PROTOCOL DE FARMACOTERAPIE

ÎN TULBURĂRILE ANXIOASE

Prezentele protocoale au fost întocmite de:

Prof. univ. dr. Tudor UDRIŞTOIU – U.M.F. Craiova, Preşedintele Societăţii Române de Psihiatrie
Biologică şi Psihofarmacologie;

Prof. univ. dr. Dragoş MARINESCU – U.M.F. Craiova, Vicepreşedintele Societăţii Române de
Psihiatrie Biologică şi Psihofarmacologie;

Prof. univ. dr. Delia PODEA – Universitatea de Vest Arad;

Prof. univ. dr. Pompila DEHELEAN – U.M.F. Victor Babeş Timişoara, Preşedintele Asociaţiei
Române de Psihiatrie.

Au colaborat:

Prof. univ. dr. Dan PRELIPCEANU – U.M.F. Carol Davila Bucureşti;

Prof. univ. dr. Aurel NIREŞTEAN – U.M.F. Târgu Mureş;

Prof. univ. dr. Ioana MICLUŢIA – U.M.F. Iuliu Haţieganu Cluj Napoca;

Prof. univ. dr. Roxana CHIRIŢĂ – U.M.F. Gr. T. Popa Iaşi;

Conf. univ. dr. Cristinel ŞTEFĂNESCU – U.M.F. Gr. T. Popa Iaşi.

18 Ianuarie 2011

Variantă finală upgradată pentru publicare în Monitorul Oficial, reconfirmată 27 ianuarie 2011

1
 PROTOCOL DE FARMACOTERAPIE ÎN TULBURĂRILE ANXIOASE

Se propune un protocol de farmacoterapie pentru tulburările anxioase, care să respecte principiile generale
ale medicinei bazate pe dovezi („Evidence based medicine“). Protocolul se aplică pacienţilor peste 17 ani şi
are scopul să îndrume şi nu să limiteze judecata şi experienţa clinicianului.

Aspecte generale, încadrare nosologică

Anxietatea este una dintre cele mai frecvente entităţi nozologice întâlnite atât în practica psihiatrică, cât şi în
cea a medicului de familie. A fost definită de Janet ca fiind o „teamă fără obiect“, apoi de Delay ca o „trăire
penibilă a unui pericol iminent şi nedefinit, ca o stare de aşteptare încordată“.
Anxietatea se caracterizează printr-o senzaţie difuză, neplăcută, vagă, de teamă sau nelinişte, însoţită de
simptome vegetative: cefalee, transpiraţie, palpitaţii, tahicardie, disconfort gastric, etc. Este deci constituită
din două componente, una fiziologică şi alta psihologică, individul fiind conştient de existenţa ambelor.
Anxietatea afectează gândirea, percepţia şi învăţarea, putând produce distorsionarea percepţiilor, scăzând
puterea de concentrare, memoria asociativă şi de evocare. Un alt aspect important este efectul său asupra
selectivităţii atenţiei. Astfel, o persoană anxioasă va selecta anumite lucruri sau evenimente din jur şi va
exagera importanţa altora în încercarea de a-şi justifica anxietatea ca răspuns la o situaţie înfricoşătoare.

Date epidemiologice
Tulburările anxioase au un impact important asupra vieţii zilnice, cauzând multă suferinţă indivizilor afectaţi.
Au în accelaşi timp şi un impact economic important, costurile directe şi indirecte legate de tulburările
anxioase ajungând în SUA la 42,3 miliarde $ (Greenberg, 1999). Această cifră nu include costurile reducerii
calităţii vieţii pacienţilor şi nici oportunităţile pierdute de dezvoltare personală şi profesională.
Tulburările anxioase sunt cele mai frecvente tulburări psihice la adulţi, fapt confirmat în ultimii 20 de ani de
numeroasele studii de amploare din care cităm:
 Epidemiological Catchment Area (ECA) –realizat de National Institute of Mental Health SUA, bazat
pe interviuri clinice structurate pe loturi reprezentative în 5 centre, utilizând criteriile DSM;
prevalenţă pe viaţă a tulburărilor anxioase a fost de 14,6 %, iar pe un an de 12,6 %
 National Comorbidity Survey (NCS) – date colectate între 1990 şi 1992, primul studiu reprezentativ
privind sanatatea mintală la nivel naţional în SUA; prevalenţa tulburărilor anxioase a fost de 25 %
(19 % la bărbaţi şi 31 % la femei)

2
În cele mai multe cazuri, femeile au o probabilitate mai mare de a avea o tulburare anxioasă decât bărbaţii,
fenomen fără o explicaţie mulţumitoare până în prezent. Deşi pentru tulburările anxioase există în prezent
tratamente eficiente, doar o treime din persoanele ce suferă de aceste tulburări primesc un tratament adecvat.
Simptomatologie, încadrare nosologică
Anxietatea poate fi percepută ca un sentiment inexplicabil de iminentă pieire, ca o grijă neîntemeiată şi
exagerată legată de viaţa cotidiană (de starea sănătăţii copiilor, de problemele profesionale, financiare, etc.)
sau ca o teamă nejustificată în faţa unei anumite situaţii (călătoria cu autobuzul), a unei activităţi (condusul
autoturismului) sau a unui obiect (teama de obiecte ascuţite, de animale). De obicei, pacienţii descriu
următoarele stări psihice şi fizice sau somatice:
 îngrijorări nerealiste şi excesive;
 simţământ de teamă fără cauză;
 frici nejustificate în legătură cu anticiparea unui pericol necunoscut;
 flashback-uri ale unor traume trecute;
 comportamente compulsive (ritualuri), ca o modalitate de a-şi diminua anxietatea;
 tremurături, dureri musculare, transpiraţii, ameţeli, tensiune, oboseală, palpitaţii, gură uscată,
tulburări digestive, senzaţia de „nod în gât“, frecvenţă crescută a respiraţiei;
 pierderea capacităţii de autorelaxare psihică şi fizică ;
 insomnie.
În cadrul tulburărilor anxioase sunt cuprinse atât tulburările care au anxietatea ca simptom central (tulburarea
de panică şi tulburarea de anxietate generalizată), cât şi tulburări în care anxietatea este secundară unor
scheme cognitive şi conduite inadecvate, ca în tulburarea obsesiv compulsivă şi în tulburărilor fobice. Tot în
cadrul tulburărilor anxioase se descriu şi stările de anxietate care sunt răspunsuri anormale la diferiţi stresori
(tulburările de adaptare), ca şi recţiile psihologice la evenimente traumatizante (tulburarea acută de stres şi
tulburarea de stres post-traumatic) (Tabel I).
În psihiatria clasică, după recunoaşterea unei simptomatologii, era obligatorie, încadrarea simptomelor în
sindroame. Astfel, a fost definit sindromul anxios care apare nu numai în diferitele forme de tulburări
anxioase ci şi în alte boli psihice şi somatice. Sindromul anxios era grupat alături de alte sindroame specifice,
şi în alte tulburări psihice, în afara tulburărilor anxioase (de exemplu depresia sau schizofrenia), fiind absent
în altele (de exemplu episodul maniacal sau tulburările de personalitate din cluster A şi B). De asemenea,
anxietatea se poate prezenta ca o trăsătură de personalitate în tulburările de personalitate din cluster C.
În prezent se consideră că există o separare clară a sindroamelor anxioase în diferitele tulburări anxioase.
Acestea pot fi diagnosticate cu exactitate dar există numeroase comorbidităţi între ele şi fiecare se poate
complica cu depresia şi abuzul sau dependenţa de substanţe.
În medicina somatică, în cadrul unor suferinţe organice se poate recunoaşte, în accepţiunea clasică,
sindromul anxios ca şi componentă a tabloului clinic, în funcţie de cauzele organice şi toxice. În accepţiunea
actuală (din DSM IV TR), simptomele anxioase secundare unei suferinţe organice corespund tulburării
anxioase datorată unei condiţii medicale generale şi tulburării anxioase indusă de substanţe (Tabelul II).
Corespondentul acestor tulburări în ICD 10 este tulburarea anxioasă organică (F 06.4).

3
Pentru a recunoaşte anxietatea patologică este necesar să fie elucidat dacă are o cauză organică, toxică sau
aparţine unei tulburări psihice. Diferenţierea este uneori dificil de făcut, deoarece organismul poate reacţiona
la anxietate şi printr-o participare somatică (Tabelul III), anxietatea putând fi primară în cadrul unor tulburări
psihice sau secundară (organică, de cauză medicamentoasă sau toxică).
Tabel I. Clasificarea tulburărilor anxioase în DSM-IV-TR şi ICD-10

DSM-IV-TR ICD-10 CAPITOLUL V (F)

Tulburare de panică cu/fără agorafobie Tulburare de panică (anxietate episodică paroxistică) F41.0
Agorafobie cu tulburare de panică F40.01
Agorafobie fără istoric de tulburare de panică Agorafobie F40.00

Fobie specifică (fobia simplă) Fobie specifică (izolată) F40.2

Fobie socială Fobie socială F40.1
Tulburare obsesiv compulsivă Tulburarea obsesiv compulsivă F 42
Tulburare de stres postraumatic Tulburare de stres postraumatic F 43.1
Tulburare acută de stres
Tulburare de anxietate generalizată Tulburarea de anxietate generalizată F41.1
Tulburare anxioasă datorată unei condiţii medicale Tulburare anxioasă organică F06.4
generale
Tulburări anxioase neclasificate în altă parte 1. Tulburare anxioasă şi depresivă mixtă F41.2
2. Alte tulburări anxioase mixte F41.3
3. Alte tulburări anxioase precizate F41.8
4. Tulburare anxioasă, fără precizare F41.9

Tabel II. Cauze somatice şi toxice ale anxietăţii

Afecţiuni endocrinologice disfuncţii ale hipofizei, tiroidei, suprarenalelor şi a paratiroidelor, modificări ale
şi metabolice calcemiei, ale natremiei şi ale potasemiei, sindrom premenstrual, hipoglicemie

Afecţiuni cardiace angină pectorală, aritmii, insuficienţă cardiacă, hipertensiune arterială, hipovolemie,
infarct miocardic acut, valvulopatii
Afecţiuni astm bronşic, insuficienţă respiratorie, bronhopneumopatia obstructivă cronică,
respiratorii pneumoniile, pneumotorax, edemul pulmonar acut, embolia pulmonară
Afecţiuni neoplasme cerebrale, traumatisme cerebrale, sindroame postcontuzionale, boli
neurologice cerebrovasculare, hemoragii intracraniene, migrene, encefalită, sifilis cerebral, scleroză
multiplă, boala Wilson, boala Huntington, epilepsie temporală
Afecţiuni inflamatorii lupus eritemotos sistemic, poliartrita reumatoidă, poliarterita nodoasă, arterita
şi ale sistemului imunitar temporală, socul anafilactic
Stări carenţiale pelagra, anemia feriprivă, deficit de vitamina B12
Tumori secretante sindrom carcinoid, feocromocitomul, insulinomul

Intoxicaţii amfetamine şi alte simpatomimetice, anticolinergice, cafeină, teofilină,

yohimbină, cocaină, canabis, halucinogene
Sindroame de sevraj la sevraj la alcool, antihipertensive, cafeină, opioide, sedative/hipnotice
anumite substanţe

Etiopatogenie – perspectivă biologică

Cercetarea etiologiei biologice a tulburărilor anxioase are scopul de a identifica o relaţie directă între
simptomele, sindroamele psihice şi activitatea creierului, stabilind astfel bazele fiziopatologice ale anxietăţii.
Tulburările anxioase au în comun unele tulburări ale neurotransmisiei serotoninergice şi noradrenergice, ale

4
funcţiei axelor hipotalamo-hipofizo-corticosuprarenalian şi hipotalamo hipofizo-tiroidian, precum şi
răspunsul la lactat, CO2 şi alte substanţe anxiogene.

