Documente Academic
Documente Profesional
Documente Cultură
1/7
COD PROTOCOL DENUMIRE sublista/cod boala/cod P continuare prescriere medic familie
A16AB12 ELOSULFASE ALFA C2-P6.26 NU
A16AB15 VELMANAZA ALFA C2-P6.27 NU
A16AB17 CERLIPONASUM ALFA C2-P6.27 NU
A16AX03 NATRII PHENYLBUTYRATE C1-G22 NU
A16AX06 MIGLUSTAT C1-G29 NU
A16AX07 PLERIXAFOR C2-P9.1 NU
A16AX07S SAPROPTERINUM C2-P6.18 NU
A16AX10 ELIGLUSTAT C1-G29 NU
A16AX14 MIGALASTATUM C2-PNS 6.8 NU
AE01E PROTOCOL TERAPEUTIC ÎN DIABETUL ZAHARAT
C2-PNS5
B008D PROTOCOL PENTRU PROFILAXIA ŞI TRATAMENTUL
TROMBOEMBOLISMULUI VENOS ÎN AMBULATOR
B, dalteparin, enoxaparin, nadroparin, revipaDA
B009I CLOPIDOGRELUM B si C1-G3 DA
B009N EPOETINUM BETA C1-G25 si C2 -P10 NU
B010N EPOETINUM ALFA C1-G25 si C2 -P10 NU
B011N DARBEPOETINUM ALFA C1-G25 si C2 -P10 NU
B013K MEDICAŢIA ADJUVANTĂ TERAPIEI ANTIVIRALE ÎN
HEPATITE CRONICE (FILGRASTIM)
C1-G4, G7 *
B014I SULODEXIDUM B DA
B015D EPTACOG ALFA ACTIVATUM C2-P6.1 NU
B016I DIOSMINUM D DA (si initere)
B01AC24 TICAGRELOR C1-G3 DA
B01AE07 DABIGATRANUM ETEXILATUM
DA, pentru indicatia" Prevenirea accidentelor vasculare
cerebrale și a emboliei sistemice la pacienții adulți cu
fibrilație atrială non-valvulară și cu unul sau mai mulți
B factori de risc(cod 486)"
B01AF01 RIVAROXABANUM B da-indicatia 1şi2 din cost volum
B01AF02 APIXABANUM B da-indicatia 1şi2 din cost volum
B01AF03 EDOXABANUM B DA
B01AX07 CAPLACIZUMABUM C2-P6.27 NU
B02BD02 RURIOCTOCOG ALFA PEGOL C2- P6.27 NU
B02BX04 ROMIPLOSTINUM C2-P6.17 NU
B02BX05 ELTROMBOPAG C2 -P6.17 NU
B02BX06 EMICIZUMAB C2-P6.27 NU
B03XA03 EPOETINUM ZETA C1-G25 si C2 -P10 NU
B03XA03M METOXI-POLIETILENGLICOL EPOETIN BETA” C1-G25 si C2 -P10 NU
DA, pe baza scrisorii medicale eliberate de către
B06AC01 INHIBITOR DE ESTERAZĂ C1, UMANĂ
C2-P6.22 Centrul de Expertiză de AEE
B06AC02 ICATIBANTUM Da (si initiere pe baza scrisorii medicale de la Centrul
C2-P6.22 de referinta/ Pilot de AEE)
BD01D HEMOFILIA A si B si BOALA VON WILLEBRAND C2-P6.1 NU
C002I ALPROSTADILUM A NU
C003I IVABRADINUM B DA (si initiere)
C004I ACID OMEGA-3-ESTERI ETILICI D DA
C005I SARTANI ÎN INSUFICIENŢA CARDIACĂ C1-G1 DA
C008N IRBESARTANUM C1-G25 NU
C02KX02 TAFAMIDIS C2-P6.5.3 NU
2/7
COD PROTOCOL DENUMIRE sublista/cod boala/cod P continuare prescriere medic familie
H003N CINACALCET HIDROCLORID C2-P10 NU
H004E CETRORELIXUM B NU
H005E PROTOCOL TERAPEUTIC ÎN ACROMEGALIE ŞI
GIGANTISM C1-G22 DA
H006C TUMORI NEUROENDOCRINE - TRATAMENT CU
ANALOGI DE SOMATOSTATINĂ C1-G22 NU
H006E PROTOCOL TERAPEUTIC PENTRU MEDICAMENTUL
CU DCI SOMATROPINUM LA COPII ȘI ÎN PERIOADA
DE TRANZIȚIE B NU
H011Q SOMATROPINUM C2-P6.7 NU
H01AC03 MECASERMINUM C3 NU
H01CB05 PASIREOTIDUM C1-G22 NU
H05AA02 TERIPARATIDUM C1-G22 NU
H05AA03 PARATHYROID HORMONE C1-G22 NU
J001G IMUNOGLOBULINĂ NORMALĂ PENTRU
ADMINISTRARE INTRAVASCULARĂ C2- P1A, P6.5.1, P6.15, P9.1, P9.4 NU
J002N RIBAVIRINUM C1-G4 si G7 doar pentru pacienţii cu
afectare renală consecutivă infecţiei cu
virusuri hepatitice NU
J003N PEGINTERFERONUM ALFA 2B C1-G4 si G7 doar pentru pacienţii cu
afectare renală consecutivă infecţiei cu
virusuri hepatitice NU
J004N PEGINTERFERONUM ALFA 2A C1-G4 si G7 doar pentru pacienţii cu
afectare renală consecutivă infecţiei cu
virusuri hepatitice NU
J005N LAMIVUDINUM C1-G4 si G7 doar pentru pacienţii cu
afectare renală consecutivă infecţiei cu
virusuri hepatitice NU
J006N INTERFERONUM ALFA 2B C1-G4 si G7 doar pentru pacienţii cu
afectare renală consecutivă infecţiei cu
virusuri hepatitice NU
J007N INTERFERONUM ALFA 2A C1-G4 si G7 doar pentru pacienţii cu
afectare renală consecutivă infecţiei cu
virusuri hepatitice NU
J008N ENTECAVIRUM C1-G4 si G7 doar pentru pacienţii cu
afectare renală consecutivă infecţiei cu
virusuri hepatitice NU
J009N ADEFOVIRUM DIPIVOXILUM C1-G4 si G7 doar pentru pacienţii cu
afectare renală consecutivă infecţiei cu
virusuri hepatitice NU
J010D CASPOFUNGINUM C1-G10, C2 - P1 si P9 *
J012B VORICONAZOLUM C1-G10, C2 - P1 si P9 *
J01XB01 COLISTIMETAT DE SODIU C2-P6.4 DA
J02AC05 ISAVUCONAZOLUM C2- P1A, P9.1-P9.7, C3 DA, pentru formele cu administrare orala
J05AP Hepatită cronică şi Ciroză hepatică cu VHC, cu
medicamente cu acțiune antivirală directă
(interferon-free) C1-G4 si G7 NU
SOFOSBUVIRUM+VELPATASVIRUM+VOXILAPREVIRU
C1-G4,G7
J05AP56 M NU
J05AX12 DOLUTEGRAVIRUM C2-P1.A NU
DA, in P9.7 in baza scrisorii medicale emise de medicul
J05AX18 LETERMOVIRUM (forma orală) specialist din centrele acreditate pentru activitatea de
C2-P9.1, P9.7 transplant medular
J06BA01 IMUNOGLOBULINA UMANA NORMALA C2- P1A, P6.5.1, P6.15, P9.1, P9.4 NU
J06BB16 PALIVIZUMABUM C3 DA
L001C ACIDUM CLODRONICUM DA, doar medicii desemnati,conform Normelor tehnice
de realizare a programelor nationale de sanatate
C2-P3 curative
L001G MITOXANTRONUM C1-G14 *
L002C ACIDUM IBANDRONICUM DA, doar medicii desemnati,conform Normelor tehnice
de realizare a programelor nationale de sanatate
C2-P3 curative
L002G TRATAMENT IMUNOMODULATOR - SCLEROZĂ
MULTIPLĂ C2-P4 NU
L003C FULVESTRANTUM C2-P3 NU
L004C BEVACIZUMABUM C2-P3 NU
L005C ACIDUM PAMIDRONICUM C2-P3 DA
L006C ACIDUM ZOLEDRONICUM C2-P3 NU
L008C IMATINIBUM DA, doar medicii desemnati,conform Normelor tehnice
de realizare a programelor nationale de sanatate
C2-P3 curative
L012C BORTEZOMIBUM C2-P3 NU
L014AE FIBROZA PULMONARĂ IDIOPATICĂ C2-P6.20 NU
L014C RITUXIMABUM (original si biosimilar) C2-P3 NU
L015D ANAGRELIDUM C1-G10 NU
L016C INTERFERON ALFA 2B C2-P3 NU
L01AA09 BENDAMUSTINUM C2-P3 NU
L01BB06 CLOFARABINUM C2-P3 NU
L01BB07 NELARABINUM C2-P3 NU
L01BC07 AZACITIDINUM C2-P3 NU
L01BC08 DECITABINUM C2-P3 NU
3/7
COD PROTOCOL DENUMIRE sublista/cod boala/cod P continuare prescriere medic familie
NU
L01XE27 IBRUTINIBUM C2-P3 NU
L01XE28 CERITINIBUM C2-PNS3 NU
DA, doar medicii desemnati,conform Normelor tehnice
L01XE33 PALBOCICLIBUM de realizare a programelor nationale de sanatate
C2-P3 curative
L01XE35 OSIMERTINIB C2-P3 DA, doar medicii desemnati,conform Normelor tehnice
de realizare a programelor nationale de sanatate
curative
4/7
COD PROTOCOL DENUMIRE sublista/cod boala/cod P continuare prescriere medic familie
L01XE36 ALECTINIB
C2-PNS3 NU
L01XE39 MIDOSTAURINUM C2-PNS3 NU
L01XE42 RIBOCICLIBUM C2-PNS3 NU
DA, doar medicii desemnati,conform Normelor tehnice
L01XE50 ABEMACICLIBUM de realizare a programelor nationale de sanatate
C2-P3 curative
5/7
COD PROTOCOL DENUMIRE sublista/cod boala/cod P continuare prescriere medic familie
L043M
POLIARTRITA REUMATOIDĂ - AGENŢI BIOLOGICI:
INFLIXIMABUM**1 (ORIGINAL ŞI BIOSIMILAR),
ETANERCEPTUM**1 (ORIGINAL ŞI BIOSIMILAR),
ADALIMUMABUM**1 (ORIGINAL ŞI BIOSIMILAR),
GOLIMUMABUM**1, CERTOLIZUMABUM**1,
RITUXIMABUM**1 (ORIGINAL ŞI BIOSIMILAR),
TOCILIZUMABUM**1, ABATACEPTUM**1 ŞI
REMISIVE SINTETICE ŢINTITE: BARICITINIB**1,
TOFACITINIB**1, UPADACITINIB**1
C1-G31B NU
L044L PSORIAZIS CRONIC SEVER (ÎN PLĂCI) - AGENŢI
BIOLOGICI ȘI TERAPII CU MOLECULE MICI CU
ACȚIUNE INTRACELULARĂ C1-G31F DA
L047C PEMETREXEDUM C2-P3 NU
L047E TRIPTORELINUM NU pentru sublista B; DA, doar medicii
desemnati,conform Normelor tehnice de realizare a
programelor nationale de sanatate curative, pentru C2-
B si C2-P3 P3
L048C FLUDARABINUM
DA, doar medicii desemnati,conform Normelor tehnice
de realizare a programelor nationale de sanatate
C2-P3 curative, entru formele cu administrare orala
L04AA10 SIROLIMUS C2-P6.28 DA
LUPUS ERITEMATOS SISTEMIC - AGENȚI BIOLOGICI:
L04AA26 BELIMUMABUM** C1-G17 NU
L04AC11 SILTUXIMABUM C2-PNS 6.25 NU
DA, doar medicii desemnati,conform Normelor tehnice
L04AX02 TALIDOMIDUM de realizare a programelor nationale de sanatate
C2-P3 curative
L04AX04 LENALIDOMIDUM C2-P3 NU
L04AX06 POMALIDOMIDUM C2-PNS3 NU
L04AX08 DARVADSTROCEL C2-P6.27 NU
L050C INTERFERONUM ALFA 2A C2-P3 NU
LB01B HEPATITĂ CRONICĂ ŞI CIROZĂ HEPATICĂ CU VIRUS
VHB C1-G4,G7 DA, pentru analogi nucleotidici/nucleozidici
M003M OSTEOPOROZA - ACIDUM ALENDRONICUM**;
ACIDUM RISEDRONICUM**; ACIDUM
ZOLENDRONICUM**; COMBINAŢII (ACIDUM
ALENDRONICUM + COLECALCIFEROLUM)**; C2-P7(eliberare prin farmaciile cu circuit
DENOSUMABUM(Prolia)**; inchis ale unitatilor sanitare cu paturi prin
TERIPARATIDUM**(original si biosimilar) care se deruleaza programul) NU
M01AE52 COMBINATII(NAPROXENUM+ESOMEPRAZOLUM)
B DA (si initiere)
M05BX04 DENOSUMAB (PROLIA) C1-G22 NU
M05BX05 BUROSUMABUM C1-G22 NU
M09AX01 ACIDUM HIALURONICUM D NU
M09AX03 ATALUREN C2- P6.21 NU
M09AX07 NUSINERSENUM C2-P 6.24 NU
N001F MEMANTINUM C1-G16 DA
N0020F ATOMOXETINUM C1-G15 DA
N0021F METHYLFENIDATUM C3 DA
N0026G ROTIGOTINUM C1-G12 DA
N002F MILNACIPRANUM B si C1-G15 NU
N003F OLANZAPINUM C1-G15 DA, pentru formele orale
N004F RISPERIDONUM C1-G15 DA, pentru formele orale
N005F QUETIAPINUM C1-G15 DA
N006F AMISULPRIDUM C1-G15 DA
N007F ARIPIPRAZOLUM C1-G15 DA, pentru formele orale
N008F CITALOPRAMUM A si C1-G15 DA
N009F ESCITALOPRAMUM B si C1-G15 DA
N010F TRAZODONUM DA; medicul de familie poate iniţia tratamentul în cazul
episodului depresiv uşor, tulburărilor de anxietate
uşoare sau insomniilor non-organice, cu evaluarea
B si C1-G15 raportului risc-beneficiu
N011F TIANEPTINUM B si C1-G15 DA
N012F LAMOTRIGINUM C1-G11, G15 DA
N013F VENLAFAXINUM C1-G15 DA
N014F DULOXETINUM B si C1-G15 DA
N015F FLUPENTIXOLUM C1-G15 NU
N016F CLOZAPINUM C1-G15 NU
N017F SERTINDOL C1-G15 NU
N018F ZIPRASIDONUM C1-G15 DA
N019F ZUCLOPENTHIXOLUM DA, cu exceptia formelor parenterale cu eliberare
C1-G15 prelungita
N020G DONEPEZILUM C1-G16 DA
N021G RIVASTIGMINUM C1-G16 DA
N022G GALANTAMINUM C1-G16 DA
N024G RILUZOLUM C2-P6.5.2 NU
N025G PROTOCOL DE TRATAMENT ÎN DUREREA
NEUROPATĂ *
N026F HIDROLIZAT DIN CREIER DE PORCINĂ B DA
N028F PALIPERIDONUM C1-G15 DA, pentru formele orale
6/7
COD PROTOCOL DENUMIRE sublista/cod boala/cod P continuare prescriere medic familie
N030C DURERE CRONICĂ DIN CANCER *
N032G PREGABALINUM B *
N03AX17 STIRIPENTOLUM C1-G11 DA
N03AX23 BRIVARACETAMUM C1-G11 DA
N06BX13 IDEBENONUM C2-P6.23 NU
N07XX07 FAMPRIDINE A NU
N07XX12 PATISIRANUM C2-P6.27 NU
NG01G PROTOCOL PENTRU TERAPIA MEDICAMENTOASĂ
CRONICĂ A EPILEPSIEI C1-G11 *
R001E ERDOSTEINUM D DA (si initiere la copii peste 15 kg)
R03AC13 FORMOTEROLUM B DA
R03AC18 INDACATEROLUM B DA
R03AL04 COMBINATII(INDACATEROLUM+GLICOPIRONIUM)
B DA
COMBINAȚII (ACLIDINIUM BROMIDUM +
R03AL05
FORMOTEROLUM FUMARAT) B DA
R03AL06 COMBINATII(TIOTROPIUM+OLADATEROLUM) B DA
R03BB06 GLICOPIRONIUM B DA
R03DX05 OMALIZUMABUM A NU
R03DX10 BENRALIZUMABUM A NU
R07AX02 IVACAFTORUM C2-P6.4 DA
S01EE05 TAFLUPROSTUM C1-G26 DA
S01LA05 AFLIBERCEPTUM C1-G26 NU
V001D DEFEROXAMINUM C1-G10 si C2-P6.1 NU
V002D DEFERASIROXUM C1-G10 si C2-P6.1 NU
V003D SEVELAMER C2-P10 NU
V004N AMINOACIZI, INCLUSIV COMBINAŢII CU
POLIPEPTIDE C1-G25 NU
* protocolul terapeutic nu contine capitolul "medici prescriptori"
7/7
DCI: ORLISTATUM
Obezitatea este cea mai frecventă tulburare de nutriţie ce afectează copiii, adolescenţii şi adulţii,
indiferent de sex, rasă sau stare socio-economică. Este o epidemie globală, cu o prevalenţă în
continuă creştere, România ocupând locul 3 printre ţările europene. Se estimează că în lume 1,1
miliarde de persoane sunt hiperponderale, din care 312 milioane sunt obeze.
Obezitatea prezintă o problemă de sănătate publică nu numai prin prevalenţa sa la toate
categoriile de vârstă, ci şi prin implicaţiile socio-economice şi mai ales prin comorbidităţile
asociate care cresc riscul relativ al mortalităţii la 1,5 - 2,7: diabetul zaharat, dislipidemia,
complicaţiile cardiovasculare, cancerul.
Obezitatea este o boală multifactorială, caracterizată printr-un dezechilibru între aportul de
energie şi consumul de energie ale organismului.
În consecinţă, reducerea aportului energetic prin modificarea dietei, schimbarea
comportamentului alimentar reprezintă alături de creşterea activităţii fizice mijloace eficiente de
reducere a excesului ponderal.
Orlistatul acţionează prin inhibarea specifică şi de lungă durată a lipazelor gastrointestinale,
scăzând astfel absorbţia lipidelor cu cca 30%.
Datorită mecanismului de acţiune la nivel local, este singurul agent medicamentos din clasa sa
terapeutică care nu are efecte sistemice: nici asupra sistemului nervos central (insomnie, cefalee,
ameţeli, anxietate, depresie, uscăciunea gurii, pierderi de memorie, atacuri de panică, parestezii)
şi nici asupra sistemului cardiovascular (tahicardie, aritmii cardiace, hipertensiune arterială).
Comparativ cu simpla modificare a stilului de viaţă, Orlistatul determină o scădere ponderală mai
mare; în plus, previne mai eficient instalarea diabetului la pacienţii obezi şi contribuie la
asigurarea unui control glicemic mai bun la pacienţii diabetici. Orlistatul ameliorează şi multiple
alte afecţiuni asociate obezităţii, de tipul hipertensiunii arteriale, hipercolesterolemiei şi
sindromului metabolic.
Cele mai frecvente reacţii adverse la administrarea de orlistat sunt cele gastrointestinale,
incidenţa acestora scăzând pe măsură ce administrarea de orlistat continuă.
Pacienţii cu vârste cuprinse între 18 şi 26 ani care nu realizează venituri vor primi tratament cu
orlistat doar dacă:
A. Au un indice de masă corporală (IMC) ≥ 30 Kg/mp cu prezenţa a cel puţin uneia din
următoarele comorbidităţi: diabet zaharat tip II, dislipidemie, boală coronariană
ischemică, HTA controlată terapeutic, steatoză hepatică, steato-hepatită, apnee de somn,
artroze, osteoartrite, hipercorticism reactiv, tulburare gonadică; medicaţia se va administra
acestor pacienţi doar dacă nu au contraindicaţii de tratament cu orlistat.
B. Au un IMC ≥ 35 Kg/mp, cu sau fără comorbidităţi asociate, dacă nu au contraindicaţiile
tratamentului cu orlistat.
C. S-a dovedit eşecul terapiei standard - nu s-a produs o scădere ponderală de minim 3%
şi/sau nu s-au îmbunătăţit parametrii metabolici după 12 săptămâni de dietă şi activitate
fizică.
D. Tratamentul trebuie iniţiat numai după excluderea disfuncţiilor endocrinologice:
tiroidiene, suprarenale sau hipotalamice tumorale.
E. Nu se vor exclude de la tratament pacienţii care iau medicaţie specifică pentru
comorbidităţile asociate.
F. Se vor exclude de la terapia cu orlistat pacienţii cu afectare renală, hepatică sau colestatică
(de altă etiologie decât cea steatozică), gastrointestinală (sindroame de malabsorbţie) sau
pulmonară (cu excepţia astmului bronşic sau a apneei de somn).
G. Nu se va administra Orlistat pacientelor însărcinate sau care alăptează.
Reevaluările pentru monitorizarea pacienţilor din programul terapeutic cu orlistat vor fi efectuate
de un medic specialist endocrinolog sau diabetolog, numit mai jos medic evaluator.
2. Pacienţi care nu întrunesc nici unul din criteriile de eficienţă terapeutică de la punctul IV.2
3. Apariţia reacţiilor adverse sau contraindicaţiilor la tratamentul cu orlistat documentate
4. Apariţia sarcinii în cursul tratamentului
5. Complianţa scăzută la tratament şi monitorizare
6. Încheierea a 12 luni de tratament.
Orlistatul este singurul medicament anti-obezitate care s-a dovedit eficient şi sigur la
grupa de vârstă cuprinsă între 12 şi 16 ani.
Comparativ cu simpla modificare a stilului de viaţă, Orlistatul determină o scădere
ponderală mai mare; în plus, previne mai eficient instalarea diabetului la pacienţii obezi şi
contribuie la asigurarea unui control glicemic mai bun la pacienţii diabetici. Orlistatul
ameliorează şi multiple alte afecţiuni asociate obezităţii, de tipul hipertensiunii arteriale,
hipercolesterolemiei şi sindromului metabolic.
Cele mai frecvente reacţii adverse la administrarea de orlistat sunt cele gastrointestinale,
incidenţa acestora scăzând pe măsură ce administrarea de orlistat continuă.
Copiii cu vârste mai mari de 12 ani vor primi tratament cu orlistat doar dacă:
A. Au un indice de masă corporală (IMC) ≥ 5 unităţi peste percentila 95 sau un IMC
≥ 3 unităţi peste percentila 95 dar cu comorbidităţi semnificative persistente în
pofida terapiei standard (dietă şi activitate fizică): diabet zaharat sau intoleranţă la
glucoză, dislipidemie, hipertensiune arterială, steatoză, apnee de somn, complicaţii
ortopedice.
B. S-a dovedit eşecul terapiei standard - nu s-a produs o scădere ponderală de minim
3% sau nu s-au îmbunătăţit parametrii metabolici după 12 săptămâni de dietă şi
activitate fizică.
C. Tratamentul trebuie iniţiat numai după excluderea disfuncţiilor endocrinologice:
tiroidiene, suprarenale sau hipotalamice tumorale.
D. Nu se vor exclude de la tratament pacienţii care iau medicaţie specifică pentru
comorbidităţile asociate.
E. Nu se va asocia terapia cu orlistat la altă medicaţie utilizată pentru controlul
obezităţii.
F. Se vor exclude de la terapia cu orlistat pacienţii cu afectare renală, hepatică sau
colestatică (de altă etiologie decât cea steatozică), gastrointestinală (sindroame de
malabsorbţie) sau pulmonară (cu excepţia astmului bronşic sau a apneei de somn).
G. Nu se va administra Orlistat adolescentelor însărcinate sau care alăptează.
H. Tratamentul trebuie început la indicaţia şi sub supravegherea unor medici
specialişti cu experienţă în prescrierea orlistatului la această grupă de vârstă.
I. Definiţia afecţiunii: EMESIS indus de chimioterapie: simptome acute de greaţă şi vărsătură asociate
chimioterapiei înalt şi moderat emetogene
- doza: administrare unică - o doză de palonosetron este de 0,25 mg, intravenos, în bolus, cu 30 de
minute înainte de începerea chimioterapiei sau
- Se administrează oral 500 micrograme de palonosetron cu aproximativ o oră înainte de
începerea chimioterapiei.
- nu este necesară ajustarea sau scăderea dozelor
- studiile clinice au demonstrat siguranţa utilizării până la 9 cicluri de chimioterapie
- parametrii clinici:
• răspuns complet (fără emeză şi fără medicaţie de urgenţă)
Protocol terapeutic corespunzător poziţiei nr. 3, cod (A004C): DCI ONDASETRONUM, GRANISETRONUM
GREAŢA
Definiţie: senzaţia neplăcută a nevoii de a vomita, adesea însoţită de simptome autonome, ex: paloare, transpiraţie rece, salivaţie, tahicardie,
diaree.
VOMA
2. Trataţi potenţialele cauze reversibile/factori ce pot agrava greaţa ex. constipaţie severă, durere
severă, infecţie, tuse, hipercalcemie, anxietatea, candidoza, medicamente (AINS, AIS, Morfina), etc.
3. Prescrieţi cel mai potrivit antiemetic - de primă linie pentru fiecare situaţie în parte.
5. Dacă greaţa persistă/vărsăturile sunt frecvente - prescrieţi SC (pe fluturaş/seringă automată) sau PR.
NOTĂ: 1/3 dintre pacienţi au nevoie de mai mult de un antiemetic (etiologie multifactorială).
Medicamentos indusă (opioide, Haloperidol 1,5 mg - 3 mg seara/bd. sau Levomepromazina 6,25 - 25 mg.po/sc
antibiotice, anticonvulsivante, 2,5 - 5 mg/24 h SA seara
digitalice, teofiline, estrogeni etc.)
Metoclopramid 10 - 20 mg tds.po/sc
Ocluzie gastrointestinală Ciclizina 100 - 150 mg./zi sc. - utilă în Levomepromazin 6,25 - 25 mg/24 h SA
ocluzii înalte +/- Dexametazona 8 mg./zi sc
SAU
(NETUPITANTUM + PALONOSETRONUM)
I. Indicatie terapeutica:
III. Criterii de includere (vârstă, sex, parametrii clinico-paraclinici etc.) - vârsta: peste 18 ani
IV. Tratament (doze, condiţiile de scădere a dozelor, perioada de tratament) - doza: Trebuie să se
administreze o capsulă de 300 mg / 0,5 mg cu aproximativ o oră înainte de începerea fiecărui ciclu de
chimioterapie. Doza recomandată de dexametazonă administrată oral trebuie redusă cu aproximativ
50% atunci când se utilizează concomitent cu capsulele de netupitant/palonosetron
- parametrii clinici:
• răspuns complet (fără emeză şi fără medicaţie de urgenţă)
• control complet (răspuns complet şi nu mai mult de greaţă uşoară)
• fără greaţă (conform Scala Likert)
- parametrii paraclinici: În timpul tratamentului cu palonosetron/ netupitant nu s-au înregistrat
modificări ale testelor de laborator, semnelor vitale şi EKG
- periodicitate: respectă periodicitatea chimioterapiei instituite
1. Indicaţii
2. Tratament
Obiectivul tratamentului
Controlul hiperparatiroidismului sever (vezi mai sus), calcemiei şi fosfatemiei (vezi mai sus).
Doze
Doza de iniţiere:
1. BCR stadiile 3 - 5 (eRFG < 60 mL/min) fără tratament prin dializă:
a. iPTH > 500 pg/mL: 2 μg/zi sau 4 μg x 3/săptămână;
b. iPTH ≤ 500 pg/mL: 1 μg/zi sau 2 μg x 3/săptămână.
Doza iPTH/120 este preferabilă, mai ales la bolnavii cu valori mult crescute ale parathormonului
(> 500 pg/mL sau > 8 x limita superioară a valorii normale a laboratorului), pentru a reduce riscul
apariţiei hipercalcemiei şi hiperfosfatemiei;
Ajustarea dozei:
1. BCR stadiile 3 - 5 (eRFG < 60 mL/min) fără tratament prin dializă, la 2 - 4 săptămâni interval
în faza de iniţiere a terapiei şi, apoi, trimestrial în funcţie de iPTH seric:
a. dacă scade cu 30 - 60% din valoarea precedentă iniţierii terapiei - se menţine aceeaşi
doză;
b. dacă scade cu < 30% - se creşte doza cu 1 μg/zi sau cu 2 μg x 3/săptămână;
c. dacă scade cu > 60% - se reduce doza cu 1 μg/zi sau cu 2 μg x 3/săptămână; La bolnavii
care erau pe doza minimă, este indicată creşterea frecvenţei între administrări (aceeaşi
doză la două zile interval), astfel încât doza săptămânală să fie cu 50% mai mică;
d. dacă scade sub sub limita inferioară a valorilor normale pentru testul de laborator utilizat -
se întrerupe temporar administrarea paricalcitolum şi se repetă dozarea iPTH peste 4
săptămâni. Paricalcitolum poate fi reluat în doză redusă cu 30% dacă iPTH creste din nou,
persistent. La bolnavii care erau pe doza minimă, este indicată creşterea frecvenţei între
administrări (aceeaşi doză la două zile interval).
Întreruperea administrării
Este recomandată:
1. în BCR stadiile 3 - 5 (eRFG < 60 mL/min) fără tratament prin dializă:
a. iPTH seric scade sub limita inferioară a valorilor normale pentru testul de laborator utilizat;
b. calcemia totală sau calciul ionic seric cresc peste valorile normale ale laboratorului;
c. fosfatemia creşte persistent peste valorile normale ale laboratorului;
d. este atins obiectivul terapeutic definit drept menţinerea constantă a iPTH seric între limitele
de referinţă normale ale testului de laborator utilizat (vezi mai sus).
Monitorizare
Prescriptori
Medici din specialitatea nefrologie.
DCI: CALCITRIOLUM
Indicaţii
2. BCR stadiul 5 dializă, ca terapie de linia întâi a hiperparatiroidismului secundar, la bolnavii cu iPTH
seric > 300 pg/mL (peste 5 x limita superioară a valorii normale a laboratorului) la două determinări
consecutive, care au fosfatemie (≤ 5,5 mg/dL) şi calcemie normale (≤ 10,2 mg/dL), spontan sau după
intervenţie terapeutică şi nu au semne de intoxicaţie cu aluminiu (aluminemie < 20 μg/L sau între 20 - 60
μg/L, dacă testul la desferioxamină este negativ).
Tratament
Ţinta tratamentului
Controlul hiperparatiroidismului secundar (vezi mai sus) şi a valorilor calciului şi fosfaţilor serici (vezi mai
sus).
Doze
Doza de iniţiere:
1. în BCR stadiile 3 - 5 pre-dializă (eRFG < 60 mL/min): calcitriol 0,125 - 0,25 μg/zi pe cale orală;
2. în BCR stadiul 5 dializă - doza este divizată fie în 7 prize zilnice, fie în 3 prize la şedinţele de
hemodializă, în funcţie de nivelul iPTH:
Ajustarea dozei:
1. în BCR stadiile 3 - 5 pre-dializă este recomandată la 1 - 3 luni interval în funcţie de iPTH seric: se face la
1 - 3 luni, în funcţie de în funcţie de iPTH seric:
a. dacă iPTH scade cu 30 - 60% din valoarea precedentă iniţierii terapiei - se menţine aceeaşi doză;
b. dacă iPTH scade cu < 30% - se creşte doza cu 25 - 30%;
c. dacă iPTH scade cu > 60% - se reduce doza cu 25 - 30%;
d. dacă iPTH scade sub 40 - 70 pg/mL (sub 0,5 - 1 ori limita superioară a valorii normale a
laboratorului) - se întrerupe administrarea. Dozarea iPTH trebuie repetată după 4 săptămâni, iar
în cazul creşterii peste limita superioară recomandată pentru stadiul BCR, terapia cu calcitriol va
fi reluată în doză redusă cu 50%.
2. în BCR stadiul 5 dializă este recomandată la 2 - 4 săptămâni interval în funcţie de iPTH seric:
Este recomandată:
a. Calcemia totală corectată este peste > 10,5 mg/dL (cu reluare după corectare cu doză redusă la
50%, dacă iPTH este peste valorile ţintă);
b. Fosfatemia este peste 4,6 mg/dL (cu reluare după corectare cu doză redusă la 50%, dacă iPTH
este peste valorile ţintă);
c. iPTH scade sub 40 - 70 pg/mL (sub 0,5 - 1 ori limita superioară a valorii normale a laboratorului).
Dozarea iPTH trebuie repetată după 4 săptămâni, iar în cazul creşterii peste limita superioară
recomandată pentru stadiul BCR, terapia cu calcitriol va fi reluată în doză redusă cu 50%;
d. este atins obiectivul terapeutic definit drept menţinerea constantă a iPTH seric între limitele
recomandate pentru stadiul Bolii cronice de rinichi (vezi mai sus).
2. în BCR stadiul 5 dializă când:
a. calcemia totală corectată este peste 10,2 mg/dL (cu reluare după corectare, cu doză redusă cu
50%, dacă iPTH se menţine peste 300 pg/mL);
b. fosfatemia este peste 5,5 mg/dL (cu reluare după corectare, cu doză redusă cu 50%, dacă iPTH se
menţine peste 300 pg/mL);
c. iPTH seric scade sub 300 pg/mL (sub 4,5 x limita superioară a valorii normale a laboratorului).
Dozarea iPTH trebuie repetată după 4 săptămâni, iar în cazul creşterii > 300 pg/mL, terapia cu
calcitriol va fi reluată în doză redusă cu 50%;
d. aluminemia creşte este peste 60 μg/L;
e. nu este obţinut răspunsul terapeutic, situaţie definită drept persistenţa iPTH peste 500 - 800
pg/mL (peste 8 - 12 x limita superioară a valorii normale a laboratorului) după ajustarea corectă
a dozelor de VDRAn şi utilizarea adecvată a celorlalte mijloace terapeutice recomandate (dietă,
adecvarea dializei, chelatori intestinali de fosfaţi) sau apariţia complicaţiilor clinice ale
hiperparatiroidismului secundar (calcifilaxie, fracturi în os patologic, ruptura tendonului
muşchiului cvadriceps, calcificări metastatice).
Monitorizare
a. Calcemie (calcemia totală corectată sau calciu ionic seric măsurat direct cu electrod specific) -
bilunar în prima lună, lunar până la 3 luni şi, apoi, trimestrial;
b. Fosfatemie - bilunar în prima lună, lunar până la 3 luni şi, apoi, trimestrial;
c. iPTH seric - la 1 lună după iniţierea terapiei şi, apoi, trimestrial;
2. în BCR stadiul 5 dializă:
a. calcemie (calciu ionic seric măsurat direct cu electrod specific sau calcemia corectată) -
săptămânal în faza de iniţiere a terapiei şi de ajustare a dozelor; bilunar în primele 3 luni ale
terapiei de întreţinere şi, apoi, lunar;
b. fosfatemie - săptămânal în faza de iniţiere a terapiei şi de ajustare a dozelor; bilunar în primele 3
luni ale terapiei de întreţinere şi, apoi, lunar;
c. iPTH - lunar în faza de iniţiere a terapiei şi de ajustare a dozelor până la obţinerea nivelului optim
al iPTH cu fosfatemie şi calcemie normale. Pe parcursul terapiei de întreţinere, dacă doza de
VDRAn şi concentraţia iPTH sunt stabile timp de 2 luni, monitorizarea iPTH poate fi efectuată
trimestrial;
d. aluminemie - semestrial.
Prescriptori
Boala Gaucher este o boală monogenică autosomal recesivă, cauzată de deficitul unei enzime (β-
glucocerebrozidaza), deficit datorat unor mutaţii la nivelul genei acesteia; enzima este necesară
pentru metabolizarea glucocerebrozidelor, substanţe de natură lipidică care se acumulează în
celule macrofage din organism, înlocuind celulele sănătoase din ficat, splină şi oase.
Manifestările bolii pot fi: anemie, trombocitopenie, splenomegalie, hepatomegalie, afectare
osoasă (crize osoase, fracturi patologice) şi retard de creştere, dacă debutul clinic survine în
copilărie.
Boala Gaucher are 3 forme:
1. tip 1;
2. tip 2 (formă acută neuronopată);
3. tip 3 (formă cronică neuronopată).
Pacienţii cu boala Gaucher au o scădere semnificativă a calităţii vieţii, abilităţile sociale şi fizice
putând fi grav afectate. La pacienţii cu tipul 2 sau tipul 3 de boală, la tabloul clinic menţionat se
adaugă semne şi simptome care indică suferinţa neurologică cu debut la sugar şi evoluţie infaustă
(tipul 2) sau sugar-adult (tipul 3).
Diagnosticul specific se stabileşte pe baza următoarelor criterii:
- valoare scăzută a β glucocerebrozidazei < 15 - 20% din valoarea martorilor (diagnostic
enzimatic)
- prezenţa unor mutaţii specifice bolii, în stare de homozigot sau heterozigot compus la
nivelul genei β glucocerebrozidazei (localizată 1q21) - diagnostic molecular.
Tratamentul specific bolii Gaucher este tratamentul de substituţie enzimatică (TSE) şi cel
de reducere a substratului (TRS). Tratamentul cu Imiglucerasum este un tratament specific de
substituţie enzimatică.
1. Retard de creştere
2. Organomegalie simptomatică sau disconfort mecanic
3. Citopenie severă:
a. Hb < 10 g/dl (datorată bolii Gaucher)
b. Trombocite < 60.000/mmc sau
c. Neutropenie < 500/mmc sau leucopenie simptomatică cu infecţie
4. Boală osoasă: a) simptomatică: episoade recurente de dureri osoase, crize osoase, fracturi
patologice; b) modificări specifice la RMN osos: infiltrare medulară, leziuni osteolitice, infarcte
osoase, necroză avasculară; c) scăderea densităţii minerale osoase: osteopenie, osteoporoză
5. Agravare progresivă cel puţin a uneia dintre următoarele componente ale tabloului clinic al
bolii: organomegalia, anemia, trombocitopenia sau boala osoasă (chiar dacă parametrii care
definesc aceste suferinţe nu ating valorile menţionate mai sus)
6. Prezenţa formei neuronopate cronice (tipul 3) sau existenţa în fratrie a unui pacient cu această
formă de boală
II. Criterii de includere în tratament cu Imiglucerasum pentru adulţi - prezenţa a cel puţin
unuia dintre următoarele criterii:
III. Pacienţii cu boala Gaucher tip 1 care au urmat anterior tratament cu Velaglucerase
Alfa, la care nu s-a înregistrat un răspuns adecvat după 6 luni de tratament cu doza de 60
UI/kilocorp la fiecare 2 săptămâni, conform criteriilor din protocolul pentru acest
medicament.
1. Anemia*):
- hemoglobina trebuie să crească după 1 - 2 ani de TSE la:
• 11 g/dl (la femei şi copii);
• > 12 g/dl (la bărbaţi)
2. Trombocitopenia*):
- fără sindrom hemoragipar spontan;
- trombocitele trebuie să crească după 1 an de TSE:
• de cel puţin 1,5 ori (la pacienţii nesplenectomizaţi);
• la valori normale (la pacienţii splenectomizaţi)
3. Hepatomegalia*)
- obţinerea unui volum hepatic = 1 - 1,5 x N1)
- reducerea volumului hepatic cu:
• 20 - 30% (după 1 - 2 ani de TSE)
• 30 - 40% (după 3 - 5 ani de TSE)
4. Splenomegalia*)
- obţinerea unui volum splenic ≤ 2 - 8 x N2)
- reducerea volumului splenic cu:
• 30 - 50% (după primul an de TSE)
• 50 - 60% (după 2 - 5 ani de TSE)
5. Dureri osoase*)
- absente după 1 - 2 ani de tratament
6. Crize osoase*)
- absente
2. Eventuale efecte adverse ale terapiei (foarte rare/excepţionale): prurit şi/sau urticarie (raportate
la 2,5% dintre pacienţi), dispnee, tahicardie, dureri precordiale, angioedem (excepţional); în acest
caz, se indică evaluarea pacientului în vederea trecerii la terapia specifică de reducere a
substratului (TRS).
Recomandări pentru monitorizarea pacienţilor cu Boala Gaucher Tip I
Tabelul I
Evaluare la stabilirea diagnosticului
Ex. Bioumorale Evaluarea Evaluarea bolii osoase Ex. Cardio- Calitatea Vieţii
organomegaliei**) Pulmonare
- Hemoleucograma: 1. Volumul splinei 1. IRM***) 1. ECG SF-36 Health
Hemoglobina (IRM/CT volumetric) (secţiuni coronale; T1 şi 2. Rgr. toracic Survey
Nr. Trombocite 2. Volumul hepatic T2) a întregului femur 3. Ecocardiografie (Raportarea
Leucocite (IRM/CT volumetric) (bilateral) (Gradientul la nivel pacientului -
- Markeri Biochimici*) 2. Rgr. de tricuspida-nivel de sănătate
Chitotriozidaza (sau: lyso - femur (AP-bilateral) PSDV-) pentrula nivel
GL-1; CCL18; etc.1)) - coloana vertebrală (LL) pacienţi cu vârsta funcţional şi
ACE - pumn şi mână pentru mai mare de 18 ani. stare de bine)
Fosfataza acidă tartrat vârsta osoasă (pentru Somatometrie
rezistentă pacienţi cu vârsta de sau - talia (cm)/STS
- Analiza mutaţiilor sub 14 ani) - greutatea
- Teste hepatice 3. DEXA (de coloana (kg)/IMC
AST/ALT lombară şi de col femural
bilirubina (directă şi bilateral)
indirectă)
gamma GT
colinesteraza
timp de protrombină
proteine totale
albumina
- Evaluări metabolice:
Colesterol (T, HDL,
LDL)
Glicemie; HbA1C
Calciu; Fosfor; Fosfataza
alcalină;
Sideremia; feritina
- Evaluări imunologice:
Imunoglobuline cantitativ
- Teste opţionale:
capacitate totală de legare
a Fe
Vit B12
1
) markeri sensibili ai activităţii bolii
*) unul dintre cele trei teste
**) organomegalia se va exprima atât în cmc cât şi în multiplu faţă de valoarea normală corespunzătoare pacientului:
pentru ficat = [Gr. pacientului (gr) x 2,5]/100; pentru splină = [Gr. pacientului (gr) x 0,2]/100
***) IRM osos va preciza prezenţa şi localizarea următoarelor modificări: infiltrare medulară; infarcte osoase; necroza
avasculară; leziuni litice.
Tabelul II
Evaluare în cursul monitorizării
Recomandări suplimentare minime pentru monitorizarea pacienţilor cu Boală Gaucher tip III
Tabelul III
I. Indicatie terapeutica:
- tratamentul insuficientei pancreatice exocrine (IPE) determinată de afecțiuni cronice
pancreatice (pancreatită cronică, pancreatectomie sau cancer pancreatic).
II. Diagnostic:
- Diagnosticul IPE se bazează pe un examen clinic, pe evaluarea unor deficiențe
nutritionale și pe o biotestare a elastazei fecale. Este confirmat de o analiză ELISA a
elastazei fecale pe probe de scaun, considerată ca reflectand o insuficienta severă dacă
valoarea elastazei fecale este sub 100 μg / g de scaun, normală dacă este mai mare de 200
μg / g de scaun și posibilă (reflectând o insuficiență pancreatică ușoară) între cele două
valori.
- Având în vedere beneficiile așteptate (calitatea vieții, pierderea în greutate,
supraviețuirea), este important ca diagnosticul IPE să fie precoce pentru ca tratamentul cu
enzime pancreatice să fie inițiat cu promptitudine.
- După pancreatectomie, IPE este cea mai frecventă complicație, dar nu întotdeauna
imediată, cu excepția pancreatectomiilor totale. IPE este gestionat cu enzime pancreatice
de substituție.
- Cancerul de pancreas: evaluarea stării nutriționale a pacienților cu cancer pancreatic
trebuie făcută întotdeauna cu grijă, în explorarea și urmărirea pre-terapeutică, fie la
pacienții care pot fi operați, fie la cei care nu sunt rezecabili. Diagnosticul și gestionarea
IPE ar trebui să fie cât mai timpuriu posibil intrucât aceasta face parte din tratamentul
suportiv. Acestea vizează îmbunătățirea calității vieții și a toleranței, precum și creșterea
aderenței la tratamentele antitumorale.
Protocol terapeutic corespunzător poziţiei nr. 7, cod (A010N): DCI COMPLEX DE HIDROXID FER (III)
SUCROZĂ
Indicaţii
Tratamentul deficitului absolut (feritină serică < 100 ng/mL) sau funcţional de fier (feritină serică > 100
ng/mL şi saturarea transferinei < 20%) din anemia (hemoglobină sub 11 g/dL) la pacienţi cu boală cronică
de rinichi (eRFG < 30 mL/min), trataţi sau nu cu agenţi stimulatori ai eritropoiezei (ASE), dacă au fost
excluse alte cauze ale anemiei.
Tratament
Ţinta tratamentului
Ţinta tratamentului este menţinerea hemoglobinei pacientului între 11 şi 12 g/dL, a indicelui de saturare
a transferinei între 20 - 50% şi a feritinei serice între 200 - 500 ng/mL.
1. Bolnavi cu BCR stadiile 4 şi 5 nedializaţi, dializaţi peritoneal sau transplantaţi, cu deficit relativ sau
absolut de fier, dacă tratamentul pe cale orală (200 mg fier elemental/zi) nu realizează corectarea
deficitului funcţional sau relativ de fier (feritinemie mai mică de 200 ng/mL), se iniţiază administrarea
intravenoasă, cu complex de hidroxid de fier (III) sucroză, în doză de 100 mg/2 săptămâni, timp de 10
săptămâni (1000 mg în total).
a. Doza iniţială este de 100 - 200 mg de complex de hidroxid de fier (III) sucroză pe săptămână,
timp de 5 - 10 săptămâni (1000 mg în total) administrat lent pe cale intravenoasă în ultimele 2
ore ale şedinţei HD.
b. Doza de întreţinere este în funcţie de valorile hemoglobinei şi ale feritinei serice, respectiv ale
indicelui de saturare a transferinei:
- Dacă hemoglobina creşte ≥ 11 g/dL sau cu 0,5 - 1 g/lună, iar deficitul relativ sau absolut de fier
persistă, se continuă cu doza de 100 mg/săptămână;
- Dacă hemoglobina creşte ≥ 11 g/dL sau cu 0,5 - 1 g/lună, iar deficitul relativ sau absolut de fier
dispare, se continuă cu doza de 100 mg la 2 săptămâni;
- Dacă hemoglobina se menţine sub 10 g/dL, iar deficitul relativ sau absolut de fier dispare, se
continuă cu doza de 100 mg la 2 săptămâni şi se începe administrarea de agenţi stimulatori ai
eritropoiezei.
- Dacă feritina serică creşte peste 500 micrograme/L şi indice de saturare a transferinei peste
50%, tratamentul intravenos cu fier trebuie întrerupt pentru un interval de până la 3 luni, atât
timp cât nu există semne ale deficitului funcţional de fier (indice de saturare a transferinei
mai mic 20%). La sfârşitul acestui interval, trebuie reevaluaţi parametrii metabolismului
fierului.
- Dacă feritinemia a scăzut sub 500 micrograme/L şi indicele de saturare a transferinei sub 50%,
administrarea intravenoasă a fierului poate fi reluată, dar cu doze reduse la 1/4 - 1/2 din doza
iniţială.
Monitorizare
1. Hemoglobina trebuie monitorizată la două săptămâni până la atingerea dozei de întreţinere şi apoi
lunar, pe toată durata tratamentului.
2. Indicele de saturare a transferinei şi feritina serică trebuie monitorizate lunar până la stabilirea dozei
de întreţinere şi apoi la trei luni, pe toată durata tratamentului cu complex de hidroxid de fier (III)
sucroză.
Prescriptori
Medici nefrologi, conform protocolului. Bolnavilor dializaţi nu li se pot prescrie şi elibera reţete prin
farmacii cu circuit deschis pentru complex de hidroxid de fier (III) sucroză, deoarece tratamentul anemiei
este inclus în serviciul de dializă
DCI INSULINUM DEGLUDEC
Protocol terapeutic corespunzător poziţiei nr. 23, cod (A10AE06): DCI INSULINUM DEGLUDEC
I. Indicaţii
Pacienţi adulţi, cu orice formă de diabet zaharat, care necesită tratament cu insulină
Doze: Degludec este o insulină bazală pentru administrare subcutanată o dată pe zi în orice moment
al zilei, de preferinţă în acelaşi moment al zilei. Potenţa analogilor de insulină, inclusiv a insulinei
degludec, este exprimată în unităţi (U). O (1) unitate (U) de insulină degludec corespunde la 1 unitate
internaţională (UI) de insulină umană, 1 unitate de insulină glargin sau 1 unitate de insulină detemir.
La pacienţii cu diabet de tip 2, Degludec poate fi administrat în monoterapie sau în oricare asociere
cu medicamente antidiabetice orale, agonişti de receptor GLP-1 sau insulină de tip bolus.
La pacienţii cu diabet de tip 1, Degludec trebuie asociat cu insuline cu acţiune scurtă/rapidă pentru a
acoperi necesarul de insulină în timpul meselor. Degludec trebuie administrat în doze conform
nevoilor individuale ale pacienţilor. Se recomandă ca ajustările de doze să se bazeze în primul rând
pe măsurătorile glicemiei efectuate în condiţii de repaus alimentar.
Similar tuturor insulinelor, poate fi necesară ajustarea dozei dacă pacienţii depun efort fizic crescut,
îşi schimbă dieta uzuală sau în timpul bolilor concomitente.
• Pentru Degludec 100 unităţi/ml, pot fi administrate doze cuprinse între 1 şi 80 unităţi per
injecţie, în trepte de 1 unitate.
Pentru situaţiile în care administrarea în acelaşi moment al zilei nu este posibilă, Degludec permite
flexibilitate în alegerea momentului administrării de insulină. Întotdeauna, trebuie asigurat un
interval de minimum 8 ore între injecţii. Pacienţii care omit o doză sunt sfătuiţi să şi-o administreze
atunci când constată acest lucru şi apoi să revină la orarul obişnuit al dozei zilnice.
Iniţierea tratamentului.
a. Pacienţi cu diabet zaharat de tip 2. Pentru pacienţii cu diabet de tip 2 în tratament cu insulină în
regim bazal, bazal-bolus, premixat sau auto-mixat, schimbarea insulinei bazale cu Degludec se poate
face unitate la unitate, pe baza dozelor anterioare de insulină bazală, urmată de ajustări individuale
ale dozei.
Se va lua în considerare o scădere a dozei cu 20% pe baza dozei de insulină bazală anterioară, urmată
de ajustări indiviuale de doză la:
Pentru pacienţii cu diabet tip 1, se va lua în considerare o scădere a dozei cu 20% pe baza dozelor
anterioare de insulină bazală sau componentei bazale dintr-un tratament perfuzabil subcutanat
Combinaţii terapeutice
Utilizarea Degludec în asociere cu agonişti de receptor GLP-1 la pacienţi cu diabet zaharat tip 2.
