C6

DISTRIBUIREA MEDICAMENTELOR ÎN ORGANISM

Distribuția este etapa farmacocinetică ce urmează după absorbție și desfășoară la nivelul

țesuturilor. Are 4 subetape:
1. transportul în sânge;
2. difuziunea în țesuturi;
3. distribuirea propriu-zisă;
4. fixarea în țesuturi.

1. Transportul medicamentelor în sânge

Constă în vehicularea medicamentelor în sânge, de la nivelul capilarelor de absorbție, până la

nivelul capilarelor țesutului de acțiune și cel al altor țesuturi.
Substanțele medicamentoase pot fi transportate:
− în plasmă:
o în formă liberă, dizolvate în plasmă; (activă farmacodinamic)
o în formă legată de proteinele plasmatice (de depozit); (forma de depozit , inactivă)
− în elementele figurate.
Puține medicamente realizează concentrații semnificative în elementele figurate, ex.
antimalaricele se distribuie intens în hematii; ciclosporina A se distribuie în hematii și leucocite dar și
în plasmă.
Legarea substanței medicamentoase de proteinele plasmatice are are o serie de consecinte
farmacoterapeutice:
− substanțele medicamentoase legate în procent mare de proteinele plasmatice au eliminare
lentă, latență mare și durată mare de acțiune. Ele au un profil farmacocinetic retard. Ex.
digitoxina (forma legată 95%) se elimină în totalitate în 1-3 săptămâni.
− în cazul medicamentelor legate în procent mare, forma legată de proteinele plasmatice
reprezintă un depozit, o formă de stocare a medicamentelor respective în organism;
− prin legarea de proteine, medicamentele pot căpăta și capacitate antigenică, provocând
apariția anticorpilor specifici și putând determina reacții alergice la repetarea administrarii lor;
− legarea de proteinele plasmatice mărește hidrosolubilitatea medicamentelor liposolubile;
− la asocierea unor medicamente, pot intervene interacțiuni de deplasare de pe proteinele
plasmatice, cu repercusiuni farmacotoxiclologice.
Proteinele plasmatice de care se leagă medicamentele sunt:
− albumimele;
− alfa 1-acid glicoproteina (AAG).
Legăturile sunt: ionice, punți de hidrogen și van der Waals.
Substanțele organice cu caracter acid slab, care la pH-ul plasmei disociază în proporție mai mare,
se leagă de albumine, pe sediile cationice, prin legături ionice. Aceste locuri de legare pe albumine
sunt în număr redus (1-6) și apare competiția între diferite substanțe medicamentoase acide, pentru
1
C6
locurile de legare. Exemple de medicamente acide legate de albumine: antiinflamatoare de tip
fenilbutazonă și indometacin, salicilați, sulfamide antidiabetice, anticoagulante cumarinice, peniciline,
diuretice.
Substanțele bazice slabe sunt în proporție mică în formă disociată, la pH-ul plasmei și se vor lega
de alfa 1-acid glicoproteina. Exemple de medicamente bazice: propranolol, amitriptilina, eritromicina.
Procentul de legare de proteinele plasmatice este diferit, în funcție de structura chimică. Există
diferențe mari în procentul de legare, chiar în aceeași grupă chimică, numai prin schimbarea unor
radicali chimici. Exemplu – în grupa cardiotonicelor: digitoxina 95%, digoxina 25%, strofantina 0%.
În legătură cu legarea substanţelor medicamentoase de proteinele plasmatice există următoarele
relaţii:
− cu cât creşte concentraţia sanguină a substanţei, cu atât scade legarea plasmatică datorită
diminuării numărului de locuri de legare disponibile;
− numai forma liberă este considerată activă din punct de vedere farmacocinetic și
farmacodinamic, deoarece numai ea difuzează în țesuturi;
− forma legată este considerată inactivă pentru că nu poate să difuzeze. Este o formă de rezervă
care menține concentrația plasmatică a formei libere și influențează latența și durata acțiunii
medicamentului. Poate reprezenta chiar o formă de stocare a medicamentului în organism,
dacă afinitatea medicamentelor pentru proteinele plasmatice este mare.
Asocierea de medicamente influențează legarea de proteinele plasmatice, determinând
interacțiuni de deplasare a medicamentelor de pe proteinele plasmatice, întrucât legarea este un
fenomen nespecific și poate să apară competiția pe locurile de legare cationice ale albuminelor.
Exemple de asocieri cu interacțiuni de deplasare semnificative terapeutic:
− antiinflamatoare (fenilbutazona) și anticoagulante cumarinice → accidente hemoragice; în
acest caz se reduc dozele de anticoagulant;
− fenilbutazona și antidiabetice de sinteză → exacerbarea efectelor până la comă hipoglicemică;
în acest caz se evită asocierea;
Factorul particular care influențează legarea de proteinele plasmatice este proteinemia, variabilă
în funcție de:
− starea fiziologică:
o la nou-nascut, vârstnic și la gravid este scăzută albuminemia și deci scade si
capacitatea de legare;
o poziția vericală sau orizontală a organismului; pe vericală, forța gravitației și presiune
hidrostatică determină extravazarea apei și scăderea volemiei, cu creșterea
concentrației albuminelor sanguine și creșterea capacității de legare;
− starea patologică:
o hipoalbuminemia și proteinele anormale reduc legarea. Exemple de afecțiuni însoțite
de hipoalbuminemie: arsuri, boli hepatice, boli inflamatorii,fracture, infecții acute,
infarct de miocard, intervenții chirurgicale, malnutrișie, neoplasm, afecțiuni renale.