Tabel III. Simptome somatice ale anxietăţii

RESPIRATORII CARDIOVASCULARE NEUROLOGICE
 senzaţia de „lipsă de aer“ sau  tahicardie  cefalee
„de sufocare“  palpitaţii  vertij
 senzaţia de constricţie toracică  durere precordială „sine materia“  parestezii
 tahipnee  sincopă  iluzii vizuale
 senzaţia de „nod în gât “  înceţoşarea vederii
 hiperestezie
VEGETATIVE MUSCULARE GASTROINTESTINALE
 uscăciunea gurii  tremor  accelerări ale tranzitului intestinal
 paloarea feţei  contracturi musculare  colici
 hiperemie la nivelul  hipotonie musculară  greaţă, vomă
tegumentelor feţei şi bazei  tresăriri musculare  dureri abdominale
gâtului („în decolteu“)  dureri lombare
 transpiraţii
 bufeuri de căldură

Fig. 1. Căile serotoninergice şi noradrenergice în creier. Locaţia principalelor grupuri de corpi celulari şi fibre
sunt prezentate în roşu, iar în roz sunt prezentate zonele inervate de cele două sisteme de neurotransmisie. Am –
nucleul amigdalian, C – cerebel, Hip – hipocamp, Sep – septul, Hyp – hipotalamus, Str – corpul striat, Th –
talamus, LC – locus coeruleus, NTS – nucleul tractului solitar, RF – formaţia reticulată a trunchiului cerebral.
(după Rang HP, Dale MM, Ritter JM, Moore PK: Pharmacology. Fifth edition. Churchill Livingstone 2003).

Există posibilitatea unei predispoziţii genetice pentru anumite tulburări anxioase (de exemplu tulburarea de
panică, tulburarea de anxietate generalizată, tulburarea obsesiv-compulsivă). Se pot aduce dovezi privind o
tendinţă ca tulburările anxioase să fie mai frecvente în anumite familii. Probabil că nu există totuşi o anumită
genă pentru o anumită tulburare anxioasă. Ceea ce s-ar putea moşteni este susceptibilitatea ce ar predispune
la dezvoltarea unei anumite tulburări.
Căile serotoninergice (cu originea în nucleul dorsal al rafeului), inervează amigdala şi cortexul frontal, facilitând
comportamentul de evitare, precum şi pe cel de fugă. Sistemul noradrenergic (cu originea în locus coeruleus) şi
cel dopaminergic sensibilizează activarea autonomă şi vigilenţa ca răspuns la o ameninţare (Fig. 1).

5
Tehnicile neuroimagistice pot furniza informaţii privind anomalii structurale, precum şi activitatea anumitor
zone cerebrale în diferite tulburări anxioase, atât în repaus, cât şi în timpul activărilor specifice. Totodată, cu
ajutorul acestor tehnologii, se pot investiga anumite sisteme de neurotransmisie (serotoninergic,
dopaminergic, noradrenergic, etc) precum şi marea varietate a receptorilor. Se folosesc tehnici de
neuroimagistică structurală - tomografia computerizată (CT), imagistica prin rezonanţă magnetică nucleară
(IRM) – sau funcţională - rezonanţa magnetică funcţională (fMRI), spectroscopia cu rezonanţă magnetică
(MR spectroscopy), tomografia cu emisie de pozitroni (PET) sau tomografia computerizată cu emisie de
foton unic (SPECT). Până acum, cele mai multe studii s-au concentrat asupra tulburării obsesiv compulsive.
Prin studii de neuroimagistică s-a demonstrat implicarea cortexului prefrontal, temporal, parietal şi occipital,
precum şi a sistemului limbic în fiziopatologia anxietăţii. Sistemul limbic este implicat în memorie şi în
elaborarea emoţiilor, dar se consideră că joacă un rol important şi în prelucrarea informaţiilor legate de
anxietate. Sistemul limbic primeşte proiecţii cu rol important în anxietate de la locus coeruleus (originea
sistemului noradrenergic) şi de la nucleii rafeului (originea sistemului serotoninergic) (Fig. 1). Hipocampul
şi amigdala (Fig. 2), componente ale sistemului limbic prezintă o importanţă particulară datorită
interconexiunii dintre acestea, dar şi datorită proiecţiilor spre nuclei subcorticali şi corticali. Teoretic,
tulburările anxioase ar trebui să aibă similitudini în ceea ce priveşte neurocircuitele implicate în
fiziopatologia acestor tulburări. Totuşi, heterogenitatea simptomatologiei sugerează şi existenţa unor
particularităţi ale fiziopatologiei fiecărei afecţiuni în parte (Fig. 2):
 cortexul orbitofrontal, ganglionii bazali şi talamusul în tulburarea obsesiv- compulsivă
 hipocampul şi parahipocampul în tulburarea de panică
 striatumul şi amigdala în tulburarea de anxietatea socială
 amigdala, hipocampul şi girusul cingular anterior în tulburarea de stress posttraumatic

Fig. 2. Formaţiuni neuroanatomice implicate în etiopatopatogenia tulburărilor anxioase

6
 FARMACOTERAPIA ANXIETĂŢII

Medicamentele care şi-au dovedit de-a lungul timpului eficacitatea în terapia diferitelor tulburări anxioase
sunt: benzodiazepinele (alprazolam, diazepam, clonazepam), antidepresivele triciclice (imipramina,
amitriptilina, clomipramina), inhibitorii selectivi ai recaptării serotoninei (fluoxetină, paroxetină,
fluvoxamină, citalopram, sertralină, escitalopram), venlafaxina, buspirona precum şi unii inhibitori ai
monoaminoxidazei (IMAO). Prezentăm detaliat în continuare doar acele clase de medicamente
(benzodiazepinele, inhibitorii selectivi ai recaptării serotoninei şi venlafaxina) care se folosesc în prezent
uzual în terapia tulburărilor anxioase. Problematica terapeutică poate fi extrem de dificilă în forme rezistente
pentru unele tulburări anxioase (în special tulburarea obsesivo-compulsivă), în care se pot asocia alte
substanţe antidepresive (mirtazapină, reboxetină, duloxetină) sau substanţe antipsihotice atipice (risperidonă,
olanzapină, quetiapină).

1. Medicaţia antidepresivă
1.1 Inhibitorii selectivi ai recaptării serotoninei (ISRS)
Inhibitorii selectivi ai recaptarii serotoninei (ISRS) au schimbat profund tratamentul tulburărilor anxioase,
fiind indicaţi ca tratament de primă linie pentru toate tulburările anxioase în majoritatea ghidurilor de
tratament.
Deşi ISRS sunt diferiţi din punct de vedere structural, din punct de vedere al mecanismului de acţiune sunt
similari. Cu toate că aceşti compuşi au o oarecare acţiune şi asupra altor sisteme de neurotransmisie, acţiunea
terapeutică se consideră că este mediată de capacitatea acestor compuşi de a inhiba selectiv recaptarea
serotoninei din fanta sinaptică.

Farmacocinetică
Toţi ISRS sunt bine absorbiţi din intestin şi ating nivelele plasmatice maxime în 4-8 ore. Timpul de
înjumătăţire al ISRS este diferit, variind de la ore la zile. Cel mai lung timp de înjumătăţire este al fluoxetinei
(4-6 zile).

Tabel IV. Eficacitatea ISRS (confirmată în studii dublu orb) în terapia tulburărilor anxioase.

ISRS Tulburări anxioase

DCI Denumire comercială TP TOC TAS TAG TSPT
Paroxetină ALS-Paroxetin, Arketis, Paroxat, Paroxetin Stada, X X X X X
Paroxetin Teva, Paxetin, Rexetin, Seroxat
Fluvoxamină Fevarin, Fluvoxamin Stada, Fluvoxamine Teva X X X
Fluoxetină Fluohexal, Fluoxetine, Fluoxin, Fluran, Magrilan, X X
Prozac
Sertralină Asentra, Serlift, Sertralin, Sertralin Sandoz, X X X X
Sertralina Dr. Reddy's, Stimuloton, Zoloft
Citalopram Citalec, Citalomerk, Citalopram Stada, Citaloran, X X X X
Dalsan, Linisan
Escitalopram Cipralex X X X X

7
 Notă: Sunt menţionate denumirile comerciale ale ISRS înregistraţi în România, conform Nomenclatorului
Medicamentelor de Uz Uman actualizat în iulie 2008. TP – tulburare de panică, TOC- tulburare obsesiv
compulsivă, TAS – tulburare de anxietate socială, TAG – tulburare de anxietate generalizată, TSPT –
tulburare de stres postraumatic

Efecte adverse
Corespunzător profilului lor farmacologic ISRS sunt în general mai bine toleraţi decât antidepresivele
triciclice datorită faptului că afinitatea pentru alţi receptori în afara celor serotoninergici este minimă şi prin
aceasta şi efectele secundare sunt mai reduse. În consecinţă complianţa pacienţilor în timpul tratamentului cu
un ISRS este superioară. Rata întreruperii tratamentului datorită efectelor adverse este semnificativ mai mică
în cazul ISRS comparativ cu antidepresivele triciclice. În plus, ISRS au marele avantaj că sunt mult mai
sigure în caz de supradozaj mai ales datorită toxicităţii cardiace mult reduse.
Efectele adverse se presupune că apar ca urmare a acţiunii acute a serotoninei la nivelul unor receptori şi căi
nedorite. Deşi ISRS au un profil similar al efectelor adverse, există totuşi şi diferenţe între aceşti compuşi din
acest punct de vedere. Fluoxetina are cea mai mare probabilitate de a induce efecte adverse iar citalopramul
cea mică. Intensitatea efectelor adverse tinde în general să scadă în timp dar pot persista la anumiţi pacienţi şi
pot determina schimbarea tratamentului. Este utilă educarea pacienţilor şi a membrilor familiei despre cele
mai frecvente efecte adverse ale medicamentelor, ceea ce de obicei va creşte complianţa la tratament.
Totodată, pacienţilor li se va explica că nu putem prezice care pacient va prezenta un anumit efect advers.
Cele mai frecvente efecte adverse intalnite sunt:
 Agitatie, anxietate, atac de panica (determinate mai frecvent de Fluoxetina)
 Greata, respectiv voma, crampe abdominale, diaree (determinate mai frecvent de Sertralina,
Fluvoxamina, Citalopram)
 Cresterea sau reducerea apetitului (anorexia apare mai des in urma administrarii Fluoxetinei,
indeosebi in primele saptamani de tratament)
 Akatisie, semne parkinsoniene, miscari distonice, tremor –efecte adverse semnalate mai ales in cazul
Fluoxetinei
 Insomnie – aproximativ un sfert din pacienti prezinta insomnie cel mai frecvent dupa tratament cu
fluoxetina
 Somnolenta-mai ales in timpul tratamentului cu Citalopram si Paroxetina
 Efecte adverse sexuale: scaderea libidoului, inhibarea sau intarzierea ejacularii,anorgasmia apar la
aproximativ 25-35% dintre pacienti pe toata durata administrarii tratamentului
 Cefalee ,migrene
 Efecte anticolinergice mai ales in cazul administrarii Paroxetinei, tulburari ale nivelului glicemiei,
galactoree, eruptii cutanate
Când tratamentul cu un ISRS este întrerupt mulţi pacienţi dezvoltă un sindrom de discontinuare
(discontinuation syndrome – denumit astfel pentru a fi diferenţiat de sindromul de sevraj). Factorii de risc
pentru apariţia acestor simptome la întreruperea tratamentului sunt administrarea unor doze mai mari, durata
lungă a tratamentului şi timpul de înjumătăţire mai scurt. Simptomele sunt de obicei uşoare, dar, ocazional,

8
pot fi destul de supărătoare. Cel mai mare risc de apariţie al acestor simptome la întreruperea tratamentului îl
are paroxetina. Fluoxetină prezintă cel mai mic risc. Cele mai frecvente simptome sunt: anxietate,
iritabilitate, simptome similare gripei (mialgii, rinoree, greaţă, vomă, diaree). Senzaţiile vertiginoase,
frecvent accentuate de mişcare, sunt de asemenea frecvente, pacienţii relatând senzaţia de nesiguranţă asupra
echilibrului sau a poziţiei în spaţiu. Au fost descrise şi parestezii, insomnie sau cefalee. Aceste simtome apar
în timp de câteva zile de la întreruperea tratamentului şi continuă pe o perioadă de aproximativ 2 săptămâni
sau chiar mai mult. Pentru a minimaliza aceste simptome se recomandă ca scăderea dozei să se realizeze
treptat pe durata mai multor săptămâni. Administrarea pe termen scurt a unei benzodiazepine poate fi utilă.
Au fost raportate cazuri rare de sindrom serotoninergic în cazul pacienţilor care au luat concomitent doi sau
mai mulţi compuşi care au şi acţiune serotoninergică. Au fost descrise următoarele simptome: agitaţie,
excitabilitate, confuzie, delirium, febră, transpiraţii, greaţă, diaree, ataxie, mioclonii şi rigiditate musculară.
Deşi de obicei acest sindrom este autolimitat, poate fi şi fatal. S-a observat că de obicei simptomele dispar în
24 de ore dacă toate medicamentele cu acţiune serotoninergică sunt întrerupte şi se asigură terapie suportivă.
Dacă simptomele sunt severe, poate fi administrată ciproheptadină în doze de 4-8 mg, urmată de
administrarea a 4 mg la fiecare 2 sau 4 ore până la o doză totală de 0,5 mg/kg./zi. Se poate administra şi
metisergid în doză de 2-6 mg./zi. Pentru reducerea spasticităţii musculare se poate administra dandrolen sau
benzodiazepine.
Dacă este indicată înlocuirea unui ISRS, altul decât fluoxetina, cu un alt ISRS, probabil nu este necesară o
perioadă de timp pentru eliminarea primului ISRS. În cazul întreruperii tratamentului cu fluoxetină, care are
un timp de înjumătăţire lung, este indicată începerea tratamentului cu un alt ISRS după câteva zile, pentru a
evita apariţia unor efecte adverse mai accentuate.
Iniţierea tratamentului se va realiza cu doze reduse cu creşterea gradată a dozelor în continuare.
Administrarea iniţială în timpul meselor ajută la minimalizarea senzaţiei de greaţă care este probabil efectul
advers cel mai precoce în timpul tratamentului.