Pacienţi vârstnici (cu vârsta ≥ 65 ani) Degludec poate fi utilizat la pacienţii vârstnici. Monitorizarea
glicemiei trebuie intensificată şi doza ajustată în funcţie de necesităţile individuale Insuficienţă renală
şi hepatică Degludec poate fi utilizat la pacienţii cu insuficienţă hepatică sau renală. Monitorizarea
glicemiei trebuie intensificată şi doza ajustată în funcţie de necesităţile individuale.
Mod de administrare
Degludec se administrează subcutanat, prin injecţie în coapsă, braţ sau perete abdominal. Locurile de
injectare trebuie întotdeauna schimbate în cadrul aceleiaşi regiuni anatomice pentru a reduce riscul
lipodistrofiei. Degludec este disponibil sub formă de stilou injector (penfil). Stiloul injector preumplut
de 100 unităţi/ml eliberează 1 - 80 unităţi în trepte de câte o unitate.
V. Contraindicaţii
Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţi (Glicerol, metacrezol, fenol,
acetat de zinc, acid clorhidric (pentru ajustarea pH-ului), hidroxid de sodiu (pentru ajustarea pH-ului),
apă pentru preparate injectabile).
a. Hipoglicemie. Omiterea unei mese sau efectuarea unui efort fizic intens neplanificat poate să
inducă hipoglicemie. Hipoglicemia poată să apară dacă doza de insulină este prea mare faţă de
necesarul de insulină. Pacienţii la care controlul glicemiei este net îmbunătăţit (de exemplu prin
tratament intensiv cu insulină), pot prezenta o modificare a simptomelor obişnuite de avertizare ale
hipoglicemiei şi trebuie sfătuiţi cu privire la acest lucru. La pacienţii cu diabet care a debutat cu mult
timp în urmă, simptomele obişnuite de avertizare pot să dispară.
Afecţiunile concomitente ale rinichilor, ficatului sau cele ale glandelor suprarenale, hipofizei sau
tiroidei pot necesita modificări ale dozei de insulină. Similar insulinelor bazale, efectul prelungit al
Degludec poate întârzia recuperarea după hipoglicemie.
f. Evitarea erorilor de medicaţie. Pacienţii trebuie să verifice vizual numărul de unităţi selectate pe
contorul stiloului injector. De aceea, capacitatea pacienţilor de a citi contorul stiloului injector este o
condiţie pentru ca pacienţii să îşi poată autoadministra insulina. Pacienţii nevăzători sau cu vedere
afectată trebuie educaţi să ceară întotdeauna ajutor sau asistenţă de la o altă persoană cu vederea
bună, care este instruită în utilizarea dispozitivului de administrare a insulinei.
a. Sarcina. Nu există experienţă clinică adecvată în ceea ce priveşte utilizarea Degludec la gravide.
Studiile cu privire la reproducere efectuate la animale nu au arătat diferenţe între insulina degludec
şi insulina umană în ceea ce priveşte efectul embriotoxic şi teratogen. În general, controlul
intensificat al glicemiei şi monitorizarea gravidelor cu diabet sunt recomandate în timpul sarcinii şi în
perioada de concepţie. De regulă, necesarul de insulină scade în timpul primului trimestru de sarcină
şi creşte în al doilea şi al treilea trimestru. După naştere, necesarul de insulină revine de obicei rapid
la valorile anterioare perioadei de sarcină.
c. Fertilitatea. Studiile efectuate cu insulină degludec privind efectele asupra funcţiei de reproducere
la animale nu au evidenţiat efecte adverse asupra fertilităţii.
Acest medicament nu are nicio influenţă sau are o influenţă neglijabilă asupra capacităţii de a
Reacţii adverse
Hipoglicemia este reacţia adversă cel mai frecvent raportată în timpul tratamentului (vezi tabel 1).
Reacţiile adverse enumerate mai jos se bazează pe datele din studiile clinice şi sunt prezentate în
funcţie de frecvenţă şi clasificarea MedDRA pe aparate, sisteme şi organe. Categoriile de frecvenţă
sunt definite după următoarea convenţie: foarte frecvente (≥ 1/10); frecvente (≥ 1/100 şi < 1/10);
mai puţin frecvente (≥ 1/1000 şi < 1/100); rare (≥ 1/10000 şi < 1/1000); foarte rare (< 1/10000) şi cu
frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile).
Hipoglicemia poate să apară dacă doza de insulină este prea mare faţă de necesarul de insulină.
Hipoglicemia severă poate determina pierderea conştienţei şi/sau convulsii şi poate avea ca rezultat
afectarea temporară sau permanentă a funcţiei cerebrale, sau chiar deces. Simptomele hipoglicemiei
apar, de regulă, brusc. Acestea pot să includă transpiraţii reci, tegumente palide şi reci, fatigabilitate,
nervozitate sau tremor, anxietate, senzaţie de oboseală sau slăbiciune neobişnuită, confuzie,
dificultăţi de concentrare, somnolenţă, senzaţie exagerată de foame, tulburări de vedere, cefalee,
greaţă şi palpitaţii.
Tulburări ale sistemului imunitar. La preparatele de insulină pot să apară reacţii alergice. Reacţiile
alergice de tip imediat la insulină sau la excipienţi pot pune viaţa în pericol. La Degludec au fost
raportate rar hipersensibilitate (manifestată prin umflarea limbii şi a buzelor, diaree, greaţă,
fatigabilitate şi prurit) şi urticarie.
Reacţii la nivelul locului de administrare. La pacienţii trataţi cu Degludec au apărut reacţii la nivelul
locului de administrare (inclusiv hematom, durere, hemoragie, eritem, noduli, edem, decolorare,
prurit, căldură locală şi tumefierea locului de administrare). De obicei, aceste reacţii sunt uşoare şi
tranzitorii şi dispar în mod normal în timpul continuării tratamentului.
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest
lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului.
Supradozaj
Un supradozaj specific cu insulină nu poate fi definit, totuşi, hipoglicemia se poate dezvolta pe
parcursul unor etape succesive, dacă pacientul primeşte o doză mai mare de insulină decât cea
necesară:
• Episoadele hipoglicemice uşoare pot fi tratate prin administrarea orală de glucoză sau
produse care conţin zahăr. De aceea, se recomandă ca pacienţii cu diabet să aibă
întotdeauna asupra lor produse care conţin glucoză.
• Episoadele hipoglicemice severe, când pacientul nu se poate trata singur, pot fi tratate
fie prin administrarea intramusculară sau subcutanată de glucagon (0,5 până la 1 mg) de
către o persoană instruită adecvat, fie prin administrarea intravenoasă de glucoză de
către personal medical. Glucoza trebuie administrată intravenos dacă pacientul nu
răspunde la glucagon în decurs de 10 până la 15 minute. După recăpătarea conştienţei,
pentru a preveni recăderile, este recomandată administrarea orală de carbohidraţi.
VIII. Prescriptori: medici diabetologi, alţi medici specialişti cu competenţa/atestat în diabet sau
medici desemnaţi.
DCI COMBINAŢII (INSULINE GLARGINE + LIXISENATIDUM)
I. Indicaţie:
COMBINAŢII (INSULINE GLARGINE + LIXISENATIDUM) este indicat la adulţi pentru
tratamentul diabetului zaharat de tip 2 insuficient controlat, pentru a îmbunătăţi controlul
glicemic, ca adjuvant dietei și exercițiului fizic, adăugat la metformină administrată în asociere cu
sau fără inhibitori ai co-transportorului 2 de sodiu-glucoză ( SGLT-2).
Pentru a evita erorile de medicaţie, medicul prescriptor trebuie să se asigure că sunt menţionate în
prescripţie concentraţia corectă şi numărul corect de trepte de dozare.
Doza trebuie stabilită în mod individual, pe baza răspunsului clinic, şi se ajustează treptat, în
funcţie de necesarul de insulină al pacientului. Doza de lixisenatidă este crescută sau scăzută
odată cu doza de insulină glargin şi depinde, de asemenea, de care dintre stilourile injectoare
(pen-uri) se utilizează.
Doza iniţială
Tratamentul cu insulina bazală sau cu agonistul receptorului pentru peptidul 1 asemănător
glucagonului (glucagon like peptide-1 (GLP-1) ) sau cu un medicament antidiabetic oral, altul
decât metformina și inhibitorii SGLT-2, trebuie întrerupt înainte de iniţierea administrării de
COMBINAŢII (INSULINE GLARGINE + LIXISENATIDUM).
Tratament anterior
Tratament Insulină glargin Insulină glargin
antidiabetic oral (100 unităţi/ml)**) (100 unităţi/ml)**)
(pacienţi netrataţi cu > 20 şi < 30 unităţi > 30 şi < 60 unităţi
insulină) sau cu un
agonist al
receptorului GLP-1)
Doza iniţială şi Stiloul injector (pen-ul) 10 trepte de dozare 20 trepte de dozare
stiloul injector Suliqua (10-40) (10 unităţi/5 μg)*) (20 unităţi/10 μg)*)
(pen-ul) Stiloul injector (pen-ul) 30 trepte de dozare (30
Suliqua (30-60) unităţi/10 μg)*)
*) unităţi insulină glargin (100 unităţi/ml)/μg lixisenatidă
**) Dacă se utilizează o insulină bazală diferită:
• Pentru insulina bazală administrată de două ori pe zi sau pentru insulina glargin (300 unităţi/ml), doza totală zilnică
utilizată anterior trebuie scăzută cu 20% pentru a selecta doza iniţială de COMBINAŢII (INSULINE GLARGINE +
LIXISENATIDUM).
• Pentru orice altă insulină bazală, trebuie aplicată aceeaşi regulă ca în cazul insulinei glargin (100 unităţi/ml). Doza zilnică
maximă este de 60 unităţi de insulină glargin şi 20 μg lixisenatidă, ceea ce corespunde la 60 trepte de dozare. COMBINAŢII
(INSULINE GLARGINE + LIXISENATIDUM) trebuie injectat o dată pe zi, în ora de dinaintea unei mese. Este preferabil
ca injecţia să fie efectuată în fiecare zi înainte de aceeaşi masă, după ce a fost aleasă cea mai convenabilă masă.
Ajustarea dozei
Doza de COMBINAŢII (INSULINE GLARGINE + LIXISENATIDUM) se stabileşte în
conformitate cu necesarul de insulină al fiecărui pacient în parte. Se recomandă să se optimizeze
controlul glicemic prin ajustarea dozei pe baza glicemiei în condiţii de repaus.
2. Insuficienţă renală
COMBINAŢII (INSULINE GLARGINE + LIXISENATIDUM) nu este recomandat la pacienţii
cu insuficienţă renală severă şi cu afecţiune renală în stadiu terminal, deoarece nu există
suficientă experienţă terapeutică privind utilizarea lixisenatidei. Nu este necesară ajustarea dozei
de lixisenatidă la pacienţii cu insuficienţă renală uşoară sau moderată. La pacienţii cu insuficienţă
renală, necesarul de insulină poate fi diminuat ca urmare a scăderii metabolizării insulinei. La
pacienţii cu insuficienţă renală uşoară sau moderată, care utilizează COMBINAŢII (INSULINE
GLARGINE + LIXISENATIDUM), pot fi necesare monitorizarea frecventă a glicemiei şi
ajustarea dozei.
3. Insuficienţă hepatică
Nu este necesară ajustarea dozei de lixisenatidă la pacienţii cu insuficienţă hepatică. La pacienţii
cu insuficienţă hepatică, necesarul de insulină poate fi diminuat, din cauza capacităţii diminuate
de gluconeogeneză şi scăderii metabolizării insulinei. La pacienţii cu insuficienţă hepatică, pot fi
necesare monitorizarea frecventă a glicemiei şi ajustarea dozei de COMBINAŢII (INSULINE
GLARGINE + LIXISENATIDUM).
2. Ori de câte ori se produc modificări ale schemei terapeutice, eficienţa acestora trebuie probată
prin determinarea glicemiei a-jeun şi postprandială (acolo unde este posibil şi a HbA1c).
3. Schemele terapeutice instituite vor fi menţinute doar dacă demonstrează un avantaj terapeutic
şi sunt de folos la obţinerea şi menţinerea echilibrului metabolic în ţintele propuse). La rezultate
similare (în termenii ţintelor terapeutice şi ai calităţii vieţii pacientului) vor fi menţinute schemele
terapeutice cu un raport cost-eficienţă cât mai bun.
IV. Contraindicaţii
Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţi.
V. Precauţii
COMBINAŢII (INSULINE GLARGINE + LIXISENATIDUM) nu trebuie utilizat la pacienţii cu
diabet zaharat de tip 1 sau pentru tratamentul cetoacidozei diabetice.
1. Hipoglicemie
Hipoglicemia a fost reacţia adversă observată, raportată cel mai frecvent în timpul tratamentului
cu COMBINAŢII (INSULINE GLARGINE + LIXISENATIDUM).
Hipoglicemia poate apărea dacă doza de COMBINAŢII (INSULINE GLARGINE +
LIXISENATIDUM) este mai mare decât este necesar. Factorii care cresc susceptibilitatea la
hipoglicemie impun monitorizarea deosebit de atentă şi pot necesita ajustarea dozei. Aceşti
factori includ: - schimbare a zonei de injectare - îmbunătăţire a sensibilităţii la insulină (de
exemplu prin îndepărtarea factorilor de stres) - activitate fizică neobişnuită, crescută sau
prelungită - afecţiuni intercurente (de exemplu vărsături, diaree) - consum neadecvat de alimente
- omitere a unor mese - consum de alcool etilic - anumite afecţiuni endocrine decompensate (de
exemplu în hipotiroidism şi în insuficienţa glandei hipofizare anterioare sau adrenocorticale) -
tratament concomitent cu anumite alte medicamente - lixisenatida şi/sau insulina în asociere cu o
sulfoniluree pot duce la creşterea riscului de hipoglicemie. Prin urmare, COMBINAŢII
(INSULINE GLARGINE + LIXISENATIDUM) nu trebuie administrat în asociere cu o
sulfoniluree. Doza de COMBINAŢII (INSULINE GLARGINE + LIXISENATIDUM) trebuie
stabilită în mod individual, pe baza răspunsului clinic, şi se ajustează treptat, în funcţie de
necesarul de insulină al pacientului.
2. Pancreatită acută
Utilizarea agoniştilor receptorilor pentru peptidul-1 asemănător glucagonului (glucagon like
peptide 1 GLP-1) a fost asociată cu un risc de apariţie a pancreatitei acute. Au fost raportate
câteva evenimente de pancreatită acută pentru lixisenatidă, cu toate că nu a fost stabilită o relaţie
de cauzalitate. Pacienţii trebuie informaţi despre simptomele caracteristice ale pancreatitei acute:
durere abdominală severă, persistentă. În cazul în care este suspectată pancreatita, trebuie
întrerupt tratamentul cu COMBINAŢII (INSULINE GLARGINE + LIXISENATIDUM); dacă se
confirmă diagnosticul de pancreatită acută, nu trebuie reînceput tratamentul cu lixisenatidă. Este
necesară prudenţă la pacienţii cu antecedente de pancreatită.
6. Deshidratare:
Pacienţii trataţi cu COMBINAŢII (INSULINE GLARGINE + LIXISENATIDUM) trebuie
sfătuiţi cu privire la riscul potenţial de deshidratare, ca urmare a reacţiilor adverse gastro-
intestinale şi trebuie luate măsuri de precauţie pentru a se evita depleţia de lichide.
7. Formare de anticorpi
Administrarea COMBINAŢII (INSULINE GLARGINE + LIXISENATIDUM) poate determina
formare de anticorpi anti-insulină glargin şi/sau anti-lixisenatidă. În cazuri rare, prezenţa unor
astfel de anticorpi poate face necesară ajustarea dozei de COMBINAŢII (INSULINE
GLARGINE + LIXISENATIDUM), pentru a corecta tendinţa la hiperglicemie sau hipoglicemie.
Reacţii adverse
d. Reacţii la nivelul locului de injectare.~ Anumiţi pacienţi (1,7%) care urmează terapie care
conţine insulină, inclusiv COMBINAŢII (INSULINE GLARGINE + LIXISENATIDUM), au
prezentat eritem, edem local şi prurit la locul injectării.
VIII. Prescriptori:
Iniţierea, continuarea şi monitorizarea se face de către medicii diabetologi sau de către medicii cu
competenţă/atestat în diabet conform prevederilor legale în vigoare. Prescripţia medicală trebuie
să menţioneze intervalul de doze şi concentraţia stiloului injector (pen-ului) preumplut combinaţii
(insuline glargine + lixisenatidum), precum şi numărul de trepte de dozare care trebuie
administrate.”
DCI: COMBINAŢII (SITAGLIPTINUM + METFORMINUM)
Protocol terapeutic corespunzător poziţiei nr. 25, cod (A10BD07): DCI COMBINAŢII
(SITAGLIPTINUM + METFORMINUM)
IV. Contraindicaţii
Combinaţia (sitagliptina+metformin) este contraindicat la pacienţi cu hipersensibilitate la
substanţele active sau la oricare dintre excipienţi, cetoacidoză diabetică, precomă diabetică,
insuficienţă renală moderată şi severă, condiţii acute cu potenţial de alterare a funcţiei renale,
boală acută sau cronică, care ar putea determina hipoxie tisulară, insuficienţă hepatică, intoxicaţie
alcoolică acută, alcoolism, alăptare.
VII. Prescriptori: Iniţierea se face de către medicii diabetologi, alţi medici specialişti cu
competenţa în diabet iar continuarea se poate face şi de către medicii desemnaţi conform
prevederilor legale în vigoare, în dozele şi pe durata recomandată în scrisoarea medicală.
DCI COMBINAȚII (VILDAGLIPTIN+METFORMIN)
Protocol terapeutic corespunzător poziţiei nr. 26, cod (A10BD08): DCI COMBINAŢII
(VILDAGLIPTIN+METFORMIN)
Insuficienţă renală
RFG trebuie evaluată înainte de iniţierea tratamentului cu medicamente care conţin metformină şi
cel puţin anual după aceea. La pacienţii cu risc crescut de evoluţie ulterioară a insuficienţei renale
şi la vârstnici, funcţia renală trebuie evaluată mai frecvent, de exemplu o dată la 3 - 6 luni.
Este de preferat ca doza zilnică maximă de metformină să fie împărţită în 2 - 3 doze pe zi. Înainte
de a lua în considerare iniţierea tratamentului cu metformină la pacienţii cu RFG < 60 ml/min,
trebuie evaluaţi factorii care pot creşte riscul de acidoză lactică.
Dacă nu este disponibilă o concentraţie adecvată din combinaţia (Vildagliptin+Metformin), în
locul combinaţiei în doză fixă trebuie utilizate monocomponentele individuale.
Insuficienţă hepatică
Combinaţia (Vildagliptin+Metformin nu trebuie utilizată la pacienţi cu insuficienţă hepatică,
inclusiv la pacienţii cu valori pre-tratament ale alanin aminotransferazei (ALT) sau aspartat
aminotransferazei (AST) > 3 x limita superioară a valorii normale (LSVN)
Copii şi adolescenţi
Combinaţia (Vildagliptin+Metformin) nu este recomandat pentru utilizare la copii şi adolescenţi
(< 18 ani). Siguranţa şi eficacitatea combinaţiei (Vildagliptin+Metformin) la copii şi adolescenţi
(< 18 ani) nu au fost stabilite. Nu sunt disponibile date.
IV. Contraindicaţii
- Hipersensibilitate la substanţele active sau la oricare dintre excipienţi
- Orice tip de acidoză metabolică acută (de exemplu acidoză lactică, cetoacidoză diabetică)
- Precomă diabetică
- Insuficienţă renală severă (RFG < 30 ml/min)
- Condiţii acute cu potenţial de alterare a funcţiei renale, cum sunt:
• deshidratare,
• infecţie severă,
• şoc,
• administrare intravasculară de substanţe de contrast iodate
- Boală acută sau cronică care poate provoca hipoxie tisulară, cum este:
• insuficienţa cardiacă sau respiratorie,
• infarctul miocardic recent,
• şocul.
- Insuficienţă hepatică
- Intoxicaţie alcoolică acută, alcoolism
- Sarcină, Alăptare.
Generalităţi
Acidoză lactică
Acidoza lactică, o complicaţie metabolică foarte rară, dar gravă, survine cel mai adesea în caz de
deteriorare acută a funcţiei renale, de boală cardiorespiratorie sau sepsis. Acumularea de
metformină survine la deteriorarea acută a funcţiei renale şi creşte riscul de acidoză lactică.
Administrarea medicamentelor care pot afecta în mod acut funcţia renală (de exemplu
antihipertensivele, diureticele şi AINS) trebuie iniţiată cu prudenţă la pacienţii trataţi cu
metformină. Alţi factori de risc pentru acidoză lactică sunt consumul de alcool etilic în exces,
insuficienţa hepatică, diabetul zaharat insuficient controlat, cetoza, repausul alimentar prelungit şi
orice afecţiuni asociate cu hipoxie, precum şi utilizarea concomitentă de medicamente care pot
cauza acidoză lactică.
Pacienţii şi/sau aparţinătorii sau rudele acestora trebuie informaţi în privinţa riscului de acidoză
lactică.
Administrarea de substanţe de contrast iodate
Administrarea intravasculară de substanţe de contrast iodate poate duce la nefropatie indusă de
substanţa de contrast, ceea ce determină acumularea de metformină şi creşterea riscului de
acidoză lactică. Administrarea metforminei trebuie întreruptă înainte de procedura de imagistică
sau la momentul acesteia şi nu trebuie reluată decât la cel puţin 48 ore după procedură, cu
condiţia ca funcţia renală să fi fost reevaluată şi să se fi constatat că este stabilă.
Funcţia renală
RFG trebuie evaluată înainte de iniţierea tratamentului şi periodic după aceea. Metformina este
contraindicată la pacienţii cu RFG < 30 ml/min şi administrarea acesteia trebuie întreruptă
temporar în prezenţa afecţiunilor care influenţează funcţia renală. Insuficienţă hepatică
Pacienţii cu insuficienţă hepatică, inclusiv cei cu valori pre-tratament ale ALT sau AST > 3 x
LSVN nu trebuie trataţi cu combinaţia vildagliptină+metformină.
Boli cutanate
Se recomandă monitorizarea bolilor cutanate, cum sunt pustulele sau ulceraţia.
Pancreatită acută
Administrarea vildagliptin a fost asociată cu riscul apariţiei pancreatitei acute. Pacienţii trebuie
informaţi cu privire la simptomul caracteristic al pancreatitei acute.
Intervenţii chirurgicale
Administrarea metforminei trebuie întreruptă la momentul intervenţiei chirurgicale, sub anestezie
generală, spinală sau epidurală. Tratamentul poate fi reluat după cel puţin 48 ore de la intervenţia
chirurgicală sau la reînceperea hrănirii pe cale orală şi cu condiţia ca funcţia renală să fi fost
reevaluată şi să se fi constatat că este stabilă.
VII. Schemele terapeutice instituite vor fi menţinute doar dacă demonstrează un avantaj
terapeutic şi conduc la obţinerea şi menţinerea echilibrului metabolic în ţintele propuse. La
rezultate similare (în termenii ţintelor terapeutice şi ai calităţii vieţii pacientului) vor fi menţinute
schemele terapeutice cu un raport cost-eficienţă cât mai bun.
VIII. Prescriptori. Iniţierea se face de către medicii diabetologi sau de către medicii cu
competenţă/atestat în diabet iar continuarea se poate face şi de către medicii desemnaţi (medicină
internă, medicină de familie) în dozele şi pe durata recomandată în scrisoarea medicală.
DCI: COMBINAŢII (SAXAGLIPTINUM + METFORMIN)
(concentraţia 2,5 mg/1000 mg)
Protocol terapeutic corespunzător poziţiei nr. 27, cod (A10BD10): DCI COMBINAŢII
(SAXAGLIPTINUM + METFORMIN) - concentraţia 2,5 mg/1000 mg
IV. Contraindicaţii
Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţi, antecedente de reacţie de
hipersensibilitate gravă,inclusiv reacţie anafilactică, şoc anafilactic şi angioedem la administrarea
oricărui inhibitor de DDP-4, cetoacidoză diabetică, pre-comă diabetică, insuficienţă renală
moderată şi severă (clearance la creatinină< 60 ml/min), condiţii medicale acute cu potenţial de
afectare a funcţiei renale (deshidratare, infecţie severă, şoc), suferinţă acută sau cronică ce poate
determina hipoxie tisulară, insuficienţă hepatică, intoxicaţie acută cu alcool etilic, alcoolism,
alăptare.
VII. Prescriptori: Iniţierea se face de către medicii diabetologi, alţi medici specialişti cu
competenţă în diabet în baza protocolului terapeutic iar continuarea se poate face şi de către
medicii desemnaţi conform prevederilor legale în vigoare, în dozele şi pe durata recomandată în
scrisoarea medicală.
DCI COMBINAȚII (DAPAGLIFLOZINUM + METFORMINUM)
Protocol terapeutic corespunzător poziţiei nr. 28, cod (A10BD15): COMBINAȚII (DAPAGLIFLOZINUM +
METFORMINUM)
I. Indicaţii terapeutice
Combinaţie Dapagliflozinum + Metforminum este indicat la pacienții adulți pentru tratamentul diabetului
zaharat de tip 2 ca tratament adjuvant la dietă şi exerciţii fizice:
• pentru pacienţii trataţi deja cu asocierea dapagliflozin şi metformin sub formă de comprimate
separate.
Doza recomandată este de un comprimat de două ori pe zi. Fiecare comprimat conţine o doză fixă de
dapagliflozin şi metformin de 5mg/1000mg
3.1 Pentru pacienţii insuficient controlaţi cu metformin în monoterapie sau metformin în asociere cu alte
medicamente pentru tratamentul diabetului zaharat.
Pacienţii insuficient controlaţi cu metformin în monoterapie sau în asociere cu alte medicamente pentru
tratamentul diabetului zaharat trebuie să utilizeze o doză zilnică totală de Combinaţie Dapagliflozinum +
Metforminum echivalentă cu 10 mg dapagliflozin, plus doza zilnică totală de metformin sau cea mai
apropiată doză terapeutică adecvată, deja administrată. În cazul în care Combinaţia Dapagliflozinum +
Metforminum este utilizată în asociere cu insulină, sau un secretagog al insulinei, cum este o sulfoniluree,
se poate lua în considerare utilizarea unei doze mai mici de insulină sau de secretagog al insulinei pentru a
reduce riscul de hipoglicemie.
1
3.2 Pentru pacienţii care trec de la comprimate separate de dapagliflozin şi metformin
Pacienţii care trec de la comprimate separate de dapagliflozin (10 mg doza zilnică totală) şi metformin la
Combinaţia Dapagliflozinum + Metforminum trebuie să utilizeze aceleaşi doze zilnice de dapagliflozin şi
metformin pe care le utilizau deja sau cea mai apropiată doză terapeutică adecvată de metformin.
A.Insuficienţă renală
O RFG trebuie evaluată înainte de inițierea tratamentului cu medicamente care conțin metformin și cel
puțin anual după aceea. La pacienții cu risc crescut de evoluție ulterioară a insuficienței renale și la
vârstnici, funcția renală trebuie evaluată mai frecvent, de exemplu o dată la 3‑6 luni.
Doza zilnică maximă de metformin trebuie de preferat să fie divizată în 2-3 doze zilnice. Factorii care pot
crește riscul de acidoză lactică (vezi pct 4.4) trebuie revizuiți înainte de a se lua în considerare inițierea cu
metformin la pacienții cu GFR <60 ml/minut.
B. Insuficienţă hepatică
C. Vârstnici (≥ 65 ani)
Deoarece metformin este eliminat parţial prin excreţie renală şi deoarece este foarte probabil ca pacienţii
vârstnici să aibă o funcţie renală diminuată, acest medicament trebuie utilizat cu precauţie la pacienţi odată
cu creşterea în vârstă. Monitorizarea funcţiei renale este necesară pentru a preveni acidoza lactică asociată
cu administrarea metformin, mai ales la pacienţii vârstnici. De asemenea, trebuie avut în vedere riscul de
depleţie volumică.
2
IV. Monitorizarea tratamentului:
V. Contraindicaţii
În caz de deshidratare (diaree severă sau vărsături, febră sau aport redus de lichide), administrarea
Combinaţiei Dapagliflozinum + Metforminum trebuie întreruptă temporar și se recomandă contactarea
medicului.
3
6.3 Funcţia renală
Eficacitatea glicemică a dapagliflozin este dependentă de funcţia renală iar eficacitatea este redusă la
pacienţii care au insuficienţă renală moderată şi probabil este absentă la pacienţii cu insuficienţă renală
severă. Tratamentul Combinaţiei Dapagliflozinum + Metforminum nu trebuie inițiat la pacienții cu RFG < 60
ml/minut și trebuie întrerupt la pacienții cu valori ale RFG aflate persistent sub 45 ml/minut).
Se recomandă precauţie în cazul pacienţilor la care o scădere a tensiunii arteriale indusă de dapagliflozin
predispune la un risc, cum sunt pacienţii aflaţi sub tratament cu medicamente anti-hipertensive, cu
antecedente de hipotensiune arterială sau pacienţii vârstnici.
În cazul unor afecţiuni intercurente care pot duce la depleţie volemică (de exemplu, afecțiuni
gastrointestinale), se recomandă monitorizarea atentă a volemiei (de exemplu prin examen clinic,
măsurători ale tensiunii arteriale, teste de laborator, inclusiv hematocrit) şi a electroliţilor. Întreruperea
temporară a tratamentului cu acest medicament se recomandă la pacienţii care dezvoltă depleţie volemică
până la corectarea acesteia.
Riscul cetoacidozei diabetice trebuie luat în considerare în cazul simptomelor nespecifice cum sunt greaţă,
vărsături, anorexie, durere abdominală, senzație de sete intensă, dificultate în respirație, confuzie, stare
neobişnuită de oboseală sau somnolență. Pacienții trebuie evaluați imediat pentru cetoacidoză dacă
prezintă aceste simptome, indiferent de concentrația glucozei în sânge.
Trebuie să se țină cont de faptul că o infecție uro-genitală sau un abces perineal poate fi premergător
fasceitei necrozante. În cazul în care există suspiciunea de gangrenă Fournier, se va întrerupe administrarea
Combinaţiei Dapagliflozinum + Metforminum și se va institui imediat tratament (inclusiv antibiotice și
debridare chirurgicală).
4
6.7 Infecţii ale tractului urinar
Excreţia urinară a glucozei se poate asocia cu un risc crescut de infecţii ale tractului urinar; de aceea,
întreruperea temporară a tratamentului trebuie luată în considerare atunci când se tratează pielonefrita
sau urosepsisul.
Pacienții vârstnici pot prezenta un risc mai mare de apariție a depleției volemice și sunt mai susceptibili de a
fi tratați cu diuretice.
Este importantă consilierea tuturor pacienților diabetici în ceea ce privește îngrijirea preventivă de rutină a
piciorului.
VIII. Prescriptori: Iniţierea se face de către medicii diabetologi, alţi medici specialişti cu competenţa în
diabet în baza protocolului terapeutic şi al ghidului în vigoare, iar continuarea se poate face şi de către
medicii desemnaţi conform prevederilor legale în vigoare, în dozele şi pe durata recomandată în scrisoarea
medicală.
5
DCI COMBINAŢII (SAXAGLIPTIN + DAPAGLIFLOZINUM)
Protocol terapeutic corespunzător poziţiei nr. 29, cod (A10BD21): DCI COMBINAŢII
(SAXAGLIPTINUM + DAPAGLIFLOZINUM - concentraţia 5 mg/10 mg
IV. Contraindicaţii
Combinaţia saxagliptin şi dapagliflozin într-un singur comprimat este contraindicată la pacienţii
cu hipersensibilitate la substanţele active sau la oricare dintre excipienţi sau antecedente de
reacţie de hipersensibilitate gravă, inclusiv reacţie anafilactică, şoc anafilactic şi angioedem la
administrarea oricărui inhibitor al dipeptidil peptidazei 4 (DPP4) sau inhibitor al co-
transportorului 2 de sodiu-glucoză (SGLT2)
Pancreatită acută:
Utilizarea inhibitorilor DPP4 a fost asociată cu un risc de dezvoltare a pancreatitei acute.
Pacienţii trebuie informaţi cu privire la simptomele caracteristice pancreatitei acute;
Cetoacidoza diabetică
Cazuri rare de cetoacidoză diabetică (CAD), inclusiv cazuri ameninţătoare de viaţă, au fost
raportate în studiile clinice şi după punerea pe piaţă la pacienţii aflaţi în timpul tratamentul cu
inhibitori SGLT2, inclusiv dapagliflozin. Pacienţii trebuie evaluaţi imediat pentru cetoacidoză
dacă prezintă simptome, indiferent de concentraţia glucozei în sânge.
VII. Prescriptori: Iniţierea se face de către medicii diabetologi, alţi medici specialişti cu
competenţa în diabet în baza protocolului terapeutic iar continuarea se poate face şi de către
medicii desemnaţi conform prevederilor legale în vigoare, în dozele şi pe durata recomandată în
scrisoarea medicală.
2
DCI VILDAGLIPTINUM
Protocol terapeutic corespunzător poziţiei nr. 30, cod (A10BH02): DCI VILDAGLIPTINUM
IV. Contraindicaţii
Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţi, antecedente de reacţie de
hipersensibilitate gravă,inclusiv reacţie anafilactică, şoc anafilactic şi angioedem la administrarea
oricărui inhibitor de DDP-4.
V. Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Insuficienţă hepatică
Vildagliptin nu trebuie utilizat la pacienţii cu insuficienţă hepatică, inclusiv la pacienţii cu valori
pre-tratament ale ALT sau AST > 3 x LSVN.
Testele funcţiei hepatice trebuie efectuate înainte de iniţierea tratamentului cu Vildagliptin pentru a
cunoaşte valorile iniţiale ale pacienţilor. În timpul tratamentului cu Vildagliptin funcţia hepatică
trebuie monitorizată la intervale de trei luni în primul an şi periodic după aceea. Pacienţii care
dezvoltă valori crescute ale transaminazelor trebuie monitorizaţi printr-o a doua evaluare a funcţiei
hepatice pentru a confirma rezultatul şi trebuie urmăriţi ulterior prin teste frecvente ale funcţiei
hepatice până la revenirea la normal a valorilor crescute. În cazul în care persistă o creştere a
valorilor AST sau ALT de 3 x LSVN sau mai mare, se recomandă întreruperea tratamentului cu
Vildagliptin.
Pacienţii care dezvoltă icter sau alte semne sugestive de disfuncţie hepatică trebuie să întrerupă
administrarea Vildagliptin.
După renunţarea la tratamentul cu Vildagliptin şi normalizarea valorilor testelor funcţiei hepatice,
tratamentul cu Vildagliptin nu trebuie reiniţiat.
Insuficienţă cardiacă
Nu există experienţă privind utilizarea vildagliptin în cadrul studiilor clinice la pacienţi cu clasa
funcţională NYHA IV şi, prin urmare, nu se recomandă utilizarea la aceşti pacienţi.
Pancreatită acută
Administrarea vildagliptin a fost asociată cu riscul apariţiei pancreatitei acute.
Pacienţii trebuie informaţi cu privire la simptomul caracteristic al pancreatitei acute.
Dacă se suspectează pancreatita, tratamentul cu vildagliptin trebuie întrerupt; dacă se confirmă
diagnosticul de pancreatită acută, tratamentul cu vildagliptin nu trebuie reluat. Trebuie acordată
atenţie pacienţilor cu antecedente de pancreatită acută.
Hipoglicemie
La pacienţii cărora li se administrează vildagliptină în asociere cu o sulfoniluree poate exista riscul
apariţiei hipoglicemiei. Prin urmare, poate fi avută în vedere o doză mai mică de sulfoniluree pentru
a reduce riscul apariţiei hipoglicemiei.
Boli cutanate
Au existat raportări după punerea pe piaţă privind apariţia leziunilor cutanate buloase şi exfoliative.
Astfel, în conduita de îngrijire a pacientului cu diabet zaharat, se recomandă menţinerea
monitorizării bolilor cutanate, cum sunt pustulele sau ulceraţia.
Generale
Vildagliptin nu trebuie utilizat la pacienţi cu diabet zaharat de tip 1 sau în tratamentul cetoacidozei
diabetice.
Administrarea concomitentă cu inhibitori ai ECA.
Poate apărea un risc crescut de apariţie a angioedemului la pacienţii care utilizează concomitent
inhibitori ai ECA.
VII. Prescriptori: Iniţierea se face de către medicii diabetologi, alţi medici specialişti cu
competenţa în diabet iar continuarea se poate face şi de către medicii desemnaţi conform
prevederilor legale în vigoare, în dozele şi pe durata recomandată în scrisoarea medicală.
DCI: SAXAGLIPTINUM
Protocol terapeutic corespunzător poziţiei nr. 31, cod (A10BH03): DCI SAXAGLIPTINUM
IV. Contraindicaţii
Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţi, antecedente de reacţie de
hipersensibilitate gravă,inclusiv reacţie anafilactică, şoc anafilactic şi angioedem la administrarea
oricărui inhibitor de DDP-4.
Protocol terapeutic corespunzător poziţiei nr. 32, cod (A10BJ01): DCI EXENATIDUM
Exanatidum este indicată în tratamentul diabetului zaharat de tip 2 la pacienţi adulţi, cu vârsta de 18 ani şi
peste, pentru îmbunătăţirea controlului glicemic, în asociere cu alte medicamente hipoglicemiante, inclusiv cu
insulină bazală, când terapia folosită, împreună cu dietă şi exerciţiu fizic nu asigură un control glicemic adecvat.
- Cu 5 μg exenatidă per doză, administrate de două ori pe zi, în continuare BID, timp de cel puţin o lună,
pentru a îmbunătăţi tolerabilitatea. Ulterior, doza de exenatidă poate fi crescută la 10 μg BID pentru
formă cu administrare zilnică pentru a îmbunătăţi şi mai mult controlul glicemic.
- sau, în funcţie de profilul pacientului, medicul poate opta pentru formă cu eliberare prelungită de 2 mg
cu administrare săptămânală.
-
EXANATIDUM se poate administra oricând în perioada de 60 minute dinaintea mesei de dimineaţă şi de seară
(sau a celor două mese principale ale zilei, separate printr-un interval de aproximativ 6 ore sau mai mult).
EXANATIDUM nu trebuie administrată după mese. Dacă o injecţie a fost omisă, tratamentul trebuie continuat cu
următoarea doză programată.
1. Monitorizarea tratamentului:
- de către medicul prescriptor, în funcţie de fiecare caz în parte, clinic: toleranţa individuală, semne şi
simptome de reacţie alergică sau reacţii la locul administrării, evaluarea funcţiei renale sau alte
evaluări clinico-biochimice, acolo unde situaţia clinică o impune; paraclinic, prin determinarea
valorii glicemiei bazale şi postprandiale în funcţie de fiecare caz în parte şi evaluarea HbA1c la
iniţierea tratamentului, şi ulterior periodic, la 6 şi 12 luni.
2. Ori de câte ori se produc modificări ale schemei terapeutice, eficienţa acestora trebuie probată prin
determinarea glicemiei a-jeun şi postprandială (acolo unde este posibil şi a HbA1c).
3. Schemele terapeutice instituite vor fi menţinute doar dacă demonstrează un avantaj terapeutic şi sunt de
folos la obţinerea şi menţinerea echilibrului metabolic în ţintele propuse. La rezultate similare (în termenii
ţintelor terapeutice şi ai calităţii vieţii pacientului) vor fi menţinute schemele terapeutice cu un raport cost-
eficienţă cât mai bun.
IV. Contraindicaţii
1. La pacienţii cu insuficienţă renală uşoară (clearance al creatininei 50 - 80 ml/min), nu este necesară ajustarea
dozajului EXANATIDUM. La pacienţii cu insuficienţă renală moderată (clearance al creatininei: 30 - 50
ml/min), creşterea dozei de la 5 µg la 10 µg trebuie aplicată conservator. EXANATIDUM nu este recomandată
la pacienţii cu nefropatii în stadiu terminal sau cu insuficienţă renală severă (clearance al creatininei < 30
ml/min)
2. Pacienţi cu insuficienţă hepatică - La pacienţii cu insuficienţă hepatică nu este necesară ajustarea dozajului
EXANATIDUM
3. Copii şi adolescenţi - Nu există experienţă la copii şi la adolescenţi sub 18 ani.
4. Nu există date adecvate rezultate din utilizarea EXANATIDUM la femeile gravide
5. Hipoglicemia - Atunci când se adaugă exanatidum la terapia existentă cu metformină, poate fi continuată
administrarea dozei curente de metformină, deoarece nu se anticipează risc crescut de hipoglicemie, în
comparaţie cu administrarea metforminei în monoterapie. Atunci când exanatidum se adaugă la terapia cu
sulfoniluree, trebuie luată în considerare reducerea dozei de sulfoniluree, pentru a reduce riscul de
hipoglicemie.
6. Doza de EXANATIDUM nu necesită ajustări de la o zi la alta în funcţie de glicemia automonitorizată. Cu toate
acestea, auto-monitorizarea glicemiei poate deveni necesară, pentru ajustarea dozei sulfonilureelor.
7. EXANATIDUM nu trebuie utilizat la pacienţii cu diabet zaharat tip 2 care necesită insulinoterapie din cauza
insuficienţei celulelor beta.
8. Injectarea intravenoasă sau intramusculară a EXANATIDUM nu este recomandată.
Reacţiile la locul injectării. De regulă, aceste reacţii au fost de uşoare şi nu au dus la întreruperea administrării
EXENATIDUM.
Decizia de întrerupere temporară sau definitivă a tratamentului va fi luată în funcţie de indicaţii şi contraindicaţii
de către specialistul diabetolog, la fiecare caz în parte.
VIII. Prescriptori:
Iniţierea se face de către medicii diabetologi, alţi medici specialişti cu competenţă în diabet, iar continuarea se
poate face şi de către medicii desemnaţi conform prevederilor legale în vigoare, în dozele şi pe durata
recomandată în scrisoarea medicală.
DCI LIRAGLUTIDUM
Protocol terapeutic corespunzător poziţiei nr. 33, cod (A10BJ02): DCI LIRAGLUTIDUM
I. Indicaţii
Liraglutid este indicat pentru tratamentul adulţilor cu diabet zaharat de tip 2 insuficient controlat ca
tratament adjuvant la dietă şi exerciţii fizice în asociere cu alte medicamente utilizate pentru tratamentul
diabetului
Terapie dublă asociată: la pacienţii adulţi cu diabet zaharat tip 2, insuficient controlat, în asociere cu
medicamente antidiabetice orale precum: metformin, sulfoniluree sau cu tiazolidindiona, când acestea,
împreună cu dietă şi exerciţiile fizice, nu asigură un control glicemic adecvat.
Terapie triplă asociată la pacienții adulți cu diabet zaharat tip 2: în asociere cu medicamente
antidiabetice orale precum: metformin şi sulfoniluree sau metformin şi tiazolidindionă sau metformin și
insulină, când acestea, împreună cu dieta şi exercițiile fizice, nu asigură un control glicemic adecvat.
1. Doze
A. Iniţierea. Pentru îmbunătăţirea tolerabilităţii gastro-intestinale, doza iniţială este de 0,6 mg liraglutid
pe zi. După cel puţin o săptămână de tratament, doza trebuie crescută la 1,2 mg. În funcţie de răspunsul
clinic, după cel puţin o săptămână de tratament, este de aşteptat ca unii pacienţi să necesite o creştere a
dozei de la 1,2 mg la 1,8 mg pentru a realiza un control glicemic mai bun. O doză zilnică mai mare de 1,8
mg nu este recomandată.
Asocierea cu insulina
Liraglutid poate fi adăugat la tratamentul cu metformin și insulină, caz în care se va lua în considerare
reducerea dozei de insulină si monitorizarea glicemiei pentru reducerea riscului de hipoglicemii.
utilizarea unei sulfamide hipoglicemiante sau la care a fost înregistrat eșecul terapiei cu: insulină+
metformin + sulfamidă hipoglicemiantă: administrarea unei doze inițiale de 0,6 mg/zi timp de 7 zile,
urmată de administrarea unei doze de 1,2 mg
La pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară sau medie nu este necesară ajustarea dozei.
- Copii şi adolescenţi
La adolescenţi şi copii cu vârsta de 10 ani şi peste nu este necesară ajustarea dozei. Nu sunt
disponibile date la copiii cu vârsta sub 10 ani
2. Mod de administrare
Liraglutid se administrează o dată pe zi, în orice moment al zilei, independent de orele de masă şi poate
fi injectat subcutanat în abdomen, în coapsă sau în regiunea deltoidiană. Locul şi momentul injectării pot
fi modificate fără a fi necesară ajustarea dozei. Cu toate acestea, este de preferat ca Liraglutid să fie
injectat în acelaşi moment al zilei, după ce s-a ales cel mai potrivit moment posibil.
Ori de câte ori se produc modificări ale schemei terapeutice, eficienţa acestora trebuie probată prin
determinarea glicemiei a-jeun şi postprandială (acolo unde este posibil şi a HbA1c).
Schemele terapeutice instituite vor fi menţinute doar dacă demonstrează un avantaj terapeutic şi sunt
de folos la obţinerea şi menţinerea echilibrului metabolic în ţintele propuse). La rezultate similare (în
termenii ţintelor terapeutice şi ai calităţii vieţii pacientului) vor fi menţinute schemele terapeutice cu un
raport cost-eficienţă cât mai bun.
V. Contraindicaţii
Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţi (fosfat disodic dihidrat Propilenglicol,
fenol, apă pentru preparate injectabile)
Sarcina
Liraglutid nu trebuie utilizat în timpul sarcinii, în locul acestuia fiind recomandată utilizarea insulinei.
Dacă o pacientă intenţionează să rămână gravidă sau este gravidă, tratamentul cu Liraglutid trebuie
întrerupt.
Alăptarea
Fertilitatea
Liraglutid nu are nicio influenţă asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje. Pacienţii
trebuie informaţi despre măsurile de precauţie pentru a evita hipoglicemia atunci când conduc vehicule
şi folosesc utilaje, mai ales dacă Liraglutid se utilizează în asociere cu o sulfoniluree.
Reacţii adverse
Categoriile de frecvenţă sunt definite ca fiind: foarte frecvente (≥ 1/10); frecvente (≥ 1/100 şi < 1/10);
mai puţin frecvente (≥ 1/1000 şi < 1/100); rare (≥ 1/10000 şi < 1/1000); foarte rare (< 1/10000); cu
frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată pe baza datelor disponibile). În cadrul fiecărei clase de
frecvenţă, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravităţii.
Bronșită
Anorexie
Scăderea apetitului
alimentar
Ameţeli
Constipaţie
Gastrită
Flatulenţă
Distensie
abdominală
Boală de reflux
gastroesofagian
Disconfort
abdominal
Dureri dentare
Insuficienţă renală
acută
Hipoglicemia
Hipoglicemia severă poate apărea mai puţin frecvent şi a fost observată mai ales dacă liraglutid este
asociat cu o sulfoniluree.
Când liraglutid este administrat concomitent cu metformină/sulfoniluree, poate exista cel puţin un
episod de greaţă şi cel puţin un episod de diaree. Cele mai multe episoade au fost uşoare sau moderate
şi au fost dependente de doză; frecvenţa şi severitatea acesteia au scăzut odată cu continuarea
tratamentului.
Pacienţii cu vârsta > 70 de ani pot prezenta mai multe reacţii adverse gastro-intestinale atunci când sunt
trataţi cu liraglutid.
Prurit, edem uşor, erupţie la locul de injectare; aceste reacţii au fost uşoare.
Supradozaj
La doze mari (72 mg) au fost semnalate greaţă severă, vărsături şi diaree dar nu şi hipoglicemie severă.
VIII. Prescriptori: medici diabetologi, alţi medici specialişti cu competenţă/atestat în diabet sau medici
desemnaţi.
DCI DULAGLUTIDUM
I. Indicaţie:
Dulaglutid este indicată la adulţi cu diabet zaharat tip 2 pentru îmbunătăţirea controlului
glicemic, sub formă de: terapie combinată cu alte medicamente hipoglicemiante: metformin,
sulfoniluree, pioglitazona, insulina, inclusiv iSGLT2 când acestea, împreună cu dieta şi exerciţiile
fizice nu asigură un control glicemic adecvat.
II. Criterii de includere în tratamentul specific:
1. Dublă terapie:
Dulaglutid în asociere cu metformin sau sulfoniluree, sau pioglitazona, sau insulina sau iSGLT2,
la pacienţii necontrolaţi sub terapia anterioară,
2. Tripla terapie:
a. Dulaglutida în asociere cu Metforminum şi o sulfoniluree la pacienţii necontrolaţi sub
terapia anterioară
b. Dulaglutida în asociere cu Metforminum şi pioglitazona la pacienţii necontrolaţi sub
terapia anterioară
c. Dulaglutida în asociere cu Metforminum şi ISGLT2 la pacienţii necontrolaţi sub terapia
anterioară
d. Dulaglutid în asociere cu Metformin şi Insulină la pacienţii necontrolaţi sub terapia
anterioară
Pacienţi vârstnici
Nu este necesară ajustarea dozei în funcţie de vârstă. Cu toate acestea, experienţa terapeutică
provenită de la pacienţi cu vârsta > 75 de ani este foarte limitată iar la aceştia doza de 0,75 mg
administrată o dată pe săptămână poate fi avută în vedere ca doză iniţială.
Insuficienţă renală
Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii cu insuficienţă renală uşoară, moderată sau severă
(rata de filtrare glomerulară estimată < 90 şi > 15 ml/minut/1,73 m2). Experienţa terapeutică
provenită de la pacienţii cu boală renală în stadiu terminal (< 15 ml/minut/1,73 m2) este extrem
de limitată, prin urmare nu se recomandă utilizarea dulaglutidei la această categorie de pacienţi.
Insuficienţă hepatică
Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii cu insuficienţă hepatică.
V. Contraindicaţii
Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţi.
Pancreatită acută
Utilizarea agoniştilor receptorilor pentru GLP-1 s-a asociat cu riscul de apariţie a pancreatitei
acute. Pacienţii trebuie informaţi care sunt simptomele caracteristice ale pancreatitei acute. Dacă
se suspectează prezenţa pancreatitei, se va întrerupe tratamentul cu dulaglutid. În cazul în care se
confirmă pancreatita, nu se va relua administrarea dulaglutidei. În cazul în care alte semne şi
simptome sugestive pentru pancreatita acută lipsesc, numai depistarea valorilor mari ale
enzimelor pancreatice nu este un factor predictiv pentru prezenţa acesteia.
Hipoglicemie
Este posibil ca pacienţii trataţi cu dulaglutid în combinaţie cu sulfoniluree sau insulină să aibă
risc crescut de apariţie a lipoglicemiei. Acest risc poate fi diminuat prin reducerea dozei de
sulfoniluree sau de insulină.
