Biomateriale

Curs 13
an III - Bioinginerie
 Polimeri Bioadezivi
Polimer bioadeziv – polimer care se poate
lega la substraturi biologice (membrane,
mucoase).

Adeseori se refera la adezivi biologici care contin

medicamente, capabili sa lege medicamentul de
tesuturi tinta.

2
 Polimeri Naturali Bioadezivi
 Acidul alginic– este un polimer natural care se
extrage din peretele celular al algelor brune. Se
utilizeaza pe scara larga ca alginat de sodiu,
constituent in prepatare farmaceutice si aplicatii
medicale (Gaviscon liquid®).
 Hidroxipropil metillceluloza (HPMC) – Polimerul se
include in preparate utilizate pentru curatarea lentilelor
de contact sau in geluri cu aplicare orala.
 Hialuronat de sodiu – Polimer biologic cu masa
moleculara mare obtinut din unitati de acid glucuronic
si N-acetil-D - glucozamina. Polimerul se utilizeaza in
ingineria tisulara a cartilajului, in timpul interventiilor
intraoculare pentru a proteja corneea sau ca
substituienti de lacrimi, in tratamentul ochilor uscati. 3
 Xantan, gelan, chitosan
 Polimeri sintetici bioadezivi
 Polimeri derivati de acid acrilic (Carbomeri) – sunt utilizati
in industria farmaceutica si cosmetica ca agenti de
adeziune. Carbomerii prezinta avantaje mari in formularea
produselor biomedicale deoarece adera puternic la
mucoase fara sa cauzeze iritatii, nu sunt toxici si sunt
compatibili cu majoritatea medicamentelor.

- poli(alcool vinilic) (PVA)

- poli(N-vinilpirolidona) (PVP)
- poli(anhidride) 4

- poli(cianoacrilati)
 MUCOASELE ÎN ORGANISMUL UMAN
Membranele mucoase (mucoasele) sunt suprafețele
umede ce căptușesc pereții diferitelor cavități ale corpului
precum tractul gastro-intestinal și respirator. Suprafață
mucoaselor care se menține umedă de obicei prin prezența a
unui strat de mucus.
Există mucus fie ca strat de gel aderent la suprafața
mucoasei sau ca o formă solubilă sau suspendată.

5
 Diferite tipuri de mucoase
• Mucoasele digestive
Aparatul digestiv, de la gură până la anus, este acoperit în întregime de o
mucoasă care este susţinută, cu excepţia gurii, de un strat bogat în vase
sanguine şi fibre nervoase, iar mai în profunzime de un strat musculos. Mucoasa
digestivă îndeplineşte, în funcţie de localizarea sa, funcţii de absorbţie, de
secreţie (a mucusului, a hormonilor sau a enzimelor digestive), şi de protecţie
împotriva infecţiilor bacteriene.

Aspectul mucoasei digestive sănătoase

Mucoasa bucală –este în general un epiteliu scuamos stratificat necheratinizat
ce acoperă mușchii, oasele și glandele.
In esofag, mucoasa se îmbogăţeşte cu un număr mare de glande esofagiene6

care secretă mucus pentru a asigura rezistenţa la erodarea cauzată de alimentele

solide îngurgitate.
 Mucoasa gastrică – un singur strat de celule dintre care, unele produc
un mucus protector, în timp ce celelalte secretă acid clorhidric. Prezintă
cavităţi neregulate, iar pe fundul acestora sunt situate celule glandulare
care secretă sucul gastric. În stomac, mucusul protejează pereţii de
acţiunea acidului gastric, permiţând în acelaşi timp absorbţia apei şi a
nutrienţilor. La nivelul stomacului, mucusul reacţionează diferit. În lipsa
fluidelor, stomacul nu produce mucus, dar nici acid, ceea ce duce la
scăderea apetitului.