1.2 Antidepresive cu acţiune duală

1.2.1 Venlafaxina este un inhibitor selectiv al recaptării serotoninei şi noradrenalinei. În funcţie de doză,
venlafaxina are grade diferite de inhibare a recaptării serotoninei - cea mai mare potenţă, care este prezentă la
doze mici - a recaptării noradrenalinei – potenţă medie, care este prezentă la doze mai mari – şi a recaptării
dopaminei – potenţă mică, care este prezentă doar la dozele cele mai mari. Venlafaxina are în comun cu
antidepresivele triciclice inhibarea recaptării serotoninei şi noradrenalinei dar fără efectele blocante ale
receptorilor adrenergici, colinergici şi histaminergici. Venlafaxina nu afectează conducerea cardiacă, nu scade
pragul convulsivant, nu este asociată cu sedare sau creştere în greutate. Nu inhibă sistemul citocromului P450 şi
din această cauză interacţiunile cu alte medicamente sunt improbabile. Este contraindicată administrarea
concomitentă cu un IMAO datorită riscului inducerii unui sindrom serotoninergic.
Venlafaxina este în general bine tolerată. Efectele secundare cele mai frecvente sunt greaţa şi cefaleea, care
de obicei scad după prima sau a doua săptămână de terapie. Alte efecte adverse posibile sunt: somnolenţă,
uscăciunea mucoasei bucale, vertij, nervozitate, constipaţie, anorexie, vedere neclară, anomali ale ejaculării

9
sau orgasmului, tulburări erectile. Venlafaxina trebuie utilizată cu precauţie la pacienţii hipertensivi şi numai
în doze mici datorită posibilităţii de a creşte tensiunea arterială diastolică.
Venlafaxina este indicată în terapia tulburării de anxietate generalizată, a tulburării de anxietate socială şi a
tulburării de panică.

1.2.2 Duloxetina este un antidepresiv cu acţiune duală, inhibitor potent şi selective al recaptării serotoninei şi
noradrenalinei, exercitând şi o slabă acţiune inhibitorie la nivelul transporterilor pentru dopamină.
Eficacitatea duloxetinei în tratamentul pacienţilor cu tulburare de anxietate generalizată a fost susţinută de
patru studii pe termen scurt randomizate dublu-orb, controlate placebo, studii multicentrice, fiind confirmată
şi în tratamentul pe termen lung (prevenirea recăderilor), rata recăderilor fiind de 41,8% pentru pacienţii
trataţi placebo şi de 13,7% pentru pacienţii trataţi cu duloxetină. Se consider că tratamentul cu duloxetină
pentru 6 luni este eficient în prevenirea recăderilor şi a deteriorărilor funcţionale la pacienţii cu TAG. Dozele
recomandate au fost 60-120 mg/zi, iar ratele de răspuns semnlatate de studii au fost de 58% pentru
duloxetină 60mg/zi şi 56% pentru duloxetină 120mg/zi. Duloxetina poate fi utilizată în tulburările anxioase
asociate cu fibromialgia

1.2.3 Alte substanţe antidepresive şi-au dovedit eficacitatea limitată în tulburarea de panică (mirtazapina şi
parţial reboxetina).

Tabel V. Avantaje şi dezavantaje ale utilizării ISRS şi a antidepresivelor duale

în terapia tulburărilor anxiose
Avantaje Dezavantaje
 eficacitatea în toate tulburările  debutul întârziat al efectului terapeutic
anxioase  pot accentua anxietatea la începutul tratamentului
 au efect antidepresiv  efecte adverse gastrointestinale mai ales la începutul
 siguranţă în caz de supradozaj tratamentului
 creştere ponderală redusă  disfuncţia sexuală care se menţine pe toată durata
tratamentului

2. Benzodiazepinele
Toate benzodiazepinele au din punct de vedere calitativ efecte similare, şi anume, efect anxiolitic,
sedativ/hipnotic, anticonvulsivant şi miorelaxant. Ca urmare a acestor acţiuni, benzodiazepinele sunt indicate
pentru tratamentul diferitelor tulburări anxioase, al insomniilor, al diferitelor afecţiuni musculoscheletale, al
epilepsiei, al sevrajului alcoolic, ca premedicaţie înainte anumitor proceduri (operaţii, endoscopie), pentru
inducerea anesteziei şi în medicina de urgenţă. Importante diferenţe cantitative ale spectrului
farmacodinamic şi ale proprietăţilor lor farmacocinetice au determinat recomandările diferite ale acestora.
De la introducerea lor în practica clinică, în urmă cu peste 40 de ani, folosirea benzodiazepinelor a devenit
foarte extinsă datorită eficacităţii, siguranţei şi a tolerabilităţii acestei clase de medicamente. Totuşi,
mecanismul lor de acţiune a rămas necunoscut până în 1977, când s-a descoperit că interacţionează cu
receptori specifici în sistemul nervos central, ce reprezintă componentă integrală a receptorului pentru
GABA de tip A.

10
Deşi toate benzodiazepinele prezintă un profil farmacodinamic uniform, din punct de vedere farmacocinetic
între benzodiazepine există diferenţe relativ mari. Aceste diferenţe apar şi datorită vitezei de absorbţie, dar
mai ales datorită metabolismului.
Datorită liposolubilităţii, de obicei benzodiazepinele se administrează pe cale orală, fiind bine absorbite pe
această cale. Absorbţia are loc mai ales la nivelul intestinului subţire, deoarece benzodiazepinele sunt baze
slabe care sunt mai puţin ionizate în mediul alcalin de la acest nivel. Prazepamul, clonazepamul şi
oxazepamul sunt absorbite relativ lent după administrare orală. În contrast, diazepamul este absorbit rapid,
atingând concentraţia maximă în sânge în aproximativ o oră la adulţi şi chiar mai repede la copii, după 15-30
minute. Alprazolamul, clordiazepoxidul, halazepamul şi lorazepamul au rate intermediare de absorbţie.
Clorazepatul este metabolizat în stomac în metabolitul său activ, nordazepam, înainte de a fi absorbit. Cu
excepţia lorazepamului, benzodiazepinele sunt slab absorbite după administrare intramusculară.
Cele mai frecvente interacţiuni apar prin combinarea benzodiazepinelor cu alte substanţe deprimante asupra
sistemului nervos central ca de exemplu alcoolul, barbituricele, opioide sau antihistaminice. Pacienţii trebuie
să evite consumul de alcool pe perioda tratamentului cu benzodiazepine. Antiacidele scad absorbţia
benzodiazepinelor.
Benzodiazepinele au un efect inductor enzimatic slab asupra enzimelor hepatice implicate în metabolizarea
medicamentelor, motiv pentru care determină puţine interacţiuni medicamentoase cu semnificaţie clinică.
Metabolismul lor oxidativ poate fi inhibat de cimetidină, disulfiram, izoniazidă, estrogeni şi contraceptive
orale, ketoconazol, fluvoxamină, metoprolol, propranolol, nefazodonă, acid valproic, cu prelungirea
consecutivă a efectelor, şi stimulat de rifampicină.
În cazul pacienţilor vârstnici, cu boli hepatice sau care urmează concomitent un tratament cu medicamente ce
inhibă metabolizarea hepatică, procesele oxidative hepatice pot fi afectate, motiv pentru care este indicată
administrarea unor benzodiazepine care sunt metabolizate de la început prin glucuronoconjugare (de
exemplu oxazepam, lorazepam), deoarece mecanismele de conjugare nu sunt afectate în aceste situaţii.
Efectele clinice ale benzodiazepinelor sunt similare. De aceea alegerea unei anumite benzodiazepine trebuie
făcută în funcţie de timpul de înjumătăţire, prezenta sau absenţa metaboliţilor activi şi calea de administrare.
De exemplu, dacă este de preferat administrarea unei benzodiazepine o dată pe zi, clonazepamul este o
opţiune bună (t1/2 20-50 ore). Dacă acumularea benzodiazepinelor este o problemă pentru anumiţi pacienţi,
este de preferat lorazepamul datorită timpului de înjumătăţire intermediar. O doză administrată seara poate
elimina necesitatea administrării unui hipnotic.

Efecte adverse
Sedarea este cel mai frecvent efect advers care poate fi perceputa ca oboseala sau somnolenta. Pacienţii
relatează şi dificultăţi în concentrare, în a rămâne în stare de veghe, senzaţia de încetinire a proceselor
gândirii. Pacienţii trebuie avertizaţi să evite conducerea automobilelor precum şi a activităţilor care cer o
coordonare fină.
Au fost semnalate ataxie, vertij şi dificultăţi în menţinerea echilibrului mai ales la pacienţi vârstnici, tulburări
asociate cu un risc crescut de căderi şi fracturi. Efectul relaxant muscular ar putea accentua aceste tulburări.

11
Tot ca urmare a inhibiţiei nespecifice a sistemului nervos central poate să apară un fenomen caracteristic şi
anume tulburări mnestice anterograde, de intensitate variabilă, în general subtile, care determină dificultăţi de
învăţare şi memorare a unui material nou. Poate fi afectată capacitatea pacienţilor de a achiziţiona, de a stoca
informaţii, sau pot fi afectate ambele funcţii. Benzodiazepinele au efect minim asupra funcţiilor respiratorie şi
cardiovasculară, probabil datorită faptului că centrii ce coordonează aceste funcţii de la nivelul trunchiului
cerebral conţin puţine sinapse ce folosesc ca mediator GABA. Alte efecte nedorite, relativ frecvente sunt:
cefalee, tulburări de vedere, vertij, greaţă, vomă, modificări ale gustului, diaree. Mai rare sunt creşterea în
greutate datorită creşterii apetitului şi tulburările menstruale. Ocazional pot surveni dureri articulare.
Toate benzodiazepinele pot determina apariţia unei dependenţe fizice. Totuşi, benzodiazepinele cu instalare
rapidă a efectului şi cu o potentă înaltă ar putea avea un risc mai crescut de dezvoltare a dependenţei. În general
probabilitatea apariţiei dependenţei creşte o dată cu creşterea dozei şi a duratei de tratament. Date sistematice
arată că dependenţa de benzodiazepine apare în cazul administrării regulate chiar şi a dozelor terapeutice pe o
perioadă de 6 - 8 luni. Severitatea maximă a sindromului de sevraj este atinsă la 2-3 zile de la întreruperea
bruscă a benzodiazepinelor cu durată scurtă de acţiune şi la 4-7 zile în cazul benzodiazepinelor cu durată lungă
de acţiune. Simptomele sindromului de sevraj se disting prin faptul că nu au fost prezente înaintea tratamentului
cu benzodiazepine. Caracteristicile sindromului de sevraj la pacienţii cu dependenţă fizică la benzodiazepine
sunt în general psihice şi neurovegetative (Tabelul VI). Sindromul de sevraj este în general uşor şi întotdeauna
autolimitant, dar a fost semnalată şi prezenţa de convulsii şi delirium.