2
C6
2. Difuziunea în țesuturi

Este etapa de trecere a medicamentelor din compartimentul intravascular în țesuturi, și anume:

− în compartimentul interstițial, prin membrana capilară;
− în compartimentul intracelular, prin membrana celulară.
Difuziune medicamentelor în țesuturi este influențată de o serie de factori:
− dependenți de medicament (structura chimică, greutatea moleculară, lipo- și
hidrosolubilitatea, concentrația plasmatică);
− dependenți de organism (masa țesutului, pH-ul din compartimente, perfuzia cu sânge a
țesuturilor, permeabilitatea capilarelor, activitatea metabolică a țesutului și gradul de
oxigenare, tipul de membrană biologică).

Difuziunea prin membrana capilară

Structura peretelui capilar: endoteliu capilar, membrană bazală și periteliu; celulele

endoteliale sunt legate prin substanță fundamental, care formează pori mari, cu diametru de cca 60-
80 Å, prin care pot să treacă (prin filtrare) substanțe cu greutate moleculară mare (până la 60000).
Endoteliul capilar reprezintă o membrană lipidică, cu pori mari și are o suprafață foarte mare
(raportat la tot organismul).
Este adaptat pentru schimburile de substanțe gazoase (O2, CO2), de substanțe nutritive
(glucoză, acizi grași, vitamine etc.) și plastice (aminoacizi, acizi grași, calciu etc.)
Difuziune prin endoteliul capilar se face prin toate tipurile de transfer prin membranele biologice:
filtrare, difuziune simplă, transfer specializat.
Difuziunea la nivelul peretelui capilar este influențată de o serie de factori, cum ar fi:
presiunea hidrostatică a sângelui; perfuzia cu sânge a țesuturilor; permeabilitatea capilarelor; masa
țesutului; pH-ul din compartimente; activitatea metabolică a țesutului și gradul de oxigenare.
Astfel:
− în ficat și rinichi, permeabilitatea capilară este foarte mare, iar în creier este mai mică;
− perfuzia cu sânge a țesuturilor este diferită: de ex. plămânii, ficatul, rinichii, inima, creier au
circulația foarte bogată și flux sanguin ridicat; de aceea primesc majoritatea cantității de
medicament în primele minute ale administrării i.v.;
− la făt, fluxul sanguin cerebral este mai mare și în consecință concentrația medicamentelor în
SNC este mai ridicată față de adult.
Aspectele particulare ale difuziunii prin membrane capilară sunt:
− difuziunea prin bariera hemato-encefalică;
− difuziunea prin placentă;
− difuziunea prin bariera sânge/lapte.
Difuziunea prin bariera hemato-encefalică
Prin această barieră penetrează mai ușor în creier medicamentele liposolubile și slab ionizate. De
exemplu trec mult mai rapid barbituricele narcotice față de barbituricele hipnotice.
3
C6
Trec foarte greu substanțele dissociate, derivați cuaternari de amoniu, amine (ca de ex.
dopamine, neuromeditor în SNC, deficitar și necesar în boala Parkinson).
Substanțele polare pot traversa această membrană doar cu ajutorul sistemelor active de
transport specifice.
Bariera hemato-encefalică nu este dezvoltată la nou-născut în primele zile și difuzia este crescută,
comparative cu adultul și chiar cu copilul.
Inflamația meningelui poate grăbi difuziunea.
Difuziunea prin placentă
Placenta are rolul de nutriție pentru făt. Placenta are sisteme speciale de transport de la mamă la
făt și nu are în sens invers.
Difuzează de la mamă la făt:
