MODUL 4- Participanți la siguranță și evenimente adverse

Complexități inerente ale siguranței clienților și evenimentelor adverse

Siguranța participanților este un subiect larg care abordează toate aspectele de bună
practică clinică (GCP), așa cum este discutat în document Ghidul ICH pentru
industrie: managementul datelor de siguranță clinică . Printre alte aspecte,
asigurarea siguranței participanților include proiectarea protocolului, monitorizarea
asigurării calității, reglementările guvernamentale și probleme etice. Poate implica, de
asemenea, utilizarea judecății clinice și implică situații / decizii asupra cărora niciun
clinician nu poate fi de acord complet. Drept urmare, noii cercetători se pot simți frustrați
atunci când apar întrebări cu privire la siguranța participanților.
Acest modul se concentrează pe modalitățile de protejare a siguranței și bunăstării
participanților, precum și modul în care evenimentele adverse ar trebui înregistrate și
raportate pentru studii clinice.
Din cauza complexității subiectului, acest modul nu poate acoperi fiecare problemă de
siguranță a participanților care ar putea apărea într-un studiu clinic. Cercetătorii sunt
sfătuiți să solicite îndrumări suplimentare, după cum este necesar, de la investigatorul
studiului sau de la alți membri ai echipei. Rolul investigatorilor în protejarea siguranței și
bunăstării participanților la cercetare este discutat în continuare în acest modul.

Puncte cheie despre protecția siguranței participanților

 Obligația de a proteja bunăstarea participanților la studiu nu se încheie atunci
când un studiu primește aprobarea Comitetului de revizuire instituțională (IRB)
sau a Consiliului de monitorizare a datelor și siguranței (DSMB) sau când un
participant semnează formularul de consimțământ informat. Interesele
participanților la studiu trebuie protejate în permanență - și de multe entități - pe
parcursul unui studiu de cercetare clinică.
 În cele din urmă, nicio singură persoană sau instituție nu poate oferi o protecție
completă participanților la proces. Pentru fiecare proces trebuie urmat un plan
sistematic pentru a se asigura că toată lumea implicată înțelege și își
îndeplinește responsabilitățile.
 Membrii echipei de cercetare cu cunoștințe adecvate despre studiile clinice,
statisticile și tulburarea clinică și produsul de cercetare studiat trebuie să
examineze periodic datele studiului pentru a se asigura că evenimentele sunt
interpretate și raportate corespunzător.
 Comunicarea continuă între întregul personal de studiu este o parte esențială a
asigurării siguranței participanților.

Cine este responsabil pentru asigurarea siguranței participanților la studiu?

anchetator
În conformitate cu GCP ICH, investigatorul sau un sub-investigator care este un medic
calificat (sau dentist, atunci când este cazul) este responsabil pentru toate deciziile
medicale legate de proces. Investigatorul trebuie să se asigure că un support medical
adecvat este oferit unui subiect pentru orice evenimente adverse și ca subiectul este
informat atunci când este nevoie de îngrijire pentru o boală intercurentă pe care
investigatorul cunoaște. (ICH GCP E6 (R2), 4.3)

Cine este responsabil pentru asigurarea siguranței participanților la studiile privind noile
medicamente de investigație?
În studiile efectuate în conformitate cu reglementările privind investigațiile privind noul
drog (IND), responsabilitatea de a asigura respectarea reglementărilor FDA privind
siguranța participanților revine sponsorului IND în cadrul căruia se efectuează studiul.
Ce este un nou medicament de investigație?
Codul regulamentelor federale (CFR) definește un nou medicament de
investigație drept „... un medicament nou sau un medicament biologic care este
utilizat într-o investigație clinică." Un nou medicament de investigație se aplică,
de asemenea, noilor indicații, formulări sau căi de administrare a unui
medicament sau biologic existent, precum și antreprenorilor de a modifica
etichetarea sau publicitatea aprobată curent.
Conform 21 CFR 312.3 (b),
„Investigație clinică înseamnă orice experiment în care un medicament este
administrat sau administrat sau utilizat, implicând unul sau mai mulți subiecți
umani. În sensul acestei părți, un experiment este orice utilizare a unui
medicament, cu excepția utilizării unui medicament comercializat în cadrul
practicii medicale. "

Investigatorul este responsabil pentru:

"protejarea drepturilor, siguranței și bunăstării participanților la studiu sub
îngrijirea investigatorului."
Administrația SUA pentru Alimente și Medicamente (FDA) solicită anchetatorului
să:
"raportează prompt IRB ( Institutul de revizuire instituțională ) toate
problemele neanticipate care implică risc pentru subiecți umani sau pentru alții"
și să raporteze atât sponsorului, cât și IRB:
"orice eveniment advers grav, considerat sau nu legat de droguri și trebuie să
includă o evaluare a existenței unei posibilități rezonabile ca medicamentul să fi
provocat evenimentul".

Responsabilitățile jucătorilor de rol din CTN (Clinical Trial Network)

Rolul investigatorului principal
Pentru fiecare protocol CTN, investigatorul principal (LI) este responsabil pentru
documentația, investigarea și urmărirea exactă a tuturor rapoartelor de siguranță. În
plus, LI trebuie să se asigure că fiecare Comitet de revizuire instituțională (IRB) implicat
în studiu este complet informat despre problemele de siguranță care pot apărea din
protocol.
Investigatorul de plumb (Lead Investigator) este un rol specific pentru CTN pentru
investigator, care are responsabilitatea generală pentru întregul studiu. LI convoacă o
echipă de protocol care ajută la toate aspectele dezvoltării și funcționării studiului. În alte
studii, acest rol poate fi considerat Investigatorul Prinicipal (PI).
Directorul de proiect (sau coordonatorul protocolului) este „mâna dreaptă” a LI. El sau ea
este responsabil pentru coordonarea și efectuarea operațiunilor de studiu de zi cu
 zi. Directorul de proiect este membru al echipei de protocol și este contactul principal
pentru întrebări despre studiul general.
Alte roluri și responsabilități reprezentate în echipa de protocol includ, de obicei, dar nu
pot fi limitate la următoarele:
 Management de date
 Asigurarea calității
 Instruire
 Afaceri de reglementare

În studiile CTN, investigatorul principal al nodului (PI) este responsabil de asigurarea

siguranței participanților la studiu pe site-urile de cercetare din nodul său. Aceasta
include responsabilitatea asigurării monitorizării corespunzătoare a progresului studiului
și evaluării și raportării evenimentelor adverse la nod.
Pentru orice protocol dat, PI-ul poate delega oricare dintre aceste sarcini altor
persoane calificate corespunzător, cum ar fi investigatorul principal al protocolului (mai
jos), afiliat nodului său. O astfel de delegare a autorității ar trebui să fie desemnată
oficial într-un jurnal de delegare a responsabilităților.

Nodul PI (sau beneficiarul) este responsabil de NIDA pentru performanța studiului la

Nodul său. El sau ea lucrează cu personalul nodului, investigatorul principal al site-ului și
investigatorul principal pentru a implementa studiul la acel nod.
PI-ul Nodului este responsabil de asigurarea faptului că studiul se desfășoară fără
probleme la Nodul său și de a lua măsuri adecvate atunci când este necesar pentru a
ajuta PI-ul site-ului și investigatorul principal. Alte responsabilități ale Nodului PI includ
 Numirea PI-ului și coordonatorul de studiu.
 Gestionarea bugetului nodului și a personalului.
 Numirea unui monitor pentru efectuarea de vizite la site-ul de asigurare a calității
la CTP-uri din cadrul nodului.
 Asigurarea că personalul studiului primește instruire adecvată pentru a efectua
studiul.
 Asigurarea că studiul primește toate aprobările IRB necesare și respectă toate
reglementările aplicabile.
 Cunoașterea politicilor instituției / universității sale și asigurarea respectării la nod
a acestor politici.