Tabel VI. Simptome observate frecvent în timpul sevrajului la benzodiazepine

(după Roy-Byrne PP, Hommer D: Benzodiazepine withdrawal: Overview and implications
for the treatment of anxiety. Am. J. Med 84:1041, 1988).
 anxietate
 iritabilitate
 insomnie
 oboseală
 cefalee
 spasme sau dureri musculare
 vertij
 tremurături
 transpiraţii
 dificultăţi de concentrare
 greaţă sau pierdere apetitului *
 depresie *
 depersonalizare, derealizare *
 percepţie senzorială crescută (miros, lumină, gust, simţ tactil) *
 percepţie anormală sau senzaţie de mişcare *
* simptome care reprezintă mai degrabă un sindrom de sevraj real decât exacerbarea sau reapariţia
simptomelor de anxietate iniţiale

Tabelul VII Avantaje şi dezavantaje ale utilizătii benzodiazepinelor în terapia anxietăţii

Avantaje
 efectul rapid
 siguranţă în caz de supradozaj
 ameliorează calitatea somnului
Dezavantaje
 efect sedativ
 tulburări de echilibru
 tulburări de memorie
 potenţarea efectelor alcoolului

12
  efect depresogen
 potenţial de dependenţă
 reacţii paradoxale

Benzodiazepinele sunt utile în tratamentul tulburării de anxietate generalizată mai ales când simptomele sunt
severe. Majoritatea pacienţilor trebuie trataţi pe perioade predeterminate relativ scurte. În tratamentul
tulburării de anxietate socială, inhibitorii selectivi ai recaptării serotoninei (ISRS) reprezintă indicaţia de
primă alegere.
O altă indicaţie a benzodiazepinelor este depresia complicată de anxietate, situaţie în care asocierea lor este
utilă pentru ameliorarea mai rapidă a anxietăţii până când începe să se simtă în timp efectul antidepresivului.
Această metodă determină nu numai reducerea suferinţei dar creşte şi complianţa pacienţilor la tratament.
Tulburarea de adaptare cu anxietate şi tulburarea acută de stres, caracterizate prin apariţia unor simptome de
anxietate după un eveniment stresant, poate fi tratată cu benzodiazepine, ca tratament de primă intenţie.
Tulburările de adaptare sunt în general limitate la perioadele în care persistă efectele factorilor stresanţi,
motiv pentru care şi tratamentul cu benzodiazepine este indicat pe o perioadă predictibilă.
Tratamentul cu benzodiazepine trebuie început cu o doză redusă care este crescută treptat la câteva zile până
se obţine un efect terapeutic sau apar efecte adverse, situaţie în care o creştere consecutivă a dozei trebuie
amânată sau doza trebuie redusă. Pentru majoritatea pacienţilor se poate identifica o doză zilnică care asigură
ameliorarea simptomatologiei fără un efect sedativ sau cu un efect sedativ redus.
La pacienţii vârstnici, datorită scăderii capacităţii de detoxifiere hepatică şi a sensibilităţii crescute la efectele
adverse ale benzodiazepinelor, este indicată începerea tratamentului cu 25% din doza recomandată pentru
adulţi cu o administrare mai puţin frecventă.
Durata tratamentului trebuie stabilită în funcţie de caracterul afecţiunii. Pacienţii cu simptome intermitente
sau simptome care apar în urma unor situaţii stresante identificabile trebuie trataţi intermitent. Pacienţii cu
simptome continue ar necesita un tratament continuu, dar durata tratamentului în cazul acestor pacienţi nu
este clar stabilită.
Unul dintre cele mai importante aspecte ale tratamentului cu benzodiazepine este întreruperea tratamentului.
Motivele întemeiate pentru întreruperea unui tratament eficient sunt:
 dispariţia simptomelor
 apariţia unor efecte adverse severe
 alegerea unei alte terapii
 dorinţa de a avea un copil

Tabel VIII. Benzodiazepine folosite în tratamentul anxietăţii

(adaptat după Ballenger J: Benzodiazepine receptor agonist and antagonist. Kaplan and Sadock’s
Comprehensive Textbook of Psychiatry, Eight edition, Lippincott Williams & Wilkins 2005).
DCI Denumire Doza Timp de înjumătaţire Doza zilnică uzuală pentru
comercială echivalentă (ore) (în paranteză adulţi şi ritm de
pentru metaboliţi) administrare
Clonazepam Rivotril 0,5 lung 1 - 6 mg/zi în 1-2 prize
Diazepam Diazepam 5 lung (nordiazepam - lung) 4 - 40 mg/zi în 2-4 prize
Alprazolam Xanax, Alprazolam 0,25 intermediar 0,5 - 10 mg/zi în 2-4 prize

13
 LPH, Frontin,
Prazolex, Neurol
SR (preparat retard)
Lorazepam Anxiar 1 intermediar 1 - 6 mg/zi în 2-3 prize

Clorazepat Tranxene 7,5 scurt (nordiazepam - lung) 15 - 60 mg/zi în 2-4 prize

dipotasic
Bromazepam Bromazepam 3 intermediar 6-18 mg/zi în 3 prize
Medazepam Medazepam 20 intermediar 10-30 mg/zi în 1-3 prize
Notă: Sunt menţionate doar acele benzodiazepine indicate pentru efect anxiolitic. De asemenea sunt
menţionate denumirile comerciale doar ale benzodiazepinelor înregistrate în România, conform
Nomenclatorului Medicamentelor de Uz Uman actualizat în iulie 2008.

Pacienţii şi familiile lor trebuie informaţi la ce să se aştepte în legătură cu întreruperea tratamentului deoarece
aceasta este asociată cu anxietate mai ales dacă apar simptome de sevraj. Întreruperea tratamentului cu
benzodiazepine trebuie realizată gradat prin reducerea dozelor. Aceasta se poate face săptămânal prin reducerea
cu un sfert din doza zilnică. Sindromul de întrerupere reprezintă orice modificare clinică asociată cu
întreruperea tratamentului cu benzodiazepine. Cel puţin trei din următoarele sindroame au fost identificate:
 recăderea - reapariţia simptomelor la mulţi dintre pacienţi deoarece benzodiazepinele nu vindecă
anxietatea
 recăderea cu agravare (rebound-ul) - apariţia bruscă a unor simptome anxioase similare ca şi caracter
cu cele tratate iniţial dar mai severe, durata acestui sindrom fiind în general scurtă (câteva zile);
apare la 15-30 % dintre pacienţii care întrerup tratamentul benzodiazepinic, mai ales la acei pacienţi
care urmează tratament cu o bezodiazepină cu durată scurtă de acţiune, administrată în doză crescută
 sindromul de sevraj, cu simptomatologia descrisă anterior (implică simptome complet noi pentru
pacient)
Deşi din punct de vedere conceptual aceste sindroame pot fi separate, în practică sunt dificil de separat, mai
ales când apar simultan sau consecutiv la acelaşi pacient.
Evaluarea finală a benzodiazepinelor în prezentul protocol este făcută după World Federation of
Societies of Biological Psychiatry (WFSBP) Guidelines for the Pharmacological Treatment of Anxiety,
Obsessive-Compulsive and Posttraumatic Stress Disorders (Bandelow, Zohar et al, 2002), evidenţiindu-
se următoarele aspecte:
 Eficacitatea benzodiazepinelor în tulburările de anxietate generalizată, atacurile de panică acute şi
fobie socială a fost demonstrată într-un mare număr de studii clinice controlate.
 Efectul anxiolitic se instalează rapid după administrarea orală sau parenterală.
 În contrast cu substanţele antidepresive, nu amplifică iritabilitatea şi anxietatea.
 Datele privind siguranţa sunt relativ bune, cu excepţia riscului utilizării automedicaţiei
benzodiazepinice în scop autolitic.
 Utilizarea benzodiazepinelor alterează funcţia cognitivă, mărind timpul de reacţie, amplificând
sedarea, sedarea excesivă poate diminua semnificativ complianţa, efectele discognitive fiind cele mai
neplăcute efecte adverse induse de benzodiazepine.

14
  Riscul de dependenţă poate constitui o problemă serioasă de limitare a utilizării lor pe termen lung,
mai ales la pacienţii cu predispoziţie adictivă superpozabilă peste pacienţii cu vulnerabilitate a
transmisiei serotoninergice.
 Reacţia de discontinuare ce se instalează progresiv cu un maxim al intensităţii la 2 zile de la sistarea
medicaţiei poate genera probleme de asistenţă secializată secundară.
 Sedarea locomotorie determină creşterea în greutate, iar în asociere cu alte substanţe psihotrope pot
favoriza sindromul metabolic necesitând monitorizare. Acest efect defavorabil al benzodiazepinelor
impune selectarea cu atenţie a altor grupe de substanţe utilizate în combinaţii terapeutice
(antidepresive, antipsihotice, timostabilizatoare).
 Se recomandă imperativ ca la pacienţii cu istorie pozitivă pentru abuz benzodiazepinic în
antecedente sau tendinţe adictive, utilizarea acestora să fie proscrisă.
 Terapia cognitiv-comportamentală poate facilita discontinuarea tratamentului cu benzodiazepine.
 Asocierea benzodiazepinelor cu substanţe antidepresive este benefică pe termen scurt. (Goddard et al
2001).
 Efectul miorelaxant al benzodiazepinelor poate amplifica riscurile accidentelor casnice, mai ales la
persoanele vârstnice.
 Utilizarea lor în condiţiile apariţiei anxietăţii comorbide/secundare unor afecţiuni somatice va fi
determinată de interferenţele sau efectele adverse ale acestora cu medicaţia afecţiunii de bază.
Benzodiazepinele, evaluări ale beneficiilor terapeutice conform World Federation of Societies of Biological
Psychiatry (WFSBP) Guidelines for the Pharmacological Treatment of Anxiety, Obsessive-Compulsive and
Posttraumatic Stress Disorders (Bandelow, Zohar et al, 2002):
 În tulburările de panică - alprazolamul, clonazepamul, lorazepamul şi diazepamul sunt considerate
pe baza studiilor ca fiind cele mai eficiente benzodiazepine.
 Tulburări de anxietate generalizată – alprazolamul şi diazepamul.
 Fobia socială – clonazepam.
 Sindromul de stres post-traumatic – alprazolam.
Conform ghidului menţionat, pentru celelalte categorii de tulburări anxioase, studiile nu au demonstrat
eficacitatea şi beneficiul utilizării benzodiazepinelor.
Concluzionând, beneficiile utilizării benzodiazepinelor sunt: debutul rapid, existenţa unor dovezi ştiinţifice
suficiente demnostrate prin studii clinice controlate privind eficacitatea în tulburările anxioase, siguranţă relativă
în condiţii de supradozaj. Dezavantaje: se citează posibilia sedare excesivă, alterarea cogniţiei şi prelungirea
timpului de reacţie, sindromul de discontinuare şi riscul de dependenţă, potenţarea creşterii în greutate.

TULBURAREA DE PANICĂ (TP)

Date epidemiologice
Prevalenţa pe viaţă a TP este cuprinsă între 1 şi 4 %. Într-un studiu al OMS, prevalenţa la un moment dat
pentru TP era de 1.1 %. Studiul naţional de comorbiditate (ECA - Epidemiological Catchment Area) realizat

15
în SUA, relevă că prevalenţa TP în îngrijirea primară este cuprinsă între 1,4 si 8 % (Regier şi colab., 1998).
Mai recent studiul NESARC (National Epidemiologic Survey on Alcohol and Related Conditions) a indicat
prevalenţa ca fiind cuprinsă între 2.1 – 5.1 % (Grant şi colab, 2006).
TP este cel mai frecvent întâlnită în grupa de vârsta cuprinsă între 25 si 44 de ani. Similar celorlalte tulburări
anxioase, cu excepţia TOC, TP este de 2 ori mai frecventă la femei comparativ cu bărbaţii.
Agorafobia este în mod clar asociată cu TP, însă studiile realizate privind prevalenţa agorafobiei la pacienţii
cu TP descriu procente diferite. Klerman (1991) a găsit, într-un studiu realizat în comunitate, o prevalenţă a
agorafobiei la pacienţii cu TP de 33%. În studiile realizate pe pacienţi spitalizaţi, prevalenţa agorafobiei
ajunge şi la 80 %, ceea ce sugerază faptul că apariţia agorafobiei este unul din factorii care determină
adresarea pacienţilor la medic.