DCI Semaglutidum cu forma farmaceutică soluție injectabilă este indicat pentru tratamentul
adulților cu diabet zaharat de tip 2 insuficient controlat, ca tratament adjuvant la dietă și exerciții
fizice, în asociere cu alte medicamente utilizate pentru tratamentul diabetului zaharat.
DCI Semaglutidum cu forma farmaceutică comprimate este indicat pentru tratamentul adulților
cu diabet zaharat de tip 2, insuficient controlat pentru îmbunătățirea controlului glicemic, ca
terapie adăugată la dietă și exerciții fizice:
• sub formă de monoterapie atunci când administrarea de metformin este considerată
inadecvată din cauza intoleranței sau contraindicațiilor
• în asociere cu alte medicamente utilizate pentru tratamentul diabetului zaharat.
Pacienţii trataţi iniţial cu Semaglutidum oral 14 mg/zi pot fi translataţi pe Semaglutinum 0,5mg
injectabil subcutanat/o dată pe săptămână; aceştia pot începe tratamentul injectabil după ultimă
doză administata de Semaglutidum oral.
Pacienţii trataţi iniţial cu Semaglutidum 0,5mg injectabil subcutanat/o dată pe săptămână, pot fi
translataţi pe Semaglutidum oral concentraţie 7mg sau 14 mg/zi; aceştia pot începe tratamentul cu
Semaglutidum oral, la 7 zile sau mai mult după ultimă doză de Semaglutidum injectabil.
Doze
Doza inițială este de 0,25 mg semaglutidum, administrată o dată pe săptămână. După 4
săptămâni, doza trebuie crescută la 0,5 mg, administrată o dată pe săptămână.
Când se adaugă semaglutidum la tratamentul existent cu sulfoniluree sau insulină, trebuie luată în
considerare reducerea dozei de sulfoniluree sau insulină, pentru a reduce riscul apariției
hipoglicemiei.
Doză omisă
Dacă este omisă o doză, aceasta trebuie administrată cât mai curând posibil și în decurs de 5 zile
după omitere. Dacă au trecut mai mult de 5 zile, trebuie să se renunțe la doza omisă, iar
următoarea doză trebuie administrată în ziua programată. În fiecare caz, pacienții își pot relua
schema terapeutică obișnuită, cu administrare o dată pe săptămână.
Mod de administrare
Semaglutidum se administrează o dată pe săptămână, la orice oră, cu sau fără alimente.
Semaglutidum se injectează subcutanat, la nivelul abdomenului, coapselor sau în partea
superioară a brațelor. Locul injectării poate fi modificat, fără a fi necesară ajustarea dozei.
Semaglutidum nu trebuie administrat intravenos sau intramuscular.
Ziua administrării săptămânale poate fi modificată dacă este necesar, atât timp cât perioada dintre
administrarea a două doze este de cel puțin 3 zile (>72 ore). După selectarea unei noi zile de
administrare, trebuie continuată administrarea o dată pe săptămână.
Doze
Doza inițială este de 3 mg semaglutidă, administrată o dată pe zi, timp de o lună. După o lună,
doza trebuie crescută la o doză de întreținere de 7 mg, administrată o dată pe zi. După cel puțin o
lună de tratament cu o doză de 7 mg o dată pe zi, doza poate fi crescută la o doză de întreținere de
14 mg o dată pe zi, pentru a realiza un control glicemic mai bun.
Când semaglutida este utilizată în asociere cu o sulfoniluree sau cu insulină, trebuie luată în
considerare reducerea dozei de sulfoniluree sau insulină, pentru a reduce riscul apariției
hipoglicemiei.
Doză omisă
Dacă este omisă o doză, trebuie să se renunțe la aceasta, iar următoarea doză trebuie administrată
în ziua următoare
Mod de administrare
Semaglutidum cu forma farmaceutică comprimate se administreaza oral o dată pe zi.
Acest medicament trebuie administrat pe stomacul gol, la orice oră din zi.
Trebuie înghițit integral cu o cantitate mică de apă (până la o jumătate de pahar cu apă, echivalent
cu 120 ml). Comprimatele nu trebuie divizate, zdrobite sau mestecate, deoarece nu se știe dacă
acest lucru afectează absorbția semaglutidei.
Pacienții trebuie să aștepte cel puțin 30 de minute înainte de a mânca sau a bea sau a lua alte
medicamente administrate oral. Dacă timpul de așteptare este mai mic de 30 de minute, absorbția
de semaglutidă scade
III. Contraindicaţi
Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţi.
Pancreatită acută
Pancreatită acută a fost observată în asociere cu utilizarea agoniștilor de receptor GLP-1.
Pacienții trebuie informați asupra simptomatologiei caracteristice pancreatitei acute. Dacă se
suspectează pancreatita, administrarea semaglutidum trebuie întreruptă; dacă este confirmată,
administrarea semaglutidum nu trebuie reluată. La pacienții cu antecedente de pancreatită se
recomandă prudență.
Hipoglicemie
Pacienții tratați cu semaglutidum în asociere cu o sulfoniluree sau insulină pot prezenta un risc
crescut de hipoglicemie. Riscul de hipoglicemie poate fi redus prin scăderea dozei de sulfoniluree
sau insulină la inițierea tratamentului cu semaglutidum.
Retinopatie diabetică
La pacienții cu retinopatie diabetică tratați cu insulină și semaglutidum s-a observat un risc
crescut de apariție a complicațiilor retinopatiei diabetice. Se recomandă prudență la utilizarea
semaglutidum la pacienții cu retinopatie diabetică tratați cu insulină. Acești pacienți trebuie
monitorizați cu atenție și tratați în conformitate cu recomandările clinice. Îmbunătățirea rapidă a
controlului glicemic a fost asociată cu o agravare temporară a retinopatiei diabetice, dar nu pot fi
excluse alte mecanisme.
Conținutul de sodiu
DCI Semaglutidum cu forma farmaceutică soluție injectabilă
Acest medicament conține sodiu mai puțin de 1 mmol (23 mg) per doză, adică practic „nu conține
sodiu”.
DCI Semaglutidum cu forma farmaceutică comprimate
Acest medicament conține sodiu 23 mg per comprimat, echivalent cu 1% din aportul zilnic
maxim de 2 g de sodiu recomandat de OMS pentru un adult.
Vârstnici
Nu este necesară ajustarea dozei în funcție de vârstă. Experiența terapeutică privind utilizarea la
pacienții cu vârsta ≥75 de ani este limitată.
Insuficiență renală
La pacienții cu insuficiență renală ușoară, moderată sau severă nu este necesară ajustarea dozei.
Experiența privind utilizarea semaglutidum la pacienții cu insuficiență renală severă este limitată.
Semaglutidum nu este recomandat pentru utilizare la pacienți cu boală renală în stadiu terminal.
Insuficiență hepatică
La pacienții cu insuficiență hepatică nu este necesară ajustarea dozei. Experiența privind
utilizarea semaglutidum la pacienții cu insuficiență hepatică severă este limitată. Se recomandă
prudență la tratarea acestor pacienți cu semaglutidum.
Copii și adolescenți
Siguranța și eficacitatea semaglutidum la copii și adolescenți cu vârsta sub 18 ani nu au fost încă
stabilite. Nu sunt disponibile date.
V. Întreruperea tratamentului:
Decizia de întrerupere temporară sau definitivă a tratamentului va fi luată în funcţie de indicaţii şi
contraindicaţii de către specialistul diabetolog, medici specialişti cu competenţa/atestat în diabet,
în funcţie de fiecare caz în parte.
VI. Prescriptori:
Iniţierea, monitorizarea şi continuarea tratamentului se va face de către medicii diabetologi,
precum şi alţi medici specialişti cu competenţa/atestat în diabet, conform prevederilor legale în
vigoare şi în baza protocolului terapeutic şi a ghidurilor de specialitate aprobate. Continuarea
tratamentului se poate face si de către medicii desemnaţi conform prevederilor legale în vigoare,
în dozele şi pe durata recomandată în scrisoarea medicală.”
DCI EMPAGLIFLOZINUM
”Protocol terapeutic corespunzător poziţiei nr. 36 cod (A10BK03): DCI
EMPAGLIFLOZINUM
I. Indicaţie:
Empagliflozinum este indicat pentru tratamentul adulţilor cu diabet zaharat de tip 2 insuficient
controlat, ca adjuvant la regimul alimentar şi exerciţiul fizic în plus faţă de alte medicamente
pentru tratamentul diabetului zaharat.
1. Dublă terapie:
a. Empagliflozinum în asociere cu metformin la pacienţii necontrolaţi sub terapia anterioară.
b. Empagliflozinum în asociere cu agonisti ai receptorului GLP-1 la pacienţii necontrolaţi
sub terapia anterioară
c. Empagliflozinum în asociere cu inhibitori ai DPP-4 la pacienţii necontrolaţi sub terapia
anterioară
d. Empagliflozinum în asociere cu insulina la pacienţii necontrolaţi sub terapia anterioară.
2. Tripla terapie:
a. Empagliflozinum cu Metformin şi Sulfoniluree la pacienţii necontrolaţi sub terapia
anterioară
b. Empagliflozinum cu Metformin şi Insulină la pacienţii necontrolaţi sub terapia anterioară
V. Contraindicaţii
Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţi.
VI. Atenţionări speciale la grupe speciale de pacienţi
2. Insuficienţă renală*)
Pentru indicația de diabet zaharat de tip 2 la pacienții cu RFGe sub 60 ml/minut/1,73 m2 sau
ClCr <60 ml/minut, doza zilnică de empagliflozin este limitată la 10 mg. Empagliflozin nu este
recomandat atunci când RFGe se situează sub 30 ml/minut/1,73 m2 sau ClCr sub 30 ml/minut.
3. Insuficienţă hepatică
Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţi cu insuficienţă hepatică. Expunerea la empagliflozin
este crescută la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă. Experienţa terapeutică la pacienţii cu
insuficienţă hepatică severă este limitată şi, prin urmare, nu se recomandă utilizarea la acest grup
de pacienţi.
4. Vârstnici
Nu se recomandă ajustarea dozei în funcţie de vârstă. La pacienţii cu vârsta de 75 ani şi peste,
trebuie avut în vedere un risc crescut de depleţie volemică. Din cauza experienţei terapeutice
limitate la pacienţii cu vârsta de 85 ani şi peste, nu se recomandă începerea tratamentului cu
empagliflozin.
5. Copii şi adolescenţi
Siguranţa şi eficacitatea administrării empagliflozin la copii şi adolescenţi nu au fost încă
stabilite. Nu sunt disponibile date.
VIII. Prescriptori:
Iniţierea, monitorizarea şi continuarea tratamentului se va face de către medicii diabetologi,
precum şi alţi medici specialişti cu competenţa/atestat în diabet, conform prevederilor legale în
vigoare şi în baza protocolului terapeutic şi a ghidurilor de specialitate aprobate. Continuarea
tratamentului se poate face şi de către medicii desemnaţi conform prevederilor legale în vigoare,
în dozele şi pe durata recomandată în scrisoarea medicală.”
DCI DAPAGLIFOZINUM
I. Indicaţii:
Dapagliflozina este indicată la pacienţii adulţi pentru tratamentul insuficient controlat al
diabetului zaharat de tip 2, în asociere cu dieta şi programul de exerciţii fizice în asociere cu alte
medicamente hipoglicemiante: metformin, sulfoniluree inclusiv insulina, pentru tratamentul
diabetului zaharat de tip 2.
VIII. Prescriptori:
Iniţierea se face de către medicii diabetologi, alţi medici specialişti cu competenţa în diabet în
baza protocolului terapeutic şi al ghidului în vigoare, iar continuarea se poate face şi de către
medicii desemnaţi conform prevederilor legale în vigoare, în dozele şi pe durata recomandată în
scrisoarea medicală.”
DCI LIXISENATIDUM
A. Lixisenatida este indicată la adulţi pentru tratamentul diabetului zaharat de tip 2 în asociere
cu medicamente hipoglicemiante, administrate pe cale orală, şi/sau cu insulină bazală, în
vederea obţinerii controlului glicemic atunci când acestea, împreună cu dieta şi exerciţiul
fizic, nu asigură un control adecvat al glicemiei.
Doze
Doza iniţială: schema de tratament se începe cu o doză de 10 μg Lixisenatida, administrată o
dată pe zi, timp de 14 zile.
Doza de întreţinere: în ziua 15, se începe administrarea unei doze fixe de întreţinere a 20 μg
Lixisenatida, o dată pe zi. Lixisenatida 20 μg soluţie injectabilă este disponibil pentru doza de
întreţinere.
Atunci când Lixisenatida este adăugată tratamentului existent cu metformină, doza curentă de
metformină se poate administra în continuare nemodificată.
Atunci când Lixisenatida este adăugată tratamentului existent cu o sulfoniluree sau cu o
insulină bazală, poate fi avută în vedere scăderea dozei de sulfoniluree sau de insulină bazală,
pentru a reduce riscul de hipoglicemie. Lixisenatida nu trebuie administrată în asociere cu
insulină bazală şi o sulfoniluree, din cauza riscului crescut de hipoglicemie.
IV. Contraindicaţii
1. Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţi.
2. LIXISENATIDA nu trebuie utilizat la pacienţii cu diabet zaharat tip 1 sau în tratamentul
cetoacidozei diabetice.
1. Pancreatită acută
Utilizarea agoniştilor receptorilor pentru peptidul-1 asemănător glucagonului (glucagon like
peptide 1 -GLP-1) a fost asociată cu un risc de apariţie a pancreatitei acute. Pacienţii trebuie
informaţi despre simptomele caracteristice ale pancreatitei acute: durere abdominală severă,
persistentă. În cazul în care este suspectată pancreatita, trebuie întrerupt tratamentul cu
lixisenatidă; dacă se confirmă diagnosticul de pancreatită acută, nu trebuie reînceput
tratamentul cu lixisenatidă. Este necesară prudenţă la pacienţii cu antecedente de pancreatită.
2. Afecţiuni gastro-intestinale severe
Utilizarea agoniştilor receptorilor GLP-1 se poate asocia cu reacţii adverse gastro-intestinale.
Lixisenatida nu a fost studiată la pacienţii cu afecţiuni gastro-intestinale severe, inclusiv
gastropareză severă şi, prin urmare, nu este recomandată utilizarea lixisenatidei la această
grupă de pacienţi.
3. Insuficienţă renală
Nu este recomandată utilizarea la pacienţii cu insuficienţă renală severă clearance-ul
creatininei sub 30 ml/min sau cu boală renală în stadiu terminal.
4. Hipoglicemie
Pacienţii trataţi cu Lixisenatida împreună cu o sulfoniluree sau cu o insulină bazală pot
prezenta un risc crescut de hipoglicemie. Poate fi avută în vedere scăderea dozei de
sulfoniluree sau a celei de insulină bazală, pentru a reduce riscul de hipoglicemie.
Lixisenatida nu trebuie administrată în asociere cu insulină bazală şi o sulfoniluree- împreună,
din cauza riscului crescut de hipoglicemie.
7. Deshidratare
Pacienţii trataţi cu lixisenatidă trebuie sfătuiţi cu privire la riscul potenţial de deshidratare, ca
urmare a reacţiilor adverse gastro-intestinale şi trebuie luate măsuri de precauţie pentru a se
evita depleţia de lichide.
Sarcina
Lixisenatida nu trebuie utilizată în timpul sarcinii. În locul acesteia se recomandă utilizarea
insulinei. Tratamentul cu lixisenatidă trebuie întrerupt dacă o pacientă doreşte să rămână
gravidă sau dacă rămâne gravidă.
Alăptarea
Nu se cunoaşte dacă lixisenatida se excretă în laptele uman. Lixisenatida nu trebuie utilizată
în timpul alăptării.
Fertilitatea
Studiile la animale nu indică efecte dăunătoare directe asupra fertilităţii.
11. Hipoglicemia
1. Hipoglicemie
2. Tulburări gastro-intestinale
3. Reacţii la nivelul locului de injectare
4. Reacţii alergice. Cele mai multe dintre aceste reacţii adverse raportate (cum sunt reacţiile
anafilactice, angioedemul şi urticaria) au fost uşoare în severitate.
5. Frecvenţa cardiac. A fost observată o creştere tranzitorie a frecvenţei cardiace după
administrarea a 20 μg lixisenatidă. La pacienţii trataţi cu lixisenatidă au fost raportate aritmii
cardiace, în special tahicardie şi palpitaţii.
Supradozaj
În caz de supradozaj, trebuie iniţiat un tratament de susţinere adecvat, în funcţie de semnele şi
simptomele clinice ale pacientului (creştere a incidenţei tulburărilor gastro-intestinale), iar
doza de lixisenatidă trebuie redusă la doza prescrisă.
VIII. Prescriptori: Iniţierea se face de către medicii diabetologi, alţi medici specialişti cu
competenţa în diabet iar continuarea se poate face şi de către medicii desemnaţi conform
prevederilor legale în vigoare, în dozele şi pe durata recomandată în scrisoarea medicală.
DCI BENFOTIAMINUM
”Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 277 cod (A11DA03): DCI
BENFOTIAMINUM
I. Indicaţii:
Prevenirea şi tratamentul deficitului clinic de vitamina B1, care nu se poate remite prin măsuri
dietetice la pacientii cu diabet zaharat. Tratamentul neuropatiilor şi a tulburărilor
cardiovasculare care sunt induse de carenţa de vitamina B1 la pacientii cu diabet zaharat.
I. Indicaţii:
Pacienti cu diabet zaharat cu polineuropatie diabetica si/sau alte afectiuni ale sistemului nervos
determinate de un deficit dovedit de vitamin B1 (tiamina) si vitamin B6 (piridoxina).
Protocol terapeutic corespunzător poziţiei nr. 8, cod (A014E): DCI AGALSIDASUM BETA
Sunt eligibili pentru includerea în tratamentul de substituţie enzimatică pacienţii cu diagnostic cert de boală Fabry.
II. Stabilirea schemei de tratament prin substituţie enzimatică la pacienţii cu BOALĂ FABRY
Tratamentul se face cu medicamentul agalsidasum beta care se administrează în perfuzie intravenoasă lentă la fiecare 2 săptămâni (2
administrări pe lună), în doză de 1 mg/Kg corp; rata de administrare la primele perfuzii nu trebuie să depăşească 15 mg agalsidasum
beta/oră.
Durata tratamentului de substituţie enzimatică este indefinită, în principiu, pe tot parcursul vieţii.
Pacienții care au fost tratați cu terapia de înlocuire cu enzima Agalsidaza alfa (utilizând doza de 0,2 mg/kg o dată la două săptămâni)
pentru boala Fabry pot fi mutați pe tratamentul cu Agalsidaza beta, dacă opțiunea medicului pentru această decizie terapeutică este
motivată de lipsa de răspuns la tratamentul cu Agalsidasum alfa conform criteriilor din protocolul pentru acest medicament.
Pacienții care prezinta o mutatie sensibilă (’’amenable mutation”) si care au fost tratați cu saperon farmacologic, Migalastat, pentru
boala Fabry pot fi mutați pe tratamentul cu Agalsidaza alfa (utilizând doza de 0,2 mg/kg o dată la două săptămâni) sau Agalsidaza beta,
dacă opțiunea medicului pentru această decizie terapeutică este motivată de lipsa de răspuns la tratamentul cu Migalastat conform
criteriilor din protocolul pentru acest medicament.
Pacienții care prezinta o mutatie sensibilă (’’amenable mutation”) si care au fost tratați cu Agalsidaza alfa (utilizând doza de 0,2 mg/kg
o dată la două săptămâni) sau Agalsidaza beta saperon farmacologic pot fi mutați pe tratamentul cu Migalastat, pentru boala Fabry,
dacă opțiunea medicului pentru această decizie terapeutică este motivată de lipsa de răspuns la tratamentul cu Agalsidaza alfa sau
Agalsidaza beta conform criteriilor din protocoalele pentru aceste medicamente sau este motivată de preferinta medicului sau
pacientului pentru terapie orala.
V. Evaluarea şi monitorizarea pacienţilor cu BOALĂ FABRY ce nu beneficiază de tratament de substituţie enzimatică se face
conform criteriilor şi mijloacelor expuse la punctul IV, dar cu periodicitate anuală.
VI. Măsuri terapeutice adjuvante şi preventive pentru cele mai importante manifestări ale BOLII FABRY
Anexa Nr. 1
REFERAT DE JUSTIFICARE
- BOALA FABRY -
1. Solicitare:
Iniţială: Da Nu
În continuare: Da Nu
Doza de agalzidază beta recomandată ..........................
2. Date clinice
Talia ................. (cm)
Greutatea ............. (Kg)
Data debutului clinic .................
Data confirmării diagnosticului .......
Metoda de diagnostic utilizată:
- determinarea activităţii alfa-galactozidazei plasmatice şi leucocitare - valori ............./(valori de referinţă ale
laboratorului ...........)
Se anexează în copie buletinul de analiză)
- Analiza ADN: mutaţia identificată ..............
Se anexează în copie buletinul de analiză)
3. Evaluarea renală
Data .......................
Creatinina serică ..........
Uree serică ................
Proteinurie ................
Creatininurie ..............
Clearance creatininic ......
Dializă Da Nu
Transplant renal Da Nu
4. Evaluarea cardiovasculară
Data .......................
Tensiunea arterială ........
Cardiomiopatie hipertrofică Da Nu
Aritmii Da Nu
Angor Da Nu
Infarct miocardic Da Nu
Insuficienţă cardiacă congestivă Da Nu
Electrocardiogramă Da Nu
Ecocardiografie Da Nu
Investigaţii/intervenţii cardiace semnificative Da Nu
5. Evaluarea neurologică
Data .......................
Perspiraţie (normală, hipohidroză, anhidroză) ..........
Toleranţa la căldură/frig .............
Durere cronică/acută ..................
Tratament antialgic ...................
Depresie Da Nu
Accident vascular cerebral Da Nu
Atac ischemic cerebral tranzitor Da Nu
Examinare imagistică cerebrală Da Nu
6. Evaluare ORL
Data .......................
Hipoacuzie/Surditate Da Nu
Acufene Da Nu
Vertij Da Nu
Audiograma Da Nu
7. Evaluare gastroenterologică
Data .......................
Dureri abdominale Da Nu
Diaree Da Nu
8. Evaluare dermatologică
Data .......................
Angiokeratoame (prezenţă, evoluţie)
9. Evaluare respiratorie
Data .......................
Tuse Da Nu
Sindrom de obstrucţie bronşică Da Nu
Spirometrie Da Nu
10. Evaluare oftalmologiei
Data .......................
Acuitate vizuală Da Nu
Oftalmoscopie Da Nu
Ex. biomicroscopic Da Nu
11. Durere/calitatea vieţii (chestionare)
Data completării ..................
Chestionar "Inventar sumar al durerii"
Chestionar de sănătate mos-36 (SF-36)
Chestionar PedsQL (copii)
12. Efecte adverse ale terapiei cu agalzidază beta (până la data actualei evaluări) .........................
13. Alte afecţiuni (în afară de boala Fabry) ..........................
......................................................................................................................................................................
14. Scurtă prezentare de către medicul curant a aspectelor esenţiale privind istoricul şi evoluţia bolii la pacientul
respectiv
......................................................................................................................................................................
......................................................................................................................................................................
......................................................................................................................................................................
15. Tratamentul recomandat în boala Fabry:
Agalzidază beta
Doza recomandată: 1 mg/kg corp, la fiecare 2 săptămâni
Perioada de tratament recomandată: 26 săptămâni
Nr. total de flacoane AGALZIDAZA BETA a 35 mg ............... pentru perioada recomandată.
16. Alte observaţii referitoare la tratament
......................................................................................................................................................................
......................................................................................................................................................................
......................................................................................................................................................................
CONSIMŢĂMÂNT INFORMAT
Data ...................................................
DCI: INSULINUM LISPRO
I. Definiţie
Insulina lispro este un analog de insulină cu durată scurtă de acţiune. Un ml conţine 100 U
(echivalent cu 3,5 mg) insulina lispro (de origine ADN recombinant produsă pe E.coli) sau
200 unităţi insulină lispro (echivalent) la 6,9 mg).
V. Contraindicaţii
Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţi.
Hipoglicemia.
VI. Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Folosirea unor doze insuficiente sau întreruperea tratamentului, în special în diabetul zaharat
insulino-dependent, poate determina hiperglicemie şi cetoacidoză diabetică, stări patologice
potenţial letale.
O consecinţă farmacodinamică a acţiunii rapide a analogilor de insulină este faptul că o
posibilă hipoglicemie se manifestă mai precoce după administrare decât în cazul insulinei
umane solubile.
Schimbarea tipului sau mărcii de insulină administrată unui pacient cu un alt tip sau cu o altă
marcă trebuie făcută numai sub supraveghere medicală strictă.
Dacă este utilizată asocierea cu pioglitazonă, pacienţii trebuie supravegheaţi pentru
identificarea de semne şi simptome ale insuficienţei cardiace, creştere în greutate şi edeme.
IX. Prescriptori: medici diabetologi, alţi medici specialişti cu competenţa în diabet, medici
desemnaţi.
DCI: INSULINUM ASPART
Protocol terapeutic corespunzător poziţiei nr. 10, cod (A016E): DCI INSULINUM ASPART
I. Definiţie
Insulina aspart este un analog de insulină cu acţiune scurtă. O unitate de insulină aspart (obţinută prin
tehnologie ADN recombinant pe Saccharomyces cerevisiae) corespunde la 6 nmol, 0,035 mg de insulină
aspart bază anhidră. Se prezintă sub două variante, insulina aspart și insulina aspart cu acțiune rapidă-
insulină aspart cu adăugarea de nicotinamidă (vitamina B3).
Adulţi, adolescenţi şi copii cu vârsta de 1 an si peste, cu diabet zaharat, atunci când este necesar
tratamentul cu insulină. Insulina aspart poate fi utilizată si în timpul sarcinii. În timpul alăptării nu există
restricţiiprivind tratamentul cu insulina aspart. Tratamentul cu insulină al mamelor care alăptează nu
prezintă risc pentru copil.
Doza de insulina aspart este individualizată şi stabilită de către medic în concordanţă cu necesităţile
pacientului. De regulă, insulina aspart trebuie utilizată în asociere cu insuline cu acţiune intermediară sau
prelungită injectate cel puţin o dată pe zi. În mod bişnuit, necesarul individual de insulină pentru adulţi şi
copii este de 0,5 - 1,0 U/kg şi zi. În tratamentul corelat cu mesele, 50 - 70% din necesarul de insulină
poate fi asigurat de insulina aspart, iar restul de o insulină cu acţiune intermediară sau prelungită.
Insulina aspart are un debut mai rapid şi o durată mai scurtă a acţiunii decât insulina umană solubilă.
Datorită debutului său rapid, insulina asparttrebuie administrată, în general, imediat înainte de masă.
Atunci când este necesar, insulina aspart poate fi administrat imediat după masă.
Insulina aspart se administrează subcutanat, la nivelul abdomenului, coapsei, în regiunile deltoidiană sau
gluteală. Locurile de injectare trebuie schimbate prin rotaţie în cadrul aceleiaşi regiuni anatomice. Atunci
când se injectează subcutanat în peretele abdominal, debutul acţiunii va fi la 10 - 20 minute de la
injectare. Efectul maxim se manifestă între 1 şi 3 ore de la administrare. Durata acţiunii este de 3 - 5 ore.
Insulina aspart cu acțiune rapidă are un debut al acțiunii cu 5 minute mai devreme și durata până la rata
maximă de perfuzie a glucozei cu 11 minute mai scurt în comparație cu insulina aspart.
Ca şi în cazul celorlalte insuline, durata acţiunii variază în funcţie de doză, locul injectării, fluxul sanguin,
temperatură şi activitatea fizică. Ca şi în cazul altor insuline, administrarea subcutanată la nivelul
peretelui abdominal asigură o absorbţie mai rapidă decât din alte locuri de injectare. Totuşi, indiferent
de locul injectării, debutul acţiunii este mai rapid decât pentru insulina umană solubilă. Insulina
aspartpoate fi utilizată în perfuzie continuă subcutanată cu insulină (PCSI) în pompe adecvate pentru
perfuzia de insulină. PCSI trebuie administrată în peretele abdominal.
De asemenea, dacă este necesar, insulina aspart poate fi administrat intravenos de către personal
medical de specialitate.
În primele săptămâni după iniţierea terapiei cu insulina aspart, se recomandă o monitorizare metabolică
strictă. Odată cu ameliorarea controlului metabolic şi cu creşterea consecutivă a sensibilităţii la insulină,
poate deveni necesară o ajustare suplimentară a regimului terapeutic. De asemenea, ajustarea dozei
poate fi necesară, de exemplu, în caz de modificări ale greutăţii corporale, ale stilului de viaţă al
pacientului, ale momentului administrării insulinei sau dacă survin alte situaţii care cresc
susceptibilitatea la hipo- sau hiperglicemie.
Insuficienţa renală sau hepatică poate reduce necesarul de insulină al pacienţilor. La aceşti pacienţi se
recomandă monitorizarea atentă a glicemiei şi ajustarea dozelor de insulină aspart.
V. Contraindicaţii
Folosirea unor doze insuficiente sau întreruperea tratamentului, în special în diabetul zaharat insulino-
dependent, poate determina hiperglicemie şi cetoacidoză diabetică, stări patologice potenţial letale.
Schimbarea tipului sau mărcii de insulină administrată unui pacient cu un alt tip sau cu o altă marcă
trebuie făcută numai sub supraveghere medicală strictă. La pacienţii care utilizează insulina aspart poate
fi necesară creşterea frecvenţei administrărilor sau o modificare a dozelor faţă de insulinele folosite
obişnuit. Dacă este necesară ajustarea dozelor, aceasta poate fi făcută la primele doze sau în primele
săptămâni sau luni de tratament.
Insulina aspart și aspart cu acțiune rapidă poate fi utilizată la adolescenți și copii de la vârsta de 1an. Nu
există experiență clinică privind utilizarea insulinei aspart cu acțiune rapidă la copii cu vârsta sub 2ani.
VII. Reacţii adverse
Reacţiile adverse observate la pacienţii care utilizează insulina aspart sunt în principal dependente de
doză şi sunt datorate efectului farmacologic al insulinei. Similar altor produse de insulină, hipoglicemia
este, în general, cea mai frecventă reacţie adversă. Aceasta poate să apară dacă doza de insulină este
prea mare comparativ cu necesarul de insulină.
Reacţiile la locul de injectare includ eritem, inflamare, tumefacţie şi prurit la locul de injectare. Cele mai
multe reacţii la locul de injectare sunt minore şi tranzitorii, adică dispar în câteva zile, până la câteva
săptămâni, pe parcursul tratamentului.
IX. Prescriptori: medici diabetologi, alţi medici specialişti cu competenţă în diabet, medici desemnaţi.”
DCI MERCAPTAMINUM
Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 272 cod (A16AA04): DCI
MERCAPTAMINUM
Primele semne clinice ale cistinozei nefropatice apar între 3 – 12 luni de viață, cauza principală
fiind afectarea capacității de reabsorbție la nivelul tublor proximali, ce conduce la un sindrom
Fanconi. Sindromul Fanconi este o afectare gravă a tubilor proximali renali în care importanți
nutrienți si ioni (glucoză, bicarbonați, fosfați, acid uric, potasiu și sodiu) sunt excretați anormal în
urină. Excreția excesivă a sodiului și a apei duce la poliurie, polidipsie și deshidratare acută.
Anterior posibilității de transplant renal, majoritatea copiilor cu CN cedau sub povara bolii
undeva în jurul vârstei de 10 ani, ca o consecință directă a sindromului Fanconi. Deficitul de
creștere și rahitismul sunt deseori prezente la prima vizită la medic, acestea fiind cauzate în mare
parte de hipopotasemie. Alte modificări frecvent întâlnite în stadiile timpurii includ glucozurie,
proteinurie, acidoză metabolică, hipopotasemie și hipouricemie. Declinul progresiv al funcției de
filtrare glomerurală începe după vârsta de 6 ani și duce către insuficiență renală (boală cronică de
rinichi) în jurul vârstei de 10 ani. Deși transplantul renal vindecă sindromul Fanconi, el nu
elimină nici complicațiile rezultate în urma insuficienței renale de lungă durată - cum ar fi
osteodistrofia renală, nici complicațiile la nivelul altor organe și sisteme. Chiar și după transplant
renal, pacienții cu CN continuă să aibă manifestări extra renale.
1. Principalele manifestări din CN:
a) Simptome renale
• Sindromul Fanconi este caracterizat de insuficiența generalizată a tubilor proximali în a
resorbi apă, electroliți, bicarbonați, calciu, glucoză, fosfați, carnitină, aminoacizi și alte
proteine. Poate cauza poliurie, polidipsie, vărsături, constipație și deshidratare. Deteriorarea
tubulară renală prezentă la momentul diagnosticului este de cele mai multe ori ireversibilă. Se
asociază cu atrofie și moarte prematură a celulelor renale.
b) Simptome extrarenale
• Pacientul cu cistinoză, tipic, are părul blond deschis şi ochii albaştri, deşi boala poate să apară
şi la bruneţi.
• Retardul de creştere este cea mai comună trăsătură, pacienţii atingând la vârsta adultă o talie
cuprisă între 124 şi 136 de cm.
• Ochii sunt afectaţi timpuriu prin depunerea cistinei în cornee şi conjunctivă, ceea ce duce la
apariţia fotofobiei, lăcrimării excesive şi uneori a blefarospasmului. Pot să apară depigmentări
retiniene neregulate şi periferice şi poate fi necesară corectarea vederii la copiii de peste 10
ani.
• Alte complicaţii extrarenale sunt: hepatomegalia, splenomegalia, hipotiroidismul, miopatia,
diabetul zaharat insulino-dependent (secundar uneori dializei peritoneale folosind soluţii
glucozate sau transplantului renal, după corticoterapie şi în unele cazuri, tranzitor), niveluri
plasmatice scăzute ale testosteronului la baieţi si pubertatea întârziată, afectări ale sistemului
nervos central (după vârsta de 20 de ani) incluzând calcificări sau atrofie cerebrală, dificultăţi
de mers, înghiţire, pierderea progresivă a vorbirii şi diminuarea functiilor intelectuale, chiar
orbirea.
• În mod particular copiii pot prezenta apetit capricios, cu preferinţe pentru mâncare sărată,
condimentată şi fierbinte şi pentru anumite alimente încă de la vârsta de 2 ani.
• În forma intermediară, din adolescenţă, evoluţia clinică este mai blândă, primele simptome
apar în jurul vârstei de 8 ani, manifestările sindromului Fanconi fiind mai puţin severe, iar
insuficienţa renală terminală apare după vârsta de 15 ani.
0-5 200
5-10 300
11-15 400
16-20 500
21-25 600
26-30 700
31-40 800
41-50 900
>50 1000
* Pot fi necesare doze mai crescute pentru atingerea concentrației țintă de cistină leucocitară. Nu se recomandă
utilizarea dozelor mai mari de 1,95 g/m2 /zi
Crestere si nutritie
De 2 ori/an
Status neurocognitiv
Examinare oftalmologica
Examinare neurologica/musculara
RMN cerebral *
Oftalmologică Acuitate vizuală, oftalmoscopie, ex. biomicroscopic, Inițial/12 luni/*
examnul lampii cu fanta
Endocrinologică Evaluarea functiei tiroidiene, a tolerantei la glucoza și a Inițial/3/12 luni/*
dezvoltării pubertare (dacă pacientul are peste 10 ani)
Efecte adverse ale Raportare la Agentia Națională a medicamentului Monitorizare continuă
terapiei
NOTĂ* Evaluare necesară la modificare schemei terapeutice sau la apariţia unor complicaţii / evenimente renale sau
cerebrovasculare
V. PRESCRIPTORI
Medicii din specialitățile: nefrologie, nefrologie pediatrică, pediatrie, genetică medicală,
medicină internă.”
Referinţe:
1. Gahl WA, Thoene JG, Schneider JA. Cystinosis. N Engl J Med 2002 Jul 11;347(2):111-21. doi:
10.1056/NEJMra020552.
2. Nesterova G, Gahl WA. Cystinosis: the evolution of a treatable disease. Pediatr Nephrol 2013 Jan;28(1):51-9. doi:
10.1007/s00467-012-2242-5. Epub 2012 Aug 18.
3. Cystinosis Research Network (2014)
4. Town M, Jean G, Cherqui S, Attard M, et al. A novel gene encoding an integral membrane protein is mutated in
nephropathic cystinosis. Nat Genet 1998 Apr;18(4):319-24. doi: 10.1038/ng0498-319.
5. Emma et al. (2014)
6. Elenberg, E., Norling, L., Kleinman, R. et al. Feeding problems in cystinosis. Pediatr Nephrol 12, 365–370 (1998).
https://doi.org/10.1007/s004670050467.
7. Ballantyne and Trauner (2000)
8. Gahl et al. (2007)
9. Nesterova and Gahl (2008)
10. Brodin-Sartorius A, Tête MJ, Niaudet P, Antignac C, Guest G, Ottolenghi C, Charbit M, Moyse D, Legendre C,
Lesavre P, Cochat P, Servais A. Cysteamine therapy delays the progression of nephropathic cystinosis in late
adolescents and adults. Kidney Int. 2012 Jan;81(2):179-89. doi: 10.1038/ki.2011.277.
11. Ballantyne, Scarvie et al. (1997)
12. Spilkin AM, Ballantyne AO, Babchuck LR, Trauner DA. 2007. Non-Verbal Deficits in Young Children With a
Genetic Metabolic Disorder: WPPSI-III Performance in Cystinosis. Am J Med Genet Part B 144B:444–447
13. Wilmer MJ, Schoeber JP, van den Heuvel LP, Levtchenko EN. Cystinosis: practical tools for diagnosis and
treatment. Pediatr Nephrol. 2011Feb;26(2):205-15. doi: 10.1007/s00467-010-1627-6.
14. Cherqui S. Cysteamine therapy: a treatment for cystinosis, not a cure. Kidney Int. 2012;81(2):127-129.
doi:10.1038/ki.2011.301
15. Emma F, Nesterova G, Langman C, et al. Nephropathic cystinosis: an international consensus document. Nephrol
Dial Transplant. 2014;29 Suppl 4(Suppl 4):iv87-iv94. doi:10.1093/ndt/gfu090
16. Kimonis, V. E., Troendle, et al. (1995). Effects of early cysteamine therapy on thyroid function and growth in
nephropathic cystinosis. The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism, 80(11), 3257-3261.
17. Greco M, Brugnara M, Zaffanello M, Taranta A, Pastore A, Emma F. Longterm outcome of nephropathic
cystinosis: a 20-year single-center experience. Pediatr Nephrol. 2010 Dec;25(12):2459-67. doi: 10.1007/s00467-010-
1641-8.
DCI AGALSIDASUM ALFA
Protocol terapeutic corespunzător poziţiei nr. 39, cod (A16AB03): DCI AGALSIDASUM ALFA
Boala Fabry este o afecțiune rară, progresivă, multisistemică, gravă și extrem de debilitantă, punând în
pericol viața. Transmiterea sa este legată de cromozomul X fiind caracterizată prin acumularea
lizozomală progresivă, atât la bărbați cât și la femei.
La originea bolii Fabry se află mutațiile de la nivelul genei GLA care determină un deficit al enzimei
lizozomale alfa-galactozidază A (alfa-Gal A), care este necesară pentru metabolismul glicosfingolipidelor
GL-3și lyso-Gb3. Astfel, reducerea activității alfa-Gal A este asociată cu acumularea progresivă de
glicosfingolipide în organe și țesuturi , si apariția manifestărilor clinice din boala Fabry.
- Diagnosticul este stabilit pe baza testării activității enzimatice, prin determinarea nivelului de
activitate a alfa galactozidazei A. Un nivel scăzut al activității enzimatice sau chiar absența
acesteia confirmă boala.
- Diagnosticul molecular se stabilește prin analiza ADN care permite identificarea mutatiilor la
nivelul genei GLA ce codifică α-galactozidaza A. La femeile purtatoare (heterozigote) ale genei
mutante, la care nivelul de activitate al enzimei se situeaza la limita inferioara a normalului se
impune analiza ADN pentru identificarea mutatiilor la nivelul genei GLA ce codifică α-
galactozidaza A.
3. Criterii de confirmare a diagnosticului de boală Fabry (anexa 1):
- Adultii și copii de sex masculin: nivel scăzut al activității α-galactozidazei A în plasma și leucocite.
- Adultii și copii de sex feminin: nivel scăzut al activității α-galactozidazei A în plasma și leucocite
si/sau mutatie la nivelul genei GLA ce codifică α-galactozidaza A.
Sunt eligibili pentru includerea în tratamentul cu agalsidasum alfa pacienții cu diagnostic confirmat de
boală Fabry. Pacientii diagnosticati incepand cu varsta de 7 ani si eligibili pentru includerea in tratament
pot initia tratamentul cu agalsidasum alfa.
4. Indicațiile terapiei cu Agalsidasum alfa în boala Fabry (anexa 1, anexa 2):
Agalsidasum alfa este indicat pentru terapia de substituție enzimatică pe termen lung la pacienți cu
diagnostic confirmat de boală Fabry (deficiență de alfa-galactosidază A).
5. Obiectivele terapiei terapiei cu Agalsidasum alfa în boala Fabry:
- ameliorarea simptomatologiei și
- prevenirea complicațiilor tardive ale bolii Fabry.
(anexa 1, anexa 2)
Oftalmologică Acuitate vizuală, oftalmoscopie, ex. biomicroscopic inițial, anual dacă există tortuozități ale vaselor
retiniene
Teste de laborator GL-3 plasmatică, anticorpi IgG serici anti- agalsidasum Inițial pentru GL-3 plasmatic, la
specializate beta 6 luni de la initierea tratamentului pentru
ambele, dacă sunt accesibile
Notă:
* Evaluare necesară la modificarea schemei terapeutice sau la apariția unor complicații/evenimente renale,
cardiovasculare sau cerebrovasculare
V. EVALUAREA ȘI MONITORIZAREA PACIENȚILOR CU BOALĂ FABRY CARE NU BENEFICIAZĂ DE
TRATAMENT CU AGALSIDASUM ALFA se face conform criteriilor și mijloacelor expuse la punctul IV, dar
cu periodicitate anuală.
VI. MĂSURI TERAPEUTICE ADJUVANTE ȘI PREVENTIVE PENTRU CELE MAI IMPORTANTE MANIFESTĂRI
ALE BOLII FABRY
Neurologică Crize dureroase și acroparestezii Evitarea efortului fizic, a circumstanțelor care provocă crizele;
fenitoin, carbamazepin, gabapentin;
Aspirină 80 mg/zi la bărbați >30 ani și femei >35 ani;
Profilaxia accidentelor vasculocerebrale
Clopidogrel dacă aspirina nu este tolerată; ambele după
accident vasculocerebral ischemic sau atac ischemic tranzitor.
Aport adecvat de vit.B12, 6,C,folat.
Ex.psihiatric, inhibitori ai recaptării serotoninei;
VII. Prescriptori
Anexa Nr. 1
REFERAT DE JUSTIFICARE
- BOALA FABRY -
Număr dosar/
Pacient
Adresa ....................................................................
Telefon .......................
Medic curant
Specialitatea .............................
1. Solicitare:
Iniţială: Da Nu
În continuare: Da Nu
2. Date clinice
3. Evaluarea renală
Data .......................
Proteinurie ................
Creatininurie ..............
Dializă Da Nu
Transplant renal Da Nu
4. Evaluarea cardiovasculară
Data .......................
Cardiomiopatie hipertrofică Da Nu
Aritmii Da Nu
Angor Da Nu
Infarct miocardic Da Nu
Electrocardiogramă Da Nu
Ecocardiografie Da Nu
5. Evaluarea neurologică
Data .......................
Depresie Da Nu
6. Evaluare ORL
Data .......................
Hipoacuzie/Surditate Da Nu
Acufene Da Nu
Vertij Da Nu
Audiograma Da Nu
7. Evaluare gastroenterologică
Data .......................
Dureri abdominale Da Nu
Diaree Da Nu
8. Evaluare dermatologică
Data .......................
9. Evaluare respiratorie
Data .......................
Tuse Da Nu
Spirometrie Da Nu
Data .......................
Acuitate vizuală Da Nu
Oftalmoscopie Da Nu
Ex. biomicroscopic Da Nu
12. Efecte adverse ale terapiei cu agalzidază alfa (până la data actualei evaluări) .........................
......................................................................................................................................................................
14. Scurtă prezentare de către medicul curant a aspectelor esenţiale privind istoricul şi evoluţia bolii la pacientul
respectiv
......................................................................................................................................................................
......................................................................................................................................................................
......................................................................................................................................................................
Agalzidază alfa
Nr. total de flacoane AGALZIDAZA ALFA a 3,5 mg ............... pentru perioada recomandată.
......................................................................................................................................................................
......................................................................................................................................................................
......................................................................................................................................................................
CONSIMŢĂMÂNT INFORMAT
Subsemnatul .........................................................................................,
CNP...................................., domiciliat în
........................................................................................................., telefon ............................. suferind de
boala Fabry cu care am fost diagnosticat din data de ......................, am fost pe deplin informat în
legătură cu manifestările şi complicaţiile posibile ale bolii.
Data ......................................”
DCI: IDURSULFASE
Protocol terapeutic corespunzător poziţiei nr. 40, cod (A16AB09): DCI IDURSULFASUM
I. Generalităţi
Definiţie
Sindromul Hunter este determinat de deficienţa de Iduronat-2-sulfataza (I2S) care în mod normal clivează
grupul sulfat de pe glicozaminoglicanii heparan şi dermatan sulfat. O scădere a iduronat-2-sulfatazei
conduce la acumularea de glicozaminoglicani nedegradaţi în lizozomii diferitelor organe şi ţesuturi, inclusiv
la nivelul sistemului nervos central. Acumularea depozitelor de glicozaminoglicani nedegradaţi conduce la
alterarea structurii şi funcţiilor ţesuturilor şi celulelor, rezultând multiple disfuncţii de organe şi sisteme,
producând un spectru larg de manifestări clinice cronice şi progresive.
Incidenţa estimată a sindromului Hunter este de 0,69 - 1,19 la 100.000 de nou-născuţi, este aproape
exclusiv la populaţia masculină, deşi au fost raportate cazuri şi în rândul populaţiei feminine, manifestările
clinice fiind la fel de severe. Gena I2S este localizată pe cromozomul X şi până acum au fost descrise mai
mult de 300 de mutaţii ale acesteia.
Diagnostic
Diagnosticul precoce este esenţial pentru creşterea şanselor de îmbunătăţire a condiţiei pacienţilor cu
sindrom Hunter şi implică o combinaţie între diagnosticul clinic, biochimic şi molecular.
Diagnosticul clinic
În general medicul pediatru pune diagnosticul de sindrom Hunter ca urmare a manifestărilor apărute în
primii ani de viaţă. Vârsta de prezentare la medicul pediatru poate varia în funcţie de simptomatologia
copilului, care poate varia de la manifestări blânde şi discrete până la severe.
De multe ori copiii cu sindrom Hunter sunt supuşi diferitelor intervenţii chirurgicale înainte de diagnostic şi
de aceea un istoric chirurgical de hernie, timpanostomie, adenoidectomie, canal carpian poate ridica
suspiciunea de sindrom Hunter.
În primele luni de viaţă simptomele sunt de tip respirator, la care destul de frecvent se asociază hernie
ombilicală şi inghinală, statură mică, faţă aspră, macroglosie şi hiperplazie gingivală.
Manifestări clinice
1
apariţia cifozei, creşterea diametrului antero-posterior al toracelui şi subţierea diafizelor oaselor
lungi, artropatie progresivă, sindrom de canal carpian;
• abdomen mărit ca urmare a hepatosplenomegaliei;
• scăderea acuităţii auditive;
• cardiomiopatie şi boală valvulară;
• neurologic:
- două treimi din pacienţi au retard psihomotor, tulburări comportamentale, regresie
neurologică. În formele atenuate simptomatologia şi semnele clinice apar mai târziu cu
disfuncţii neurologice minime. La această categorie de pacienţi dezvoltarea psihică şi
cognitivă este normală, putând ajunge la vârsta adultă când pot să apară manifestări
neurologice secundare ca urmare a stenozei cervicale, sindromului de canal carpian şi
hidrocefaliei;
- în formele severe manifestarea principală poate fi de natură psihică cu retard psihomotor
ca urmare a depozitelor de glicozaminoglicani sau datorită altor mecanisme inflamatorii
neurotoxice secundare.
În cazurile severe decesul apare în prima sau a doua decadă a vieţii ca urmare a bolii respiratorii obstructive
sau insuficienţei cardiace.
ORL Macroglosie 70
Otită medie 72
Scăderea auzului 67
Obstrucţie nazală 34
Creşterea tonsilelor/adenoide 68
Boală valvulară 57
Hepatosplenomegalie 89
Cifoză/Scolioză 39
Neurologic Hidrocefalie 17
Convulsii 18
Dificultăţi la înghiţire 27
2
Dificultăţi de efectuare a manevrelor de fineţe 33
Hiperactivitate 31
Tulburări cognitive 37
Tulburări comportamentale 36
Diagnosticul biochimic
Diagnosticul molecular
Deşi nu este necesar pentru stabilirea diagnosticului definitiv de sindrom Hunter, testarea genei I2S poate fi
utilă în cazurile-limită sau în special pentru cuplurile fertile care solicită consiliere genetică sau testare
prenatală, dar au fost descrise mai mult de 300 de mutaţii ale genei.
II. Tratament
Tratamentul pacienţilor cu sindrom Hunter se face cu idursulfase care este o formă purificată a enzimei
lizozomale iduronat-2-sulfatază, obţinută dintr-o linie de celule umane, şi care este analog al enzimei
produse pe cale naturală.
Pacienţi de sex masculin, dar şi feminin cu diagnostic de certitudine de sindrom Hunter. Deşi toate ghidurile
terapeutice recomandă utilizarea idursulfazei la copii cu vârste mai mari de 5 ani, studii clinice recente
arată că se poate administra şi la copii cu vârste mai mici, rezultatele demonstrând un profil de siguranţă şi
un raport beneficiu-risc similar cu al pacienţilor peste 5 ani.
Contraindicaţii absolute:
3
Contraindicaţii relative - administrarea se face după stabilizare şi control:
Atenţionări speciale
La unii pacienţi au fost observate reacţii anafilactice care pot pune viaţa în pericol şi după câţiva ani de la
iniţierea tratamentului. Reacţii anafilactice tardive au fost observate şi până la 24 de ore de la reacţia
iniţială.
V. Doze
Idursulfaza se administrează în doze de 0,5 mg/kg la intervale de o săptămână, sub formă de perfuzie
intravenoasă timp de 3 ore, durată care poate fi redusă treptat la 1 oră în cazul în care nu s-au observat
reacţii adverse asociate perfuziei. Se poate avea în vedere administrarea la domiciliu a perfuziei cu elaprase
în cazul pacienţilor care au fost trataţi timp de mai multe luni în spital şi care au o bună toleranţă la
perfuzie. Administrarea perfuziei la domiciliu trebuie să se facă sub supravegherea unui medic sau a unui
cadru medical.