În studiile CTN, investigatorul principal al protocolului (PI) este însărcinat să asigure

siguranța participanților la studiu la siturile de cercetare din nodul pentru care el sau ea
este responsabil.
De asemenea, se așteaptă ca PI-ul site-ului să cunoască politicile tuturor IRB-urilor
locale privind raportarea evenimentelor adverse și să respecte aceste politici.

Site-ul PI este responsabil pentru:

 Supravegherea performanței studiului la CTP.
 Asigurarea că
o Bunăstarea și siguranța subiecților sunt protejate
o Toate procedurile de studiu sunt efectuate la CTP în conformitate cu
protocolul și GCP
 Documentarea delegării responsabilităților către alte persoane de cercetare și
supravegherea performanței acestora.
  Pregătirea unui plan de comunicare pentru întregul personal implicat în studiu.
PI-ul site-ului este identificat la IRB desemnat și semnează pagina semnăturii
protocolului în acea calitate. Dacă studiul se desfășoară în baza unei cereri de
investigare a noului medicament (IND), PI-ul site-ului trebuie să semneze și Formularul
FDA 1572.
Pentru un studiu de medicamente, site-ul PI ar trebui să fie medic. Dacă acest lucru nu
este posibil, responsabilitatea pentru monitorizare și supraveghere medicală ar trebui
delegată unui sub-investigator pentru medic.

Rolul monitorizării medicale de studiu

În studiile CTN, Monitorul medical de studiu este numit de investigatorul principal și este
responsabil pentru revizuirea rapoartelor de evenimente adverse (AE) și evenimente
adverse severe (SAE), care sunt prezentate de site-urile de studiu. El sau ea trebuie să
se asigure că participanții primesc îngrijiri clinice bune și că problemele de siguranță
sunt identificate rapid și abordate în mod corespunzător. Monitorul medical de studiu
trebuie:
 Examinați fiecare AE / SAE și luați în considerare dacă poate fi legat de
participarea la studiu.
 Stabiliți dacă evenimentul de siguranță îndeplinește criteriile de raportare
conform reglementărilor federale.
 Propuneți modificări în protocolul sau forma de consimțământ , dacă este
justificat de gravitatea sau frecvența evenimentelor adverse.

Protocolul de cercetare oferă o prezentare generală a cercetării propuse. Trebuie să fie

aprobat de Consiliul de revizuire instituțional desemnat (IRB) înainte de începerea
cercetării. Orice modificare a protocolului trebuie să fie, de asemenea, aprobată de către
IRB.
Protocolul de cercetare trebuie să descrie pe scurt următoarele aspecte ale studiului de
cercetare:
 De ce se face studiul.
 Ce se va face în studiu.
 Unde se va face studiul.
 Cine este implicat în studiul de cercetare.
 Când vor avea loc intervențiile de studiu.

Rolul ofițerului medical de studiu NIDA (National Institute on Drug Abuse)

În studiile CTN, ofițerul medical de studiu NIDA are responsabilitatea generală pentru
evaluarea, monitorizarea și raportarea privind siguranța participanților.

Rolul ofițerului medical de studiu

Sponsorul este responsabil pentru desemnarea personalului medical calificat în mod
corespunzător pentru a oferi consultanță cu privire la întrebări sau probleme medicale
legate de proces.
Pentru studiile CTN, investigatorul principal trebuie să desemneze un monitor medical
de studiu, care este responsabil pentru asigurarea îngrijirii și siguranței participanților la
studiu. În plus, NIDA numește un ofițer medical de studiu, care are un rol de
supraveghere și servește drept resursă atât pentru investigatorul principal, cât și pentru
monitorul medical de studiu.
Consimțământ informat în curs
Așa cum s-a discutat în modulul Consentiment informat, consimțământul informat
este un proces, precum și un document necesar legal. Pe parcursul oricărui studiu,
cercetătorii trebuie să continue informarea participanților la studiu cu privire la orice
informații noi cu privire la siguranța produsului și, în special, la orice noutăți sau
descoperiri care pot afecta dorința participanților de a rămâne în studiu.
Cercetătorii trebuie sa:
 Informeaze participanții, într-un limbaj pe care îl înțeleg, despre evoluțiile
emergente ale studiului, studii conexe care utilizează același Produs de
Investigație sau studii pre-clinice pertinente care sunt semnificative pentru
siguranța participanților.
 Ofere participanților posibilitatea de a pune întrebări despre informațiile pe care
le-au fost oferite.
 Se asigure că participanții înțeleg că se pot retrage din studiu în orice moment și
nu pot fi penalizați pentru acest lucru.
 Fie mulțumiti că fiecare participant înțelege ce i s-a spus și ia o decizie voluntară
și informată de a rămâne în studiu.

Partea 2: Securitate și evenimente adverse ale participanților 

Ce este un eveniment advers?

Liniile directoare ale Bunei practici clinice (GCP) ale Consiliului Internațional pentru
Armonizare (ICH) definesc un eveniment advers (AE) ca: „orice apariție medicală
neadecvată la un pacient sau subiect de investigație clinică dupa administrarea unui
produs farmaceutic și care nu are neapărat o relație cauzală cu acest tratament ”(ICH
GCP, E6 (R2) 1.2).
Termenul de eveniment advers este definit în Secțiunea 312.32 (a) din titlul 21 al
Codului SUA al Regulamentului Federal (CFR), după cum urmează:
Îndrumări ICH pentru managementul datelor de siguranță clinică: definiții și
standarde pentru raportarea expediată folosește definiția ICH GCP.
AE poate fi „orice semn nefavorabil sau neintenționat”, simptom sau boală care apare la
o persoană care a luat un medicament. Apariția nu trebuie să fie legată de tratamentul
medicamentos.
Un eveniment advers (AE) poate fi:
 Un eveniment fizic (de exemplu, o erupție cutanată).
 Un eveniment psihologic (de exemplu, starea de spirit depresivă).
 Un eveniment de laborator (de exemplu, glicemie crescută).
 O creștere a severității sau a frecvenței unui simptom sau a unei afecțiuni
preexistente (de exemplu, o durere crescută la un dinte dureros)
Un eveniment advers poate fi de asemenea denumit „experiență adversă”.
Faceți clic aici pentru exemple de situații care implică utilizarea unui medicament la om
în care poate apărea un AE.

Situații care implică utilizarea unui medicament la om în care poate apărea un eveniment
advers
Un rezultat advers (AE) poate apărea ca urmare a:
  Supradozaj medicamentos, indiferent dacă este accidental (de exemplu,
pacientul este de dimensiuni reduse sau are un metabolism slab al
medicamentului) sau intenționat (de exemplu, tentativă de suicid).
 O interacțiune cu alimentele sau cu un alt medicament.
 Abuzul de droguri (de exemplu, pacientul leșină atunci când ia un medicament
neprescris pentru a se „simti bine”).
 Renunțarea la medicamente (de exemplu, pacientul încetează să mai ia un
medicament prescris și are o convulsie).
 Orice eșec al acțiunii farmacologice așteptate (de exemplu, un medicament
administrat pentru a încetini ritmul cardiac al pacientului, în schimb crește ritmul
cardiac).
 Utilizarea unui medicament în practica profesională (de exemplu, când un
medicament aprobat [comercializat] este administrat unui pacient și el dezvoltă o
erupțiecutanată). Pacientul nu trebuie să fie înscris într-un studiu clinic.

