®

Cursuri Romeo T. Cristina

Depozitarea
Conservarea
Forma farmaceutică a medicamentelor a.u.v.
• Substanţele
Substan ele medicamentoase utilizate în practică nu pot fi
absolut stabile.

• Formele farmaceutice reprezintă sisteme disperse, supuse

legilor termodinamicii.

• Numeroase medicamente se găsesc în echilibru nativ, dar se

degradează pe măsura cedării energiei libere,
libere, stare în care
valoarea terapeutică scade.
scade.

• De aceea, stabilitatea medicamentelor a.u.v. este limitată.

limitată.
Stabilitatea este:
este:
“Perioada de timp care se scurge de la preparare până la
data limită la care aceasta corespunde încă exigenţelor
exigen elor
stabilite oficial".

Această perioadă,
perioadă, în care un preparat farmaceutic este
considerat stabil se numes
numeste: durată de valabilitate,
iar data expirării:
expirării: termen de valabilitate.
Pentru toate preparatele care au limită de păstrare
sub 2 ani Farmacopeea impune menţionarea
men ionarea pe
etichetă a termenului de valabilitate.
valabilitate.
Pentru preparatele elaborate în officina se impune un timp de
valabilitate care să ţină
ină cont de data eliberării din farmacie,
farmacie,
dar şii de timpul real al consumării.
Pentru preparatele galenice veterinare, orientativ, se ia în
calcul un timp de 3 - 6 luni,
Pentru cele magistrale 7 - 14 zile,
Pentru cele tipizate în general 1 - 5 ani.
Infuziile şii decocturile au o viaţă
via ă mult mai scurtă de 1 - 3 zile.
Factori care
influenţează stabilitatea şi
conservabilitatea medicamentelor
Factorii interni

Modificări fizice:
fizice:
- starea
starea de agregare: lichefiere şi/sau fixarea umidităţii la
preparatele solide;
- gradul de dispersie: heterogenitatea, desfacerea
emulsiilor, ecremarea, sedimentarea;
- prin cedarea apei de cristalizare (eflorescenţă);
- rezisten
rezistenţei
ei mecanice (la comprimate, pilule, boluri,
supozitoare, capsule etc).
Modificări chimice

hidroliza - (esteri, amide, lactame, eteri halogenaţi);

halogena i);
oxidarea - (carboxilicii
(carboxilicii), esterilor;
autooxidarea - grăsimilor şii uleiurilor;
racemizarea - (formele levogire sunt mult mai
mai eficace în
comparaţie
compara ie cu cele dextrogire).
 Modificări microbiologice

Prezenţa
Prezen a prin contaminare de bacterii, levuri, ciuperci (chiar
alge) sau prezenţa
prezen a unor produse de metabolism ale acestora
(toxine, substanţe
substan e cu potenţial
poten ial pirogen) determină
determină modificări
importante în medicamente.
În cazul unor condiţii
condi ii favorabile (î
(în primul rând externe),
microorganismele vor modifica caracterele organoleptice şii
chimice ale formelor medicamentoase.
Aceste neajunsuri apar în cazul formulărilor medicam care
care:
•nu
nu au fost supuse sterilizării;
sterilizării;
•nu
nu au fost obţinute
ob inute din substanţe
substan e sterile ;
•nu
nu au fost preparate aseptic.
aseptic.
Substanţele
Substan ele auxiliare (excipienţii)
(excipien ii)

utilizaţi
utiliza i la prepararea acestor forme, de obicei au conţinut
con inut
ridicat glucidic şii protidic (amidon, zahăr,
zahăr, mucilagii,
mucilagii, gelatină
gelatină,
nă,
pepsină)
pepsină) care favorizează foarte mult dezvoltarea
microorganismelor în capsulele gelatinoase sau amilacee,
bujiuri, ovule, supozitoare, soluţii
solu ii extractive,
extractive, comportându
comportându-
omportându-se
ca reale medii de cultură.
cultură.
 Factorii externi

O serie de factori de mediu produc diminuări ale

stabilităţii
stabilită ii şii conservabilităţii
conservabilită ii induse prin diferite procese:
• inactivare,
• descompunere,
• oxidare,
• hidroliză,
hidroliză,
• pierderea apei de cristalizare,
• fermentaţii
ermenta ii etc.
Lumina

