PROTOCOL DE FARMACOTERAPIE ÎN TULBURRĂRILE ANXIOASE

Prezentul protocol a fost întocmit de:

Prof. univ. dr. Tudor UDRIŞTOIU – U.M.F. Craiova, Preşedintele Societăţii Române de Psihiatrie Biologică şi
Psihofarmacologie;

Prof. univ. dr. Delia PODEA – Universitatea de Vest Arad;

Prof. univ. dr. Dragoş MARINESCU – U.M.F. Craiova, Vicepreşedintele Societăţii Române de Psihiatrie
Biologică şi Psihofarmacologie;

Prof. univ. dr. Pompila DEHELEAN – U.M.F. Victor Babeş Timişoara, Preşedintele Asociaţiei Române de
Psihiatrie.

Au colaborat:

Prof. univ. dr. Dan PRELIPCEANU – U.M.F. Carol Davila Bucureşti;

Prof. univ. dr. Aurel NIREŞTEAN – U.M.F. Târgu Mureş;

Prof. univ. dr. Ioana MICLUŢIA – U.M.F. Iuliu Haţieganu Cluj Napoca;

Prof. univ. dr. Roxana CHIRIŢĂ – U.M.F. Gr. T. Popa Iaşi;

Conf. univ. dr. Cristinel ŞTEFĂNESCU – U.M.F. Gr. T. Popa Iaşi.

30 decembrie 2010

PROTOCOL DE FARMACOTERAPIE ÎN TULBURĂRILE ANXIOASE

1
Se propune un protocol de farmacoterapie pentru tulburările anxioase, care să respecte principiile generale ale
medicinei bazate pe dovezi („Evidence based medicine“). Protocolul se aplică pacienţilor peste 17 ani şi are scopul să
îndrume şi nu să limiteze judecata şi experienţa clinicianului.

Aspecte generale, încadrare nosologică

Anxietatea este una dintre cele mai frecvente entităţi nozologice întâlnite atât în practica psihiatrică, cât şi în cea a
medicului de familie. A fost definită de Janet ca fiind o „teamă fără obiect“, apoi de Delay ca o „trăire penibilă a unui
pericol iminent şi nedefinit, ca o stare de aşteptare încordată“.
Anxietatea se caracterizează printr-o senzaţie difuză, neplăcută, vagă, de teamă sau nelinişte, însoţită de simptome
vegetative: cefalee, transpiraţie, palpitaţii, tahicardie, disconfort gastric, etc. Este deci constituită din două componente,
una fiziologică şi alta psihologică, individul fiind conştient de existenţa ambelor. Anxietatea afectează gândirea,
percepţia şi învăţarea, putând produce distorsionarea percepţiilor, scăzând puterea de concentrare, memoria asociativă
şi de evocare. Un alt aspect important este efectul său asupra selectivităţii atenţiei. Astfel, o persoană anxioasă va
selecta anumite lucruri sau evenimente din jur şi va exagera importanţa altora în încercarea de a-şi justifica anxietatea
ca răspuns la o situaţie înfricoşătoare.
Date epidemiologice
Tulburările anxioase au un impact important asupra vieţii zilnice, cauzând multă suferinţă indivizilor afectaţi. Au în
accelaşi timp şi un impact economic important, costurile directe şi indirecte legate de tulburările anxioase ajungând în
SUA la 42,3 miliarde $ (Greenberg, 1999). Această cifră nu include costurile reducerii calităţii vieţii pacienţilor şi nici
oportunităţile pierdute de dezvoltare personală şi profesională.
Tulburările anxioase sunt cele mai frecvente tulburări psihice la adulţi, fapt confirmat în ultimii 20 de ani de
numeroasele studii de amploare din care cităm:
• Epidemiological Catchment Area (ECA) –realizat de National Institute of Mental Health SUA, bazat pe
interviuri clinice structurate pe loturi reprezentative în 5 centre, utilizând criteriile DSM; prevalenţă pe viaţă a
tulburărilor anxioase a fost de 14,6 %, iar pe un an de 12,6 %
• National Comorbidity Survey (NCS) – date colectate între 1990 şi 1992, primul studiu reprezentativ privind
sanatatea mintală la nivel naţional în SUA; prevalenţa tulburărilor anxioase a fost de 25 % (19 % la bărbaţi şi
31 % la femei)
În cele mai multe cazuri, femeile au o probabilitate mai mare de a avea o tulburare anxioasă decât bărbaţii, fenomen
fără o explicaţie mulţumitoare până în prezent. Deşi pentru tulburările anxioase există în prezent tratamente eficiente,
doar o treime din persoanele ce suferă de aceste tulburări primesc un tratament adecvat.
Simptomatologie, încadrare nosologică
Anxietatea poate fi percepută ca un sentiment inexplicabil de iminentă pieire, ca o grijă neîntemeiată şi exagerată
legată de viaţa cotidiană (de starea sănătăţii copiilor, de problemele profesionale, financiare, etc.) sau ca o teamă
nejustificată în faţa unei anumite situaţii (călătoria cu autobuzul), a unei activităţi (condusul autoturismului) sau a unui
obiect (teama de obiecte ascuţite, de animale). De obicei, pacienţii descriu următoarele stări psihice şi fizice sau
somatice:
2
 îngrijorări nerealiste şi excesive;
simţământ de teamă fără cauză;
frici nejustificate în legătură cu anticiparea unui pericol necunoscut;

flashback-uri ale unor traume trecute;

comportamente compulsive (ritualuri), ca o modalitate de a-şi diminua anxietatea;

tremurături, dureri musculare, transpiraţii, ameţeli, tensiune, oboseală, palpitaţii, gură uscată, tulburări
igestive, senzaţia de „nod în gât“, frecvenţă crescută a respiraţiei;
pierderea capacităţii de autorelaxare psihică şi fizică ;
insomnie.
În cadrul tulburărilor anxioase sunt cuprinse atât tulburările care au anxietatea ca simptom central (tulburarea de panică
şi tulburarea de anxietate generalizată), cât şi tulburări în care anxietatea este secundară unor scheme cognitive şi
conduite inadecvate, ca în tulburarea obsesiv compulsivă şi în tulburărilor fobice. Tot în cadrul tulburărilor anxioase se
descriu şi stările de anxietate care sunt răspunsuri anormale la diferiţi stresori (tulburările de adaptare), ca şi recţiile
psihologice la evenimente traumatizante (tulburarea acută de stres şi tulburarea de stres post-traumatic) (Tabel I).
În psihiatria clasică, după recunoaşterea unei simptomatologii, era obligatorie, încadrarea simptomelor în sindroame.
Astfel, a fost definit sindromul anxios care apare nu numai în diferitele forme de tulburări anxioase ci şi în alte boli
psihice şi somatice. Sindromul anxios era grupat alături de alte sindroame specifice, şi în alte tulburări psihice, în afara
tulburărilor anxioase (de exemplu depresia sau schizofrenia), fiind absent în altele (de exemplu episodul maniacal sau
tulburările de personalitate din cluster A şi B). De asemenea, anxietatea se poate prezenta ca o trăsătură de
personalitate în tulburările de personalitate din cluster C.
În prezent se consideră că există o separare clară a sindroamelor anxioase în diferitele tulburări anxioase. Acestea pot fi
diagnosticate cu exactitate dar există numeroase comorbidităţi între ele şi fiecare se poate complica cu depresia şi
abuzul sau dependenţa de substanţe.
În medicina somatică, în cadrul unor suferinţe organice se poate recunoaşte, în accepţiunea clasică, sindromul anxios
ca şi componentă a tabloului clinic, în funcţie de cauzele organice şi toxice. În accepţiunea actuală (din DSM IV TR),
simptomele anxioase secundare unei suferinţe organice corespund tulburării anxioase datorată unei condiţii medicale
generale şi tulburării anxioase indusă de substanţe (Tabelul II). Corespondentul acestor tulburări în ICD 10 este
tulburarea anxioasă organică (F 06.4).
Pentru a recunoaşte anxietatea patologică este necesar să fie elucidat dacă are o cauză organică, toxică sau aparţine unei
tulburări psihice. Diferenţierea este uneori dificil de făcut, deoarece organismul poate reacţiona la anxietate şi printr-o
participare somatică (Tabelul III), anxietatea putând fi primară în cadrul unor tulburări psihice sau secundară (organică,
de cauză medicamentoasă sau toxică).

Tabel I Clasificarea tulburărilor anxioase în DSM-IV-TR şi ICD-10

3
DSM-IV-TR ICD-10 CAPITOLUL V (F)
Tulburare de panică cu/fără agorafobie Tulburare de panică (anxietate episodică paroxistică)
F41.0
Agorafobie cu tulburare de panică F40.01
Agorafobie fără istoric de tulburare de panică Agorafobie F40.00

Fobie specifică (fobia simplă) Fobie specifică (izolată) F40.2

Fobie socială Fobie socială F40.1
Tulburare obsesiv compulsivă Tulburarea obsesiv compulsivă F 42
Tulburare de stres postraumatic Tulburare de stres postraumatic F 43.1
Tulburare acută de stres
Tulburare de anxietate generalizată Tulburarea de anxietate generalizată F41.1
Tulburare anxioasă datorată unei condiţii medicale generale Tulburare anxioasă organică F06.4
Tulburări anxioase neclasificate în altă parte 1. Tulburare anxioasă şi depresivă mixtă F41.2
2. Alte tulburări anxioase mixte F41.3
3. Alte tulburări anxioase precizate F41.8
4. Tulburare anxioasă, fără precizare F41.9

Tabel II Cauze somatice şi toxice ale anxietăţii

afecţiuni endocrinologice disfuncţii ale hipofizei, tiroidei, suprarenalelor şi a paratiroidelor, modificări ale calcemiei, ale
şi metabolice natremiei şi ale potasemiei, sindrom premenstrual, hipoglicemie

afecţiuni cardiace angină pectorală, aritmii, insuficienţă cardiacă, hipertensiune arterială, hipovolemie, infarct
miocardic acut, valvulopatii
afecţiuni astm bronşic, insuficienţă respiratorie, bronhopneumopatia obstructivă cronică, pneumoniile,
respiratorii pneumotorax, edemul pulmonar acut, embolia pulmonară
afecţiuni neoplasme cerebrale, traumatisme cerebrale, sindroame postcontuzionale, boli cerebrovasculare,
neurologice hemoragii intracraniene, migrene, encefalită, sifilis cerebral, scleroză multiplă, boala Wilson,
boala Huntington, epilepsie temporală
afecţiuni inflamatorii lupus eritemotos sistemic, poliartrita reumatoidă, poliarterita nodoasă, arterita temporală, socul
şi ale sistemului imunitar anafilactic
stări carenţiale pelagra, anemia feriprivă, deficit de vitamina B12
tumori secretante sindrom carcinoid, feocromocitomul, insulinomul

intoxicaţii amfetamine şi alte simpatomimetice, anticolinergice, cafeină, teofilină,

yohimbină, cocaină, canabis, halucinogene
sindroame de sevraj la sevraj la alcool, antihipertensive, cafeină, opioide, sedative/hipnotice
anumite substanţe

Tabel III Simptome somatice ale anxietăţii

4
 RESPIRATORII CARDIOVASCULARE NEUROLOGICE

senzaţia de „lipsă de aer“ sau „de tahicardie cefalee

palpitaţii vertij
senzaţia de constricţie toracică
durere precordială „sine materia“ parestezii
tahipnee iluzii vizuale
sincopă
senzaţia de „nod în gât “ înceţoşarea vederii
hiperestezie
VEGETATIVE MUSCULARE GASTROINTESTINALE

uscăciunea gurii tremor accelerări ale tranzitului

paloarea feţei contracturi musculare

hiperemie la nivelul tegumentelor hipotonie musculară colici

şi bazei gâtului („în decolteu“) tresăriri musculare greaţă, vomă

transpiraţii dureri lombare dureri abdominale

bufeuri de căldură

Etiopatogenie – perspectivă biologică

Cercetarea etiologiei biologice a tulburărilor anxioase are scopul de a identifica o relaţie directă între simptomele,
sindroamele psihice şi activitatea creierului, stabilind astfel bazele fiziopatologice ale anxietăţii. Tulburările anxioase
au în comun unele tulburări ale neurotransmisiei serotoninergice şi noradrenergice, ale funcţiei axelor hipotalamo-
hipofizo-corticosuprarenalian şi hipotalamo hipofizo-tiroidian, precum şi răspunsul la lactat, CO 2 şi alte substanţe
anxiogene.