Monitorizarea clinică se efectuează în mod regulat de către medic conform tabelului de mai jos:
Evaluare Recomandare
Examinare fizică Evaluare clinică, măsurarea greutăţii, înălţimii, tensiunii arteriale, circumferinţa Bianual
craniului
4
• exacerbarea tulburărilor comportamentale ca urmare a administrării idursulfazei;
• declin neurologic progresiv;
• reacţii adverse grave legate de administrarea idursulfazei;
• comorbidităţi ameninţătoare de viaţă;
• sarcină;
• alăptare.
VIII. Prescriptori:
Iniţierea, continuarea şi monitorizarea tratamentului se vor face de către medicii din specialităţile:
pediatrie, gastroenterologie, hematologie.
NOTĂ:
Monitorizarea copiilor şi adulţilor cu sindrom Hunter se face semestrial de medicul curant al pacientului şi
cel puţin o dată pe an în Centrul Regional de Genetică Medicală din Cluj pentru copii şi în Spitalul Clinic
Judeţean de Urgenţă - Clinica Medicală II - din Cluj, pentru adulţi.
5
DCI: VELAGLUCERASE ALFA
I. Indicaţii
Velaglucerase alfa este indicată pentru terapia specifică de substituţie enzimatică (TSE) pe
termen lung, pentru pacienţii care prezintă boala Gaucher de tip 1.
II. Criterii de includere (prezenţa a cel puţin unuia dintre următoarele criterii):
a. Criteriile de includere în terapia pentru copiii sub 18 ani:
• Retard de creştere
• Hepatosplenomegalia simptomatică
• Hb < 10 g/dl
• trombocitopenia < 60.000/mmc
• neutrofile < 500/ mmc sau neutropenie simptomatică (asociată cu infecţii)
• boală osoasă simptomatică
b. Criteriile de includere în terapia pentru adulţi
• Hepatosplenomegalia masivă cu disconfort mecanic
• Pancitopenie acută
• Hb < 8,5 g/dl
• Trombocite < 60.000/mmc
• număr de neutrofile < 500/ mmc sau neutropenie simptomatică (asociată cu infecţii)
• Boala osoasă: fracturi patologice, crize osoase, necroză avasculară.
IV. Tratament
Doza recomandată este de 30 - 60 unităţi/kg (în funcţie de gradul de severitate a bolii),
administrată la fiecare două săptămâni, în infuzie intravenoasă de 60 de minute, printr-un filtru de
0.22 μm.
Ajustările dozajului pot fi făcute individual, în baza obţinerii şi menţinerii obiectivelor
terapeutice de la 15 la 60 unităţi/kg la fiecare două săptămâni.
Pacienţii care au fost trataţi cu terapia de înlocuire cu enzima imiglucerază pentru boala Gaucher
de tip 1 pot fi mutaţi pe tratamentul cu velaglucerase alfa (utilizând acelaşi dozaj şi aceeaşi
frecvenţă), dacă opţiunea medicului pentru această decizie terapeutică este motivată de lipsa de
răspuns la tratamentul cu Imiglucerasum conform criteriilor din protocolul pentru acest
medicament.
*) Internaţional Collaborative Gaucher Group (ICGG): Gaucher Registry Annual Report 26.06.2014
NOTĂ:
Monitorizarea copiilor şi adulţilor cu boală Gaucher se face semestrial în centrele judeţene nominalizate şi anual în Centrul
Naţional de Expertiză pentru Boli Lizozomale de la Spitalul de Urgenţă pentru Copii Cluj-Napoca.
Protocol terapeutic corespunzător poziţiei nr. 42, cod (A16AB12): DCI ELOSULFASE ALFA
I.Indicații
Elosulfase alfa este indicat pentru tratamentul mucopolizaharidozei tip IVA (sindromul Morquio A, MPS
IVA) la pacienţii de orice vârstă.
Mucopolizaharidoza tip IVA (MPS IVA sau sindromul Morquio A) este una dintre aceste patologii,
transmisibilă pe cale autozomal recesivă și este cauzată de deficiența enzimei lizozomale N-acetyl-
glucozamina-6-sulfataza (GALNS), ceea ce determină o acumulare sistemică de glicozaminoglicani (GAG)
parțial degradați de tipul keratan-sulfat (KS) şi condroitina-6-sulfat (C6S). Gena codanta (galns) se află pe
braţul lung al cromozomului 16 (16q24.3).
II. Tratament
Alfa elosulfaza o terapie de substituție enzimatică, este forma recombinantă a enzimei umane galns și
este primul medicament aprobat pentru tratamentul MPS IVA, pentru care doar tratamentul suportiv
este pentru moment disponibil. Tratamentul suportiv include medicație anti-inflamatorie non-
steroidiană și tratament chirurgical.
Doze
Doza recomandată de alfa elosulfază este de 2 mg/kg de greutate corporală administrată o dată pe
săptămână. Volumul total al perfuziei trebuie administrat pe o durată de aproximativ 4 ore (vezi Tabelul
1).
Din cauza posibilelor reacţii de hipersensibilitate la alfa elosulfază, pacienţilor trebuie să li se
administreze antihistaminice cu sau fără antipiretice cu 30 - 60 de minute înainte de începerea perfuziei.
Populaţii speciale
- Vârstnici (≥ 65 de ani)
Siguranţa şi eficacitatea elosulfase alfa la pacienţii cu vârsta de peste 65 de ani nu au fost
stabilite şi nu se poate face nicio recomandare privind un regim alternativ de dozare la aceşti
pacienţi. Nu se cunoaşte dacă pacienţii vârstnici răspund diferit faţă de pacienţii tineri.
- Copii şi adolescenţi
Dozele la copii şi adolescenţi sunt la fel ca la adulţi. Datele disponibile în prezent sunt prezentate
in Tabel 1.
Pacienţilor care cântăresc mai puţin de 25 kg trebuie să li se administreze un volum total de 100 ml.
Atunci când este diluat în 100 ml, viteza de perfuzie iniţială trebuie să fie de 3 ml/oră. Viteza de perfuzie
poate fi crescută, în funcţie de toleranţă la fiecare 15 minute, după cum urmează: mai întâi se creşte
viteza la 6 ml/oră, apoi se creşte viteza la fiecare 15 minute cu creşteri de 6 ml/oră până când se atinge o
viteză maximă de 36 ml/oră.
Pacienţilor care cântăresc 25 kg sau mai mult trebuie să li se administreze un volum total de 250 ml.
Atunci când este diluat în 250 ml, viteza de perfuzie iniţială trebuie să fie de 6 ml/oră. Viteza de perfuzie
poate fi crescută în funcţie de toleranţă, la fiecare 15 minute, după cum urmează: mai întâi se creşte
viteza la 12 ml/oră, apoi se creşte viteza la fiecare 15 minute cu creşteri de 12 ml/oră până când se
atinge o viteză maximă de 72 ml/oră.
< 25 100 3 6 12 18 24 30 36
≥ 25 250 6 12 24 36 48 60 72
Reacţiile legate de perfuzie (infusion reactions, IR) au fost reacţiile adverse cel mai frecvent observate în
cadrul studiilor clinice. IR pot include reacţii alergice. Pacienţilor trebuie să li se administreze
antihistaminice cu sau fără antipiretice înainte de perfuzie. Gestionarea IR trebuie efectuată în funcţie de
gradul de severitate al reacţiei şi să includă încetinirea sau întreruperea temporară a perfuziei şi/sau
administrarea suplimentară de antihistaminice, antipiretice şi/sau corticosteroizi. Dacă apar IR grave, se
recomandă oprirea imediată a perfuziei şi iniţierea unui tratament adecvat. Readministrarea după o
reacţie gravă trebuie efectuată cu precauţie şi monitorizare atentă de către medicul curant.
SCC (Spinal/Cervical cord compression [Compresia măduvei spinării/cervicale]) a fost observată atât la
pacienţii care au primit elosulfase alfa, cât şi la cei care au primit placebo în cadrul studiilor clinice.
Pacienţii trebuie monitorizaţi pentru depistarea semnelor şi simptomelor de SCC (incluzând dureri de
spate, paralizia membrelor sub nivelul compresiei, incontinenţă urinară şi a materiilor fecale) şi trebuie
să li se asigure tratamentul medical adecvat.
Acest medicament conţine 8 mg sodiu per flacon şi se administrează în soluţie pentru perfuzie de clorură
de sodiu 9 mg/ml (0,9%) Acest lucru trebuie avut în vedere la pacienţii care urmează o dietă cu restricţie
de sodiu.
Sorbitol
Pacienţii cu probleme ereditare rare de intoleranţă la fructoză nu trebuie să utilizeze acest medicament.
Pentru elosulfase alfa nu sunt disponibile date privind utilizarea la femeile gravide.
Ca măsură de precauţie, este de preferat să se evite utilizarea elosulfase alfa în timpul sarcinii, cu
excepţia cazurilor în care este absolut necesar.
Date disponibile privind reproducţia la animale au evidenţiat excreţia de alfa elosulfază în lapte. Nu se
cunoaşte dacă alfa elosulfaza se excretă în laptele uman, dar nu este de aşteptat expunerea sistemică
prin intermediul laptelui. Din cauza lipsei de date la oameni, elosulfase alfa trebuie administrat la femei
care alăptează doar dacă se consideră că beneficiul potenţial depăşeşte riscul potenţial pentru copil.
elosulfase alfa are influenţă mică asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje. S-au
raportat ameţeli în timpul perfuziilor; dacă ameţeala apare după perfuzie, poate fi afectată capacitatea
de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje.
Reacţii adverse
Majoritatea reacţiilor adverse din cadrul studiilor clinice au fost IR, care sunt definite ca fiind reacţii
adverse apărute după iniţierea perfuziei şi până la sfârşitul zilei de perfuzie. IR grave au fost observate în
cadrul studiilor clinice şi au inclus anafilaxie, hipersensibilitate şi vărsături. Cele mai des întâlnite
simptome de IR (care au apărut la ≥ 10% dintre pacienţii trataţi cu Vimizim şi cu ≥ 5% mai mult în
comparaţie cu placebo) au fost dureri de cap, greaţă, vărsături, pirexie, frisoane şi dureri abdominale. IR
au fost în general uşoare sau moderate, iar frecvenţa a fost mai mare în primele 12 săptămâni de
tratament şi au avut tendinţa de a avea loc mai puţin frecvent în timp.
Datele din Tabelul 2 de mai jos descriu reacţiile adverse din cadrul studiilor clinice la pacienţii trataţi cu
elosulfase alfa.
Reacţiile adverse sunt definite în funcţie de frecvenţă astfel: foarte frecvente (≥ 1/10), frecvente (≥ 1/100
şi < 1/10), mai puţin frecvente (≥ 1/1000 şi < 1/100), rare (≥ 1/10000 şi < 1/1000), foarte rare (< 1/10000)
şi cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile). În cadrul fiecărei grupe de
frecvenţă, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gradului de severitate.
MedDRA Frecvenţa
Hipersensibilitate Frecvent
III. Prescriptori
Medici pediatri, Medicina Interna sau Reumatologie in cazul pacientilor adulti, neurologi, genetica
medicala din unitatile de specialitate prin care se deruleaza programul. Evaluare anuala a pacientilor in
Centrul de expertiza in boli metabolice lizozomale Cluj Napoca.
DCI VELMANAZA ALFA
Protocol terapeutic corespunzător poziţiei nr. 43, cod (A16AB15): DCI VELMANAZA ALFA
Alfa-manozidoza (AM) este o boală de stocare lizozomală (LSD), foarte rară, determinată genetic. Alfa-
manozidoza (AM) este o afecțiune progresivă, multisistemică, gravă și extrem de debilitantă, punând în
pericol viața. Transmiterea sa este recesiv autosomală, fiind necesare doua copii identice ale mutației
genei MAN2B1, pentru ca o persoană să manifeste boala.
În mod similar cu alte boli genice, sunt cunoscute mai multe mutații ale genei MAN2B1 care afecteaza
activitatea enzimei alfa-manozidază.
Activitatea redusă a alfa-manozidazei poate fi determinata fie de un nivel scăzut serologic, fie de o
alterare calitativă a enzimei.
În alfa-manozidoză (AM), tabloul clinic acoperă un întreg spectru de severitate, variind de la forme
ușoare la forme severe ale bolii, cu prognostic infaust. Manifestările clinice ale bolii se accentuează odată
cu trecerea timpului. În formele severe predomină anomaliile scheletice și afectarea neurologică, în
special miopatică.
Cu timpul, unele dintre manifestarile clinice ale bolii se pot stabiliza, în timp ce altele continuă să
evolueze. Rata de progres a simptomelor variază de asemenea de la un pacient la altul.
În final, cei mai mulți pacienți devin dependenți de scaunul cu rotile și nu vor fi niciodată independenți
social.
În formele ușoare și moderate ale bolii, speranța de viață e buna, mulți pacienți trăiesc până la
maturitate, necesitând îngrijire pe termen lung.
Cei mai mulți pacienți sunt diagnosticați în prima sau a doua decadă a vieții, dar este posibilă și
diagnosticarea prenatală.
Multe dintre caracteristicile clinice ale AM se suprapun cu alte cazuri de LSD, diagnosticul diferențial
necesitând metode de diagnostic specific, inclusiv testare genetică.
- ameliorarea simptomatologiei şi
- prevenirea complicaţiilor tardive ale AM.
Doze. Schema terapeutică recomandată de administrare este de 1 mg/kg greutate corporală, doza fiind
administrată o dată pe săptămână, prin perfuzie intravenoasă cu viteză controlată. Numarul de flacoane
care se utilizeaza trebuie calculat in functie de greutatea fiecarui pacient. Daca numarul calculat de
flacoane include o fractie, acesta trebuie rotunjit la urmatorul numar intreg.
1. În cazul unei deteriorări clinice semnificative, trebuie avută în vedere evaluarea clinică
suplimentară sau întreruperea tratamentului cu VELMANAZA ALFA.
2. Eventuale efecte adverse severe ale terapiei: dispnee, tahicardie, dureri precordiale, angioedem
sau șoc anafilactic.
3. Complianța scăzută la tratament.
4. Neprezentarea pacientului la evaluările periodice programate de monitorizare a evoluției.
Recomandări
Generală Activitatea enzimatică iniţial
Genotip Iniţial
Anamneza Iniţial
Funcție respiratorie redusă Testul de urcare a scărilor cu durată de trei Inițial, la fiecare 6/12
minute și testul de mers cu durată de șase luni
minute
Determinarea saturației de O2
Digestivă Hepato-splenomegalie,
Ecografie hepato-splenică
Inițial, la fiecare 6/12
(volum hepatosplenic)
luni
deficit imun
Imunograma
Inițial, la fiecare 6/12
luni
Teste specifice de laborator anticorpi IgG serici anti-velmanază alfa La pacienții la care
simptomatologia nu se
ameliorează sub
tratament
(nonresponderi)
Oligozaharide în ser/urină Măsurarea
oligozaharidelor în ser
este cea mai importantă
metodă de evaluare a
eficacității
tratamentului
Durere/calitatea vieţii Ameliorarea calităţii vieţii-examen clinic obiectiv Inițial, la fiecare 6 luni
NOTĂ:
* Evaluare necesară la modificare schemei terapeutice sau la apariţia unor complicaţii / evenimente renale,
cardiovasculare sau cerebrovasculare
V. PRESCRIPTORI
Medicii din specialitățile: pediatrie, genetică medicală, ORL, neurologie, neuropsihiatrie infantilă,
gastroenterologie, medicină internă din unitatile de specialitate prin care se deruleaza programul.
DCI CERLIPONASUM ALFA
Protocol terapeutic corespunzător poziţiei nr. 44, cod (A16AB17): DCI CERLIPONASUM ALFA
I. Indicații
Persoanele afectate de boala LCN2 nu au enzima numită TPP1 sau au un nivel foarte scăzut al acestei
enzime, ceea ce determină o acumulare de substanțe numite materiale de stocare lizozomală. La
persoanele cu boala LCN2, aceste materiale se acumulează în anumite părți ale corpului, în principal în
creier.
Acest medicament înlocuiește enzima lipsă, TPP1, ceea ce micșorează acumularea materialelor de
stocare lizozomală. Acest medicament acționează prin încetinirea evoluției bolii.
Precautii speciale
Vârsta mai mică de 2 ani. Sunt disponibile date limitate pentru copiii cu vârsta de 2 ani și nu sunt
disponibile date pentru copiii cu vârsta sub 2 ani. Tratamentul trebuie realizat în funcție de beneficiile și
riscurile fiecărui pacient, așa cum sunt evaluate de către medic.
IV. Tratament
Cerliponasum alfa trebuie administrat doar de către un profesionist din domeniul sănătății cu cunoștințe
despre administrarea pe cale intracerebroventriculară, și în cadrul unei unități medicale.
Doze
Doza recomandată este de 300 mg cerliponază alfa, administrată la interval de două săptămâni prin
perfuzie intracerebroventriculară.
În cazul pacienților cu vârsta sub 2 ani, se recomandă doze mai mici, (a se consulta RCP produs)
Ar putea fi necesar să fie avute în vedere ajustări ale dozei în cazul pacienților care nu pot tolera
perfuzia. Doza poate fi redusă cu 50% și/sau viteza de administrare a perfuziei poate fi scăzută la un ritm
mai lent.
Dacă perfuzia este întreruptă din cauza unei reacții de hipersensibilitate, aceasta trebuie reluată la
aproximativ jumătate din ritmul inițial al perfuziei la care s-a produs reacția de hipersensibilitate.
Perfuzia trebuie întreruptă și/sau ritmul perfuziei trebuie încetinit în cazul pacienților care, în opinia
medicului care administrează tratamentul, prezintă o posibilă creștere a tensiunii intracraniene în timpul
perfuziei, sugerată de simptome precum cefalee, greață, vărsături sau o stare mentală redusă. Aceste
măsuri de precauție sunt foarte importante în cazul pacienților cu vârste sub 3 ani.
Copii și adolescenți
Siguranța și eficacitatea cerliponaza alfa la copiii cu vârsta sub 3 ani nu au fost încă stabilite. Sunt
disponibile date limitate pentru copiii cu vârsta de 2 ani și nu sunt disponibile date pentru copiii cu vârsta
sub 2 ani. Dozele propuse pentru copiii sub 2 ani au fost estimate în funcție de masa creierului.
Tratamentul cu Cerliponasum alfa a fost inițiat la copiii cu vârste cuprinse între 2 și 8 ani în cadrul
studiilor clinice. Sunt disponibile date limitate despre pacienții cu vârste mai mari de 8 ani. Tratamentul
trebuie realizat în funcție de beneficiile și riscurile fiecărui pacient, așa cum sunt evaluate de către medic.
Dozele se stabilesc în funcție de vârsta pacienților la momentul tratamentului și trebuie ajustate în mod
corespunzător (vezi Tabel 1).
Grupe de vârstă Doza totală administrată o dată la Volumul soluției de cerliponază alfa
interval de două săptămâni
(ml)
(mg)
Mod de administrare
Utilizare intracerebroventriculară.
Cerliponasum alfa se administrează în lichidul cefalorahidian (LCR) sub formă de perfuzie, prin
intermediul unui rezervor și unui cateter implantat chirurgical (dispozitiv de acces
intracerebroventricular). Dispozitivul de acces intracerebroventricular ar trebui să fie implantat înainte
de administrarea primei perfuzii. Dispozitivul de acces intracerebroventricular implantat ar trebui să fie
adecvat pentru a asigura accesul la ventriculele cerebrale în scopul administrării terapeutice.
După administrarea perfuziei de Cerliponasum alfa, trebuie utilizată o cantitate calculată de soluție de
spălare pentru spălarea componentelor perfuziei, inclusiv dispozitivul de acces intracerebroventricular,
în vederea administrării complete a soluției de Cerliponasum alfa și pentru menținerea permeabilității
dispozitivului de acces intracerebroventricular. Flacoanele de Cerliponasum alfa și de soluție de spălare
trebuie decongelate înainte de administrare. Ritmul de administrare a perfuziei pentru Cerliponasum alfa
și soluția de spălare este de 2,5 ml/oră. Timpul total de administrare a perfuziei, incluzând Cerliponasum
alfa și soluția de spălare necesară, este de aproximativ 2 până la 4,5 ore, în funcție de doză și de volumul
administrat.
1. Atașați la componentele perfuziei seringa care conține volumul calculat de soluție de spălare.
2. Așezați seringa care conține soluția de spălare în pompa de seringă și programați pompa să
funcționeze la un ritm de perfuzare de 2,5 ml pe oră. • Programați alarma pompei să se declanșeze
la cele mai sensibile setări pentru limitele de presiune, ritm de perfuzare și volum. Pentru detalii,
consultați manualul utilizatorului furnizat de producătorul pompei de seringă.
A nu se administra ca bolus sau manual.
Reacție anafilactică, care poate pune viața în pericol, la substanța activă sau la oricare dintre excipienții
Cerliponasum alfa, dacă încercarea de reluare a administrării nu reușește (vezi
Cerliponasum alfa nu trebuie administrat în măsura în care există semne de scurgere acută la nivelul
dispozitivului de acces intracerebroventricular, dispozitivul este defect sau apare o infecție asociată
dispozitivului (vezi Doze și mod de administrare și Atenționări și precauții speciale pentru utilizare).
La pacienții tratați cu Cerliponasum alfa au fost observate cazuri de apariție a unor infecții asociate cu
dispozitivul de acces intracerebroventricular, inclusiv infecții subclinice și meningită. Meningita poate să
prezinte următoarele simptome: febră, cefalee, rigiditate la nivelul gâtului, fotosensibilitate, greață,
vărsături și modificări ale stării mentale. Probele de LCR trebuie trimise pentru analiză, ca procedură de
rutină, în vederea depistării unor infecții subclinice asociate cu dispozitivul folosit. În studiile clinice, au
fost administrate antibiotice, dispozitivul de acces intracerebroventricular a fost înlocuit, iar tratamentul
cu Cerliponasum alfa a fost continuat.
Înainte de fiecare perfuzie, profesioniștii din domeniul sănătății trebuie să verifice integritatea pielii la
nivelul scalpului pentru a se asigura că dispozitivul de acces intracerebroventricular nu este compromis.
Printre semnele frecvente ale scurgerilor la nivelul dispozitivului și ale funcționării incorecte a
dispozitivului se numără inflamare, eritem la nivelul scalpului, extravazarea lichidului sau o protuberanță
pe scalp în jurul sau deasupra dispozitivului de acces intracerebroventricular. Totuși, aceste semne pot să
apară și în contextul infecțiilor asociate cu dispozitivul.
Locul administrării perfuziei trebuie examinat și permeabilitatea dispozitivului trebuie verificată pentru a
se depista dacă există scurgeri la nivelul dispozitivului de acces intracerebroventricular și/sau dacă acest
dispozitiv funcționează incorect, înainte de inițierea perfuziei cu Cerliponasum alfa (vezi Doze și mod de
administrare și Contraindicații). Semnele și simptomele infecțiilor asociate cu dispozitivul pot să nu fie
evidente, fapt pentru care probe de LCR trebuie trimise pentru analiză, ca procedură de rutină, în
vederea depistării unor infecții subclinice asociate cu dispozitivul folosit. Pentru confirmarea integrității
dispozitivului, ar putea fi necesară consultarea cu un medic neurochirurg. Tratamentul trebuie întrerupt
în cazul în care dispozitivul nu mai funcționează corect și poate fi necesară înlocuirea dispozitivului de
acces înainte de administrarea perfuziilor următoare.
După perioade îndelungate de utilizare apare degradarea materialelor rezervorului dispozitivului de
acces intracerebroventricular, în conformitate cu rezultatele preliminare ale testelor realizate în
laborator și conform observațiilor din studiile clinice, la aproximativ 4 ani de utilizare.
Înlocuirea dispozitivelor de acces trebuie avută în vedere înainte de sfârșitul perioadei de 4 ani de
administrare regulată a Cerliponasum alfa și, în orice caz, trebuie să se garanteze întotdeauna că
dispozitivul de acces intracerebroventricular se utilizează în conformitate cu prevederile producătorului
dispozitivului medical respectiv.
V. Monitorizarea tratamentului
Semnele vitale trebuie monitorizate înainte de inițierea perfuziei, periodic pe parcursul administrării
perfuziei și după terminarea perfuziei, în cadrul unei unități de asistență medicală. După terminarea
perfuziei, starea pacientului trebuie evaluată clinic și ar putea fi necesară menținerea sub observație
pentru perioade mai îndelungate de timp dacă este clinic indicat, în special în cazul pacienților cu vârsta
sub 3 ani.
Monitorizarea prin electrocardiogramă (ECG) în perioada administrării perfuziei trebuie realizată în cazul
pacienților cu antecedente de bradicardie, tulburare de conducere sau cu o afecțiune cardiacă
structurală, deoarece unii pacienți cu LCN2 ar putea dezvolta tulburări de conducere sau boli cardiace. La
pacienții cardiaci obișnuiți, este necesar să se efectueze evaluări periodice prin ECG în 12 derivații o dată
la 6 luni.
Probele de LCR trebuie trimise pentru analiză, ca procedură de rutină, în vederea depistării unor infecții
subclinice asociate cu dispozitivul folosit (vezi Doze și mod de administrare).
Funcția 3 În mare parte mers obișnuit. Fără ataxie proeminentă, fără căderi patologice.
motorie
2 Mers independent, definit prin capacitatea de a merge fără sprijin timp de 10 pași. Va manifesta
instabilitate evidentă și poate avea căderi intermitente.
1 Necesită ajutor din exterior pentru a merge, sau poate doar să se târască.
0 Nu mai poate să meargă sau să se târască.
Funcția de 3 În aparență limbaj normal. Inteligibil și în mare parte corespunzător vârstei. Nu se observă încă
limbaj niciun declin.
2 Limbajul a devenit în mod evident anormal: unele cuvinte inteligibile, poate forma propoziții
scurte pentru a transmite înțelesuri, solicitări sau nevoi. Acest scor semnifică un declin față de un
nivel anterior de abilitate(de la nivelul maxim individual atins de copil).
Copii și adolescenți
În momentul inițierii tratamentului, nu au existat în studiile clinice pacienți cu o evoluție avansată a bolii
și nu sunt disponibile date clinice în cazul copiilor cu vârste < 2 ani. Pacienții cu o afecțiune LCN2
avansată și nou născuții ar putea prezenta o integritate diminuată a barierei hematoencefalice. Nu sunt
cunoscute efectele unei expuneri potențial crescute la medicament asupra sistemului periferic.
Reacție anafilactică
Nu au fost raportate cazuri de reacție anafilactică în urma utilizării Cerliponasum alfa în studiile clinice;
cu toate acestea, riscul de reacție anafilactică nu poate fi exclus. Profesioniștii din domeniul sănătății
trebuie să aibă în vedere următoarele simptome posibile ale unei reacții anafilactice: urticarie
generalizată, prurit sau congestionare, inflamarea buzelor, a limbii și/sau a uvulei, dispnee,
bronhospasm, stridor, hipoxemie, hipotonie, sincopă sau incontinență. Ca măsură de precauție, în timpul
administrării trebuie să existe un suport medical corespunzător în apropiere, pregătit pentru utilizare.
Dacă se produce o reacție anafilactică, este necesar să se acționeze cu prudență în momentul reluării
administrării.
Conținutul de sodiu
Acest medicament conține 44 mg de sodiu per flacon de Cerliponasum alfa și de soluție de spălare. Acest
aspect trebuie avut în vedere în cazul pacienților cu un aport de sodiu controlat în regimul alimentar.
Nu s-au efectuat studii privind interacțiunile. Cerliponaza alfa este o proteină umană recombinantă, iar
expunerea sistemică este limitată datorită administrării pe cale intracerebroventriculară, prin urmare
este puțin probabil să se producă interacțiuni între cerliponaza alfa și medicamentele metabolizate de
enzimele citocromului P450.
Fertilitatea, sarcina și alăptarea
Nu există date disponibile referitoare la utilizarea Cerliponasum alfa la femeile gravide. În timpul
tratamentului, alăptarea trebuie întreruptă.
Nu au fost efectuate studii de fertilitate cu cerliponază alfa, nici la animale nici la om.
Nu au fost efectuate studii privind efectul Cerliponasum alfa asupra capacității de a conduce vehicule sau
de a folosi utilaje.
VI. Întreruperea tratamentului
• In cazul în care apar reacții alergice care pot pune viața în pericol, la cerliponază alfa sau la
oricare dintre celelalte componente ale acestui medicament, iar reacțiile continuă să apară
atunci când se administrează din nou cerliponază alfa.
• Dacă pacientul are un dispozitiv implantat pentru drenarea lichidului acumulat în exces în zona
creierului.
• Dacă pacientul prezintă la momentul administrării semne ale unei infecții asociate cu dispozitivul
sau probleme cu dispozitivul. Se poate decide continuarea tratamentului după rezolvarea
infecției sau problemelor asociate cu dispozitivul.
Reacții adverse foarte frecvente (pot afecta mai mult de 1 din 10 persoane):
- febră
- vărsături
- stare de iritabilitate
- convulsii (crize)
- reacții în timpul sau la scurt timp după administrarea medicamentului, precum urticarie,
mâncărimi sau congestionare, umflarea buzelor, a limbii și/sau a gâtului, scurtarea respirației,
răgușeală, învinețirea vârfurilor degetelor sau buzelor, scăderea tonusului muscular, leșin sau
incontinență
- durere de cap
- durere
- erupție trecătoare pe piele
- urticarie
- „căderea în față” a capului (astfel că bărbia aproape că atinge pieptul)
- durere de stomac
- scurgeri ale dispozitivului
- vezicule apărute în gură sau pe limbă
- umflarea sau înroșirea pleoapelor și a albului ochilor
- stare de nervozitate
- tulburare la stomac sau în intestine
Este necesară raportarea oricărei reacții adverse, inclusive reacții adverse nemenționate în acest
protocol. Reacțiile adverse se raportează direct prin intermediul sistemului național de raportare.
VII. Prescriptori
Medici specialisti in neurologie pediatrică din unitatile de specialitate prin care se deruleaza programul.
Protocol terapeutic corespunzător poziţiei nr. 45, cod (A16AX03): DCI NATRII PHENYLBUTYRATE
1. Indicaţii terapeutice
Natrii Phenylbutyrate este indicat ca adjuvant în tratamentul cronic al tulburărilor ciclului ureic, incluzând:
deficienţa de carbamil-fosfat-sintetază (CPS1), ornithin-transcarbamilază (OTC), argininosuccinat-sintetază
(ASS), argininosuccinat-liaza (ASL), arginaza 1 (ARG1), N-acetilglutamat-sintaza (NAGS) asociată cu deficitul
în N-acetil-glutamat (NAG), activator esențial al CPS1 și al transportorului mitocondrial de ornitină/citrulina
(ORNT1).
Doza totală zilnică de fenilbutirat de sodiu utilizată în practica clinică este de:
Doza zilnică trebuie ajustată pentru fiecare pacient, în funcţie de toleranţa pacientului la proteine şi de
aportul zilnic de proteine necesare creşterii şi dezvoltării.
2. Criterii de tratament
Diagnosticul unei tulburări a ciclului ureic are drept criteriu esențial hiperamoniemia.
Diagnosticul acestor deficiente este suspectat clinic la nou născut, după introducerea alimentației proteice
și se manifestă prin refuzul alimentației, vărsături, tahipnee, letargie, convulsii, comă. La sugar și copilul
mic, manifestările clinice obișnuite sunt: vărsăturile, confuzia mentală, ataxia, agitația, iritabilitatea,
alternând cu perioade de lentoare, letargie, somnolență, comă. Diagnosticul clinic este susținut de testarea
aminoacizilor plasmatici și urinari. Confirmarea diagnosticului se face prin testare genetică moleculară
(punerea in evidenta a mutației specifice fiecărei deficiente).
Tratamentul este indicat în toate formele cu debut neonatal (deficit enzimatic complet manifestat în
primele 28 de zile de viaţă) și, de asemenea, la pacienţii cu debut tardiv al bolii (deficit enzimatic parţial,
manifestat după prima lună de viaţă).
Utilizarea Natrii Phenylbutyrate sub formă de comprimate este indicată la adulţii şi la copiii capabili să
înghită comprimate. Natrii Phenylbutyrate granule este indicat pentru sugarii, copiii care nu sunt capabili
să înghită comprimate şi pentru pacienţii cu disfagie.
1
3. Monitorizare terapeutică: concentraţiile plasmatice de amoniac, arginină, aminoacizi esenţiali (în
special aminoacizi cu lanţ ramificat), carnitină şi proteine serice trebuie menţinute în limite normale.
Glutamina plasmatică trebuie menţinută la niveluri mai mici de 1000 μmol/l.
Suplimentarea cu arginină în doze de 0,4 - 0,7 g/kg/zi sau 8,8 - 15,4 g/m2/zi este necesară la pacienţii
diagnosticaţi cu deficit de ASS sau ASL.
Dacă este indicată suplimentarea calorică, se recomandă utilizarea unui produs fără proteine.
Doza totală zilnică trebuie divizată în cantităţi egale şi administrată la fiecare masă principală (de exemplu
de trei ori pe zi). Comprimatele de Natrii Phenylbutyrate trebuie administrate cu cantităţi mari de apă.
- scăderi ale valorilor serice ale potasiului, albuminei, proteinelor totale şi fosfatului.
- creşteri ale valorilor serice ale fosfatazei alcaline, transaminazelor, bilirubinei, acidului uric, clorului,
fosfatului şi sodiului.
- creştere ponderală.
4. Contraindicaţii
- Sarcina.
- Alăptarea.
- Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţi.
Fiecare comprimat de Natrii Phenylbutyrate conţine 62 mg (2,7 mmol) de sodiu, echivalenţi cu 2,5 g (108
mmol) de sodiu la 20 g de fenilbutirat de sodiu, care reprezintă doza zilnică maximă. În consecinţă Natrii
Phenylbutyrate S trebuie utilizat cu atenţie la pacienţii cu insuficienţă cardiacă congestivă sau insuficienţă
renală gravă, şi în stările clinice în care apar retenţie de sodiu şi edeme.
Potasiul seric trebuie monitorizat în timpul terapiei deoarece excreţia renală a fenilacetil-glutaminei poate
provoca pierderi urinare de potasiu.
Natrii Phenylbutyrate nu este recomandat pentru tratamentul hiperamoniemiei acute, care reprezintă o
urgenţă medicală.
2
Administrarea concomitentă a probenecidului poate afecta excreţia renală a produsului de conjugare al
fenilbutiratului de sodiu.
Au fost publicate lucrări potrivit cărora hiperamoniemia este indusă de haloperidol şi valproat.
Corticosteroizii pot induce catabolismul proteinelor din organism, crescând astfel concentraţiile
amoniacului plasmatic.
Se recomandă controlul mai frecvent al concentraţiilor plasmatice ale amoniacului în cazul utilizării unor
astfel de medicamente.
7. Reacţii adverse
Tulburări psihice
Tulburări cardiace
Frecvente: edem
Tulburări gastro-intestinale
3
Tulburări renale şi ale căilor urinare
8. Durata tratamentului
Tratamentul cronic cu fenilbutirat de sodiu trebuie administrat toată viața (sau până la realizarea
transplantului de ficat).
Întreruperea tratamentului se face numai în situația în care apar reacții adverse severe.
4
DCI MIGLUSTATUM
Protocol terapeutic corespunzător poziţiei nr. 46, cod (A16AX06): DCI MIGLUSTATUM
I. Definiție
Boala Gaucher este o boală monogenică autosomal recesivă, cauzată de deficitul unei enzime (β-
glucocerebrozidaza), deficit datorat unor mutații la nivelul genei acesteia; enzima este necesară pentru
metabolizarea glucocerebrozidelor, substanțe de natură lipidică care se acumulează în celulele macrofage
din organism, înlocuind celulele sănătoase din ficat, splină și oase.
Manifestările bolii pot fi: anemie, trombocitopenie, splenomegalie, hepatomegalie, afectare osoasă (crize
osoase, fracturi patologice) și retard de creștere, dacă debutul clinic survine în copilărie.
1. tip 1;
- valoare scăzută a β glucocerebrozidazei < 15-20% din valoarea martorilor (diagnostic enzimatic)
- prezența unor mutații specifice bolii, în stare de homozigot sau heterozigot compus la nivelul
genei β glucocerebrozidazei (localizata 1q21)-diagnostic molecular.
-
Tratamentul specific al bolii Gaucher include terapia de substitutie enzimatica (TSE) si terapia de reducere
a substratului (TRS) si este necesar toata viata. In tara noastra, sunt disponibile in prezent doua
medicamente incadrate in prima categorie TSE (Imiglucerasum si Velaglucerase) care se administreaza
intravenos si alte doua din cea de a doua categorie TRS (Eliglustat si Miglustatum), care se administreaza
per oral.
Tratamentul de substituție enzimatică constituie opțiunea standard pentru pacienții care necesită tratament
pentru boala Gaucher de tip I, netratați anterior. Miglustatum poate fi indicat la pacienti cu varsta de peste
18 ani cu boala Gaucher tip 1 , forma usoara sau medie care nu pot fi suspusi terapiei de substitutie
enzimatica (au contraindicatii la TSE). In aceasta situatie Miglustatum trebuie evaluat comparativ (din
punct de vedere al raportului beneficii vs. riscul efectelor adverse) cu Eliglustat (celalalt medicament din
categoria TRS, disponibil in Romania), decizand in consecinta. Inainte de initierea tratamentului pacientii
trebuie reevaluați conform tabelului nr. 1.
Tabelul 1
Evaluarea Ex. Cardio-
Ex. Bioumorale Evaluarea bolii osoase Calitatea Vieții
organomegaliei** Pulmonare
** organomegalia se va exprima atât in cm3 cât și în multiplu față de valoarea normală (MN)
corespunzătoare pacientului: pentru ficat = [Gr. pacientului (gr)x2,5]/100; pentru splină = [Gr. pacientului
(gr)x0,2]/100
*** IRM osos va preciza prezența și localizarea următoarelor modificări: infiltrare medulară; infarcte
osoase; necroză avasculară; leziuni litice.
1. Creștere viscerală:
a) Splenomegalie: ≤5 MN* (forma usoara); >5 → ≤ 15 MN* (forma medie)
b) Hepatomegalie: ≤1,25 MN* (forma usoara); >1,25 → ≤ cu 2,5 MN* (forma medie)
*Pentru calculul MN (multiplu vs. normal) a se vedea explicatia mentionata sub tabele.
2. Citopenie:
a) Hb scazuta (anemie datorată bolii Gaucher și nu unor alte cauze) - <12 g/dl → ≥10 g/dl (forme
usoare); <10 g/dl → ≥ 9 g/dl (forme medii)
b) Trombocite < 150000/mmc → ≥ 120000/mmc (forme usoare); < 120000/mmc → ≥ 60000/mmc
(forme medii)
3. Boală osoasă usoara/moderata definită prin: dureri osoase (daca se exclud alte cauze), osteopenie,
infiltrare medulara.
La unii pacienți poate fi necesară reducerea temporară a dozei la 100 mg o dată sau de două ori pe zi din
cauza diareei și la pacienții cu insuficiență renală cu un clearance al creatininei ajustat de 50-70 ml/minut
și 1,73 m2, administrarea începe cu doza de 100 mg de două ori pe zi, iar pentru pacienții cu un clearance
al creatininei ajustat la 30-50 ml/minut și 1,73 m2 administrarea începe cu doza de 100 mg o dată pe zi
V. Monitorizarea pacienților
„Intervalele monitorizarea a pacienților cu boală Gaucher tip I ușoară sau moderată se vor efectua conform
tabelului nr. II se vor avea în vedere următoarele obiective:
1. Anemia:
• absente
6. Crize osoase
• absente
7. Ameliorare netă a calității vieții
Notă:
1
) multiplu vs normal MN (raportare la valoarea normală; valoarea normală = [Gr. pacientului
(gr)x2,5]/100
2
) multiplu vs normal MN (raportare la valoarea normală; valoarea normală = [Gr. pacientului
(gr)x0,2]/100
Tabelul II
Evaluare in cursul monitorizării
Hemoleucograma
Hb X X
Nr. Trombocite X X
Markeri biochimici Chitotriozidaza(sau: lyso GL-1; CCL18; etc1) ACE X (oricare din teste)
Fosfataza acida tartrat rezistenta
Evaluarea organomegaliei*
2. Rgr.: X
- femur (AP- bilateral)
X
- coloana vertebrala (LL)
X
Teste bio-umorale*** X
Calitatea vieții
* organomegalia se va exprima atât in cm3 cât și în multiplu față de valoarea normală (MN)
corespunzătoare pacientului: pentru ficat = [Gr. pacientului (gr)x2,5]/100; pentru splina = [Gr. pacientului
(gr)x0,2]/100
** IRM osos va preciza prezența și localizarea următoarelor modificări: infiltrare medulară; infarcte
osoase; necroza avasculară; leziuni litice.
NOTĂ:
Monitorizarea pacienților cu boală Gaucher se face semestrial de medicul curant al pacientului și cel puțin
o dată pe an în Spitalul Clinic Județean de Urgenta - Clinica Medicala II - din Cluj.
DCI: PLERIXAFOR
Protocol terapeutic corespunzător poziţiei nr. 47, cod (A16AX07): DCI PLERIXAFOR
Indicaţie
Doza recomandată de plerixafor este de 0,24 mg/kg şi zi. Trebuie administrată prin injecţie subcutanată
cu 6 - 11 ore înainte de iniţierea fiecărei afereze, după administrarea în prealabil, timp de 4 zile, a
factorului de stimulare a coloniilor formatoare de granulocite (G-CSF). Având în vedere creşterea
expunerii odată cu creşterea greutăţii corporale, doza de plerixafor nu trebuie să depăşească 40 mg pe
zi.
• Efecte hematologice
- Hiperleucocitoză
Administrarea de plerixafor în asociere cu G-CSF creşte numărul de leucocite circulante, precum şi
populaţiile de celule stem hematopoietice. În timpul tratamentului trebuie monitorizat numărul
leucocitelor din sânge. Administrarea la pacienţii cu numărul de neutrofile din sângele periferic peste 50
x 109/l trebuie efectuată pe baza evaluării clinice.
- Trombocitopenie
Trombocitopenia este o complicaţie cunoscută a aferezei şi a fost observată la pacienţii trataţi cu
plerixafor. Numărul de plachete trebuie monitorizat la toţi pacienţii trataţi şi supuşi aferezei.
• Reacţii alergice
Plerixafor a fost mai puţin frecvent asociat cu potenţiale reacţii sistemice legate de injectarea
subcutanată, cum sunt urticarie, tumefacţie periorbitară, dispnee sau hipoxie. Simptomele au răspuns la
tratament (de exemplu cu antihistaminice, corticosteroizi, hidratare sau oxigen suplimentar) sau s-au
remis spontan. Trebuie luate măsuri de precauţie adecvate din cauza riscului de apariţie a acestor reacţii.
• Reacţii vasovagale
După injectarea subcutanată, pot apărea reacţii vasovagale, hipotensiune arterială ortostatică şi/sau
sincopă. Trebuie luate măsuri de precauţie adecvate din cauza riscului de apariţie a acestor reacţii.
• Splenomegalie
Posibilitatea ca plerixaforul în asociere cu G-CSF să provoace mărirea splinei nu poate fi exclusă. Din
cauza apariţiei foarte rare a rupturilor de splină după administrarea de G-CSF, persoanele tratate cu
plerixafor în asociere cu G-CSF, care raportează dureri abdominale superioare stângi şi/sau dureri
scapulare sau în umăr trebuie evaluate din punct de vedere al integrităţii splinei.
• Sodiu
Mozobil conţine mai puţin de 1 mmol de sodiu (23 mg) pe doză, adică practic "nu conţine sodiu".
Prescriptori: medicii din specialităţile hematologie sau oncologie medicală, după caz.
DCI: SAPROPTERINUM
Protocol terapeutic corespunzător poziţiei nr. 48, cod (A16AX07S): DCI SAPROPTERINUM
Criterii de includere:
În timpul administrării sapropterinei, este necesară monitorizarea activă a ingestiei de fenilalanină din
dietă, precum şi a ingestiei totale de proteine, pentru a asigura un control adecvat al concentraţiei
plasmatice de fenilalanină şi echilibrul nutriţional.
Deoarece HFA determinată fie de FCU, fie de deficitul de BH4, este o afecţiune cronică, odată ce se
demonstrează răspunsul la tratament, se recomandă administrarea ca tratament de lungă durată.
FCU
Doza de iniţiere a tratamentului cu sapropterina la pacienţii adulţi, adolescenţi şi copii cu FCU este de 10
mg/kg, o dată pe zi. Doza se poate ajusta, de obicei între 5 şi 20 mg/kg/zi, pentru a obţine şi menţine
concentraţiile plasmatice adecvate de fenilalanină, recomandate de medic.
Deficitul de BH4
Doza de iniţiere a tratamentului la pacienţii adulţi, adolescenţi şi copii cu deficit de BH4 este de 2 până la
5 mg/kg greutate corporală, o dată pe zi. Doza poate fi ajustată până la 20 mg/kg şi zi.
Ajustarea dozei
Doza zilnică calculată pe baza greutăţii corporale trebuie rotunjită până la cel mai apropiat multiplu de
100. De exemplu, o doză zilnică calculată de 401 mg până la 450 mg trebuie rotunjită descrescător la 400
mg. O doză calculată de 451 mg până la 499 mg trebuie rotunjită crescător până la 500 mg.
Este posibil să fie necesar să se împartă doza zilnică totală în 2 sau 3 prize, repartizate de-a lungul zilei,
pentru a optimiza efectul terapeutic.
Un răspuns satisfăcător este definit ca o reducere ≥ 30% a concentraţiilor plasmatice de fenilalanină sau
atingerea obiectivelor terapeutice cu privire la concentraţiile plasmatice de fenilalanină definite pentru
fiecare pacient în parte de către medicul curant. Pacienţii care nu vor atinge acest nivel de răspuns în
timpul perioadei test de o lună, trebuie consideraţi ca non-responsivi.
Criterii de excludere
- non-responsivi
- Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţi
Prescriptori: medici din specialitatea diabet, nutriţie şi boli metabolice, medici din specialitatea pediatrie
din unităţile sanitare nominalizate pentru derularea programului. Tratamentul se poate acorda doar prin
farmaciile cu circuit închis ale unităţilor sanitare care derulează acest program.
DCI: ELIGLUSTAT
Protocol terapeutic corespunzător poziţiei nr. 49, cod (A16AX10): DCI ELIGLUSTAT
Indicaţii: tratamentul de lungă durată la pacienţii adulţi (> 18 ani) cu boala Gaucher de
tip 1 (BG1), care sunt metabolizatori lenţi (ML), metabolizatori intermediari (MI) sau
metabolizatori rapizi (MR) prin intermediul CYP2D6.
Boala Gaucher este o boală monogenică autosomal recesivă, cauzată de deficitul unei enzime
(β-glucocerebrozidaza), deficit datorat unor mutaţii la nivelul genei acesteia; enzima este
necesară pentru metabolizarea glucocerebrozidelor, substanţe de natură lipidică care se
acumulează în celule macrofage din organism, înlocuind celulele sănătoase din ficat, splină şi
oase.
Sunt eligibili pentru includerea în tratament cu eliglustat pacienţii adulţi (> 18 ani) cu
diagnostic documentat (specific) de boală Gaucher tip 1 care sunt metabolizatori lenţi (ML),
metabolizatori intermediari (MI) sau metabolizatori rapizi (MR) prin intermediul
CYP2D6.
A.1. Pentru pacienţii care nu au mai primit tratament specific pentru boală Gaucher prezenţa a cel
puţin unuia dintre următoarele criterii:
1. Creştere viscerală masivă care conduce la disconfort mecanic sau infarcte
2. Citopenie severă:
a) Hb < 10 g/dl (datorată bolii Gaucher şi nu unor alte cauze)
b) Trombocite < 60.000/mmc sau
c) Neutropenie < 500/mmc sau leucopenie simptomatică cu infecţie
3. Boală osoasă activă definită prin episoade osoase recurente: fracturi patologice, dureri,
crize osoase, necroză avasculară.
A.2. Pentru pacienţii care au primit anterior tratament specific de substituţie enzimatică
(Imiglucerasum sau Velaglucersum) prezenţa a cel puţin unuia dintre următoarele criterii:
1. Creştere viscerală: spleno-hepatomegalie: absentă sau prezentă
2. Citopenie:
a) Hb: normal sau scăzută < 10 g/dl (datorată bolii Gaucher şi nu unor alte cauze)
b) Trombocite: număr normal sau redus (trombocitopenie)
c) Neutropenie (< 500/mmc): absentă sau prezentă sau leucopenie simptomatică cu
infecţie (absentă sau prezentă)
3. Boală osoasă activă definită prin episoade osoase recurente: fracturi patologice, dureri,
crize osoase, necroză avasculară.
Doze
• La metabolizatorii intermediari (MI) şi la metabolizatorii rapizi (MR) prin intermediul
CYP2D6, doza recomandată este de 84 mg eliglustat, administrată de două ori pe zi.
• La metabolizatorii lenţi (ML) prin intermediul CYP2D6, doza recomandată este de 84 mg
eliglustat, administrată o dată pe zi.
Dacă este omisă o doză, doza prescrisă trebuie administrată la următorul moment planificat; doza
următoare nu trebuie dublată.
Capsulele pot fi administrate cu sau fără alimente. Trebuie evitat consumul de grepfrut sau suc de
grepfrut.
Contraindicaţii:
• Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţi.
• Pacienţi care sunt metabolizatori intermediari (MI) sau rapizi (MR) prin intermediul
CYP2D6 şi utilizează un inhibitor puternic sau moderat al CYP2D6 concomitent cu un
inhibitor puternic sau moderat al CYP3A şi pacienţi care sunt metabolizatori lenţi (ML)
prin intermediul CYP2D6 şi utilizează un inhibitor puternic al CYP3A. Utilizarea
Cerdelga în aceste situaţii determină concentraţii plasmatice semnificativ crescute de
eliglustat.
Atenţionări speciale:
1. Metabolizatori ultra-rapizi (MUR) şi metabolizatori de tip nedeterminat prin intermediul
CYP2D6. Eliglustat nu trebuie utilizat la pacienţii care sunt metabolizatori ultra-rapizi
(MUR) sau la care nu s-a determinat tipul de metabolizator prin intermediul CYP2D6.
2. Pacienţi cu insuficienţă hepatică. Eliglustat nu a fost studiat la pacienţi cu insuficienţă
hepatică. Prin urmare, nu se poate face nicio recomandare privind doza.
3. Pacienţi cu insuficienţă renală. Eliglustat nu a fost studiat la pacienţi cu insuficienţă
renală. Prin urmare, nu se poate face nicio recomandare privind doza.
4. Pacienţi vârstnici (> 65 ani). În studiile clinice au fost înrolaţi un număr limitat de pacienţi
cu vârsta de 65 ani şi peste. Nu s-au observat diferenţe semnificative între profilurile de
eficacitate şi siguranţă ale pacienţilor vârstnici şi ale pacienţilor tineri.