− substanțe liposolubile (exemplu: thiopental, hormone estrogeni, vitamine liposolubile);
− substanțe hidrosolubile (ex. vitamine hidrosolubile);
− acizi slabi și baze slabe nedisociate;
− ioni și medicamente polare cu grupări chimice care permit trecerea lor cu sistemele
transportoare specializate, fiziologice, pentru ionii anorganici, glucoză, aminoacizi etc.;
− imunoglobuline, prin pinocitoză.
Difuzează de la făt la mamă:
− substanțele nedisociate liposolubile și hidrosolubile;
− nu pot trece substanțele polare, dissociate, de proveniență maternă sau aparute la fît în urma
unei degradări neenzimatice; acestea se concentrează la făt, putând determina efecte
adverse.
Numeroase medicamente pot difuza prin placentă, putând provoca efecte adverse la făt. Aceste
medicamente au regim restrictive sau sunt contraindicate la femeia gravid.
Exemple: antibiotic (cloramfenicol, fluorochinolone, tetracycline), hormone sexuali, antidiabetice
orale, antiepileptice, citostatice, antihypertensive, retinoizi antiacneici etc.
Difuziunea prin bariera sânge/lapte
Are loc la nivelul glandelor mamare, ân procesul lactației. În laptele maternse pot concentra
medicamente bazice.
Difuziunea medicamentelor în laptele matern poate avea consecințe farmacotoxiclogice la sugar.
Numeroase medicamente pot difuza în laptele matern, putând să aibă efecte nedorite asupra
sugarului. Exemple: alcool, alcaloizi (cafeina, nicotina, codeine, morfina, papaverina), barbiturice,
purgative, antibiotic și chimioterapice (tetracycline, peniciline, cloramfenicol, sulfamide),
antiepileptice (fenitoina, fenobarbital) etc.

Difuziunea prin membrana celulară

Membrane celulară este o membrană lipidică cu pori și sisteme specializate de transport,
difuziunea prin membrane celulară se face prin toate tipurile de transfer (filtrare, difuziune simplă,
transport activ.
3. Distribuirea propriu-zisă
Distribuirea propriu-zisă cuprinde doua aspect:
− Distribuirea în compartimentele hidrice;
− Distribuirea în țesuturi.

4
C6
Distribuirea în compartimentele hidrice
Exista trei compartimente (spații) hidrice ale organismului, separate prin membrane biologice:
− compartimentul intravascular (5 l sânge, 3 l plasmă);
− compartimentul intercelular (10-12 l );
− compartimentul intracelular (25-35 l).
Medicamentele se pot distribui în unul, două sau în toate trei compartimente hidrice.
Exemple:
− se distribuie exclusive în spatial intravascular, medicamente cu moleculă mare, așa cum sunt
înlocuitorii de plasmă (dextranii), heparina;
− se distribuie în doua spații hidrice , intravascular și interstițial: diuretice osmotic (manitolul),
aminoglicozidele (streptomicina), penicilinele, cefalosporinele;
− se distribuie în toate cele trei spații hidrice: litiu, potasiu, alcool, alfa-metildopa, teofilina,
glicozide cardiotonice.
Distribuirea în țesuturi și organe
Tipurile de distribuire în țesuturi sunt:
− uniformă: în toate țesuturile (exemplu: alcool, narcotice);
− selectivă: în anumite țesuturi (exemplu: iod în tiroidă, Fe în țesutul reticulohistocitar, Ca și P în
oase, vitamina B12 în ficat, tetraciclina în oase și dinți, As și Hg în piele și păr);
− bifazică: distibuire rapidă in SNC și apoi o redistribuire cu stocare în țesutul adipos (exemplu:
narcoticele).