Exemple de evenimente care ar trebui sau nu trebuie raportate ca evenimente adverse

Un rezultat advers (AE) poate apărea ca urmare a:
 Înrăutățirea unui simptom de sevraj - chiar dacă este un simptom notat în
formularul de istoric medical al pacientului - ar trebui să fie înregistrat ca AE dacă
apare în cursul unui studiu. Simptomele de retragere pot fi codificate ca atare
pentru a le diferenția de EE similare care nu au legătură cu retragerea.
 Afecțiunile cronice stabile (de exemplu, artrita care este prezentă înainte ca
participantul să intre într-un studiu clinic și să nu se agraveze) nu sunt
considerate EAS. Aceste condiții ar trebui să fie contabilizate în istoricul medical
al participantului.
 Rapoartele privind supradozajul neintenționat al oricărui medicament (inclusiv
medicația de studiu) care nu are ca rezultat o reacție adversă asociată nu trebuie
raportate ca AE. Acestea ar trebui să fie urmărite de rutină pentru a se asigura
că informațiile sunt cât mai complete cu privire la simptome, tratament și rezultat.
 Abuzul de droguri în timpul unui studiu nu trebuie înregistrat ca AE decât dacă se
agravează în timpul tratamentului (de exemplu, participantul este internat în
spital pentru detoxifiere).

Care este un eveniment advers într-un studiu comportamental?

Așa cum s-a definit în secțiunea anterioară, un AE este înțeles ca fiind un eveniment
care are loc în timpul tratamentului cu un medicament sau dispozitiv. Cu toate acestea,
definiția poate fi aplicată și la orice „apariție neasteptata” care apare în orice studiu
clinic, inclusiv studii comportamentale.
Pentru studiile care nu sunt reglementate de FDA, investigatorii și echipele de protocol
pot defini termenul de eveniment advers care să reflecte ceea ce este relevant clinic și
științific pentru studiul lor.
Astfel, pentru un studiu comportamental care nu implică tratament cu un medicament,
un AE poate fi definit ca:
„Orice diagnostic, simptom, semn nefavorabil, neintenționat (inclusiv o constatare
anormală de laborator), sindrom sau boală care apare în timpul studiului, fiind absent la
momentul inițial sau - dacă este prezent la punctul de bază - pare să se
agraveze.” (Linii directoare interimare pentru investigatorii principali intramurali ai NIH și
pentru comitetele de revizuire instituțională ale NIH privind raportarea evenimentelor
adverse)
În anumite studii, inclusiv unele studii comportamentale, poate fi important să
surprindem apariția unor evenimente nonmedicale, cum ar fi arestarea, închisoarea și
violența asupra altora, care pot fi factori care contribuie la un AE sau pot indica faptul că
un AE a avut loc. Ca un exemplu din urmă, abuzul crescut de droguri al unui participant
- un AE - ar putea duce la o arestare.
Anchetatorii pot alege să surprindă evenimente nonmedicale care pot fi
comportamentale (de exemplu, violență) sau sociale (de exemplu, arestare, închisoare)
în formularul de raport de caz AE (CRF), sau astfel de evenimente pot fi capturate în
altă parte.

Care este o reacție adversă la medicamente?

Termenii de eveniment advers și reacție adversă la medicamente sunt ușor confundați,

dar au semnificații diferite. Așa cum s-a discutat în secțiunile anterioare, un eveniment
advers (AE) este orice „apariție neasteptata” la un pacient sau participant la studiul
clinic care nu trebuie să fie legat de tratament.
În schimb, o reacție adversă la medicamente (ADR) implică un eveniment advers care
rezultă dintr-un medicament sau tratament (adică există un grad de relație între reacția
adversă și tratament).
Regulamentele FDA definesc un ADR ca fiind
„Un efect nedorit, asociat în mod rezonabil cu utilizarea unui medicament, care poate
apărea ca parte a acțiunii farmacologice a medicamentului sau poate fi imprevizibil la
apariția acestuia” (21 CFR 201.57 (c)).
Nu uitați: Deși fiecare ADR este de asemenea un AE, doar unele AE vor fi și ADR. Prin
urmare, este foarte important să colectăm informații clare și complete despre fiecare
AE.

Ce este un eveniment advers sever?

Un AE este considerat grav dacă reprezintă o amenințare pentru viața sau funcționarea
pacientului. FDA definește un eveniment advers sever (SAE) ca orice eveniment
medical neasteptat care:
 Duce la deces sau
 Pune în pericol de viață (pune pacientul în pericol de deces) sau
 Necesită spitalizare sau prelungește o spitalizare existentă sau
 Provoacă handicap sau incapacitate persistentă sau semnificativă sau
 Este un defect de naștere sau
 Necesită intervenție medicală pentru a preveni unul dintre rezultatele de mai sus
(de exemplu, un atac de astm care necesită un tratament intensiv într-o cameră
de urgență, o convulsie care nu duce la spitalizare, dar necesită tratament
medical).
O AE trebuie să îndeplinească doar unul dintre criteriile de mai sus pentru a fi
considerată serioasă. O modificare a semnelor vitale, a testelor de diagnostic (de
exemplu, o electrocardiogramă) sau a rezultatelor testelor de laborator poate fi un SAE
dacă modificarea are o magnitudine suficientă pentru a îndeplini unul dintre criteriile de
mai sus.
Un eveniment advers este considerat „sever” pe baza amenințării pe care o reprezintă
pentru viața sau funcționarea pacientului. De exemplu, un pacient ar putea fi
diagnosticat cu pneumonie în cabinetul medicului său și i se pot da antibiotice pentru a
le lua acasă. Pneumonia este un AE, dar nu un SAE
Cu toate acestea, dacă pacientul este internat pentru pneumonie, acesta este
considerat un SAE. (SAE este o pneumonie care duce la spitalizare.)
De asemenea, este imperativ să se clarifice între severe și grave. Deși intensitatea unui
eveniment poate fi severă, este posibil să nu îndeplinească criteriile de gravitate (de
exemplu, migrenă severă). Severitatea este discutată în acest modul.
Chirurgia electivă (adică operația planificată înainte de intrarea în studiu) nu este un
eveniment advers serios. De exemplu, îndepărtarea bataturilor de pe picioare,
reconstrucția nasului, histerectomia planificată etc.

Ce este un eveniment advers grav într-un studiu comportamental?

Definiția unui SAE în secțiunea precedentă este în mod obișnuit înțelesă cu studiile
clinice ale tratamentelor medicamentoase. Cu toate acestea, definiția poate fi aplicată
oricărui tip de studiu clinic, inclusiv studiilor comportamentale.
Investigatorul unui studiu poate, în scopul studiului, limita sau extinde criteriile FDA
pentru un SAE pentru a reflecta riscurile specifice ale intervenției de studiu și
caracteristicile populației de studiu.
Investigatorul poate descrie, în protocolul de cercetare, alte AE care, în acel studiu
special, trebuie considerate serioase, deși AE poate să nu îndeplinească criteriile
FDA. De exemplu, toate tentativele de suicid pot fi considerate SAE într-un protocol de
cercetare specific, indiferent dacă necesită sau nu spitalizare sau plasează pacientul cu
risc imediat de deces. Pe de altă parte, anumite evenimente care ar fi considerate SAE
în definiția standard, cum ar fi spitalizări pentru nașterea normală sau internări voluntare
pentru detoxifiere, pot fi definite în mod explicit să nu fie raportate ca AE și / sau SAE,
în cazul în care investigatorul alege acest lucru. Orice astfel de modificări la definiția
SAE trebuie să fie aprobate în timpul procesului de revizuire a protocolului și de către
IRB-urile corespunzătoare.
Protocolul de cercetare oferă o prezentare generală a cercetării propuse. Trebuie să fie
aprobat de Consiliul de revizuire instituțional desemnat (IRB) înainte de începerea
cercetării. Orice modificare a protocolului trebuie să fie, de asemenea, aprobată de
către IRB.
Protocolul de cercetare trebuie să descrie pe scurt următoarele aspecte ale studiului de
cercetare:
 De ce se face studiul.
 Ce se va face în studiu.
 Unde se va face studiul.
 Cine este implicat în studiul de cercetare.
 Când vor avea loc intervențiile de studiu.