Sub influenţa
influen a radiaţiilor
radia iilor luminoase
•cu
cu lungime de undă mică (U.V.) şii
•a
a radiaţiilor
radia iilor ionizante (X, gamma),

apar reacţii
reac ii de descompunere (oxidare şii reducere) cunoscute
şii sub denumirea de reacţii
reac ii fotochimice
Capacitatea de a absorbi radiaţiile
radia iile luminoase determină
sensibilitatea la lumină a medicamentelor,
medicamentelor, cele mai rezistente
fiind cele care absorb radiaţiile
radia iile infraroşii
infraro ii.
ii.
•ÎÎn prezenţa
prezen a luminii şii a oxigenului multe substanţe
substan e
oxidează:
oxidează:
– acetona,
– acidul ascorbic,
– aldehidele,
– uleiurile etc.
şii se reduc:
reduc:
– calomelul,
– clorura ferică,
ferică,
– permanganatul de potasiu etc.
 • bromoformul,
Fotosensibile sunt: • cloroformul,
• apa oxigenată,
• iodoformul,
• iodurile alcaline,
• fenolul,
• azotatul de argint,
• oxidul galben de mercur,
• adrenalina,
• arecolina,
• apomorfina,
• santonina,
• fenotiazina,
• hipocloriţii,
• răşinile,
• balsamurile,
• sulfamidele,
• antibioticele,
• vitaminele, unele medicamente injectabile,
• produsele hormonale,
• serurile,
• vaccinurile etc.
• Substanţele
Substan ele fotosensibile, de
de cele mai multe ori, semnalează
modificările survenite asupra lor prin modificări de culoare.
culoare.
De exemplu, sub influenţa
influen a luminii:
• nitratul de argint (cristale
(cristale incolore) este redus
redus sub formă de
argint metalic (cenuşiu)
(cenu iu);
iu);
• clorura ferică (brun
(brun-
brun-galbenă)
galbenă) se decolorează;
decolorează;
• derivaţii
deriva ii fenolici (de
(de exemplu, adrenalina), de obicei,
obicei, incolori,
incolori,
se colorează în roz;
roz;
• apomorfina (incoloră
(incoloră)
ră) virează
virează în verde.
verde.
Modificările sub influenţa luminii pot fi insesizabile sau
slab perceptibile, putându-se produce intoxicaţii:
•calomelul (clorura meruroasă), pulbere albă, sub acţiunea
luminii se transformă în sublimat coroziv (clorură
mercurică), cu aspect asemănător, dar mult mai toxic.
Se cunosc şi medicamente (puţine), care sub influenţa
luminii sunt conservante:
•sărurile feroase (oxalaţii, sulfaţii);
•tinctura de iod (absenţa luminii duce la apariţia de acid
iodhidric, foarte iritant);
iodura feroasă (absenţa luminii duce la transformarea
derivaţilor bivalenţi în trivalenţi).

Substanţele se conserva în ambalaje din sticle incolore.

Farmacopeea prevede expresia "ferit de lumină", pt. cele
sensibile.
Temperatura

factor esenţial
esen ial în stabilitate şii conservare.
F.R. are prevederi în legătură cu păstrarea medicamentelor,
medicamentelor, prin
expresiile:
•""la loc răcoros",
răcoros",
•""la rece"
rece" (0-
(0-6°C),
•""temperatură normală"
normală" sau "temperatură
"temperatură obişnuită
obi nuită"
nuită" (15-
(15-20°
20°C).
•Temperatura
Temperatura optimă pentru păstrarea medicamentelor este
cuprinsă între +4°
+4°C şii +15°
+15°C
Sunt contraindicate:
•temperaturile
temperaturile negative sub 0° 0°C (î
(îngheţul
nghe ul inactivează);
inactivează);
•temperaturile
temperaturile ridicate peste +15°
+15°C;
•varia
variaţiile
varia iile de temperatură care depăşesc
depă esc 6-6-8°C.
Temperaturile ridicate pot duce la:
• evaporarea unor solvenţi
solven i
• volatilizarea
• substanţele
substan ele volatile, inflamabile
• uscarea,
• înmuierea şii topirea
Temperaturile scăzute
•conduc
conduc la pierderea completă a eficacităţii
eficacită ii.
ii.
pot determina:
•inactivarea
inactivarea vaccinurilor şii a serurilor (sub 0°
0°C),
C),
•îîngheţarea
nghe area soluţiilor
solu iilor apoase,
apoase,
•cristalizarea
cristalizarea soluţiilor
solu iilor concentrate şii saturate,
saturate,
•sedimentarea
sedimentarea extractelor alcoolice şii a tincturilor,
•polimerizarea
polimerizarea afectează formolul,
formolul,