Circuitul entero-hepatic
Circuitul entero-hepatic se desfășoară pentru medicamentele administrate per os sau pe alte
căi și care. Odată ajunse la ficat, se elimină la acest nivel, prin bila secretată de hepatocit, putând apoi
să fie reabsorbite din intestin și, pe calea venei porte, să reajungă la ficat - și circuitul se repetă.
Astfel, se elimină prin bilă și participă la circuitul entero-hepatic antibiotice ca rifampicina,
eritromicina și teraciclina.
Consecințele participării la circuitul entero-hepatic sunt:
− farmacocinetice: întârzierea eliminării, creșterea T1/2;
− farmacodinamice: creșterea duratei de acțiune și intensității de acțiune;
− farmacotoxicologice: efecte adverse când eliminarea biliară este întârziată.

Circuitul entero-gastric

Circuitul entero-gastric se desfășoară pentru medicamentele bazice liposolubile, administrate per

os sau pe alte cîi și care în sânge se află în cantitate mare în formă nedisociată. Aceste medicamente
bazice se pot elimina prin mucoasa gastric, prin difuziune simplă, și apoi se pot reabsorbi la nivel
intestinal, circuitul putându-se repeat.

5
C6
Astfel se elimină prin ucoasa gastric și participă la circuitul entero-gastric alcaloizii (morfina,
atropina etc). În intoxicațiile cu alcaloizi (de ex. morfina), se scurtcircuitează circuitul entero-gastric-
intestinal, prin aplicare de spălături gastrice, împiedicându-se astfel reabsorbția.

4. Fixarea medicamentelor în țesuturi

Fixarea medicamentelor în țesuturi poate fi reversibilă sau ireversibilă (mult mai rar).
Consecințele fixării sunt:
− Farmacocinetice: eliminare lentă;
− Farmacodinamice: prelungirea duratei de acțiune;
− Farmacotoxicologice:
o La administrare repetată, prin cumulare, apar efecte adverse;
o Prelungirea duratei unei intoxicații.
Locurile de stocare în țesuturi reprezintă, în marea majoritate a cazurilor, nu rezervoare
pentru o acțiune sistemică continuă, ci locuri de pierdere sau de toxicitate tisulară, favorizănd
reacțiile adverse toxice tisulare.
Aspectele fixării:
− stocarea în țesutul adipos;
− legarea de proteinele tisulare și plasmatice;
− legarea pe substraturi receptoare.

Stocarea în țesutul adipos

Este posibil pentru substanțele liposolubile, pentru care țesutul gras funcționează ca un adevărat
rezervor, în care se pot acumula și elibera lent. (ex. tiopentalul).

6
C6
Legarea de proteinele tisulare și plasmatice
Are loc în funcție de afinitatea pentru proteinele tisulare și poate fi diferită de legarea de
proteinele plasmatice.
Exemple:
− clorochina (antimalaric) se localizează în iris provocând tulburîri ocular la doze mari
− mepacrina (antimalaric) se localizează în ficat mai mult decât în plasmă (unde atinge
concentrații de 22 000 ori mai mari decât în plasmă)
− în piele și păr se distribuie selective și se fixează metalele toxice (As, Hg), eliminarea se
produce în timp ăndelungat (ani). De aceea, aceste locuri de stocare a metalelor toxice pot fi
utilizate pentru cercetarea toxicologică a morii, întrucît permite investigarea mult timp după
deces. (după 150 de ani s-a detectat As în părul lui Napoleon iar în părul lui Mozart s-a
detectat Hg, fapt ce a dat o explicație comportamentului maniacal al compozitorului).
Legarea de substraturi receptoare (farmacoreceptori sau enzime)
Receptorii sunt complexe biochimice, aflate în interiorul celulei sau pe suprafața membranei
celulare, ce pot fixa substanțe fiziologice sau medicamente, cu apariția unei acțiuni biologice sau
farmacodinamice.
Acumularea unui medicament într-un țesut, a niveul receptorilor, poate fi:
− urmată de efectul farmacologic;
− indepandentă de effect, reprezetând numai o simplă stocare.
M + R = MR → efec (nu obligatoriu).
Legarea de substaturile receptoare este în uncție de afinitate și de tipul de legtur și poate fi:
− reversibilă (în general);
− ireversibilă (rar).

