Generalitati - Descrierea suprafețelor biomaterialelor:

În general – suprafețe heterogene din punct de vedere structural:

❖ depind de tipul de material (metal / polimer / ceramice…)

❖ depind de caracterul chimic: polaritate; reactivitate; sarcină electrică

❖ după existența fazelor: amorfe, cristaline, semi-cristaline, multifazice (de ex: zone dure și zone moi)

❖ după interacțiunea cu mediul: hidratate, nehidratate

❖ după morfologie: poroase, rugoase, netede, …

3 mari clase de interacțiuni biomaterial - gazdă: cu fluidul biologic; cu celule; cu biomolecule
Interacțiuni complexe, ierarhic derulate, simultan, competitiv sau complementar

• Interactiuni biomaterial – • Aderență celulară • Adsorbție

Interactiuni cu lichidul biologic

Interactiuni cu biomolecule
Interactiuni cu celule
solvent • Bioadeziune proteine celulare
• Formare de matrice
• Hidratare extracelulară • Degradare
enzimatică
• Degradare /Hidroliză • Regenerare tisulară • ….
• Citotoxicitate
• Eliberare de molecule solubile
(de ex factori de creștere • Efectul produșilor de
hidrosolubili sau produși de degradare solubili
degradare hidrosolubili) sau solizi

• Mineralizare / calcifiere
Tipuri de proprietăți de suprafață:

1) Care depind de material:

• afinitatea față de solvenți:
(i) față de apă: caracter hidrofil/hidrofobx;
(ii) față de alți solvenți: afinitate / compatibilitatexx
• funcționalitatea chimică determină reactivitatea / inerția chimică
• stabilitatea chimică / biodegradabilitatea
• stabilitatea / instabilitatea dimensională
• durata de viață a suprafeței
• afinitatea față de proteine de aderență celulară
• afinitatea față de microorganisme bacteriene

2) Care depind de produs si de tehnologia de prelucrare folosită:

• topografie, geometria suprafeței: macro-, micro-, nano-rugozitate, raport S/V
• suprafața mono- sau poli-fazică: uniformitate, distribuție faze, aspect omogen / heterogen
……

x important pentru prezicerea/modelarea interacțiunii cu mediile apoase fiziologice

xx important în special pentru prelucrarea biomaterialelor
Caracteristicile suprafetelor - legate de legături chimice
Tipul moleculelor, distributia acestora, densitatea si mobilitatea moleculelor / grupelor functionale la
suprafata unui produs implantabil vor influenta interactiunile cu tesuturile.
Tipul moleculelor – determina caracterul hidrofil/hidrofob si sarcina electrica

Molecule cu grupe polare/ionice:

❖ Diferente de electronegativitate intre atomii constituenti;
❖ Daca sunt ionizate participa la interactiuni ionice (10-20 kcal/mol.) [respingere / atragere ionica]
❖ Pot forma dipoli permanenti: orientare moleculara, interactiuni de hidrogen ( 3-7 kcal/mol); interactiunile
depind de orientarea dipolilor, distanta dintre ei..
❖ Pot avea caracter acid sau bazic: interactiuni acid-baza; Interactiuni cu apa si biomoleculele din fluidele
biologice; reactivitate chimica sporita

Molecule nepolare
❖ Forte van der Waals interactiuni cu molecule biologice
•Suprafața poate fi contaminată ușor
❖ taria legaturilor  1-2 kcal/mol
❖ Genereaza suprafete hidrofobe; caracter hidrofob • Suprafata poate fi modificata usor sub
influenta mediului invecinat
Suprafete hidrofobe
Nu formeaza legaturi de hidrogen cu apa (PTFE)
Proprietăți de suprafață relevante pentru aplicații în implantologie.
Chimia suprafeței influențează :
a. Caracterul hidrofil:
• Grupări hidrofile: -OH, -COOH, -NH2, -
SH, ioni legați
• Funcțiuni hidrofobe: -CH3
b. Distribuția spațială a grupărilor la
suprafață prin:
• Distribuție diversă a fazelor
• Domenii alternante hidrofile și
hidrofobe similar cu separarea
acestor domenii în proteine
c. Chimia de suprafață – rigiditatea
asociată
• Mecanotransducție, migrare celulară,
… • alte procese precum interacțiuni proteină-proteină
• Hidratarea și stabilitatea
• Adeziunea celulară
• Mineralizarea
• Reacția de corp străin - încapsularea implantului
o Adsorbția proteinelor ECM
1. În stadiile inițiale/timpurii ale interacțiunilor celule-
implant/material:
Proteinele ECM se adsorb slab pe materiale hidrofile, de
aceea celulele aderă slab, în special în etapele timpurii;
adsorbția apei pe suprafețele hidrofile împiedică adsorbția
proteinelor pe substraturi hidrofile
Proteinele ECM se adsorb mai puternic pe materiale mai
puțin hidrofile, și ca urmare celulele aderă mai bine pe
acestea. Interacțiunile suprafață-proteine înlocuiesc
interacțiunile apă-material scăzând energia de suprafață
2. În stadiile finale ale interacțiunilor celule-
implant/material:
• remodelarea ECM de către celule
(1) Interacțiuni biomaterial – solvent (nivelul 1)