Tratament
În tulburarea de panică, tratamentul psihofarmacologic şi psihoterapeutic duce în majoritatea cazurilor la o
ameliorare spectaculoasă a simptomatologiei TP şi a agorafobiei. Obiectivele tratamentului sunt:
 reducerea numărului si a intensitaţii atacurilor de panică
 reducerea anxietaţii anticipatorii
 controlul afecţiunilor comorbide
 controlul şi tratamentul agorafobiei

Tratamentul psihofarmacologic
Tratamentul tulburării de panică se desfăşoară în mai multe etape:
 Faza acută. Scopul tratamentului în această fază este de a a reduce rapid simptomatologia şi de a
permite un mai bun control, dacă nu chiar o remisiune completă a atacului de panică. Are o durată de
4-6 săptămâni în tratamentul cu benzodiazepine, dar în general durează 2-3 luni în tratamentul cu
antidepresive triciclice, ISRS sau inhibitori ai monoaminoxidazei (IMAO), interval de timp în care
se atinge doza adecvată. În cazul în care ameliorarea nu apare în decurs de 8 până la 10 săptămâni de
la începerea farmacoterapiei, se impune o reevaluare a tratamentului medicamentos.
 Faza de stabilizare. Scopul acesteia este de a menţine şi de a extinde răspunsul obţinut în faza acută;
extinderea se referă în mod particular la ameliorarea comportamentului evitant. Faza de stabilizare
este cuprinsă între luna a doua şi a şasea de tratament; dozele de medicament se ajustează în scopul
obţinerii unui răspuns clinic maxim cu minimum de efecte secundare.
 Faza de menţinere. Cuprinde lunile 6-24 de tratament, scopul principal fiind menţinerea ameliorării
şi reabilitarea socio-profesională. În această fază, pacientul revine la o viaţă normală, atât din punct
de vedere profesional, cât şi social. Dozele de medicament pot fi reduse, având grijă să nu dispară
ameliorarea simptomatică câştigată în primele faze.
 Faza de întrerupere a tratamentului. În general, majoritatea autorilor admit că după 12-24 luni
terapia medicamentoasă poate fi sistată. Oprirea se va face printr-o scădere treptată, deosebit de

16
 lentă, care se va întinde pe parcursul a două până la patru luni. Reducerea atât de gradată are ca scop
împiedicarea apariţiei simptomatologiei de sevraj la benzodiazepine şi, de asemenea, dă posibilitatea
reajustării temporare a dozelor în cazul reapariţiei acuzelor de panică.
Mai multe clase de medicamente s-au dovedit eficace în studii clinice în terapia TP: antidepresive triciclice,
inhibitori selectivi ai recaptarii serotoninei (ISRS), benzodiazepinele, inhibitorii monoaminoxidazei.

Antidepresivele triciclice
Primul studiu în care s-a demonstrat eficacitatea imipraminei în terapia TP a fost realizat de Klein şi a fost
publicat în 1964. Această constatare a fost confirmată de alte 15 studii controlate. Ţinând cont de echivalenţa
dintre antidepresivele triciclice, e foarte probabil, deşi sunt puţine studii controlate, că şi alte triciclice în
afara imipraminei, au eficacitate similară. În majoritatea studiilor, doza medie de antidepresiv triciclic a fost
aproximativ de 150 mg/zi, iar doza maximă de 300 mg pe zi.

Inhibitori selectivi ai recaptării serotoninei (ISRS)

Pentru toţi ISRS disponibili în prezent există studii randomizate controlate care demonstrează eficacitatea
acestei clase comparativ cu placebo. Pacienţii cu TP cărora li se prescrie un ISRS, pot prezenta în timpul
primelor două săptămâni de tratament o creştere a anxietăţii, motiv pentru care se recomandă iniţierea
terapiei cu doze mici: 5-10 mg pentru fluoxetină, 25 mg pentru sertralină, 10 mg pentru paroxetină si 50 mg
pentru fluvoxamină. În general este acceptat faptul că efectul terapiei cu un ISRS nu apare decât după
aproximativ 4 săptămâni, fiind necesare 8-12 săptămâni pentru instalarea deplină a efectului.

Alte substanţe antidepresive cu eficacitate recunoscută: mirtazapina, reboxetina.

Benzodiazepinele
Alprazolamul a fost primul tratament aprobat de către FDA pentru terapia TP şi, deşi eficient rapid în
ameliorarea simptomelor, este dificil de întrerupt la majoritarea pacienţilor. Doza recomandată pentru
alprazolam în terapia TP este de 5-6 mg/zi. Au fost publicate studii care sugerează că şi alte benzodiazepine
(mai ales diazepam, clonazepam şi lorazepam), administrate în doze echivalente, pot fi la fel de eficiente ca
alprazolamul în terapia TP.
Datorită riscului de dependenţă si toleranţă pe care îl implica terapia cu benzodiazepine, în prezent
benzodiazepinele sunt recomandate doar ca terapie pe termen scurt.
De asemenea s-au dovedit utile venlafaxina (în doză medie de 150 mg/zi), nefazodona (300-500 mg/zi),
mirtazapina, gabapentina şi pregabalina. În cazurile rezistente la ISRS sau la terapia de augmentare şi-au
dovedit utilitatea şi IMAO.

Psihoterapia
În cazul tuturor pacienţilor trebuie încurajată participarea la şedinţe de psihoterapie cognitiv-
comportamentală, care este recunoscută ca fiind cea mai eficientă tehnică psihoterapeutică pentru pacienţii
cu TP cu sau fără agorafobie, putând fi utilizată şi în combinaţie cu farmacoterapia

17
 TULBURAREA DE ANXIETATE GENERALIZATĂ (TAG)
Date epidemiologice
TAG este una dintre cele mai frecvente tulburări anxioase, atât în studiile efectuate în comunitate, cât şi în
medicina primară, fiind frecventă la toate grupele de vârstă. Studiile epidemiologice realizate în comunitate
au descris rate de prevalenţă cuprinse între 1,2 % şi 2,8%, precum şi rate de prevalenţă pe parcursul vieţii
cuprinse între 4 % şi 7 %. Prevalenţa TAG în cadrul asistenţei medicale primare este în jur de 8%. Un număr
considerabil mai mare de persoane prezintă o formă subclinică a tulburării.
TAG este mai frecventă la:
 femei;
 persoane peste 24 de ani;
 persoane divorţate sau văduve;
 persoane cu un statut socioeconomic scăzut
 vârstnici.
Aproximativ 12% dintre pacienţii din clinicile specializate în tratamentul tulburărilor anxioase prezintă acest
diagnostic. TAG are o prevalenţă de patru ori mai mare comparativ cu tulburarea de panică, de trei ori mai mare
comparativ cu fobia simplă, de trei ori mai mare comparativ cu schizofrenia sau tulburarea afectivă bipolară.

Tratament
În prezent dispunem de posibilităţi variate de tratament al TAG, atât psihofarmacologie, cât şi
psihoterapeutice. Cu toate acestea, deşi pacienţii cu TAG sunt utilizatori frecvenţi ai serviciilor medicale,
doar aproximativ 25% dintre persoanele ce suferă de această tulburare sunt efectiv tratate.

Tratament psihofarmacologic
Inhibitorii selectivi ai recaptării serotoninei (ISRS)
În prezent, datele din literatura de specialitate privind eficacitatea ISRS sunt în creştere. Majoritatea studiilor
s-au concentrat asupra paroxetinei (20 – 50 mg/zi), care în prezent este aprobată de către FDA pentru
tratamentul TAG. S-au publicat rezultate pozitive şi pentru fluvoxamină, sertralină (50 – 150 mg/zi) şi
escitalopram (10 – 20 mg/zi). Până în prezent 3 studii randomizate placebo controlate au demonstrat
eficacitatea escitalopramului în terapia TAG, motiv pentru care escitalopramul este aprobat de către FDA
pentru terapia TAG.
S-a sugerat că eficacitatea ISRS în tratamentul TAG s-ar datora, ca şi în cazul depresiei sau altor tulburări
anxioase, normalizării activităţii disfuncţionale în anumite circuite neuroanatomice implicate în
fiziopatologia TAG.

Venlafaxina
Mai multe studii comparativ cu placebo au demonstrat eficacitatea venlafaxinei (forma cu eliberare
prelungită) în reducerea simptomelor somatice şi psihice specifice TAG, atât în tratament acut cât şi pe
termen lung, venlafaxina fiind aprobată de către FDA pentru tratamentul TAG. Pentru controlul
simptomatologiei sunt necesare doze de până la 150 mg/zi.

18
Antidepresivele indicate în tratamentul TAG au în comun ameliorarea simptomelor în aproximativ 2 – 4
săptămâni şi, spre deosebire de benzodiazepine, ameliorează în principal simptomele psihice ale anxietăţii.
Deoarece pacienţii anxioşi sunt în mod particular mai sensibili la efectele activatoare ale unor antidepresive,
este în general indicat ca tratamentul să fie început cu jumătate din doza indicată pentru tratamentul
depresiei, cu creşterea treptată a dozei în 1 - 2 săptămâni. Doza optimă de antidepresiv pentru tratamentul
TAG este similară celei folosite în tratamentul depresiei.

Duloxetina
Antidepresiv cu acţiune duală (activator noradrenergic şi serotoninergic) are eficacitate în tratamentul TAG
în doze de 60-120 mg/zi, asigurând ameliorarea rapidă a simptomelor încă din prima săptămână şi
determinând o profilaxie eficientă (eficacitate >50%) a recurenţelor la un tratament de menţinere pe o durată
de minim 6 luni. Eficacitatea duloxetinei este mai mare în prezenţa fibromialgiei sau în TAG ce asociază
dureri de tip poliradiculonevritic.

Buspirona
Studiile iniţiale privind eficacitatea buspironei în tratamentul TAG au sugerat că buspirona ar fi o alternativă
la benzodiazepine în tratamentul anxietăţii, având o oarecare specificitate pentru simptomele psihice ale
tulburării. Totuşi, studii mai recente pun sub semnul întrebării eficacitatea acesteia în tratamentul TAG. Unii
autori consideră că pacienţii trataţi cu buspironă întrerup mai des tratamentul decât pacienţii trataţi cu
benzodiazepine.
Efectul buspironei apare în aproximativ 2 – 3 săptămâni. Dozele zilnice utile sunt cuprinse între 30 mg şi 60
mg, deşi uneori s-au folosit chiar doze de 90 mg. La doze sub 30 mg, buspirona nu este superioară faţă de
placebo. Efectul este mai slab la pacieţii trataţi anterior cu benzodiazepine.

Benzodiazepinele
O lungă perioadă de timp, TAG a fost tratată cu benzodiazepine. Mai multe studii dublu-orb comparativ cu
placebo au demonstrat eficacitatea anumitor benzodiazepine (diazepam, clorazepat, alprazolam, lorazepam)
în tratamentul acut (3 - 6 luni) al TAG, dar eficacitatea pe termen lung (6 luni - 1 an) este mai puţin robustă.
Efectul anxiolitic primar al benzodiazepinelor se adresează în principal simptomelor somatice ale TAG,
lasând simptomele cognitive, ca de exemplu îngrijorarea, în parte nerezolvate. De asemenea,
benzodiazepinele nu reduc simptomele depresive, deseori prezente concomitent la aceste persoane.
Principalele avantaje ale utilizării benzodiazepinelor în terapia TAG sunt: efectul rapid, siguranţa în caz de
supradozaj şi îmbunătăţirea rapidă a calităţii somnului.
În general, diferitele benzodiazepine au eficacitate similară în tratamentul TAG. Aproximativ 35% dintre
pacienţi obţin un beneficiu marcat, iar 40% obţin o ameliorare moderată. Răspunsul apare rapid, de obicei în
prima săptămână. Doze zilnice echivalente cu 15-25 mg de diazepam produc un efect terapeutic adecvat
(vezi Tabelul IX).

19
Pacienţii trataţi cu benzodiazepine au o rată de recurenţă a simptomelor de două ori mai mare decât pacienţii
trataţi cu medicaţie nonbenzodiazepinică. Deşi benzodiazepinele au un debut mai rapid al acţiunii, după 3-6
săptămâni de tratament eficacitatea acestora este similară cu cea a antidepresivelor sau a buspironei.
Datorită riscului de dependenţă fizică, al anxietăţii de rebound la întreruperea tratamentului şi a efectelor
adverse, benzodiazepinele sunt considerate în prezent ca tratament de a doua alegere sau ca agenţi adjuvanţi
pe termen scurt în tratamentul cu alţi compuşi.