7
C6
EPURAREA MEDICAMENTELOR DIN ORGANISM

Epurarea este etapa farmacocinetică în care ructra chimică medicmentoasă este degradată
șielimiată din organism.
Eurarea medicamentelor din organism se poate face prin două procese care se derulează în
cadrul a două subetape farmacocinetice:
− biotransformarea (metabolizarea);
− eliminarea (excreția).
Epurarea se exprimă cantitativ prin clearance.

BIOTRANSFORMAREA (METABOLIZAREA) MEDICAMENTELOR

Biotransformarea reprezintă etapa farmacocinetică de transforamare a structurii chimice a

medicamentului. Stucturile chimice rezultate se numesc metaboliți.
Biotransformarea reprezintă o reacție de detoxifiere specifică organismului.
Biotransformarea contribuie la epurare prin două procese:
− producerea de metaboliți inactivi;
− producerea de metaboliți mai hidrosolubili, ce favorizează eliminarea din organism.
Substanțele medicamentoase pot fi:
− nemetabolizate, puține; exmplu: substanțe gazoase și volatile (ca narcoticele);
− metabolizate, parțial sau total, majoritatea.
Prin metabolizarea medicamentelor rezultă 1 sau de obicei "n" metaboliți, în cantități dependente
de cantitatea medicamenteului și de activitatea sistemelor enzimetice implicate.
Biotransformările sunt în general în sensul apariției de metaboliți cu hidrosolubilitate mai mare
decât medicamentul respectiv, fapt ce crește viteza de eliminare pe cale renală prin urină și pe cale
cutanată prin transpirație.
Metaboliții pot fi:
− inactive sau acivi;
− netoxici sau toxici.
Exemple:
Medicamente active → Metaboliți cu același tip de acțiune
Codeină Morfină
Acid acetlsaicilic Acid salicilic
Medicamente active → Metaboliți cu alt tip de acțiune
Fenilbutazona (antiinflamator) Fenil hidroxibutil fenazona (uricozuric)
Medicament inactive → Metaboliți activi
Ulei de ricin Acid ricinoleic
Prodroguri (inactive) Metaboliți cu același tip de acțiune
Benzatin benzil penicilina Benzil penicilina
Eritromicina propionat Eritromicina
Biotransformările sunt în general în sensul apariției de metaboliți inactivi și netoxici.

8
C6
Locul biotransformărilor
Poate fi:
− locul administrării (tubul digestiv etc.);
− sânge;
− ficat;
− alte țesuturi (plămâni, rinichi, corticosuprarenale).
Biotransformări la locul administrării
În tubul digestiv (în lumenul sau la nivelul mucoasei intestinale), datorită acidului clorhidric și
enzimelor sau florei microbiene intestinale se pot produce numeroase biotransformări, și anume:
− inactivări; ex.: medicamente polipeptidice (ca insulina), penicilina G, adrenalina, izoprenalina,
nitroglicerina; lipaza
− activări; ex.: ulei de ricin →→→ acid ricinoleic
(inactiv) (activ)
HCl
Fe neabsorbabil →→→ Fe2+ absorbabil
3+

Medicamentele inactivate total în tubul digestiv nu se administrează pe cale orală.

Biotransformări în sânge
Unele medicamente pot fi biotransformate în sânge.
De exemplu procaina este inactivată în sânge:
Procainesteraza (sanguină)
Procaina →→→→→ acid p-aminobenzoic + dietilaminoetanol
Biotransformări în plămâni
Plămânii pot reprezenta locul primului pasaj pulmonar, în administrare pe căile extraarteriale.
Biotransformări în ficat
Ficatul reprezintă locul principal de metabolizare, el având ca principală funcție aceea de
detoxifiere (antitoxică).
La administrare pe cale orală, ficatul reprezintă sediul principal al primului pasaj. (primul pasaj
hepatic).