5. Pacienţii cu afecţiuni cardiace preexistente. Utilizarea Eliglustat la pacienţii cu afecţiuni
cardiace preexistente nu a fost studiată în cadrul studiilor clinice. Deoarece se anticipează
că eliglustatul poate provoca prelungirea uşoară a intervalelor pe ECG la concentraţii
plasmatice semnificativ crescute, utilizarea eliglustat trebuie evitată la pacienţii cu
afecţiuni cardiace (insuficienţă cardiacă congestivă, infarct miocardic acut recent,
bradicardie, bloc cardiac, aritmii ventriculare), cu sindrom de interval QT prelungit şi în
asociere cu medicamente antiaritmice din clasa IA (de exemplu chinidină) şi clasa III (de
exemplu amiodaronă, sotalol).
6. Sarcina şi alăptarea. Întrucât datele existente în acest sens sunt limitate, este preferabil să
se evite tratamentul cu Eliglustat în cursul sarcinii şi al alăptării.
Anumiţi pacienţi netrataţi anterior au prezentat o scădere a volumului splinei cu mai puţin de
20% (rezultate sub-optimale) după 9 luni de tratament. La aceşti pacienţi, trebuie avute în vedere
monitorizarea pentru o ameliorare suplimentară sau o modalitate alternativă de tratament.
La pacienţii cu boală stabilă, la care se schimbă tratamentul de la terapia de substituţie enzimatică
la eliglustat, trebuie efectuată supravegherea progresiei bolii (de exemplu după 6 luni, cu
supraveghere la intervale regulate ulterior), în funcţie de toţi parametrii bolii, pentru a se evalua
stabilitatea bolii.
Pentru fiecare pacient în parte care prezintă un răspuns sub-optimal, trebuie avute în vedere
reluarea terapiei de substituţie enzimatică sau o modalitate alternativă de tratament.
Reacţii adverse
Majoritatea reacţiilor adverse sunt uşoare şi tranzitorii. Cea mai frecvent raportată reacţie adversă
la eliglustat este diareea. Reacţia adversă gravă cel mai frecvent raportată a fost sincopa.
NOTĂ: Monitorizarea copiilor şi adulţilor cu boală Gaucher se face semestrial de medicul curant
al pacientului şi cel puţin o dată pe an în Centrul Regional de Genetică Medicală din Cluj pentru
copii şi în Spitalul Clinic Judeţean de Urgenţă - Clinica Medicală II - din Cluj, pentru adulţi.
DCI MIGALASTATUM
Protocol terapeutic corespunzător poziţiei nr. 50, cod (A16AX14): DCI MIGALASTATUM
Boala Fabry este o afecţiune rară, progresivă, multisistemică, gravă şi extrem de debilitantă,
punând în pericol viaţa. Transmiterea sa este legată de cromozomul X fiind caracterizată prin
acumularea lizozomală progresivă, care afectează bărbaţii şi femeile.
Mutaţiile genei GLA, care se află la originea bolii Fabry, determină un deficit al enzimei
lizozomale alfa-galactozidază A (alfa-Gal A) care este necesară pentru metabolismul
substraturilor glicosfingolipidice (de exemplu, GL-3, lyso-Gb3). Prin urmare, reducerea activităţii
alfa-Gal A este asociată cu acumularea progresivă de substrat în organele şi ţesuturile
vulnerabile, ceea ce duce la morbiditatea şi mortalitatea asociate cu boala Fabry.
Anumite mutaţii ale genei GLA pot avea ca rezultat producerea unor forme mutante
instabile ale alfa-Gal A, caracterizate printr-o pliere anormală.
Modificările menţionate privind nucleotidele reprezintă modificări potenţiale ale secvenţei ADN,
care determină mutaţia la nivelul aminoacizilor. Mutaţia la nivelul aminoacizilor (modificarea
secvenţei proteice) este cel mai relevantă în stabilirea susceptibilităţii la tratament:
• Dacă o dublă mutaţie este prezentă în acelaşi cromozom (la bărbaţi şi femei), pacientul
respectiv este sensibil în cazul în care dubla mutaţie este înscrisă ca menţiune separată;
• Dacă o dublă mutaţie este prezentă în doi cromozomi diferiţi (doar la femei), acel pacient
este sensibil în cazul în care oricare dintre mutaţiile individuale este sensibilă.
Notă
*) Evaluare necesară la modificare schemei terapeutice sau la apariţia unor complicaţii/evenimente renale, cardiovasculare
sau cerebrovasculare
V. Măsuri terapeutice adjuvante şi preventive pentru cele mai importante manifestări ale
BOLII FABRY
VI. Prescriptori
Medicii din specialităţile nefrologie, cardiologie, genetica medicală, neurologie şi pediatrie.
Anexa Nr. 1
REFERAT DE JUSTIFICARE
- BOALA FABRY -
FO nr. Aflat în evidenţă din .....
Număr dosar/
Pacient
Nume ................................................ Prenume ............................................
Data naşterii ....................................... CNP .............................
Adresa ....................................................................
Telefon .......................
Casa de Asigurări de Sănătate ................................................
Medic curant
Nume ...................................... Prenume ......................................... CNP ....................................
Parafa şi semnătura ...................
Specialitatea .............................
Unitatea sanitară .......................
1. Solicitare:
Iniţială: Da Nu
În continuare: Da Nu
Doza de Migalastatul recomandată ..........................
2. Date clinice
Talia ................. (cm)
Greutatea ............. (Kg)
Data debutului clinic .................
Data confirmării diagnosticului .......
Metoda de diagnostic utilizată:
- determinarea activităţii alfa-galactozidazei plasmatice şi leucocitare - valori ............./(valori de referinţă ale
laboratorului ...........)
Se anexează în copie buletinul de analiză)
- Analiza ADN: mutaţia identificată ..............
Se anexează în copie buletinul de analiză)
3. Evaluarea renală
Data .......................
Creatinina serică ..........
Uree serică ................
Proteinurie ................
Creatininurie ..............
Clearance creatininic ......
Dializă Da Nu
Transplant renal Da Nu
4. Evaluarea cardiovasculară
Data .......................
Tensiunea arterială ........
Cardiomiopatie hipertrofică Da Nu
Aritmii Da Nu
Angor Da Nu
Infarct miocardic Da Nu
Insuficienţă cardiacă congestivă Da Nu
Electrocardiogramă Da Nu
Ecocardiografie Da Nu
Investigaţii/intervenţii cardiace semnificative Da Nu
5. Evaluarea neurologică
Data .......................
Perspiraţie (normală, hipohidroză, anhidroză) ..........
Toleranţa la căldură/frig .............
Durere cronică/acută ..................
Tratament antialgic ...................
Depresie Da Nu
Accident vascular cerebral Da Nu
Atac ischemic cerebral tranzitor Da Nu
Examinare imagistică cerebrală Da Nu
6. Evaluare ORL
Data .......................
Hipoacuzie/Surditate Da Nu
Acufene Da Nu
Vertij Da Nu
Audiograma Da Nu
7. Evaluare gastroenterologică
Data .......................
Dureri abdominale Da Nu
Diaree Da Nu
8. Evaluare dermatologică
Data .......................
Angiokeratoame (prezenţă, evoluţie)
9. Evaluare respiratorie
Data .......................
Tuse Da Nu
Sindrom de obstrucţie bronşică Da Nu
Spirometrie Da Nu
10. Evaluare oftalmologiei
Data .......................
Acuitate vizuală Da Nu
Oftalmoscopie Da Nu
Ex. biomicroscopic Da Nu
11. Durere/calitatea vieţii (chestionare)
Data completării ..................
Chestionar "Inventar sumar al durerii"
Chestionar de sănătate mos-36 (SF-36)
Chestionar PedsQL (copii)
12. Efecte adverse ale terapiei cu Migalastatul (până la data actualei evaluări) .........................
13. Alte afecţiuni (în afară de boala Fabry) ..........................
......................................................................................................................................................................
14. Scurtă prezentare de către medicul curant a aspectelor esenţiale privind istoricul şi evoluţia bolii la pacientul
respectiv
......................................................................................................................................................................
......................................................................................................................................................................
......................................................................................................................................................................
15. Tratamentul recomandat în boala Fabry:
Migalastatul
Doza recomandată: 1 cps (123 mg) migalastat o dată la 2 zile, la aceeaşi oră, conform Indicaţiilor terapiei cu
migalastat în boala Fabry (punct 3) şi anexa 1.
Perioada de tratament recomandată: în funcţie de reevaluarea de la fiecare 6 luni, posibil toată viaţa.
Nr. total de ambalaje blister a 14 cps pentru 28 zile Migalastat a 123 mg 7 pentru perioada recomandată.
16. Alte observaţii referitoare la tratament
......................................................................................................................................................................
......................................................................................................................................................................
......................................................................................................................................................................
CONSIMŢĂMÂNT INFORMAT
Data ........................
DCI: INSULINUM LISPRO
Protocol terapeutic corespunzător poziţiei nr. 11, cod (A017E): DCI INSULINUM LISPRO
I. Definiţie
Insulina lispro este un analog de insulină cu profil al activităţii care este foarte asemănător cu acela al
unei insuline bazale (NPH) pe o perioadă de aproximativ 15 ore. Insulina lispro este constituit din
suspensie de protamină a insulinei lispro. Un ml conţine 100 U (echivalent cu 3,5 mg) insulină lispro (de
origine ADN recombinant produsă pe E.coli)
Insulina lispro este indicat în tratamentul pacienţilor cu diabet zaharat care necesită insulină pentru
menţinerea homeostaziei glucozei.
În primele săptămâni după iniţierea terapiei cu insulina lispro, se recomandă o monitorizare metabolică
strictă. Odată cu ameliorarea controlului metabolic şi cu creşterea consecutivă a sensibilităţii la insulină,
poate deveni necesară o ajustare suplimentară a regimului terapeutic. De asemenea, ajustarea dozei
poate fi necesară, de exemplu, în caz de modificări ale greutăţii corporale, ale stilului de viaţă al
pacientului, ale momentului administrării insulinei sau dacă survin alte situaţii care cresc
susceptibilitatea la hipo- sau hiperglicemie.
Insuficienţa renală sau hepatică poate reduce necesarul de insulină al pacienţilor. La aceşti pacienţi se
recomandă monitorizarea atentă a glicemiei şi ajustarea dozelor de insulină lispro.
V. Contraindicaţii
Hipoglicemia
Folosirea unor doze insuficiente sau întreruperea tratamentului, în special în diabetul zaharat insulino-
dependent, poate determina hiperglicemie şi cetoacidoză diabetică, stări patologice potenţial letale.
Schimbarea tipului sau mărcii de insulină administrată unui pacient cu un alt tip sau cu o altă marcă
trebuie făcută numai sub supraveghere medicală strictă.
Administrarea insulinei lispro la copii sub 12 ani trebuie luată în considerare numai în cazul în care se
aşteaptă un beneficiu comparativ cu insulina obişnuită.
Reacţiile adverse observate la pacienţii care utilizează Insulina lispro sunt în principal dependente de
doză şi sunt datorate efectului farmacologic al insulinei. Similar altor produse de insulină, hipoglicemia
este, în general, cea mai frecventă reacţie adversă. Aceasta poate să apară dacă doza de insulină este
prea mare comparativ cu necesarul de insulină.
Alergia locală este frecventă. Lipodistrofia la locul injectării este mai puţin frecventă.
IX. Prescriptori: medici diabetologi, alţi medici specialişti cu competenţa în diabet, medici desemnaţi.
DCI: INSULINUM ASPART
Protocol terapeutic corespunzător poziţiei nr. 12, cod (A018E): DCI INSULINUM ASPART
I. Definiţie
Insulina aspart forma premixată 30 este un analog premixat de insulină ce conţine insulină aspart
solubilă şi protamină, insulină aspart cristalizată în raport de 30/70. 1 ml suspensie conţine insulină
aspart solubilă/insulină aspart cristalizată cu protamină în raport de 30/70 (echivalent cu 3,5 mg) 100
unităţi.
Insulina aspart este produsă în Saccharomyces cerevisiae, prin tehnologie ADN recombinat
Adulţi, adolescenţi şi copii cu vârsta de 10 ani şi peste, cu diabet zaharat, atunci când este necesar
tratamentul cu insulină.
În primele săptămâni după iniţierea terapiei cu insulina aspart, se recomandă o monitorizare metabolică
strictă. Odată cu ameliorarea controlului metabolic şi cu creşterea consecutivă a sensibilităţii la insulină,
poate deveni necesară o ajustare suplimentară a regimului terapeutic. De asemenea, ajustarea dozei
poate fi necesară, de exemplu, în caz de modificări ale greutăţii corporale, ale stilului de viaţă al
pacientului, ale momentului administrării insulinei sau dacă survin alte situaţii care cresc
susceptibilitatea la hipo- sau hiperglicemie.
V. Contraindicaţii
Posologia inadecvată sau întreruperea tratamentului, îndeosebi în diabetul de tip 1 duce la hiperglicemie
şi cetoacidoză diabetică, condiţii potenţial letale.
Omiterea unei mese sau efortul fizic excesiv, neplanificat poate duce la hipoglicemie. Comparativ cu
insulina umană bifazică, Insulina aspart forma premixată 30 poate avea un efect mai pronunţat de
scădere a glicemiei până la 6 ore după injectare.
În funcţie de pacient, poate fi necesară compensarea acestui fenomen prin adaptarea dozei de insulină
şi/sau a aportului alimentar.
Insulina aspart forma premixată 30 se administrează strict în funcţie de orarul meselor. De aceea, la
pacienţii cu afecţiuni concomitente sau trataţi cu alte medicamente care pot întârzia absorbţia
alimentelor, trebuie avut în vedere debutul rapid al acţiunii.
Modificări ale concentraţiei, mărcii (producătorul), tipului, speciei şi/sau metodei de fabricaţie) pot face
necesară modificarea dozei. La pacienţii trataţi cu Insulina aspart forma premixată 30 poate fi necesară
modificarea posologiei folosită în cazul insulinei lor uzuale. Dacă este necesară modificarea dozei,
aceasta se poate face de la prima doză sau în timpul primelor săptămâni sau luni de tratament.
Experienţa clinică privind folosirea insulinei aspart în timpul sarcinii este limitată. În timpul alăptării nu
există restricţii privind tratamentul cu Insulina aspart forma premixată 30. Tratamentul cu insulină al
mamelor care alăptează nu prezintă risc pentru copil. Totuşi, poate fi necesară ajustarea dozei de
Insulină aspart forma premixată 30.
Asocierea Insulină aspart forma premixată 30 cu pioglitazonă trebuie avută în vedere numai după o
evaluare clinică a riscului pacientului de dezvoltare a unor semne sau simptome de insuficienţă cardiacă,
surplus ponderal şi edeme.
Reacţiile adverse observate la pacienţii care utilizează Insulina aspart forma premixată 30 sunt în
principal dependente de doză şi sunt datorate efectului farmacologic al insulinei. Similar altor produse de
insulină, hipoglicemia este, în general, cea mai frecventă reacţie adversă. Aceasta poate să apară dacă
doza de insulină este prea mare comparativ cu necesarul de insulină şi de aceea, pe durata intensificării
dozajului, este necesară o atenţie specială.
Reacţiile la locul de injectare includ eritem, inflamare, tumefacţie şi prurit. Cele mai multe reacţii la locul
de injectare sunt minore şi tranzitorii, adică dispar în câteva zile, până la câteva săptămâni, pe parcursul
tratamentului.
IX. Prescriptori: medici diabetologi, alţi medici specialişti cu competenţa în diabet, medici desemnaţi.
DCI INSULINUM GLULIZINA
Protocol terapeutic corespunzător poziţiei nr. 13, cod (A019E): DCI INSULINUM
GLULIZINA
Insulina glulizina este un analog de insulină umană cu acţiune rapidă produs prin tehnologia
ADN-ului recombinant utilizând tulpini de Escherichia coli. Fiecare ml conţine insulină glulizină
100 Unităţi (echivalent cu 3,49 mg)
IV. Contraindicaţii
• Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţi.
• Hipoglicemie
VIII. Prescriptori: medici diabetologi, alţi medici specialişti cu competenţa în diabet sau medici
desemnaţi.
DCI: PIOGLITAZONUM
Protocol terapeutic corespunzător poziţiei nr. 14, cod (A020E): DCI PIOGLITAZONUM
II. Doze
Pioglitazona: 15 - 30 mg/zi şi, în caz de neatingere a ţintei după 3 luni (HbA1c < 7%), doza se
poate creşte la 45 mg/zi.
În asocierea cu insulină, doza curentă de insulină poate fi păstrată după iniţierea tratamentului cu
pioglitazonă. Dacă pacienţii raportează hipoglicemie, doza de insulină trebuie scăzută.
IV. Contraindicaţii
- hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţi
- insuficienţă cardiacă sau istoric de insuficienţă cardiacă (stadiile NYHA I până la IV)
- insuficienţă hepatică
- cetoacidoză diabetică
- neoplasm de vezică urinară confirmat în prezent sau antecedente de neoplasm de vezică
urinară
- hematurie macroscopică neinvestigată
- boala cardiacă ischemică.
V. Precauţii
- Retenţia hidrică şi insuficienţă cardiacă.
- Monitorizarea funcţiei hepatice.
- Tulburări oculare.
- Creşterea greutăţii corporale: greutatea pacientului trebuie determinată periodic.
- Anemia.
- Hipoglicemia.
- Tulburări osoase.
- Nu se vor folosi tiazolidindione la pacienţii dializaţi.
- Comprimatele de pioglitazonă conţin lactoză şi de aceea nu trebuie administrate la
pacienţii cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţă la galactoză, deficit de lactază sau
sindrom de malabsorbţie la glucoză-galactoză.
VII. Prescriptori: Iniţierea se face de către medicii diabetologi, alţi medici specialişti cu
competenţa în diabet iar continuarea se poate face şi de către medicii desemnaţi conform
prevederilor legale în vigoare, în dozele şi pe durata recomandată în scrisoarea medicală.
DCI: ACIDUM TIOCTICUM (ALFA-LIPOICUM)
Protocol terapeutic corespunzător poziţiei nr. 15, cod (A021E): DCI ACIDUM TIOCTICUM (ALFA-
LIPOICUM)
Acidul alfa-lipoic este indicat pentru tratamentul tulburărilor senzitive din polineuropatia diabetică.
La adulţi, în cazul tulburărilor senzitive din polineuropatie diabetică, doza recomandată este de 600 mg
acid alfa-lipoic pe zi.
Medicamentul poate fi administrat independent de mese, cu suficient lichid. (Deoarece acidul alfa-lipoic
interacţionează cu alimentele, se recomandă administrarea medicamentului a jeun, pentru a îmbunătăţi
absorbţia).
Deoarece polineuropatia diabetică este o boală cronică, poate fi necesar tratament cronic. Decizia
asupra fiecărui caz trebuie să aparţină medicului care tratează pacientul.
III. Contraindicaţii
Acidul alfa-lipoic este contraindicat la pacienţii cu hipersensibilitate cunoscută la acid alfa-lipoic sau la
oricare dintre excipienţii produsului.
În timpul tratamentului cu acidul alfa-lipoic este contraindicat consumul de alcool etilic, deoarece
alcoolul etilic şi metaboliţii acestuia scad efectul terapeutic al acidului alfa-lipoic.
V. Reacţii adverse
Până în prezent nu s-au raportat reacţii adverse după administrarea de preparate medicamentoase care
conţin acid alfa-lipoic. Totuşi, reacţiile adverse care sunt cunoscute că apar după administrare
intravenoasă nu poate fi exclusă cu certitudine în relaţia administrării acestor comprimate filmate.
Ocazional, după administrarea rapidă în perfuzie pot să apară cefalee, dispnee, care ulterior dispar
spontan. La locul de puncţie sau sistemic, pot să apară reacţii alergice cu urticarie şi erupţii cutanate
locale sau chiar şoc. În cazuri izolate, după administrarea intravenoasă a medicamentului, s-au observat
crampe musculare, diplopie, purpură şi trombocitopatii. În cazuri izolate, datorită creşterii utilizării
glucozei, pot să apară hipoglicemii.
VI. Prescriptori
Iniţierea terapiei se face de către medicii din specialitatea diabet zaharat, nutriţie şi boli metabolice
şi/sau medici cu competenţă/atestat în diabet şi/sau medici din specialitatea neurologie; continuarea
terapiei se poate face şi de către medicii de familie în doza şi pe durata recomandată în scrisoarea
medicală.
DCI: SITAGLIPTINUM
Protocol terapeutic corespunzător poziţiei nr. 16, cod (A022E): DCI SITAGLIPTINUM
IV. Contraindicaţii
Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţi.
VIII. Prescriptori: Iniţierea se face de către medicii diabetologi, alţi medici specialişti cu
competenţa în diabet iar continuarea se poate face şi de către medicii desemnaţi conform
prevederilor legale în vigoare, în dozele şi pe durata recomandată în scrisoarea medicală.
DCI: INSULINUM DETEMIR
Protocol terapeutic corespunzător poziţiei nr. 17, cod (A023E): DCI INSULINUM DETEMIR
I. Definiție
Insulina detemir este un analog de insulină cu acţiune prelungită utilizat ca insulină bazală. 1 ml soluţie
conţine insulină detemir 100 unităţi (echivalent la 14,2 mg). Insulina detemir este produsă pe
Saccharomyces cerevisiae prin tehnologie ADN recombinant.
Adulţi, adolescenţi şi copii cu vârsta de 1 an sau peste, cu diabet zaharat, atunci când este necesar
tratamentul cu insulină.
1. Insulina detemir poate fi utilizat în monoterapie ca insulină bazală sau în combinaţie cu o insulină
bolus. De asemenea poate fi utilizat în combinaţie cu medicamente antidiabetice orale şi/sau
agonişti de receptor GLP-1. În situaţiile în care insulina detemir este administrată în combinaţie
cu medicamente antidiabetice orale sau este adăugată la agonişti de receptor GLP-1, se
recomandă să fie administrată o dată pe zi.
2. Când se utilizează ca parte a unei terapii insulinice de tip bazal-bolus, insulina detemir trebuie
administrată o dată sau de două ori pe zi, în concordanţă cu necesităţile pacientului. Doza de
insulină detemir trebuie ajustată individual. La pacienţii care necesită două doze zilnice pentru
optimizarea controlului glicemiei, doza de seară poate fi administrată seara sau înainte de
culcare.
Insulina detemir se administrează doar subcutanat. NU trebuie administrată intravenos,
deoarece poate determina hipoglicemie severă. Administrarea intramusculară trebuie de
asemenea, evitată. Insulina detemir nu trebuie utilizată în pompele de perfuzare a insulinei.
V. Contraindicaţii
2. Dacă insulina detemir este amestecată cu alte preparate insulinice, profilul de acţiune al uneia sau
al ambelor componente se va modifica. Amestecarea insulinei detemir cu analogi de insulină cu acţiune
rapidă, de exemplu insulina aspart, are ca rezultat un profil de acţiune cu un efect maxim mai scăzut şi
mai întârziat comparativ cu cel al injectării separate. De aceea, amestecarea insulinei cu acţiune rapidă şi
a Insulinei detemir trebuie evitată.
3. Sarcina şi alăptarea. Tratamentul cu insulină detemir poate fi luat în considerare în timpul sarcinii,
dar trebuie evaluat orice potenţial beneficiu comparativ cu posibilitatea creşterii riscului unui rezultat
nedorit al sarcinii. Datele de siguranţă colectate după punerea pe piaţă a produsului nu au arătat reacţii
adverse generate de insulina detemir asupra sarcinii şi nici malformaţii sau toxicitate fetală/neonatală.
Alăptarea
Nu se cunoaşte dacă insulina detemir se excretă în laptele uman. Nu sunt anticipate efecte metabolice
ale insulinei detemir pentru nou-născuţi/copii alăptaţi deoarece insulina detemir este o peptidă care se
transformă în aminoacizi în tractul gastrointestinal uman. Femeile care alăptează pot necesita ajustarea
dozei de insulină şi a dietei.
VII. Reacţii adverse
Reacţiile adverse observate la pacienţii care utilizează Insulină detemir sunt în principal dependente de
doză şi datorate efectului farmacologic al insulinei. Hipoglicemia este o reacţie adversă frecventă. Poate
să apară dacă doza de insulină este prea mare comparativ cu necesarul de insulină.
Reacţiile la locul de injectare sunt întâlnite mai frecvent în timpul tratamentului cu Insulină detemir,
decât în timpul tratamentului cu insulină umană. Aceste reacţii includ eritem, inflamare, contuzie,
tumefacţie şi prurit la locul de injectare. Cele mai multe reacţii la locul de injectare sunt minore şi
tranzitorii, adică dispar în câteva zile, până la câteva săptămâni, pe parcursul tratamentului.
IX. Prescriptori: medici diabetologi, alţi medici specialişti cu competenţa în diabet, medici desemnaţi.
DCI: INSULINUM GLARGINE
Protocol terapeutic corespunzător poziţiei nr. 18, cod (A024E): DCI INSULINUM GLARGINE
I. Definiție
Insulina glargin este un analog de insulină umană cu durată lungă de acţiune produs prin tehnologia
ADN-ului recombinant pe tulpini de Escherichia coli.
Insulina glargin se poate prezenta sub forma insulina glargin 100 unităţi/ml (echivalent cu 3,64 mg)
inovativ sau biosimilar şi insulina glargin 300 unităţi/ml (echivalent cu 10,91 mg).
Insulina glargin 100 unități/ml este indicată pentru adulţi, adolescenţi şi copii cu vârsta de 2 ani sau
peste, cu diabet zaharat, atunci când este necesar tratamentul cu insulină.
Insulina glargin 300 unităţi/ml este indicată pentru tratamentul diabetului zaharat la adulţi, adolescenţi şi
copii începând cu vârsta de 6 ani.
1. Insulina glargin trebuie administrată o dată pe zi, oricând în timpul zilei, însă la aceeaşi oră în
fiecare zi. Dozele şi momentul administrării insulinei glargin trebuie adaptate individual. La
pacienţii cu diabet zaharat tip 2, insulina glargin poate fi administrată şi în asociere cu
antidiabetice orale.
2. Stabilirea dozei de insulină şi a algoritmului de ajustare al acesteia se va face de către medicul
specialist diabetolog pentru fiecare pacient în parte în funcţie de necesarul de insulină stabilit pe
baza evaluării clinico-biochimice, a obiectivelor de tratament stabilite şi a prezenţei
concomitente şi a altor măsuri terapeutice.
3. Insulina glargin se administrează pe cale subcutanată prin injectare la nivelul peretelui
abdominal, regiunii deltoidiene sau a coapsei.
4. Locurile de injectare din cadrul unei regiuni de injectare aleasă trebuie alternate de la o injecţie
la alta.
5. Insulina glargin nu trebuie administrată intravenos. Durata prelungită de acţiune a Insulinei
glargin este dependentă de injectarea sa în ţesutul subcutanat. Administrarea intravenoasă a
dozei uzuale subcutanate poate determina hipoglicemie severă.
V. Contraindicaţii
Sarcina şi alăptarea. Pentru insulina glargin nu sunt disponibile date clinice din studii controlate privind
utilizarea sa în cursul sarcinii şi alăptării.
Utilizarea insulinei glargin poate fi luată în considerare în timpul sarcinii, dacă este necesar din punct de
vedere clinic.
Dacă este utilizată asocierea cu pioglitazonă, pacienţii trebuie supravegheaţi pentru identificarea de
semne şi simptome ale insuficienţei cardiace, creştere în greutate şi edeme.
Hipoglicemia, în general cea mai frecventă reacţie adversă la tratamentul cu insulină, poate să apară
dacă doza de insulină este prea mare în raport cu necesarul de insulină.Momentul apariţiei hipoglicemiei
depinde de profilul de acţiune al insulinelor utilizate şi, de aceea, se modifică atunci când se schimbă
regimul terapeutic.
Reacţii la locul injectării. Aceste reacţii includ eritem, durere, prurit, urticarie, edem sau inflamaţie. Cele
mai multe reacţii minore la insuline la nivelul locului de administrare se remit, de regulă, în decurs de
câteva zile până la câteva săptămâni.
IX. Prescriptori: medici diabetologi, alţi medici specialişti cu competenţă în diabet sau medici
desemnaţi.
DCI: COMBINAŢII (PIOGLITAZONUM + METFORMIN)
Protocol terapeutic corespunzător poziţiei nr. 19, cod (A025E): DCI COMBINAŢII (PIOGLITAZONUM +
METFORMIN)
Substanţa activă: fiecare comprimat conţine pioglitazonă 15 mg (sub formă de clorhidrat) şi clorhidrat de
metformină 850 mg.
Combinaţia este indicată pentru tratamentul pacienţilor cu diabet zaharat de tip 2, mai ales al celor
supraponderali, care nu pot obţine un control suficient al glicemiei numai cu doza maxim tolerată de
metformină administrată pe cale orală.
1. Doza obişnuită de Combinaţie este de 30 mg/zi pioglitazonă plus 1700 mg/zi clorhidrat de
metformină (această doză se obţine cu un comprimat de Combinaţie 15 mg/850 mg, administrat de două
ori pe zi). Înainte ca pacientului să i se administreze Combinaţia trebuie luată în considerare creşterea
treptată a dozei de pioglitazonă (adăugată dozei optime de metformină). Dacă este adecvat din punct de
vedere clinic, se poate lua în considerare trecerea directă de la monoterapia cu metformină la
Combinaţie.
2. Administrarea de Combinaţie în timpul mesei sau imediat după aceea poate reduce simptomele
gastrointestinale asociate cu metformină.
III. Contraindicaţii
a) de către medicul prescriptor, în funcţie de fiecare caz în parte, pe baza parametrilor clinici şi
paraclinici;
b) clinic: toleranţa individuală, semne şi simptome de reacţie alergică, evaluarea funcţiei renale
sau alte evaluări clinico-biochimice, acolo unde situaţia clinică o impune;
c) prin determinarea valorii glicemiei bazale şi postprandiale în funcţie de fiecare caz în parte şi
evaluarea HbA1c la iniţierea tratamentului şi ulterior periodic, la 6 şi 12 luni.
2. Ori de câte ori se produc modificări ale schemei terapeutice, eficienţa acestora trebuie probată prin
determinarea glicemiei a jeun şi postprandială (acolo unde este posibil şi a HbA1c).
3. Schemele terapeutice instituite vor fi menţinute doar dacă demonstrează un avantaj terapeutic şi sunt
de folos la obţinerea şi menţinerea echilibrului metabolic în ţintele propuse). La rezultate similare (în
termenii ţintelor terapeutice şi ai calităţii vieţii pacientului) vor fi menţinute schemele terapeutice cu un
raport cost-eficienţă cât mai bun.
1. Acidoza lactică
2. Funcţia renală
3. Intervenţia chirurgicală
4. Administrarea unei substanţe de contrast care conţine iod
5. Retenţia de lichide şi insuficienţă cardiacă
6. Monitorizarea funcţiei hepatice
7. Creşterea în greutate
8. Hipoglicemia
9. Tulburările oculare
10. Ovarele polichistice
11. Altele
12. Riscul de fractură trebuie avut în vedere în cazul femeilor cărora li se administrează pioglitazonă
în cadrul unui tratament pe perioadă îndelungată.
13. Combinaţia nu trebuie utilizată în timpul sarcinii şi la femeile aflate în perioada fertilă care nu
folosesc metode de contracepţie. Nu se cunoaşte dacă alăptarea determină expunerea copilului
mic la medicament. De aceea, combinaţia nu trebuie utilizată de către femeile care alăptează.
Nu s-au efectuat studii clinice terapeutice cu Combinaţia comprimate; cu toate acestea, s-a demonstrat
bioechivalenţa Combinaţiei, constând din administrarea concomitentă de pioglitazonă şi metformină.
Reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravităţii: tulburări hematologice şi
limfatice (anemie), tulburări oculare, tulburări gastro-intestinale, tulburări metabolice şi de nutriţie
(creştere în greutate) tulburări musculo-scheletale şi ale ţesutului conjunctiv (artralgie) tulburări renale şi
ale căilor urinare (hematurie)
VIII. Prescriptori: Iniţierea se face de către medicii diabetologi, alţi medici specialişti cu competenţa în
diabet iar continuarea se poate face şi de către medicii desemnaţi conform prevederilor legale în vigoare,
în dozele şi pe durata recomandată în scrisoarea medicală.
DCI: INSULINUM LISPRO
Protocol terapeutic corespunzător poziţiei nr. 20, cod (A029E): DCI INSULINUM LISPRO
I. Definiție
Insulina lispro forma premixată 25 este un analog premixat de insulină constituit din soluţie de insulină lispro
25% şi suspensie de protamină a insulinei lispro 75%. - Un ml conţine 100 U (echivalent cu 3,5 mg) insulină lispro
(de origine ADN recombinant produsă pe E.coli).
Insulina lispro forma premixată 50 este un analog premixat de insulină constituit din soluţie de insulină lispro
50% şi suspensie de protamină a insulinei lispro 50%. - Un ml conţine 100 U (echivalent cu 3,5 mg) insulină lispro
(de origine ADN recombinant produsă pe E.coli).
Insulina lispro formele premixate 25 şi 50 sunt indicate pentru tratamentul pacienţilor cu diabet zaharat care
necesită insulină pentru menţinerea homeostaziei glucozei. Administrarea la copii sub 12 ani trebuie luată în
considerare numai în cazul în care se aşteaptă un beneficiu comparativ cu insulina obişnuită.
1. Doza de Insulină lispro este individualizată şi stabilită de către medic în concordanţă cu necesităţile
pacientului.
2. Insulina lispro forma premixată 25 şi forma premixată 50 trebuie administrate numai prin injectare
subcutanată. După administrarea subcutanată se observă debutul rapid şi atingerea precoce a activităţii
maxime. Aceasta permite ca Insulina lispro forma premixată 25 şi forma premixată 50 să poată fi administrate
foarte aproape de momentul mesei. Ca şi în cazul tuturor preparatelor de insulină, durata acţiunii Insulinei lispro
formă premixată 25 sau 50, este în funcţie de doză, locul injectării, fluxul sanguin, temperatură şi activitatea
fizică.
În primele săptămâni după iniţierea terapiei cu insulina lispro forma premixată 25 sau 50, se recomandă o
monitorizare metabolică strictă. Odată cu ameliorarea controlului metabolic şi cu creşterea consecutivă a
sensibilităţii la insulină, poate deveni necesară o ajustare suplimentară a regimului terapeutic. De asemenea,
ajustarea dozei poate fi necesară, de exemplu, în caz de modificări ale greutăţii corporale, ale stilului de viaţă al
pacientului, ale momentului administrării insulinei sau dacă survin alte situaţii care cresc susceptibilitatea la
hipo- sau hiperglicemie.
Insuficienţa renală sau hepatică poate reduce necesarul de insulină al pacienţilor. La aceşti pacienţi se
recomandă monitorizarea atentă a glicemiei şi ajustarea dozelor de insulină lispro formă premixată.
V. Contraindicaţii
Hipoglicemia
Folosirea unor doze insuficiente sau întreruperea tratamentului, în special în diabetul zaharat insulino-
dependent, poate determina hiperglicemie şi cetoacidoză diabetică, stări patologice potenţial letale.
O consecinţă farmacodinamică a acţiunii rapide a analogilor de insulină este faptul că o posibilă hipoglicemie se
manifestă mai precoce după administrare decât în cazul insulinei umane solubile. Schimbarea tipului sau mărcii
de insulină administrată unui pacient cu un alt tip sau cu o altă marcă trebuie făcută numai sub supraveghere
medicală strictă.
Administrarea insulinei lispro mixată (25/50) la copii sub 12 ani trebuie luată în considerare numai în cazul în
care se aşteaptă un beneficiu comparativ cu insulina obişnuită.
Dacă este utilizată asocierea cu pioglitazonă, pacienţii trebuie supravegheaţi pentru identificarea de semne şi
simptome ale insuficienţei cardiace, creştere în greutate şi edeme.
Reacţiile adverse observate la pacienţii care utilizează Insulina lispro sunt în principal dependente de doză şi
sunt datorate efectului farmacologic al insulinei, hipoglicemia este, în general, cea mai frecventă reacţie
adversă. Aceasta poate să apară dacă doza de insulină este prea mare comparativ cu necesarul de insulină.
Alergia locală este frecventă. Lipodistrofia la locul injectării este mai puţin frecventă.
VIII. Întreruperea tratamentului: decizia de întrerupere temporară sau definitivă a tratamentului va fi luată în
funcţie de indicaţii şi contraindicaţii de către specialist diabetolog, la fiecare caz în parte.
IX. Prescriptori: medici diabetologi, alţi medici specialişti cu competenţă în diabet, medici desemnaţi.
DCI: AGLUCOSIDASUM ALFA
Protocol terapeutic corespunzător poziţiei nr. 21, cod (A030Q): DCI ALGLUCOSIDASUM ALFA
I. Definiţie
Boala Pompe (glicogenoza tip II) este o boală monogenică (cu transmitere autozomal recesivă) a
metabolismului glicogenului, datorată deficitului unei hidrolaze acide lizozomale, α-glucozidaza, care
determină acumulare consecutivă de glicogen în toate ţesuturile indivizilor afectaţi. A fost descrisă în urmă cu
50 ani.
Frecvenţa este diferit raportată în diferite zone geografice, estimarea medie fiind de 1/40.000.
Boala se manifestă printr-un spectru clinic, care are în comun miopatia, de severitate variabilă, dar diferă prin
vârsta de debut, implicarea altor organe şi severitatea evoluţiei.
Cea mai severă este forma clasică (generalizată, infantilă), cu debut precoce la vârsta de sugar, caracterizată
prin: cardiomegalie, hepatomegalie, hipotonie, cu evoluţie infaustă înaintea vârstei de 2 ani, prin insuficienţă
cardio-respiratorie.
Boala Pompe poate debuta şi după vârsta de sugar ("late-onset"), în copilărie, adolescenţă (forma juvenilă) sau
chiar la vârsta de adult (din a doua până în a şasea decadă de vârstă) - forma adultă, în care este afectată, în
mod esenţial, musculatura scheletică, de obicei fără suferinţă cardiacă. Evoluţia este, în general, lent
progresivă (mai rapidă la cei cu debut la vârstă mai mică), conducând la invaliditate şi - prin afectare musculară
proximală - la insuficienţă respiratorie.
Acumularea de glicogen este masivă la nivelul cordului, musculaturii scheletice şi în ficat în forma generalizată
şi este mai redusă şi limitată de obicei la musculatura scheletică în forma cu debut tardiv.
• Criteriile nespecifice:
- clinic:
o pentru forma infantilă: hipotonie musculară extremă, cardiomegalie, hepatomegalie şi
macroglosie (raportate la: 96%; 95%; 82% şi respectiv 62% dintre pacienţi), cu debut la sugar
sau cel târziu până la 2 ani;
o pentru forma juvenilă: hipotonie musculară, cardiomegalie, hepatomegalie şi macroglosie
(raportate la: 100%; 6%; 29% şi respectiv 8% dintre pacienţi, cu debut între 1 - 15 ani;
o pentru forma adultă: miopatia, hepatomegalia şi macroglosia (raportate la: 100%; 4% şi
respectiv 4% dintre pacienţi), cu debut după vârsta de 15 ani.
- EMG: traseu de tip miogen;
- Ecocardiografie; EKG;
- ecografie hepatică (volum hepatic);
- probe funcţionale respiratorii (la vârsta la care este posibil);
- enzime serice: PCK, TGP, TGO cu valori crescute;
- biopsia musculară: conţinut crescut de glicogen.
• Criterii specifice
- enzimatic: dozarea α-glucozidazei în leucocite (sau: fibroblaşti, ţesut muscular). Valoarea acesteia la
pacienţii cu formă infantilă este practic nulă; la cei cu debut tardiv, se situează de obicei sub 20%
din valoarea martorilor;
- molecular: analiza ADN pentru decelarea mutaţiilor la nivelul genei α-glucozidazei (localizată pe 17
q; 20 exoni). Criteriul molecular nu este obligatoriu pentru diagnostic.
III. Tratamentul specific al bolii Pompe, recent disponibil, este un tratament de substituţie enzimatică cu
aglucosidasum alfa (preparat comercial Myozyme).
V. Monitorizarea tratamentului
- examen fizic;
- enzime musculare;
- ecocardiografie, EKG, ecografie hepatică;
- probe funcţionale respiratorii (la vârsta la care este posibilă efectuarea acestora);
- chestionare de autoevaluare a calităţii vieţii (la vârsta la care este posibil sau prin informaţii
furnizate de părinţi).
- efecte adverse severe ale terapiei: dispnee, tahicardie, dureri precordiale (foarte rare de altfel) sau
angioedem (excepţional semnalat);
- lipsa de complianţă la tratament.
VII. Prescriptori: medici în specialitatea: Pediatrie, Genetică Medicală, Medicină Internă, Neurologie.
DIABET ZAHARAT
Diabetul zaharat (DZ) se defineșteca un grup de tulburari metabolice care pot avea etiopatogenie multiplă, caracterizată prin modificări
ale metabolismului glucidic, lipidic și proteic, rezultate din deficiența în insulinosecreţie, insulinorezistenţă sau ambele și care are ca
element de definire până în prezent valoarea glicemiei. ( după definiţia OMS-1999).
Diabetul este o condiție definită prin nivelul de hiperglicemie care generează risc de afectare microvasculară (retinopatie, nefropatie și
neuropatie). Acesta este asociat cu speranța de viață redusă, morbiditate semnificativă din cauza complicațiilor specifice asociate
diabetului zaharat, risc crescut de complicații macrovasculare (boală cardiacă ischemică, accident vascular cerebral și boli vasculare
periferice), și diminuarea calității vieții (după definiţia WHO/IDF 2012).
• Testarea trebuie luată în considerare la adulți supraponderali sau obezi (IMC ≥25 kg/m2) care au unul sau mai mulți dintre
următorii factori de risc:
• Screeningul DZG se recomandă în săptămânile 24–28 de sarcină la femeile însărcinate necunoscute anterior cu diabet
• Se recomandă evaluarea femeilor diagnosticate cu DZG, pentru diabet persistent la 6-12 săptămâni postpartum, utilizând TTGO şi
criterii de diagnosticare pentru populaţia generală
• Femeile cu antecedente de DZG ar trebui să facă o examinare pe tot parcursul vieții pentru dezvoltarea diabetului sau prediabetului
cel puțin o dată la 3 ani
• Se recomandă screeningul DZ tip 2 nediagnosticat, la prima vizită prenatală la femeile cu factori de risc, utilizând criterii de
diagnosticare pentru populaţia generală
• Pentru diagnosticul DZG se efectuază TTGO cu 75 g glucoză anhidră, cu măsurarea glucozei plasmatice a jeun și la 1 și 2 h, în
perioada 24–28 săptămâni de sarcină, la femeile care nu au fost diagnosticate anterior cu diabet
• TTGO trebuie efectuat dimineața, după un repaus alimentar de cel puțin 8 ore.
• Diagnosticul de diabet gestational se face atunci când oricare dintre următoarele valori plasmatice ale glicemiei sunt mai mari sau
egale cu:
• Glicemie a jeun: 92 mg/dL
• Glicemie la 1 h în cursul TTGO: 180 mg/dL
• Glicemie la 2 h în cursul TTGO: 153 mg/dL
1. Diabet zaharat tip 1 (distrugerea celulelor β, care induce deficit absolut de insulină)
• Autoimun (90% din cazuri)
• Idiopatic (10% din cazuri)
2. Diabet zaharat tip 2 (defect secretor de insulină progresiv și rezistență la insulină)
3. Diabet zaharat gestational (diabet diagnosticat în intervalul 24-28 săptămâni de sarcină).
4. Tipuri specifice de diabet – diabet secundar.
• Defecte genetice ale funcției celulelor β (MODY - Diabetul zaharat al tinerilor cu debut la maturitate.)
• Defecte genetice ale acțiunii insulinei (rezistență la insulină de tip A, etc)
• Afecţiuni ale pancreasului exocrin (pancreatită acută/cronică, traumă, pancreatectomie, neoplasie, fibroză chistică,
hemocromatoză, etc.)
• Endocrinopatii (sindrom Cushing, acromegalie, feocromocitom, glucagonom etc.)
• Indus de medicamente/substanțe chimice (glucocorticoizi, tiazide etc.)
• Infecții (rubeolă congenitală, citomegalovirus etc.)
• Forme neobișnuite de boli autoimune (anticorpi anti-receptor insulinic, sindromul „Omuli rigid”), etc.
• Alte sindroame genetice (sindromul Down, coreea Huntington, sindromul Klineffelter, sindromul Prader Willy, sindromul
Turner, etc.)
Figura 3. Stadiile evolutive ale diabetului zaharat. Adaptat şi modificat după [1],[2].
La nivel mondial, populaţia se confruntă cu o pandemie de diabet zaharat tip 2, datorată occidentalizării modului de viață, îmbătrânirii
populației, urbanizării, care au drept consecințe modificări ale alimentației, adoptarea unui stil de viață sedentar și dezvoltarea
obezității. Prevalența DZ diferă semnificativ în funcție de populația studiată, vârstă, sex, statutul socio-economic și stilul de viață.
Predicțiile pentru anul 2025 sunt îngrijorătoare și conform aprecierilor ADA, prevalența DZ va atinge 9% la nivel global. În România,
conform datelor din studiul PREDATORR, în anul 2016 prevalenţa DZ era de 11,6%, iar a prediabetului de 16,5%.
Obiectivul protocolului este de a recomanda diabetologilor algoritmul şi criteriile de tratament conform ghidurilor internaţionale,
validate de date clinice recente, precum şi de practică medicală curentă, asigurând abordarea integrată a diabetului zaharat şi a
complicaţiilor asociate, cu un management adecvat al costurilor. Protocolul se bazează în principal pe recomandările din Consensul
ADA/EASD 2018 cu actualizările din 2019 şi pe recomandările ADA2020, acestea fiind cele mai larg recunoscute seturi de
recomandări la nivel mondial în ceea ce priveşte managementul diabetului zaharat.[2]
Protocolul stabileşte modalități generale de abordare terapeutică (farmacologice și nefarmacologice) în DZ nou descoperit, precum și
pe parcursul istoriei naturale a bolii.
Ţintele terapeutice sunt cele menționate în ghidurile actualizate IDF[1], ADA[2] şi EASD[3].
Țintele terapeutice vor fi adaptate în funcție de speranța de viață, de comorbidităţi, de dorința şi posibilitățile pacientului de
automonitorizare și control şi vor viza controlul glicemic, controlul tensiunii arteriale, controlul lipidic şi controlul ponderal.
ADA
Obiectivele glicemice trebuie individualizate în funcție de riscul de hipoglicemie, de antecedentele de hipoglicemie severă, de prezența
și severitatea complicațiilor cardiovasculare cronice sau a comorbidităților, de speranța de viață și de aderența și complianța pacienților
la tratament și automonitorizare glicemică.
Tratamentul nefarmacologic
Terapia non-insulinică (antidiabetice orale şi terapii injectabile cu agonişti de receptori de glucagon-like peptide-1- AR GLP-1):
indicată în DZ tip 2 şi unele tipuri specifice de diabet
- În monoterapie
- În terapie combinată (dublă şi triplă), inclusiv cu AR GLP-1
Insulinoterapia: indicaţie absolută în DZ tip 1, poate fi necesară în DZ tip 2, tipuri specifice de DZ şi DZ gestaţional
Figura 4. Medicația hipoglicemiantă în tratamentul diabetului zaharat tip 2 : abordare generală. Adaptat şi modificat după [2],[3].
*Observaţie: Unele clase terapeutice (analogii de amilină) sau molecule din unele clase terapeutice nu sunt disponibile în prezent în Europa şi/sau România.
1. Monoterapia
Terapia de linia întâi este reprezentată de metformin şi măsuri extinse de stil de viaţă (inclusiv gestionarea greutății şi exerciții fizice).
Acestea vor fi aplicate de la momentul diagnosticului DZ tip 2.
Monoterapia presupune, pe lângă modificarea stilului de viață (reducerea greutății corporale, creșterea activității fizice la 30–45 de
minute/zi), şi reducerea conținutului caloric al meselor în combinație cu tratamentul cu metformin.
Pentru a minimiza riscul reacțiilor adverse la metformin, tratamentul trebuie început cu doze mici și crescute treptat până la doza
maximă tolerată.
Eficienţa tratamentului se evaluează într-un interval de 1 până la–maxim 3 luni de la inițierea tratamentului.
Dacă metformin nu este tolerat sau este contraindicat, în principiu, opțiunile terapeutice în monoterapie includ fie un inhibitor SGLT2
sau inhibitor DPP-4, SU (sulfonilureice) sau tiazolidindione (agonişti PPAR-γ) (pioglitazonă) sau AR GLP-1; în aceste cazuri, se
preferă un inhibitor SGLT2 sau un inhibitor DPP-4 sau un AR GLP-1 la pacienții cu obezitate și la cei ≥cu risc crescut de
hipoglicemie; agoniștii PPAR-γ nu trebuie utilizați la pacienții cu insuficiență cardiacă; Decizia privind medicația anti-
hiperglicemianta utilizată ca monoterapie trebuie să ţină cont de existenţa recomandării de monoterapie pentru medicamentul în cauză
conform protocolului pentru moleculă respectivă.
Dacă nu se obțințintele terapeutice, în condițiile unei aderenţe şi complianțe bune la tratament și regimul alimentar, se trece la terapie
combinată.
2. Terapia combinată
Dubla terapie:
În această etapă, alegerea tratamentului de asociere se va face luând în considerare dacă tratamentul anterior nu a produs efectele
scontate şi anume nu s-a atins controlul glicemic, cumulul de factori de risc şi comorbiditățile, în primul rând afecțiunile
cardiovasculare și boala renală cronică:
A. La pacienții CU semne sugestive de risc înalt (vârsta ≥55 ani şi hipertrofie ventriculară stânsă sau stenoze coronariene,
carotidiene sau ale arterelor membrelor inferioare>50%) sau BCVAS (boală cardiovasculară aterosclerotica) manifestă
clinic, BCR (boala cronică de rinichi) şi IC (insuficiență cardiacă) au prioritate clasele/medicamentele cu efect benefic dovedit
asupra riscului cardio-vascular şi cu beneficii renale dovedite.
Aceste efecte au fost demonstrate pentru inhibitorii SGLT2 și unii agoniști ai receptorilor GLP-1.
La pacienții cu boală renală cronică, inclusiv cu rata de filtrare glomerulară și/sau proteinurie, oricare dintre aceste clase este de
preferat — în primul rând inhibitorii SGLT2, dacă nu există contraindicații pentru utilizarea acestora, apoi agoniștii receptorilor GLP-
1, datorită efectelor dovedite de protecție la nivel renal.(table 2,3)
Fig. 4a Medicația hipoglicemiantă în tratamentul diabetului zaharat tip 2 la cei CU semne sugestive de risc înalt sau BCVAS
manifestă clinic, BCR sai IC: abordare generală. Adaptat şi modificat după [2].