Tabel IX. Dozele zilnice ale benzodiazepinelor recomandate în tratamentul TAG

(după Roerig J: Diagnosis and management of generalized anxiety disorder.
J Am Pharm Assoc 39(6):811-821, 1999).
Benzodiazepină Doza zilnică recomandată (mg)
Alprazolam 0,75 – 10
Clordiazepoxid 5 – 100
Clorazepat 15 – 60
Diazepam 4 – 40
Halazepam 60 – 160
Lorazepam 1 – 10
Oxazepam 30 – 120
Prazepam 20 - 60

Alte tratamente
Pot fi utilizate şi beta blocante cu eficacitate superioară benzodiazepinelor la pacienţii anxioşi cu simptome
de tip cardio vascular, fiind de preferat atenololul deoarece are efect bronhoconstrictor mai redus. Se
administrează pe perioade scurte de timp, în asociare cu benzodiazepinele.
Eficacitate limitată are şi riluzolul, un compus antiglutamatergic (Mathew şi colab., 2005), tiagabina şi
pregabalina (Pohl şi colab., 2005; Rickels şi colab., 2005).
În cazul pacienţilor refractari la tratamentul cu ISRS, tratamentul poate fi augmentat cu olanzapină (Pollack şi
colab., 2005), ziprazidonă (Snydermam şi colab., 2005) sau risperidonă (Browman – Mintzer şi colab., 2005).

Ghid de tratament psihofarmacologic

 Antidepresivele (ISRS şi venlafaxina), sunt considerate în prezent terapia de primă intenţie în
tratamentul TAG datorită eficacităţii dovedite, posibilităţii tratamentului concomitent al depresiei
deseori comorbide, lipsei potenţialului de dependenţă şi profilului favorabil al efectelor adverse.
 Buspirona este indicată pacienţilor cu istoric de dependenţă de substanţe, care nu au prezentat
răspuns sau nu au tolerat tratamentul cu antidepresive.
 Folosirea benzodiazepinelor ar trebui limitată la administrarea pe termen scurt, datorită potenţialului
de dezvoltare a dependenţei.
 În cazul lipsei de răspuns la un anumit tratament administrat în doză corespunzătoare şi pe o durată
suficientă de timp, o abordare raţională ar fi schimbarea tratamentului cu un medicament din altă
clasă. Dacă nici în acest caz nu se obţine un răspuns adecvat, ar putea fi indicată o combinaţie a două
medicamente din clase diferite.
 În prezent nu există suficiente date privind durata tratamentului TAG după obţinerea unui răspuns
favorabil. Ratele de recădere sunt semnificative dacă medicaţia este întreruptă în primele luni după

20
 obţinerea unui răspuns şi încă nu se ştie în ce moment riscul de recădere este suficient de scăzut
pentru a încerca întreruperea medicaţiei. Deoarece TAG tinde să fie cronică şi deseori se complică
cu apariţia depresiei, medicul psihiatru trebuie să fie precaut când recomandă întreruperea
tratamentului. Unii autori au sugerat că pacienţii ar trebui trataţi cu cea mai mică doză eficientă şi
reevaluaţi pentru întreruperea medicaţiei la intervale de 6 luni. În prezent se consideră că tratamentul
trebuie continuat timp de 1-2 ani după remisiunea simptomelor.

Psihoterapie
Cea mai intens studiată modalitate de psihoterapie pentru TAG este psihoterapia cognitiv-comportamentală
care se adresează intoleranţei incertitudinii şi a pericolului asociat cu îngrijorările percepute ca incontrolabile
de aceşti pacienţi. Psihoterapia cognitiv-comportamentală şi-a demonstrat eficacitatea în controlul
simptomelor atât pe termen scurt, cât şi pe termen lung şi este asociată cu o rată scăzută de recăderi.

FOBIILE SPECIFICE
Fobia, simptomul central al tulburării fobice, este definită ca frica persistentă şi iraţională faţă de stimuli
specifici. Expunerea la aceşti stimuli declanşează un răspuns anxios intens (sugerând atacul de panică) şi
dezvoltarea conduitei de evitare.

Date epidemiologice
Fobiile specifice ca fenomene izolate sunt destul de frecvente în populaţia generală (11,25 % în studiul ECA,
1991; 11,3 % în studiul NCS, 1996) şi la multe din cazuri sunt prezente încă din perioada copilăriei sau
adolescenţei. Fobiile sunt de două ori mai frecvente la femei comparativ cu bărbaţii. Dintre fobiile specifice
cele mai frecvente sunt fobiile de animale.

Tratament
Deşi terapia comportamentală este principala metodă de tratament pentru fobiile specifice care afectează
calitatea vieţii şi interferează cu funcţionarea zilnică, există studii care au demonstrat şi eficacitatea ISRS în
terapia fobiilor. Studiile recente demonstrează eficacitatea combinării tratamentelor psihofarmacologice
(îndeosebi cu D-cycloserină în doză de 50 mg/zi) cu cele psihoterapeutice

TULBURAREA OBSESIV-COMPULSIVĂ (TOC)

Tulburarea obsesiv compulsivă (TOC) este o tulburare anxioasă, caracterizată prin apariţia ideilor obsesive şi
a comportamentelor compulsive, şi care afectează semnificativ calitatea vieţii pacientului. Este o tulburare cu
evoluţie cronică, cu perioade de ameliorare ce alternează cu perioade de reacutizare a simptomatologiei.
TOC este probabil tulburarea psihică pentru care s-au făcut cele mai multe progese în ultimii 20 de ani
privind tratamentul psihofarmacologic şi psihoterapeutic.

21
Date epidemiologice
Prevalenţa la nivel mondial este de aproximativ 2 - 3 % (Robinson şi colab., 1994; Weissman şi colab.,
1994), media fiind de 2,5 % (Regier şi colab., 1998). Nu există diferenţe privind repartiţia pe sexe, spre
deosebire de alte tulburări anxioase, care sunt mai frecvente la femei.
Este considerată a patra tulburare psihică în ordinea frecvenţei, după depresie, fobie socială şi toxicomanii.
Totuşi, aproximativ două treimi dintre pacienţi nu sunt diagnosticaţi datorită neprezentării la medic din cauza
ruşinii sau reticenţei, iar cei care se prezintă la medic sunt de multe ori diagnosticaţi sau trataţi greşit.
TOC are importante consecinţe socio-profesionale şi economice, atât pentru pacient şi familia acestuia, cât şi
pentru societate, determinând scăderea calităţii vieţii. Astfel, Hollander (1996) a studiat 701 pacienţi cu TOC
şi a demonstrat că pacienţii au o calitate a vieţii scăzută, mai ales în ceea ce priveşte stima de sine, realizările
academice şi profesionale precum şi a capacităţii de muncă.
Aproximativ 13% dintre pacienţii studiaţi au prezentat tentative de suicid secundare TOC. Aceelaşi autor a
demonstrat că sub tratament se îmbunătăţeşte atât calitatea vieţii, cât şi capacitatea de muncă. Costurile directe
pentru TOC în SUA în anul 1990 au fost de 2,1 miliarde $, iar costurile indirecte (scăderea productivităţii) de
6,2 miliarde $. Aceste cifre reprezintă 6% din sumele corespunzătoare asistenţei psihiatrice.
Tratament
TOC este probabil tulburarea anxioasă cea mai dificil de tratat, având totodată cea mai mare rată de
rezistenţă la tratament. Tratamentul modern al TOC constă din farmacoterapie combinată cu terapie cognitiv-
comportamentală.
Scopul tratamentului este de a diminua simptomele şi de a ameliora funcţionarea în societate a pacienţilor,
astfel încât pacientul să aibă o viaţă normală. O proporţie modestă a pacienţilor vor obţine o eliberare
completă de simptome.
Înainte de prescrierea tratamentului medicamentos trebuie ţinut seama de urmaţi următorii paşi:
 evaluarea gradului de conştientizare a faptului că obsesiile şi compulsiunile sunt excesive şi
nejustificate
 evaluarea condiţiilor comorbide: tulburări afective, alte tulburări anxioase, abuz de substanţe,
tulburări de personalitate
 identificarea şi explorarea simptomelor pacientului
 măsurarea severităţii la începutul tratamentului cu ajutorul scalei Yale-Brown
 educaţia pacienţilor şi a familiei privind TOC şi tratamentul acesteia

Tratament psihofarmacologic
Dintre toate clasele de medicamente folosite în psihiatrie, inhibitorii recaptării serotoninei sunt de departe cei
mai eficienţi în tratamentul TOC, fiind terapia de primă linie în tratamentul acestei tulburări. Din acest grup
de medicamente fac parte clomipramina - antidepresiv triciclic (ATC) - şi inhibitorii selectivi ai recaptării
serotoninei (ISRS) - fluoxetină, sertralină, paroxetină, fluvoxamină, citalopram şi escitalopram. Eficacitatea
tuturor acestor compuşi a fost demonstrată în studii multicentrice, de tip dublu-orb, comparativ cu placebo
(Montgomery şi colab., 1993; Tollefson şi colab., 1994; Hollander şi colab., 2003; Greist şi colab., 1995;

22
Ninan şi colab., 2006). Totodată s-a demonstrat că nu există diferenţe între clomipramină şi ISRS şi între
diferiţi ISRS în privinţa eficacităţii în tratamentul TOC. Deşi răspunsul la tratament nu implică neapărat
remisia simptomelor, se poate obţine o substanţială îmbunătăţire a calităţii vieţii pacientului. Dintre pacienţii
trataţi cu ISRS, 40 - 60% vor avea o răspuns bun şi foarte bun.
Efectul terapeutic al ISRS prezintă un interes particular deoarece, dintr-o perspectivă terapeutică, TOC pare
să fie o tulburare unică. Din numeroasele studii efectuate privind tratamentul TOC rezultă clar faptul că doar
antidepresivele cu o acţiune specifică pe sistemul serotoninergic au eficacitate demonstrată. Eficacitatea
ISRS în tratamentul TOC confirmă părerea că TOC ar putea fi o afecţiune serotonin specifică. Spre deosebire
de alte tulburări psihice, rata răspunsului la placebo este în mod caracteristic mică.
Ţinând cont de faptul că în prezent nu există studii comparative între ISRS privind eficacitatea în tratamentul
TOC, alegerea unui anumit ISRS se bazează pe profilul efectelor adverse, potenţialul interacţiunilor cu alte
medicamente, proprietăţile farmacokinetice, precum şi pe experienţa personală a fiecărui medic. În cea mai
mare parte a cazurilor folosirea unor doze mai mari decât cele necesare pentru tratamentul depresiei are o
probabilitate mai mare de a produce un efect terapeutic mai bun. Dacă se începe cu o doză mai mică pacienţii
trebuie reevaluaţi şi doza crescută dacă răspunsul nu e satisfăcător. Folosind doze mai mari, ne putem aştepta
la mai multe efecte adverse. Problema efectelor adverse este extrem de importantă deoarece influenţează
negativ complianţa la tratament, deci şi eficacitatea tratamentului. Utilitatea clomipraminei este limitată de
efectele adverse caracteristice antidepresivelor triciclice.

Tabel X. Farmacoterapia TOC cu inhibitori ai recaptării serotoninei

(după Practice Guide for the Treatment of Patients with Obsessive-Compulsive Disorder,
American Psychiatric Publishing, 2008)

Doza de Doza ţintă uzuală Doza uzuală

DCI
start (mg/zi) (mg/zi) maximă (mg/zi)
Citalopram 20 40-60 80
Escitalopram 10 20 40
Fluoxetină 20 40-60 80
Fluvoxamină 50 200 300
Paroxetină 20 40-60 80
Sertralină 50 200 200
Clomipramină 25 100-250 250

Concluzia studiilor efectuate pe termen lung este că eficacitatea ISRS se menţine, iar întreruperea
tratamentului produce recăderi. Din această cauză tratamentul trebuie urmat pe perioade lungi de timp. S-a
dovedit clar că eficacitatea antiobsesivă a clomipraminei şi a ISRS este independentă de activitatea
antidepresivă a acestora. În această privinţă, TOC se aseamănă altor tulburări non-afective, precum
tulburarea de panică, bulimia, enurezisul, migrena, durerea neuropată cronică, în care antidepresivele
triciclice sunt eficace în absenţa depresiei.
O proporţie semnificativă de pacienţi cu TOC prezintă şi simptome depresive marcate. Din punct de vedere
terapeutic este important de subliniat că simptomele depresive asociate cu TOC prezintă aceeaşi
particularitate, adică nu răspund la antidepresive care nu au o activitate puternică asupra sistemului
serotoninergic. Se consideră că simptomatologia depresivă, la persoanele la care aceasta apare, este o parte
componentă a TOC şi nu o tulburare secundară.