• Depind de tipul biomaterialului si de compatibilitatea acestuia cu solventul (metal, polimer, material ceramic; …)

• Proprietățile unui biomaterial în stare uscată  proprietățile biomaterialului în contact cu medii lichide;

• Apar modificări semnificative față de materialul deshidratat; aceste diferențe permit înțelegerea /

Imagini PHEMA http://www.gerom-angers.fr/page_phemaAngl.htm

proiectarea unor suprafețe cu performanțe predefinite

PHEMA deshidratat

PHEMA hidratat

A1 – disc deshidratat din gelatina; sticlos,

rigid, casant la temperatura ambianta /
fiziologica
A2 – disc hidratat din gelatina; elastic, flexibil
la temperatura ambianta / fiziologica
! Solvent = compus ce interactioneaza fizic cu o substanta
Interactiuni biomaterial - solvent

• Interactiunea cu medii apoase modifica proprietatile hidrogelurilor

• Se modifica elasticitatea, permeabilitatea, dimensiunea

• interactiunea cu molecule dizolvate in medii apoase

• Capacitatea de a retine / elibera medicamente si substante active

• Topografia si rugozitatea

• Dimensiunea porilor

Pentru investigarea si intelegerea interactiunilor cu tesuturile – studierea proprietatilor biomaterialelor in contact

cu medii biologice relevante
Interactiuni biomaterial - solvent

Exemple: Gonflarea si dizolvarea presupun interactiunea suprafetei materialului cu solventul, progresiv

Gonflarea matricei in lichid Dizolvarea matricei in lichid;

Matrice stabila in lichid

Caracterul hidrofil sau
hidrofob al suprafeței
/ implantului
determină tipul de
interacțiuni la
interfață
Substratul cu suprafață de tip gel:
Interacțiuni cu apa, ioni, compuși mici

Substratul impermeabil:
Interacțiuni reduse cu apa și ioni,
potențial de membrană anormal
(2) interactiuni cu specii chimice mici – ioni - relevante pentru aplicații în implantologie.

Suprafața interacționează cu Microfotografii SEM cu

ioni din fluidul fiziologic – se cristale minerale de tip
pot declanșa fenomene de apatită biologică generate
calcifiere/mineralizare pe suprafața AuNP-COOH

Ex.1 Stimularea mineralizării

biomimetice pe materiale cu
suprafață anionică (au
afinitate față de cationii de
calciu)

Substrat pentru regenerare

osoasă acoperit cu
nanoparticule de aur (AuNP)
terminate cu grupări –COOH.
Acestea, similar proteinelor
cu grupe anionice implicate în
procesul de mineralizare
fiziologică, stimulează
fenomenul de mineralizare
atrăgând Ca2+ și PO43-.
Ex.2 Prezența funcțiunilor anionice poate stimula minealizarea în masă dar și acoperirea stabilă cu fază minerală depusă prin
metode biomimetice.

Microfotografii SEM și TEM cu fază minerală de tip apatită

biologică generată prin metode biomimetice pe fibre
submicronice; microfotografii SEM – apatită biologică formată în
timpul culturii celulare / osteoblaste
(3) interactiuni cu macromolecule din ECM - importante pentru aplicații în implantologie;
importanta relatiei compozitie-structura-proprietati + specificitate tisulara.
Interactiunile cu macromolecule din ECM - importante pentru aplicații în implantologie.

componentele
interactiuni cu macromolecule din ECM - relevante pentru aplicații în implantologie. Exemple de fenomene regenerative
mediate de componentele ECM
Importanta proteinelor din ECM – folosite în componente
Vindecarea Angiogeneză
ale suprafețelor sau masei implantului
rănilor
Colagenul și derivații săi – rol major în mecanisme celulare și
regenerare tisulară !  recomandat ca agent de modificare a
suprafeței sau componentă cheie a unor implanturi