Mucoasa intestinală
Din stomac până în colon, tractul
gastrointestinal este acoperit cu un strat de
mucus ce formează o barieră între
organism şi cavitatea intestinală. Aderent
la celulele epiteliale, mucusul formează o
peliculă protectoare, astfel încât, în condiţii
normale de sănătate, gazda să nu fie
expusă conţinutului intestinal. Grosimea
stratului de mucus diferă de la om la om,
dar este în general din ce în ce mai gros
înspre rect. Secțiune transversală la nivelul
7

intestinului subțire
 Structura și funcțiile membranelor mucoase
Celulele epiteliale ale țesuturilor mucoase sunt acoperite cu două tipuri
de mucine, biomacromolecule legate de membrană și secretate (solubile) și
formează un strat de gel vâscoelastic (mucus) complet hidratat. Mucinele
solubile sunt glicoproteine ​cu greutate moleculară ridicată (0,5-40 MDa)
compuse din subunități de 500 kDa legate între ele prin legături peptidice și
punți intramusculare disulfidice cistein-cisteină.

Structuri macromoleculare pentru glicoproteina mucusului 8

 Structura schematică a subunităților de mucină

pH-ul mucoaselor poate varia în funcție de locul lor în organism. pH-ul

mucusului în plămân și cavitatea nazală este aproape neutru sau ușor acid
(pH = 5,5-6,5) iar în ochi este spre bazic (pH 7,8).
În cavitatea bucală, pH-ul variază de la 6,2 la 7,4, în timp ce mucusul gastric
prezintă o variabilitate mai mare: de la de 1,0-2,0 la 7,0 la suprafața epitelială.
9

Este, de asemenea, puternic influențat de prezența alimentelor.

 Teorii care explică mecanismul bioadeziunii
Nr. Teoria Mecanismul de bioadeziune Observatii
Fortele de atracție electrostatic Transferul de electroni are loc intre
Teoria
1. între reteaua de glicoproteică a două dublu- straturi de sarcini electrice
electronică
țesutului și materialul bioadeziv la suprafață
Forțe primare puternice: legaturi
covalente
Teoria Forțele de suprafață rezultate în
2. Forțe secundare slabe: legături ionice,
adsorbției legarea chimică
legături de hydrogen și forțe van der
Waals
Abilitatea polimerilor bioadezivi
Teoria Coeficient de împrăștiere al polimerilor
3. de a ocupa și dezvolta contacte
umectării trebuie să fie pozitiv
strânse cu membrana mucoaselor
Pentru difuzie maximă și putere de
Intrepătrunderi ale ramificațiilor adeziune maximă: parametrii de
Teoria
4. glicoproteinelor de la suprafața și solubilitate a polimerilor bioadezivi și
difuziei
flexibilitatea catenelor polimerice glicoproteinele din mucus trebuie să fie
similare
Intrepătrunderi ale ramificațiilor
mucinei în structura poroasă a
substratului polimeric
Teoria Nu necesită întrepătrunderi ale
5. Analiza tensiunii maxime
fracturii catenelor de polimer bioadeziv și cele
dezvoltate în timpul detașării
ale glicoproteinelor. Adecvată pentru
10
dispozitivului medical de
studiul bioadeziunii polimerilor rigizi,
suprafața țesutului
eventual cu zone flexible reduse
 Stadiile bio/mucoadeziunii

Etapa 1 - Stadiul de contact: Un contact intim (umectare) apare intre

materialul mucoadeziv și membrana mucoasă.
Etapa 2 - Stadiul de consolidare: Apar diferite interacțiuni fizico-chimice
pentru a consolida imbinarea, fapt care ajută la o adeziune prelungită.