Fig. 1 Căile serotoninergice şi noradrenergice în creier. Locaţia principalelor grupuri de corpi celulari şi fibre sunt
prezentate în roşu, iar în roz sunt prezentate zonele inervate de cele două sisteme de neurotransmisie. Am – nucleul
amigdalian, C – cerebel, Hip – hipocamp, Sep – septul, Hyp – hipotalamus, Str – corpul striat, Th – talamus, LC – locus
coeruleus, NTS – nucleul tractului solitar, RF – formaţia reticulată a trunchiului cerebral. (după Rang HP, Dale MM,
Ritter JM, Moore PK: Pharmacology. Fifth edition. Churchill Livingstone 2003).

Există posibilitatea unei predispoziţii genetice pentru anumite tulburări anxioase (de exemplu tulburarea de panică,
tulburarea de anxietate generalizată, tulburarea obsesiv-compulsivă). Se pot aduce dovezi privind o tendinţă ca

5
tulburările anxioase să fie mai frecvente în anumite familii. Probabil că nu există totuşi o anumită genă pentru o
anumită tulburare anxioasă. Ceea ce s-ar putea moşteni este susceptibilitatea ce ar predispune la dezvoltarea unei
anumite tulburări.
Căile serotoninergice (cu originea în nucleul dorsal al rafeului), inervează amigdala şi cortexul frontal, facilitând
comportamentul de evitare, precum şi pe cel de fugă. Sistemul noradrenergic (cu originea în locus coeruleus) şi cel
dopaminergic sensibilizează activarea autonomă şi vigilenţa ca răspuns la o ameninţare (Fig. 1).
Tehnicile neuroimagistice pot furniza informaţii privind anomalii structurale, precum şi activitatea anumitor zone
cerebrale în diferite tulburări anxioase, atât în repaus, cât şi în timpul activărilor specifice. Totodată, cu ajutorul acestor
tehnologii, se pot investiga anumite sisteme de neurotransmisie (serotoninergic, dopaminergic, noradrenergic, etc)
precum şi marea varietate a receptorilor. Se folosesc tehnici de neuroimagistică structurală - tomografia computerizată
(CT), imagistica prin rezonanţă magnetică nucleară (IRM) – sau funcţională - rezonanţa magnetică funcţională (fMRI),
spectroscopia cu rezonanţă magnetică (MR spectroscopy), tomografia cu emisie de pozitroni (PET) sau tomografia
computerizată cu emisie de foton unic (SPECT). Până acum, cele mai multe studii s-au concentrat asupra tulburării
obsesiv compulsive.
Prin studii de neuroimagistică s-a demonstrat implicarea cortexului prefrontal, temporal, parietal şi occipital, precum şi
a sistemului limbic în fiziopatologia anxietăţii. Sistemul limbic este implicat în memorie şi în elaborarea emoţiilor, dar
se consideră că joacă un rol important şi în prelucrarea informaţiilor legate de anxietate. Sistemul limbic primeşte
proiecţii cu rol important în anxietate de la locus coeruleus (originea sistemului noradrenergic) şi de la nucleii rafeului
(originea sistemului serotoninergic) (Fig. 1). Hipocampul şi amigdala (Fig. 2), componente ale sistemului limbic
prezintă o importanţă particulară datorită interconexiunii dintre acestea, dar şi datorită proiecţiilor spre nuclei
subcorticali şi corticali. Teoretic, tulburările anxioase ar trebui să aibă similitudini în ceea ce priveşte neurocircuitele
implicate în fiziopatologia acestor tulburări. Totuşi, heterogenitatea simptomatologiei sugerează şi existenţa unor
particularităţi ale fiziopatologiei fiecărei afecţiuni în parte. (Fig. 2):
cortexul orbitofrontal, ganglionii bazali şi talamusul în tulburarea obsesiv- compulsivă
hipocampul şi parahipocampul în tulburarea de panică
striatumul şi amigdala în tulburarea de anxietatea socială
amigdala, hipocampul şi girusul cingular anterior în tulburarea de stress posttraumatic

Fig. 2 Formaţiuni neuroanatomice implicate în etiopatopatogenia tulburărilor anxioase

6
 FARMACOTERAPIA ANXIETĂŢII

Medicamentele care şi-au dovedit de-a lungul timpului eficacitatea în terapia diferitelor tulburări anxioase sunt:
benzodiazepinele (alprazolam, diazepam, clonazepam), antidepresivele triciclice (imipramina, amitriptilina,
clomipramina), inhibitorii selectivi ai recaptării serotoninei (fluoxetină, paroxetină, fluvoxamină, citalopram, sertralină,
escitalopram), venlafaxina, buspirona precum şi unii inhibitori ai monoaminoxidazei (IMAO). Prezentăm detaliat în
continuare doar acele clase de medicamente (benzodiazepinele, inhibitorii selectivi ai recaptării serotoninei şi
venlafaxina) care se folosesc în prezent uzual în terapia tulburărilor anxioase. Problematica terapeutică poate fi extrem
de dificilă în forme rezistente pentru unele tulburări anxioase (în special tulburarea obsesivo-compulsivă), în care se
pot asocia alte substanţe antidepresive (mirtazapină, reboxetină, duloxetină) sau substanţe antipsihotice atipice
(risperidonă, olanzapină, quetiapină).

1. Medicaţia antidepresivă
1.1 Inhibitorii selectivi ai recaptării serotoninei (ISRS)
Inhibitorii selectivi ai recaptarii serotoninei (ISRS) au schimbat profund tratamentul tulburărilor anxioase, fiind indicaţi
ca tratament de primă linie pentru toate tulburările anxioase în majoritatea ghidurilor de tratament.
Deşi ISRS sunt diferiţi din punct de vedere structural, din punct de vedere al mecanismului de acţiune sunt similari. Cu
toate că aceşti compuşi au o oarecare acţiune şi asupra altor sisteme de neurotransmisie, acţiunea terapeutică se
consideră că este mediată de capacitatea acestor compuşi de a inhiba selectiv recaptarea serotoninei din fanta sinaptică.
Farmacocinetică
Toţi ISRS sunt bine absorbiţi din intestin şi ating nivelele plasmatice maxime în 4-8 ore. Timpul de înjumătăţire al
ISRS este diferit, variind de la ore la zile. Cel mai lung timp de înjumătăţire este al fluoxetinei (4-6 zile).
Efecte adverse
Corespunzător profilului lor farmacologic ISRS sunt în general mai bine toleraţi decât antidepresivele triciclice datorită
faptului că afinitatea pentru alţi receptori în afara celor serotoninergici este minimă şi prin aceasta şi efectele secundare
sunt mai reduse. În consecinţă complianţa pacienţilor în timpul tratamentului cu un ISRS este superioară. Rata
întreruperii tratamentului datorită efectelor adverse este semnificativ mai mică în cazul ISRS comparativ cu
antidepresivele triciclice. În plus, ISRS au marele avantaj că sunt mult mai sigure în caz de supradozaj mai ales datorită
toxicităţii cardiace mult reduse.

Tabel IV Eficacitatea ISRS (confirmată în studii dublu orb) în terapia tulburărilor anxioase.

ISRS Tulburări anxioase

Denumire comună Denumire comercială TP TOC TAS TAG TSPT
internaţională
Paroxetină ALS-Paroxetin, Arketis, Paroxat, Paroxetin Stada, Paroxetin X X X X X
Teva, Paxetin, Rexetin, Seroxat
Fluvoxamină Fevarin, Fluvoxamin Stada, Fluvoxamine Teva X X X
Fluoxetină Fluohexal, Fluoxetine, Fluoxin, Fluran, Magrilan, Prozac X X
Sertralină Asentra, Serlift, Sertralin, Sertralin Sandoz, Sertralina Dr. X X X X
7
 Reddy's, Stimuloton, Zoloft
Citalopram Citalec, Citalomerk, Citalopram Stada, Citaloran, Dalsan, X X X X
Linisan
Escitalopram Cipralex X X X X
Notă: Sunt menţionate denumirile comerciale ale ISRS înregistraţi în România, conform Nomenclatorului Medicamentelor de Uz
Uman actualizat în iulie 2008. TP – tulburare de panică, TOC- tulburare obsesiv compulsivă, TAS – tulburare de anxietate
socială, TAG – tulburare de anxietate generalizată, TSPT – tulburare de stres postraumatic

Efectele adverse se presupune că apar ca urmare a acţiunii acute a serotoninei la nivelul unor receptori şi căi nedorite.
Deşi ISRS au un profil similar al efectelor adverse, există totuşi şi diferenţe între aceşti compuşi din acest punct de
vedere. Fluoxetina are cea mai mare probabilitate de a induce efecte adverse iar citalopramul cea mică. Intensitatea
efectelor adverse tinde în general să scadă în timp dar pot persista la anumiţi pacienţi şi pot determina schimbarea
tratamentului. Este utilă educarea pacienţilor şi a membrilor familiei despre cele mai frecvente efecte adverse ale
medicamentelor, ceea ce de obicei va creşte complianţa la tratament. Totodată, pacienţilor li se va explica că nu putem
prezice care pacient va prezenta un anumit efect advers.
Cele mai frecvente efecte adverse intalnite sunt:
• Agitatie, anxietate, atac de panica (determinate mai frecvent de Fluoxetina)
• Greata, respectiv voma, crampe abdominale, diaree (determinate mai frecvent de Sertralina, Fluvoxamina,
Citalopram)
• Cresterea sau reducerea apetitului (anorexia apare mai des in urma administrarii Fluoxetinei, indeosebi in
primele saptamani de tratament)
• Akatisie, semne parkinsoniene, miscari distonice, tremor –efecte adverse semnalate mai ales in cazul
Fluoxetinei
• Insomnie – aproximativ un sfert din pacienti prezinta insomnie cel mai frecvent dupa tratament cu fluoxetina
• Somnolenta-mai ales in timpul tratamentului cu Citalopram si Paroxetina
• Efecte adverse sexuale: scaderea libidoului, inhibarea sau intarzierea ejacularii,anorgasmia apar la aproximativ
25-35% dintre pacienti pe toata durata administrarii tratamentului
• Cefalee ,migrene
• Efecte anticolinergice mai ales in cazul administrarii Paroxetinei, tulburari ale nivelului glicemiei, galactoree,
eruptii cutanate
Când tratamentul cu un ISRS este întrerupt mulţi pacienţi dezvoltă un sindrom de discontinuare (discontinuation
syndrome – denumit astfel pentru a fi diferenţiat de sindromul de sevraj). Factorii de risc pentru apariţia acestor
simptome la întreruperea tratamentului sunt administrarea unor doze mai mari, durata lungă a tratamentului şi timpul
de înjumătăţire mai scurt. Simptomele sunt de obicei uşoare, dar, ocazional, pot fi destul de supărătoare. Cel mai mare
risc de apariţie al acestor simptome la întreruperea tratamentului îl are paroxetina. Fluoxetină prezintă cel mai mic risc.
Cele mai frecvente simptome sunt: anxietate, iritabilitate, simptome similare gripei (mialgii, rinoree, greaţă, vomă,
diaree). Senzaţiile vertiginoase, frecvent accentuate de mişcare, sunt de asemenea frecvente, pacienţii relatând senzaţia
de nesiguranţă asupra echilibrului sau a poziţiei în spaţiu. Au fost descrise şi parestezii, insomnie sau cefalee. Aceste
8
simtome apar în timp de câteva zile de la întreruperea tratamentului şi continuă pe o perioadă de aproximativ 2
săptămâni sau chiar mai mult. Pentru a minimaliza aceste simptome se recomandă ca scăderea dozei să se realizeze
treptat pe durata mai multor săptămâni. Administrarea pe termen scurt a unei benzodiazepine poate fi utilă.
Au fost raportate cazuri rare de sindrom serotoninergic în cazul pacienţilor care au luat concomitent doi sau mai mulţi
compuşi care au şi acţiune serotoninergică. Au fost descrise următoarele simptome: agitaţie, excitabilitate, confuzie,
delirium, febră, transpiraţii, greaţă, diaree, ataxie, mioclonii şi rigiditate musculară. Deşi de obicei acest sindrom este
autolimitat, poate fi şi fatal. S-a observat că de obicei simptomele dispar în 24 de ore dacă toate medicamentele cu
acţiune serotoninergică sunt întrerupte şi se asigură terapie suportivă. Dacă simptomele sunt severe, poate fi
administrată ciproheptadină în doze de 4-8 mg, urmată de administrarea a 4 mg la fiecare 2 sau 4 ore până la o doză
totală de 0,5 mg/kg./zi. Se poate administra şi metisergid în doză de 2-6 mg./zi. Pentru reducerea spasticităţii musculare
se poate administra dandrolen sau benzodiazepine.
Dacă este indicată înlocuirea unui ISRS, altul decât fluoxetina, cu un alt ISRS, probabil nu este necesară o perioadă de
timp pentru eliminarea primului ISRS. În cazul întreruperii tratamentului cu fluoxetină, care are un timp de
înjumătăţire lung, este indicată începerea tratamentului cu un alt ISRS după câteva zile, pentru a evita apariţia unor
efecte adverse mai accentuate.
Iniţierea tratamentului se va realiza cu doze reduse cu creşterea gradată a dozelor în continuare. Administrarea iniţială
în timpul meselor ajută la minimalizarea senzaţiei de greaţă care este probabil efectul advers cel mai precoce în timpul
tratamentului.