23
Cei mai importanţi predictori ai unui răspuns nefavorabil sunt debutul precoce şi prezenţa unei tulburări de
personalitate de tip borderline, schizotipal sau evitant. Totodată s-a constatat că severitatea, durata tulburării,
sexul, vârsta şi tipul de simptome nu au o valoare predictivă.
Clomipramina a fost primul tratament eficient în tratamentul TOC. Efectul său benefic a fost observat în
anii 60, dar eficacitatea sa a fost clar demonstrată în studii comparativ cu placebo în anii 80. Rezultatele
pozitive obţinute pentru clomipramină sunt în contrast cu rezultatele obţinute pentru alte antidepresive
triciclice care au fost testate pentru un posibil efect pozitiv, fără succes. Doza utilizată pentru clomipramină
este de 200 – 250 mg/zi, doză care asigură un răspuns evident în 4-6 săptămâni. Doza iniţială (de 25 mg/zi
administrată vesperal) va fi crescută gradual cu 25 mg la fiecare 4 zile sau cu 50 mg săptămânal până la
atingrea dozei maxime. Dacă pacienţii nu pot tolera efectele adverse (uscăciunea gurii, sedarea, tremorul,
greaţa şi tulburările de ejaculare), doza administrată va fi de 150 – 200 mg/zi (Clomipramine Collaborative
Study Group, 1991). Pentru cazurile nonresponsive sau cu efecte adverse multiple, se poate recurge la
perfuzii i.v. cu clomipramină în doză echivalentă cu instalarea efectului antiobsesional în 4-5 zile (Der Boer,
Westenberg, 1997).
Studii recente (Denys şi colab., 2004; Grossman şi Hollander, 1996) recomandă utilizarea venlafaxinei
(inhibitor selectiv al recaptării serotoninei şi noradrenalinei), în doză de 37,5 – 225 mg/zi, doza maximă
admisă fiind de 375 mg/zi (March şi colab., 1997). Pentru formele ce asociază rezistenţă terapeutică, unele
rezultate favorabile au fost semnalate prin utilizarea antipsihoticelor atipice (risperidonă 0.5-2mg,
olanzapină – 5-15mg şi quetiapină – 150-750mg).
Rezistenţa terapeutică extremă recomandă reevaluarea diagnosticului şi investigaţii neuroimagistice în
vederea depistării componentei organice cerebrale (tumori sau forme particulare de epilepsie).

Ghid de tratament
Tratamentul de primă alegere este reprezentat de un ISRS. Principii de tratament:
 în tratamentul T.O.C dozele eficiente sunt în general mai mari decât cele folosite pentru tratamentul
depresiei;
 mulţi pacienţi observă un beneficiu clar după aproximativ şase săptămâni de tratament; lipsa de
eficacitate în această perioadă nu trebuie privită ca un semn descurajator;
 e nevoie de câteva luni, o jumătate de an, chiar mai mult pentru a se atinge răspunsul maxim;
 pacienţii care nu răspund la doze mici de ISRS, pot răspunde la doze mai mari;
 tratamentul cu un ISRS trebuie urmat cel puţin 10-12 săptămâni, incluzând cel puţin 6 săptămâni la
doza maximă tolerată, înainte de a fi înlocuit cu un alt ISRS în caz de ineficacitate a primului;
 pacienţii care nu au mai urmat un tratament cu ISRS au o probabilitate mai mare de răspuns la
tratament decât pacienţii care au mai urmat un tratament cu ISRS, fără să obţină o ameliorare
semnificativă a simptomatologiei;
 ISRS sunt mai bine toleraţi decât clomipramina;
 deoarece nu putem prevedea care dintre ISRS va fi eficace la un anumit pacient, deseori e necesară
tatonarea pentru medicamentul potrivit.

24
1. Dacă un pacient tratat cu un ISRS nu tolerează doza considerată adecvată sau nu se obţine un răspuns
clinic la administrarea unei doze aflate la limita superioară a intervalului terapeutic al dozelor este
recomandată schimbarea tratamentului cu un alt ISRS, deoarece există date care arată că pacienţii care nu
răspund la un anumit ISRS, deseori răspund la un alt ISRS. Totodată, trebuie considerată şi administrarea
clomipraminei după încercarea fără rezultat a unuia sau a mai multor ISRS. Ca şi în cazul ISRS, pentru a se
stabili eficacitatea, este necesară administrarea unor doze crescute, dacă sunt tolerate, timp de 10-12
săptămâni.
2. În cazurile în care se obţine doar un răspuns parţial la al doilea ISRS sau nu se obţine un răspuns la cel de-
al treilea ISRS este utilă încercarea augmentării efectului terapeutic prin combinarea ISRS cu alte
medicamente.
3. Deşi s-au încercat şi alţi compuşi în acest scop - buspirona (20 – 60 mg/zi), litiul (300 – 600 mg/zo),
gabapentina (300 – 2400 mg/zi), inozitolul (16 – 18 mg/zi, L-triptofanul (4 – 6 g/zi), fenfluramina (20 – 60
mg/zi), topiramatul (250 mg/zi) - doar risperidona în doze mici (1-2 mg de 2 ori/zi) şi pindololul (2,5 mg de
3 ori/zi) şi-au dovedit eficace în studii comparative dublu orb (Jenike şi Rauch, 1994; Rassmusen, Eisen şi
Pato, 1993; Piccinelli şi colab., 1995; Saxena şi colab., 1996).
4. Clonazepamul, care are şi o acţiune serotoninergică, s-a dovedit a fi eficace ca monoterapie într-un studiu
dublu orb. Totodată, s-au prezentat cazuri în care augmentarea cu clonazepam a fost benefică în cazuri
refractare la tratament. Din această cauză, clonazepamul poate fi o opţiune utilă care poate fi luată în
considerare în anumite cazuri în care este necesară augmentarea.
5. Există date care confirmă faptul că efectele benefice ale tratamentului cu clomipramină şi cu ISRS se
menţin pe toată durata tratamentului. Pacienţii trebuie încurajaţi să continue tratamentul cu acceaşi doză cu
care s-a obţinut răspunsul clinic pe perioade de cel puţin 1 an după ce se obţine acest răspuns. Întreruperea
tratamentului trebuie realizată prin scăderea gradată foarte lentă a dozelor (de exemplu, scăderea dozelor cu
20-30% la fiecare 6-8 săptămâni).

Psihoterapia
Pentru o perioadă lungă de timp s-a considerat că psihanaliza ar fi eficace în tratamentul TOC. Totuşi, în
prezent nu există suficiente date care să susţină utilitatea acestei tehnici de psihoterapie. Psihoterapia
cognitiv comportamentală este cel mai frecvent utilizat tratament psihologic pentru TOC.

FOBIA SOCIALA - FS
Date epidemiologice
FS este cea mai frecventă dintre tulburarile anxioase, fiind a treia tulburare psihică ca frecvenţă în SUA cu o
prevalenţă de-a lungul vieţii între 10 - 16 %, iar la un moment dat de 3%. De interes particular este
descoperirea că FS este mai frecventă la femei. Deşi femeile au o probabilitate de două ori mai mare de a
suferi de FS, bărbaţii au o probabilitate mai mare de a solicita tratament. FS sau sindroamele similare se
întâlnesc în toate culturile studiate. Totuşi, exprimarea fobiilor, recunoaşterea şi diagnosticarea acestora
variază între diferitele societăţi. Studiile epidemiologice sugerează că FS are o incidenţă mai mare în

25
culturile occidentale decât în cele orientale. Pacienţii se prezintă de obicei pentru tratament după o perioadă
cuprinsă între 8 şi 20 de ani de la apariţia simptomelor.

Tratament
Problema iniţială în tratamentul FS este identificarea tulburării. Mulţi pacienţi afectaţi de FS nu realizează că
au o afecţiune care este tratabilă. Aceştia consideră simptomele lor ca o timiditate extremă sau ca o trăsătură
neplăcută a personalităţii lor, de aceea trebuie convinşi că un tratament pe termen lung poate fi util.
Forma parţială prezintă un răspuns nesatisfăcător la tratamentul medicamentos, tratamentul cel mai indicat
fiind psihoterapia comportamentală prin expunere in vivo. Fobiile sociale specifice, cum ar fi frica de a vorbi
în public, răspund destul de bine la administrarea de β blocante, deşi cele mai multe date provin din cazuri
izolate. Acestea trebuie adminstrate cu câteva ore înaintea prestaţiei. Se utilizează propanololul în doză de 20
mg şi atenololul în doză de 50 mg.
Forma generalizată a fost privită mult timp ca fiind tulburare de personalitate. Farmacoterapia a fost
introdusă începând cu anii 80.
Tabelul XI Tratamentul psihofarmacologic al FS
(după Bandelow B, Stein D: Pharmacotherapy of Social Anxiety Disorder în Bandelow B,
Stein D: Social Anxiety Disorder, Marcel Dekker, 2004)
Denumirea comună internaţională Doza recomandată (mg/zi)
Fluvoxamină 100-300
Paroxetină 20-50
Sertralină 50-150
Escitalopram 10-20
Venlafaxină 75-225
Moclobemid 300-600

Inhibitorii selectivi ai recaptării serotoninei (ISRS) au fost cei mai intens studiaţi pentru FS. Paroxetina,
fluvoxamina, sertralina şi escitalopramul şi-au demonstrat eficacitatea în studii dublu–orb placebo-
controlate.
Dintre ISRS, paroxetina, este primul ISRS aprobat pentru tratamentul fobiei sociale de către FDA, în doze de
20-60 mg /zi, urmată de sertralină. 50-100mg/zi
Datorită eficacităţii şi siguranţei, ISRS sunt consideraţi ca tratament de primă linie pentru FS.
Inhibitorii monoaminoxidazei (IMAO) au fost primele medicamente cu o eficacitate dovedită în tratamentul
FS. Restricţiile dietetice şi numeroasele efecte adverse supărătoare reprezintă un dezavantaj semnificativ faţă
de ISRS, care sunt mult mai bine toleraţi. Totuşi, IMAO pot fi folosiţi în caz de rezistenţă la celelalte
modalităţi mai sigure de tratament. Moclobemidul, un inhibitor reversibil al monoaminoxidazei A, s-a
dovedit eficace în tratamentul FS în majoritatea studiilor.
Dintre benzodiazepine, clonazepamul este singurul care are o eficacitate demonstrată într-un studiu dublu-
orb. Clonazepamul are şi avantajul administrării de două ori pe zi şi un potenţial mai mic faţă de alte
benzodiazepine de a fi folosit abuziv.
Venlafaxina, un inhibitor selectiv al recaptării serotoninei şi noradrenalinei, este aprobată de către FDA
pentru tratamentul FS.

26
Au mai fost testate, obţinându-se rezultate încurajatoare: mirtazapina, pregabalinul (600 mg/zi),
topiramatul, buspirona (30 mg/zi), bupropionul, gabapentinul, citalopramul, olanzapina, valproatul şi
D-cycloserina (antagonist al receptorilor NMDA ai glutamatului; şi-a dovedit eficacitatea prin asociere cu
terapia comportamentală prin expunere gradată).
Majoritatea studiilor efectuate privind eficacitatea farmacoterapiei în tratamentul FS au fost de scurtă durată.
Totuşi, FS este o afecţiune cronică. S-a demonstrat că pacienţii care întrerup tratamentul cu paroxetină sau
fenelzină au un risc de recădere semnificativ crescut comparativ cu cei care au continuat tratamentul pe
perioade mai lungi.
Majoritatea pacienţilor care răspund la tratament obţin o reducere a anxietăţii şi a comportamentului de
evitare, ceea ce duce la o îmbunătăţire a funcţionării sociale şi ocupaţionale. Totuşi, majoritatea pacienţilor
nu obţin o dispariţie completă şi permanentă a simptomelor.