11
 Factori care afectează procesele de
bioadeziune:
Factori legati de polimer

Factori legați de mediu

Factori fiziologici

12
Factori legati de polimer
Masa moleculara Masa moleculară mică:favorizează interpenetrarea
moleculelor de polimer
Masa moleculară mare:favorizează
întrepătrunderea fizică
Masa moleculară optimă:cel putin 100000Da
Flexibilitatea Necesară pentru interpenetrare și întrepătrundere
catenei Polimeri puternic reticulați: descrește mobilitatea
polimerice catenelor individuale de polimer – descrește și
adezivitatea
Conformația
spațială
Concentrația in Dispozitive solide:concentrație polimer mai mare –
polimer adeziune ridicată
Sisteme lichide/gel: există un optim de
concentrație pentru fiecare tip de polimer
13
Factori legați de mediu
pH Sarcina de suprafață pe țesut: variază cu pH-ul ca
urmare a diferențelor in disocierea grupelor
funcționale
Sarcina de suprafață pe polimer și gradul de
hidratare
Complexarea interpolimerică
Presiunea Afeectează întrepătrunderea în adâncime
aplicată la locul Presiunea aplicată un timp suficient determină
de contact creșterea forțelor de atracție între polimer și țesut
Umflarea Dependentă de natura polimerului, concentrația în
polimer și prezența apei

14
Factori fiziologici
Turnover-ul Limitează timpul de interacțiune intre țesut și dispozitiv
glicoproteinelor
Starea pacientului Afectează proprietățile fizico-chimice ale glicoproteinelor
(infecții si inflamații)

15
Bioadezivitate si transportul de
compusi biologic activi

Adeziunea formelor medicamentoase la membrane

mucosale conduce la cresterea concentratiei de
medicament la situs-ul de actiune. Aceasta
inseamna ca o cantitate mai mare de medicament
este diponibila intr-un situs specific, pentru a se
obtine efectul terapeutic dorit.
Utilizarea polimerilor bioadezivi - imbunatatesc
absorbtia medicamentului.

16
 Sisteme bioadezive de eliberare a
medicamentelor
In sistemele de eliberare bioadezive, termenul de
bioadeziune este utilizat pentru a descrie legarea sau
adeziunea intre un polimer si tesut moale. Termenul de
mucoadeziune se utilizeaza pentru a descrie interaciunile
adezive intre polimer si mucus sau suprafata mucoasei.
Mecanismul bioadeziunii
Mecanismele responsabile de formare de legaturi bioadezive
-formarea legaturii bioadezive in trei pasi.
Pasul 1 : Umectarea si umflarea polimerului
Pasul 2: Interpenetrarea intre catenele polimerului si ale
membranei mucoasei
Pasul 3 : Formarea de legaturi chimice intre catenele 17

intrepatrunse
 Sisteme bioadezive
Pasul 1
Umectarea si umflarea are loc cand polimerul acopera suprafata
substratului biologic sau membrana mucoasei pentru a crea un
contact intim cu substratul.
Bioadezivii sunt capabili sa adere sau sa se lege la tesuturi
biologice prin intermediul tensiunii superficiale si fortelor care
exista la situs-ul de adsorbitie sau contact.
Umflarea se produce cand componentele polimerice au afinitate
fata de apa.
Umflarea polimerului:

18
 Sisteme bioadezive
Pasul 2
Suprafata membranei mucoasei este constituita din polimeri cu
masa moleculara mare (glicoproteine). Catenele polimerilor
bioadezivi si catenele polimerilor din mucoasa se intrepatrund
formand legaturi adezive semipermeabile. Taria acestor legaturi
depinde de gradul de penetrare intre cele doua tipuri de
polimeri.
Pentru a forma legaturi adezive puternice, un tip de polimer trebuie
sa fie solubil in celalalt si ambele tipuri de polimeri sa prezinte
structura chimica apropiata.