Legendă:
1. Beneficiu CV dovedit înseamnă că în informațiile de prescriere există indicație pentru reducerea evenimentelor CV.
2. Se va ține cont de faptul că informațiile de prescriere ale iSGLT2 prezintă diferențe de la o regiune la alta și în funcție de fiecare agent în parte din punct de vedere al nivelului indicat al RFGe pentru
inițierea și continuarea tratamentului
3. Empaglifozin, canaglifozin și dapaglifozin au demonstrat ameliorarea IC și reducerea progresiei BCR în cadrul CVOT. Pentru canaglifozin sunt disponibile date privind obiectivul principal renal din
studiul CREDENCE, iar pentru Dapaglifozin date privind obiectivul principal de tip insuficiență cardiacă din studiul DAPA-HF
4. Insulina degludec sau insulina glargin U100 a demonstrat siguranță CV
5. Doza redusă poate fi mai bine tolerată, deși este mai puțin studiată în privința efectelor CV
† Relevante oricând acestea devin considerații clinice noi indiferent de medicația hipoglicemiantă de fond
6. Se optează pentru SU de generație mai nouă în vederea reducerii riscului de hipoglicemie, glimepirid a demonstrate siguranță CV similară cu iDPP-4
7. Insulina degludec/glargin U300 <glargin U100/detemir< insulină NPH
8. Semaglutid>liraglutid>dulaglutid>exenatid>lixisenatid
9. Dacă nu există co-morbidități specifice (fără boală CV manifestă clinic, risc redus de hipoglicemie și evitarea creșterii în greutate nu este prioritară sau nu există co-morbidități corelate cu greutatea
corporală)
10. Se au în vedere costurile medicamentelor specifice țării și regiunii.
Actualizările raportului de consens din 2018 sunt indicate cromatic cu magenta.
B. La pacienții FĂRĂ semne sugestive de risc înalt sau BCVAS (boală cardiovasculară aterosclerotică) manifestă clinic, BCR
(boală cronică de rinichi) şi IC (insuficiență cardiacă), alte 3 sub-obiective care trebuie evaluate şi prioritizate sunt riscul de
hipoglicemie, reducerea greutății corporale şi costul sau accesul la medicație şi în funcție de care trebuie să se facă alegerea
medicației anti-hiperglicemiante asociată la metformin:
La pacienții cu risc crescut de hipoglicemie, trebuie luată în considerare asocierea cu un inhibitor SGLT2, inhibitor DPP- 4, agonist al
receptorilor GLP-1 sau agonist PPAR-γ (Figura 4b).
Fig. 4b Medicația hipoglicemiantă în tratamentul diabetului zaharat tip 2 la cei FARĂ semne sugestive de risc înalt sau BCVAS
(boală cardiovasculară aterosclerotică) manifestă clinic, BCR (boala cronică de rinichi) şi IC (insuficienţă cardiacă) şi la care
este absolut necesar să se minimizeze incidenţa hipoglicemiei: abordare generală. Adaptat şi modificat după [2].
Legendă:
1. Beneficiu CV dovedit înseamnă că în informațiile de prescriere există indicație pentru reducerea evenimentelor CV.
2. Se va ține cont de faptul că informațiile de prescriere ale iSGLT2 prezintă diferențe de la o regiune la alta și în funcție de fiecare agent în parte din punct de vedere al nivelului indicat al RFGe pentru
inițierea și continuarea tratamentului
3. Empaglifozin, canaglifozin și dapaglifozin au demonstrat ameliorarea IC și reducerea progresiei BCR în cadrul CVOT. Pentru canaglifozin sunt disponibile date privind obiectivul principal renal din
studiul CREDENCE, iar pentru Dapaglifozin date privind obiectivul principal de tip insuficiență cardiacă din studiul DAPA-HF
4. Insulina degludec sau insulina glargin U100 a demonstrat siguranță CV
5. Doza redusă poate fi mai bine tolerată, deși este mai puțin studiată în privința efectelor CV
† Relevante oricând acestea devin considerații clinice noi indiferent de medicația hipoglicemiantă de fond
6. Se optează pentru SU de generație mai nouă în vederea reducerii riscului de hipoglicemie, glimepirid a demonstrat siguranță CV similară cu iDPP-4
7. Insulina degludec/glargin U300 <glargin U100/detemir< insulină NPH
8. Semaglutid>liraglutid>dulaglutid>exenatid>lixisenatid
9. Dacă nu există co-morbidități specifice (fără boală CV manifestă clinic, risc redus de hipoglicemie și evitarea creșterii în greutate nu este prioritară sau nu există co-morbidități corelate cu greutatea
corporală)
10. Se au în vedere costurile medicamentelor specifice țării și regiunii.
Actualizările raportului de consens din 2018 sunt indicate cromatic cu magenta.
În mod similar, agoniștii receptorilor GLP-1 și inhibitorii SGLT2 sunt de elecție la pacienții cu diabet zaharat și obezitate la care
reducerea în greutate este un sub-obiectiv important (Figura 4c).
Fig. 4c Medicația hipoglicemiantă în tratamentul diabetului zaharat tip 2 la cei FARĂ semne sugestive de risc înalt sau BCVAS
(boală cardiovasculară aterosclerotică) manifestă clinic, BCR (boala cronică de rinichi) şi IC (insuficienţă cardiacă) şi la care
este absolut necesar să se minimizeze creşterea în greutate sau să se promoveze scăderea în greutate: abordare generală. Adaptat
şi modificat după [2].
Legendă:
1. Beneficiu CV dovedit înseamnă că în informațiile de prescriere există indicație pentru reducerea evenimentelor CV.
2. Se va ține cont de faptul că informațiile de prescriere ale iSGLT2 prezintă diferențe de la o regiune la alta și în funcție de fiecare agent în parte din punct de vedere al nivelului indicat al RFGe pentru
inițierea și continuarea tratamentului
3. Empaglifozin, canaglifozin și dapaglifozin au demonstrat ameliorarea IC și reducerea progresiei BCR în cadrul CVOT. Pentru canaglifozin sunt disponibile date privind obiectivul principal renal din
studiul CREDENCE, iar pentru Dapaglifozin date privind obiectivul principal de tip insuficiență cardiacă din studiul DAPA-HF
4. Insulina degludec sau insulina glargin U100 a demonstrat siguranță CV
5. Doza redusă poate fi mai bine tolerată, deși este mai puțin studiată în privința efectelor CV
† Relevante oricând acestea devin considerații clinice noi indiferent de medicația hipoglicemiantă de fond
6. Se optează pentru SU de generație mai nouă în vederea reducerii riscului de hipoglicemie, glimepirid a demonstrat siguranță CV similară cu iDPP-4
7. Insulina degludec/glargin U300 <glargin U100/detemir< insulină NPH
8. Semaglutid>liraglutid>dulaglutid>exenatid>lixisenatid
9. Dacă nu există co-morbidități specifice (fără boală CV manifestă clinic, risc redus de hipoglicemie și evitarea creșterii în greutate nu este prioritară sau nu există co-morbidități corelate cu greutatea
corporală)
10. Se au în vedere costurile medicamentelor specifice țării și regiunii.
Actualizările raportului de consens din 2018 sunt indicate cromatic cu magenta.
Utilizarea sulfonilureicelor ca şi etapă de intensificare a tratamentului imediat după metformin trebuie să țină cont de potențialul lor de
reducere a glicemiei, de riscul de hipoglicemie și de efectele asupra greutății (a se vedea Figura 4), fiind o clasă de medicamente care
are avantajul unui cost redus- Figura 4d. La alegerea sulfonilureicului, se va ține cont de diferențele între reprezentanții acestei clase.
Astfel, glibenclamida (cunoscută sub numele de gliburidă în Statele Unite și Canada) prezintă un risc mai mare de hipoglicemie, iar
glipizida, glimepirida și gliclazida au un risc mai scăzut de hipoglicemie. Rezultatele cardiovasculare cu sulfoniluree în unele studii
observaționale au ridicat îngrijorări, deși constatările din recenziile sistematice recente nu au constatat nicio creștere a mortalității prin
toate cauzele în comparație cu alte tratamente active. Gliclazida cu eliberare prelungită (studul ADVANCE) și glimepirida (studiul
CAROLINA) au demonstrat neutralitate cardiovasculară. Educația pacientului și folosirea dozelor mici sau variabile cu alegerea de
sulfoniluree de generație nouă pot atenua riscul de hipoglicemie. Cea mai mare precauție în acest sens este justificată pentru persoanele
cu risc crescut de hipoglicemie, cum ar fi pacienții mai în vârstă și cei cu BCR [2, 3]. (Figura 4d)
Fig. 4d Medicația hipoglicemiantă în tratamentul diabetului zaharat tip 2 la cei FARĂ semne sugestive de risc înalt sau BCVAS
(boală cardiovasculară aterosclerotică) manifestă clinic, BCR (boala cronică de rinichi) şi IC (insuficienţă cardiacă) şi la care
costul este un factor major: abordare generală. Adaptat şi modificat după [2].
Legendă:
1. Beneficiu CV dovedit înseamnă că în informațiile de prescriere există indicație pentru reducerea evenimentelor CV.
2. Se va ține cont de faptul că informațiile de prescriere ale iSGLT2 prezintă diferențe de la o regiune la alta și în funcție de fiecare agent în parte din punct de vedere al nivelului indicat al RFGe pentru
inițierea și continuarea tratamentului
3. Empaglifozin, canaglifozin și dapaglifozin au demonstrat ameliorarea IC și reducerea progresiei BCR în cadrul CVOT. Pentru canaglifozin sunt disponibile date privind obiectivul principal renal din
studiul CREDENCE, iar pentru Dapaglifozin date privind obiectivul principal de tip insuficiență cardiacă din studiul DAPA-HF
4. Insulina degludec sau insulina glargin U100 a demonstrat siguranță CV
5. Doza redusă poate fi mai bine tolerată, deși este mai puțin studiată în privința efectelor CV
† Relevante oricând acestea devin considerații clinice noi indiferent de medicația hipoglicemiantă de fond
6. Se optează pentru SU de generație mai nouă în vederea reducerii riscului de hipoglicemie, glimepirid a demonstrate Siguranță CV similară cu iDPP-4
7. Insulina degludec/glargin U300 <glargin U100/detemir< insulină NPH
8. Semaglutid>liraglutid>dulaglutid>exenatid>lixisenatid
9. Dacă nu există co-morbidități specifice (fără boală CV manifestă clinic, risc redus de hipoglicemie și evitarea
Creșterii în greutate nu este prioritară sau nu există co-morbidități corelate cu greutatea corporală)
10. Se au în vedere costurile medicamentelor specifice țării și regiunii.
Actualizările raportului de consens din 2018 sunt indicate cromatic cu magenta.
Triplă terapie:
Este recomandată la pacienţii care nu ating ţintele glicemice individualizate pri dubla terapie. Triplă terapie presupune terapia cu
metformin (în toate cazurile, cu excepţia contraindicaţiilor) și alte două medicamente cu mecanisme de acțiune diferite din următoarele
clase terapeutice: inhibitori SGLT2, inhibitori DPP-4, agoniști ai receptorilor GLP-1, inhibitori de alfa-glucozidază (acarboză), agoniști
PPAR-γ şi sulfoniluree (vezi schemele din figurile 4-4a-4b-4c-4d).
În această etapă, alegerea medicației de asociere trebuie să se bazeze pe aceleași premise ca şi în cazul dublei terapii și să respecte
principiile generale de asociere a medicamentelor anti-hiperglicemiante. (tabel 2,3)
De asemenea este important să se aibă în vedere asocierea, atunci când este posibilă a medicamentelor (claselor de medicamente anti-
hiperglicemiante) cu acțiune sinergică (de ex. MET + inhibitor SGLT2 + inhibitor DPP-4; MET + inhibitor SGLT2 + agonist GLP-1;
MET + agonist PPAR-γ + agonist GLP-1) în combinaţiile permise de protocoalele în vigoare.
În cazul dublei şi triplei terapii orale, utilizarea de medicamente anti-hiperglicemiante de tip combinații în doza fixă trebuie avută în
vedere cu prioritate datorită impactului pozitiv pe creșterea complianței şi aderenţei pacienților la tratament.
Asocieri medicamentoase posibile conform protocoalelor terapeutice in vigoare
In asociere cu INS
In asociere cu GLP1-AR ca prim injectabil si Bazala ca prim In asociere DOAR cu
Monoterapie Dubla terapie Tripla terapie MET injectabil INS
TRESIBA (degludec)
> 1 an; NU sunt date disponibile pentru perioada de sarcina si lactatie Reducere cu 20% a dozei in cazul asocierii cu GLP1
HUMALOG (lispro) > 6 ani; NU sunt date disponibile pentru perioada de sarcina si lactatie
APIDRA (glulizin) > 6 ani; NU sunt date disponibile pentru perioada de sarcina si lactatie
NOVORAPID (aspart) & FIASP (aspart) > 1 ani; poate fi administrat in perioada de sarcina si lactatie
Humalog Mix 25, Mix 50 > 6 ani; NU sunt date disponibile pentru perioada de sarcina si lactatie
NOVOMIX 30 > 6 ani; NU sunt date disponibile pentru perioada de sarcina si lactatie
HUMALOG NLP > 6 ani; NU sunt date disponibile pentru perioada de sarcina si lactatie
Semaglutidum (OZEMPIC) Schema terapeutică 1(Sc Tr1) - 0,25 mg/zi semaglutidum timp de 4 saptămâni + 0,5 mg/zi semaglutidum ulterior
Semaglutidum (OZEMPIC) Schema terapeutică 2(Sc Tr2) - 0,25 mg/zi semaglutidum timp de 4 saptămâni + 0,5 mg/zi semaglutidum, timp de 12 saptămâni + 1 mg/zi semaglutidum ulterior - semaglutidum + Met sau semaglutidum + Met + SU
: asocieri permise conform protocolului pentru molecula/produsul respectiv
:asocieri posibile dar în baza protocolului de boală şi a protocolului unui produs diferit (în majoritatea cazurilor în baza protocolui unui produs care reprezintă o
combinaţie/asociere medicamntoasa în doză fixă)
INSULINOTERAPIA
La pacienții cu diabet zaharat de tip 1, tratamentul cu insulină este singura abordare terapeutică. Se recomandă terapia intensivă cu
insulină cu injecții multiple sau administrare subcutanată continuă (CSII), utilizând pen-uri (stilouri injectoare) sau pompe de insulină
cuplate sau nu cu sisteme de monitorizare continuă a glucozei.
La pacienții cu diabet zaharat de tip 1 se preferă analogii de insulină datorită riscului mai scăzut de hipoglicemie.
Diabetul zaharat de tip 2 este o afecțiune progresivă. Agravarea tulburărilor fiziopatologice subiacente, mai ales epuizarea celulelor
beta-pancreatice, este urmată de nevoia de intensificare treptată a tratamentului, inclusiv inițierea tratamentului cu insulină. Conform
UKPDS, în momentul diagnosticului, pacienții cu DZ tip 2 prezintă o reducere cu 50% a funcției beta-celulare. Ulterior, funcția beta-
celulară continuă să scadă progresiv cu o rată de aproximativ 4% pe an. În consecință, mai devreme sau mai târziu, un procent
semnificativ al bolnavilor cu DZ tip 2 devin insulino-necesitanţi, mai ales dacă sunt utilizate medicamente insulino-secretagoge de tip
sulfoniluree, în doze mari şi pe durata lungă de timp.
II. Indicații pentru schimbarea terapiei antihiperglicemiante (de la tratament cu medicamente antidiabetice orale cu sau fără
asociere cu un agonist al receptorilor GLP-1) la o strategie combinată care include insulină dacă glicemia rămâne necontrolată:
- Hiperglicemie continuă confirmată la mai multe determinări (glicemii şi/sau HbA1c repetat peste ţintele stabilite
individualizat); si
- Încercări lipsite de succes de a elimina cauze potențiale de hiperglicemie ce pot fi corectate, precum:
o Erori în dietă;
o Nivel redus de activitate fizică;
o Utilizare neregulată a medicamentelor antidiabetice orale (aderență slabă);
o Infecții;
o Doze necorespunzătoare de antidiabetice orale/AR GLP-1.
În general, înainte de iniţierea terapiei cu insulină, se recomandă utilizarea terapiei injectabile cu un AR-GLP-1 (dacă acesta nu a fost
utilizat într-o treaptă anterioară).
La pacienții supraponderali sau obezi cu LADA, este benefică utilizarea metformin în asociere cu insulină.
În cazuri selectate, când inițierea terapiei cu insulină a fost mult întârziată, la pacienți cu hiperglicemie severă și HbA1c cu mult peste
ținta terapeutică, inițierea terapiei cu insulină premixată sau terapia intensivă cu insulină trebuie considerată drept prima opțiune
terapeutică, mai ales la pacienții relativ tineri cu speranță mare de viață. În prezent, nu există dovezi convingătoare pentru stabilirea
superiorității eficacității și siguranței tratamentului cu insulină premixată umană sau analogi de insulină. Alegerea unui anumit produs
cu insulină trebuie făcută în mod individual, luând în considerare preferințele pacientului asupra numărului zilnic de mese.
1. Doza inițială este 0,1–0,2 unități/kg sau 10 unități.
2. La pacienții tratați cu insulină, medicamentele antidiabetice orale și terapiile injectabile pe bază de incretine se pot utiliza
conform indicațiilor aprobate si in conformitate cu protocolul fiecarei molecule:
- Tratamentul cu metformin trebuie continuat la toți pacienții, dacă este tolerat și nu este contraindicat;
- În cazul pacienților supraponderali sau obezi se preferă terapia combinată cu metformin și inhibitor SGLT2 sau
terapia pe bază de incretine (inhibitor DPP-4 sau agonist al receptorilor GLP-1);
- În cazul pacienților cu greutate corporală normală, poate fi luată în considerare asocierea cu o sulfoniluree.
3. Controlul glicemiei trebuie evaluat pe o perioadă de 4–5 zile, cu creșterea treptată a dozei cu 2–4 unități în funcție de
rezultatele obținute la auto-monitorizarea glicemiei, până la stabilirea controlului.
4. Dacă necesarul zilnic de insulină bazală este >0,3–0,5 unități/kg, fără obținerea controlului glicemic și al greutății corporale, se
poate lua în considerare intensificarea tratamentului cu mixtură de insulină sau analog de insulină cu acțiune bifazică; de
asemenea, se poate lua în considerare asocierea insulinei cu durată lungă de acțiune (administrată o dată sau de două ori pe zi)
cu insulină cu durată scurtă de acțiune/analog de insulină cu acțiune rapidă administrat la 1–3 mese (regim bazal-plus, terapie
intensivă cu insulină). Trebuie luată în considerare întreruperea medicamentelor care stimulează secreția de insulină.
5. Dacă se utilizează doze zilnice crescute de insulină (>100 unități), indicând rezistența la insulină, trebuie luate în considerare
cauzele rezistenței la insulină și riscul de reacții adverse.Se recomandă încercarea de a reduce nivelul de rezistență la insulină
prin administrarea de insulină în perfuzie continuă subcutanată sau intravenoasă de pe o perioadă de 72 până la 96 de ore.
Tratamentul intensiv cu insulină are la bază principii similare în toate formele de diabet, cu injecții zilnice multiple cu insulină sau prin
CSII (pompa de insulină).
Analogii de insulină
Tratamentul diabetului zaharat cu insuline umane este mai puțin fiziologic atât datorită profilului farmacocinetic al acestor insuline cât
și datorită căii de administrare a insulinei (subcutanat). Astfel, toate preparatele de insulină umană presupun administrare preprandială
de la minim cu 15 minute - 45 minute în funcție de preparat, interval adesea nerespectat de către pacient, fapt ce diminuează
conveniența și complianța la tratament, cu consecințe negative asupra controlului metabolic. De asemenea, variabilitatea, riscul crescut
de hipoglicemie (în special nocturnă) și câștigul ponderal sunt neajunsuri ale tratamentului cu insulină umană, care împiedică
tratamentul "agresiv" în vederea obținerii țintelor glicemice.
Cu scopul depășirii acestor limitări ale insulinelor umane, au fost dezvoltați și lansați analogii de insulină, care după profilul lor de
acțiune sunt: rapizi (prandiali), bazali și premixaţi (cu acțiune duală).
Analogii de insulină cu acţiune rapidă (lispro, aspart, glulizină), indiferent de locul injectării subcutanate au o absorbție mai rapidă, o
concentrație maximă crescută instalată rapid și o durată de acțiune mai scurtă în comparație cu insulina rapidă umană.
Ca atare, oricare analog rapid trebuie administrat, în general, imediat înainte de masă, iar atunci când este necesar, administrarea poate
fi imediat după masă.
De asemenea controlul glicemiei post-prandiale este îmbunătățit cu risc scăzut de hipoglicemie (în special severă şi nocturnă).
Analogii de insulină bazală (glargină, detemir, degludec) oferă controlul glicemiei bazale pe o durată de 24 de ore, fără vârf pronunțat
de acțiune. Variabilitatea și riscul de hipoglicemie sunt scăzute în comparație cu insulinele umane bazale. Analogii bazali pot fi folosiți
atât în tipul 1 de diabet cât și în tipul 2 (atât în combinație cu ADO cât și ca parte a unei scheme bazal-bolus). Pentru insulina detemir
avantajul asupra câștigului ponderal a fost demonstrat constant în studiile din diabetul zaharat tip 1 cât și 2.
Analogii premixaţi de insulină, cu acțiune duală conțin atât analogul rapid (lispro şi respectiv aspart) în amestecuri fixe de 25, 50 şi
respectiv 30% alături de insulina cu acțiune prelungită. Prezența analogului rapid (lispro şi respectiv aspart) determină debutul rapid,
cu concentrația maximă atinsă rapid, permițând administrarea mai aproape de masă (între 0 și 10 minute înainte/după masă) iar
componenta prelungită asigură o durată de acțiune de 24 de ore, mimând cele 2 faze insulinosecretorii fiziologice. Și acești analogi
premixaţi pot fi folosiți atât în tipul 1 de diabet cât și în tipul 2 (cu sau fără ADO în combinație).
Inițierea insulinoterapiei cu analogi de insulina
Inițierea insulinoterapiei cu analogi de insulină atât în diabetul zaharat tip 1 cât și cel tip 2 de face de către medicul diabetolog în urma
deciziei acestuia, bazată pe evaluarea complexă a persoanei cu diabet zaharat.
Schimbarea tratamentului insulinic de la insulină umană la analog de insulină se face de către medicul diabetolog și este
recomandat a se realiza în următoarele situații:
1. La persoanele cu diabet zaharat la care echilibrul metabolic nu este obținut, în ciuda unui stil de viață adecvat (dietă, exercițiu fizic)
și a unei complianțe crescute la tratament.
2. In condiții de variabilitate glicemică crescută, documentata, în pofida unui stil de viață adecvat și constant.
3. In caz de hipoglicemii recurente documentate sau asimptomatice în ciuda unui stil de viață adecvat (dietă, exercițiu fizic).
4. Stil de viață activ, neregulat: copii, adolescenți, adulți care prin natura activității lor au acest stil de viață activ, neregulat.
Indicații specifice (conform RCP) ale analogilor de insulină la grupuri populaționale speciale sau la anumite grupe de vârstă
1. Copii, adolescenți: Aspart de la >/= 2 ani, Lispro, Glulizină, Glargină, Detemir de la >/= 6 ani, Lispro NPL >/= 12 ani, Degludec>/=
1 an. În cazul în care este preferată mixtura de analog, Aspart 30 >/= 10 ani, Lispro 25, Lispro 50 >/= 12 ani
2. Sarcina: Aspart, Lispro, Lispro 25, 50, Lispro NPL
3. Alăptare: Aspart, Lispro, Lispro 25, 50, Lispro NPL, Aspart 30
RECOMANDĂRI
1. Măsurarea glicemiei pentru a permite diagnosticul precoce de pre-diabet/diabet zaharat de tip 2 (DZ2) trebuie efectuată la toate
persoanele cu vârsta >45 de ani și la persoanele mai tinere cu obezitate și cel puțin un factor suplimentar de risc pentru diabet.
2. În săptămânile 24 – 28 de sarcină, femeile fără diagnostic anterior de diabet trebuie evaluate cu ajutorul testului de toleranță orală
la glucoză (prin administrarea orală a 75 g glucoză) pentru diagnosticul de diabet gestational.
3. Pacienții cu pre-diabet trebuie să primească recomandări referitoare la un stil de viață sănătos (reducerea și menținerea greutății
corporale, activitate fizică cel puțin 150 de minute pe săptămână) și informații asupra eficacității metodelor de prevenire a diabetului
zaharat.
4. La pacienții cu pre-diabet, mai ales la cei cu indicele de masă corporală (IMC) ≥35 kg/m2 și cu vârsta <60 de ani și la femeile cu
istoric de diabet zaharat gestațional (DZG), trebuie luată în considerare prevenirea farmacologică a apariției diabetului prin
administrarea tratamentului cu metformin împreună cu măsurile de modificare a stilului de viață.
5. La pacienții cu pre-diabet monitorizarea trebuie făcută prin măsurarea glicemiei à jeun sau prin testul de toleranță orală la glucoză
(TTGO).
6. La pacienții cu diabet zaharat, obiectivul general pentru controlul diabetului este protecția cardio-renala si menținerea HbA1c
≤7,0% (53 mmol/mol), aceasta poate fi individualizata in funcție de vârsta pacientului, speranța sa de viața si existenta sau nu a
complicațiilor cronice si a comorbiditatilor.
7. La toți pacienții cu diabet zaharat de tip 1 și albuminurie crescută și/sau disfuncție renală se recomandă tratament cu statină pentru
a reduce nivelul LDL-C cu cel puțin 50% indiferent de nivelul LDL-C la momentul inițial.
8. La pacienții cu diabet zaharat de tip 2 și boală cardiovasculară sau insuficiență renală cronică și la pacienții cu vârsta >40 de ani
fără diagnostic de boală cardiovasculară, dar cu cel puțin 1 factor de risc sau afectare de organ țintă, se recomandă tratament
hipolipemiant pentru a atinge nivelul LDL-C țintă <70 mg/dl (1,8 mmol/l).
9. La pacienții cu diabet zaharat de tip 2 fără afectare de organ țintă și fără factori de risc, LDL-C țintă este <100 mg/dl (2,6 mmol/l).
11. Toți pacienții cu diabet zaharat trebuie să primească educație privind principiile generale ale dietei adecvate în diabet zaharat din
partea personalului pregătit corespunzător (medic, nutriționist, asistentă medicală în diabet zaharat, asistenta medicală de educație în
diabet), utilizând metode și tehnici variate, inclusiv telemedicina. Recomandările detaliate de nutriție trebuie adaptate la nevoile și
posibilitățile fiecărui pacient.
12. Macronutrientul principal care determină necesarul de insulină peri-prandială este reprezentat de carbohidrați. Instruirea asupra
modului în care se poate estima conținutul de carbohidrați al unei mese pentru optimizarea tratamentului cu insulină trebuie să fie o
componentă importantă în educația nutrițională la pacienții cu diabet zaharat de tip 1.
13. Nu există o dietă universală care să fie potrivită pentru toți pacienții cu diabet zaharat. Proporțiile optime ale macronutrienților
trebuie determinate individual, luând în considerare vârsta, nivelul de efort fizic, prezența complicațiilor diabetului zaharat și prezența
comorbidităților.
14. Datorită beneficiilor pleiotrope, exercițiile fizice reprezintă o parte integrantă a controlului glicemic adecvat. Pentru efecte optime,
exercițiile fizice trebuie să se desfășoare periodic, cel puțin o dată la 2-3 zile, dar de preferat în fiecare zi.
15. Starea psihică a pacientului trebuie evaluată la inițierea tratamentului pentru diabet zaharat și în timpului fiecărei vizite ulterioare.
16. Depresia se asociază frecvent cu diabetul zaharat și crește semnificativ riscul de apariție a complicațiilor diabetului.
17. Pacienții cu diabet trebuie evaluați pentru identificarea simptomelor de anxietate, dependență, tulburări de alimentație și disfuncție
cognitivă. Aceste afecțiuni pot deteriora semnificativ abilitatea de adaptare la boală.
18. Educația reprezintă un element principal în tratamentul și prevenirea diabetului zaharat. Toții pacienții cu diabet zaharat și
familiile/aparținătorii trebuie să participe la orele de educație în diabet pentru a acumula cunoștințe și abilități pentru managementul
bolii și ca suport inițierea și menținerea auto-controlului.
19. Principalele obiective ale educației în diabetul zaharat sunt auto-îngrijirea eficientă, controlul metabolic, îmbunătățirea calității
vieții și suportul pacienților și familiilor lor. Eficacitatea educației și programele educaționale trebuie monitorizate și evaluate în mod
regulat pentru îmbunătățirea metodelor de aplicare.
20. Educația în diabet trebuie să fie centrată pe pacient și pe nevoile sale individuale.
21. Atitudinea unită și organizată a echipei multidisciplinare terapeutice în diabet are un efect benefic asupra controlului metabolic și
aspectului psihologic al tratamentului.
22. Metformin este prima opțiune terapeutică pentru inițierea tratamentului medicamentos în diabetul zaharat de tip 2, cu excepția
situațiilor în care este contraindicat sau nu este tolerat.
23. Dacă monoterapia cu dozele maxime recomandate sau tolerate devine insuficientă pentru a asigura protectia cardio-renală si pentru
a obține sau menține nivelul țintă HbA1c, se va proceda în conformitate cu schemele de la figurile 1-5. Această decizie nu trebuie
amânată cu mai mult de 3–6 luni.
24. Alegerea medicamentelor trebuie să fie individualizată, luând în considerare eficacitatea, complicațiile, cumulul de factori de risc,
morbiditatile pacientului, reacțiile adverse, efectul asupra greutății corporale, riscul de hipoglicemie și preferințele pacienților.
25. La pacienții cu cumul de factori de risc, afecțiuni cardiovasculare, la cei cu infarct miocardic in antecedente si/sau cu insuficienta
cardiaca, trebuie mai întâi luate în considerare medicamentele cu efect benefic stabilit asupra riscului cardiovascular. În asociere cu
metformin, un asemenea efect a fost obținut cu inhibitorii SGLT-2 si unii agoniști GLP-1.
26. La pacienții cu cumul de factori de risc si/sau boală renală cronică, se preferă utilizarea medicamentelor din cele cele doua clase
terapeutice – iSGLT2 si AR-GLP-1 - datorită efectelor dovedite de protecție asupra aparatului renal, în primul rând inhibitorii SGLT-2,
dacă nu există contraindicații pentru utilizarea acestora.
27. Din cauza evoluției progresive a diabetului zaharat de tip 2, terapia cu insulină va fi indicată la majoritatea pacienților, pe
parcursul evoluției bolii si pe măsura intensificării terapiei.
28. La fiecare consult, pacienții cu diabet trebuie întrebați despre simptomele și frecvența episoadelor de hipoglicemie.
29. Pacienții cu risc crescut de hipoglicemie clinic semnificativă (< 54 mg/dl; de ex., <3,0 mmol/l) trebuie să primească recomandare
de tratament cu glucagon. Membrii familiei, aparținătorii și cadrele didactice implicate în îngrijirea copiilor și adolescenților cu diabet
trebuie să cunoască modalitatea de administrare a glucagonului.
30. În cazul apariției episoadelor de hipoglicemie severă și hipoglicemie asimptomatică trebuie luată în considerare modificarea
tratamentului.
31. Tratamentul hipoglicemiei la un pacient cu stare de conștiență păstrată (glicemie ≤70 mg/dl) constă în administrarea orală a 15 g de
glucoză sau un alt carbohidrat simplu. Dacă determinarea glicemiei repetată la un interval de 15 minute încă indică prezența
hipoglicemiei, administrarea de glucoză trebuie repetată. Atunci când hipoglicemia se remite, pacientul trebuie să consume alimente (o
gustare/masă) pentru a preveni hipoglicemia recurentă.
32. La pacienții tratați cu insulină care prezintă hipoglicemie asimptomatică sau manifestă un episod de hipoglicemie severă, obiectivul
terapeutic trebuie să fie menținerea unui nivel glicemic ușor mai ridicat timp de cel puțin câteva săptămâni, pentru a crește, măcar
parțial, nivelul de conștientizare a simptomelor asociate hipoglicemiei și a preveni episoadele viitoare de hipoglicemie.
33. Planificarea sarcinii la femeile cu diabet zaharat reduce efectele adverse materne și fetale/neonatale.
34. Se recomandă screening-ul general pentru hiperglicemie în timpul sarcinii. Criteriile de clasificare și diagnostic pentru
hiperglicemia în timpul sarcinii sunt în concordanță cu ghidurile OMS. Screening-ul este recomandat în trimestrele 1 și 3 de sarcină.
35. La inițierea tratamentului pentru diabet zaharat la persoanele cu vârsta peste 65 de ani, țintele terapeutice ar trebui stabilite
individual, în funcție de starea de sănătate a pacientului, funcția sa cognitivă și statusul socio-economic.
36. Unul dintre obiectivele principale ale tratamentului diabetului zaharat la persoanele cu vârsta peste 65 de ani este acela de a preveni
apariția hipoglicemiei prin individualizarea obiectivelor terapeutice și evitarea medicamentelor asociate cu un risc crescut de
hipoglicemie.
37. La pacienții cu vârsta peste 65 de ani fără complicații semnificative, țintele terapeutice pot fi similare cu cele ale adulților mai
tineri.
38. Când se intensifică tratamentul, valorile țintă ale glicemiei, tensiunii arteriale și nivelurilor de lipide trebuie ajustate în funcție de
vârsta pacientului, speranța sa de viața si existenta sau nu a complicațiilor cronice si a comorbiditatilor.
39. Eficienta intensificării terapiei va fi evaluată periodic la 3 luni sau ori de câte ori este nevoie. Dacă după 3 luni nu există ameliorări
semnificative, se evaluează stilul de viață și, dacă este necesar, se trece la o etapă superioară de tratament. Dacă la 3 luni există o
tendință de ameliorare a controlului metabolic, se continua educațiași etapa terapeutică.
40. Pacienții, inclusiv cei incluși in Programul National de tratament al Diabetului Zaharat, vor fi monitorizați periodic din perspectiva
echilibrului metabolic, al riscului cardiovascular si/sau al instalării si/sau evoluției complicațiilor cronice. Eficienta terapiei trebuie
urmărită la intervale regulate, cel puțin la fiecare 6 luni de către medicul diabetolog, prin determinarea glicemiei bazale, glicemiei
postprandiale, HbA1c si cu ajutorul procedurilor specifice si al echipei multidisciplinare se va face screening-ul complicațiilor cronice
ale DZ.
41. Ori de câte ori se produc modificări ale schemei terapeutice, eficiența acestora trebuie justificata prin nivel de protectie cardio-
renala asigurat si eventual probată prin determinarea cel puțin a glicemiei bazale și postprandială, dar ideal si acolo unde este posibil și
a HbA1c.
42. Schemele terapeutice instituite vor fi menținute doar dacă demonstrează un avantaj terapeutic și sunt de folos la obținerea și
menținerea echilibrului metabolic în țintele propuse si pentru evitarea complicațiilor cronice cardio -renale (infarct miocardic, accident
vascular cerebral, insuficienta cardiaca, insuficienta renala cronica).
43. La rezultate similare (în termenii protecției cardio-renale, a atingerii țintelor terapeutice și a calității vieții pacientului) vor fi
menținute schemele terapeutice cu beneficii cardio-renale pe termen lung si cu un raport eficiență-cost cât mai bun.
44. După asigurarea protecției cardio-renale si atingerea și menținerea țintelor terapeutice se va testa posibilitatea menținerii acestora în
condițiile reducerii dozelor - se va testa doza minimă eficientă - si in condițiile unui număr rezonabil de asocieri medicamentoase, fiind
preferate moleculele cu beneficii suplimentare cardio-renale demonstrate in studii clinice randomizate.”
Bibliografie:
1
International DiabetesFederation. Recommendations For Managing Type 2 Diabetes In Primary Care, 2017. www.idf.org/managing-type2-diabetes;
2
American Diabetes Association – Standard of Medical Care in Diabetes – 2020 - Diabetes Care January 01 2020; volume 43 issue Supplement 1;
https://care.diabetesjournals.org/content/43/Supplement_1;
3
Melanie J. Davies et al - Management of hyperglycaemia in type 2 diabetes, 2018. A consensus report by the American Diabetes Association (ADA) and the
European Association for theStudy of Diabetes (EASD) Diabetologia (2018) - 61:2461–2498; https://doi.org/10.1007/s00125-018-4729-5).
4
www.gpnotebookeducation.com”
DCI TICAGRELOR
Protocol terapeutic corespunzător poziţiei nr. 58, cod (B01AC24): DCI TICAGRELOR
I. Indicaţii
DCI Ticagrelorum este indicat pentru prevenirea evenimentelor aterotrombotice la pacienții adulți cu:
- sindrom coronarian acut, tratați prin proceduri intervenționale percutane, numai după
implantarea unei proteze endovasculare (stent) sau
- istoric de infarct miocardic (IM), tratat prin implantarea unei proteze endovasculare (stent), cu
risc crescut de apariție a unui eveniment aterotrombotic, în continuarea tratamentului cu
Brilique 90 mg sau alt inhibitor al receptorilor ADP sau în cursul unui an după oprirea
tratamentului anterior cu un inhibitor al receptorilor ADP.
V. Tratament
După inițierea cu o doză unică de încărcare de 180 mg (două comprimate de 90 mg), tratamentul cu
ticagrelor se continuă cu 90 mg de două ori pe zi, timp de 12 luni
Pacienții care utilizează ticagrelor trebuie să utilizeze zilnic și acid acetilsalicilic (AAS) în doză mică, cu
excepția cazurilor în care există contraindicații specifice ale AAS.
Tratamentul se prescrie pentru 28 de zile, conform legislației în vigoare (o cutie conține 56 comprimate,
care asigură necesarul de tratament pentru 28 de zile).
VI. Monitorizare
În vederea identificării riscului crescut de apariție a unui eveniment aterotrombotic, pacienții cu istoric
de IM vor fi reevaluați la 12 luni de la evenimentul coronarian acut asociat cu implantarea unei proteze
endovasculare (stent) sau în cursul unui an după oprirea tratamentului anterior cu un inhibitor al
receptorilor ADP.
VII. Prescriptori
Protocol terapeutic corespunzător poziţiei nr. 59, cod (B01AE07): DCI DABIGATRANUM ETEXILATUM
I.Indicaţii:
1. Prevenţia primară a evenimentelor tromboembolice venoase la pacienţii adulţi care au
suferit o intervenţie chirurgicală de protezare completă a genunchiului. Această indicaţie
se codifică la prescriere prin codul 638 (conform clasificării internaţionale a maladiilor
revizia a 10-a, varianta 999 coduri de boală).
2. Prevenirea accidentelor vasculare cerebrale și a emboliei sistemice la pacienții adulți cu
fibrilație atrială non-valvulară și cu unul sau mai mulți factori de risc, cum sunt accidentul
vascular cerebral sau accidentul ischemic tranzitor în antecedente, insuficienţă cardiacă
(NYHA≥II), hipertensiunea arterială, vârsta≥75 ani, diabet zaharat. Această indicaţie se
codifică la prescriere prin codul 486 (conform clasificării internaţionale a maladiilor,
revizia a 10-a, varianta 999 coduri de boală) – indicatie ce face obiectul unui contract
cost-volum
Indicația 2: - Pacienții adulți cu fibrilație atrială non-valvulară și cu unul sau mai mulți factori
de risc, cum sunt accidentul vascular cerebral sau accidentul ischemic tranzitor în antecedente,
insuficienţă cardiacă (NYHA≥II), hipertensiunea arterială, vârsta≥75 ani, diabet zaharat
IV. Tratament:
Doze:
1) Pentru indicația 1
Doza recomandată este de 220 mg o dată pe zi, administrată sub formă de 2 capsule de 110
mg. Tratamentul trebuie iniţiat cu o singură capsulă de 110 mg administrată în interval de 1 - 4
ore de la finalizarea intervenţiei chirurgicale şi trebuie continuat cu 2 capsule o dată pe zi, timp
de 10 zile.
2) Pentru indicația 2
Doza recomandată este de 300 mg dabigatran etexilat prin administrarea unei capsule de
150 mg de 2 ori pe zi.
La pacienții cu vârstă între 75 și 80 ani, cei cu insuficiență renală moderată (ClCr 30-50
ml/min), cei cu gastrită, esofagită, boală de reflux gastroesofagian, sau risc crescut de sângerare,
doza zilnică de 300 mg sau 220 mg dabigatran etexilat trebuie aleasă pe baza evaluării
individuale a riscului tromboembolic și a risculuide sângerare.
Monitorizarea tratamentului:
- evaluarea clearance-ului la creatinină. Când se suspectează o alterare a acesteia dintr-un
motiv oarecare (deshidratare, hipovolemie, asocieri medicamentoase ş.a.);
- se vor urmări cu atenţie eventualele semne de sângerare pe toată durata terapiei (valorile
hemoglobinei şi hematocritului).
VII. Prescriptori
Pentru indicația 1 : medici din specialitatea ortopedie şi traumatologie.
Pentru indicaţia 2: medici din specialitatea cardiologie, medicină internă, neurologie,
geriatrie, chirurgie vasculară, chirurgie cardiovasculară; continuarea tratamentului se poate face
şi de către medicul de familie în dozele şi pe durata recomandată în scrisoarea medicală.”
DCI RIVAROXABANUM
Protocol terapeutic corespunzător poziţiei nr. 60 cod (B01AF01): DCI
RIVAROXABANUM
1. Indicaţii
1. Prevenirea accidentului vascular cerebral şi a emboliei sistemice la pacienţii adulţi cu
fibrilaţie atrială non-valvulară şi cu unul sau mai mulţi factori de risc, cum sunt:
accidentul vascular cerebral sau accidentul ischemic tranzitor în antecedente; vârsta ≥ 75
ani; hipertensiune arterială; diabet zaharat; insuficienţă cardiacă simptomatică (clasa
NYHA ≥ II). Această indicaţie se codifică la prescriere prin codul 486 (conform
clasificării internaţionale a maladiilor, revizia a 10-a, varianta 999 coduri de boală) –
indicatie ce face obiectul unui contract cost-volum;
2. Tratamentul trombozei venoase profunde (TVP), al emboliei pulmonare (EP), precum şi
prevenirea TVP recurente şi a EP recurente. Această indicaţie, indiferent de localizare, se
codifică la prescriere prin codul 490 (conform clasificării internaţionale a maladiilor,
revizia a 10-a, varianta 999 coduri de boală) – indicatie ce face obiectul unui contract
cost-volum;
3. Prevenirea evenimentelor tromboembolice venoase la pacienţii adulţi care sunt supuşi
unei intervenţii chirurgicale de artroplastie a şoldului sau genunchiului. Prevenirea
trombemboliei venoase (TVP) la pacienţii adulţi care sunt supuşi artroplastiei de genunchi
se codifică la prescriere prin codul 638 (conform clasificării internaţionale a maladiilor,
revizia a 10-a, varianta 999 coduri de boală);
Prevenirea trombemboliei venoase (TVP) la pacienţii adulţi care sunt supuşi artroplastiei de şold
se codifică la prescriere prin codul 633 (conform clasificării internaţionale a maladiilor, revizia a
10-a, varianta 999 coduri de boală).
Pacienţi adulţi cu fibrilaţie atrială non-valvulară şi cu unul sau mai mulţi factori de risc, având un
scor CHA2DS2-VASC ≥ 2 la bărbaţi sau ≥ 3 la femei, calculat în modul următor:
- insuficienţa cardiacă congestivă (semne/simptome de insuficienţă cardiacă sau
evidenţierea unei fracţii de ejecţie VS reduse) – 1 punct
- hipertensiune arterială (valori tensionale în repaus de peste 140/90 mm Hg la cel puţin
două ocazii sau sub tratament antihipertensiv) – 1 punct
- vârsta peste 75 de ani – 2 puncte
- diabet zaharat (glicemie a jeun peste 125 mg/dl sau peste 7 mmol/l, sau tratament cu
hipoglicemiante orale şi/sau insulină) – 1 punct
- antecedente de accident vascular cerebral, accident ischemic tranzitor sau
tromboembolism – 2 puncte
- istoric de boală vasculară (antecedente de infarct miocardic, boală arterială periferică sau
placă aortică) – 1 punct
- vârsta între 65 – 74 ani – 1 punct
- sex feminin – 1 punct
Pacienţi cu:
- tromboză venoasă profundă, pentru tratamentul în faza acută;
- embolie pulmonară, pentru tratamentul în faza acută;
- tromboză venoasă profundă, pentru prevenirea recurenţelor;
- embolie pulmonară, pentru prevenirea recurenţelor.
V. Administrare
Protocol terapeutic corespunzător poziţiei nr. 61, cod (B01AF02): DCI APIXABANUM
I. Indicații
1. Prevenirea accidentului vascular cerebral și a emboliei sistemice la pacienții adulți cu fibrilație atrială non-
valvulară și cu unul sau mai mulți factori de risc, cum sunt: accidentul vascular cerebral sau accidentul
ischemic tranzitor în antecedente; vârsta≥75 ani; hipertensiune arterială; diabet zaharat; insuficienţă
cardiacă simptomatică (clasa NYHA ≥ II). Această indicație se codifică la prescriere prin codul 486 (conform
clasificării internaționale a maladiilor, revizia a 10-a, varianta 999 coduri de boală);
2. Tratamentul trombozei venoase profunde (TVP), al emboliei pulmonare (EP), precum și prevenirea TVP
recurente și a EP recurente. Această indicație, indiferent de localizare, se codifică la presciere prin codul
490 (conform clasificării internaționale a maladiilor, revizia a 10-a, varianta 999 coduri de boală);
3. Prevenirea evenimentelor tromboembolice venoase la pacienţii adulţi care sunt supuşi unei intervenţii
chirurgicale de artroplastie a şoldului sau genunchiului. Prevenirea trombemboliei venoase (TVP) la
pacienții adulți care sunt supuși artroplastiei de genunchi se codifică la prescriere prin codul 638 (conform
clasificării internaționale a maladiilor, revizia a 10-a, varianta 999 coduri de boală);
Prevenirea trombemboliei venoase (TVP) la pacienții adulți care sunt supuși artroplastiei de șold se codifică la
prescriere prin codul 633 (conform clasificării internaționale a maladiilor, revizia a 10-a, varianta 999 coduri de
boală).
Pacienți adulți cu fibrilație atrială non-valvulară și cu unul sau mai mulți factori de risc, având un scor
CHA2DS2-VASC ≥ 2 la bărbați sau ≥ 3 la femei, calculat în modul următor:
- insuficiența cardiacă congestivă (semne/simptome de insuficiență cardiacă sau evidențierea unei fracții
de ejecție VS reduse) - 1 punct
- hipertensiune arterială (valori tensionale în repaus de peste 140/90 mm Hg la cel puțin două ocazii sau
sub tratament antihipertensiv) - 1 punct
- vârsta peste 75 de ani - 2 puncte
- diabet zaharat (glicemie a jeun peste 125 mg/dl sau peste 7 mmol/l, sau tratament cu hipoglicemiante
orale și/sau insulină) - 1 punct
- antecedente de accident vascular cerebral, accident ischemic tranzitor sau tromboembolism - 2 puncte
- istoric de boală vasculară (antecedente de infarct miocardic, boală arterială periferică sau placă
aortică) - 1 punct
- vârsta între 65-74 ani - 1 punct
- sex feminin - 1 punct
Indicația 2 - DCI Apixabanum pentru tratamentul pacienților cu tromboză venoasă profundă, al emboliei
pulmonare, prevenirea trombozei venoase profunde recurente și a emboliei pulmonare recurente.
Pacienți cu:
Indicația 3 - DCI Apixabanum pentru prevenirea evenimentelor tromboembolice venoase la pacienţii adulţi
care sunt supuşi unei intervenţii chirurgicale de artroplastie a şoldului sau genunchiului.
V. Administrare
Indicația 1 - DCI Apixabanum pentru prevenirea accidentului vascular cerebral și a emboliei sistemice la
pacienții adulți cu fibrilație atrială non-valvulară și cu unul sau mai mulți factori de risc, cum sunt: accidentul
vascular cerebral sau accidentul ischemic tranzitor în antecedente; vârsta≥75 ani; hipertensiune arterială;
diabet zaharat; insuficienţă cardiacă simptomatică (clasa NYHA ≥ II).
- Pentru prevenirea accidentului vascular cerebral la pacienții adulți cu fibrilație atrială non-valvulară,
doza recomandată de apixabanum este de 5 mg administrată oral de două ori pe zi
- Doza de apixabanum trebuie redusă la 2,5 mg administrată oral de două ori pe zi la pacienții cu
fibrilație atrială non-valvulară și cel puțin 2 din următarele caracteristici:
(1) vârsta ≥80 de ani;
- Doza de apixabanum trebuie redusă la 2,5 mg administrată oral de două ori pe zi la pacienții cu
fibrilație atrială non-valvulară și insuficienţă renală severă (clearance al creatininei 15-29 ml/min).
Indicația 2 - DCI Apixabanum pentru tratamentul pacienților cu tromboză venoasă profundă, al emboliei
pulmonare, prevenirea trombozei venoase profunde recurente și a emboliei pulmonare recurente;
- Pentru tratamentul trombozei venoase profunde sau a emboliei pulmonare, doza recomandată de
apixabanum este de 10 mg administrată oral de două ori pe zi (2 comprimate de 5 mgx2/zi) în primele
7 zile, urmată din ziua 8 de 5 mg de două ori pe zi timp de minim 3 luni.
- În caz de TVP sau EP provocată fără legătură cu factori de risc tranzitorii majori, TVP sau EP
neprovocată sau TVP sau EP recurentă în antecedente, trebuie luată în considerare o durată mai lungă
a tratamentului iar doza de apixabanum trebuie scăzută după 6 luni la 2,5 mg de două ori pe zi.
Indicația 3 - DCI Apixabanum pentru prevenirea evenimentelor tromboembolice venoase la pacienţii adulţi
care sunt supuşi unei intervenţii chirurgicale de artroplastie a şoldului sau genunchiului.
- Pentru prevenirea evenimentelor tromboembolice venoase la pacienții adulți care sunt supuși unei
intervenții chirurgicale de artroplastie a șoldului, doza recomandată de apixabanum este de 2,5 mg
administrată oral de două ori pe zi, inițiată în primele 12 până la 24 de ore de la intervenția
chirurgicală și continuată timp de 32 de zile.
- Pentru prevenirea evenimentelor tromboembolice venoase la pacienții adulți care sunt supuși unei
intervenții chirurgicale de artroplastie a genunchiului, doza recomandată de apixabanum este de 2,5
mg administrată oral de două ori pe zi, inițiată în primele 12 până la 24 de ore de la intervenția
chirurgicală și continuată timp de 10 până la 14 de zile.
VII. Prescriptori:
- pentru indicația 1: medici din specialitatea cardiologie, medicină internă, neurologie, geriatrie, chirurgie
vasculară, chirurgie cardiovasculară; continuarea tratamentului se poate face și de către medicul de
familie în dozele și pe durata recomandată în scrisoarea medicală.