1.2 Antidepresive cu acţiune duală

1.2.1 Venlafaxina
Venlafaxina este un inhibitor selectiv al recaptării serotoninei şi noradrenalinei. În funcţie de doză, venlafaxina are
grade diferite de inhibare a recaptării serotoninei - cea mai mare potenţă, care este prezentă la doze mici - a recaptării
noradrenalinei – potenţă medie, care este prezentă la doze mai mari – şi a recaptării dopaminei – potenţă mică, care
este prezentă doar la dozele cele mai mari. Venlafaxina are în comun cu antidepresivele triciclice inhibarea recaptării
serotoninei şi noradrenalinei dar fără efectele blocante ale receptorilor adrenergici, colinergici şi histaminergici.
Venlafaxina nu afectează conducerea cardiacă, nu scade pragul convulsivant, nu este asociată cu sedare sau creştere în
greutate. Nu inhibă sistemul citocromului P450 şi din această cauză interacţiunile cu alte medicamente sunt
improbabile. Este contraindicată administrarea concomitentă cu un IMAO datorită riscului inducerii unui sindrom
serotoninergic.
Venlafaxina este în general bine tolerată. Efectele secundare cele mai frecvente sunt greaţa şi cefaleea, care de obicei
scad după prima sau a doua săptămână de terapie. Alte efecte adverse posibile sunt: somnolenţă, uscăciunea mucoasei
bucale, vertij, nervozitate, constipaţie, anorexie, vedere neclară, anomali ale ejaculării sau orgasmului, tulburări
erectile. Venlafaxina trebuie utilizată cu precauţie la pacienţii hipertensivi şi numai în doze mici datorită posibilităţii de
a creşte tensiunea arterială diastolică.
Venlafaxina este indicată în terapia tulburării de anxietate generalizată, a tulburării de anxietate socială şi a tulburării
de panică.

9
 Tabel V Avantaje şi dezavantaje ale utilizării ISRS şi a venlafaxinei în terapia tulburărilor anxiose

Avantaje
• eficacitatea în toate tulburările
anxioase
• au efect antidepresiv
• siguranţă în caz de supradozaj
• creştere ponderală redusă
Dezavantaje
• debutul întârziat al efectului terapeutic
• pot accentua anxietatea la începutul tratamentului
• efecte adverse gastrointestinale mai ales la începutul
tratamentului
• disfuncţia sexuală care se menţine pe toată durata
tratamentului

1.2.2 Alte substanţe antidepresive cu acţiune duală şi-au dovedit eficacitatea limitată în tulburarea de panică
(mirtazapina şi parţial reboxetina), iar duloxetina pare a avea indicaţii în tulburările de anxietate asociate cu
fibromialgia.

2. Benzodiazepinele
Toate benzodiazepinele au din punct de vedere calitativ efecte similare, şi anume, efect anxiolitic, sedativ/hipnotic,
anticonvulsivant şi miorelaxant. Ca urmare a acestor acţiuni, benzodiazepinele sunt indicate pentru tratamentul
diferitelor tulburări anxioase, al insomniilor, al diferitelor afecţiuni musculoscheletale, al epilepsiei, al sevrajului
alcoolic, ca premedicaţie înainte anumitor proceduri (operaţii, endoscopie), pentru inducerea anesteziei şi în medicina
de urgenţă. Importante diferenţe cantitative ale spectrului farmacodinamic şi ale proprietăţilor lor farmacocinetice au
determinat recomandările diferite ale acestora.
De la introducerea lor în practica clinică, în urmă cu peste 40 de ani, folosirea benzodiazepinelor a devenit foarte
extinsă datorită eficacităţii, siguranţei şi a tolerabilităţii acestei clase de medicamente. Totuşi, mecanismul lor de
acţiune a rămas necunoscut până în 1977, când s-a descoperit că interacţionează cu receptori specifici în sistemul
nervos central, ce reprezintă componentă integrală a receptorului pentru GABA de tip A.
Deşi toate benzodiazepinele prezintă un profil farmacodinamic uniform, din punct de vedere farmacocinetic între
benzodiazepine există diferenţe relativ mari. Aceste diferenţe apar şi datorită vitezei de absorbţie, dar mai ales datorită
metabolismului.
Datorită liposolubilităţii, de obicei benzodiazepinele se administrează pe cale orală, fiind bine absorbite pe această cale.
Absorbţia are loc mai ales la nivelul intestinului subţire, deoarece benzodiazepinele sunt baze slabe care sunt mai puţin
ionizate în mediul alcalin de la acest nivel. Prazepamul, clonazepamul şi oxazepamul sunt absorbite relativ lent după
administrare orală. În contrast, diazepamul este absorbit rapid, atingând concentraţia maximă în sânge în aproximativ o
oră la adulţi şi chiar mai repede la copii, după 15-30 minute. Alprazolamul, clordiazepoxidul, halazepamul şi
lorazepamul au rate intermediare de absorbţie. Clorazepatul este metabolizat în stomac în metabolitul său activ,
nordazepam, înainte de a fi absorbit. Cu excepţia lorazepamului, benzodiazepinele sunt slab absorbite după
administrare intramusculară.
Cele mai frecvente interacţiuni apar prin combinarea benzodiazepinelor cu alte substanţe deprimante asupra sistemului
nervos central ca de exemplu alcoolul, barbituricele, opioide sau antihistaminice. Pacienţii trebuie să evite consumul de
alcool pe perioda tratamentului cu benzodiazepine. Antiacidele scad absorbţia benzodiazepinelor.

10
Benzodiazepinele au un efect inductor enzimatic slab asupra enzimelor hepatice implicate în metabolizarea
medicamentelor, motiv pentru care determină puţine interacţiuni medicamentoase cu semnificaţie clinică.
Metabolismul lor oxidativ poate fi inhibat de cimetidină, disulfiram, izoniazidă, estrogeni şi contraceptive orale,
ketoconazol, fluvoxamină, metoprolol, propranolol, nefazodonă, acid valproic, cu prelungirea consecutivă a efectelor,
şi stimulat de rifampicină.
În cazul pacienţilor vârstnici, cu boli hepatice sau care urmează concomitent un tratament cu medicamente ce inhibă
metabolizarea hepatică, procesele oxidative hepatice pot fi afectate, motiv pentru care este indicată administrarea unor
benzodiazepine care sunt metabolizate de la început prin glucuronoconjugare (de exemplu oxazepam, lorazepam),
deoarece mecanismele de conjugare nu sunt afectate în aceste situaţii.
Efectele clinice ale benzodiazepinelor sunt similare. De aceea alegerea unei anumite benzodiazepine trebuie făcută în
funcţie de timpul de înjumătăţire, prezenta sau absenţa metaboliţilor activi şi calea de administrare. De exemplu, dacă
este de preferat administrarea unei benzodiazepine o dată pe zi, clonazepamul este o opţiune bună (t 1/2 20-50 ore). Dacă
acumularea benzodiazepinelor este o problemă pentru anumiţi pacienţi, este de preferat lorazepamul datorită timpului
de înjumătăţire intermediar. O doză administrată seara poate elimina necesitatea administrării unui hipnotic.
Efecte adverse
Sedarea este cel mai frecvent efect advers care poate fi perceputa ca oboseala sau somnolenta. Pacienţii relatează şi
dificultăţi în concentrare, în a rămâne în stare de veghe, senzaţia de încetinire a proceselor gândirii. Pacienţii trebuie
avertizaţi să evite conducerea automobilelor precum şi a activităţilor care cer o coordonare fină.
Au fost semnalate ataxie, vertij şi dificultăţi în menţinerea echilibrului mai ales la pacienţi vârstnici, tulburări asociate
cu un risc crescut de căderi şi fracturi. Efectul relaxant muscular ar putea accentua aceste tulburări.
Tot ca urmare a inhibiţiei nespecifice a sistemului nervos central poate să apară un fenomen caracteristic şi anume
tulburări mnestice anterograde, de intensitate variabilă, în general subtile, care determină dificultăţi de învăţare şi
memorare a unui material nou. Poate fi afectată capacitatea pacienţilor de a achiziţiona, de a stoca informaţii, sau pot fi
afectate ambele funcţii. Benzodiazepinele au efect minim asupra funcţiilor respiratorie şi cardiovasculară, probabil
datorită faptului că centrii ce coordonează aceste funcţii de la nivelul trunchiului cerebral conţin puţine sinapse ce
folosesc ca mediator GABA. Alte efecte nedorite, relativ frecvente sunt: cefalee, tulburări de vedere, vertij, greaţă,
vomă, modificări ale gustului, diaree. Mai rare sunt creşterea în greutate datorită creşterii apetitului şi tulburările
menstruale. Ocazional pot surveni dureri articulare
Toate benzodiazepinele pot determina apariţia unei dependenţe fizice. Totuşi, benzodiazepinele cu instalare rapidă a
efectului şi cu o potentă înaltă ar putea avea un risc mai crescut de dezvoltare a dependenţei. În general probabilitatea
apariţiei dependenţei creşte o dată cu creşterea dozei şi a duratei de tratament. Date sistematice arată că dependenţa de
benzodiazepine apare în cazul administrării regulate chiar şi a dozelor terapeutice pe o perioadă de 6 - 8 luni.
Severitatea maximă a sindromului de sevraj este atinsă la 2-3 zile de la întreruperea bruscă a benzodiazepinelor cu
durată scurtă de acţiune şi la 4-7 zile în cazul benzodiazepinelor cu durată lungă de acţiune. Simptomele sindromului
de sevraj se disting prin faptul că nu au fost prezente înaintea tratamentului cu benzodiazepine. Caracteristicile
sindromului de sevraj la pacienţii cu dependenţă fizică la benzodiazepine sunt în general psihice şi neurovegetative
(Tabelul VI). Sindromul de sevraj este în general uşor şi întotdeauna autolimitant, dar a fost semnalată şi prezenţa de
convulsii şi delirium.
11
 Tabel VI. Simptome observate frecvent în timpul sevrajului la benzodiazepine (după Roy-Byrne PP, Hommer D:
Benzodiazepine withdrawal: Overview and implications for the treatment of anxiety. Am. J. Med 84:1041, 1988).
• anxietate
• iritabilitate
• insomnie
• oboseală
• cefalee
• spasme sau dureri musculare
• vertij
• tremurături
• transpiraţii
• dificultăţi de concentrare
• greaţă sau pierdere apetitului *
• depresie *
• depersonalizare, derealizare *
• percepţie senzorială crescută (miros, lumină, gust, simţ tactil) *
• percepţie anormală sau senzaţie de mişcare *