Interpenetrarea catenelor polimerice

Catene de polimer
bioadeziv

Catene de polimer
Din mucus
19
 Sisteme bioadezive
Pasul 3
Aceasta etapa implica formarea de legaturi chimice slabe
intre catenele polimerice intrepatrunse. Tipurile de legaturi
includ legaturi primare (covalente) sau legaturi slabe
(interactiuni van der Waals sau legaturi de hidrogen).
Mecanismul bioadeziunii

Pasul 3

20
Câteva scenarii în care poate apărea mucoadeziunea
21
 Caracteristicile polimerilor bioadezivi
• Flexibilitate- flexibilitatea polimerilor bioadezivi
controleaza extinderea interpenetrarilor intre polimer su
suprafata mucoase/epiteliului
• Hidrofilicitate– formeaza legaturi adezive puternice cu
membrana mucoasei deoarece stratul de mucus contine
cantitati mari de apa.
- Legaturi de hidrogen– se formeaza legaturi adezive
puternice; grupe necesare- grupe OH si COOH sunt
necesare in catitati cat mai mari.
• Masa moleculara mare– polimerii cu masa moleculara
mare contin mai multe situsuri de ancorare
• Tensiune de suprafata– Necesara pentru a imprastia
polimerul bioadeziv in stratul de mucus pe suprafata 22

epiteliala
Tipuri de formulari bioadezive
1.Formulari bioadezive solide:

Tablete : Formularile uscate (tabletele) sunt capabile sa formeze

interactini puternice cu suprafata prin atragerea moleculelor
de apa de la suprafata mucoasei.
Tabletele bioadezive contin antibiotice si anestezice locale care pot
fi utilizate pentru tratarea topica a afectiunilor din cavitatea
orala.

Inserturi: Inserturi oculare

Exemplu:Pilogel® utilizat in tratamentul glaucomului (reduce
presiunea in ochi).
Pilogel® containe ca agent bioadeziv un derivat de poli(acid acrilic)
- Carbomer 940, care reduce iritatiile si previne pierderea de
produs prin pastrarea acestuia in gel.
23
Tipuri de formulari bioadezive
2. Formulari bioadezive semi-solide

Geluri : Polimeri bioadezivi capabili sa formeze geluri – poli (acid

acrilic) care adera la suprafata mucoasei si formeaza reticulari.
Aplicatii: oculare, cavitatea orala, inginerie tisulară.
Avantaj- capacitatea de a forma un contact strans cu membrana si
eliberarea rapida a medicamentului doar la situsul de absorbtie.

Filme: Filmele bioadezive sunt flexibile si pot fi utilizate pentru

eliberarea directa a medicamentelor la situsul de aplicare.
Filmele formeaza un contact strans cu membrana si pot elibera
o doza constanta de medicament la situsul de absorbtie.
Exemplu:Zilactin® -utilizat in tratarea ulcerelor.

24
Tipuri de formulari bioadezive
3.Formulari bioadezive lichide
Lichide vascoase: Lichidele vascoase contin polimeri bioadezivi
(carboximetil celuloza) si pot fi utilizate pentru protectia
membranei mucoasei de deprecieri si iritatii. Pot fi utilizate
pentru eliberare de medicament la site-uri specifice.
Exemplu: lacrimile artificiale, solutii carbomer pentru tratarea
ochilor uscati.
Lichide care pot forma gel: sunt formulari administrate ca lichide,
dar isi modifica forma ca raspuns la conditiile de mediu
(temperatura si pH). Astfel de formulari sunt utilizat pentru
eliberarea controlata a mediamentelor la nivelui ochilor, geluri
pentru ingineria tisulara cartilaj, piele,
pansamente.