Erupții dentare

Legare directa
Legare indirecta
integrina - Clg
integrina - Clg

Membrana celulara

Condrogeneză
Schematic illustration of direct (collagen-binding integrin-mediated) Reprezentare schematică a unor procese biologice în care sunt corelate legarea directă
and indirect (COLINBRI-mediated) cell binding to collagen fibrils. sau indirectă a celulelor de Clg. De ex. în vindecarea rănilor, fibroblastele dermale
reorganizează colagenul pentru închiderea rănii și contracția țesutului de granulație.
Imagini din Molecular composition and function of integrin-based collagen glues—Introducing COLINBRIs, Biochimica et Biophysica Acta, 2013
interactiuni cu macromolecule - relevante pentru aplicații în implantologie.

decorat cu fibronectină
Biomaterialele – generatia 3 / biomimarea proceselor naturale ce implica bioactivitate si reactii
bio- (Biomimicking natural bioactive and bioresponsive processes)

O noua era in biomedicina; trecerea de la inlocuire (Replacement) la regenerare (Regeneration).

- Este nevoie de interactiuni imbunatatite intre implant – tesutul gazda

Abordari clasice pentru a induce formarea de tesut:

1. Biomateriale implantate pentru a induce mecanisme celulare specific implicate in regenerarea tisulara
2. Biomateriale (eventual poroase) incarcate cu celule.

Atribute critice
biomaterial/implant Compozitia chimica + Structura fizica + Elementele biologic active
sau functionale

❖ Definirea geometria 3D – substraturi (3D)

❖ biomimarea ECM
❖ Compatibilitatea mecanica cu aplicatia / tesutul
❖ Biodegradarea controlata
❖ Formarea controlata de tesut, asistata de biomateriale
❖ Integrarea imbunatatita a implanturilor permanente –
suprafete inteligente, functionalizate*
Acoperirea cu Clg sau umplerea cu Clg a porilor unui substrat neadeziv pentru celule, din PLA stimulează interacțiunea cu celule

Clg = macromolecula principală din ECM care stimulează adeziunea celulară

Ex. 4 Substraturi printate 3D din PLA

acoperite sau umplute cu Clg

Acoperite cu Clg I

Umplute cu Clg I

Ritz, U.; Gerke, R.; Götz, H.; Stein, S.; Rommens, P.M. A New Bone Substitute Developed from 3D-Prints of Polylactide (PLA) Loaded with Collagen I:
An In Vitro Study. Int. J. Mol. Sci. 2017, 18, 2569.
Proprietăți de suprafață relevante pentru aplicații în implantologie.
Ex.5 Folosirea derivaților de Clg poate stimula interacțiunea implantului cu celule
Pentru optimizarea interacțiunii implant – țesut – importanța respectării specificității tisulare

Abordare bio-inspirată = Reproducerea în

fabricarea unui implant a unor caracteristici
compoziționale, arhitecturale sau
funcționale specifice țesutului natural

Atenție!
Elemente naturale arhitecturale, topografice, structurale ce pot fi mimate: arhitectura poroasa, structura fibroasa, orientarea….
Elemente naturale arhitecturale, topografice, structurale ce pot fi mimate: arhitectura poroasa, structura fibroasa, orientarea….
Elemente naturale arhitecturale, topografice, structurale ce pot fi mimate: arhitectura poroasa, structura fibroasa, orientarea….
 citoplasm

adeziune
de

focală
stabilire
atice si
Prelungiri
Elemente naturale arhitecturale, topografice, structurale ce pot fi mimate: microrugozitatea / porozitatea suprafeței...

From HISTORY OF BIOMIMETIC, BIOACTIVE, AND BIORESPONSIVE BIOMATERIALS, BIOMIMICKING

NATURAL BIOACTIVE AND BIORESPONSIVE PROCESSES, in BIOMIMETIC, BIORESPONSIVE, AND
BIOACTIVE MATERIALS An Introduction to Integrating Materials with Tissues
2.1. Generalități. Clase de fenomene de interfață biomaterial – țesut. Complexitatea problematicii. Procese de interfață în interacțiunea cu fluidele
fiziologice. Procese de interfață în interacțiunea interacțiuni cu biomolecule. Procese de interfață în interacțiuni cu celule

Cum se recunoaște tipul de interacțiune cu celulele după morfologia celulară?

Etapa Factor de influență Timp

• Interacțiune cu • Umectabilitatea,
fluidul fiziologic compoziția ionică, • Sec
(solvent, molecule temperatura, grupele
mici, ioni) funcționale
Imediat după ajungerea pe suprafață • Interacțiuni cu • Chimia suprafeței, • Sec –
proteine topografia, min
• Adeziune celulară proprietățile mecanice • Min –
• Întindere/etalare (rigiditatea) ore
celulară / acoperire • proteine matriciale și • Ore
celulare
După adeziunea celulei pe suprafață

Ce observați? Cum se modifică morfologia celulei?

