Documente Academic
Documente Profesional
Documente Cultură
Curs Ia Anemia Aplastica
Curs Ia Anemia Aplastica
Conceptul de anemie aplastica a fost introdus in 1888, de Erlich care comunica cazul unui
pacient cu anemie si leucopenie severa, in absenta maduvei active, la necropsie. Termenul a
fost introdus de Chauffard, in 1904, dar cu un inteles mai larg. Acesta a fost limitat la
conceptul actual, in 1959, de catre Scott si col.
Epidemiologie
- Incidenta anuala a aplaziei medulare in Europa este, conform unor largi studii
epidemiologice, de doua cazuri la un milion de persoane (populatie).
- Se pare ca incidenta este mult mai mare la populatiile din Asia cu valori de 4 cazuri
noi anuale in Bangok si 6 cazuri in zonele rurale din Thailanda. Acest fapt se poate
datora unor factori de mediu precum expunerea la chimicale mai degraba decat unor
factori genetici, incidenta fiind cea comuna la populatia de origine tailandeza din
SUA.
- Boala survine in mod egal la ambele sexe cu un sex ratio de 1:1 desi se pare ca este o
incidenta mai mare la barbati in populatia din Extremul Orient.
- Desi boala survine la toate grupele de varsta, se observa un mic pic de incidenta in
copilarie, datorita prezentei formelor mostenite. Un al doilea pic se observa la grupul
de 20-25 ani si apoi dupa 60 ani.
1
C. Sarcina
D. Timopatii - timoame, scleroza timica
E. Fasciita cu eozinofile
F. Idiopatice (50%)
II. Constitutionale
A. Anemia Fanconi
B. Sindromul Shawchman-Diamond
C. Diskeratoza congenitala
D. Anemia aplastica familiala
Etiologia
Anemia aplastica poate fi primitiva, sau familiala, si secundara sau dobandita (Tabelul I). In
cazul formelor dobandite, pentru aproximativ 50% dintre cazuri, cauza ramane nedeterminata
(anemia aplastica idiopatica).
Tabelul II.
PRODUSE MEDICAMENTOASE ASOCIATE CU APLAZIE
MEDULARA
Clasa terapeutic Asociere frecvent Asociere rar
Agenti antiinfectiosi Cloramfenicol Penicilina
QuinacrinA Meticilina
Sulfamidele
Tetracicline
Antiinflamatorii Fenilbutazona Acidul acetilsalicilic
Indometacin
Diclofenac
Anticonvulsivante Metilfenilhidantoina Carbamazepina
Trimetadiona Difenilhidantoina
Antitiroidiene Carbimazol
Propiltiouracil
Sedative Meprobamat
Clorpromazin
Antidiabetice orale Tolbutamid
Clorpropamid
Altele Compusi de aur d-Penicilamina
Cimetidina
Ticlopidina
O a doua mare cauza, o reprezinta agentii fizici si chimici. Expunerea acuta la radiatii
ionizante sau la substante radioactive (accidentala, profesionala sau conflictuala) poate
produce hipoplazie sau aplazie medulara, efectul fiind dependent de doza de radiatii. Agenti
chimici industriali sau medicamentosi pot determina anemie aplastica. Unii sunt recunoscuti
ca agenti etiologici, expunerea antrenand frecvent hipoplazia medulara, cum este cazul
benzenului si derivatilor sai, tetraclorura de carbon, insecticidele organoclorurate. Alti agenti
produc numai ocazional aplazie medulara, un rol important jucandu-l si sensibilitatea sau
susceptibilitatea individuala. In acest grup intra o serie de medicamente ca : Cloramfenicol,
Fenilbutazona, sulfonamide, compu[i de aur, anticonvulsivante…(Tabelul II).
Infectiile, in special virale, pot determina insuficienta medulara globala. Hepatitele
virale pot antrena, uneori, citopenii variabile, tranzitorii iar rareori, se pot instala aplazii
severe. Acestea apar mai ales in cazul hepatitelor non-A, non-B, produse de un alt virus decat
2
virusul C. Survin predominant la adultii tineri, de sex masculin, in faza de recuperare a
perioadei acute. Evolutia este adesea fulminanta, cu supravietuire pe termen lung sub 10%.