Ce este un eveniment advers neașteptat?

Pentru studiile clinice care implică utilizarea medicamentelor comercializate (spre
deosebire de medicamentele noi de investigare), FDA definește un AE neașteptat ca:
 AE care nu este înscris în etichetarea curentă a medicamentului sau
 AE care este mai sever sau mai specific decât este indicat în etichetare.
Pentru studiile clinice în care sunt utilizate noi medicamente de investigație , FDA
definește un AE neașteptat ca:
 AE care nu este în concordanță cu informațiile despre riscurile medicamentului
care apar în documentele (sursele) relevante (de exemplu, protocolul , broșura
investigatorului și documentele de consimțământ) sau
 Un AE care nu este în concordanță cu informațiile despre risc sau
 AE care a apărut în cadrul clasei de medicamente, dar nu în mod specific cu
produsul de investigație.

Broșura investigatorului
O compilație a datelor clinice și nonclinice cu privire la produsul (produsele) de
cercetare care este relevant pentru studiul produsului / produselor de investigație la
subiecți umani, împreună cu informații de bază despre medicament (dacă este vorba de
o tabletă, injecție, spray etc. .,) de administrat.

Ce este un eveniment advers neașteptat într-un studiu comportamental?

În studiile efectuate în conformitate cu reglementările
privind investigațiile privind drogurile noi , riscurile cunoscute și beneficiile
preconizate ale unui nou medicament de investigație sunt descrise în broșura
investigatorului .
Cu toate acestea, Broșura unui investigator nu este adesea pregătită pentru studii
comportamentale. Din acest motiv, cercetătorii care efectuează studii comportamentale
sunt de așteptat să descrie în protocolul de cercetare orice evenimente adverse care
ar putea fi așteptate la populația studiată ca urmare a intervenției experimentale
comportamentale. De asemenea, aceștia trebuie să descrie pe scurt aceste evenimente
în documentele de consimțământ.
Prin urmare, într-un studiu comportamental, un eveniment advers neașteptat ar fi un AE
care nu este menționat în protocolul sau documentele de consimțământ sau un AE care
nu a fost văzut anterior. În plus, EAS neașteptate dintr-un studiu comportamental pot fi
considerate probleme neanticipate (discutate în continuare) și sunt astfel reglementate
sub 45 CFR46.

Care este o problemă neanticipată?

Oficiul pentru Protecțiile Cercetării Umane (OHRP) definește problemele neanticipate
care implică riscuri pentru participanții la studiu și alteleca un eveniment care
îndeplinește toate criteriile următoare:
1. neașteptate (în ceea ce privește natura, severitatea sau frecvența) date (a)
procedurilor de cercetare descrise în documentele legate de protocol, cum ar fi
protocolul de cercetare aprobat de IRB și documentul de consimțământ
informat; și (b) caracteristicile populației subiect studiate;
 2. legat sau posibil legat de participarea la cercetare (în acest document de
ghidare, eventual, înseamnă că există o posibilitate rezonabilă ca incidentul,
experiența sau rezultatul să fi fost cauzat de procedurile implicate în
cercetare); și
Problemele suspectate neanticipate trebuie să fie raportate prompt IRB, care va lua decizia
ulterioară de a-l raporta autorității de reglementare corespunzătoare.
Deși se găsesc probleme neanticipate, dar nu sunt definite în 45 CFR 46, toate studiile
finanțate de NIH trebuie să respecte 45 CFR 46. Pentru instrucțiunile actuale ale OHRP
privind problemele neanticipate, urmați linkul aici .- DOC SEPARAT 4

ESTE VORBA DESPRE UN EVENIMENT ADVERS (AE) SAU UN EVENIMENT GRAV

(SAE)?
Instrucțiuni
Un nou coordonator de cercetare a început să lucreze la un studiu clinic care să
compare eficacitatea a două medicamente comercializate pentru tratarea acneei
faciale. Sunt 37 de participanți înscriși pe site-ul de cercetare. Ea are sarcina de a
introduce toate evenimentele de siguranță pentru acești participanți în formularul
electronic de raport de caz.
Mai jos este o listă a evenimentelor de siguranță pe care le-au experimentat
participanții. Coordonatorul cercetării trebuie să controleze înțelegerea fiecărui
eveniment de siguranță cu monitorul de siguranță pentru a se asigura că datele pe care
le introduce sunt corecte. Evaluați fiecare eveniment de siguranță și alegeți dacă este
un eveniment advers sau un eveniment serios advers. După evaluarea fiecărui
eveniment, vi se va da feedback cu privire la răspunsul dvs.
Scenariu
1. Crampe severe în brațe și picioare.
2. Greață și vărsături în ziua a 7-a de administrare.
3. Bronhospasme severe care au dus la vizita ER pentru intervenție.
4. Tinnitus (sună în urechi) după ce a luat un anti-histamină.
5. infecție intercurentă care duce la deces.
6. Spălați brațul drept în timp ce mergeți cu bicicleta.
7. Histerectomie de urgență în timpul studiului.

Partea 3: Evaluarea unui eveniment advers

Fiecare protocol ar trebui să enumere AE-uri specifice care trebuie abordate la fiecare
vizită. În general, aceasta va fi o listă foarte scurtă a valorilor de laborator și a semnelor
și simptomelor clinice. Protocolul ar trebui, de asemenea, să specifice durata în care vor
fi colectate informațiile despre AE.
Toate EAS care apar la orice participant la studiul clinic trebuie evaluate pentru:

Severitate
Severitatea unui AE nu este aceeași cu gravitatea acestuia. Severitatea se referă la
intensitatea unui eveniment specific (de exemplu, durere ușoară, moderată sau
severă). Cu toate acestea, evenimentul în sine poate avea o semnificație medicală
minoră (de exemplu, o durere de dinți severa). (Faceți clic aici pentru a vedea definițiile
eșantionului gradelor de severitate ale unui AE.)
Gradele de severitate ale unui eveniment advers
 Slab (sau de gradul 1) : simptome tranzitorii sau ușoare; nicio limitare în activitate; nu
este necesară intervenția.
 Moderat (sau grad 2) : Simptomul are ca rezultat o limitare ușoară până la moderată a
activității; nu este necesară o intervenție minimă sau minimă.
 Severa (sau gradul 3) : Simptomul are ca rezultat o limitare semnificativă a
activității; poate fi necesară intervenția medicală.
 Pericol de viață (sau gradul 4) : limitare extremă a activității, necesară asistență
semnificativă; este necesară o intervenție medicală semnificativă sau terapie; spitalizare.
 Moartea (sau gradul 5) .

În schimb, gravitatea unui AE este evaluată în măsura în care reprezintă o amenințare

pentru viața sau funcționarea pacientului. Astfel, un AE poate fi sever (de exemplu,
durere severă din cauza unei dureri de dinți) fără a fi grav (amenințând viața sau
funcționarea pacientului).
Determinarea gravității unui AE este în mare parte o problemă de judecată clinică
individuală. Nu există o scară universal acceptată pentru descrierea sau măsurarea
gravității AE. Severitatea unui AE trebuie determinată cu ajutorul unui medic calificat
sau al unui personal medical autorizat.