Interacțiunile celulare depind de factori specifici

Interacțiunile celulare - reprezentări schematice pentru recunoașterea schimbărilor de
morfologie care indică tipul de interacțiune

Cluster de celule

Adeziune

Celulă sferoidală, Celulă aplatizată, aderată, cu

ne-aderată prelungiri citoplasmatice

Structura situsului
de adeziune focală
Etapele interacțiunii celule-
suprafață
2.2. Efecte in vivo: funcționare / degradare / eșec. Provocări clinice și societale
Funcționare corectă Funcționare problematică

Microimplanturi care induc inflamație. Fig. 23-14 din Current Therapy

in Orthodontics, 2010, Pages 291-300, https://doi.org/10.1016/B978-
0-323-05460-7.00023-5 .

Microimplanturi plasate in gingie (A și B) și palat (C) nu au produs inflamație.

Microimplant lângă joncțiunea mucogingivală nu induce inflamație serioasă (D). Fig.
23-13 în Current Therapy in Orthodontics, 2010, Pages 291-300,
Săgețile negre – procese de interfață țesut –
https://doi.org/10.1016/B978-0-323-05460-7.00023-5
implant – inflamație, infecție
2.2. Efecte in vivo: funcționare / degradare, eșec. Provocări clinice și societale

Eșec

Placă din titan fracturată in vivo,

din J Funct Biomater. 2015 Dec; 6(4): 1012–1020,
doi: [10.3390/jfb6041012]
2.2. Efecte in vivo: funcționare / degradare / eșec. Provocări clinice și societale

Eșec

Fractografie agrafă intramedulară scurtă din oțel inoxidabil (a), duritatea implantului arată că suprafața în jurul zonei fracturate a fost mai dură
decât restul implantului (b), din J Funct Biomater. 2015 Dec; 6(4): 1012–1020, doi: [10.3390/jfb6041012]
2.2. Efecte in vivo: funcționare / degradare / eșec. Provocări clinice și societale
Migrarea de particule din implant în timpul degradării nedorite a implanturilor articulare...
- recunoașterea particulelor este importantă
- Localizarea și dozarea - importante
Morfologia particulelor rezultate la degradarea mecanică a unor implanturi articulare

În simulator articular Din țesut periprotetic

Figuri din Materials 2014, 7(2), 980-1016; doi:10.3390/ma7020980
2.2. Efecte in vivo: funcționare / degradare, eșec. Provocări clinice și societale
Șuruburi degradate

Din J Bone Joint Surg Am. 2014;96:244-50 d http://dx.doi.org/10.2106/JBJS.L.01652

2.2. Efecte in vivo: funcționare / degradare, eșec. Provocări clinice și societale

Eșec - metaloză

(A) aspect histologic – fragmente negre de materie degradată prin uzură în citoplasma macrofagelor., (B)
EDAX – fragmente metalice conținând Cr, Ni, Mo. (C) radiografie cu focare osteolitice datorate degradării
implantului – săgeți.
Rony L, et al. Intraosseous metal implants in orthopedics: A review. Morphologie (2018),
https://doi.org/10.1016/j.morpho.2018.09.003
2.2. Efecte in vivo: funcționare / degradare, eșec. Provocări clinice și societale

Eșec – calcifiere lentile intraoculare acrilice – calcifiere, pierderea transparentei

Lentile din biomateriale hidrofobe

Lentile din biomateriale hidrofile

Fig 3.6 si 3.8 din Opacification and degradation of implanted intraocular lenses, in Chirila (Eds.)-Biomaterials and Regenerative Medicine in
Ophthalmology-Woodhead Publishing (2010)
2.2. Efecte in vivo: funcționare / degradare / eșec. Provocări clinice și societale
Clase de probleme la interfața biomaterial-țesut - exemple:

1. Probleme de contact / fixare 3. Probleme de degradare a

insuficientă în țesut
• Insuficient țesut crescut în pori • Degradare necorelată cu
• Desprinderea stratului superficial
în cazul implanturilor acoperite
• Insuficient contact între implant
și țesut în cazul implanturilor cu
suprafețelor neregulate
2. Probleme de degradare
regenerarea țesutului – implanturi
degradabile
• Degradare nedorită – implanturi
nedegradabile (fragmentare PE,
rupere elemente fixare)
• Pierdere proprietăți funcționale
(elasticitate prin calcifiere,
transparență prin calcifiere,
rezistență mecanică prin degradare
prematură)
țesutului
• Distrugere tisulară ca
urmare a migrării implanturi
sau fragmentelor degradate
accidental
• Necroză ca urmare a
eliberării de produși de
degradare din implant
• Rezistență mecanică redusă
ca urmare a decimentării