Au fost semnalate cazuri de anemie aplastica in cursul infectiilor cu virusul citomegalic,
virusul Ebstein-Barr sau parvovirus. Ultimul survine adesea pe fondul unei anemii hemolitice
congenitale (drepanocitoza, talassemie…). Pancitopenii, uneori severe, au fost semnalate la
bolnavi cu tuberculoza dar, adesea, maduva nu este hipoplazica.
Anemii aplastice au fost semnalate, rar, si in alte afectiuni precum :
colagenoze ca sclerodermie, fasciita cu eozinofile ;
in cursul sarcinii, cu ameliorare postpartum sau postabortum ;
afec]iuni timice ca scleroza timica, timoame ;
anorexie nervoasa
boala grefa contra gazda
Fiziopatologie
Cateva mecanisme concura la producerea anemiei aplastice :
Anomalii cantitative sau/si calitative intrinseci, ale celulelor stem hematopoietice ce
antreneaza un deficit de productie a liniilor celulare sanguine. Ramane mecanismul
fundamental, unanim acceptat si confirmat de o serie de observatii.
Existenta unui defect la nivelul micromediului medular. Un micromediu competent este
necesar viabilitatii si functionalitatii celulelor stem. Orice anomalie la nivelul acestor
componente ar putea altera micromediul cu incompetenta celulelor stem.
Anomalii cantitative sau calitative in productia de factori de crestere hematopoietici sau
alterari in productia de citokine cu efect inhibitor asupra hematopoiezei.
Supresia imunologica a hematopoiezei mediate umoral, celular sau prin limfokine.
Mecanismele ce par implicate in majoritatea cazurilor sunt primul si ultimul, sau o
combinatie a acestora. In aplazia medualra dobandita, elemente clinice si de laborator
sugereaza faptul ca este o boala autoimuna.
La examenul morfologic medular se constata ca elementele hematopoietice din
maduva osoasa reprezinta mai putin de 25% din populatia celulara care este inlocuita in mare
parte de adipocite. Imunofenotiparea celulelor medulare arata ca celulele CD34+, care contin
celulele stem si progenitorii angajati precoci sunt in mod substantial reduse. Observarea
culturilor de cellule stem in vitro arata o alterare functional profunda a progenitorilor
hematopoietici incat nu mai raspund la nivele crescute de factori de crestere.
Anterior, s-a crezut ca aplazia medulara poate fi datorata unor defecte la diferite nivele
precum defecte intrinseci ale celulelor stem hematopoietice, unei agresiuni externe asupra
celulelor stem, unui defect stromal cu rol major in proliferarea si functionarea celulelor stem.
In principiu, toate aceste mecanisme pot fi responsabile de boala. Pe baza acestor ipoteze
patogenice au fost realizate multiple experimente de culture celulare stem incrucisate in
sensul cultivarii de cellule stem de la pacientii cu aplazie medulara impreuna cu stroma de la
donator sanatosi si vice versa. Aceste experimente au dus la concluzia ca existent unui deect
la nivelule celulelor stem reprezinta mecanismul central in majoritatea cazurilor de AM
dobandita.
La pacientii cu AM severa, celulele stromale au o functie normal inclsiv productia de
factori de crestere. Functia stromala adecvata rezulta si din transplantarea cu succes a
celulelor stem de la donator deoarece majoritatea celulelor stromale sunt ale gazdei
(pacientului).
Rolul disfunctiei immune a fost sugerat in 1970 cand dupa un transplant nereusit la un
pacient a survenit o refacere a maduvei proprii. Mathe a sugerat faptul ca terapia
imunosupresoare utilizata in conditionarea grefei a initiat recuperarea functiei medulare
3
normale. De atunci, numeroase studii au aratat ca in peste 70% din cazuri terapia
imunosupresoare are effect benefic la pacientii cu aplazie medulara.