Pt.
Pt. corectare, extractele sau tincturile se vor menţine
men ine la +15°
+15°C ±
20°
20°C, timp de 4 - 5 zile,
zile, până
până la redizolvarea sedimentului.
sedimentului.
cand nu are loc redizolvarea totală,
totală, produsul se va filtra şii dacă
sedimentul depăşe
depă eşte
te prevederile farmacopeei (monografia
(monografia
respectivă),
respectivă), acesta nu mai este considerat corespunzător uzului.
uzului.
 Componentele aerului
Asociat
sociat cu temperatura şii lumina duce la fenomene de
descompunere.
descompunere. F.R. F.R. recomandă păstrarea în recipiente "bine
"bine
închise",
nchise", "la
"la loc uscat".
uscat".
Oxigenul
•oxidează
oxidează
•polimerizare
polimerizare şii rezinificare
•râncezire
râncezire
•inactivare
inactivare
Bioxidul de carbon provoacă:
provoacă:
•carbonatare
carbonatare
•acidifierea
acidifierea apei distilate
•descompunere
descompunere
Alte gaze componente ale aerului
•amoniacul,
amoniacul, hidrogenul sulfurat, metanul, clorul
Substanţele
Substan ele cu mirosuri persistente:
iodoformul, iodul, crezolii, creolina, naftalina, formolul, uleiul
uleiul de terebentină,
terebentină,
gudroanele, organocloruratele etc.
 Umiditatea
U.R. recomandată în farmacie este: 50-
50-60%.
Umiditatea crescută afectează
afectează
• substan
substanţele
ele cristaline delicvescente (higroscopice):
• umezire şii lichefiere
• modificarea concentra
concentraţieiiei - soluţii
solu ii de rezervă 50%, 33%,
25%
• hidratarea substanţelor
substan elor anhidre
• alterări de natură chimică
• stabilitatea şii conservabilitatea unor preparate
farmaceutice
• modificări cantitative şii calitative (reacţii
(reac ii între componente,
scăderea eficacităţii,
eficacită ii, îngreunarea manipulării etc.).
etc.).
• drogurile uscate - fixarea umidităţii
umidită ii favorizează procese
enzimatice, care vor modifica compoziţia
compozi ia lor chimică (ex.
conţinutul
con inutul în alcaloizi).
 Uscăciunea

• pierderea apei de cristalizare la substanţele

substan ele eflorescente
cresc concentraţiile
concentra iile
• această creştere
cre tere a concentraţiei
concentra iei poate duce la accidente,
dacă nu se face corectarea la dozare (ex. clorhidratul de
morfină,
morfină, codeina
codeina fosforică - cu 15% conţinut
con inut de apă);
apă);
• fărâmiţarea
fărâmi area drogurilor, care vor pierde principii volatili (ex:
uleiurile eterice);
• evaporarea unor solvenţi
solven i din soluţii.
solu ii.
 Agenţii
Agen ii biologici
• microorganismele ((îîn special bacteriile şii ciupercile) îşii
exercită acţiunea
ac iunea în condi
condiţii
ii de temperatură şii umiditate
ridicată.
ridicată.
• procesele de fermentaţie
fermenta ie bacteriană şii mucegăire se referă
la drogurile vegetale şii substanţele
substan ele cu un conţinut
con inut glucidic
sau protidic ridicat (amidonuri, pepsine etc).
• sunt expuse alterării unele forme farmaceutice (capsulele,
bujiurile, supozitoarele, soluţiile
solu iile extractive etc.).

Insectele şii rozătoarele

• deteriorează în special ambalajele din carton şii plastic
afectând conservabilitatea şii impurificând substanţele
substan ele
medicamentoase cu care vin în contact.
Mijloace de conservare a medicamentelor
 Substanţele conservante (antiseptice)