- pentru indicația 2: medici din specialitatea cardiologie, chirurgie vasculară, chirurgie cardiovasculară,
medicină internă, pneumologie; continuarea tratamentului se poate face și de către medicul de familie
în dozele și pe durata recomandată în scrisoarea medicală.
- pentru indicația 3: medici din specialitatea ortopedie și traumatologie.
Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 274 cod (B01AF03): DCI
EDOXABANUM
I. Indicaţii
Pacienţi adulţi cu fibrilaţie atrială non-valvulară şi cu unul sau mai mulţi factori de risc, având
un scor CHA2DS2-VASC ≥ 2 la bărbaţi sau ≥ 3 la femei, calculat în modul următor:
- insuficienţa cardiacă congestivă (semne/simptome de insuficienţă cardiacă sau
evidenţierea unei fracţii de ejecţie VS reduse) – 1 punct
- hipertensiune arterială (valori tensionale în repaus de peste 140/90 mm Hg la cel puţin
două ocazii sau sub tratament antihipertensiv) – 1 punct
- vârsta peste 75 de ani – 2 puncte
- diabet zaharat (glicemie a jeun peste 125 mg/dl sau peste 7 mmol/l, sau tratament cu
hipoglicemiante orale şi/sau insulină) – 1 punct
- antecedente de accident vascular cerebral, accident ischemic tranzitor sau
tromboembolism – 2 puncte
- istoric de boală vasculară (antecedente de infarct miocardic, boală arterială periferică sau
placă aortică) – 1 punct
- vârsta între 65 – 74 ani – 1 punct
- sex feminin – 1 punct
Indicaţia 2 – DCI EDOXABANUM pentru tratamentul trombozei venoase profunde şi
al emboliei pulmonare şi în prevenirea recurenţei trombozei venoase profunde şi a emboliei
pulmonare la pacienţii adulţi.
Pacienţi cu:
- tromboză venoasă profundă, pentru tratamentul în faza acută;
- embolie pulmonară, pentru tratamentul în faza acută;
- tromboză venoasă profundă, pentru prevenirea recurenţelor;
- embolie pulmonară, pentru prevenirea recurenţelor.
V. Administrare
Doza recomandată este de edoxaban 30 mg o dată pe zi la pacienții cu unul sau mai mulți
dintre următorii factori clinici: insuficiență renală moderată sau severă (clearance al creatininei
(ClCr) 15 – 50 ml/minut), greutate corporală scăzută ≤ 60 kg, utilizarea concomitentă a
următorilor inhibitori ai glicoproteinei P (gp P): ciclosporină, dronedaronă, eritromicină sau
ketoconazol.
VII. Prescriptori:
- pentru indicaţia 1: medici din specialitatea cardiologie, medicină internă, neurologie,
geriatrie, chirurgie vasculară, chirurgie cardiovasculară; continuarea tratamentului se
poate face şi de către medicul de familie în dozele şi pe durata recomandată în scrisoarea
medicală.
- pentru indicaţia 2: medici din specialitatea cardiologie, chirurgie vasculară, chirurgie
cardiovasculară, medicină internă, pneumologie; continuarea tratamentului se poate face
şi de către medicul de familie în dozele şi pe durata recomandată în scrisoarea medicală.
DCI CAPLACIZUMABUM
Protocol terapeutic corespunzător poziţiei nr. 62, cod (B01AX07): DCI CAPLACIZUMABUM
I. Indicatie:
Purpura trombotica trombocitopenica dobandita (pTTD) este o boala autoimuna hematologica rara sau
microangiopatie trombotica caracterizata prin: trombocitopenie, anemie hemolitica microangiopatica si
disfunctie multipla de organ.
Afectand de obicei adultii (in 91% din cazuri), cu varste cuprinse intre 30 si 50 de ani, in special sexul
feminin (de 2,5-3,5 ori mai frecvent decat in cazul sexului masculin) si are o incidenta de 2-4 cazuri/1 milion
de locuitori.
Purpura trombotică trombocitopenică dobandita (pTTD) este o afecţiune fulminantă în care este prezentă
următoarea pentadă clinica:
Aparitia pTTD poate fi asociată cu o serie de factori cu posibil rol cauzal, precum:
III. Tratament:
Doze:
Prima doză
Doze ulterioare
Dacă la încheierea acestei perioade există dovezi că boala imunologică nu s-a remis, se recomandă
optimizarea tratamentului imunosupresor și continuarea administrării subcutanate zilnice de Caplacizumab
10 mg până la remiterea semnelor bolii imunologice preexistente (de exemplu, 3 normalizarea constantă a
nivelului activității ADAMTS13 (Proteina de clivaj al Factorului von Willebrand)).
Doză omisă
În cazul în care este omisă o doză de cablacizumab, aceasta poate fi administrată în interval de 12 ore. Dacă
au trecut mai mult de 12 ore de la momentul la care doza ar fi trebuit administrată, doza omisă NU trebuie
administrată, iar următoarea doză trebuie administrată conform schemei uzuale de administrare.
Insuficiență renală
Insuficiență hepatică
Vârstnici
Deși experiența privind utilizarea caplacizumab la vârstnici este limitată, nu există dovezi care să sugereze
că sunt necesare ajustarea dozei sau precauții speciale la pacienții vârstnici.
Mod de administrare
Prima doză de caplacizumab trebuie administrată sub forma unei injecții intravenoase. Dozele ulterioare
trebuie administrate prin injecție subcutanată în zona abdominală.
Trebuie evitate injecțiile în zona peri-ombilicală, iar injecțiile consecutive nu trebuie administrate în același
cadran abdominal.
Pacienții sau persoanele care îi îngrijesc sunt în măsură să administreze injectabil medicamentul după
instruirea adecvată privind tehnica de administrare a injecției subcutanate.
Dacă este cazul, pentru a corecta hemostaza trebuie avută în vedere utilizarea concentratului de factor von
Willebrand. Tratamentul cu caplacizumab trebuie reinițiat numai la recomandarea unui medic cu
experiență în abordarea terapeutică a pacienților cu microangiopatie trombotică.
Din cauza unui risc de hemoragie posibil crescut, inițierea sau continuarea tratamentului cu anticoagulante
orale sau cu heparină în doză crescută necesită evaluarea raportului beneficiu/risc și monitorizarea clinică
atentă.
Deși în studiile clinice nu s-a observat un risc crescut de hemoragie, tratamentul concomitent cu agenți
antiplachetari și/sau a heparinei cu
Greutate moleculară mică (LMWH) necesită evaluarea raportului beneficiu/risc și monitorizarea clinică
atentă.
La pacienții cu coagulopatii
Din cauza unui risc de hemoragie posibil crescut, utilizarea caplacizumab la pacienții cu Coagulopatie
preexistentă (de exemplu hemofilie, deficite ale altor factori de coagulare) va fi însoțită de monitorizarea
clinică atentă.
În cazul în care un pacient va fi supus unei intervenții chirurgicale elective sau unei proceduri
stomatologice, pacientul trebuie sfătuit să informeze medicul sau medicul stomatolog că utilizează
caplacizumab, iar tratamentul trebuie oprit cu minimum 7 zile înainte de intervenția planificată. De
asemenea, pacientul trebuie să informeze medicul care supraveghează tratamentul cu caplacizumab în
ceea ce privește procedura planificată.
Dacă este necesară efectuarea intervenției chirurgicale în regim de urgență, trebuie avută în vedere
utilizarea concentratului de factor von Willebrand pentru a corecta hemostaza.
Insuficiență hepatică severă
La pacienții cu insuficiență hepatică acută sau cronică severă nu s-au efectuat studii validate cu
caplacizumab și nu sunt disponibile date privind utilizarea caplacizumab la aceste grupe de pacienți.
Hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipienții (zaharoză, acid citric anhidru, citrat
trisodic dihidrat, polisorbat 80).
VIII. Prescriptori:
Medicii din specialitatea hematologie din unitatile de specialitate prin care se deruleaza programul.
DCI RURIOCTOCOG ALFA PEGOL
”Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 279 cod (B02BD02): DCI RURIOCTOCOG
ALFA PEGOL
I. DEFINIŢIA AFECŢIUNII:
În funcţie de nivelul seric al factorului de coagulare, se descriu 3 forme de severitate ale hemofiliei
A:
- forma uşoară, cantitatea de factor de coagulare este 5% - 40% (0,05 - 0,40 UI/ml)
- forma moderată, cantitatea de factor de coagulare cuprinsă între 1 - 5% (0,01 - 0,05
UI/ml)
- forma severă, cantitatea factor de coagulare < 1% din normal (< 0,01 UI/ml).
Tabel nr. 3: În funcţie de localizare, hemoragiile pot fi severe sau care pun viaţa în pericol
Hemoragii severe Hemoragii care pun viaţa în pericol
Articulaţii Cerebrale (SNC)
Musculatura şi ţesuturile moi Gastrointestinale (GI)
Bucale/nazale/intestinale Gât/faringe
Hematurie Traumatisme severe
3. Protocol de diagnostic iniţial al hemofiliei congenitale:
Diagnosticul
Suspiciunea de diagnostic
• anamneza (manifestări hemoragice caracteristice, ancheta familială - arborele genealogic);
• diagnostic activ la copiii de sex masculin din familiile cu hemofilie (arborele genealogic);
• circa 50% din cazurile nou diagnosticate nu au antecedente familiale (forme sporadice).
Confirmarea diagnosticului şi precizarea tipului de hemofilie
• timp parţial de tromboplastină activat (TPTA);
• timp de consum de protrombină;
• timpul de coagulare global, timpul Howell cu valori frecvent normale în formele non-severe şi
nefiind indicate ca teste screening (tabel nr. 4);
• corecţia timpului de consum de protrombină sau a TPTA cu plasmă proaspătă, ser vechi şi plasmă
absorbită pe sulfat de bariu;
• determinarea concentraţiei plasmatice a factorului VIII/IX - prin metodă coagulometrică sau
cromogenică.
Tabel nr. 4 - Interpretarea testului screening
Diagnostic posibil TP TPTA Timp de sângerare Nr. Trombocite
Normal Normal Normal Normal Normal
Hemofilie A sau B Normal Prelungit Normal Normal
Boala von Willebrand Normal Normal sau Prelungit Normal sau Prelungit Normal sau Redus
Defect de trombocite Normal Normal Normal sau Prelungit Normal sau Redus
1. Doze
Doza și durata terapiei de substituție depind de severitatea deficitului de factor VIII, de locul și
gradul hemoragiei și de starea clinică a pacientului.
Numărul de unități de factor VIII administrat este exprimat în unități internaționale (UI), care sunt
legate de standardul actual al concentrației stabilit de OMS pentru medicamentele care conțin factor
VIII. Activitatea factorului VIII în plasmă este exprimată fie ca procent (relativ la plasma umană
normală), fie, de preferință, în unități internaționale (relativ la un standard internațional pentru
factorul VIII în plasmă).
O unitate internațională (UI) a activității factorului VIII este echivalentă cu cantitatea de factor VIII
dintr-un ml de plasmă umană normală.
2. Mod de administrare
Rurioctocog alfa pegol este pentru administrare intravenoasă.
Viteza de administrare trebuie stabilită în funcție de confortul pacientului, până la maxim 10
ml/min.
În cazul profilaxiei, doza recomandată este de 40 până la 50 UI de Rurioctocog alfa pegol per kg
greutate corporală, de două ori pe săptămână, la interval de 3 până la 4 zile. Dozele și
intervalele dintre administrări pot fi ajustate în funcție de valorile FVIII obținute și de tendința de
sângerare individuală.
În cadrul studiului CONTINUATION, pacienții cu vârsta ≥ 12 ani din grupul care a primit
tratament profilactic cu doză fixă administrată de două ori pe săptămână, care nu au prezentat
sângerări spontane timp de 6 luni, pot trece la administrarea la fiecare 5 zile și, ulterior, la
administrarea la fiecare 7 zile dacă nu au prezentat sângerări spontane timp de alte 6 luni.
Unități internaționale (UI) necesare = greutate corporală (kg) x creșterea dorită de factor VIII (%)
x 0,5
Cantitatea administrată și frecvența de administrare trebuie ajustate întotdeauna în scopul
maximizării eficacității clinice, pentru fiecare pacient în parte.
În cazul următoarelor evenimente hemoragice, activitatea factorului VIII nu trebuie să scadă sub
nivelul precizat de activitate în plasmă (în % față de normal sau în UI/dl) în perioada
corespunzătoare.
Datele din Tabelul nr. 5 de mai jos pot fi utilizate ca ghid pentru stabilirea schemei terapeutice în
episoadele de sângerare și în intervențiile chirurgicale:
Copii și adolescenţi
Tratamentul la nevoie privind dozele pentru copii și adolescenți (12 până la 18 ani) este același ca la
pacienții adulți.
Tratamentul profilactic la pacienții cu vârsta cuprinsă între 12 și <18 ani este similar cu cel la
pacienții adulți.
Dozele și intervalele dintre administrări pot fi ajustate în funcție de valorile FVIII obținute și de
tendința de sângerare individuală.
V. CONTRAINDICATII:
Hipersensibilitate la substanța activă, la molecula parentală octocog alfa sau la oricare dintre
excipienți.
Reacții alergice cunoscute la proteine de șoarece sau hamster.
Atenţionări şi precauţii:
- în cazul apariției simptomelor de hipersensibilitate, tratamentul trebuie întrerupt imediat;
- formarea anticorpilor neutralizanți (inhibitori) față de factorul VIII este o complicație cunoscută
în tratamentul pacienților cu hemofilie A. Riscul dezvoltării inhibitorilor este corelat cu
severitatea afecțiunii, precum și cu expunerea la factor VIII, acest risc fiind maxim în primele
20 de zile de expunere. Relevanța clinică a dezvoltării inhibitorilor va depinde de titrul
inhibitorilor, astfel: cazurile cu inhibitori în titru scăzut și prezenți în mod tranzitoriu sau
cazurile cu inhibitori în titru scăzut și prezenți în mod constant prezintă un risc mai scăzut de
apariție a unui răspuns clinic insuficient, în comparație cu cazurile cu inhibitori în titru crescut.
- Acest medicament conţine sodiu mai puţin de 1 mmol (23 mg) per flacon, adică practic „nu
conţine sodiu”.
1. Adulţi
I. Criterii de includere
Romiplostinum este indicat pacienţilor adulţi cu purpura trombocitopenică imună (idiopatică) cronică
(PTI), care sunt refractari la alte tratamente (de exemplu: corticosteroizi, imunoglobuline).
III. Tratament
Doze:
• romiplostim poate fi administrat o dată pe săptămână ca injecţie subcutanată;
• doza iniţială de romiplostim este de 1 μg/kg, în funcţie de greutatea corporală actuală a
pacientului;
• calcularea dozei:
Doza iniţială sau dozele ulterioare: Greutatea*) în kg x Doza exprimată în μg/kg = Doza individuală a
pacientului exprimată în μg
*) La iniţierea tratamentului când se calculează doza de romiplostim trebuie folosită întotdeauna greutatea corporală
actuală. Ajustările ulterioare se bazează numai pe modificările numărului de trombocite şi se fac cu creşteri de câte
1 μg/kg (vezi tabelul de mai jos).
• ajustarea dozelor:
- doza săptămânală de romiplostim trebuie să fie crescută cu câte 1 μg/kg, până când
pacientul atinge un număr de trombocite ≥ 50 x 109/l;
- numărul de trombocite trebuie evaluat săptămânal, până la atingerea unui număr stabil
de trombocite (≥ 50 x 109/l timp de cel puţin 4 săptămâni fără ajustarea dozelor). În
continuare, numărul de trombocite trebuie evaluat în fiecare lună;
- doza maximă săptămânală de 10 μg/kg nu trebuie depăşită;
- se ajustează doza după cum urmează:
I. Criterii de includere
Romiplostim este indicat pentru pacienţii cu purpură trombocitopenică imună (idiopatică) cronică
(PTI) cu vârsta de un an şi peste, care sunt refractari la alte tratamente (de exemplu: corticosteroizi,
imunoglobuline).
II. Criterii de excludere:
- insuficienţă hepatică;
- hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţi.
III. Doze
Romiplostim poate fi administrat o dată pe săptămână ca injecţie subcutanată.
Doza iniţială de romiplostim este de 1 μg/kg, în funcţie de greutatea corporală actuală a pacientului.
Doza Doza individuală a pacientului (μg) = greutatea corporală (kg) x doza exprimată în μg/kg
individuală a La iniţierea tratamentului, pentru calcularea dozei iniţiale trebuie utilizată întotdeauna greutatea
pacientului corporală actuală.
(μg) • La copii şi adolescenţi, ajustările ulterioare ale dozei se realizează în funcţie de numărul de
trombocite şi modificările greutăţii corporale. Se recomandă ca reevaluarea greutăţii corporale să se
efectueze la interval de 12 săptămâni.
Dacă doza Reconstituirea medicamentului liofilizat se realizează astfel:
individuală a
pacientului Flacon de Conţinutul Volumul de Cantitatea Concentraţia
este ≥ 23 μg Romiplostinum total de apă sterilă administrată finală
pentru o singură romiplostim al pentru şi volumul
utilizare flaconului preparate
injectabile
125 μg 230 μg + 0,44 ml = 125 μg în 500 μg/ml
0,25 ml
250 μg 375 μg + 0,72 ml = 250 μg în 0,5 500 μg/ml
ml
500 μg 625 μg + 1,2 ml = 500 μg în 1 500 μg/ml
ml
Ajustarea dozelor
Doza săptămânală de romiplostim trebuie să fie crescută cu câte 1 μg/kg, până când pacientul atinge un
număr de trombocite ≥ 50.000/μl. Numărul de trombocite trebuie evaluat săptămânal, până la atingerea
unui număr stabil de trombocite (≥ 50.000/μl timp de cel puţin 4 săptămâni fără ajustarea dozelor). În
continuare, numărul de trombocite trebuie evaluat în fiecare lună. Doza maximă săptămânală de 10
μg/kg nu trebuie depăşită.
Tratamentul se administreaza sub supraveghere medicala sau de catre apartinatorii care au fost instruiti
sa administreze copiilor medicatia;, nu este permisa autoadministrarea la copii si adolescenti
V. Prescriptori:
Tratamentul cu romiplostinum trebuie iniţiat şi monitorizat de către medicii din specialitatea pediatrie
cu atestat/specializare oncologie pediatrică/hematologie şi oncologie pediatrică, medicii din
specialitatea hematologie-oncologie pediatrică.”
DCI: ELTROMBOPAG
1. Adulţi
I. Indicaţia terapeutică
Revolade este indicat pentru tratamentul pacienților adulți, cu trombocitopenie imună primară
(TIP), cu o durată de 6 luni sau mai mult de la diagnosticare, și care sunt refractari la alte
tratamente (de exemplu corticosteroizi, imunoglobuline).
IV. Tratament
Tratamentul cu eltrombopag trebuie iniţiat şi monitorizat de către un medic cu experiență în
tratamentul afecțiunilor hematologice.
1. Mod de administrare:
Administrare orală. Comprimatele trebuie administrate cu cel puţin două ore înainte sau patru ore
după orice produse precum antiacidele, produsele lactate (sau alte produse alimentare care conţin
calciu) sau suplimentele cu minerale care conţin cationi polivalenţi (de exemplu fier, calciu,
magneziu, aluminiu, seleniu şi zinc)
2. Doze:
• Dozele de eltrombopag trebuie individualizate în funcţie de numărul de trombocite ale
pacientului.
• Scopul tratamentului cu eltrombopag nu trebuie să fie de normalizare a numărului de
trombocite.
• Se recomandă utilizarea celei mai mici doze de eltrombopag pentru a atinge şi menţine un
număr de trombocite ≥50000/µl.
• Doza iniţială recomandată de eltrombopag este de 50 mg o dată pe zi.
• Ajustările dozei se fac în funcţie de răspunsul trombocitar. Eltrombopag nu trebuie utilizat
pentru normalizarea numărului de trombocite. În cadrul studiilor clinice, numărul de
trombocite a crescut în general în decurs de 1 până la 2 săptămâni după iniţierea
tratamentului cu eltrombopag şi a scăzut în decurs de 1 până la 2 săptămâni după
întreruperea tratamentului.
Ajustarea dozelor:
• După iniţierea tratamentului cu eltrombopag, doza trebuie ajustată pentru a obţine şi a
menţine un număr de trombocite ≥50000/µl, necesar pentru a se reduce riscul de
hemoragie.
• Nu trebuie depăşită o doză zilnică de 75 mg.
• Ajustarea standard a dozei de eltrombopag, fie creştere, fie reducere, este de 25 mg o dată
pe zi.
• Tabloul clinic hematologic şi analizele hepatice trebuie monitorizate în mod regulat în
cursul tratamentului cu eltrombopag şi dozele de eltrombopag trebuie modificate în
funcţie de numărul de trombocite (conform tabelului de mai jos). În cursul tratamentului
cu eltrombopag, trebuie evaluată săptămânal hemograma (HLG) completă, inclusiv
numărul de trombocite şi frotiuri din sângele periferic până la obţinerea unui număr de
trombocite stabil (≥50000/µl timp de cel puţin 4 săptămâni). Ulterior, trebuie monitorizată
lunar HLG, inclusiv numărul de trombocite şi frotiuri din sângele periferic.
Asociere
Eltrombopag poate fi asociat altor medicamente pentru TIP. Doza medicamentelor pentru TIP
administrate concomitent trebuie modificată, conform necesităţilor medicale, pentru a evita
creşterile excesive ale numărului de trombocite în timpul tratamentului cu eltrombopag.
3. Monitorizarea tratamentului:
• Înainte de iniţierea tratamentului cu eltrombopag, trebuie examinat cu atenţie frotiul din
sângele periferic pentru a stabili nivelul iniţial al anomaliilor morfologice celulare.
• După identificarea unei doze fixe de eltrombopag, trebuie efectuată lunar o
hemoleucogramă (HLG) completă cu formulă leucocitară.
• Dacă se observă celule imature sau displazice, frotiurile din sângele periferic trebuie
examinate pentru anomalii morfologice noi sau agravate (de exemplu hematii nucleate şi
în picătură, leucocite imature) sau citopenie (citopenii).
• Dacă pacientul prezintă anomalii morfologice noi sau agravate ori citopenie (citopenii),
tratamentul cu eltrombopag trebuie întrerupt şi trebuie luată în considerare o biopsie
medulară, inclusiv coloraţia pentru fibroză.
• Nivelurile serice ale alanin aminotransferazei (ALT), aspartat aminotransferazei (AST) şi
ale bilirubinei trebuie determinate înainte de iniţierea tratamentului cu eltrombopag, la
interval de 2 săptămâni în cursul fazei de ajustare a dozei şi lunar, după stabilirea unei
doze fixe.
• Se recomandă monitorizarea oftalmologică de rutină a pacienţilor.
VII. Prescriptori
Tratamentul cu eltrombopag trebuie iniţiat şi monitorizat de către un medic hematolog.
2. Copii
I. Indicaţia terapeutică
Revolade este indicat pentru tratamentul pacienților cu vârsta de 1 an și peste, cu trombocitopenie
imună primară (TIP), cu o durată de 6 luni sau mai mult de la diagnosticare, și care sunt refractari
la alte tratamente (de exemplu corticosteroizi, imunoglobuline).
IV. Tratament
Tratamentul cu eltrombopag trebuie iniţiat şi monitorizat de către un medic cu experienţă în
tratamentul afecţiunilor hematologice.
1. Mod de administrare:
Administrare orală. Comprimatele trebuie administrate cu cel puţin două ore înainte sau patru ore
după orice produse precum antiacidele, produsele lactate (sau alte produse alimentare care conţin
calciu) sau suplimentele cu minerale care conţin cationi polivalenţi (de exemplu fier, calciu,
magneziu, aluminiu, seleniu şi zinc)
2. Doze:
• Dozele de eltrombopag trebuie individualizate în funcţie de numărul de trombocite ale
pacientului.
• Scopul tratamentului cu eltrombopag nu trebuie să fie de normalizare a numărului de
trombocite.
• Se recomandă utilizarea celei mai mici doze de eltrombopag pentru a atinge şi menţine un
număr de trombocite ≥50000/µl.
• Doza iniţială recomandată de eltrombopag este de 50 mg o dată pe zi (Pacienți copii
și adolescenți cu vârsta cuprinsă între 6 și 17 ani).
• Doza iniţială recomandată de eltrombopag este de 25 mg o dată pe zi (Pacienți copii
cu vârsta cuprinsă între 1 și 5 ani ).
• Ajustările dozei se fac în funcţie de răspunsul trombocitar. Eltrombopag nu trebuie utilizat
pentru normalizarea numărului de trombocite. În cadrul studiilor clinice, numărul de
trombocite a crescut în general în decurs de 1 până la 2 săptămâni după iniţierea
tratamentului cu eltrombopag şi a scăzut în decurs de 1 până la 2 săptămâni după
întreruperea tratamentului.
Ajustarea dozelor:
• După iniţierea tratamentului cu eltrombopag, doza trebuie ajustată pentru a obţine şi a
menţine un număr de trombocite ≥50000/µl, necesar pentru a se reduce riscul de
hemoragie.
• Nu trebuie depăşită o doză zilnică de 75 mg.
• Ajustarea standard a dozei de eltrombopag, fie creştere, fie reducere, este de 25 mg o dată
pe zi.
• Tabloul clinic hematologic şi analizele hepatice trebuie monitorizate în mod regulat în
cursul tratamentului cu eltrombopag şi dozele de eltrombopag trebuie modificate în
funcţie de numărul de trombocite (conform tabelului de mai jos). În cursul tratamentului
cu eltrombopag, trebuie evaluată săptămânal hemograma (HLG) completă, inclusiv
numărul de trombocite şi frotiuri din sângele periferic până la obţinerea unui număr de
trombocite stabil (≥50000/µl timp de cel puţin 4 săptămâni). Ulterior, trebuie monitorizată
lunar HLG, inclusiv numărul de trombocite şi frotiuri din sângele periferic.
Asociere
Eltrombopag poate fi asociat altor medicamente pentru TIP. Doza medicamentelor pentru TIP
administrate concomitent trebuie modificată, conform necesităţilor medicale, pentru a evita
creşterile excesive ale numărului de trombocite în timpul tratamentului cu eltrombopag.
3. Monitorizarea tratamentului:
• Înainte de iniţierea tratamentului cu eltrombopag, trebuie examinat cu atenţie frotiul din
sângele periferic pentru a stabili nivelul iniţial al anomaliilor morfologice celulare.
• După identificarea unei doze fixe de eltrombopag, trebuie efectuată lunar o
hemoleucogramă (HLG) completă cu formulă leucocitară.
• Dacă se observă celule imature sau displazice, frotiurile din sângele periferic trebuie
examinate pentru anomalii morfologice noi sau agravate (de exemplu hematii nucleate şi
în picătură, leucocite imature) sau citopenie (citopenii).
• Dacă pacientul prezintă anomalii morfologice noi sau agravate ori citopenie (citopenii),
tratamentul cu eltrombopag trebuie întrerupt şi trebuie luată în considerare o biopsie
medulară, inclusiv coloraţia pentru fibroză.
• Nivelurile serice ale alanin aminotransferazei (ALT), aspartat aminotransferazei (AST) şi
ale bilirubinei trebuie determinate înainte de iniţierea tratamentului cu eltrombopag, la
interval de 2 săptămâni în cursul fazei de ajustare a dozei şi lunar, după stabilirea unei
doze fixe.
• Se recomandă monitorizarea oftalmologică de rutină a pacienţilor.
VII. Prescriptori
Tratamentul cu eltrombopag trebuie iniţiat şi monitorizat de medicii pediatri, cu
atestat/specializare oncologie pediatrica/hematologie si oncologie pediatrica, medicii din
specialitatea hematologie-oncologie pediatrica.”
DCI EMICIZUMAB
Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 271 cod (B02BX06): DCI EMICIZUMAB
I. Indicaţia terapeutică:
Emicizumab este indicat ca tratament profilactic de rutină pentru prevenirea sângerărilor sau
pentru reducerea frecvenței episoadelor de sângerare la pacienții cu hemofilie A, care prezintă
inhibitori de factor VIII.
II. Criterii de includere:
Pacienți din toate grupele de vârstă (copii, adolescenți și adulți), cu hemofilie A congenitală:
• care prezintă inhibitori de FVIII, nou diagnosticați
sau
• care prezintă inhibitori de FVIII, cărora li s-a administrat anterior tratament episodic („la
nevoie”) sau profilactic cu agenți de bypass (CCPa și rFVIIa)3-4.
IV. Tratament:
Doze:
Doză de încărcare:
3 mg/kg o dată pe săptămână în primele 4 săptămâni.
Schema terapeutică a dozei de încărcare este aceeași, indiferent de schema terapeutică a dozei de
întreținere.
Doza de întreținere:
1,5 mg/kg o dată pe săptămână, sau
3 mg/kg la fiecare două săptămâni, sau
6 mg/kg la fiecare patru săptămâni.
Calcularea dozelor:
Doza (exprimată în mg) şi volumul (exprimat în ml) necesare pentru fiecare pacient trebuie
calculate după cum urmează:
• Doza de încărcare (3 mg/kg) o dată pe săptămână pentru primele 4 săptămâni:
Greutatea corporală a pacientului (kg) x doza (3 mg/kg) = cantitatea totală (mg) de
emicizumab care trebuie administrată
• Urmată de o doză de întreţinere fie de 1,5 mg/kg o dată pe săptămână, fie de 3 mg/kg la
fiecare două săptămâni sau de 6 mg/kg la fiecare patru săptămâni, începând cu săptămâna
5:
Greutatea corporală a pacientului (kg) x doza (1,5 mg/kg, 3 mg/kg sau 6 mg/kg) =
cantitatea totală (mg) de emicizumab care trebuie administrată
• Volumul total de emicizumab care trebuie administrat subcutanat trebuie calculat după
cum urmează:
Cantitatea totală (mg) de emicizumab care trebuie administrată ÷ concentraţia flaconului
(mg/ml) = volumul total de emicizumab (ml) care trebuie administrat.
Nu trebuie combinate în aceeași seringă diferite concentraţii de emicizumab (30 mg/ml şi 150
mg/ml) atunci când se constituie volumul total care trebuie administrat.
Durata tratamentului:
Emicizumab este destinat tratamentului profilactic pe termen lung.
În ciuda eficacității ridicate în prevenirea evenimentelor de sângerare, mai pot apărea evenimente
de sângerare spontană la pacienții cu profilaxie cu emicizumab, ceea ce pentru această categorie
de pacienți va însemna probabil, necesitatea utilizării concomitente a terapiilor hemostatice
alternative.
Pacienţii care urmează tratament profilactic cu emicizumab trebuie monitorizaţi pentru apariţia
evenimentelor de tromboembolism atunci când li se administrează concomitent CCPa.
Medicul trebuie să sisteze imediat administrarea CCPa şi să întrerupă terapia cu emicizumab în
cazul în care apar simptome clinice şi/sau rezultate ale analizelor de laborator sugestive pentru
microangiopatie trombotica (MAT) și să abordeze terapeutic cazul, după cum este indicat clinic2.
X. Prescriptori
Medici cu specialitatea hematologie, pediatrie sau medicină internă, cu atestare din partea
unui serviciu de hematologie, pentru cazurile în care nu există medic pediatru sau hematolog, din
unitatile sanitare prin care se deruleaza PNS hemofilie si talasemie.”
Referinte:
1.WFH, 2020 https://onlinelibrary.wiley.com/toc/13652516/2020/26/S6 (accesat pe 9 martie 2021)
2.RCP Emicizumab (Hemlibra) https://www.ema.europa.eu/en/documents/product-information/hemlibra-epar-
product-information_ro.pdf (accesat pe 9 martie 2021)
3.https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa1703068 (accesat pe 9 martie 2021)
4.https://ashpublications.org/blood/article/134/24/2127/375128/A-multicenter-open-label-phase-3-study-of (accesat
pe 9 martie 2021)
5.https://www.hemophilia.org/healthcare-professionals/guidelines-on-care/masac-documents/masac-document-258-
recommendation-on-the-use-and-management-of-emicizumab-kxwh-hemlibrar-for-hemophilia-a-with-and-without-
inhibitors (accesat pe 9 martie 2021)
DCI: EPOETINUM ZETA
Protocol terapeutic corespunzător poziţiei nr. 65, cod (B03XA03): DCI EPOETINUM ZETA
Indicaţii
Tratamentul anemiei (hemoglobină sub 11 g/dL) din Boala cronică de rinichi, atât la pacienţii în faza
predializă cât şi la pacienţii supuşi dializei, dacă au fost excluse alte cauze ale anemiei şi a fost atins
echilibrul fierului optim pentru eritropoieză (feritină serică peste 200 ng/mL şi indice de saturare a
transferinei peste 20%).
Tratament
Obiectivul tratamentului
Obiectivul tratamentului este menţinerea hemoglobinei pacientului între 10 şi 12 g/dL, pentru a reduce
simptomatologia asociată anemiei, a evita transfuziile, minimalizând în acelaşi timp, riscul reacţiilor
adverse (accident vascular cerebral, tromboza căii de abord vascular).
Doze
Doza iniţială
Este de 50 UI/kg de 3 ori pe săptămână, subcutanat sau intravenos la bolnavii hemodializaţi şi la cei
predializaţi, şi de 50 UI/kg de 2 ori pe săptămână la bolnavii dializaţi peritoneal.
Se face în funcţie de valorile hemoglobinei determinate din două în două săptămâni, până la atingerea
hemoglobinei ţintă:
Doza de întreţinere
După atingerea Hb ţintă, doza de ASE trebuie redusă până la doza de întreţinere, respectiv doza minimă
care asigură menţinerea nivelului ţintă al Hb, administrată subcutanat sau intravenos.
Doza săptămânală totală recomandată este între 75 şi 300 UI/kg pentru bolnavii hemodializaţi.
Pentru bolnavii dializaţi peritoneal, doza recomandată este între 25 şi 50 UI/kg de 2 ori pe săptămână în
2 doze egale.
Pentru bolnavii predializaţi, doza maximă nu trebuie să depăşească 150 UI/kg de 3 ori pe săptămână, 240
UI/kg (până la un maxim de 20000 UI) o dată pe săptămână sau 480 UI/kg (până la un maxim de 40000
UI) o dată la 2 săptămâni.
Doza de întreţinere este continuată nedefinit, atât timp cât hemoglobina se menţine între 11 - 12 g/dL.
1. media ultimelor trei determinări lunare ale hemoglobinei la bolnavi trataţi cu epoetinum zeta
este mai mare de 13,5 g/dL, iar bolnavul va fi monitorizat apoi lunar;
2. este diagnosticată anemie aplazică asociată epoetin: anemie severă (scăderea bruscă a
hemoglobinei 0,5 - 1 g/dL pe săptămână, neexplicată, în pofida continuării tratamentului cu ASE
sau necesitatea administrării a 1 - 2 unităţi de masă eritrocitară pentru menţinerea nivelului Hb),
hiporegenerativă (scăderea numărului de reticulocite sub 10 x 109/L) şi hipoplazie sau aplazie
exclusivă a seriei roşii (sub 5% eritroblaşti, fără infiltrare la examenul măduvei osoase,
celularitate medulară normală, cu dovada blocării maturării precursorilor seriei roşii) şi
evidenţierea anticorpilor serici blocanţi anti-eritropoietină.
Monitorizare
Prescriptori
Protocol terapeutic corespunzător poziţiei nr. 66, cod (B03XA03M): DCI METOXI-POLIETILENEGLICOL
EPOETIN BETA
Indicaţii
Tratamentul anemiei (hemoglobină sub 11 g/dL) din Boala cronică de rinichi, atât la pacienţii în faza
predializă cât şi la pacienţii supuşi dializei dacă au fost excluse alte cauze ale anemiei şi a fost atins
echilibrul fierului optim pentru eritropoieză (feritină serică peste 200 ng/mL şi indice de saturare a
transferinei peste 20%).
Tratament
Obiectivul tratamentului
Obiectivul tratamentului este menţinerea hemoglobinei pacientului între 10 şi 12 g/dL, pentru a reduce
simptomatologia asociată anemiei, a evita transfuziile, minimalizând în acelaşi timp riscul reacţiilor
adverse (accident vascular cerebral, tromboza căii de abord vascular).
Doze
1. Doza iniţială
a. la pacienţii în faza predializă doza recomandată este de 1,2 micrograme/kg, administrată o dată
pe lună în injecţie unică subcutanată sau 0.6 mcg/kg odată la două săptămâni în injecţie unică
intravenoasă sau subcutanat
b. la pacienţii dializaţi 0.6 mcg/kg odată la două săptămâni (bolnavii cu transplant sau cu diabet
zaharat pot necesita doze mai mari), în injecţie unică intravenoasă sau subcutanat
Ajustarea dozei se face în funcţie de valorile hemoglobinei determinate din două în două săptămâni,
până la atingerea hemoglobinei ţintă, dar nu mai frecvent de o dată pe lună:
a. dacă Hb creşte cu mai mult de 1 g/dL la 2 săptămâni sau valoarea Hb se apropie de 12 g/dl
(7,45 mmol/l), se reduce doza cu 25%;
b. dacă Hb creşte cu mai puţin de 0,5 g/dL la 2 săptămâni, se creşte doza cu 25%;
c. dacă Hb creşte cu 0,5-1 g/dL la 2 săptămâni, doza de ASE (agenţi de stimulare a eritropoezei)
nu se modifică.
2. După atingerea Hb ţintă, doza de metoxipolietilenglicol epoietin beta se reduce cu 25% pe lună până la
doza de întreţinere, respectiv doza minimă care asigură menţinerea nivelului ţintă al Hb. Administrarea
se face pe cale subcutanată sau intravenoasă, o dată la două săptămâni sau subcutanat o dată pe lună.
La pacienţii trataţi o dată la fiecare 2 săptămâni, a căror valoare a hemoglobinei este de peste 10 g/d
(6,21 mmol/l), se poate administra MPGE o dată pe lună, în doză de 2 ori mai mare decât doza
administrată anterior o dată la fiecare 2 săptămâni.
Doza de întreţinere este continuată nedefinit, atât timp cât hemoglobina se menţine între 11 - 12 g/dL.
Tratamentul cu MPGE este întrerupt dacă:
Monitorizare
Prescriptori
Protocol terapeutic corespunzător poziţiei nr. 67, cod (B06AC01): DCI INHIBITOR DE ESTERAZĂ C1,
UMANĂ
1. INDICAȚII TERAPEUTICE
Inhibitorul de esterază C1, umană (pdC1-INH) este un produs derivat din plasmă umană, indicat pentru
tratamentul și prevenția pre-procedurală al episoadelor de angioedem la pacienții adulți, adolescenți și
copii (cu vârsta de 2 ani și peste) cu angioedem ereditar (AEE).
2. DEFINIȚIE
AEE este o boală genetică, rară, debilitantă și cu potențial letal. Este cauzat, în marea majoritate a
cazurilor de deficiența de C1-inhibitor esterază (AEE tipul 1 și 2), o serin protează cu rol în inhibarea
sistemului complement și de contact. În tipul 3 de AEE valorile de C1-inhibitor esterază (C1-INH) sunt
normale. În această formă a bolii, simptomele, identice cu cele din tipul 1 și 2, sunt cauzate de mutațiile
genetice de la nivelul genei factorului de coagulare FXII, a angiopoietinei1, a plasminogenului sau a
kininogenului1. În unele cazuri etiologia rămâne necunoscută.
Clinic, AEE se manifestă prin episoade recurente de edem subcutanat dureros localizat, atacuri dureroase
abdominale recurente și obstrucție a căilor respiratorii superioare. Atacurile recurente dureroase
abdominale mimează abdomenul acut chirurgical.
Edemul facial se complică în 30% din cazuri cu edem al căilor respiratorii superioare și risc de asfixiere
prin edem laringian. Mortalitatea pacienților netratați cu AEE este de aproximativ 30%.
Atacurile de AEE apar imprevizibil și au localizare aleatoare. Numărul atacurilor poate varia de la un atac
pe an la 2-4 atacuri pe lună. Netratate, atacurile durează 2-8 zile. Între atacuri pacientul este
asimptomatic.
3. DIAGNOSTIC
Diagnosticul de AEE se suspicionează pe baza anamnezei familiale, a simptomelor caracteristice bolii și
este confirmat prin modificările specifice de laborator.
Anamneza familială: este pozitivă în 75% din cazuri. În 25% din cazuri apar mutații de novo (spontane).
Simptomele caracteristice bolii sunt: a) episoade recurente de angioedem fără urticarie și/sau b) dureri
abdominale colicative asociate cu grețuri, vărsături și/sau diaree și/sau c) edem de căi respiratorii
superioare.
Scăderea nivelului seric de C4 și C1-INH dozare proteică și/sau activitate confirmă diagnosticul de AEE tip
1și 2. În subtipurile de AEE cu valori normale de C1-INH (tipul 3) diagnosticul este stabilit prin testare
genetică.
În cazul tratamentului curativ de lungă durată, în primul an de tratament acesta va fi reevaluat și reavizat
de către Centrul de Expertiză de AEE, inițial la 3 luni după începerea tratamentului, apoi la 6 luni și apoi
anual sau ori de căte ori este nevoie.
Deoarece există doar un număr limitat de cazuri cu administrarea pdC1-INH în perioada de sarcină, dar
care nu au indicat reacții adverse asupra sarcinii sau asupra sănătății fătului/nou-născutului,
administrarea acestuia la gravide și în perioada de alăptare trebuie să se facă numai dacă există o
indicație clară în acest sens.
În rarele cazuri în care răspunsul la pdC1-INH nu este satisfăcător și necesită repetarea exagerată a
dozelor, este necesară revizuirea indicației.
6. MOD DE ADMINISTRARE
pdC1-INH se prezintă sub formă de pulbere și solvent pentru soluție injectabilă, sub 2 denumiri
comerciale , respectiv Cinryze (pdC1-INH 10mg/ml) si Berinert (pdC1-INH 500UI). Un flacon de pdC1-INH
soluție reconstituită corespunde unei doze de 500 UI.
7. DOZE:
pdC1-INH 10mg/ml: 1000 UI, administrat prin injecție intravenoasă la primele semne de atac. În caz de
răspuns inadecvat, o a doua doză de 1000 UI se poate administra la 60 minute de la prima administrare
sau mai devreme în caz de edem de căi respiratorii superioare.
pdC1-INH 500UI: 20 UI/kg masă corporală, administrat prin injecție intravenoasă la primele semne de
atac.
B. Tratamentul pre-procedural:
c. Copii (2-11ani):
- pdC1-INH 10mg/ml: 1000UI, administrat prin injecție intravenoasă la interval de 3-4 zile,
cu posibilitatea ajustării dozei în funcție de răspunsul individual.
b. Copii (6-11 ani):
- pdC1-INH 10mg/ml: 500UI, administrat prin injecție intravenoasă o dată la 3 sau 4 zile
este doza inițială recomandată. Este posibil ca intervalul de dozare și doza să trebuiască să
fie ajustate în funcție de răspunsul individual.
În primul an de tratament Centrul de Expertiză de AEE va reevalua eficiența tratamentului și va decide
continuarea acestuia, inițial la 3 luni de la începerea utilizării medicației, apoi la 6 luni și ulterior anual
sau ori de căte ori este nevoie.
OBSERVAȚIE!
În caz de edem de căi respiratorii superioare (laringian) pacientul necesită supraveghere medicală atentă
într-un serviciu de urgență timp de 24 de ore datorită impredictibilității evoluției severității obstrucției. În
cazul edemului progresiv al căilor aeriene superioare care nu răspunde la tratamentul specific utilizat, se
va lua în considerare intubarea traheală sau traheotomia.
Pentru tratamentul curativ de lungă durată, inițial se va prescrie doza de pdC1-INH necesară pentru 1
lună de tratament, in functie de varsta pacientului, cu prelungirea acesteia în funcție de durata
tratamentului (din 3 în 3 luni).
Pentru tratamentul atacului (de urgență): pe prima rețetă se va prescrie doza necesară tratamentului a
două atacuri, in functie de varsta pacientului. Prescripțiile ulterioare se vor efectua individualizat, prin
dovedirea utilizării medicației în jurnalul pacientului și numai după verificarea de către medicul
prescriptor a notării de către pacient în jurnal, a datei și orei administrării, localizării atacului și numărul
lotului medicației utilizate.
O dată pe an tratamentul fiecărui pacient va fi reevaluat și reavizat de către Centrul de Expertiză de AEE.
În cazul tratamentului curativ de lungă durată, în primul an de tratament, Centrul de Expertiză de AEE va
reevalua eficiența tratamentului și va indica continuarea/intreruperea acestuia, inițial la 3 luni de la
începerea utilizării medicației, apoi la 6 luni și apoi anual sau ori de cîte ori este nevoie.
DCI: ICATIBANTUM
Protocol terapeutic corespunzător poziţiei nr. 68, cod (B06AC02): DCI ICATIBANTUM
I. Definiţie
Angioedemul ereditar (AEE) este o boală genetică, rară, debilitantă şi cu potenţial letal. Este
cauzat, în majoritatea cazurilor, de deficienţa de C1-inhibitor esterază (C1-INH). Clinic, AEE se
manifestă prin episoade recurente de edem subcutanat dureros localizat, atacuri dureroase
abdominale recurente şi obstrucţie a căilor respiratorii superioare. Atacurile recurente dureroase
abdominale mimează abdomenul acut chirurgical.
Edemul facial se complică în 30% din cazuri cu edem al căilor respiratorii superioare şi risc de
asfixiere prin edem laringian. Mortalitatea pacienţilor netrataţi cu AEE este de aproximativ 30%.
Între atacuri pacientul este asimptomatic. Numărul atacurilor poate varia de la un atac pe an la 2 -
3 atacuri pe lună. Durata atacurilor este de 2 - 5 zile. Calitatea vieţii acestor pacienţi este profund
alterată.
II. Diagnostic
Diagnosticul de AEE se suspicionează pe baza anamnezei familiale (pozitivă în 75% din cazuri,
25% fiind mutaţii spontane), a simptomelor caracteristice bolii şi este confirmat prin examenul de
laborator.
Diagnosticul tipului 1 şi 2 de AEE se stabileşte prin valori scăzute sub 50% faţă de valoarea
minimă a normalului a C1-INH activitate. În AEE de tip 1 C1-INH proteina este scăzută, iar în
tipul 2 este normală sau crescută. Nu există diferenţe de manifestare clinică între cele două tipuri.
Copii şi adolescenţi: doza recomandată este în funcţie de greutatea corporală, după cum urmează:
12 - 25 kg 10 mg (1,0 ml)
26 - 40 kg 15 mg (1,5 ml)
41 - 50 kg 20 mg (2,0 ml)
51 - 65 kg 25 mg (2,5 ml)
Peste 65 kg 30 mg (3,0 ml)
Tromboembolismul venos (TEV), cu cele 2 forme clinice, tromboză venoasă profundă (TVP) şi embolie pulmonară (EP),
reprezintă o complicaţie frecventă atât la pacienţii supuşi unei intervenţii chirurgicale majore (orice intervenţie chirurgicală cu durata
de peste 30 minute) cât şi la cei cu afecţiuni medicale cu un grad redus de imobilizare.
2. Pacienţii oncologici supuşi intervenţiilor chirurgicale, cu risc foarte mare după chirurgie abdominală/pelvină majoră, în
perioada de după externare (volum tumoral rezidual mare, istoric de tromboembolism în antecedente, obezitate), precum şi pacienţii
neoplazici care au recurenţă de tromboembolie venoasă.
3. Pacienţii cu boli neurologice care asociază paralizii la membrele inferioare sau imobilizare cu durată prelungită reprezintă
(accidentul vascular ischemic acut este principala afecţiune neurologică care produce deficite motorii prelungite), faza de recuperare
după traumatisme medulare acute.
4. Alte situaţii: gravide cu trombofilii şi istoric de TEV, sindrom antifosfolipidic şi antecedente de avort recurent-patologie
ginecologică, contraindicaţii la anticoagulante orale, tratament TEV ambulator etc.
2. Pacienţii oncologici:
a. La pacienţii cu risc foarte înalt, tromboprofilaxia cu HGMM se poate prelungi până la 40 de zile după operaţie;
b. În tratamentul pacienţilor cu TEV confirmat pentru a preveni recurenţa, se preferă HGMM anticoagulantelor orale, pentru minim
6 luni.
4. Alte situaţii:
a. gravide cu trombofilii şi istoric de TEV, sindrom antifosfolipidic şi antecedente de avort recurent-patologie ginecologică - vezi
Boala tromboembolică în sarcină şi lehuzie (www.ghiduriclinice.ro)
b. Pentru pacienţii cu tromboză venoasă profundă ghidurile recomandă tratament cu HGMM în ambulator (5 zile), urmat de
tratament anticoagulant oral.
V. Reluarea tratamentului
Dacă în cursul tratamentului sau după oprirea lui apar semne clinice de tromboflebită profundă sau de embolie pulmonară tratamentul
va fi reluat de urgenţă, în spital, cu doze terapeutice (nu profilactice).
VI. Prescriptori
Medicamentele vor fi prescrise iniţial de către medicul specialist, urmând ca acolo unde este cazul prescrierea să fie continuată
de către medicul de familie.”
DCI: CLOPIDOGRELUM
Clopidogrelul trebuie administrat în doză de 75 mg zilnic, în priză unică, cu sau fără alimente.
Pacienti adulti cu AIT cu risc moderat pana la crescut sau cu AVC ischemic minor:
- La pacientii adulti cu AIT cu risc moderat pana la crescut (scor ABCD2≥4) sau cu AVC
ischemic minor (NIHSS≤3), trebuie administrate o doza de incarcare de 300 mg
clopidogrel urmata de o doza de 75 mg clopidogrel administrate o data pe zi si AAS (75
mg – 100 mg o data pe zi).
- Tratamentul cu clopidogrel si AAS trebuie initiat in decurs de 24 ore de la eveniment si
continuat timp de 21 zile, urmat de monoterapie antiagreganta plachetara.
V. Prescriptori
Medicamentele vor fi prescrise iniţial de către medicul specialist (cardiologie, medicină internă,
neurologie, chirurgie cardiovasculară, chirurgie vasculară), ulterior prescrierea va putea fi
continuată pe baza scrisorii medicale, de către medicii de familie.”
DCI: EPOETINUM BETA
Protocol terapeutic corespunzător poziţiei nr. 52, cod (B009N): DCI EPOETINUM BETA
Indicaţii
Tratamentul anemiei (hemoglobină sub 11 g/dL) din Boala cronică de rinichi (eRFG < 30 mL/min), dacă au
fost excluse alte cauze ale anemiei şi a fost atins echilibrul fierului optim pentru eritropoieză (feritină
serică peste 200 ng/mL şi indice de saturare a transferinei peste 20%).
Tratament
Ţinta tratamentului
Ţinta tratamentului este menţinerea hemoglobinei pacientului între 11 şi 12 g/dL, a indicelui de saturare
a transferinei între 20 - 50% şi a feritinei serice între 200 - 500 ng/mL.
