Sinteza corpilor cetonici

(cetogeneza)
• acetoacetatul,
• β-hidroxibutiratul
• acetona
• Sinteza lor are loc în ficat (în mitocondriile
hepatocitelor ),
• Ca substrat – Acetil CoA (βoxidarea AG, ce
provin din lipoliza adipocitară, degradarea AA
cetoformatori)
• Rol: sursă de energie în perioadele
de inaniţie (muşchiul cardiac, stratul
cortical al rinichilor)
 Sinteza corpilor cetonici
(cetogeneza)
• Are loc când concentaţia AG în sânge este
mare (foame, inaniţie, dietă bogată în grăsimi,
diabet insulino-dependent netratat) şi
disponibilitatea de glucoză este limitată
• Principala cale de metabolizare a acetil CoA –
includerea în ciclul Krebs (în condiţiile în care
scindarea lipidelor şi a glucidelor este
echilibrată) - “lipidele ard în flacăra glucidelor”
• În lipsa glucidelor; inaniţie, diabet - OA se
utilizează pentru generarea Gl.
• În lipsa OA, Acetil Co A recurge la formarea
corpilor cetonici: acetoacetatul, β-
hidroxibutiratul şi acetona
Cetogeneza
 Utilizarea corpilor cetonici
• Sunt substrate energetice preferate pentru
inimă, muşchi scheletici, cortex renal. În
inaniţie creierul foloseşte corpii cetonici ca
sursă majoritară de energie;

• Acetoacetatul şi β-hidroxibutiratul servesc ca

substrate majore pentru sinteza lipidelor
cerebrale neonatale;

• β-hidroxibutiratul reprezintă o cale de export a

echivalenţilor reducători din ficat (25% din
NADH obţinut din b-oxidarea acizilor graşi este
folosit pentru sinteza acestui corp cetonic).
 Activarea acetoacetatului
• Transportul corpilor cetonici prin sânge se
face sub formă liberă, fiind hidrosolubili.
• Acidul acetoacetic din ficat trece în sânge de
unde este preluat de ţesuturile extrahepatice şi
activat:
• 1. Calea tioforazică:
• Reacţie de schimb cu succinil CoA
O

CH3 C CH2 COO- -OOC CH2 CH2 CO ~ S CoA

Acetoacetat Succinil CoA
O Succinil CoA-acetoacetat-CoA transferaza

CH3 C CH2 CO ~ S CoA -OOC CH2 CH2 COO-

Acetoacetil CoA Succinat

activarea acetoacetatului:
1. Calea tioforazică:
Reacţie de schimb cu
succinil CoA
 Activarea acetoacetatului
• 2. Calea tiokinazică:
• - Acetoacetatul parcurge o spira de beta-
oxidare eliberând 2 mol de acetil CoA,
utilizate ulterior în ciclul Krebs (23 ATP)
 Activarea beta-
hidroxibutiratului
• Cea mai importantă cale este transformarea sa
în acetoacetat, urmată de activarea la
acetoacetil CoA;
• Poate avea loc direct în ţesuturile
extrahepatice, similar cu activarea directă a
acetoacetatului, cu formarea b-hidroxi-butiril
CoA, care sub acţiunea unei dehidrogenaze
specifice se transformă în acetoacetil CoA.
Utilizarea corpilor cetonici
BILANȚUL ENERGETIC AL
OXIDĂRII CORPILOR
CETONICI
Prin oxidarea unui mol de
acetoacetat se obţin 23 moli ATP
iar când produsul final al
cetogenezei este b-hidroxibutiratul
se obţin 26 moli ATP
 CORPII CETONICI

FICAT Oxidarea
AG
AG acetil-CoA acetoacetat -hidroxibutirat

SÂNGE

CO2 +ATP acetil-CoA acetoacetat -hidroxibutirat

ciclul
Krebs succinil-CoA
MUŞCHI, succinat Beta-cetoacil-CoA
transferaza
CREIER acetoacetil-CoA
ŞI RINICHI
 Cetonemie, cetonurie

• Cetonemie- mărirea c% de corpi cetonici în sînge

• Cetonurie – apariţia CC în urină
• Se observă în:
• Diete bogate în lipide, sărace în glucide;
• inaniţie,
• Diabet zaharat insulinodependent,
• dereglări gastrointestinale la copii sau gravide
• glucozurie renală
 CAUZELE CETONEMIEI