25
Formulari bioadezive tinta

Formularile bioadezive si Situs Sistem

mucoadezive sunt structuri
care protejeaza membrana Ochi Picaturi/inserturi
mucoasei si celulele de mucoadezive
diferite actiuni distructive. Cavitate nazala Formulari lichide cu
-Bioadezive sau mucoadezive- eliberare controlata

Tabel 1 : Situsuri care pot fi Cavitate orala Geluri/solutii

dentare
atinse de catre formulari
bioadezive Piele Patch-uri,
membane, filme
Cavitate vaginala Filme, geluri

Rect geluri., formuari

lichide 26
 Formulari bioadezive tinta
1.Aparatul vizual
- unul dintre cele mai importante si complex organ al corpului, a carui
anatomie complicata indica multilpe posibilitati de complicatii. Sistemele
de eliberare a medicamentelor sunt dificil de utilizat ca urmare a
mecanismelor de protectie a ochiului:
• Sistemul lacrimal si de drenaj ocular
• Mecanismul de absorbtie conjunctivala
• Barierele oculare (vase sanguine/
fluid intraocular, vase sanguine/retina)
• Metabolismul enzimatic in spatiul precornean
• Varsta si predispozitia genetica

Un sistem de eliberare eficient

trebuie sa fie usor de utilizat,
comfortabil pentru pacient si sa
mentina concentratia de
substantain ochi la un nivel care
27
sa asigure efectul terapeutic.
 Probleme ridicate de medicatia existenta
 Biodisponibilitate redusa (< 5%) 4%
 Efecte secundare datorate expunerii 4%
sistemice prin intermediul canalului
nasolacrimal
 Intrare ‘in puls’ a medicamentului 18%
 Eficienta extrem de scazuta in
segmentul posterior al ochiului (doze
mari / tehnici invazive) 70%
Cerinte vehicul polimeric:
 mucoadeziv
 biocompatibil
 umflare rapida, dar limitata, in contact cu fluidul lacrimal
 eliberare lenta/controlata a activului incorporat
28

 biodegradabil
 - Caracteristici ale biomaterialelor folosite

Polimer Proprietati adezive

Poli(acid acrilic) Excelente
Poli(acid acrilic) reticulat Excelente….slabe
(Carbopol, Carbophyl) (functie de natura
agentului de reticulare,
conc.reticulant)

Poli(metil-metacrilat) Excelente
Poli(acrilamida) Bune
Poli(vinil-pirolidona) Slabe
Alginat de sodiu Excelente
Dextran Bune
Gelatina Slabe
Pectina Slabe
29
Carboximetil celuloza Excelente
 Formulari bioadezive tinta
2. Cavitatea nazala
Cavitatea nazala este complexa si se inflameaza cu usurinta in conditii
de raceala, alergii sau gripa.
Se administreaza antihistaminice si steroizi, sub forma de picaturi sau
spray-uri.
Clearance-ul mucociliar afecteaza retinerea medicamentului.

Mucusul este transportat de la celulele din cavitatea nazala si

30
protejeaza tractul respirator de distructii determinate de inhalarea de
substante nocive.
3. Cavitatea bucala
Cavitatea bucala este intrarea in sistemul digestiv si joaca un
rol important in mestecare, vorbire, gust. Unele dintre aceste
functii sunt afectate de ulcere, infectii microbiene sau
inflamatii.
Formulari bioadezive orale
Exemple de produse
.
Daktarin® -gel continand agent
Miconazole. Contine agent adeziv
– amidon, care creste vascozitate
gelulului si-l face capabil sa se
lipeasca la mucoasa orala.

Corsodyl® - gel care contine

chlorhexidine gluconate si se
depune pe dinti, impiedicand
formarea de placa. Contine
polimer bioadeziv Hidroxipropil
celuloza(HPC), care ajuta la 31

mentinerea gelului in cavitatea

bucala.
 Rezumat
Polimer bioadeziv – polimer care se poate lega la substraturi
biologice (membrane, mucoase).
Factori care afectează procesele de bioadeziune:
Factori legati de polimer
Factori legați de mediu
Factori fiziologici
- Sisteme bioadezive de eliberare a medicamentelor
- 1. Formulari bioadezive solide
- 2. Formulari bioadezive semi-solide
- 3. Formulari bioadezive lichide
- Formulari bioadezive tinta
32