* simptome care reprezintă mai degrabă un sindrom de sevraj real decât exacerbarea sau reapariţia simptomelor de anxietate
iniţiale
Tabelul VII Avantaje şi dezavantaje ale utilizătii benzodiazepinelor în terapia anxietăţii

Avantaje Dezavantaje

• efectul rapid • efect sedativ

• siguranţă în caz de supradozaj • tulburări de echilibru

• tulburări de memorie
• ameliorează calitatea somnului
• potenţarea efectelor alcoolului
• efect depresogen
• potenţial de dependenţă
• reacţii paradoxale

Benzodiazepinele sunt utile în tratamentul tulburării de anxietate generalizată mai ales când simptomele sunt severe.
Majoritatea pacienţilor trebuie trataţi pe perioade predeterminate relativ scurte. În tratamentul tulburării de anxietate
socială, inhibitorii selectivi ai recaptării serotoninei (ISRS) reprezintă indicaţia de primă alegere.
O altă indicaţie a benzodiazepinelor este depresia complicată de anxietate, situaţie în care asocierea lor este utilă pentru
ameliorarea mai rapidă a anxietăţii până când începe să se simtă în timp efectul antidepresivului. Această metodă
determină nu numai reducerea suferinţei dar creşte şi complianţa pacienţilor la tratament.
Tulburarea de adaptare cu anxietate şi tulburarea acută de stres, caracterizate prin apariţia unor simptome de anxietate
după un eveniment stresant, poate fi tratată cu benzodiazepine, ca tratament de primă intenţie. Tulburările de adaptare
12
sunt în general limitate la perioadele în care persistă efectele factorilor stresanţi, motiv pentru care şi tratamentul cu
benzodiazepine este indicat pe o perioadă predictibilă.
Tratamentul cu benzodiazepine trebuie început cu o doză redusă care este crescută treptat la câteva zile până se obţine
un efect terapeutic sau apar efecte adverse, situaţie în care o creştere consecutivă a dozei trebuie amânată sau doza
trebuie redusă. Pentru majoritatea pacienţilor se poate identifica o doză zilnică care asigură ameliorarea
simptomatologiei fără un efect sedativ sau cu un efect sedativ redus.
La pacienţii vârstnici, datorită scăderii capacităţii de detoxifiere hepatică şi a sensibilităţii crescute la efectele adverse
ale benzodiazepinelor, este indicată începerea tratamentului cu 25% din doza recomandată pentru adulţi cu o
administrare mai puţin frecventă.
Durata tratamentului trebuie stabilită în funcţie de caracterul afecţiunii. Pacienţii cu simptome intermitente sau
simptome care apar în urma unor situaţii stresante identificabile trebuie trataţi intermitent. Pacienţii cu simptome
continue ar necesita un tratament continuu, dar durata tratamentului în cazul acestor pacienţi nu este clar stabilită.
Unul dintre cele mai importante aspecte ale tratamentului cu benzodiazepine este întreruperea tratamentului. Motivele
întemeiate pentru întreruperea unui tratament eficient sunt:
• dispariţia simptomelor
• apariţia unor efecte adverse severe
• alegerea unei alte terapii
• dorinţa de a avea un copil

Tabel VII Benzodiazepine folosite în tratamentul anxietăţii

(adaptat după Ballenger J: Benzodiazepine receptor agonist and antagonist. Kaplan and Sadock’s Comprehensive
Textbook of Psychiatry, Eight edition, Lippincott Williams & Wilkins 2005).
Denumire comună Denumire comercială Doza Timp de înjumătaţire (ore) (în Doza zilnică uzuală pentru
internaţională echivalentă paranteză pentru metaboliţi) adulţi şi ritm de administrare
clonazepam Rivotril 0,5 lung 1 - 6 mg/zi în 1-2 prize
diazepam Diazepam 5 lung (nordiazepam - lung) 4 - 40 mg/zi în 2-4 prize
alprazolam Xanax, Alprazolam 0,25 intermediar 0,5 - 10 mg/zi în 2-4 prize
LPH, Frontin,
Prazolex, Neurol SR
(preparat retard)
lorazepam Anxiar 1 intermediar 1 - 6 mg/zi în 2-3 prize

clorazepat Tranxene 7,5 scurt (nordiazepam - lung) 15 - 60 mg/zi în 2-4 prize

dipotasic
bromazepam bromazepam 3 intermediar 6-18 mg/zi în 3 prize
medazepam medazepam 20 intermediar 10-30 mg/zi în 1-3 prize
Notă: Sunt menţionate doar acele benzodiazepine indicate pentru efect anxiolitic. De asemenea sunt menţionate denumirile
comerciale doar ale benzodiazepinelor înregistrate în România, conform Nomenclatorului Medicamentelor de Uz Uman actualizat
în iulie 2008.

13
Pacienţii şi familiile lor trebuie informaţi la ce să se aştepte în legătură cu întreruperea tratamentului deoarece aceasta
este asociată cu anxietate mai ales dacă apar simptome de sevraj. Întreruperea tratamentului cu benzodiazepine trebuie
realizată gradat prin reducerea dozelor. Aceasta se poate face săptămânal prin reducerea cu un sfert din doza zilnică.
Sindromul de întrerupere reprezintă orice modificare clinică asociată cu întreruperea tratamentului cu benzodiazepine.
Cel puţin trei din următoarele sindroame au fost identificate:
• recăderea - reapariţia simptomelor la mulţi dintre pacienţi deoarece benzodiazepinele nu vindecă anxietatea
• recăderea cu agravare (rebound-ul) - apariţia bruscă a unor simptome anxioase similare ca şi caracter cu cele
tratate iniţial dar mai severe, durata acestui sindrom fiind în general scurtă (câteva zile); apare la 15-30 %
dintre pacienţii care întrerup tratamentul benzodiazepinic, mai ales la acei pacienţi care urmează tratament cu o
bezodiazepină cu durată scurtă de acţiune, administrată în doză crescută
• sindromul de sevraj, cu simptomatologia descrisă anterior (implică simptome complet noi pentru pacient)
Deşi din punct de vedere conceptual aceste sindroame pot fi separate, în practică sunt dificil de separat, mai ales când
apar simultan sau consecutiv la acelaşi pacient.
Evaluarea finală a benzodiazepinelor în prezentul protocol este făcută după World Federation of Societies of Biological
Psychiatry (WFSBP) Guidelines for the Pharmacological Treatment of Anxiety, Obsessive-Compulsive and
Posttraumatic Stress Disorders (Bandelow, Zohar et al, 2002), evidenţiindu-se următoarele aspecte:
• Eficacitatea benzodiazepinelor în tulburările de anxietate generalizată, atacurile de panică acute şi fobie socială
a fost demonstrată într-un mare număr de studii clinice controlate.
• Efectul anxiolitic se instalează rapid după administrarea orală sau parenterală.
• În contrast cu substanţele antidepresive, nu amplifică iritabilitatea şi anxietatea.
• Datele privind siguranţa sunt relativ bune, cu excepţia riscului utilizării automedicaţiei benzodiazepinice în
scop autolitic.
• Utilizarea benzodiazepinelor alterează funcţia cognitivă, mărind timpul de reacţie, amplificând sedarea,
sedarea excesivă poate diminua semnificativ complianţa, efectele discognitive fiind cele mai neplăcute efecte
adverse induse de benzodiazepine.
• Riscul de dependenţă poate constitui o problemă serioasă de limitare a utilizării lor pe termen lung, mai ales la
pacienţii cu predispoziţie adictivă superpozabilă peste pacienţii cu vulnerabilitate a transmisiei serotoninergice.
• Reacţia de discontinuare ce se instalează progresiv cu un maxim al intensităţii la 2 zile de la sistarea medicaţiei
poate genera probleme de asistenţă secializată secundară.
• Sedarea locomotorie determină creşterea în greutate, iar în asociere cu alte substanţe psihotrope pot favoriza
sindromul metabolic necesitând monitorizare. Acest efect defavorabil al benzodiazepinelor impune selectarea
cu atenţie a altor grupe de substanţe utilizate în combinaţii terapeutice (antidepresive, antipsihotice,
timostabilizatoare).
• Se recomandă imperativ ca la pacienţii cu istorie pozitivă pentru abuz benzodiazepinic în antecedente sau
tendinţe adictive, utilizarea acestora să fie proscrisă.
• Terapia cognitiv-comportamentală poate facilita discontinuarea tratamentului cu benzodiazepine.
• Asocierea benzodiazepinelor cu substanţe antidepresive este benefică pe termen scurt. (Goddard et al 2001).

14
 • Efectul miorelaxant al benzodiazepinelor poate amplifica riscurile accidentelor casnice, mai ales la persoanele
vârstnice.
• Utilizarea lor în condiţiile apariţiei anxietăţii comorbide/secundare unor afecţiuni somatice va fi determinată de
interferenţele sau efectele adverse ale acestora cu medicaţia afecţiunii de bază.
Benzodiazepinele, evaluări ale beneficiilor terapeutice conform World Federation of Societies of Biological Psychiatry
(WFSBP) Guidelines for the Pharmacological Treatment of Anxiety, Obsessive-Compulsive and Posttraumatic Stress
Disorders (Bandelow, Zohar et al, 2002):
• În tulburările de panică - alprazolamul, clonazepamul, lorazepamul şi diazepamul sunt considerate pe baza
studiilor ca fiind cele mai eficiente benzodiazepine.
• Tulburări de anxietate generalizată – alprazolamul şi diazepamul.
• Fobia socială – clonazepam.
• Sindromul de stres post-traumatic – alprazolam.
Conform ghidului menţionat, pentru celelalte categorii de tulburări anxioase, studiile nu au demonstrat eficacitatea şi
beneficiul utilizării benzodiazepinelor.
Concluzionând, beneficiile utilizării benzodiazepinelor sunt: debutul rapid, existenţa unor dovezi ştiinţifice suficiente
demnostrate prin studii clinice controlate privind eficacitatea în tulburările anxioase, siguranţă relativă în condiţii de
supradozaj. Dezavantaje: se citează posibilia sedare excesivă, alterarea cogniţiei şi prelungirea timpului de reacţie,
sindromul de discontinuare şi riscul de dependenţă, potenţarea creşterii în greutate.
TULBURAREA DE PANICĂ (TP)
Date epidemiologice
Prevalenţa pe viaţă a TP este cuprinsă între 1 şi 4 %. Într-un studiu al OMS, prevalenţa la un moment dat pentru TP era
de 1.1 %. Studiul naţional de comorbiditate (ECA - Epidemiological Catchment Area) realizat în SUA, relevă că
prevalenţa TP în îngrijirea primară este cuprinsă între 1,4 si 8 % (Regier şi colab., 1998). Mai recent studiul NESARC
(National Epidemiologic Survey on Alcohol and Related Conditions) a indicat prevalenţa ca fiind cuprinsă între 2.1 –
5.1 % (Grant şi colab, 2006).
TP este cel mai frecvent întâlnită în grupa de vârsta cuprinsă între 25 si 44 de ani. Similar celorlalte tulburări anxioase,
cu excepţia TOC, TP este de 2 ori mai frecventă la femei comparativ cu bărbaţii.
Agorafobia este în mod clar asociată cu TP, însă studiile realizate privind prevalenţa agorafobiei la pacienţii cu TP
descriu procente diferite. Klerman (1991) a găsit, într-un studiu realizat în comunitate, o prevalenţă a agorafobiei la
pacienţii cu TP de 33%. În studiile realizate pe pacienţi spitalizaţi, prevalenţa agorafobiei ajunge şi la 80 %, ceea ce
sugerază faptul că apariţia agorafobiei este unul din factorii care determină adresarea pacienţilor la medic.
Tratament
În tulburarea de panică, tratamentul psihofarmacologic şi psihoterapeutic duce în majoritatea cazurilor la o ameliorare
spectaculoasă a simptomatologiei TP şi a agorafobiei. Obiectivele tratamentului sunt:
• reducerea numărului si a intensitaţii atacurilor de panică
• reducerea anxietaţii anticipatorii