1. Mărirea concentrației lui Acetil - Co A

(lipoliza activată).
2. Micșorarea OA (se include în
gluconeogeneză)
 CETOACIDOZA DIABETICĂ

• CC depăşesc 20 mmol/l (normă – 0,03–0,2

mmol/l)
• -deficitul de insulină – blochează transportul Gl
în ţesutul muscular şi adipos (foame energetică).
• Compensator – se măreşte secreţia hormonilor
de contrareglare (STH; adrenalinei, cortizolului,
glucagonului)
 CETOACIDOZA DIABETICĂ

• - Sub influienţa acestora se activează:

glicogenoliza, gluconeogeneza – hiperglicemie
progresivă; dar Gl nu poate fi utilizată de către
ţesuturi în continuare – lipsă de energie

• pentru asigurarea celulei cu energie sub

influienţa H contrareglare se activează lipoliza,
cu eliberarea de AGL, care la nivelul ficatului
sunt transformaţi în corpi cetonici.
 Cetogeneza în diabet
• Raportul glucagon/insulină creşte;
• Creşte şi concentraţia hormonilor de stres:
adrenalină, noradrenalină, cortizol;
• Creşte glicemia ca urmare a GNG şi
glicogenolizei;
• Creşte lipoliza şi proteoliza
• Reorientarea spre utilizarea corpilor cetonici
 CETOACIDOZA DIABETICĂ

• Eliminarea hidroxibutiratului şi acetoacetatului

din organism (fiind anioni la excreţie) conduce la
pierderea de cationi – Na - rezultă cetoacidoza
• Pierderea H2O – dehidratarea organismului
 Cetogeneza în inaniţie
• Glicemia este scăzută, corpii cetonici sunt
utilizaţi iniţial de inimă şi muşchii scheletici,
glucoza fiind conservată pentru susţinerea
SNC;
• După un post de 3 zile 1/3 din energia
creierului provine din oxidarea corpilor
cetonici;
• După o săptămână de post, corpii cetonici
devin sursa majoritară de energie a
creierului, necesarul de glucoză fiind minim
(se cruţă proteinele musculare).
METABOLISMUL
LIPIDELOR
STRUCTURALE.
EICOSANOIZII
 Obiectivele
• Metabolismul colesterolului. Biosinteza
colesterolului – substratele, etapele, reacţiile
parţiale ale I etape (până la acidul mevalonic),
enzimele, coenzimele, reglarea.
• Căile de utilizare şi eliminare ale colesterolului.
• Biosinteza fosfogliceridelor: substratele,
reacţiile parţiale ale I şi a II căi;
• Biosinteza sfingolipidelor: precursorii, reacţiile
principale, enzimele, reglarea.
Oxidarea fosfo-, sfingo- şi glicolipidelor.
Metabolismul eicosanoizilor. Căile ciclooxigenazică
şi lipooxigenazică ale biosintezei lor.
Inactivarea.
Rolul eicosanoizilor în procesele inflamatorii,
reacţiile alergice, dereglările fluidităţii sanguine
 Sinteza Colesterolului

• Se sintetizează din Acetil-CoA

• Necesită 18 moli de Acetil-CoA, 16
NADPH+H şi 18 de ATP
• Localizarea:
• Ficat (80%), dar are loc şi în intestin,
suprarenale, tegumente
• Începe în citoplasmă (continuă în RE şi
peroxisomi)
 Sinteza Colesterolului

• Are loc în 3 etape:

1.Sinteza acidului mevalonic
2.mevalonatul prin mai multe reacţii - 3∆-
izopentenil pirofosfat. 6 molecule de 3∆-
izopentenil pirofosfat – scualen
3.Scualenul se supune ciclizării – lanosterol-
Col
Синтез холестерола
 Reglarea
• Reacţia – limită a biosintezei e formarea
acidului mevalonic, catalizată de o enzimă
compusă reglatoare – β hidroxi β metil-
glutaril-CoA reductaza
• HMG-CoA reductaza – localizată la nivelul RE
• Structura: 887 AA cu 2 domenii structurale:
unul hidrofob (membranar) şi altul
citoplasmatic (posedă activitate catalitică).
 Reglarea HMG-CoA reductaza

1. la nivelul sintezei (v de transcriere a genelor)