Provocări clinice și societale

2.2. Efecte in vivo: funcționare / degradare / eșec. Provocări clinice și societale

Obiective actuale: Inginerie Știință

• Îmbunătățirea stării de bine a pacientului Obținerea produselor prin Cunoașterea
• Creșterea performanțelor implanturilor combinarea + necesară;
biomaterialelor, celulelor, răspuns celular/tisular
• Îmbunătățirea integrării implanturilor substanțelor bioactive la noi tipuri de interfețe
• Optimizarea fenomenelor de interfață implant - țesut Tehnologie
• Controlul superior al biodegradării implanturilor biodegradabile Metodele de fabricare a
suprafețelor cu
• Prezicerea sigura si monitorizarea credibila a degradarii implanturilor geometrie,
biodegradabile Metode precise de
• Modificarea suprafetei pt reducerea problemelor diagnosticare
• Biomateriale noi cu performante superioare

Implanturi Medicină Tratament

Inginerie tisulară
performante regenerativă personalizat
Regenerare in vitro Regenerare in vivo
Producere de țesut format in Se implantează o matrice
vitro prin însămânțare de care, ca atare sau
celule (uneori autologe) într-o însămânțată cu celule
matrice, apoi se implantează stimulează regenerarea de
țesutul regenerat țesut in vivo
2.3. Prepararea interfeței. Natura interfeței.

Succesul /integrarea implantului:

- depinde de natura interfeței
- depinde de particularitățile anatomo-fiziologice ale țesutului gazdă

Natura interfeței – specifică perechii biomaterial/implant - țesut gazdă

Preparare Umectabilitate/
Control orientare Control compoziție
geometrie permeabilitate

• Omogenă
• Rugoasă • Hidrofilă
• Aliniată /Heterogenă
• Netedă • Hidrofobă
• Întâmplătoare
• Neregulată • Sintetică/Naturală • Mixtă

• Monofazică/Multi-
fazică

• Bioactivă sau nu
 2.3. Prepararea interfeței. Natura interfeței.
Fig din Wang J et al. Acta Biomater (2013),http://dx.doi.org/10.1016/j.actbio.2013.10.008

Importanța geometriei suprafeței implantului. Rugozitatea stimulează adsorbția proteinelor și adeziunea celulară
netedă micro nano

Adsorbție proteine

Adeziune celulară

PEMF – probă tratată în câmp electromagnetic

2.3. Prepararea interfeței. Natura interfeței. dezordonat aliniat

Importanța orientării suprafeței implantului.

Orientarea fibrelor stimulează direcționarea celulară

aliniat dezordonat

Substrat pentru regenerare nervoasă fabricat prin electrospinning

Din : Yao et al, Nanoscale 2016, DOI: 10.1039/c6nr01169a

 Procese de interfață biomaterial - țesut

2.4. Procese de degradare în medii fiziologice. Specificitate tisulară și funcțională. Degradare enzimatică.
Degradare hidrolitică. Separare fazică. Degradare mecanică. Metode de investigare. Eșec. Soluții /
Provocări clinice

2.5. Calcifierea biomaterialelor. Metode de detecție / investigare. Specificitate tisulară și funcțională.

Factori de influență/control. Mecanisme. Eșec. Soluții / Provocări clinice

curs 11 | efecte in vivo - continuare

Prof. Stancu Izabela
2.4. Procese de degradare în medii fiziologice. Specificitate tisulară și funcțională. Degradare
enzimatică. Degradare hidrolitică. Separare fazică. Degradare mecanică. Metode de investigare.
Eșec. Soluții / Provocări clinice

Localizare degradare Degradare Tipuri de degradare

❖ Degradare in masă. ❖ Programată in cazul implanturilor ❖ Degradare enzimatică.

❖ Degradare superficială. biodegradabile. ❖ Degradare hidrolitică.
❖ Accidentală in cazul implanturilor ❖ Dizolvare / dispersare.
nebiodegradabile. ❖ Separare fazică.
❖ Degradare mecanică.