• controlul afecţiunilor comorbide

15
 • controlul şi tratamentul agorafobiei
Tratamentul psihofarmacologic
Tratamentul tulburării de panică se desfăşoară în mai multe etape:
• Faza acută. Scopul tratamentului în această fază este de a a reduce rapid simptomatologia şi de a permite un
mai bun control, dacă nu chiar o remisiune completă a atacului de panică. Are o durată de 4-6 săptămâni în
tratamentul cu benzodiazepine, dar în general durează 2-3 luni în tratamentul cu antidepresive triciclice, ISRS
sau inhibitori ai monoaminoxidazei (IMAO), interval de timp în care se atinge doza adecvată. În cazul în care
ameliorarea nu apare în decurs de 8 până la 10 săptămâni de la începerea farmacoterapiei, se impune o
reevaluare a tratamentului medicamentos.
• Faza de stabilizare. Scopul acesteia este de a menţine şi de a extinde răspunsul obţinut în faza acută;
extinderea se referă în mod particular la ameliorarea comportamentului evitant. Faza de stabilizare este
cuprinsă între luna a doua şi a şasea de tratament; dozele de medicament se ajustează în scopul obţinerii unui
răspuns clinic maxim cu minimum de efecte secundare.
• Faza de menţinere. Cuprinde lunile 6-24 de tratament, scopul principal fiind menţinerea ameliorării şi
reabilitarea socio-profesională. În această fază, pacientul revine la o viaţă normală, atât din punct de vedere
profesional, cât şi social. Dozele de medicament pot fi reduse, având grijă să nu dispară ameliorarea
simptomatică câştigată în primele faze.
• Faza de întrerupere a tratamentului. În general, majoritatea autorilor admit că după 12-24 luni terapia
medicamentoasă poate fi sistată. Oprirea se va face printr-o scădere treptată, deosebit de lentă, care se va
întinde pe parcursul a două până la patru luni. Reducerea atât de gradată are ca scop împiedicarea apariţiei
simptomatologiei de sevraj la benzodiazepine şi, de asemenea, dă posibilitatea reajustării temporare a dozelor
în cazul reapariţiei acuzelor de panică.
Mai multe clase de medicamente s-au dovedit eficace în studii clinice în terapia TP: antidepresive triciclice, inhibitori
selectivi ai recaptarii serotoninei (ISRS), benzodiazepinele, inhibitorii monoaminoxidazei.
Antidepresivele triciclice
Primul studiu în care s-a demonstrat eficacitatea imipraminei în terapia TP a fost realizat de Klein şi a fost publicat în
1964. Această constatare a fost confirmată de alte 15 studii controlate. Ţinând cont de echivalenţa dintre
antidepresivele triciclice, e foarte probabil, deşi sunt puţine studii controlate, că şi alte triciclice în afara imipraminei,
au eficacitate similară. În majoritatea studiilor, doza medie de antidepresiv triciclic a fost aproximativ de 150 mg/zi, iar
doza maximă de 300 mg pe zi.
Inhibitori selectivi ai recaptării serotoninei (ISRS)
Pentru toţi ISRS disponibili în prezent există studii randomizate controlate care demonstrează eficacitatea acestei clase
comparativ cu placebo. Pacienţii cu TP cărora li se prescrie un ISRS, pot prezenta în timpul primelor două săptămâni
de tratament o creştere a anxietăţii, motiv pentru care se recomandă iniţierea terapiei cu doze mici: 5-10 mg pentru
fluoxetină, 25 mg pentru sertralină, 10 mg pentru paroxetină si 50 mg pentru fluvoxamină. În general este acceptat
faptul că efectul terapiei cu un ISRS nu apare decât după aproximativ 4 săptămâni, fiind necesare 8-12 săptămâni
pentru instalarea deplină a efectului.

16
Alte substanţe antidepresive cu eficacitate recunoscută: mirtazapina, reboxetina.
Benzodiazepinele
Alprazolamul a fost primul tratament aprobat de către FDA pentru terapia TP şi, deşi eficient rapid în ameliorarea
simptomelor, este dificil de întrerupt la majoritarea pacienţilor. Doza recomandată pentru alprazolam în terapia TP este
de 5-6 mg/zi. Au fost publicate studii care sugerează că şi alte benzodiazepine (mai ales diazepam, clonazepam şi
lorazepam), administrate în doze echivalente, pot fi la fel de eficiente ca alprazolamul în terapia TP.
Datorită riscului de dependenţă si toleranţă pe care îl implica terapia cu benzodiazepine, în prezent benzodiazepinele
sunt recomandate doar ca terapie pe termen scurt.
De asemenea s-au dovedit utile venlafaxina (în doză medie de 150 mg/zi), nefazodona (300-500 mg/zi), mirtazapina,
gabapentina şi pregabalina. În cazurile rezistente la ISRS sau la terapia de augmentare şi-au dovedit utilitatea şi IMAO.
Psihoterapia
În cazul tuturor pacienţilor trebuie încurajată participarea la şedinţe de psihoterapie cognitiv-comportamentală, care
este recunoscută ca fiind cea mai eficientă tehnică psihoterapeutică pentru pacienţii cu TP cu sau fără agorafobie,
putând fi utilizată şi în combinaţie cu farmacoterapia

TULBURAREA DE ANXIETATE GENERALIZATĂ (TAG)

Date epidemiologice
TAG este una dintre cele mai frecvente tulburări anxioase, atât în studiile efectuate în comunitate, cât şi în medicina
primară, fiind frecventă la toate grupele de vârstă. Studiile epidemiologice realizate în comunitate au descris rate de
prevalenţă cuprinse între 1,2 % şi 2,8%, precum şi rate de prevalenţă pe parcursul vieţii cuprinse între 4 % şi 7 %.
Prevalenţa TAG în cadrul asistenţei medicale primare este în jur de 8%. Un număr considerabil mai mare de persoane
prezintă o formă subclinică a tulburării.
TAG este mai frecventă la:
• femei;
• persoane peste 24 de ani;
• persoane divorţate sau văduve;
• persoane cu un statut socioeconomic scăzut
• vârstnici.
Aproximativ 12% dintre pacienţii din clinicile specializate în tratamentul tulburărilor anxioase prezintă acest
diagnostic. TAG are o prevalenţă de patru ori mai mare comparativ cu tulburarea de panică, de trei ori mai mare
comparativ cu fobia simplă, de trei ori mai mare comparativ cu schizofrenia sau tulburarea afectivă bipolară.
Tratament
În prezent dispunem de posibilităţi variate de tratament al TAG, atât psihofarmacologie, cât şi psihoterapeutice. Cu
toate acestea, deşi pacienţii cu TAG sunt utilizatori frecvenţi ai serviciilor medicale, doar aproximativ 25% dintre
persoanele ce suferă de această tulburare sunt efectiv tratate.
Tratament psihofarmacologic
17
Inhibitorii selectivi ai recaptării serotoninei (ISRS)
În prezent, datele din literatura de specialitate privind eficacitatea ISRS sunt în creştere. Majoritatea studiilor s-au
concentrat asupra paroxetinei (20 – 50 mg/zi), care în prezent este aprobată de către FDA pentru tratamentul TAG. S-
au publicat rezultate pozitive şi pentru fluvoxamină, sertralină (50 – 150 mg/zi) şi escitalopram (10 – 20 mg/zi). Până
în prezent 3 studii randomizate placebo controlate au demonstrat eficacitatea escitalopramului în terapia TAG, motiv
pentru care escitalopramul este aprobat de către FDA pentru terapia TAG.
S-a sugerat că eficacitatea ISRS în tratamentul TAG s-ar datora, ca şi în cazul depresiei sau altor tulburări anxioase,
normalizării activităţii disfuncţionale în anumite circuite neuroanatomice implicate în fiziopatologia TAG.
Venlafaxina
Mai multe studii comparativ cu placebo au demonstrat eficacitatea venlafaxinei (forma cu eliberare prelungită) în
reducerea simptomelor somatice şi psihice specifice TAG, atât în tratament acut cât şi pe termen lung, venlafaxina
fiind aprobată de către FDA pentru tratamentul TAG. Pentru controlul simptomatologiei sunt necesare doze de până la
150 mg/zi.
Antidepresivele indicate în tratamentul TAG au în comun ameliorarea simptomelor în aproximativ 2 – 4 săptămâni şi,
spre deosebire de benzodiazepine, ameliorează în principal simptomele psihice ale anxietăţii. Deoarece pacienţii
anxioşi sunt în mod particular mai sensibili la efectele activatoare ale unor antidepresive, este în general indicat ca
tratamentul să fie început cu jumătate din doza indicată pentru tratamentul depresiei, cu creşterea treptată a dozei în 1 -
2 săptămâni. Doza optimă de antidepresiv pentru tratamentul TAG este similară celei folosite în tratamentul depresiei.
Pot fi utilizate şi beta blocante cu eficacitate superioară benzodiazepinelor la pacienţii anxioşi cu simptome de tip
cardio vascular, fiind de preferat atenololul deoarece are efect bronhoconstrictor mai redus. Se administrează pe
perioade scurte de timp, în asociare cu benzodiazepinele.
Eficacitate limitată are şi riluzolul, un compus antiglutamatergic (Mathew şi colab., 2005), tiagabina şi pregabalina
(Pohl şi colab., 2005; Rickels şi colab., 2005).
În cazul pacienţilor refractari la tratamentul cu ISRS, tratamentul poate fi augmentat cu olanzapină (Pollack şi colab.,
2005), ziprazidonă (Snydermam şi colab., 2005) sau risperidonă (Browman – Mintzer şi colab., 2005).
Buspirona
Studiile iniţiale privind eficacitatea buspironei în tratamentul TAG au sugerat că buspirona ar fi o alternativă la
benzodiazepine în tratamentul anxietăţii, având o oarecare specificitate pentru simptomele psihice ale tulburării. Totuşi,
studii mai recente pun sub semnul întrebării eficacitatea acesteia în tratamentul TAG. Unii autori consideră că pacienţii
trataţi cu buspironă întrerup mai des tratamentul decât pacienţii trataţi cu benzodiazepine.
Efectul buspironei apare în aproximativ 2 – 3 săptămâni. Dozele zilnice utile sunt cuprinse între 30 mg şi 60 mg, deşi
uneori s-au folosit chiar doze de 90 mg. La doze sub 30 mg, buspirona nu este superioară faţă de placebo. Efectul este
mai slab la pacieţii trataţi anterior cu benzodiazepine.
Benzodiazepinele
O lungă perioadă de timp, TAG a fost tratată cu benzodiazepine. Mai multe studii dublu-orb comparativ cu placebo au
demonstrat eficacitatea anumitor benzodiazepine (diazepam, clorazepat, alprazolam, lorazepam) în tratamentul acut (3
- 6 luni) al TAG, dar eficacitatea pe termen lung (6 luni - 1 an) este mai puţin robustă. Efectul anxiolitic primar al
benzodiazepinelor se adresează în principal simptomelor somatice ale TAG, lasând simptomele cognitive, ca de
18
exemplu îngrijorarea, în parte nerezolvate. De asemenea, benzodiazepinele nu reduc simptomele depresive, deseori
prezente concomitent la aceste persoane.
Principalele avantaje ale utilizării benzodiazepinelor în terapia TAG sunt: efectul rapid, siguranţa în caz de supradozaj
şi îmbunătăţirea rapidă a calităţii somnului.
În general, diferitele benzodiazepine au eficacitate similară în tratamentul TAG. Aproximativ 35% dintre pacienţi obţin
un beneficiu marcat, iar 40% obţin o ameliorare moderată. Răspunsul apare rapid, de obicei în prima săptămână. Doze
zilnice echivalente cu 15-25 mg de diazepam produc un efect terapeutic adecvat (vezi Tabelul VIII).
Pacienţii trataţi cu benzodiazepine au o rată de recurenţă a simptomelor de două ori mai mare decât pacienţii trataţi cu
medicaţie nonbenzodiazepinică. Deşi benzodiazepinele au un debut mai rapid al acţiunii, după 3-6 săptămâni de
tratament eficacitatea acestora este similară cu cea a antidepresivelor sau a buspironei.
Datorită riscului de dependenţă fizică, al anxietăţii de rebound la întreruperea tratamentului şi a efectelor adverse,
benzodiazepinele sunt considerate în prezent ca tratament de a doua alegere sau ca agenţi adjuvanţi pe termen scurt în
tratamentul cu alţi compuşi.