Ghid de tratament psihofarmacologic

1. Tratamentul de primă intenţie este cu un ISRS. Tratamentul trebuie început cu dozele folosite în
tratamentul depresiei – de exemplu paroxetină 20-40 mg/zi, sertralină 50-100 mg/zi. În cazul FS, ca şi în
cazul TOC, există o perioadă de latenţă în apariţia răspunsului la tratament şi de obicei sunt necesare doze
mai mari decât cele folosite pentru tratamentul depresiei. Se constată controlul tulburării după 6 până la 8
săptămâni de tratament. Pentru a se stabili eficacitatea unui ISRS este necesară administrarea pe o perioadă
de 10-12 săptămâni.
2. Nu există suficiente date care să ghideze alegerea tratamentului în cazul în care nu se obţine un răspuns
satisfăcător după tratamentul cu primul ISRS. Se poate încerca un alt ISRS. Dacă nici în acest caz nu se
obţine un răspuns, o altă opţiune este folosirea clonazepamului, a gabapentinului sau a venlafaxinei. Doar în
cazul ineficienţei şi a acestui din urmă tratament se poate încerca un IMAO (ex. fenelzina).
3. După ce s-a obţinut o ameliorare semnificativă a simptomelor este recomandată continuarea tratamentului
pentru cel puţin 1 an. Întreruperea tratamentul se realizează prin scăderea gradată foarte lentă a dozelor pe
perioada mai multor luni (de exemplu, scăderea dozelor cu 20-30% la fiecare 6-8 săptămâni). Pe parcursul
acestei perioade, medicul trebuind să fie atent la apariţia simptomelor unei posibile recăderi.
Psihoterapiile sunt eficace în tratamentul FS, cele mai sigure fiind terapiile cognitiv-comportamentale şi cele
de grup. Ele sunt orientate să întărească şi să afirme sinele pacientului, să-i antreneze diferite aptitudini
sociale, să producă o restructurare cognitivă şi să găsească tehnici adecvate de expunere în diferite situaţii
sociale. În două metaanalize recente eficacitatea farmacoterapiei şi a psihoterapiei ar fi similare, cu o
superioritate uşoară pe termen scurt pentru farmacoterapie.

TULBURAREA DE STRES POSTTRAUMATIC (TSPT)

Date epidemiologice
TSPT reprezintă o problemă de importanţă internaţională. Studiile epidemiologice au demonstrat faptul că
TSPT a devenit o problemă extrem de importantă pentru societate datorită creşterii numărului agresiunilor
sexuale şi nonsexuale, a dezastrelor naturale (de exemplu inundaţii), a accidentelor (accidente la locul de

27
muncă, accidente rutiere) şi a războaielor. Estimările privind prevalenţa acestei tulburări variază între diferite
studii, dar şi în funcţie de regiunea geografică. TSPT este relativ frecventă între tulburările anxioase, cu
prevalenţă pe viaţă de 8-12 %.
Deşi o proporţie mare din populaţie este expusă la evenimente stresante (în unele studii până la 90 % din populaţie
– Breslau şi colab., 1998), totuşi TSPT apare doar la 10-20% dintre persoanele expuse unui eveniment traumatic.
Aproximativ 30% dintre veteranii războiului din Vietnam au dezvoltat o TSPT după război.
Studiile epidemiologice au demonstrat că TSPT este de două ori mai frecventă la femei (11.3 %) comparativ
la bărbaţi (6 %), existând de asemenea diferenţe între femei şi bărbaţi în ceea ce priveşte tipul traumei,
simptomatologia afecţiunii şi tulburările psihice prezente comorbid.

Tratament
O componentă importantă a tratamentului constă în asigurarea psihoeducaţiei, care trebuie să ajute pacientul
să înţeleagă natura afecţiunii de care suferă şi în ce constă procesul de revenire.
Pe lângă alegerea unei modalităţi terapeutice, medicul trebuie să ţină cont şi de alţi factori care pot influenţa
evoluţia tulburării: stigmatizarea, ambivalenţa în ceea ce priveşte tratamentul, ruşinea, suportul social, atitudini
şi comportamente antiterapeutice ale familiei sau posibilitatea unei acţiuni în justiţie din partea victimei.
Atât tratamentul psihofarmacologic, mai ales cu ISRS, cât şi psihoterapia şi-au dovedit eficacitatea în
ameliorarea simptomelor TSPT, existând chiar studii care demonstrează eficacitatea superioară a combinării
celor două modalităţi terapeutice, comparativ cu fiecare metodă de tratament în parte.
Scopurile tratamentului psihofarmacologic al TSPT sunt: ameliorarea simptomelor cheie, minimalizarea
disabilităţilor şi a comorbidităţilor, îmbunătăţirea calităţii vieţii şi prevenirea recurenţelor.
Numărul studiilor privind tratamentul psihofarnmacologic al acestei afecţiuni este surprinzător de mic. Încă
nu s-au dezvoltat compuşi farmacologici care să influenţeze modificările biologice caracteristice TSPT,
astfel că tratamentul psihofarmacologic al acestei afecţiuni a fost limitat la administrarea diferiţilor compuşi
cu eficacitate dovedită în alte tulburări anxioase sau în depresie.
ISRS sunt antidepresivele cele mai studiate pentru tratamentul TSPT şi sunt consideraţi ca fiind terapia de
primă linie (Stein, 2006). Eficacitatea acestor compuşi a fost demonstrată în studii dublu orb pentru
sertralină, paroxetină şi fluoxetină şi în studii deschise pentru escitalopram (10 – 20 mg/zi), citalopram (20 -
60 mg/zi), fluvoxamină (100 – 300 mg/zi), nefazodonă (200 – 600 mg/zi), venlafaxină (150 – 225 mg/zi) şi
mirtazapină (15 – 45 mg/zi) (Nutt şi Ballanger, 2003; Ninan şi Dunlop, 2006).
ISRS au eficacitate clar dovedită pentru cazurile de TSPT apărute la civili şi, deşi există unele date
contradictorii, ar putea fi eficienţi şi în cazurile apărute după conflicte militare. ISRS determină o ameliorare
a tuturor simptomelor TSPT, cu excepţia tulburărilor de somn. Ameliorarea simptomatologiei se observă în 2
– 4 săptămâni, însă iritabilitatea şi disforia se pot ameliora chiar din prima săptănă.
Paroxetina şi sertralina sunt aprobate de FDA pentru tratamentul TSPT. Dozele utilizate sunt mai mari decât
cele folosite în mod uzual, fiind de 100 – 200 mg/zi pentru sertralină şi de 30 – 50 mg/zi pentru paroxetină
(Ninan şi Dunlop, 2006). De asemenea, amitriptilina şi imipramina (doză iniţială de 50-75 mg/zi cu creştere
până la 300 mg/zi) şi-au devedit eficacitatea în tratamentul acestei tulburări.

28
S-a sugerat că pacienţii care prezintă şi o altă afecţiune psihică comorbidă ar putea manifesta un răspuns mai
bun la tratamentul antidepresiv decât pacienţii care nu prezintă o altă afecţiune psihică comorbidă, deoarece
diferenţele între medicaţia activă şi placebo ar fi mai mare în cazul unei comorbidităţi.
Dintre anticonvulsivante, pentru lamotrigină s-a demonstrat eficacitatea în tratamentul TSPT într-un studiu
dublu orb, ameliorând în principal simtomele de retrăire a evenimentului traumatic şi comportamentul
evitant. Au fost publicate şi studii mai mici care au demonstrat că şi alte anticonvulsivante (valproatul de
sodiu şi carbamazepina) ar putea avea un rol în terapia TSPT. În tratamentul TSPT şi-au dovedit
eficacitatea şi alte substanţe:
 IMAO - fenelzina în doză de 45 – 75 mg/zi în ameliorarea simptomelor intruzive (Davidson, 1994);
 blocanţii α1 adrenergici - prazosin administrat vesperal în doză de 1- 4 mg în ameliorarea
coşmarurilor, dar şi a simptomelor intruzive (Taylor şi Raskind, 2002; Taylor şi colab., 2006)
 benzodiazepinele în ameliorarea tulburărilor de somn

Ghid de tratament psihofarmacologic

 ISRS sunt în prezent recomandaţi ca terapie de primă alegere în tratamentul TSPT datorită
eficacităţii, siguranţei şi tolerabilităţii acestei clase de compuşi.
 Dacă un pacient nu tolerează sau nu răspunde la un ISRS, se poate încerca un alt compus din această
clasă. Nefazodona, amitriptilina, imipramina, lamotrigina reprezintă alte opţiuni în cazul acestor pacienţi.
 Augmentarea tratamentului medicamentos este necesară în cazurile în care se obţine doar un răspuns
parţial la al doilea tratament încercat (în această situaţie se poate încerca şi înlocuirea cu un alt
medicament), sau dacă nu se obţine un răspuns nici la al treilea tratament încercat. Astfel, în funcţie
de simptomele specifice fiecărui pacient, se poate încerca administrarea de litiu sau a unui
anticonvulsivant la pacienţii cu accese de mânie şi a unui neuroleptic atipic (mai ales olanzapină) în
cazul pacienţilor agitaţi. Quetiapina (100 mg/zi) se recomandă în tratamentul insomniei severe
refractare (Robert şi colab., 2005; Ninan şi Dunlop, 2006).
 În cazul în care TSPT are o evoluţie cronică, este indicată continuarea tratamentului timp de cel
puţin un an după obţinerea răspunsului la tratament. Întreruperea tratamentului, ca şi în cazul altor
tulburări anxioase, se recomandă a se realiza prin scăderea lentă a dozelor (de exemplu cu 20-30%
din doză la câteva luni). În prezent nu există date suficiente privind menţinerea efectului terapeutic
comparativ cu placebo pe termen lung şi nici privind evoluţia tulburării după întreruperea
tratamentului medicamentos.

Psihoterapie
Dintre metodele psihoterapeutice încercate pentru tratamentul TSPT, cea mai eficientă este psihoterapia
cognitiv comportamentală, indicată ca terapie de primă linie în terapia TSPT de intensitate uşoară sau medie.

29
 TULBURAREA ACUTĂ DE STRES
Tulburarea acută de stres este o perioadă tranzitorie scurtă - cu durata sub 1 lună - de severitate semnificativă
caracterizată prin amintiri intruzive ce apare la scurt timp după un eveniment stresant fizic sau emoţional
excepţional. Este similară cu tulburarea de stres postraumatic, diferenţiindu-se prin evoluţie. Apare în decurs de
4 săptămâni după evenimentul traumatizant, având o durată cuprinsă între 2 zile şi 4 săptămâni. Stresorul poate
fi o experienţă traumatică care implică o ameninţare serioasă la securitatea sau integritatea fizică a subiectului
sau a persoanelor apropiate (de exemplu: catastrofe naturale, accident, luptă, atac criminal, viol, etc.), sau o
schimbare neobişnuit de bruscă şi ameninţătoare în poziţia socială şi/sau reţeaua socială a subiectului, de
exemplu: pierderi multiple ale unor persoane apropiate, incendiul locuinţei, etc. Un rol important în apariţia şi
severitatea reacţiilor îl joacă vulnerabilitatea individuală şi capacitatea de a face faţă evenimentelor.
Tratamentul tulburării acute de stres include intervenţia psihofarmacologică şi psihoterapeutică,
psihoeducaţia şi managementul de caz.
În prezent există puţine studii psihofarmacologice privind intervenţie în tulburarea acută de stres. Totuşi, pot
fi recomandaţi inhibitorii selectivi ai recaptării serotoninei (ISRS), precum şi alte antidepresive.
Benzodiazepinele sunt utile în cazurile în care cauza determinantă persistă (diazepam: 5-10 mg/zi sau
dorazepam im.: 1-2 mg/zi). La pacienţii la care sunt contraindicate benzodiazepinele pot fi utilizate doze
mici de neuroleptice sedative.

Recomandări generale ale Societăţii Române de Psihiatrie Biologică şi Psihofarmacologie pentru

tratamentul medicamentos al tulburărilor de anxietate:
 Se va evita utilizarea habituală şi pe termen lung a tratamentelor cu benzodiazepine, ţinând cont de
riscurile pe care le prezintă acest grup de substanţe, disfuncţia cognitivă şi sedarea excesivă alterând
semnificativ funcţionarea socială şi calitatea vieţii.
 Se recomandă utilizarea de preferinţă a substanţelor antidepresive noi, datorită eficacităţii şi efectelor
adverse puţin exprimate, permiţând o complianţă şi aderenţă la tratament de bună calitate, fără a
influenţa semnificativ funcţionarea socială.
 Datorită non-specificităţii efectelor secundare şi a riscurilor în administrare, medicamentele
antidepresive triciclice şi tetraciclice vor fi utilizate numai la persoane tinere, perfect sănătoase, care
să dispună anterior instituirii tratamentului de o evaluare cardiologică (clinic şi EKG), neurologică
(clinic şi EEG), hematologică, oftalmologică şi urologică. După instituirea tratamentului, pacienţii
necesită reevaluări la interval de 3-6 luni.
 Medicaţia utilizată în tratamentul tulburărilor anxioase nu trebuie să influenţeze semnificativ
cogniţia (benzodiazepinele – efect discognitiv, antidepresivele triciclice – efect anticolinergic), în
vederea asocierii cu tehnici complementare de tip psihoterapeutic sau alte metode alternative
(kinetoterapie, meloterapie, terapie ocupaţională etc.).

30