Degradare/biomaterial: Factori de influenta a vitezei de degradare:

Polimeri: Ruperea legaturilor chimice din
(a) catena principală sau (b) secundară a
moleculelor, (c) punti de reticulare…
Metale: degradare mecanica, coroziune,
oxidare…
Ceramici: dizolvare, transformari, schimb
ionic interfacial…
Caracteristicile chimice ale implantului – accelerarea proceselor
degradative datorita:
✓ Acizi, baze, enzime, efort mecanic
✓ Caracterul hidrofil favorizeaza accesul agentilor de degradare in
interiorul implantului si difuzia produsilor degradare
✓ pH-ul mediului poate cataliza reactii de degradare
✓ Metoda de sterilizare
✓ Defecte (de suprafata, structural, …)
✓ Prezenta amestecuri amino acizi, acizi grasi, enzime, hormoni…
Biodegradare:

❑ Termen cu sens mai larg, utilizat pentru a descrie procesul de degradare când un agent biologic (de ex.
enzimă) este componenta dominantă în procesul degradativ și când un material degradat poate fi
remodelat în organism;

❑ Uneori se referă doar la transformări care conduc la modificări ale proprietăților biomaterialelor
implantabile în timpul utilizării;

❑ În multe situații mai multe mecanisme de degradare se pot manifesta în același timp;

❑ ! Se poate referi și la degradarea unor produse în mediul înconjurător (de ex pe câmp);

❑ Bioeroziune = descrie procesul prin care molecule insolubile în apă sunt transformate în produși solubili în
apă; indiferent de mecanismul implicat.
 Rupere legături chimice din catena
polimeri principală, catene secundare sau punți de
reticulare
Catalizatori:
Hidroliză Factori ce influențează viteza de degradare:
acizi, baze, săruri, enzime
Gradul de cristalinitate
Molecule de apă interacționează
rupând legături covalente și Masa moleculară
acelular + celular
fragmentând polimeri Temperatura
Susceptibili: polimeri cu grupe carbonil Aria suprafeței
și catene heteroatomice (O, N, S);
esteri, amide și carbonați Activitatea enzimatică

ceramici

Bioresorbție celulară

Osteoclastele în os – bioresorbție
acelular + celular
fază minerală
 Celulele (macrofage și neutrofile) - endocitoză

Biomaterialul înconjurat de celulă;

Celula în contact cu formare veziculă intracelular
biomaterialul
Endocitoză = celula înconjură particula de material
izolând-o într-o veziculă

Fagocitoză – particule  250 nm

Degradarea enzimatică:

• Enzimele – uneori prea voluminoase pt a pătrunde în

material.

• Degradarea enzimatică – ajutată de activitate hidrolitică

preliminară  pori voluminoși + crăpături  crește aria
accesibilă atacului enzimatic Lizozomii și vezicula fuzionează eliberând Eliberare produși
enzime care catalizează degradarea de degradare

Degradation rate of bioresorbable materials, ed. Fraser Buchanan, First published 2008, Woodhead Publishing Limited and CRC Press LLC
 Tipuri de procese degradative după
evoluția procesului in material:

a. Eroziune de suprafață

b. Degradare în masă
materialului/implantului

Degradation rate of bioresorbable materials, ed. Fraser Buchanan, First published 2008, Woodhead Publishing Limited and CRC Press LLC
 Importanța metodei de sterilizare asupra riscului de degradare:

✓ Autoclavarea cu abur – căldura și umiditatea – degradare premature a polimerilor

✓ Radiația gamma – acceptabilă pentru anumiți polimeri; poate scinda catena polimerică
diminuând masa moleculară

✓ (EtO) gaz foarte toxic, necesită degazare îndelungată și monitorizare pt evitarea rămânerii
gazului rezidual în implant

✓ Necesară elaborarea de metode mai puțin toxice / agresive:

❖ Filtrare sterilizantă a precursorilor
❖ CO2 supercritic
❖ Tratament în plasmă

Degradation rate of bioresorbable materials, ed. Fraser Buchanan, First published 2008, Woodhead Publishing Limited and CRC Press LLC
Specificitate tisulară și funcțională.
Mediul intern – 60-70% apă
Mediul biologic produce - adult 70 kg – 42 l fluid fiziologic:
biodegradare prin forme • Intracelular - ICF (28L) și
de agresiune: • Extracelular - ECF (14L):
✓ chimică
❖ 3L plasmă
✓ biologică Concentrație ionică asemănătoare
❖ 11 L interstițial Compoziție ionică diferită: ICF:K+, PO43-; ECF: Na+, Cl-
✓ mecanică