înrudire
Un AE poate sau nu să fie cauzal de intervenția studiului. O relație de cauzalitate
înseamnă că intervenția a provocat (sau este probabil rezonabil să fi provocat)
AE. Acest lucru implică de obicei o relație în timp între intervenție și AE (de exemplu,
AE a avut loc la scurt timp după ce participantul a primit intervenția).
Pentru toate EAS, este responsabilitatea clinicianului care examinează și evaluează
pacientul să determine relația evenimentului cu intervenția de studiu. Managerii de date
care nu au niciun rol în evaluarea clinică a pacientului nu trebuie să îndeplinească
această sarcină importantă.
Acceptarea faptului că un AE este legat de intervenție necesită, de obicei, un mecanism
plauzibil de acțiune - adică o succesiune credibilă de evenimente prin care intervenția a
determinat AE. Poate fi util să căutați opinia Monitorului medical de studiu cu privire la
acest aspect. De asemenea, poate fi util să întrebați participantul dacă acesta sau ea
consideră că intervenția ar fi putut duce la AE. (Faceți clic aici pentru a vedea
terminologia utilizată în protocoale pentru a ajuta clinicienii să evalueze relația unui
eveniment.)

Terminologia protocolului
 Categoric legate- Un eveniment advers care urmează o secvență
temporală de la administrarea produsului și / sau a procedurii de
testare; urmează un model de răspuns cunoscut la articolul și / sau
procedura de testare; și, atunci când este adecvat protocolului, este
confirmat prin îmbunătățire după oprirea produsului de testare
 (dechallenge pozitiv: și prin reapariția reacției după expunerea repetată
(rechallenge pozitiv)); și nu poate fi explicat în mod rezonabil prin
caracteristicile cunoscute ale stării clinice a subiectului sau prin alte
terapii.
 Probabil înrudit- Un eveniment advers care urmează o secvență
temporală rezonabilă de la administrarea produsului de testare și / sau a
procedurii; urmează un model cunoscut de răspuns la produsul și / sau
procedura de testare, este confirmat prin îmbunătățire după
dechallenge; și nu poate fi explicat în mod rezonabil prin caracteristicile
cunoscute ale stării clinice ale participantului sau a altor terapii.
 Posibil legate- Un eveniment advers care urmează o secvență temporală
rezonabilă de la administrarea produsului și / sau procedurii de testare și
urmează un model de răspuns cunoscut la produsul și / sau procedura de
testare, dar ar fi putut fi produs de starea clinică a participantului sau de
alte terapii.
 Fără legătură- Un eveniment advers care nu urmează o secvență
temporală rezonabilă după administrarea produsului și / sau a procedurii
de testare și cel mai probabil este explicat de starea de boală clinică a
participantului sau de alte terapii. În plus, o decongelare negativă și / sau
o refacere a articolului de testare și / sau a procedurii ar susține o relație
fără legătură.

Dacă se crede că un AE are o relație de cauzalitate cu intervenția și AE ridica

îngrijorare cu privire la siguranța participantului, trebuie să se ia în considerare serioasă
oprirea sau întreruperea definitivă a intervenției. În plus, reîncărcarea participantului
(adică acordarea din nou a intervenției pentru a testa relația de cauzalitate pentru a
vedea dacă AE apare din nou) nu se face deseori din cauza problemelor de
siguranță. Din acest motiv, este adesea imposibil să spunem cu certitudine că o
intervenție experimentală a provocat un AE.
Prin urmare, atunci când un AE este etichetat „asociat cu utilizarea intervenției”,
aceasta înseamnă că există o posibilitate rezonabilă ca AE să fi fost cauzată de
intervenție și este menită să transmită în general că există fapte (dovezi) sau
argumente pentru a sugera o relație cauzală.
La începutul dezvoltării unui medicament sau a unei alte intervenții, când se știe puțin
despre profilul său de siguranță, este deosebit de important să se mențină un nivel
ridicat de suspiciune pentru AE și să se raporteze toate AE-urile care pot fi în vreun fel
legate de un medicament experimental. sau intervenție.
Orice AE raportat de un participant ar trebui să fie urmărit la fiecare vizită ulterioară de
studiu până la soluționarea AE. Este important să se documenteze atât durata (de
exemplu, minute, ore, zile), cât și severitatea unui AE. O AE care persistă de la o vizită
de studiu la alta ar trebui să fie documentată ca un eveniment. Pentru AE care sunt
susținute peste durata studiului, urmărirea poate avea loc până la rezoluție sau pentru o
perioadă rezonabilă de timp definită de protocol.
Raportul inițial al unui AE este de obicei făcut de participant; cu toate acestea, un AE
poate fi raportat și de un membru al familiei, prieten, asistent medical sau alt îngrijitor
sau altcineva. De exemplu, un membru al familiei sau un prieten poate apela pentru a
raporta că un participant a fost internat în spital. Sau un alt participant poate raporta
audierea unei terțe părți că un participant este grav bolnav.
Indiferent de cine raportează un AE, evenimentul ar trebui întotdeauna documentat
în documentele sursă ale participantului, inclusiv note de progres . 

Atunci când un AE este raportat de un terț, asistentul de cercetare ar trebui să depună

toate eforturile pentru a contacta direct participantul pentru a verifica raportul. În unele
cazuri, un raport al unui AE poate dovedi fals. Pe măsură ce mai multe informații despre
eveniment sunt colectate și evaluate, asistentul de cercetare trebuie să se asigure
că documentele sursă și rapoartele sunt actualizate cu informații precise despre AE.

Documente sursă
Documentele sursă sunt documente originale, date sau înregistrări, inclusiv note de
progres, care sunt create în timpul unui studiu clinic și din care se obțin datele
studiului. Orice document în care informațiile, observațiile sau datele generate relevante
pentru un studiu sunt înregistrate pentru prima dată este un document sursă. Astfel, o
bucată de hârtie, o notă Post-It ® sau un mesaj de poștă electronică pot fi un document
sursă dacă este forma originală în care sunt înregistrate informațiile relevante pentru un
studiu.

Note de progres
Scopul notelor de progres este de a documenta implicarea participanților la studiu și
îngrijirile legate de studiu. Atât personalul de cercetare, cât și personalul clinic
completează note de progres. Notele de progres ar trebui să fie concise, dar ar trebui
să ofere suficiente informații încât activitățile legate de studiu ale participantului și
ordinea în care au avut loc evenimentele pot fi ușor înțelese.