Acţiune
Ac iune de distrugere a microorganismelor şii de conservarea
calităţilor
calită ilor organoleptice ale medicamentelor.
Cele mai cunoscute substanţe
substan e conservante sunt:
•fenolii
fenolii şii crezolii;
•acidul
acidul benzoic (şi
( i sarea sodică);
sodică);
•acidul
acidul salicilic (şi
( i derivaţii);
deriva ii);
•acidul
acidul boric;
•esterii
esterii acidului p-
p-oxibenzoic (nipagin, nipasol);
•deriva
derivaţii
deriva ii organomercurici (nitrat şii borat fenilmercuric, metiolat de sodiu);
sodiu);
•sărurile
sărurile de amoniu cuaternar (bromura de cetiltrimetilamoniu, clorura de
benzalconiu, zefiran, clorura de benzetoniu, bromura de cetilpiridiniu);
cetilpiridiniu);
•alcool
alcool feniletilic;
•clorobutanolul.
clorobutanolul.
 Substanţele
Substan ele stabilizante
întârzie alterările componentelor,
componentelor, crescându-
crescându-le stabilitatea.
Substanţele
Substan ele antioxidante stabilizează reacţiile
reac iile de oxidare ce pot
avea loc în prezenţa
prezen a oxigenului sau altor catalizatori.
– tocoferolii;
– conidendrinele;
– acidul nordehidroguaiaretic (NDGA);
– hidrochinona;
– butilhidroxianisolul (BHA);
– butilhidroxitoluenul (BHT);
– esterii acidului galic (etilic, propilic, laurilic);
– sulfaţii
sulfa ii şii bisulfiţii;
bisulfi ii;
– cisteina;
– glutationul;
– acidul ascorbic;
– acizii tioglicolic şii tiolactic
Controlul conservării
Pentru aprecierea stabilităţii
stabilită ii medicamentelor se cunosc
teste specifice
În general, prevederea stabilităţii
stabilită ii unui medicament este
dificilă,
dificilă, dar
dar se pot face evaluări (orientative) pe baza studiilor
efectuate la temperaturi ridicate.
Controlul include:
• stabilirea degradărilor posibile;
posibile;
• mecanismele şii factorii implicaţi
implica i care vor accelera viteza
de descompunere (căldura
(căldura,
căldura, lumina, umiditatea, oxigenul,
prezenţa
prezen a altor substanţe);
substan e);
• stabilirea naturii produselor de degradare
• eventualele acţiuni
ac iuni toxice.
 Medicamentele se expun la variaţii
varia ii extreme:
- temperaturi ridicate,
- variaţii
varia ii luminoase,
- umiditate în exces,
- variații
varia ii ale pH-
pH-ului,
- acţiunea
ac iunea agenţilor
agen ilor oxidanţi
oxidan i șii reducători,
reducători,
- filtrări,
filtrări,
- centrifugări etc.
etc. prin aşa
a a numitele "teste
"teste de îmbătrânire
artificială".
artificială".
Pe baza interpretării datelor se trag concluzii asupra
comportamentului preparatelor în condiţii
condi ii normale, putându-
putându-se
stabili în final un termen de valabilitate.
Dintre toţi
to i factorii utilizaţi
utiliza i în practica testelor de îmbătrânire,
mbătrânire,
cel mai important este temperatura.
Cele mai cunoscute metode de îmbătrânire accelerată sunt:
sunt:
Metodele foarte rapide
se practică la temperaturi ridicate (peste 50°
50°C sau mai mari)
timp de ore sau zile.
•metoda
metoda e brutală,
brutală, dar
dar utilă în precizarea comportamentului
unui produs.
•alegerea
alegerea adjuvantelor, studiul
studiul incompatibilităţilor
incompatibilită ilor dintre
componente prin această metodă se pot rezolva rapid.
rapid.
•pentru
pentru buna evaluare a comportamentului preparatelor se
utilizează simultan mai multe temperaturi (50°
(50°C, 60°
60°C, 70°
70°C).
Metodele rapide
se practică la temperaturi medii (25 - 50°
50°C), timpul de urmărire
fiind de 1 – 3 – 6 – 12 luni.
În aceste cercetări se va ţine
ine seama de
•modul
modul de condiţionare
condi ionare al preparatelor
•ambalaj,
ambalaj,
•modul
modul de închidere al ambalajelor
Concomitent cu testele de îmbătrânire artificială se mai
practică:
practică:
•testarea
testarea chimică
•testarea
testarea biologică
•testarea
testarea formei farmaceutice
•teste
teste de utilizare
•supradozarea
supradozarea medicamentelor
supradozarea se aplică la medicamente la care limitările de
posologie nu sunt absolut riguroase (metoda se aplica la
preparatele vitaminice, antibiotice etc. unde supradozajul
este practicat în proporţii
propor ii mărite de 10% la 30%).
La preparatele care trebuiesc dozate strict nu se admite
supradozarea,
supradozarea, deoarece preparatul poate fi periculos în prima
parte a perioadei de valabilitate.
Vă multumesc pentru atentie!