Se pare ca, supresia hematopoiezei este mediate de o populatie ce cellule T citotoxice
CD8+ HLA-DR+, care sunt adesea identificate in sangele si maduva pacientilor cu AM.
Aceste cellule produc cytokine inhibitorii precum interferon-gamma (IFN-γ) si tumor necrosis
factor (TNF) care pot inhiba cresterea celulelor progenitoare. Aceste cytokine inhiba
hematopoieza prin afectarea ciclului mitotic si moarte celulara prin inducerea apoptozei
mediade de catre Fas.
In plus, aceste citokines induc nitric oxid sintetaza cu productia de oxid nitric de catre
celulele medulare, ce contribuie la citotoxicitatea mediate imun si eliminarea celulelor
hematopoietice.
Manifestari clinice
Debutul este adesea insidios. Simptomele depind de severitatea citopeniilor, viteza de
progresie a acestora, apari]ia complica]iilor infec]ioase sau hemoragice.
a. Manifestari la diagnostic
Astenie progresiva, fatigabilitate, ameteli, vertije si alte semne datorate anemiei si
scaderii oxigenarii tisulare ;
Infectii cu diferite localizari, in functie de severitatea neutropeniei. Sunt adesea
bacteriene, cu germeni ocazional patogeni. La cei tratati cu antibiotice pot surveni
infectiile fungice.
Sangerari, cu diverse localizari : cutanate, mucoase, organice. Frecven]a si
severitatea lor depinde de severitatea trombocitopeniei. Riscul creste cand trombocitele
scad sub 20.000/mm3.
b. Semne clinice
Examenul clinic poate releva semne legate de cele trei sindroame (anemic, hemoragic,
infec]ios)
paloare sclero-tegumentara cu tenta cerata;
purpura petesiala si echimotica;
hemoragii mucoase (bucale, digestive, metroragii…), retiniene…
stomatita, gingivita, faringo-amigdalita, adesea de tip ulcero-necrotic;
splenomegalie – poate apare in evolutie, iar hepatomegalia si adenopatiile sunt rar
semnalate. Prezenta lor la diagnostic atrage atentia asupra unei patologii asociate.
4
Examenele paraclinice
a. Examenul sangelui periferic
anemie normocroma, normocitara, aregenerativa este semnul cel mai frecvent
intalnit. Uneori se poate evidentia o macrocitoza moderata cu anizocitoza;
leucopenie cu neutropenie cu PN < 1.500/mm3 si uneori monocitopenie;
limfocitoza relativa (70 – 90 % in formula);
trombocitopenie de severitate variabila;
frotiul evidentiaza o morfologie eritrocitara normala, cu exceptia unei macrocitoze
moderate.
absenta celulelor anormale de pe frotiu
b. Analize biochimice
fierul seric este crescut ca si saturatia siderofilinei;
timpul de sangerare este alungit, corespunzator severitatii trombocitopeniei.
d. Alte examene
Studiul citogenetic
pentru cautarea unei fragilitati cromozomiale excesive. La pacientii
de pana la 40 ani putem evoca posibilitatea unei boli Fanconi.
cariotipul medular : in cautarea unei trisomii 8 sau monozomie 7
(semne de evolutie).
Scintigrafii - incorporarea medulara de Indium-transferina sau de Fe59 care pot fi absente sau
diminuate sau intarziate
e. Bilant complementar
Grup sanguin + fenotip eritrocitar complet (inaintea oricarei transfuzii).
Electroforeza hemoglobinei si determinarea grupului sanguine poate evidential valori
crescute ale hemoglobinei fetale si a antigenului I eritrocitar sugerand o eritropoieza de
stress. Aceste elemente sunt observate in aplazia medulara si alte forme de insuficienta
medualra si sunt proportionale cu macrocitoza. Prezenta unui test Coombs pozitiv poate
indica o anemie hemolitica autoimuna.
Cautarea de aglutinine neregulate
Fenotipare HLA a pacientului si fratriei (daca < 65 ans)
Testele serologice pentru hepatita si alte virusuri precum virusul Epstein-Barr (EBV),
cytomegalovirus (CMV), si virusul imunodeficientei umane (HIV), parvovirus tulpina
B19, pot fi utile.
Se pot face teste pentru evidentierea unui context auto-imun precum o colagenoza
(anticorpi anti-nucleari, factor reumatoid...)
5
Diagnostic diferential
Diagnosticul de anemie aplastica este un diagnostic de excludere ce impune eliminarea
celorlalte cauze care conduc la pancitopenie (cauze centrale sau periferice)(Tabelul III).
Tabel III
6
Cauza majora de morbiditate si mortalitate din AM o rebrezinta infectiile si
sangerarile. Pacientii care primesc allogrefa au morbiditati suplimentare datorita
toxicitatii regimului de conditionare, riscul esecului grefarii si reactiei grefei contra
gazda.
In aproximativ 25-30% din cazurile de AM tratate cu imunosupresoare, raspunsul nu
apare. Cazurile rezistente, recazute sau cu evolutie clonala au riscurile lor
suplimentare.
Prognosticul bolii depinde de diferiti factori. De-alungul timpului s-au incercat realizarea de
indici prognostici pe baza acestor factori. Grupul International de Studiu al Anemiei Aplastice
a realizat un sistem mai simpu de evaluare prognostica folosind drept criterii : numarul de
neutrofile, trombocite, procentul de reticulocite si gradul de hipocelularitate medulara. Astfel
anemiile aplastice se clasifica in medii si severe, cu prognosticul corespunzstor (Tabelul IV).
A fost recent conseputa o alta clasificare care introduce un nou grup de severitate si anume
aplaziile medulare foarte severe (very severe) care au aceleasi caracteristici cu formele severe
doar ca cifra neutrofilica este sub 200/mmc. Acest grup ar raspunde mai bine la terapia
imunosupresoare.
Tabelul IV
CRITERII PENTRU ANEMIE CRITERII PENTRU ANEMIA
APLASTICA SEVERA APLASTICA MODERATA
Neutrofile < 500/mm3 neutrofile 500 - 1500/mm3
Trombocite < 20.000/mm3 trombocite 20.000 - 40.000/mm3
Reticulocite < 1% reticulocite 20 000 - 40 000/mm3
Maduva cu hipocelularitate severa (25%) sau maduva cu hipocelularitate moderata (50%)
cu hipocelularitate moderata (50%) dar cu
celulele hematopoietice sub 30% din celulele
reziduale
* Aplazia severa este definita doua sau trei criterii
sanguine sau de criteriul medular
Tratamentul
Strategia terapeutica in anemia aplastica se bazeaza pe severitatea bolii, datele din literatura
referitoare la raspunsul terapeutic obtinut la diferitele modalitati terapeutice utilizate, si de
evolutia bolii.
Pacientii care prezinta o forma severa de boala (vezi criteriile) trebuie tratati cat mai
rapid pentru ca dintre acestia marea majoritate vor deceda in primele patru luni sau/si in
primii doi ani. Pentru acestia prima optiune terapeutica o reprezinta grefa medulara. Ei vor fi
evaluati in acest scop (tipare HLA), tinand cont de aspecte legate de varsta si de existenta unui
potential donator. In cazul in care aceste conditii nu sunt intrunite se va apela la tratamentul
imunosupresor.
7
Tabloul VI
OPTIUNI TERAPEUTICE IN ANEMIA APLASTICA
Tratamentul de prima linie
Allogrefa de maduva osoasa
donator din fratrie
donator familial compatibil HLA
Imunosupresie
GAT 15 mg/kg/zi, 8-10 zile +/- Metilprednisolon
GAL 0,75 mg/kg/zi, 8-10 zile +/- Metilprednisolon
Ciclosporina 12 mg/kg/zi cu modulare saptamanala
GAT + Ciclosporina
Tratament de a doua linie
Hormonii androgeni
Testosteron, testosteron propionat 1-2 mg/kg/zi, 3 - 6 luni
Oximetalon 3-5 mg/kg/zi, 3 - 6 luni
Corticoterapie
Factori de crestere hematopoietica
G-CSF sau GM-CSF 300-350 microg/zi, 21 zile +
Metilprednisolon 0,5-1 g/zi, 5 zile
Allogrefa medulara
donator strain compatibil HLA
donator inrudit partial compatibil
Tratament adjuvant
Transfuzii de concentrate eritrocitare
Transfuzii de concentrate plachetare
Transfuzii de concentrate leucocitare
Profilaxia si tratementul complicatiilor infectioase
Tratamente experimentale
Factori de cre[tere hematopoietica
stem cell factor
trombopoietina
combinatii
Anticorpi monoclonali anti limfocite T
I. Terapia de sustinere
1. Masuri generale
supravegherea periodica a tabloului hematologic cu administrarea de transfuzii si
adoptarea masurilor de limitare a riscului infec]ios sau hemoragic, dupa caz
intreruperea contactului cu orice potential toxic medular
in cazul in care numarul granulocitelor scade sub 1.000/mm3, sau al
polimorfonuclearelor neutrofile scade sub 500/mm3 riscul infectios creste semnificativ
impunand o serie de masuri de protectie ca :
o evitarea locurilor aglomerate si contactul cu persoane infectate,
o spalarea frecventa a mainilor cu dezinfectante.
La pacientii spitalizati se impun masuri de reducerea potentialului infectant :
o izolarea pacientilor, cu limitarea accesului vizitatorilor
o utilizarea de masti, bonete, manusi de catre personalul medical.
o curatenia zilnica in camera pacientului cu dezinfectia obiectelor, suprafetelor.
o dezinfectarea frecventa a mainilor, corpului,
o utilizarea profilactica a antibioticelor nerezorbabile pe cale orala pentru
reducerea riscului de infectare cu germeni din tubul digestiv, sau utilizarea
profilactica de sulfamide sau chinolone.
injectiile intramusculare sunt contraindicate (trombocitopenie)
se recomanda utilizarea aparatelor de ras electrice in locul lamelor de ras
8
periajul dentar cu o periuta moale
prevenirea sau scurtarea sangerarilor catameniale in cazul in care acestea sunt
abundente
9
donatori prin utilizarea de donatori neinruditi, dar cu compatibilitate HLA completa sau
donatori, rude cu pacientul dar cu compatibilitate partiala;
complicatiile majore ale grefei medulare sunt respingerea grefei si boala grefei contra
gazda.
respingerea grefonului fie de la inceput (absenta grefarii celulelor suse hematopoietice)
sau secundara (dupa grefare) reprezinta o complicatie majora a transplantului la cei cu
anemie aplastica. Se datoreaza fie unei conditionari insuficiente cu imunosupresie
insuficienta a gazdei, fie patologiei imune subjacente ce participa la etiopatogenia bolii.
Antreneaza o mortalitate crescuta, iar repetarea transplantului da rezultate doar in 30%
din cazuri.
boala grefei contra gazda este mediata de celulele imunocompetente ale donatorului [i
reprezinta o cauza majora de morbiditate si mortalitate tardiva, la acesti pacienti. Poate
avea o forma acuta sau una cronica. Utilizarea de metotrexat si ciclosporina pare a
reduce incidenta si amploarea acestei complicatii.
Ciclosporina
inhiba func]ionalitatea limfocitelor T, mai ales productia de limfokine;
10
pare a fi mai eficace ca tratament de a doua linie, la pacientii rezistenti la
tratamentul cu GAT sau GAL, putand antrena 50% raspunsuri. Majoritatea
raspunsurilor se instaleaza la cateva luni de la debutul tratamentului, si pot persista
dupa intreruperea acestuia;
se recomanda doze de 12 mg/kg/zi la adult si 15 mg/kg/zi la copil, administrate
oral in doua prize cotidiene, sub supravegherea saptamanala sau bilunara a
concentratiei serice a Ciclosporinei si ajustarea dozelor pentru a mentine concentratia
intre 200 si 500 μg/l;
tratamentul este administrat minim trei luni, iar in caz de raspuns, se continua pana
la obtinerea raspunsului hematologic maxim, apoi se scad dozele in trepte, intr-un
interval de cateva luni;
efectele adverse ale tratamentului pot fi : retentie azotata moderata, afectare
hepatica, hipertensiune, hipertrofie gingivala, sindrom neuropsihic (posibil datorita
hipomagnezemiei), infectii (pneumocistoza).
3. Alte tratamente
Hormonii androgeni
mecanismul de actiune consta in stimularea productiei de eritropoietina si
stimularea proliferarii progenitorilor eritrocitari si granulocitari;
acest tratament este indicat mai ales in formele medii, cu o evolutie cronica;
se pot folosi metiltestosteron, testosteron propionat, sau oximetolon in doze de 1-2
pana la 3-5 mg/kg/zi timp de 3-6 luni;
raspunsul poate fi precoce (2-4 saptamani) sau tardiv (5-6 luni). Raspunsul cel mai
evident se obtine pe linia eritrocitara, cel trombocitar fiind observat cel mai rar;
au fost semnalate remisiuni complete, persistente si dupa intreruperea
tratamentului;
tratamentul androgenic poate uneori ameliora raspunsul terapeutic a formelor
severe la GAT si corticoizi.
Corticoterapia
a fost utilizats pe scars largs dar rsspunsul terapeutic a fost mediocru, mai eficace
doar la 12-15% dintre cei tratati;
in doze mici, de 1 mg/kg/zi, Metilprednisolonul se foloseste asociat cu GAT sau
GAL, dar singur, in doze mari, de 20-50 mg/kg/zi poate determina raspunsuri
hematologice.
11
se pot folosi G-CSF sau GM-CSF, in doze de 250-300 μg/zi ce pot antrena cresteri
tranzitorii ale neutrofilelor la majoritatea pacieniilor, dar cu revenirea la valorile
ini]iale dupa oprirea tratamentului;
desi nu exista argumente evidente in favoarea eficacitatii lor, factorii de crestere
sunt utlizati adesea la pacientii cu anemie aplastica severa.
a) Anemia Fanconi
- Este o boala congenitala familiala. Debuteaza clinic in primii 10 ani de viata, mai ales
in jurul varstei de 7 ani. Tabloul clinic este variabil asociind pancitopenie (anemie,
leucopenie si trombopenie care apar cel mai precoce), pigmentare bruna a
tegumentelor, anomalii scheletale (nanism, microcefalie, hipoplazia sau absen]a
policelor sau radiusului, degete suplimentare), alte anomalii (hipogenitalism, strabism,
hipoplazie renala, microftalmia, retardare mintala), instabilitate cromosomiala, cu o
incidenta crescuta a rupturilor cromosomiale, ce pot favoriza riscul crescut de aparitie
a unei leucemii sau tumori solide, in evolutie.
- Majoritatea pacientilor raspund la tratamentului corticoid sau androgenic dar necesita
tratament de intretinere. Majoritatea decedeaza in a doua decada de viata prin
complicatii infectioase sau hemoragice.
12
b) Dyskeratosis congenita
- Boala afecteaza cu predominanta sexul masculin.
- Se manifesta prin : hiperpigmentare reticulara, distrofie ungheala, leucoplazie la
nivelul mucoaselor, uneori anomalii scheletale. Prima manifestare hematologica o
constituie trombocitopenia amegacariocitara, manifestandu-se din perioada neonatala.
Unii pacien]i evolueaza spre anemie aplastica sau unele neoplazii.
- Se poate apela la corticoterapie singura sau in asociere cu hormonii androgeni dar
raspunsurile sunt inconstante si incomplete.
13