Partea 4: Raportarea evenimentelor adverse 

Raportarea AE este o parte esențială a protecției siguranței participanților în timpul unui

studiu clinic. Determinarea dacă un incident este un AE raportabil - și dacă da, ce ar
trebui raportat despre acesta, cui și când - depinde de mulți factori, inclusiv:
 Experiență și cunoștințe anterioare despre medicament sau intervenție,
 Boala tratată și
 Cerințele de reglementare.
În plus față de factorii enumerați mai sus, anchetatorii trebuie să ia în considerare
cerințele de raportare a incidentelor pentru studiile finanțate de NIH, inclusiv AE
raportabile și probleme neanticipate (UP). Toate studiile finanțate de NIH trebuie să
respecte 45 CFR 46 pentru raportarea evenimentelor de siguranță. Pentru îndrumările
actuale ale OHRP despre UP-urile care implică riscuri pentru siguranța participanților,
urmați linkul de aici .
Nu toate AE-urile necesită raportare, deoarece acestea nu ar putea avea un impact
direct asupra riscului participantului sau ar putea prezenta constatări noi
semnificative. Inundarea studiului IRB cu UP-uri individuale, neanalizate este un proces
neinformativ, iar UP-urile care nu afectează riscul de participant pot fi acoperite în
timpul revizuirii continue a IRB. Cerințele pentru raportarea AE sunt definite în fiecare
protocol.
Echipa de cercetare și investigare trebuie să ia în considerare acești factori atunci când
redactează secțiunile protocolului și manualul de operații care discută despre
raportarea evenimentelor adverse. Anchetatorii și sponsorul studiului determină
împreună amploarea și tipul de date AE care vor fi colectate pentru un proces specific.
Aceștia pot decide că reclamațiile minore legate de viața de zi cu zi nu vor fi considerate
AE. Un eveniment precum agravarea simptomelor unei boli curente ar putea fi surprins
în notele de progres ale pacientului sau pe un formular de raport de caz .

Formulare de raport de caz

GCP definește un CRF (Code of Federal Regulations) drept „Un document tipărit, optic
sau electronic, conceput pentru a înregistra toate informațiile despre protocol - necesare
pentru a fi raportate sponsorului pe fiecare subiect de studiu.” (ICH GCP 1.11)
Astfel, un CRF poate fi un document tipărit pe care un membru al echipei de studiu îl
completează în clinică sau un document electronic care este trimis direct de la un
laborator la centrul de gestionare a datelor.
Scopul CRF este să strângă datele studiului într-un format standardizat, astfel încât
datele să poată fi introduse într-o bază de date computerizată și analizate. CRF
înregistrează toate informațiile necesare pentru completarea analizelor de date utilizate
pentru a evalua rezultatele studiului.
Un CRF este un document sursă numai atunci când datele de studiu sunt introduse
direct pe CRF, mai degrabă decât extrase dintr-un alt document sursă (de exemplu,
note de progres).

Cerințe IC GCP pentru raportarea AE

Investigatorul trebuie să raporteze imediat sponsorilor toate evenimentele adverse
grave. Rapoartele imediate ar trebui urmate cu promptitudine de rapoarte scrise
detaliate.
În caz de deces, investigatorul ar trebui să furnizeze sponsorului și IRB orice informații
suplimentare solicitate.
În plus, investigatorul trebuie să respecte cerințele de reglementare aplicabile, precum
și cerințele specifice protocolului legate de raportarea problemelor de siguranță. În
unele cazuri, legile locale sau cerințele de rețea pot solicita raportarea mai strictă a
evenimentelor emergente sau de siguranță.

FDA Cerințe
Pentru studiile IND, ghidurile FDA (21 CFR 312.32) necesită raportare rapidă de către
sponsorul tuturor EE care sunt asociate cu utilizarea medicamentului, grave,
neașteptate și în mod rezonabil legate de produsul de cercetare.
 AE-urile fatale sau care pot pune viața în pericol (gravitate 4 sau 5) asociate cu
consumul de droguri trebuie raportate către FDA prin telefon sau fax în cel mult 7
zile calendaristice după ce sponsorul a aflat prima dată despre eveniment. Acest
raport inițial trebuie urmat în cel mult 8 zile calendaristice de un raport scris de
siguranță cât mai complet posibil.
  FDA trebuie notificată despre AE grave, conexe și neașteptate asociate cu
consumul de droguri care nu sunt fatale sau care pot pune viața în pericol într-un
raport scris de siguranță nu mai târziu de 15 zile calendaristice după ce
sponsorul a aflat prima dată despre eveniment.
 Sponsorul ar trebui să raporteze informațiile de urmărire pertinente pentru
rapoartele transmise anterior către FDA imediat ce este disponibil, inclusiv pentru
AE care nu au fost considerate inițial raportabile dacă informațiile de urmărire
determină o modificare a evaluării.
Analizele agregate ale evenimentelor adverse observate dintr-un studiu clinic sau din
alte studii în afara sferei de aplicare a sponsorului, care detaliază informații noi cu
privire la produsul de investigație (adică noi efecte secundare sau frecvența crescândă
a efectelor secundare) ar trebui raportate la FDA. Constatări semnificative non-clinice
sunt, de asemenea, raportabile dacă sugerează un risc crescut pentru studii
umane. FDA acceptă, de asemenea, raportarea voluntară pentru medicamentele
comercializate în studii scutite de cerințele de raportare FDA cu sistemul lor MedWatch.
În conformitate cu aceste linii directoare, raportarea rapidă către FDA nu este, în
general, necesară pentru AE care sunt:
 Serios, dar așteptat.
 Grav, dar nu are legătură cu medicamentul studiat, așteptat sau nu (de exemplu,
un pacient care moare de un cancer care a fost prezent înainte de intrarea într-
un studiu a unui antidepresiv).
 Nu grave, chiar așteptate sau nu.
Pentru studiile medicamentelor noi de cercetare, FDA solicită sponsorului să anunțe toți
anchetatorii participanți într-un raport scris de siguranță cu privire la orice AE gravă și
neașteptată care este asociată cu utilizarea medicamentului de studiu. Sponsorul poate
adăuga cerințe suplimentare la această notificare. Luați în considerare modul în care
NIDA (National Institute for Drug Abuse) îndeplinește această obligație. NIDA a
îndrumat investigatorii principali să distribuie astfel de rapoarte în termen de 24 de ore
de la învățarea unui AE care:
 Este considerat serios, legat și neașteptat, sau
 Necesită revizuirea protocolului sau a formularului de consimțământ informat sau
 Necesită încetarea studiului sau suspendarea înscrierii.
Dacă un AE serios legat și neașteptat reprezintă un risc crescut pentru participanții la
studiu, anchetatorii trebuie să informeze participanții cu privire la acest risc crescut cât
mai curând posibil.

Cerințe CTN (Clinical Trial Network)

Îndrumările ICH GCP (E6) afirmă că toate evenimentele adverse grave (SAE) trebuie
raportate imediat sponsorului. O excepție este făcută pentru SAE care sunt identificate
în protocol sau în alt document (de exemplu, Broșura investigatorului ca nu necesită
raportare imediată).
Pentru studiile CTN (efectuate în cadrul unei cereri de investigație New Drug sau nu),
orice AE care îndeplinește criteriile FDA pentru un eveniment advers grav (SAE) trebuie
raportat în termen de 24 de ore către ofițerul medical de studiu NIDA și tuturor părților
specificate în protocol. Definiția FDA a unui SAE trebuie utilizată doar dacă protocolul
limitează în mod specific sau extinde definiția FDA.
În urma raportului inițial al SAE prin telefon, fax sau e-mail, se vor depune toate
eforturile pentru colectarea informațiilor suplimentare disponibile pe SAE. Odată primite,
aceste informații vor fi trimise către NIDA în termenul specificat în protocolul studiului de
cercetare.
Pentru studiile efectuate în cadrul unui IND, este atunci responsabilitatea NIDA (în
calitate de sponsor al majorității studiilor de investigații noi de droguri efectuate în cadrul
CTN) să trimită un raport de siguranță IND (Investigational New Drug) la FDA în
intervalul de timp necesar.
SAE care sunt scutite de raportarea accelerată trebuie documentate și raportate în timp
util (de exemplu, lunar, trimestrial) în conformitate cu cerințele locale IRB. Pentru toate
studiile CTN, orice eveniment advers grav (SAE) trebuie raportat la NIDA în termen de
24 de ore după ce personalul protocolului CTN a aflat despre eveniment. Acest termen
se aplică:
 Dacă investigatorul consideră sau nu SAE legat de intervenția studiului.
 Indiferent de gravitatea sau rezultatul SAE.
 Pentru SAE care apar atât în studiile medicamentoase, cât și în studiile
comportamentale.
 Pentru studiile efectuate în conformitate cu reglementările privind investigațiile
privind drogurile noi și cele care nu sunt.
 Pentru toate SAE care apar în timpul unui studiu, inclusiv cele care apar în timpul
unei perioade de observare post-tratament, așa cum este definit de protocolul de
studiu.
Institutele Naționale de Sănătate (NIH) au emis îndrumări anchetatorilor susținuți de
NIH cu privire la raportarea către IRB-uri despre ES-uri care apar în studiile clinice
multicentrale. Anchetatorii trebuie să cunoască politicile IRB locale, să le respecte și să
păstreze o copie a acestora în dosarul de studiu. Investigatorii sunt, de asemenea,
responsabili de documentarea, investigarea și urmărirea cu exactitate a tuturor
evenimentelor adverse legate de studiu.
IP-urile site-urilor ar trebui să urmeze politicile consiliului lor de revizuire instituțională pe
perioade de timp pentru raportarea EEE. În plus, anchetatorii trebuie să se asigure că
NIDA este informat cu privire la orice acțiuni întreprinse de IRB ca urmare a revizuirii
continue a siguranței participanților.