2. la nivelul modificării v de degradare
3. Retroinhibiţie - enzima este inhibată de
mevalonat şi de colesterol
4. Reglare covalentă- forma activă este forma
defosforilată
5. Reglarea hormonală - insulina şi hormonii
tiroidieni activeză HMG-CoA reductaza, iar
glucagonul are efect opus
 Reglarea HMG-CoA reductaza
1. la nivelul sintezei (v de transcriere a genelor)
• expresia genei HMG-reductazei este controlată de SREBP(proteină
care leagă elementul reglator al sterolilor), proteină integrală a
membranei RE.
• Ea este asociată cu proteina care activează clivarea ei – SCAP.
• Când nivelul sterolilor scad – complexul SREBP-SCAP părăseşte RE
şi la nivelul aparatului Golgi, proteazele acţionează asupra SREBP şi
formează un fragment solubil care pătrunde în nucleu şi funcţionează
ca factor de transcripţie ---- se intensifică sinteza HMG-reductazei.
• Când sterolii sunt în c% mari --- are loc reţinerea complexului SCAP-
SREPB în RE şi nu are loc activarea SREBP --- inhibarea sintezei de
Col.
• Conţinutul Col depinde de regimul alimentar.
Acest colesterol alimentar inhibă sinteza
reductazei în ficat
• Inhibarea prin medicamente: statinele – inhibitori
reversibili, competitivi ai HMG reductazei.
CĂILE DE TRANSFORMARE ALE
COLESTEROLULUI

• 1. În tegumente ---colecalciferol
• 2. În suprarenale- sinteza
corticosteroizilor
• 3.În glande sexuale- sinteza
hormonilor sexuali
• 4. În ficat – sinteza AB primari
• 5. În ficat şi intestin – LP plasmatice
 Catabolismul şi eliminarea
Col
• 1. Calea biliară:
Col biliar---intestin --reducere la coprostanol
sau colestanol---fecale
AB neabsorbiţi (0,25g/zi)----fecale
2. Celule epiteliale descuamate----fecale
3.Secreţia sebacee la nivelul tegumentelor
4.Eliminare urinară a metaboliţilor
hormonilor steroizi şi a vitaminelor D
 LITIAZA BILIARĂ
– Colesterolul (care este hidrofob) este
dizolvat în bilă prin formarea de micelii
cu fosfolipide (lecitine) şi săruri biliare
într-o proporţie bine stabilită:
colesterol:fosfolipide:săruri biliare.

– O modificare minoră a acestui raport

determină cristalizarea colesterolului în
jurul nucleului format din proteine şi
bilirubină cu generare de calculi biliari -
litiază biliară
 Sinteza glicerofosfolipidelor
• LOCALIZAREA:
• Are loc intensiv în ficat; peretele intestinului,
testicule, ovare, glanda mamară
• Sunt sintetizate în reticulul endoplasmatic neted,
transportate în aparatul Golgi, iar ulterior către
membrane
• 2 căî de sinteză:
1. sinteză PC și PE din colina sau etanolamina
preexistentă
2. Sinteza PI și cardiolipinei ce utilizează ca
intermediar comun acidul fosfatidic
• Particularitatea biosintezei FL este participarea
precursorilor în forme active de derivaţi ai citidin
fosfatului (CDP) ca CDP-colina, CDP-etanolamina,
CDP-diglicerid.
 SINTEZA FOSFATIDILCOLINEI (PC)
ȘI FOSFATIDILETANOLAMINEI(PE)

• Colina si etanolamina se obtin din alimentatie sau

din catabolizarea FL
• Reacțiile cuprind:
1. fosforilarea colinei/etanolaminei
2. conversia la forma activata: CDP-colina/CDP-
etanolamina
3. colin-fosfatul sau etanol-fosfatul sunt transferate
din nucleotid (parasind CMP) pe o molecula de
DAG
1. Sinteza PC
IMPORTANȚA REUTILIZĂRII
COLINEI
• COLINA în organism:
1.Sintetizată de novo (insuficientă)
2.Din alimente - necesarul zilnic:
• La femei – 425 mg
• La bărbați – 550 mg
• Deasemenea ea este utilizată la sinteza
acetilcolinei
 (etanolamină)

(Fosfoetanolamină)

(CDP-etanolamină)

(Fosfatidiletanolamină)
 SINTEZA FOSFATIDILSERINEI (PS)