1. Reacții interfaciale – compartiment

celulă
fluid extracelular (ECF) La interfața solid/lichid – fenomene
complexe:
✓ Apa • apa + ioni (nanosec)
✓ Specii ionice pozitive si negative disponibile • amestec de aminoacizi, zaharuri, acizi
imediat (nanosecunde) ECF grași, proteine (enzime, hormoni)
(milisec)
- declanșare transfer ionic interfacial care Proteinele: polare, sau hidrofobe;
guverneaza proprietatile, viteza si intensitatea interacțiunea cu ele depinde de tipul
fenomenelor din spatiul din vecinatatea suprafeței biomaterialului
suprafetei implantului biomaterial

Degradation rate of bioresorbable materials, ed. Fraser Buchanan, First published 2008, Woodhead Publishing Limited and CRC Press LLC
 Cataliza acida - Reactie reversibila, favorizarea hidrolizei prin exces de apa.
Clivare acil-oxygen cu eliminare de alcool (HO-R2) – etapa lenta
Exemple de polimeri biodegradabili sintetici comuni

hidroliza

Cataliza bazica - Reactie ireversibila, clivarea acil–

oxygen, etapa lenta
dizolvare
 Procese degradative – reprezentare schematică

Degradare hidrolitică a implantului cu Degradare cu reacție / eroziune

difuzie / reacție Fronturi de eroziune – 4 etape

Difuzie rapidă apă (+1% wt)

Difuzie rapidă apă + hidroliză

Se atinge o M critica – difuzie oligomeri din biomaterial

Timp, săptămâni
Fronturile se întâlnesc în centrul
Absorbție de apă + degradare Începe pierderea de material; Degradare spre implantului - fragmentare
fără pierdere centrul implantului + formare membrana
de material exterioara

Degradation rate of bioresorbable materials, ed. Fraser Buchanan, First published 2008, Woodhead Publishing Limited and CRC Press LLC
 Exemple de metode de investigare a biodegradării
Investigare microscopie electronică de baleiaj (SEM), testare in vitro
Testare in vitro acelular, influenta fluidului biologic : acelular, influenta fluidului biologic
pH 7.4, 37°C, in PBS PLA degradare 18 sapt
Esantioane incubate, schimbare periodica mediu
PLA degradare 5 sapt
Evaluare la interval de timp prestabilite
Tehnici de analiza: inspectie vizuala, (E)SEM, XRD,
DSC, FTIR, teste fizico-chimice (dozare substanta
eliberata, monitorizare pH, SEC..), pierdere de masa,
modificare proprietati mecanice

Testare in vitro acelular, influența enzimelor: PLA degradare 40 sapt

Solutie tampon + enzime PLA degradare 14 sapt
Ex.
❖ pH 8.6 (Tris/HCl 0.05M) pt degradarea PLA cu
proteinaza K
❖ pH 7 (PBS) pt degradarea PCL cu Pseudomonas lipase
Esantioane incubate, schimbare periodica mediu
Evaluare la interval de timp prestabilite
Tehnici de analiză: inspectie vizuală, (E)SEM, XRD, DSC,
FTIR, teste fizico-chimice (dozare substanta eliberata,
monitorizare pH, SEC..), pierdere de masa, modificare
proprietati mecanice Degradation rate of bioresorbable materials, ed. Fraser Buchanan, First published 2008,
Woodhead Publishing Limited and CRC Press LLC
Investigare SEM testare in vitro acelular, influenta enzimelor

PLA Film PCL Film PLA/PCL

PLA dupa degradare enzimatica Film PCL dupa 72 ore atac enzimatic Film PLA/PCL dupa 72 ore atac enzimatic
 Degradare PCL
Investigare SEC – size exclusion chromatography, degradare polimeri biodegradabili
Degradare PLA/GA Degradare PLA

Scade masa moleculara

Initial Mw – 79000, Mw/Mn
= 1.6

20 saptamani:
Interior Mw=16100, Mw/Mn
=2.3
Suprafata Mw = 31000, Mw/Mn
= 2.7

40 saptamani:
Interior Mw=4000, Mw/Mn =1.3
Suprafata Mw = 17900, Mw/Mn =
2.5
Pierdere masică, degradare polimeri biodegradabili Comportament mecanic, degradare polimeri biodegradabili
- Se observă scăderea masei implantului, care se - Fenomenele degradative sunt însoțite de scăderea
înregistrează în timp. Mediile de incubare pot avea proprietăților mecanice
efecte diferite.