Raportarea evenimentelor adverse în studiile CTN (Clinical Trial Network)

Mai multe părți trebuie să fie notificate despre AE care apar în studiile CTN. Acest lucru
poate duce la confuzie.
Anchetatorii de studiu trebuie să raporteze AE pentru:
 Sponsorul studiului (NIDA pentru cele mai multe studii CTN).
 IRB-uri relevante .
Dacă NIDA este sponsorul studiului, iar studiul este realizat în baza unui IND, NIDA
trebuie să informeze FDA și orice alte agenții de reglementare relevante despre
constatările care ar putea afecta negativ siguranța participanților, să afecteze
desfășurarea procesului sau să modifice aprobarea IRB pentru a continua studiul .
Protocolul de cercetare poate, dacă este cazul, să stabilească cerințe suplimentare
de raportare în funcție de gravitatea unei AE. De exemplu, formularele de protocol și
consimțământ ar putea indica că spitalizările legate de proces vor fi raportate medicului
curant al participantului.
În studiile CTN, orice AE care apare între momentul când un participant semnează
formularul de consimțământ informat și momentul în care el sau ea părăsește studiul
după vizita de urmărire finală trebuie retinut și înregistrat, cu excepția cazului în care
protocolul prevede altfel. Anchetatorii și NIDA (în calitate de sponsor al studiului) pot
determina în comun o perioadă alternativă (de exemplu, începând cu prima procedură
legată de proces sau pentru prima dată când un participant ia medicamentul de studiu)
în timpul căruia trebuie raportate EAS.
Cât de repede trebuie raportat un AE și cui depinde, în parte, de natura
evenimentului. Cerințele de raportare cuprind atât raportarea de rutină, cât și raportarea
rapidă (rapidă).
Pentru studiile efectuate în baza unui IND, reglementările FDA impun anchetatorilor să
raporteze „prompt” către sponsorul studiului orice AE care este rezonabil să fi fost
cauzată de medicamentul de studiu. Dacă AE este „alarmant”, investigatorul trebuie să
îl raporteze imediat. La rândul său, sponsorul este responsabil pentru raportarea
expeditiva (rapidă) către FDA a anumitor evenimente adverse grave (SAE), atât
rezonabile, cât și neașteptate. Toate celelalte AE trebuie raportate către FDA în
modificări ale protocolului sau în rapoarte anuale ( 21 CFR 312.32 ).

Raportarea evenimentelor adverse în studiile comportamentale CTN (Clinical Trial

Network)
Pentru studiile finanțate de NIH care nu implică utilizarea de noi medicamente de
investigație, cerințele pentru raportarea AE variază în funcție de natura
studiului. Reglementările federale (45 CFR Partea 46, Subpartea A) necesită proceduri
și politici scrise pentru a se asigura că „problemele neanticipate” care implică riscuri
pentru participanți sunt raportate la IRB, oficialilor instituționali corespunzători și șefului
de departament sau agenție relevant.
Majoritatea AE care apar în studiile comportamentale CTN sunt dovedite a nu avea
legătură cu tratamentele de studiu primite. Din acest motiv, spre deosebire de cerințele
FDA pentru studiile medicamentoase, EAS-urile grave nu sunt urmărite uneori în
studiile CTN. Investigatorul principal trebuie să specifice în protocolul unui studiu
comportamental care evenimente nedorite ar trebui să fie retinute și raportate ca
evenimente adverse, și care nu ar trebui. În plus, protocolul ar trebui să specifice tipurile
de evenimente care vor fi sau nu calificate ca SAE și care vor fi raportate ca atare.
Pentru studiile finanțate de NIH în care sunt utilizate medicamente sau dispozitive de
investigație, adică studii efectuate în baza IND sau IDE, anchetatorii trebuie să respecte
atât cerințele NIH, cât și FDA pentru raportarea EEE.
În plus, OHRP (The Office for Human Research Protections) oferă definiția problemelor
neanticipate care afectează riscurile de siguranță pentru participanții la studiu și
altele. Întrucât studiile finanțate de NIH sunt reglementate de 45 CFR 46, OHRP oferă
criteriile pentru determinarea problemelor neanticipate și revizuirea și raportarea
acestor incidente și EAS (urmați acest link pentru orientare).

Raportarea accelerată a evenimentelor adverse

Participanții la studii clinice pot experimenta AE care, dacă se crede că sunt probabil
sau posibil cauzate de o intervenție experimentală, ar putea fi suficient de semnificative
pentru a duce la schimbări importante în modul în care un medicament sau o altă
intervenție este dezvoltat sau utilizat (de exemplu, modificări în doză, populație de
tratament, monitorizare necesară, formulare de consimțământ). Acest lucru este valabil
în special pentru AE care, în formele lor cele mai severe, amenință viața sau funcția.
Asemenea AE trebuie raportate prompt investitorilor, sponsorilor, autorităților de
reglementare și IRB-urilor. Aceasta se referă la raportare expeditiva sau rapidă. Scopul
raportării accelerate este de a se asigura că părțile corespunzătoare primesc rapid
informații noi și importante despre potențialele efecte adverse ale unui medicament sau
alte intervenții experimentale.