FOSFATIDILETANOLAMINA SERINA

ETANOLAMINĂ FOSFATIDILSERINĂ
SINTEZA PC ÎN FICAT din PS
 SUBSTANȚELE LIPOTROPE
• Ficatul este un organ specific de sinteză a
fosfolipidelor plasmei.
• În lipsa cholinei sau a grupelor CH3, necesare
pentru sinteza lor, diminuează viteza de sinteză
a fosfolipidelor şi, respectiv, viteza cu care acizii
graşi sunt eliminaţi din ficat.
• În consecinţă, are loc depozitarea lipidelor în
ficat - provocând distrofia grasă a ficatului
• Orice substanţă donatoare de CH3 pentru
sinteza cholinei este denumită lipotropă.
• O serie de substanţe, medicamente poartă
denumirea de substanţe lipotrofe.
Sinteza PE,PC, PS
Sinteza PI și cardiolipinei
din A. FOSFATIDIC
 4

5
Catabolismul fosfogliceridelor
are loc sub acţiunea
fosfolipazelor
 Fosfolipazele
• A1 – este prezentă în multe dintre
ţesuturile mamiferilor
• A2- este prezentă în ţesuturi şi sucul
pancreatic
• E prezentă în veninul de şarpe şi cel de
albine
• Prin acţiune asupra fosfatidilinozitolului –
eliberează a. arahidonic (precursorul
prostaglandinelor)
• Fosfolipaza C se află în lizozomii hepatici
(produce mesagerul secund)
 Sinteza sfingolipidelor

• Se formează din palmitoil CoA şi Ser

• Sfingozina liberă se formează din
ceramidă
• Sinteza are loc pe suprafaţa
citozolică a membranelor reticulului
endoplasmatic
 Catabolismul sfingomielinelor

• Sfingomielinaza (lizozomală): ceramid+fosforilcolină

• Ceramidaza – degradează legătura N acilică
 Catabolismul
sfingomielinelor

• Ceramida poate fi implicată în

răspunsul la stres
• Sfingozina inhibă proteinkinaza C
 Sinteza glicolipidelor

• Sinteza cerebrozidelor:
• La sinteză participă:UDP-Gl; UDP-Gal

• Ceramidă +UDP-Gal (UDP-Gl)----

Calactocerebrozidă (Glucocerebrozidă)

• Ceramidă +(UDP-monozaharide)n-----
Glicozid
BIOSINTEZA CEREBROZIDELOR
BIOSINTEZA SULFATIDELOR

Grupari sulfat: de la trasnportorul de sulfat 3'-

fosfoadenozin-5'-fosfosulfat (PAPS):
galactocerebrozid-3-sulfatul=sulfatida cea mai
importanta din creier

Galactocerebrozid +PAPS-----Sulfatida
 SINTEZA GANGLIOZIDELOR
• La sinteză participă UDP-N-acetil
galactozamină
Globozid +CMP_NANA-----Gangliozid +CMP
Ceramida
Glu
UDP-Glu
UDP-glucoza: ceramid
glucozil transferaza

UDP
Sulfat
PAPS Cerebrozid CMP-NANA
Cerebrozid GM3 sintaza (sialil transferaza)
sulfokinaza
CMP
PAP UDP-Gal-Glu
Cerebrozid: UDP-Gal -Glu
glucozil transferaza
Sulfatid Gangliozid GM4
UDP
 Examples of ganglioside structure

NANA is synthesized from N-acetyl-mannosamine-6-P and PEP

 Catabolismul glicolipidelor

• Cerebrozidele sunt degradate de

hexozidaze care îndepărtează resturile de
glicozil (capătul nereducător)
• fiecare tip de legătură glicozidică este
scindată de o glicozidază spesifică.
• Carenţa acestor E (localizate în lizozomi) -
lipidoze
 Lipidoze tisulare

• Boli ereditare, caracterizate prin

acumularea de sfingolipide în creier şi
ţesuturi, datorate deficienţei
enzimelor implicate în catabolizarea
lor (scindarea are loc în lisosomi)
 Lipidoze tisulare

1. Neimann-Pick - deficienţa de
sfingomielinază
• sfingomielina SM- se acumulează în ficat,
splină, creier
• Hepato- şi splenomegalie, tulburări
digestive, întîrziere psihomotorie, convulsii
• Decedează în vârsta fragedă
 Lipidoze tisulare

• 2. afecţiunea Tay-Sachs – lipsa

hexozaminidazei (hidrolază ce scindează
N acetil-galactozamina din GM2)
Acumularea de GM2 în creier – întîrzieri
psihomotorii, creşterea în volum şi masă a
creierului, atrofie musculară, paralizie,
orbire.
• pe retina ochiului – apar pete de culoare
roşie-vişinie – gangliozid GM2