Tabel VIII Dozele zilnice ale benzodiazepinelor recomandate în tratamentul TAG (după Roerig J: Diagnosis and
management of generalized anxiety disorder. J Am Pharm Assoc 39(6):811-821, 1999).
Benzodiazepină Doza zilnică recomandată (mg)
Alprazolam 0,75 – 10
Clordiazepoxid 5 – 100
Clorazepat 15 – 60
Diazepam 4 – 40
Halazepam 60 – 160
Lorazepam 1 – 10
Oxazepam 30 – 120
Prazepam 20 - 60

Ghid de tratament psihofarmacologic

• Antidepresivele (ISRS şi venlafaxina), sunt considerate în prezent terapia de primă intenţie în tratamentul TAG
datorită eficacităţii dovedite, posibilităţii tratamentului concomitent al depresiei deseori comorbide, lipsei
potenţialului de dependenţă şi profilului favorabil al efectelor adverse.
• Buspirona este indicată pacienţilor cu istoric de dependenţă de substanţe, care nu au prezentat răspuns sau nu
au tolerat tratamentul cu antidepresive.
• Folosirea benzodiazepinelor ar trebui limitată la administrarea pe termen scurt, datorită potenţialului de
dezvoltare a dependenţei.
• În cazul lipsei de răspuns la un anumit tratament administrat în doză corespunzătoare şi pe o durată suficientă
de timp, o abordare raţională ar fi schimbarea tratamentului cu un medicament din altă clasă. Dacă nici în acest
caz nu se obţine un răspuns adecvat, ar putea fi indicată o combinaţie a două medicamente din clase diferite.
• În prezent nu există suficiente date privind durata tratamentului TAG după obţinerea unui răspuns favorabil.
Ratele de recădere sunt semnificative dacă medicaţia este întreruptă în primele luni după obţinerea unui
răspuns şi încă nu se ştie în ce moment riscul de recădere este suficient de scăzut pentru a încerca întreruperea

19
 medicaţiei. Deoarece TAG tinde să fie cronică şi deseori se complică cu apariţia depresiei, medicul psihiatru
trebuie să fie precaut când recomandă întreruperea tratamentului. Unii autori au sugerat că pacienţii ar trebui
trataţi cu cea mai mică doză eficientă şi reevaluaţi pentru întreruperea medicaţiei la intervale de 6 luni. În
prezent se consideră că tratamentul trebuie continuat timp de 1-2 ani după remisiunea simptomelor.
Psihoterapie
Cea mai intens studiată modalitate de psihoterapie pentru TAG este psihoterapia cognitiv-comportamentală care se
adresează intoleranţei incertitudinii şi a pericolului asociat cu îngrijorările percepute ca incontrolabile de aceşti
pacienţi. Psihoterapia cognitiv-comportamentală şi-a demonstrat eficacitatea în controlul simptomelor atât pe termen
scurt, cât şi pe termen lung şi este asociată cu o rată scăzută de recăderi.

FOBIILE SPECIFICE
Fobia, simptomul central al tulburării fobice, este definită ca frica persistentă şi iraţională faţă de stimuli specifici.
Expunerea la aceşti stimuli declanşează un răspuns anxios intens (sugerând atacul de panică) şi dezvoltarea conduitei
de evitare.
Date epidemiologice
Fobiile specifice ca fenomene izolate sunt destul de frecvente în populaţia generală (11,25 % în studiul ECA, 1991;
11,3 % în studiul NCS, 1996) şi la multe din cazuri sunt prezente încă din perioada copilăriei sau adolescenţei. Fobiile
sunt de două ori mai frecvente la femei comparativ cu bărbaţii. Dintre fobiile specifice cele mai frecvente sunt fobiile
de animale.
Tratament
Deşi terapia comportamentală este principala metodă de tratament pentru fobiile specifice care afectează calitatea vieţii
şi interferează cu funcţionarea zilnică, există studii care au demonstrat şi eficacitatea ISRS în terapia fobiilor. Studiile
recente demonstrează eficacitatea combinării tratamentelor psihofarmacologice (îndeosebi cu D-cycloserină în doză de
50 mg/zi) cu cele psihoterapeutice

TULBURAREA OBSESIV-COMPULSIVĂ (TOC)

Tulburarea obsesiv compulsivă (TOC) este o tulburare anxioasă, caracterizată prin apariţia ideilor obsesive şi a
comportamentelor compulsive, şi care afectează semnificativ calitatea vieţii pacientului. Este o tulburare cu evoluţie
cronică, cu perioade de ameliorare ce alternează cu perioade de reacutizare a simptomatologiei. TOC este probabil
tulburarea psihică pentru care s-au făcut cele mai multe progese în ultimii 20 de ani privind tratamentul
psihofarmacologic şi psihoterapeutic.
Date epidemiologice
Prevalenţa la nivel mondial este de aproximativ 2 - 3 % (Robinson şi colab., 1994; Weissman şi colab., 1994), media
fiind de 2,5 % (Regier şi colab., 1998). Nu există diferenţe privind repartiţia pe sexe, spre deosebire de alte tulburări
anxioase, care sunt mai frecvente la femei.

20
Este considerată a patra tulburare psihică în ordinea frecvenţei, după depresie, fobie socială şi toxicomanii. Totuşi,
aproximativ două treimi dintre pacienţi nu sunt diagnosticaţi datorită neprezentării la medic din cauza ruşinii sau
reticenţei, iar cei care se prezintă la medic sunt de multe ori diagnosticaţi sau trataţi greşit.
TOC are importante consecinţe socio-profesionale şi economice, atât pentru pacient şi familia acestuia, cât şi pentru
societate, determinând scăderea calităţii vieţii. Astfel, Hollander (1996) a studiat 701 pacienţi cu TOC şi a demonstrat
că pacienţii au o calitate a vieţii scăzută, mai ales în ceea ce priveşte stima de sine, realizările academice şi profesionale
precum şi a capacităţii de muncă.
Aproximativ 13% dintre pacienţii studiaţi au prezentat tentative de suicid secundare TOC. Aceelaşi autor a demonstrat
că sub tratament se îmbunătăţeşte atât calitatea vieţii, cât şi capacitatea de muncă. Costurile directe pentru TOC în SUA
în anul 1990 au fost de 2,1 miliarde $, iar costurile indirecte (scăderea productivităţii) de 6,2 miliarde $. Aceste cifre
reprezintă 6% din sumele corespunzătoare asistenţei psihiatrice.

Tratament
TOC este probabil tulburarea anxioasă cea mai dificil de tratat, având totodată cea mai mare rată de rezistenţă la
tratament. Tratamentul modern al TOC constă din farmacoterapie combinată cu terapie cognitiv-comportamentală.
Scopul tratamentului este de a diminua simptomele şi de a ameliora funcţionarea în societate a pacienţilor, astfel încât
pacientul să aibă o viaţă normală. O proporţie modestă a pacienţilor vor obţine o eliberare completă de simptome.
Înainte de prescrierea tratamentului medicamentos trebuie ţinut seama de urmaţi următorii paşi:
• evaluarea gradului de conştientizare a faptului că obsesiile şi compulsiunile sunt excesive şi nejustificate
• evaluarea condiţiilor comorbide: tulburări afective, alte tulburări anxioase, abuz de substanţe, tulburări de
personalitate
• identificarea şi explorarea simptomelor pacientului
• măsurarea severităţii la începutul tratamentului cu ajutorul scalei Yale-Brown
• educaţia pacienţilor şi a familiei privind TOC şi tratamentul acesteia
Tratament psihofarmacologic
Dintre toate clasele de medicamente folosite în psihiatrie, inhibitorii recaptării serotoninei sunt de departe cei mai
eficienţi în tratamentul TOC, fiind terapia de primă linie în tratamentul acestei tulburări. Din acest grup de
medicamente fac parte clomipramina - antidepresiv triciclic (ATC) - şi inhibitorii selectivi ai recaptării serotoninei
(ISRS) - fluoxetină, sertralină, paroxetină, fluvoxamină, citalopram şi escitalopram. Eficacitatea tuturor acestor
compuşi a fost demonstrată în studii multicentrice, de tip dublu-orb, comparativ cu placebo (Montgomery şi colab.,
1993; Tollefson şi colab., 1994; Hollander şi colab., 2003; Greist şi colab., 1995; Ninan şi colab., 2006). Totodată s-a
demonstrat că nu există diferenţe între clomipramină şi ISRS şi între diferiţi ISRS în privinţa eficacităţii în tratamentul
TOC. Deşi răspunsul la tratament nu implică neapărat remisia simptomelor, se poate obţine o substanţială îmbunătăţire
a calităţii vieţii pacientului. Dintre pacienţii trataţi cu ISRS, 40 - 60% vor avea o răspuns bun şi foarte bun.
Efectul terapeutic al ISRS prezintă un interes particular deoarece, dintr-o perspectivă terapeutică, TOC pare să fie o
tulburare unică. Din numeroasele studii efectuate privind tratamentul TOC rezultă clar faptul că doar antidepresivele cu
o acţiune specifică pe sistemul serotoninergic au eficacitate demonstrată. Eficacitatea ISRS în tratamentul TOC

21
confirmă părerea că TOC ar putea fi o afecţiune serotonin specifică. Spre deosebire de alte tulburări psihice, rata
răspunsului la placebo este în mod caracteristic mică.

Tabelul IX Farmacoterapia TOC cu inhibitori ai recaptării serotoninei (după Practice Guide for the Treatment of Patients
with Obsessive-Compulsive Disorder, American Psychiatric Publishing, 2008)

Denumirea comună Doza de start Doza ţintă uzuală Doza uzuală maximă
internaţională (mg/zi) (mg/zi) (mg/zi)
Citalopram 20 40-60 80
Escitalopram 10 20 40
Fluoxetină 20 40-60 80
Fluvoxamină 50 200 300
Paroxetină 20 40-60 80
Sertralină 50 200 200
Clomiparamină 25 100-250 250