Urmărirea medicală a participanților cu un eveniment advers

Cu excepția cazului în care se specifică altfel în protocol, în unele rețele, este obișnuită
ca toate AE-urile și SAE-urile care nu sunt legate de studiu să fie urmărite până când s-
au rezolvat sau s-au stabilizat sau până la 30 de zile de la încheierea implicării
participantului la studiu, indiferent de apare mai devreme.
Toate SAE ar trebui să fie urmate până la rezoluție sau până când starea sa s-a
stabilizat, fără a se preconiza alte modificări. Conform îndrumărilor FDA, participanții ar
trebui să primească o evaluare și tratament medical adecvat până la rezolvarea oricărei
afecțiuni emergente legate de intervenția de studiu care se dezvoltă în timpul sau după
cursul participării lor la un studiu, chiar dacă perioada de urmărire se extinde dincolo de
sfârșitul studiul.
Atunci când un participant întrerupe participarea la un studiu din cauza unui SAE,
anchetatorii ar trebui:
 Continuați să urmăriți SAE după cum ați menționat mai sus.
 Documentați SAE și urmărirea sa în evidența participantului.
 Încercarea de a finaliza evaluările finale cerute de protocolul de studiu.
 Încercarea de a efectua alte evaluări medicale pentru a încerca să determine
cauza SAE și posibila relație a acesteia cu intervenția de studiu. Aceste evaluări
ar include obținerea unui raport de autopsie, dacă este disponibil, în caz de
deces al unui participant.
Pentru o femeie care întrerupe un studiu din cauza sarcinii, încercați să urmăriți
rezultatul sarcinii până la termen. Dacă femeia a fost înrolată într-un studiu de
medicament de investigație despre care se știe că prezintă un risc de defecte la
naștere, trebuie să se obțină orice informații cu privire la naștere sau anomalii
congenitale.
Pierderea urmăririi participanților cu SAE în desfășurare este o problemă gravă care
poate afecta validitatea rezultatelor unui studiu. Din acest motiv, ar trebui depuse toate
eforturile pentru a contacta participanții care părăsesc un studiu după ce au
experimentat un SAE. Documentația acestui efort ar trebui să fie menținută de PI.

Monitorizarea datelor și siguranței

Monitorizarea datelor și siguranței joacă un rol esențial în protejarea siguranței
participanților și în asigurarea integrității unui studiu de cercetare. Obiectivele
monitorizării datelor și siguranței sunt următoarele:
  Asigurați-vă că riscurile de participare la un studiu clinic sunt reduse în măsura în
care este posibil în mod rezonabil.
 Evitați expunerea participanților la riscuri excesive.
 Asigurați integritatea datelor colectate într-un studiu clinic.
 Opriți un studiu
o Dacă apar probleme de siguranță sau
o De îndată ce obiectivele studiului au fost îndeplinite copleșitor, peste
criteriile care au fost stabilite înainte de începerea studiului.
Următoarele sunt principalele puncte de reținut despre monitorizarea datelor și a
siguranței:
 Monitorizarea datelor și a siguranței trebuie să aibă loc periodic pe parcursul
fiecărui studiu. Frecvența monitorizării este proporțională cu riscurile implicate de
studiu, precum și cu dimensiunea și complexitatea studiului (adică un studiu de
faza I cu un singur situs, comparativ cu un studiu mare, orbit, multi-site de faza
III).
 Rapoartele de sinteză periodice ale datelor sunt pregătite pentru a determina
dacă studiul trebuie să se modifice în vreun fel sau să se oprească. Orice
modificări semnificative ale studiului sunt implementate cu aprobarea IRB locală
și raportate oficialilor instituționali adecvați, sponsorului studiului și FDA (dacă
studiul implică un nou medicament sau dispozitiv de investigație).
 Riscurile și beneficiile studiului trebuie reevaluate de fiecare dată când sunt
disponibile date noi ale studiului.

Scenariu: Siguranța participanților și evenimente adverse

 Pe baza protocolului de cercetare pentru un studiu comportamental non-
medicament, personalul de cercetare raportează toate evenimentele adverse
grave (SAE) și raportează evenimente adverse (EE) numai atunci când apare o
creștere a gravității sau a frecvenței unui simptom sau afecțiune preexistentă.
 Pentru participanții care au fost examinați, înscriși și randomizați cândva
înainte de a experimenta evenimentele medicale descrise mai jos, care sunt
considerate SAE?
 A. Participantul raportează dureri de gât severe după o vătămare din cauza
unui accident de mașină care a avut loc în săptămâna precedentă.
 B. Participantul raportează o vizită de ER din cauza pneumoniei și a fost
spitalizat ulterior pentru tratamentul cu antibiotice intravenoase.
 C. Participantul cu istoric de astm ușor raportează o ședere de două zile în
spital pentru tratamentul sever de atac de astm în săptămâna finală a studiului.
 D. Numai participanți (A) și (B)
 E. Doar participanți (B) și (C)
 F. Participant (A) și (C) numai

Scenariu: Siguranța participanților și evenimente adverse

  Un bărbat în vârstă de 15 ani a venit pentru o vizită pe site. Participantul a fost
randomizat la produsul Z pentru tratamentul acneei chistice severe. Părinții
participanților raportează că, după câteva săptămâni de tratament, participantul a
făcut schimbări de dispoziție, a plâns, a spus că se „simte albastru” și a încercat
să se sinucidă. Participantul a întrerupt drogul.
 Este un eveniment (e) raportabil (e)?
 A. Da
 B. Nu

Partea 6: Rezumatul punctelor cheie

 Siguranța și bunăstarea participanților la studiu trebuie să fie protejate în orice

moment pe parcursul efectuării unui studiu de cercetare clinică.
 Un eveniment advers (AE) este definit în ghidurile de bune practici clinice drept
orice „apariție medicală neadevărată” la o persoană care primește un
medicament în timp ce participă la un studiu clinic. Apariția nu trebuie să fie
legată cauzal de tratamentul medicamentos.
 Pentru studiile comportamentale, un AE poate fi definit ca „orice diagnostic
nefavorabil, neintenționat, simptom, semn (inclusiv o constatare anormală de
laborator), sindrom sau boală care apare în timpul studiului, fiind absent la
momentul inițial sau - dacă este prezent la început. - pare să se agraveze.
 Un AE este considerat grav dacă reprezintă o amenințare pentru viața sau
funcționarea pacientului. Administrația SUA pentru Alimente și Droguri (FDA)
definește un eveniment advers grav (SAE) ca orice eveniment medical
neadecvat care:
o Duce la deces sau
o Pune viata in pericol (pune pacientul la risc de deces) sau
o Necesită spitalizare sau prelungește o spitalizare existentă sau
o Provoacă handicap sau incapacitate persistentă sau semnificativă sau
o Este o anomalie congenitală / un defect de naștere sau
o Necesită intervenție medicală pentru a preveni unul dintre rezultatele de
mai sus.
 Investigatorul într-un studiu comportamental poate modifica sau extinde criteriile
FDA pentru un SAE pentru a reflecta riscurile specifice ale intervenției și
caracteristicile populației studiate.
 Gravitatea unui AE nu este aceeași cu gravitatea acestuia. Un eveniment advers
poate fi sever (de exemplu, durere severă din cauza unei dureri de dinți) fără a fi
grav (amenințând viața sau funcționarea pacientului).
 SAE trebuie raportate imediat prin telefon sau fax către toate părțile notificate,
astfel cum este specificat în protocol.
 Scopul raportării accelerate către FDA sau altei autorități de reglementare este
să se asigure că părțile corespunzătoare - inclusiv anchetatorii, sponsorii,
autoritățile de reglementare și IRB - sunt făcute rapid la cunoștință de informații
 noi, importante, despre efectele adverse potențiale ale unui medicament sau ale
altor experimente. intervenţie.
 În plus față de raportarea AE și SAE, studiile finanțate de NIH trebuie să
raporteze probleme neanticipate care afectează siguranța participanților la studiu
și a altora. În timp ce problemele neanticipate se regăsesc și sunt reglementate
de 45 CFR 46, OHRP oferă criteriile pentru determinarea problemelor
neanticipate și raportarea și revizuirea acestor incidente (a se vedea OHRP,
2007).
 În general, toate AE-urile și SAE trebuie să fie monitorizate până când s-au
rezolvat sau s-au stabilizat.
 Monitorizarea datelor și siguranței trebuie să aibă loc periodic pe parcursul
fiecărui studiu pentru a proteja siguranța participantului și pentru a asigura
integritatea datelor studiului, de exemplu, de către Comitetul de monitorizare a
datelor și siguranței pentru un studiu clinic.