Se degradeaza mai rapid polimerul amorf

(PLA100a) fata de cel semi-cristalin (PLA100a) .
2.5. Calcifierea biomaterialelor. Metode de detecție / investigare. Specificitate tisulară și
funcțională. Factori de influență/control. Mecanisme. Eșec. Soluții / Provocări clinice
2.5. Calcifierea biomaterialelor. Metode de detecție / investigare. Specificitate tisulară și funcțională. Factori de
influență/control. Mecanisme. Eșec. Soluții / Provocări clinice
2.5. Calcifierea biomaterialelor. Metode de detecție / investigare. Specificitate tisulară și funcțională. Factori de
influență/control. Mecanisme. Eșec. Soluții / Provocări clinice
2.5. Calcifierea biomaterialelor. Metode de detecție / investigare. Specificitate tisulară și funcțională. Factori de
influență/control. Mecanisme. Eșec. Soluții / Provocări clinice
2.5. Calcifierea biomaterialelor. Metode de detecție / investigare. Specificitate tisulară și funcțională. Factori de influență/control.
Mecanisme. Eșec. Soluții / Provocări clinice
Cunoașterea mecanismelor și a tehnicilor de monitorizare a
calcifierii fiziologice – utilă pentru controlul și investigarea
calcifierii biomaterialelor
2.5. Calcifierea biomaterialelor. Metode de detecție / investigare. Specificitate tisulară și funcțională. Factori de influență/control.
Mecanisme. Eșec. Soluții / Provocări clinice
Calcifiere patologică

❖ Macroscopic
❖ Tehnici microscopice utilizând colorații histologice specifice
❖ Imagistică tomografică
2.5. Calcifierea biomaterialelor. Metode de detecție / investigare. Specificitate tisulară și funcțională. Factori de influență/control.
Mecanisme. Eșec. Soluții / Provocări clinice

Calcifiere patologică în
țesuturi moi

❖ Macroscopic – depuneri
minerale albe, modificarea
elasticității țesutului

❖ Imagistică radiologică –
fragmente radio-opace

Cunoașterea tehnicilor de monitorizare

a calcifierii patologice – utilă pentru
investigarea calcifierii biomaterialelor
Calcifierea fiziologică Calcifierea biomaterialelor
2.5. Calcifierea biomaterialelor. Metode de detecție / investigare. Specificitate tisulară și funcțională. Factori de influență/control.
Mecanisme. Eșec. Soluții / Provocări clinice

Calcifiere nedorită/accidentală a biomaterialelor

– în general în dispozitive destinate țesuturilor moi

Radiologic; tomografic Macroscopic; microscopic

2.5. Calcifierea biomaterialelor. Metode de detecție / investigare. Specificitate tisulară și funcțională. Factori de influență/control.
Mecanisme. Eșec. Soluții / Provocări clinice

Calcifiere nedorită/accidentală a biomaterialelor

Eșec implant de
sân – capsulă
calcifiată
2.5. Calcifierea biomaterialelor. Metode de detecție / investigare. Specificitate tisulară și funcțională. Factori de influență/control.
Mecanisme. Eșec. Soluții / Provocări clinice

Probleme fixare
implant de sân –
capsulă
calcifiată
2.5. Calcifierea biomaterialelor. Metode de detecție / investigare. Specificitate tisulară și funcțională. Factori de influență/control.
Mecanisme. Eșec. Soluții / Provocări clinice

Eșec stent + artere

Vizualizare tomografică
2.5. Calcifierea biomaterialelor. Metode de detecție / investigare. Specificitate tisulară și funcțională. Factori de influență/control.
Mecanisme. Eșec. Soluții / Provocări clinice

Vizualizare calcifiere prin

imagistică moleculară – se
injectează un agent pe bază de
bisfosfonat care se poate lega de
cantități foarte mici (concentrații
nanomolare) de hidroxiapatită
pentru detecția activității
osteogenice.
2.5. Calcifierea biomaterialelor. Metode de detecție / investigare. Specificitate tisulară și funcțională. Factori de influență/control.
Mecanisme. Eșec. Soluții / Provocări clinice

❖ Obținerea de biomateriale osteoinductive / osteoconductive – strategie bazată pe capacitatea

unor biomateriale de a genera fază minerală similară celei din os;
❖ Legare de mineralul din os
❖ Bioactivitate
2.5. Calcifierea biomaterialelor. Metode de detecție / investigare. Specificitate tisulară și funcțională. Factori de influență/control.
Mecanisme. Eșec. Soluții / Provocări clinice
2.5. Calcifierea biomaterialelor. Metode de detecție / investigare. Specificitate tisulară și funcțională. Factori de
influență/control. Mecanisme. Eșec. Soluții / Provocări clinice

Efectul calcifierii nedorite a biomaterialelor: