Biomarkers Predict Response to Checkpoint Inhibitors

Datele sunt încă timpurii, dar cercetătorii au identificat modificări genetice ale tumorilor care ar
putea fi utilizate pentru a prezice dacă medicamentele cu imunoterapie vor fi eficiente la un anumit
pacient.

„Principala implicație clinică a acestei lucrări este aceea de a putea prezice mai exact răspunsul
pacientului la terapia cu inhibitori ai punctelor de control”, a declarat pentru Medscape Medical
News cercetătorul principal Kevin Litchfield, dr., University College London Cancer Institute, Londra,
Marea Britanie. Munca noastra este inca doar intr-un cadru de cercetare, dar am fost in masura sa
demonstreze cu un numar mare de pacienti si cu validare separata in trei cohorte independente ca
un test predictiv multivariabil performeaza mai bine decat testele clinice actuale.

Echipa a constatat că numărul mutațiilor genetice prezente în celulele canceroase a fost cel mai bun
predictor al răspunsului tumorii la imunoterapie cu inhibitori ai punctului de control. Cu cât numărul
mutațiilor este mai mare, cu atât este mai probabil ca pacientul să răspundă la terapie.

În plus, expresia CXCL9 sa dovedit a fi un factor critic al unui răspuns imun antitumoral eficient.
Expresia mai mare a CCND1 a fost legată de rezistența tumorii, ceea ce sugerează că alte tratamente
pot fi mai eficiente pentru pacienții cu această mutație.

Lichtfield și colegii săi subliniază faptul că, deși biomarkeri multipli au fost asociați cu răspunsul
inhibitorului punctului de control imun, studiile la scară largă de răspuns cu date aprofundate ale
întregului exom și transcriptom au lipsit.

"Sperăm că aceste dovezi vor pregăti calea pentru studii prospective care să valideze acest lucru;
avem deja lucrări în desfășurare pentru a desfășura un proces prospectiv în Danemarca", a spus el.

Studiul a fost publicat online în Cell.

Răspuns și rezistență

Inhibitorii punctului de control au demonstrat activitate clinică fără precedent într-o serie de tipuri
de cancer, dar sunt eficienți doar la unii pacienți. Un studiu publicat anul trecut în JAMA Network
Open sugerează că, deși aproximativ 44% dintre pacienții cu cancer pot fi eligibili pentru a fi tratați cu
unul dintre inhibitorii punctelor de control de pe piață, doar aproximativ 13% vor răspunde la aceștia.
Până în prezent, prezicerea pacienților care vor răspunde bine la tratament a fost o provocare.
Litchfield și colegii săi au emis ipoteza că o analiză sistematică pan-tumorală ar putea ajuta la
eliminarea caracteristicilor critice care stau la baza răspunsului la imunoterapie. Pornind de la 12
studii, au colectat date exome / transcriptom de la 1008 pacienți cu șapte tipuri de cancer care au
fost tratați cu inhibitori ai punctului de control. Cancerele reprezentate în analiză au fost cancer
urotelial metastatic (n = 387), melanom malign (n = 353), cancer de cap și gât (n = 107), cancer
pulmonar cu celule mici (n = 76), carcinom cu celule renale ( n = 51), cancer colorectal (n = 20) și
cancer de sân (n = 14]). Pacienții au fost tratați cu trei clase de inhibitori ai punctelor de control: anti-
CTLA-4 (n = 155), anti-PD-1 (n = 432) și anti-PD-L1 (n = 421).

În general, biomarkerul cu cea mai puternică dimensiune a efectului în toate cele 12 studii a fost
sarcina mutațională tumorală clonală (TMB) (adică, numărul mutațiilor nesinonime estimate a fi
prezente în fiecare celulă canceroasă; raportul de șanse [OR] pentru răspuns complet / răspuns
parțial vs. boală stabilă / boală progresivă, 1,74), care a fost urmată îndeaproape de TMB total (OR,
1,70). Pentru categoria de markeri ai infiltrării imune, expresia CXCL9 a fost predictorul cu cea mai
puternică dimensiune a efectului (OR = 1,67). Au existat asociații semnificative pentru expresia CD8A
(OR = 1,45), semnătura expresiei genei inflamate a celulelor T (OR = 1,43; P = 2,5) și nivelul de
expresie al CD274 (PD-L1) (OR = 1,32).

Cercetătorii notează că „CXCL9 este o chemokină critică care leagă CXCR3 de celulele T, îmbunătățind
recrutarea celulelor T citotoxice CD8 + în tumoră și promovând diferențierea celulelor T inflamatorii
T-helper tip 1 (Th1) și Th17 CD4”.

Analize suplimentare au arătat că rezultatele inhibitorului punctului de control au fost, de asemenea,

influențate de pierderea 9q34 (TRAF2) asociată cu răspunsul și amplificarea CCND1 asociată cu
rezistența.

„Valoarea clinică a unor teste predictive mai precise poate permite pacienților care nu răspund la
inhibitorii punctului de control să li se ofere mai rapid tratamente alternative sau opțiuni de studiu
clinic”, a spus Litchfield. „Ratele de răspuns la inhibitorii punctului de control sunt de obicei mai mici
de 50%, deci lipsa de răspuns este o provocare majoră. În plus, pacienții pot fi scutiți de un risc
suplimentar de toxicitate.”

Comentând cercetarea, Michelle Mitchell, director executiv al Cancer Research UK, a declarat într-o
declarație că „noile cercetări ne-au promovat înțelegerea în legătură cu aceste probleme, dezvăluind
noi tactici de dezvoltare a medicamentelor și abordări ale tratamentului”.

Studiul a fost parțial finanțat de Cancer Research UK, Royal Society, Wellcome Trust, Medical
Research Council și Rosetrees Trust. Litchfield are un brevet privind sarcina indel și răspunsul IPC în
așteptare și a primit următoarele în afara lucrărilor depuse: taxe pentru difuzoare de la
diagnosticarea țesuturilor Roche și finanțarea cercetării de la alianța CRUK TDL / Ono / LifeArc. Are
rol de consultant la Monopteros Therapeutics. Mai mulți dintre coautori raportează relații cu
industria, așa cum se menționează în articol.

Celulă. Publicat online 27 ianuarie 2021. Rezumat