Ţinând cont de faptul că în prezent nu există studii comparative între ISRS privind eficacitatea în tratamentul TOC,
alegerea unui anumit ISRS se bazează pe profilul efectelor adverse, potenţialul interacţiunilor cu alte medicamente,
proprietăţile farmacokinetice, precum şi pe experienţa personală a fiecărui medic. În cea mai mare parte a cazurilor
folosirea unor doze mai mari decât cele necesare pentru tratamentul depresiei are o probabilitate mai mare de a produce
un efect terapeutic mai bun. Dacă se începe cu o doză mai mică pacienţii trebuie reevaluaţi şi doza crescută dacă
răspunsul nu e satisfăcător. Folosind doze mai mari, ne putem aştepta la mai multe efecte adverse. Problema efectelor
adverse este extrem de importantă deoarece influenţează negativ complianţa la tratament, deci şi eficacitatea
tratamentului. Utilitatea clomipraminei este limitată de efectele adverse caracteristice antidepresivelor triciclice.
Concluzia studiilor efectuate pe termen lung este că eficacitatea ISRS se menţine, iar întreruperea tratamentului
produce recăderi. Din această cauză tratamentul trebuie urmat pe perioade lungi de timp. S-a dovedit clar că
eficacitatea antiobsesivă a clomipraminei şi a ISRS este independentă de activitatea antidepresivă a acestora. În această
privinţă, TOC se aseamănă altor tulburări non-afective, precum tulburarea de panică, bulimia, enurezisul, migrena,
durerea neuropată cronică, în care antidepresivele triciclice sunt eficace în absenţa depresiei.
O proporţie semnificativă de pacienţi cu TOC prezintă şi simptome depresive marcate. Din punct de vedere terapeutic
este important de subliniat că simptomele depresive asociate cu TOC prezintă aceeaşi particularitate, adică nu răspund
la antidepresive care nu au o activitate puternică asupra sistemului serotoninergic. Se consideră că simptomatologia
depresivă, la persoanele la care aceasta apare, este o parte componentă a TOC şi nu o tulburare secundară.
Cei mai importanţi predictori ai unui răspuns nefavorabil sunt debutul precoce şi prezenţa unei tulburări de
personalitate de tip borderline, schizotipal sau evitant. Totodată s-a constatat că severitatea, durata tulburării, sexul,
vârsta şi tipul de simptome nu au o valoare predictivă.
Clomipramina a fost primul tratament eficient în tratamentul TOC. Efectul său benefic a fost observat în anii 60, dar
eficacitatea sa a fost clar demonstrată în studii comparativ cu placebo în anii 80. Rezultatele pozitive obţinute pentru
clomipramină sunt în contrast cu rezultatele obţinute pentru alte antidepresive triciclice care au fost testate pentru un
posibil efect pozitiv, fără succes. Doza utilizată pentru clomipramină este de 200 – 250 mg/zi, doză care asigură un
răspuns evident în 4-6 săptămâni. Doza iniţială (de 25 mg/zi administrată vesperal) va fi crescută gradual cu 25 mg la
fiecare 4 zile sau cu 50 mg săptămânal până la atingrea dozei maxime. Dacă pacienţii nu pot tolera efectele adverse
(uscăciunea gurii, sedarea, tremorul, greaţa şi tulburările de ejaculare), doza administrată va fi de 150 – 200 mg/zi

22
(Clomipramine Collaborative Study Group, 1991). Pentru cazurile nonresponsive sau cu efecte adverse multiple, se
poate recurge la perfuzii i.v. cu clomipramină în doză echivalentă cu instalarea efectului antiobsesional în 4-5 zile (Der
Boer, Westenberg, 1997).
Studii recente (Denys şi colab., 2004; Grossman şi Hollander, 1996) recomandă utilizarea venlafaxinei (inhibitor
selectiv al recaptării serotoninei şi noradrenalinei), în doză de 37,5 – 225 mg/zi, doza maximă admisă fiind de 375
mg/zi (March şi colab., 1997). Pentru formele ce asociază rezistenţă terapeutică, unele rezultate favorabile au fost
semnalate prin utilizarea antipsihoticelor atipice (risperidonă 0.5-2mg, olanzapină – 5-15mg şi quetiapină – 150-
750mg).
Rezistenţa terapeutică extremă recomandă reevaluarea diagnosticului şi investigaţii neuroimagistice în vederea
depistării componentei organice cerebrale (tumori sau forme particulare de epilepsie).
Ghid de tratament
Tratamentul de primă alegere este reprezentat de un ISRS. Principii de tratament:
• în tratamentul T.O.C dozele eficiente sunt în general mai mari decât cele folosite pentru tratamentul depresiei;
• mulţi pacienţi observă un beneficiu clar după aproximativ şase săptămâni de tratament; lipsa de eficacitate în
această perioadă nu trebuie privită ca un semn descurajator;
• e nevoie de câteva luni, o jumătate de an, chiar mai mult pentru a se atinge răspunsul maxim;
• pacienţii care nu răspund la doze mici de ISRS, pot răspunde la doze mai mari;
• tratamentul cu un ISRS trebuie urmat cel puţin 10-12 săptămâni, incluzând cel puţin 6 săptămâni la doza
maximă tolerată, înainte de a fi înlocuit cu un alt ISRS în caz de ineficacitate a primului;
• pacienţii care nu au mai urmat un tratament cu ISRS au o probabilitate mai mare de răspuns la tratament decât
pacienţii care au mai urmat un tratament cu ISRS, fără să obţină o ameliorare semnificativă a
simptomatologiei;
• ISRS sunt mai bine toleraţi decât clomipramina;
• deoarece nu putem prevedea care dintre ISRS va fi eficace la un anumit pacient, deseori e necesară tatonarea
pentru medicamentul potrivit.
1. Dacă un pacient tratat cu un ISRS nu tolerează doza considerată adecvată sau nu se obţine un răspuns clinic la
administrarea unei doze aflate la limita superioară a intervalului terapeutic al dozelor este recomandată schimbarea
tratamentului cu un alt ISRS, deoarece există date care arată că pacienţii care nu răspund la un anumit ISRS, deseori
răspund la un alt ISRS. Totodată, trebuie considerată şi administrarea clomipraminei după încercarea fără rezultat a
unuia sau a mai multor ISRS. Ca şi în cazul ISRS, pentru a se stabili eficacitatea, este necesară administrarea unor doze
crescute, dacă sunt tolerate, timp de 10-12 săptămâni.
2. În cazurile în care se obţine doar un răspuns parţial la al doilea ISRS sau nu se obţine un răspuns la cel de-al treilea
ISRS este utilă încercarea augmentării efectului terapeutic prin combinarea ISRS cu alte medicamente.
3. Deşi s-au încercat şi alţi compuşi în acest scop - buspirona (20 – 60 mg/zi), litiul (300 – 600 mg/zo), gabapentina
(300 – 2400 mg/zi), inozitolul (16 – 18 mg/zi, L-triptofanul (4 – 6 g/zi), fenfluramina (20 – 60 mg/zi), topiramatul (250
mg/zi) - doar risperidona în doze mici (1-2 mg de 2 ori/zi) şi pindololul (2,5 mg de 3 ori/zi) şi-au dovedit eficace în

23
studii comparative dublu orb (Jenike şi Rauch, 1994; Rassmusen, Eisen şi Pato, 1993; Piccinelli şi colab., 1995; Saxena
şi colab., 1996).
4. Clonazepamul, care are şi o acţiune serotoninergică, s-a dovedit a fi eficace ca monoterapie într-un studiu dublu orb.
Totodată, s-au prezentat cazuri în care augmentarea cu clonazepam a fost benefică în cazuri refractare la tratament. Din
această cauză, clonazepamul poate fi o opţiune utilă care poate fi luată în considerare în anumite cazuri în care este
necesară augmentarea.
5. Există date care confirmă faptul că efectele benefice ale tratamentului cu clomipramină şi cu ISRS se menţin pe toată
durata tratamentului. Pacienţii trebuie încurajaţi să continue tratamentul cu acceaşi doză cu care s-a obţinut răspunsul
clinic pe perioade de cel puţin 1 an după ce se obţine acest răspuns. Întreruperea tratamentului trebuie realizată prin
scăderea gradată foarte lentă a dozelor (de exemplu, scăderea dozelor cu 20-30% la fiecare 6-8 săptămâni).

Psihoterapia
Pentru o perioadă lungă de timp s-a considerat că psihanaliza ar fi eficace în tratamentul TOC. Totuşi, în prezent nu
există suficiente date care să susţină utilitatea acestei tehnici de psihoterapie. Psihoterapia cognitiv comportamentală
este cel mai frecvent utilizat tratament psihologic pentru TOC.

FOBIA SOCIALA - FS
Date epidemiologice
FS este cea mai frecventă dintre tulburarile anxioase, fiind a treia tulburare psihică ca frecvenţă în SUA cu o prevalenţă
de-a lungul vieţii între 10 - 16 %, iar la un moment dat de 3%. De interes particular este descoperirea că FS este mai
frecventă la femei. Deşi femeile au o probabilitate de două ori mai mare de a suferi de FS, bărbaţii au o probabilitate
mai mare de a solicita tratament. FS sau sindroamele similare se întâlnesc în toate culturile studiate. Totuşi, exprimarea
fobiilor, recunoaşterea şi diagnosticarea acestora variază între diferitele societăţi. Studiile epidemiologice sugerează că
FS are o incidenţă mai mare în culturile occidentale decât în cele orientale. Pacienţii se prezintă de obicei pentru
tratament după o perioadă cuprinsă între 8 şi 20 de ani de la apariţia simptomelor.
Tratament
Problema iniţială în tratamentul FS este identificarea tulburării. Mulţi pacienţi afectaţi de FS nu realizează că au o
afecţiune care este tratabilă. Aceştia consideră simptomele lor ca o timiditate extremă sau ca o trăsătură neplăcută a
personalităţii lor, de aceea trebuie convinşi că un tratament pe termen lung poate fi util.
Forma parţială prezintă un răspuns nesatisfăcător la tratamentul medicamentos, tratamentul cel mai indicat fiind
psihoterapia comportamentală prin expunere in vivo. Fobiile sociale specifice, cum ar fi frica de a vorbi în public,
răspund destul de bine la administrarea de β blocante, deşi cele mai multe date provin din cazuri izolate. Acestea
trebuie adminstrate cu câteva ore înaintea prestaţiei. Se utilizează propanololul în doză de 20 mg şi atenololul în doză
de 50 mg.
Forma generalizată a fost privită mult timp ca fiind tulburare de personalitate. Farmacoterapia a fost introdusă
începând cu anii 80.

Tabelul IX Tratamentul psihofarmacologic al FS (după Bandelow B, Stein D: Pharmacotherapy of Social Anxiety Disorder
în Bandelow B, Stein D: Social Anxiety Disorder, Marcel Dekker, 2004)
24
 Denumirea comună internaţională Doza recomandată (mg/zi)
Fluvoxamină 100-300
Paroxetină 20-50
Sertralină 50-150
Escitalopram 10-20
Venlafaxină 75-225
Moclobemid 300-600

Inhibitorii selectivi ai recaptării serotoninei (ISRS) au fost cei mai intens studiaţi pentru FS. Paroxetina, fluvoxamina,
sertralina şi escitalopramul şi-au demonstrat eficacitatea în studii dublu–orb placebo-controlate.
Dintre ISRS, paroxetina, este primul ISRS aprobat pentru tratamentul fobiei sociale de către FDA, în doze de 20-60 mg
/zi, urmată de sertralină. 50-100mg/zi
Datorită eficacităţii şi siguranţei, ISRS sunt consideraţi ca tratament de primă linie pentru FS.
Inhibitorii monoaminoxidazei (IMAO) au fost primele medicamente cu o eficacitate dovedită în tratamentul FS.
Restricţiile dietetice şi numeroasele efecte adverse supărătoare reprezintă un dezavantaj semnificativ faţă de ISRS, care
sunt mult mai bine toleraţi. Totuşi, IMAO pot fi folosiţi în caz de rezistenţă la celelalte modalităţi mai sigure de
tratament. Moclobemidul, un inhibitor reversibil al monoaminoxidazei A, s-a dovedit eficace în tratamentul FS în
majoritatea studiilor.
Dintre benzodiazepine, clonazepamul este singurul care are o eficacitate demonstrată într-un studiu dublu-orb.
Clonazepamul are şi avantajul administrării de două ori pe zi şi un potenţial mai mic faţă de alte benzodiazepine de a fi
folosit abuziv.
Venlafaxina, un inhibitor selectiv al recaptării serotoninei şi noradrenalinei, este aprobată de către FDA pentru
tratamentul FS.
Au mai fost testate, obţinându-se rezultate încurajatoare: mirtazapina, pregabalinul (600 mg/zi), topiramatul, buspirona
(30 mg/zi), bupropionul, gabapentinul, citalopramul, olanzapina, valproatul şi D-cycloserina (antagonist al receptorilor
NMDA ai glutamatului; şi-a dovedit eficacitatea prin asociere cu terapia comportamentală prin expunere gradată).
Majoritatea studiilor efectuate privind eficacitatea farmacoterapiei în tratamentul FS au fost de scurtă durată. Totuşi,
FS este o afecţiune cronică. S-a demonstrat că pacienţii care întrerup tratamentul cu paroxetină sau fenelzină au un risc
de recădere semnificativ crescut comparativ cu cei care au continuat tratamentul pe perioade mai lungi.
Majoritatea pacienţilor care răspund la tratament obţin o reducere a anxietăţii şi a comportamentului de evitare, ceea ce
duce la o îmbunătăţire a funcţionării sociale şi ocupaţionale. Totuşi, majoritatea pacienţilor nu obţin o dispariţie
completă şi permanentă a simptomelor.
Ghid de tratament psihofarmacologic
1. Tratamentul de primă intenţie este cu un ISRS. Tratamentul trebuie început cu dozele folosite în tratamentul
depresiei – de exemplu paroxetină 20-40 mg/zi, sertralină 50-100 mg/zi. În cazul FS, ca şi în cazul TOC, există o
perioadă de latenţă în apariţia răspunsului la tratament şi de obicei sunt necesare doze mai mari decât cele folosite
pentru tratamentul depresiei. Se constată controlul tulburării după 6 până la 8 săptămâni de tratament. Pentru a se
stabili eficacitatea unui ISRS este necesară administrarea pe o perioadă de 10-12 săptămâni.
2. Nu există suficiente date care să ghideze alegerea tratamentului în cazul în care nu se obţine un răspuns satisfăcător
după tratamentul cu primul ISRS. Se poate încerca un alt ISRS. Dacă nici în acest caz nu se obţine un răspuns, o altă

25
opţiune este folosirea clonazepamului, a gabapentinului sau a venlafaxinei. Doar în cazul ineficienţei şi a acestui din
urmă tratament se poate încerca un IMAO (ex. fenelzina).
3. După ce s-a obţinut o ameliorare semnificativă a simptomelor este recomandată continuarea tratamentului pentru cel
puţin 1 an. Întreruperea tratamentul se realizează prin scăderea gradată foarte lentă a dozelor pe perioada mai multor
luni (de exemplu, scăderea dozelor cu 20-30% la fiecare 6-8 săptămâni). Pe parcursul acestei perioade, medicul
trebuind să fie atent la apariţia simptomelor unei posibile recăderi.
Psihoterapiile sunt eficace în tratamentul FS, cele mai sigure fiind terapiile cognitiv-comportamentale şi cele de grup.
Ele sunt orientate să întărească şi să afirme sinele pacientului, să-i antreneze diferite aptitudini sociale, să producă o
restructurare cognitivă şi să găsească tehnici adecvate de expunere în diferite situaţii sociale. În două metaanalize
recente eficacitatea farmacoterapiei şi a psihoterapiei ar fi similare, cu o superioritate uşoară pe termen scurt pentru
farmacoterapie.

TULBURAREA DE STRES POSTTRAUMATIC (TSPT)

Date epidemiologice
TSPT reprezintă o problemă de importanţă internaţională. Studiile epidemiologice au demonstrat faptul că TSPT a
devenit o problemă extrem de importantă pentru societate datorită creşterii numărului agresiunilor sexuale şi
nonsexuale, a dezastrelor naturale (de exemplu inundaţii), a accidentelor (accidente la locul de muncă, accidente
rutiere) şi a războaielor. Estimările privind prevalenţa acestei tulburări variază între diferite studii, dar şi în funcţie de
regiunea geografică. TSPT este relativ frecventă între tulburările anxioase, cu prevalenţă pe viaţă de 8-12 %.
Deşi o proporţie mare din populaţie este expusă la evenimente stresante (în unele studii până la 90 % din populaţie –
Breslau şi colab., 1998), totuşi TSPT apare doar la 10-20% dintre persoanele expuse unui eveniment traumatic.
Aproximativ 30% dintre veteranii războiului din Vietnam au dezvoltat o TSPT după război.
Studiile epidemiologice au demonstrat că TSPT este de două ori mai frecventă la femei (11.3 %) comparativ la bărbaţi
(6 %), existând de asemenea diferenţe între femei şi bărbaţi în ceea ce priveşte tipul traumei, simptomatologia
afecţiunii şi tulburările psihice prezente comorbid.
Tratament
O componentă importantă a tratamentului constă în asigurarea psihoeducaţiei, care trebuie să ajute pacientul să
înţeleagă natura afecţiunii de care suferă şi în ce constă procesul de revenire.
Pe lângă alegerea unei modalităţi terapeutice, medicul trebuie să ţină cont şi de alţi factori care pot influenţa evoluţia
tulburării: stigmatizarea, ambivalenţa în ceea ce priveşte tratamentul, ruşinea, suportul social, atitudini şi
comportamente antiterapeutice ale familiei sau posibilitatea unei acţiuni în justiţie din partea victimei.
Atât tratamentul psihofarmacologic, mai ales cu ISRS, cât şi psihoterapia şi-au dovedit eficacitatea în ameliorarea
simptomelor TSPT, existând chiar studii care demonstrează eficacitatea superioară a combinării celor două modalităţi
terapeutice, comparativ cu fiecare metodă de tratament în parte.
Scopurile tratamentului psihofarmacologic al TSPT sunt: ameliorarea simptomelor cheie, minimalizarea disabilităţilor
şi a comorbidităţilor, îmbunătăţirea calităţii vieţii şi prevenirea recurenţelor.
Numărul studiilor privind tratamentul psihofarnmacologic al acestei afecţiuni este surprinzător de mic. Încă nu s-au
dezvoltat compuşi farmacologici care să influenţeze modificările biologice caracteristice TSPT, astfel că tratamentul
26
psihofarmacologic al acestei afecţiuni a fost limitat la administrarea diferiţilor compuşi cu eficacitate dovedită în alte
tulburări anxioase sau în depresie.
ISRS sunt antidepresivele cele mai studiate pentru tratamentul TSPT şi sunt consideraţi ca fiind terapia de primă linie
(Stein, 2006). Eficacitatea acestor compuşi a fost demonstrată în studii dublu orb pentru sertralină, paroxetină şi
fluoxetină şi în studii deschise pentru escitalopram (10 – 20 mg/zi), citalopram (20 - 60 mg/zi), fluvoxamină (100 –
300 mg/zi), nefazodonă (200 – 600 mg/zi), venlafaxină (150 – 225 mg/zi) şi mirtazapină (15 – 45 mg/zi) (Nutt şi
Ballanger, 2003; Ninan şi Dunlop, 2006).
ISRS au eficacitate clar dovedită pentru cazurile de TSPT apărute la civili şi, deşi există unele date contradictorii, ar
putea fi eficienţi şi în cazurile apărute după conflicte militare. ISRS determină o ameliorare a tuturor simptomelor
TSPT, cu excepţia tulburărilor de somn. Ameliorarea simptomatologiei se observă în 2 – 4 săptămâni, însă iritabilitatea
şi disforia se pot ameliora chiar din prima săptănă.
Paroxetina şi sertralina sunt aprobate de FDA pentru tratamentul TSPT. Dozele utilizate sunt mai mari decât cele
folosite în mod uzual, fiind de 100 – 200 mg/zi pentru sertralină şi de 30 – 50 mg/zi pentru paroxetină (Ninan şi
Dunlop, 2006). De asemenea, amitriptilina şi imipramina (doză iniţială de 50-75 mg/zi cu creştere până la 300 mg/zi)
şi-au devedit eficacitatea în tratamentul acestei tulburări.
S-a sugerat că pacienţii care prezintă şi o altă afecţiune psihică comorbidă ar putea manifesta un răspuns mai bun la
tratamentul antidepresiv decât pacienţii care nu prezintă o altă afecţiune psihică comorbidă, deoarece diferenţele între
medicaţia activă şi placebo ar fi mai mare în cazul unei comorbidităţi.
Dintre anticonvulsivante, pentru lamotrigină s-a demonstrat eficacitatea în tratamentul TSPT într-un studiu dublu orb,
ameliorând în principal simtomele de retrăire a evenimentului traumatic şi comportamentul evitant. Au fost publicate şi
studii mai mici care au demonstrat că şi alte anticonvulsivante (valproatul de sodiu şi carbamazepina) ar putea avea un
rol în terapia TSPT. În tratamentul TSPT şi-au dovedit eficacitatea şi alte substanţe:
• IMAO - fenelzina în doză de 45 – 75 mg/zi în ameliorarea simptomelor intruzive (Davidson, 1994);

• blocanţii α1 adrenergici - prazosin administrat vesperal în doză de 1- 4 mg în ameliorarea coşmarurilor, dar şi a

simptomelor intruzive (Taylor şi Raskind, 2002; Taylor şi colab., 2006)
• benzodiazepinele în ameliorarea tulburărilor de somn
Ghid de tratament psihofarmacologic
• ISRS sunt în prezent recomandaţi ca terapie de primă alegere în tratamentul TSPT datorită eficacităţii,
siguranţei şi tolerabilităţii acestei clase de compuşi.
• Dacă un pacient nu tolerează sau nu răspunde la un ISRS, se poate încerca un alt compus din această clasă.
Nefazodona, amitriptilina, imipramina, lamotrigina reprezintă alte opţiuni în cazul acestor pacienţi.
• Augmentarea tratamentului medicamentos este necesară în cazurile în care se obţine doar un răspuns parţial la
al doilea tratament încercat (în această situaţie se poate încerca şi înlocuirea cu un alt medicament), sau dacă nu
se obţine un răspuns nici la al treilea tratament încercat. Astfel, în funcţie de simptomele specifice fiecărui
pacient, se poate încerca administrarea de litiu sau a unui anticonvulsivant la pacienţii cu accese de mânie şi a
unui neuroleptic atipic (mai ales olanzapină) în cazul pacienţilor agitaţi. Quetiapina (100 mg/zi) se recomandă
în tratamentul insomniei severe refractare (Robert şi colab., 2005; Ninan şi Dunlop, 2006).

27
 • În cazul în care TSPT are o evoluţie cronică, este indicată continuarea tratamentului timp de cel puţin un an
după obţinerea răspunsului la tratament. Întreruperea tratamentului, ca şi în cazul altor tulburări anxioase, se
recomandă a se realiza prin scăderea lentă a dozelor (de exemplu cu 20-30% din doză la câteva luni). În
prezent nu există date suficiente privind menţinerea efectului terapeutic comparativ cu placebo pe termen lung
şi nici privind evoluţia tulburării după întreruperea tratamentului medicamentos.

Psihoterapie
Dintre metodele psihoterapeutice încercate pentru tratamentul TSPT, cea mai eficientă este psihoterapia cognitiv
comportamentală, indicată ca terapie de primă linie în terapia TSPT de intensitate uşoară sau medie.

TULBURAREA ACUTĂ DE STRES

Tulburarea acută de stres este o perioadă tranzitorie scurtă - cu durata sub 1 lună - de severitate semnificativă
caracterizată prin amintiri intruzive ce apare la scurt timp după un eveniment stresant fizic sau emoţional excepţional.
Este similară cu tulburarea de stres postraumatic, diferenţiindu-se prin evoluţie. Apare în decurs de 4 săptămâni după
evenimentul traumatizant, având o durată cuprinsă între 2 zile şi 4 săptămâni. Stresorul poate fi o experienţă traumatică
care implică o ameninţare serioasă la securitatea sau integritatea fizică a subiectului sau a persoanelor apropiate (de
exemplu: catastrofe naturale, accident, luptă, atac criminal, viol, etc.), sau o schimbare neobişnuit de bruscă şi
ameninţătoare în poziţia socială şi/sau reţeaua socială a subiectului, de exemplu: pierderi multiple ale unor persoane
apropiate, incendiul locuinţei, etc. Un rol important în apariţia şi severitatea reacţiilor îl joacă vulnerabilitatea
individuală şi capacitatea de a face faţă evenimentelor.
Tratamentul tulburării acute de stres include intervenţia psihofarmacologică şi psihoterapeutică, psihoeducaţia şi
managementul de caz.
În prezent există puţine studii psihofarmacologice privind intervenţie în tulburarea acută de stres. Totuşi, pot fi
recomandaţi inhibitorii selectivi ai recaptării serotoninei (ISRS), precum şi alte antidepresive. Benzodiazepinele sunt
utile în cazurile în care cauza determinantă persistă (diazepam: 5-10 mg/zi sau dorazepam im.: 1-2 mg/zi). La pacienţii
la care sunt contraindicate benzodiazepinele pot fi utilizate doze mici de neuroleptice sedative.

28