1. Doza iniţială este de 150 UI/kg pe săptămână, dacă Hb este mai mică de 7 g/dL şi de 100 UI/kg pe
săptămână, dacă Hb este mai mare de 7 g/dL (bolnavii cu transplant sau cu diabet zaharat pot necesita
doze mai mari), administrată subcutanat sau intravenos, de trei ori pe săptămână.
2. Ajustarea dozei se face în funcţie de valorile hemoglobinei determinate din două în două săptămâni,
până la atingerea hemoglobinei ţintă:
3. După atingerea Hb ţintă, doza de ASE trebuie redusă cu 25% pe lună până la doza de întreţinere,
respectiv doza minimă care asigură menţinerea nivelului ţintă al Hb (de regulă 30 - 50% din doza de
iniţiere). Administrarea se face de preferinţă pe cale subcutanată, de 1 - 3 ori pe săptămână.
4. Doza de întreţinere este continuată nedefinit, atât timp cât hemoglobina se menţine între 11 - 12 g/dL.
Tratamentul cu epoetinum este întrerupt dacă:
a. media ultimelor trei determinări lunare ale hemoglobinei la bolnavi trataţi cu epoetinum este
mai mare de 13.5 g/dL, iar bolnavul va fi monitorizat apoi lunar;
b. este diagnosticată anemie aplazică asociată epoetin: anemie severă (scăderea bruscă a
hemoglobinei 0,5 - 1 g/dL pe săptămână, neexplicată, în pofida continuării tratamentului cu
ASE sau necesitatea administrării a 1 - 2 unităţi de masă eritrocitară pentru menţinerea
nivelului Hb), hiporegenerativă (scăderea numărului de reticulocite sub 10 x 109/L) şi hipoplazie
sau aplazie exclusivă a seriei roşii (sub 5% eritroblaşti, fără infiltrare la examenul măduvei
osoase, celularitate medulară normală, cu dovada blocării maturării precursorilor seriei roşii) şi
evidenţierea anticorpilor serici blocanţi anti-eritropoietină.
Monitorizare
Prescriptori
Medici nefrologi, conform protocolului. Bolnavilor dializaţi nu li se pot prescrie şi elibera reţete prin
farmacii cu circuit deschis pentru epoetinum, deoarece tratamentul anemiei este inclus în serviciul de
dializă.
DCI: EPOETINUM ALFA
Protocol terapeutic corespunzător poziţiei nr. 53, cod (B010N): DCI EPOETINUM ALFA
Indicaţii
Tratamentul anemiei (hemoglobină sub 11 g/dL) din Boala cronică de rinichi (eRFG < 30 mL/min), dacă au
fost excluse alte cauze ale anemiei şi a fost atins echilibrul fierului optim pentru eritropoieză (feritină
serică peste 200 ng/mL şi indice de saturare a transferinei peste 20%).
Tratament
Ţinta tratamentului
Ţinta tratamentului este menţinerea hemoglobinei pacientului între 11 şi 12 g/dL, a indicelui de saturare
a transferinei între 20 - 50% şi a feritinei serice între 200 - 500 ng/mL.
1. Doza iniţială este de 150 UI/kg pe săptămână, dacă Hb este mai mică de 7 g/dL şi de 100 UI/kg pe
săptămână, dacă Hb este mai mare de 7 g/dL (bolnavii cu transplant sau cu diabet zaharat pot necesita
doze mai mari), administrată subcutanat sau intravenos, de trei ori pe săptămână.
2. Ajustarea dozei se face în funcţie de valorile hemoglobinei determinate din două în două săptămâni,
până la atingerea hemoglobinei ţintă:
3. După atingerea Hb ţintă, doza de ASE trebuie redusă cu 25% pe lună până la doza de întreţinere,
respectiv doza minimă care asigură menţinerea nivelului ţintă al Hb (de regulă 30 - 50% din doza de
iniţiere). Administrarea se face de preferinţă pe cale subcutanată, de 1 - 3 ori pe săptămână.
4. Doza de întreţinere este continuată nedefinit, atât timp cât hemoglobina se menţine între 11 - 12 g/dL.
Tratamentul cu epoetinum este întrerupt dacă:
a. media ultimelor trei determinări lunare ale hemoglobinei la bolnavi trataţi cu epoetinum este
mai mare de 13.5 g/dL, iar bolnavul va fi monitorizat apoi lunar;
b. este diagnosticată anemie aplazică asociată epoetin: anemie severă (scăderea bruscă a
hemoglobinei 0,5 - 1 g/dL pe săptămână, neexplicată, în pofida continuării tratamentului cu
ASE sau necesitatea administrării a 1 - 2 unităţi de masă eritrocitară pentru menţinerea
nivelului Hb), hiporegenerativă (scăderea numărului de reticulocite sub 10 x 109/L) şi
hipoplazie sau aplazie exclusivă a seriei roşii (sub 5% eritroblaşti, fără infiltrare la examenul
măduvei osoase, celularitate medulară normală, cu dovada blocării maturării precursorilor
seriei roşii) şi evidenţierea anticorpilor serici blocanţi anti-eritropoietină.
Monitorizare
Prescriptori
Medici nefrologi, conform protocolului. Bolnavilor dializaţi nu li se pot prescrie şi elibera reţete prin
farmacii cu circuit deschis pentru epoetinum, deoarece tratamentul anemiei este inclus în serviciul de
dializă.
DCI: DARBEPOETINUM ALFA
Protocol terapeutic corespunzător poziţiei nr. 54, cod (B011N): DCI DARBEPOETINUM ALFA
Indicaţii
Tratamentul anemiei (hemoglobină sub 11 g/dL) din Boala cronică de rinichi (eRFG < 30 mL/min), dacă au
fost excluse alte cauze ale anemiei şi a fost atins echilibrul fierului optim pentru eritropoieză (feritină
serică peste 200 ng/mL şi indice de saturare a transferinei peste 20%).
Tratament
Ţinta tratamentului
Ţinta tratamentului este menţinerea hemoglobinei pacientului între 11 şi 12 g/dL, a indicelui de saturare
a transferinei între 20 - 50% şi a feritinei serice între 200 - 500 ng/mL.
1. Doza iniţială este de 0,45 mcg/kg pe săptămână, dacă Hb > 7 g/dL şi 0,6 mcg/kg pe săptămână, dacă
Hb < 7 g/dL (bolnavii cu transplant sau cu diabet zaharat pot necesita doze mai mari), administrată
subcutanat sau intravenos, odată pe săptămână.
2. Ajustarea doze i se face în funcţie de valorile hemoglobinei determinate din două în două săptămâni,
până la atingerea hemoglobinei ţintă:
3. După atingerea Hb ţintă, doza de darbepoetinum alfa trebuie redusă cu 25% pe lună până la doza de
întreţinere, respectiv doza minimă care asigură menţinerea nivelului ţintă al Hb (de regulă 30 - 50% din
doza de iniţiere). Administrarea se face pe cale subcutanată sau intravenoasă, o dată la două săptămâni.
4. Doza de întreţinere este continuată nedefinit, atât timp cât hemoglobina se menţine între 11 - 12 g/dL.
Tratamentul cu darbepoetinum alfa este întrerupt dacă:
a. media ultimelor trei determinări lunare ale hemoglobinei la bolnavi trataţi cu epoetinum este
mai mare de 13.5 g/dL, iar bolnavul va fi monitorizat apoi lunar;
b. este diagnosticată anemie aplazică asociată epoetin: anemie severă (scăderea bruscă a
hemoglobinei 0,5 - 1 g/dL pe săptămână, neexplicată, în pofida continuării tratamentului cu
ASE sau necesitatea administrării a 1 - 2 unităţi de masă eritrocitară pentru menţinerea
nivelului Hb), hiporegenerativă (scăderea numărului de reticulocite sub 10 x 109/L) şi
hipoplazie sau aplazie exclusivă a seriei roşii (sub 5% eritroblaşti, fără infiltrare la examenul
măduvei osoase, celularitate medulară normală, cu dovada blocării maturării precursorilor
seriei roşii) şi evidenţierea anticorpilor serici blocanţi anti-eritropoietină.
Monitorizare
Prescriptori
Medici nefrologi, conform protocolului. Bolnavilor dializaţi nu li se pot prescrie şi elibera reţete prin
farmacii cu circuit deschis pentru darbepoetinum alfa, deoarece tratamentul anemiei este inclus în
serviciul de dializă.
MEDICAŢIA ADJUVANTĂ TERAPIEI ANTIVIRALE ÎN HEPATITE
CRONICE
DCI: FILGRASTIM
Protocol terapeutic corespunzător poziţiei nr. 3, cod (B013K): MEDICAŢIA ADJUVANTĂ TERAPIEI
ANTIVIRALE ÎN HEPATITE CRONICE
DCI: FILGRASTIM
Indicaţii
Tratament
Doze
Monitorizare
Protocol terapeutic corespunzător poziţiei nr. 55, cod (B014I): DCI SULODEXIDUM
Sulodexidul prezintă o acţiune antitrombotică marcantă atât la nivel arterial cât şi venos. De asemenea, acţiunea
antitrombotică este susţinută de inhibarea aderării plachetare şi de activarea sistemului fibrinolitic tisular şi
circulator. Sulodexide normalizează parametrii alteraţi ai vâscozităţii sanguine, această acţiune se manifestă în
special prin scăderea concentraţiilor plasmatice ale fibrinogenului.
Capsule moi: doza recomandată este de 250 - 500 ULS (1 - 2 capsule moi Sulodexide) de 2 ori pe zi. Capsulele
moi se administrează oral, la distanţă de mese.
Soluţie injectabilă: doza recomandată este de 600 ULS (o fiolă soluţie injectabilă Sulodexide) pe zi, administrată
intramuscular sau intravenos.
În general, este indicat să se înceapă tratamentul cu soluţia injectabilă Sulodexide şi, după 15 - 20 zile de
tratament, să se continue cu capsule moi Sulodexide timp de 30 - 40 zile. Ciclul terapeutic complet se va repeta
cel puţin de două ori pe an.
Datorită toleranţei deosebite şi a procentului foarte redus al efectelor secundare (sub 1%), nu sunt date
publicate ce ar recomanda scăderea dozelor, faţă de dozele recomandate uzual.
Tratamentul cu sulodexide este un tratament de lungă durată, fiind destinat unor afecţiuni cronice şi de
prevenţie a complicaţiilor diabetului.
Acţiunea antitrombotică este datorată inhibării, dependente de doză, a unor factori ai coagulării, în principal
factorul X activat. Interferenţa cu trombina rămâne însă la un nivel nesemnificativ, coagularea nefiind astfel
influenţată. Astfel că, în ciuda proprietăţilor antitrombotice, Sulodexide nu prezintă efecte secundare
hemoragice, când este administrat oral şi are un risc hemoragic redus comparativ cu alţi glicozaminogligani
terapeutici (GAGi, ca de ex. heparina şi heparina cu greutate moleculară mică) când se administrează pe cale
parenterală, probabil ca o consecinţă a unei interacţiuni mai reduse cu antitrombina III şi a inhibiţiei simultane a
cofactorului II al heparinei, obţinându-se o inhibiţie semnificativă a trombinei cu o anti-coagulare sistemică
minimă.
Monitorizarea parametrilor sistemici ai hemocoagulării nu este necesară la dozele sugerate şi terapia combinată
cu medicamente potenţial hemoragice (ca acidul acetilsalicilic, NSAIDS etc.) este sigură.
IV. Contraindicaţii
Hipersensibilitate la sulodexide, heparină, alte produse de tip heparinic sau la oricare dintre excipienţii
produsului.
V. Reacţii adverse
Soluţie injectabilă: durere, senzaţie de arsură şi hematom la locul injectării. De asemenea, în cazuri rare, pot să
apară fenomene de sensibilizare cu manifestări cutanate sau la alte nivele.
VI. PRESCRIPTORI
Iniţierea tratamentului
Deoarece se adresează unei patologii vaste (patologie vasculară cu risc de tromboză) medicii care iniţiază
tratamentul sunt toţi specialiştii care diagnostichează şi tratează boli vasculare cu risc de tromboză.
Continuarea tratamentului
Continuarea tratamentului se face de către medicul de familie. Medicul specialist emite prima reţetă, alături de
scrisoarea medicală, eliberată în condiţiile legii, necesară medicului de familie, pentru a continua tratamentul cu
Sulodexide.
DCI: EPTACOG ALFA ACTIVATUM
Protocol terapeutic corespunzător poziţiei nr. 56 cod (B015D): DCI EPTACOG ALFA
ACTIVATUM
I. Definiţia afecţiunii:
Hemofilia congenitală este o afecţiune hematologică, caracterizată prin absenţa unuia dintre
factorii coagulării: FVIII (hemofilie A) sau FIX (hemofilie B). Afectează aproape în exclusivitate
numai sexul masculin şi este întâlnită în toate clasele socio-economice, demografice sau etnice.
În aproape o treime din cazurile de hemofilie nu există un istoric familial al bolii şi se presupune
că este datorată unei mutaţii genetice spontane.
Incidenţa hemofiliei congenitale este de 1:5,000 băieţi nou-născuţi şi se estimează că în lume sunt
aproximativ 350.000 persoane cu hemofilie severă sau moderată, de tip A sau B.
Apariţia anticorpilor este una dintre cele mai serioase complicaţii ale terapiei de substituţie la
pacienţii cu hemofilie congenitală.
Inhibitorii sunt anticorpi anti FVIII sau FIX, care reduc dramatic efectul hemostatic al
concentratelor de FVIII sau FIX, astfel încât tratamentul devine ineficient.
Inhibitorii apar cel mai frecvent la pacienţii cu forme severe de boală şi duc la creşterea
mortalităţii şi morbidităţii.
Deficiența factorului VII sau proconvertină este considerată cea mai frecventă dintre tulburările
rare de sângerare, incidența sa este estimată la 1 la 300.000-500.000. Este moștenită într-un mod
autosomal recesiv, ceea ce înseamnă că ambii părinți trebuie să poarte gena pentru a o transmite
copiilor lor; afectează în mod egal bărbații și femeile. Deficiența congenitală a factorului VII se
caracterizează printr-un spectru larg de fenotipuri clinice, variind de la starea asimptomatică până
la sângerări severe care pun viața în pericol, inclusiv sângerări ale sistemului nervos central și
gastro-intestinale.
Dozajul la copii:
Copiii au clearance-ul mai rapid decât adulţii, de aceea pot fi necesare doze mai mari de rFVIIa
pentru a se obţine concentraţii plasmatice similare celor de la adulţi.
b. Hemofilia dobândită
Doze şi intervalul dintre doze
NovoSeven trebuie administrat cât mai curând posibil după debutul sângerării. Doza iniţială
recomandată, administrată injectabil intravenos în bolus, este de 90 μg/kg. Intervalul iniţial dintre
doze trebuie să fie de 2 - 3 ore. Odată obţinută hemostaza, intervalul dintre doze poate fi crescut
succesiv, la fiecare 4, 6, 8 sau 12 ore pentru perioada de timp în care tratamentul este considerat
necesar.
d. Trombastenia Glanzmann
Doze, intervalul de dozaj şi intervalul dintre doze Doza recomandată pentru tratamentul
episoadelor de sângerare şi pentru prevenirea sângerărilor la pacienţii care au suferit intervenţii
chirurgicale sau proceduri invazive este de 90 μg (interval 80 - 120 μg)/kg corp la intervale de
două ore (1,5 - 2,5 ore). Pentru a se asigura obţinerea hemostazei eficace trebuie să se
administreze cel puţin trei doze. Calea de administrare recomandată este injectabilă în bolus,
deoarece administrarea în perfuzie continuă se poate asocia cu lipsă de eficacitate. Pentru
pacienţii care nu sunt refractari la masă trombocitară, administrarea acesteia reprezintă prima
linie de tratament în trombastenia Glanzmann.
VII. Reluare tratament: (condiţii) - doar pentru afecţiunile în care există prescriere pe o durată
de timp limitată (ex. Hepatită cronică virală)
- nu este cazul
VIII. PRESCRIPTORI
- medici hematologi
- medici de specialitate cu competenţă în hematologie
- medici de specialitate anestezie şi terapie intensivă
- medici pediatric”
DCI: DIOSMINUM
Protocol terapeutic corespunzător poziţiei nr. 57, cod (B016I): DCI DIOSMINUM
I. CRITERII DE ELIGIBILITATE
- insuficienţă venoasă cronică în stadiul CEAP C0s, C1, C2, C3, C4, C5, C6
- boala hemoroidală
II. TRATAMENT
Descrierea stadiului conform clasificării CEAP revizuite: sunt pacienţi fără semne palpabile sau vizibile
de Insuficienţă Venoasă Cronică dar cu simptome caracteristice: durere, senzaţie de picior greu, senzaţie
de picior umflat, crampe musculare, prurit, iritaţi cutanate şi oricare alte simptome atribuabile
Insuficienţă Venoasă Cronică.
Modalităţi terapeutice:
Descrierea stadiului conform clasificării CEAP revizuite: sunt pacienţi cu telangiectazii (venule
intradermice confluate şi dilatate cu diametrul mai mic de 1 mm) sau vene reticulare (vene subdermice
dilatate, cu diametrul între 1 şi 3 mm, tortuoase).
Modalităţi terapeutice:
- schimbarea stilului de viaţă;
- tratament sistemic: combinaţie diosmină (450 mg) + hesperidină (50 mg) micronizată
(DIOSMINUM) - 2 tablete zilnic, tratament cronic;
- contenţie elastică - în funcţie de fiecare caz în parte;
- scleroterapie.
Descrierea pacienţilor conform clasificării CEAP revizuite: sunt pacienţi cu vene varicoase - dilataţii
venoase subcutanate mai mari de 3 mm diametru în ortostatism. Acestea pot să implice vena safenă,
venele tributare safenei sau venele non-safeniene. Au cel mai frecvent un aspect tortuos.
Modalităţi terapeutice:
*) Tehnica va fi selectată în funcţie de fiecare caz în parte şi în funcţie de dotarea şi experienţa centrului medical.
Descrierea pacientului în conformitate cu clasificarea CEAP revizuită: sunt pacienţi cu edeme - definite
ca şi creşterea perceptibilă a volumului de fluide la nivelul pielii şi ţesutului celular subcutanat,
evidenţiabil clinic prin semnul godeului. De cele mai multe ori edemul apare în regiunea gleznei dar se
poate extinde la picior şi ulterior la nivelul întregului membru inferior.
Modalităţi terapeutice:
- pigmentaţia - colorarea brun închis a pielii datorită extravazării hematiilor. Apare cel mai
frecvent în regiunea gleznei dar se poate extinde către picior, gambă şi ulterior coapsă.
- Eczema: dermatită eritematoasă care se poate extinde la nivelul întregului membru inferior. De
cele mai multe ori este localizată în apropierea varicelor dar poate apărea oriunde la nivelul
membrului inferior. Este cel mai frecvent consecinţa Insuficienţei Venoase Cronice, dar poate să
fie şi secundară tratamentelor locale aplicate.
Modalităţi terapeutice:
Modalităţi terapeutice:
B) Boala Hemoroidală
Descrierea pacientului cu episod hemoroidal acut: pacient cu sau fără antecedente de boală
hemoroidală dar care prezintă: durere, prolaps anal, proctită şi sângerare, uneori însoţite de prurit anal.
Modalităţi terapeutice:
Descrierea pacientului: Pacient cu antecedente de episod hemoroidal dar care nu are în prezent
simptome sau semne hemoroidale.
Modalităţi terapeutice:
Sarcina este un factor de risc pentru apariţia sau evoluţia Bolii Hemoroidale, mai ales din al doilea
trimestru.
Modalităţi terapeutice:
- schimbarea stilului de viaţă şi a obiceiurilor alimentare;
- tratament sistemic: diosmină (450 mg) + hesperidină (50 mg) micronizată - 2 tablete zilnic cronic
Pacientul cu Boală Hemoroidală la care s-a intervenit prin hemoroidectomie poate prezenta în unele
cazuri sângerări şi dureri postoperatorii prelungite.
Modalităţi terapeutice:
III. PRESCRIPTORI
Prescrierea este efectuată de către medici specialişti cardiologi, internişti, dermatologi, chirurgi şi medicii
de familie.
PROTOCOL TERAPEUTIC AL HEMOFILEI A si B si AL BOLII VON WILLEBRAND
Protocol terapeutic corespunzător poziţiei nr. 4, cod (BD01D): HEMOFILIA A şi B şi BOALA VON WILLEBRAND
I. HEMOFILIA A şi B
I. DATE GENERALE
Hemofilia este o afecţiune hemoragică:
- congenitală transmisă ereditar X-linkat, caracterizată prin sinteza cantitativ diminuată sau calitativ alterată a factorilor de coagulare
VIII (Hemofilia A) sau IX (Hemofilia B)
- dobândită, caracterizată prin producerea de către organismul uman de autoanticorpi inhibitori împotriva factorilor de coagulare
VIII sau IX proprii
HEMOFILIA CONGENITALĂ A şi B
În funcţie de nivelul seric al factorului de coagulare, se descriu 3 forme de severitate ale hemofiliei:
- forma uşoară, cantitatea de factor de coagulare este 5% - 40% (0,05 - 0,40 UI/ml)
- forma moderată, cantitatea de factor de coagulare cuprinsă între 1 - 5% (0,01 - 0,05 UI/ml)
- forma severă, cantitatea factor de coagulare < 1% din normal (< 0,01 UI/ml)
Conform datelor Federaţiei Mondiale de Hemofilie (WFH) şi ale Consorţiului European de Hemofilie (EHC), nu există diferenţe
notabile ale frecvenţei hemofiliei congenitale, legate de zona geografică, rasă sau de nivelul socio-economic. Incidenţa bolii este de 20 -
25 bolnavi la 100.000 persoane de sex masculin, respectiv 1 bolnav la 10.000 persoane din populaţia totală. În medie, 80% din cazuri sunt
reprezentate de hemofilia A şi 20% de hemofilia B. Proporţia formelor severe (nivelul FVIII/IX < 1%) este pentru hemofilia A de 50 -
70%, iar pentru hemofilia B, de 30 - 50%.
Manifestările hemoragice
Fenotipul caracteristic al hemofiliei constă în tendinţa la hemoragii spontane sau provocate în funcţie de severitatea deficitului de factor de
coagulare. (Tabel 1, 2)
Tabel nr. 1: Corelaţia dintre severitatea episoadelor hemoragice şi nivelul factorului de coagulare
Severitatea Hemofiliei Caracteristicile sângerării
(nivelul factorului VIII/IX în
procente)
Severă Hemoragii frecvente, spontane mai ales la nivelul articulaţiilor şi muşchilor, în
(F VIII/IX < 1%) general fără o cauză precizată
Moderată Rar hemoragiile pot apare spontan; hemoragii grave prelungite în urma
(F VIII/IX 1 - 5%) traumatismelor sau intervenţiilor chirurgicale
Uşoară Hemoragii severe şi prelungite în cazul traumatismelor majore sau intervenţiilor
(F VIII/IX 5 - 40%) chirurgicale
În funcţie de localizare, hemoragiile pot fi severe sau care pun viaţa în pericol (tabel 3).
Tabel nr. 3
Hemoragii severe Hemoragii care pun viaţa în pericol
- Articulaţii - Cerebrale (SNC)
- Musculatura şi ţesuturile moi - Gastrointestinale (GI)
- Bucale/nazale/intestinale - Gât/faringe
- Hematurie - Traumatisme severe
II. PROTOCOL DE DIAGNOSTIC INIŢIAL AL HEMOFILIEI CONGENITALE
Diagnosticul
Suspiciunea de diagnostic
• anamneza (manifestări hemoragice caracteristice, ancheta familială - arborele genealogic)
• diagnostic activ la copiii de sex masculin din familiile cu hemofilie (arborele genealogic)
• circa 50% din cazurile nou diagnosticate nu au antecedente familiale (forme sporadice)
1) Definiţii:
Profilaxie primară continuă: tratament continuu (cel puţin 45 săptămâni/an) regulat iniţiat înainte de apariţia afectării articulare
documentată clinic şi/sau imagistic, înainte de apariţia celei de-a doua hemartroze la nivelul articulaţiilor mari*) şi înaintea vârstei de 2 - 3
ani.
Profilaxie secundară continuă: tratament continuu (cel puţin 45 săptămâni/an), regulat, iniţiat după apariţia a două sau mai multe
hemartroze la nivelul articulaţiilor mari*) dar înainte de apariţia afectării articulare documentată clinic şi/sau imagistic.
Profilaxie terţiară: tratament continuu (cel puţin 45 săptămâni/an), regulat, iniţiat după debutul afectării articulare documentată
clinic şi imagistic.
_____________
*) Articulaţii mari: gleznă, genunchi, şold, cot şi umăr.
Tratamentul continuu: definit ca intenţia de tratament pentru 52 de săptămâni pe an şi un minim de administrări definit a priori
pentru cel puţin 45 săptămâni (85%) pe an.
2) Obiective: prevenirea accidentelor hemoragice, ameliorarea bolii cronice articulare, îmbunătăţirea calităţii vieţii pacienţilor cu
hemofilie.
3) Criterii de includere
- Pacienţii cu vârsta 1 - 18 ani şi pacienţii cu vârsta peste 18 ani la care s-a început deja tratamentul profilactic din perioada
copilăriei, cu formă congenitală severă de boală (deficit congenital de FVIII sau FIX < 1% sau 1 - 2% cu fenotip severx, fără
inhibitori)
_____________
x
fenotip sever = cel puţin 4 sângerări într-o perioadă de 6 luni documentat clinic
4) Tratament
Produse:
- Hemofilia A: Factor VIII de coagulare plasmatic sau recombinant
- Hemofilia B: Factor IX de coagulare plasmatic sau recombinant
Doze:
- Hemofilia A: concentrate de FVIII de coagulare cu 25 - 50 UI factor VIII/kg/doza, de 3 - 4 ori pe săptămână în zile alternative sau
chiar zilnic, în funcţie de fenotipul sângerării fiecărui pacient.
- Hemofilia B: concentrate de FIX de coagulare cu 25 - 50 UI factor IX/kg/doza de 2 ori pe săptămână la 3 - 4 zile interval sau în
funcţie de fenotipul sângerării fiecărui pacient.
Mod de administrare: pe cale intravenoasă, lent. La iniţiere şi la vârste foarte mici intervalul de administrare trebuie stabilit de medicul
pediatru sau hematolog, făcându-se cu doze mai mici şi la interval mai mare, cu escaladare progresivă, în funcţie de fenotipul fiecărui
pacient.
5) Monitorizarea tratamentului
• Monitorizarea clinică şi paraclinică la cel mult 3 luni a evenimentelor hemoragice şi a statusului articular
• Monitorizare cu atenţie, prin examinare clinică şi testele adecvate de laborator, pentru a decela dezvoltarea anticorpilor inhibitori,
după cum urmează:
- la copii, la iniţierea tratamentului substitutiv, dozarea inhibitorilor trebuie făcută o dată la fiecare 5 zile de expunere până se
ajunge la 20 de zile de expunere, ulterior testarea se face la fiecare 10 zile de expunere până la atingerea a 21 - 50 de zile de
expunere şi apoi de cel puţin 2 ori pe an până la 150 de zile de expunere; ulterior determinarea inhibitorilor trebuie efectuată
cel puţin o dată pe an, înainte de intervenţii chirurgicale sau în caz de răspuns suboptimal; este necesar controlul inhibitorilor
şi după substituţii masive (peste 5 zile), la cei cu mutaţii favorizante pentru inhibitori sau post-chirurgical.
1) Definiţie:
Profilaxia intermitentă (periodică) sau de scurtă durată: tratament administrat pentru prevenirea sângerărilor pe o perioadă de timp care nu
depăşeşte 20 de săptămâni consecutive într-un an sau între 20 - 45 de săptămâni în cazurile selectate şi bine documentate.
2) Obiective: prevenirea accidentelor hemoragice cu ameliorarea bolii cronice articulare sau cu altă localizare cu potenţial risc vital, şi
îmbunătăţirea calităţii vieţii pacienţilor cu hemofilie.
3) Criterii de includere
Pacienţii cu hemofilie indiferent de vârstă:
- pe perioada curelor de recuperare locomotorie fizio-kinetoterapeutică, perioada stabilită fiind bine documentată.
- în caz de articulaţii ţintă (> 4 sângerări într-o articulaţie într-o perioadă de 6 luni) bine documentat.
- în caz de efort fizic intensiv (călătorie, ortostatism prelungit, vacanţă/concediu) pe o perioadă care să nu depăşească anual 20 de
săptămâni.
- prevenirea accidentelor hemoragice cu localizare cu potenţial risc vital bine documentat (vezi tabel nr. 3)
- pacienţii la care s-a efectuat protezare articulară
4) Tratament
Substituţia se face adaptat la factorul deficitar:
- FVIII în hemofilia A
- FIX în hemofilia B
- agenţi de tip by-pass în formele de boală cu inhibitori (rFVIIa, APCC)
• doza şi ritmul de administrare se adaptează fiecărui pacient în funcţie de situaţia mai sus menţionată în care se încadrează
• durata medie este de 8 săptămâni, cu prelungire în cazuri speciale (după intervenţii de artroplastie, kinetoterapie intensivă, la
efort fizic excesiv, accidente hemoragice cu potenţial risc vital), dar nu peste 45 săptămâni/an.
5) Monitorizarea tratamentului
- Monitorizarea lunară clinică şi paraclinică a evenimentelor hemoragice cu orice localizare sau a statusului articular
- Monitorizare cu atenţie, prin examinare clinică şi testele adecvate de laborator, pentru a decela dezvoltarea anticorpilor inhibitori.
6) Criterii de schimbare a tratamentului
• Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţi sau la proteinele de şoarece sau hamster cu recomandarea
schimbării produsului biologic de tratament
• Dezvoltarea inhibitorilor anti-FVIII sau anti-FIX de coagulare
2. Criterii de includere
- Pacienţi cu hemofilie congenitală fără inhibitori, cu episod hemoragic
- Vârsta: orice grupă de vârstă
- Orice grad de severitate
3. Tratament
Produse:
- Hemofilia A: Factor VIII de coagulare plasmatic sau recombinant
- Hemofilia B: Factor IX de coagulare plasmatic sau recombinant
Doza şi durata terapiei de substituţie depind de severitatea deficitului de factor VIII/IX, de sediul şi gradul hemoragiei şi de starea
clinică a pacientului. (Tabel 5, 6)
- Hemofilia A:
Doze:
- Calcularea dozei necesare de factor VIII se bazează pe următoarea observaţie:
• 1 UI de factor VIII/kg creşte activitatea plasmatică a factorului VIII cu 2 UI/dl.
- Astfel, doza necesară per 1 administrare este determinată utilizând următoarea formulă:
• Unităţi (UI) necesare = greutate (kg) x creşterea dorită de factor VIII (%) x 0,5.
Tabel nr. 5 - Nivelul plasmatic de FVIII necesar în funcţie de severitatea episodului hemoragic
Gravitatea hemoragiei Nivelul plasmatic de factor Frecvenţa de administrare (ore)/durata tratamentului (zile)
VIII necesar
(% din normal sau UI/dl)
Hemartroze, hemoragii 20 - 40 Se administrează injecţii repetate la fiecare 12 - 24 ore (de la 8
musculare sau orale la 24 de ore, în cazul pacienţilor cu vârsta sub 6 ani), până la
remiterea colecţiei hemoragice confirmată clinic şi imagistic
Hemoragii musculare sau 30 - 60 Se administrează injecţii repetate la fiecare 12 - 24 ore (de la 8
hematoame extinse la 24 de ore în cazul pacienţilor cu vârsta sub 6 ani), până la
remiterea colecţiei hemoragice confirmată clinic şi imagistic
Hemoragii care pun viaţa 60 - 100 - iniţial Se administrează injecţii repetate la fiecare 8 - 24 de ore (de la
în pericol (cerebral, 50 - întreţinere 6 la 12 ore în cazul pacienţilor cu vârsta sub 6 ani), până la
faringian, zona gâtului, remiterea colecţiei hemoragice confirmată clinic şi imagistic
gastrointestinal)
- Hemofilia B:
Doze:
Calculul dozei necesare de factor IX se bazează pe observaţia conform căreia 1 UI factor IX per kg creşte activitatea plasmatică a
factorului IX cu 0,9% din activitatea normală.
- Astfel, doza necesară per 1 administrare se calculează utilizând următoarea formulă:
• Unităţi necesare = greutate (kg) x creşterea dorită de factor IX (%) (UI/dl) x 1,1
Tabel nr. 6 - Nivelul plasmatic de FIX necesar în funcţie de severitatea episodului hemoragic
Gravitatea hemoragiei Nivel necesar de factor IX Frecvenţa administrării
(% din normal sau în UI/dl) (ore)/Durata terapiei (zile)
Hemartroză, sângerare 20 - 40 Se administrează injecţii repetate la intervale de 24 ore, până
musculară sau sângerare la remiterea colecţiei hemoragice confirmată clinic şi
orală imagistic
Sângerare musculară mai 30 - 60 Se administrează injecţii repetate la intervale de 24 ore, până
extinsă sau hematom la remiterea colecţiei hemoragice confirmată clinic şi
compresiv imagistic
Hemoragii ameninţătoare 60 - 100 Se administrează injecţii repetate la intervale de 8 - 24 ore,
de viaţă până la remiterea colecţiei hemoragice confirmată clinic şi
imagistic
Mod de administrare: pe cale intravenoasă, lent. Intervalul de administrare trebuie stabilit la indicaţia medicului pediatru/hematolog.
4) Monitorizarea tratamentului
• Evaluarea răspunsului la tratament
• Monitorizarea clinică şi paraclinică a evenimentelor hemoragice şi a statusului articular
• Monitorizare cu atenţie, prin examinare clinică şi testele adecvate de laborator, pentru a decela dezvoltarea anticorpilor inhibitori.
Tratamentul "on demand" se administrează până la dispariţia hemartrozei/hematomului/sângerării confirmate clinic şi/sau imagistic
(ecografie, CT, RMN etc. în funcţie de situaţie)
3) Tratament
Produse:
- Hemofilia A: Factor VIII de coagulare plasmatic sau recombinant
- Hemofilia B: Factor IX de coagulare plasmatic sau recombinant
Hemofilia A:
Doza: este dependentă de gradul de invazivitate a intervenţiei, crescând în cantitate şi durată de la intervenţii minore la cele majore (Tabel
8, 9)
- Calcularea dozei necesare de factor VIII se bazează pe următoarea observaţie:
• 1 UI de factor VIII/kg creşte activitatea plasmatică a factorului VIII cu 2 UI/dl.
- Doza necesară per 1 administrare este determinată utilizând următoarea formulă:
• Unităţi (UI) necesare = greutate (kg) x creşterea dorită de factor VIII (%) x 0,5.
Tabel nr. 8 - Nivelul plasmatic de FVIII necesar în funcţie de tipul de intervenţie chirurgicală
Tipul de intervenţie Nivelul plasmatic de factor Frecvenţa de administrare (ore)/durata tratamentului (zile)
Chirurgicală VIII necesar
(% din normal sau UI/dl)
Minore 30 - 60 Se administrează injecţii repetate la fiecare 12 ore (de la 12 la 24 de ore
Incluzând (pre, intra şi postoperator) în cazul pacienţilor cu vârsta sub 6 ani), până când se obţine
extracţiile dentare cicatrizarea.
Majore 80 - 100 Se administrează injecţii repetate la fiecare 8 - 12 ore (de la 6 până la
(pre, intra şi post operator) 24 de ore, în cazul pacienţilor cu vârsta sub 6 ani) cu menţinerea
nivelului plasmatic de 80 - 100% până când se obţine cicatrizarea, apoi
se continuă tratamentul timp de cel puţin 10 - 14 zile, pentru a menţine
un nivel al activităţii Factorului VIII de 30 - 60% (UI/dl).
Hemofilia B:
Doze:
Calculul dozei necesare de factor IX se bazează pe observaţia conform căreia 1 UI factor IX per kg creşte activitatea plasmatică a
factorului IX cu 0,9% din activitatea normală.
- Doza necesară per 1 administrare se calculează utilizând următoarea formulă:
• Unităţi necesare = greutate (kg) x creşterea dorită de factor IX (%) (UI/dl) x 1,1
Tabel nr. 9 - Nivelul plasmatic de FIX necesar în funcţie de tipul intervenţiei chirurgicale
Tipul de intervenţie Nivelul plasmatic de factor Frecvenţa de administrare (ore)/durata tratamentului (zile)
Chirurgicală IX necesar
(% din normal sau UI/dl)
Minore, inclusiv 30 - 60 Se administrează injecţii repetate la intervale de 24 ore până se obţine
extracţia dentară (pre, intra şi postoperator) cicatrizarea
Majore 80 - 100 Se administrează injecţii repetate la fiecare 8 - 24 ore (de la 6 până la
(pre, intra şi post operator) 24 de ore, în cazul pacienţilor cu vârsta sub 6 ani) cu menţinerea
nivelului plasmatic de 80 - 100% până când se obţine cicatrizarea, apoi
terapie pentru cel puţin încă 10 - 14 zile, pentru menţinerea unei
activităţi a F IX de 30% - 60%.
Mod de administrare: pe cale intravenoasă, lent. Intervalul de administrare trebuie stabilit la indicaţia medicului pediatru/hematolog.
4) Monitorizarea tratamentului
• evaluarea eficienţei hemostatice a tratamentului (Tabel 10)
• monitorizarea exactă a pierderilor de sânge intra - şi postoperatorii
• monitorizarea precisă a terapiei de substituţie prin evaluarea zilnică a activităţii plasmatice a factorului VIII/IX.
• monitorizare cu atenţie, prin teste de laborator, a ratei de recovery şi a anticorpilor inhibitori anti FVIII/FIX
1) Definiţia afecţiunii
• Apariţia alloanticorpilor inhibitori anti-FVIII sau anti-FIX la valori > 0,6 UB/ml este cea mai severă complicaţie asociată
tratamentului hemofiliei. Ea trebuie suspectată ori de câte ori pacientul nu mai răspunde la tratamentul cu factori de coagulare
• Incidenţa dezvoltării inhibitorilor este de 20 - 30% la pacienţii cu hemofilie A formă severă, 5 - 10% la cei cu forme moderate,
uşoare şi de < 5% la pacienţii cu hemofilie B
• Inhibitorii se diferenţiază în funcţie de nivelul de răspuns
- Titru înalt (high responder) > 5 BU; de obicei cu răspuns anamnesticx la FVIII
- Titru scăzut (low responder) < 5 BU; fără răspuns anamnestic la FVIII
(Există inhibitori tranzitori cu titru < 5 UB care pot dispare spontan)
_____________
(* În absenţa expunerii la FVIII/IX, titrul inhibitorilor poate scădea până la o valoare chiar nedetectabilă. La reexpunerea de FVIII/IX, titrul creşte în 4 - 7 zile =
răspuns anamnestic)
Scopul
ATENŢIE!!!
În cazul ineficienţei unuia dintre preparate, se recomandă înlocuirea acestuia cu celălalt!
Deci este foarte important ca ambele medicamente să fie disponibile în spital!
Pacienţii cu sângerări frecvente pot reacţiona slab la ambele preparate! De aceea, în cazul unor hemoragii severe care pun viaţa în pericol,
în cazul în care nu a putut fi obţinută o hemostază eficientă în ciuda administrării ambelor preparate de tip bypass în doze maxime şi cu
frecvenţă maximă, poate fi salvatoare de viaţă utilizarea unei terapii combinate, care presupune administrarea concomitentă a APCC şi a
rFVIIa, prin alternarea lor din 6 în 6 ore (modul de administrare cel mai frecvent utilizat), nedepăşind dozele maxime recomandate.
Eficienţa medicaţiei de tip bypass nu poate fi prevăzută cu siguranţă, neputând fi monitorizată, în unele cazuri provocând
tromboembolism (mai ales în cazul tratamentului combinat care poate fi efectuat numai în condiţii intraspitaliceşti, sub supravegherea
unui specialist în tratamentul tulburărilor de coagulare, pediatru sau hematolog). În acelaşi timp, este important ca pe lângă examenul fizic
- efectuat cel puţin o dată pe zi - în spitalul unde este internat pacientul să existe şi un laborator pentru investigaţiile CID sau pentru testele
de tromboză.
4) Monitorizarea tratamentului
• Severitatea sângerării şi răspunsul clinic la tratament trebuie să orienteze dozele necesare
• Pacienţii trebuie monitorizaţi cu atenţie, în special pentru riscul de CID sau accidente trombotice
• Monitorizarea prin: teste de coagulare globală, CAT, TEG
• Monitorizarea clinică şi paraclinică a evenimentelor hemoragice şi a statusului articular
• Monitorizare cu atenţie, prin examinare clinică şi testele adecvate de laborator, pentru a vizualiza dinamica anticorpilor inhibitori.
1. Se iniţiază cât mai precoce după apariţia inhibitorilor, indiferent de titrul anticorpilor!
Inducerea toleranţei imune (obiectiv pe termen lung)
Indicaţii: la copiii cu hemofilie cu inhibitori indiferent de titrul inhibitorului, cu vârstă 1 - 18 ani şi > 18 ani la care s-a iniţiat ITI înainte de
împlinirea vârstei de 18 ani, din familie cooperantă cu medicul curant şi cu accesibilitatea patului venos al pacientului asigurată
După administrarea de FIX, apar adesea reacţii anafilactice severe şi/sau se dezvoltă sindromul nefrotic. Din această cauză, tratamentul de
inducere a toleranţei imune (ITI) se efectuează cu prudenţă în cazul hemofiliei de tip B.
Produse:
• Se recomandă efectuarea ITI cu produsul care a determinat apariţia anticorpilor inhibitori sau
• Produse cu FVIII care conţin şi Factor von Willebrand
Doze:
• pentru pacienţii cu titru mic de inhibitori (< 5 BU): FVIII/FIX 50 - 100 U/kgc/zi
• pentru pacienţii cu titru mare (> 5 BU): FVIII/FIX 100 - 150 U/kgc/doza x 2 doze pe zi, zilnic.
Durata: cel puţin 6 luni, fără a putea fi precizată exact, deoarece depinde de farmacocinetica factorului FVIII/FIX administrat şi de
valoarea indicelui de recuperare. Produsul va fi administrat până la normalizarea timpului de înjumătăţire, respectiv până la dispariţia
inhibitorului: în unele cazuri luni de zile, chiar până la 1 - 1,5 ani. Dezvoltarea toleranţei imune poate fi susţinută prin începerea - imediat
după apariţia alloanticorpilor a - tratamentului pentru inducerea toleranţei imune. După obţinerea toleranţei imune, factorul FVIII/FIX
poate fi administrat în scop profilactic de cel puţin trei ori pe săptămână pentru FVIII, respectiv de două ori pe săptămână pentru FIX, în
vederea prevenirii reapariţiei inhibitorilor (conform protocolului de substituţie profilactică continuă).
În cazul inducerii toleranţei imune pentru pacienţii cu hemofilie B cu inhibitori, există un risc crescut de apariţie a unor reacţii anafilactice
sau a sindromului nefrotic în timpul ITI, în special datorită deleţiilor mari din gene. De aceea, tratamentul acestor pacienţi se va face în
continuare doar cu rFVIIa, evitându-se expunerea la antigenul FIX regăsit în anumite produse.
Atenţie!!!
Tratamentul de inducere a toleranţei imune (ITI) nu trebuie întrerupt nici măcar pentru o administrare.
Evaluarea rezultatului inducerii toleranţei imune (în funcţie de parametrii farmacocinetici mai sus menţionaţi):
• Succesul total al ITI dacă:
- titrul inhibitorului scade sub 0,6 BU,
- indicele de recuperare normal al FVIII depăşeşte 66%,
- timpul de înjumătăţire normal al FVIII depăşeşte 6 ore după o perioadă de eliminare de 72 ore.
• Succesul parţial al ITI dacă:
- titrul inhibitorului scade sub 5 BU,
- indicele de recuperare a FVIII nu depăşeşte 66%,
- timpul de înjumătăţire al FVIII nu depăşeşte 6 ore,
- există răspuns clinic la administrarea FVIII,
- titrul inhibitorului nu creşte peste 5 BU după un tratament la nevoie (on demand) de 6 luni sau un tratament profilactic de 12
luni.
Rezultatele farmacocinetice sunt nefavorabile în situaţia în care criteriile succesului (total sau parţial) nu sunt îndeplinite în termen de 33
luni.
În cazul în care inducerea toleranţei imune este de succes, doza de FVIII se va reduce treptat (timp de cel puţin 6 luni) până la atingerea
dozei profilactice.
Numeroase studii europene cu privire la statusul articular au confirmat faptul că, faţă de pacienţii care suferă de hemofilie fără inhibitori,
cei cu inhibitori prezintă mai frecvent episoade de sângerare ale sistemului osteo-articular şi muscular, necesitând mai des tratament
intraspitalicesc, cu apariţia precoce a complicaţiilor care conduc la reducerea mobilităţii articulare şi ankiloza acestora.
1. Obiective: prevenţia accidentelor hemoragice, ameliorarea bolii cronice articulare, îmbunătăţirea calităţii vieţii pacienţilor cu
hemofilie şi anticorpi inhibitori
2. Criterii de includere:
Profilaxia secundară pe termen scurt/intermitentă se adresează pacienţilor în anumite situaţii (vezi capitolul B. Tratamentul sau substituţia
profilactică intermitenta/de scurtă durată). Se pot administra ambele tipuri de agenţi de bypass, atât rFVIIa (factor VII activat
recombinant), cât şi APCC (concentrat de complex protrombinic activat).
- APCC: 50 - 100 U/kgc/doză de 3 ori pe săptămână
- rFVIIa: 90 - 180 μg/kgc de 3 ori pe săptămână
Durata de administrare este cea prevăzută la cap. II lit. B.
Doze APCC:
- Iniţial: 50 U/kgc/doza de 3 ori pe săptămână, timp de 8 - 12 săptămâni
- Dacă răspunsul terapeutic este satisfăcător/favorabil după 8 - 12 săptămâni (definit ca o reducere de cel puţin 50% a frecvenţei
hemoragiilor cu îmbunătăţirea semnificativă a calităţii vieţii), tratamentul profilactic va fi continuat cu aceeaşi doză timp de încă 8
- 12 săptămâni, după care va fi reevaluată eficacităţii tratamentului.
- Dacă răspunsul terapeutic este parţial (definit ca reducerea numărului episoadelor de sângerare cu cel puţin 50%, fără
îmbunătăţirea semnificativă a calităţii vieţii), se va creşte doza de APCC la 85 U/kgc/doza de 3 ori pe săptămână sau la fiecare a
doua zi (dacă este necesar) timp de 8 - 12 săptămâni.
În timpul tratamentului profilactic de lungă durată cu APCC, se recomandă efectuarea la un interval de 8 - 12 săptămâni a dozării titrului
inhibitorilor.
- Profilaxia în timpul toleranţei imune
Criterii de includere: Pacienţi în protocol ITI cu sângerări frecvente sau cu risc vital
Doza APCC: 50 - 200 U/kgc/zi de 2 ori pe săptămână
Se va evalua:
- Indicele de recuperare al FVIII care trebuie monitorizat atunci când inhibitorul scade la 10 BU.
- În cazul unui indice de recuperare corespunzător al FVIII (titru inhibitori < 0,6 UB, recovery FVIII/IX > 66%, T ½ FVIII/FIX > 6
ore) terapia bypass poate fi întreruptă.
3) Monitorizarea tratamentului
• Monitorizarea clinică şi paraclinică a evenimentelor hemoragice şi a statusului articular
• Monitorizare cu atenţie, prin examinare clinică şi teste adecvate de laborator (teste de coagulare globale, TEG, CAT)
• Monitorizarea dinamicii anticorpilor inhibitori.
Doze:
• Concentrat de complex protrombinic activat (APCC)
Doza de încărcare pre-operator este de 100 UIkg corp. Având grijă să nu se depăşească doza maximă zilnică de 200 UI/kg corp/24 de ore,
se pot administra 50 U/kg corp, 75 U/kg corp sau 100 U/kg corp, la intervale de 6 ore, 8 ore sau respectiv 12 ore timp de minim 2 - 3 zile
post-operator. Ulterior se poate continua cu o doză totală de 100 - 150 UI/kg corp/24 de ore. Durata tratamentului post-operator pentru
intervenţiile chirurgicale majore este de minim 14 zile.
Mod de administrare: perfuzaţi încet, intravenos. Nu trebuie să se depăşească o rată de injecţie/perfuzie de 2 U/kg corp şi minut.
• Factor VII de coagulare activat recombinant (rFVIIa)
Imediat înainte de intervenţie trebuie administrată o doză iniţială de 90 μg/kg. Doza trebuie repetată după 2 ore şi apoi la intervale de 2 - 3
ore în primele 24 - 48 de ore, în funcţie de tipul intervenţiei efectuate şi de starea clinică a pacientului.
În intervenţiile chirurgicale majore, administrarea trebuie continuată la intervale de 2 - 4 ore timp de 6 - 7 zile. Ulterior, intervalul dintre
doze poate fi crescut la 6 - 8 ore timp de încă 2 săptămâni de tratament. Pacienţii supuşi unor intervenţii chirurgicale majore pot fi trataţi
timp de minim 14 zile.
Mod de administrare: administrare intravenoasă în bolus, pe durata a 2 - 5 minute.
4) Monitorizarea tratamentului
• Severitatea sângerării şi răspunsul clinic la tratament trebuie să orienteze dozele necesare;
• Pacienţii trebuie monitorizaţi cu atenţie, în special pentru riscul de CID sau accidente trombotice;
• Monitorizarea clinică şi paraclinică a evenimentelor hemoragice şi a statusului articular;
• Monitorizare cu atenţie, prin examinare clinică şi testele adecvate de laborator (coagulare globală, TEG, CAT);
• Urmărirea dinamicii anticorpilor inhibitori.
Definiţie
Hemofilia dobândită este o afecţiune care apare la un moment dat la pacienţii fără antecedente personale (şi familiale) pentru hemoragii.
În această situaţie, organismul uman dezvoltă autoanticorpi (anticorpi inhibitori) împotriva propriilor factori de coagulare endogeni (cel
mai adesea factorul VIII), având ca rezultat reducerea semnificativă a activităţii factorului respectiv şi consecutiv alterarea coagulării.
Incidenţa
• 0,2 - 1,5:1.000.000 de locuitori
• 80 - 90% dintre aceste cazuri prezintă hemoragii grave
• 8 - 22% din cazuri au evoluţie fatală
• 50% din cazuri asociază coexistenţa altor afecţiuni sistemice (autoimune, oncologice, infecţii, secundar medicamentos, post-
partum)
• 50% din cazuri sunt idiopatice
Tabloul clinic
Manifestările clinice sunt foarte variate, severitate simptomatologiei neputând fi corelată cu rezultatele testelor de laborator. Gravitatea
episodului hemoragic nu depinde de titrul anticorpilor inhibitori, nefiind direct proporţională cu acesta! În prezenţa unei anamneze
hemofilice negative, apar sângerări masive necontrolate, după intervenţiile chirurgicale sau în mod spontan, la nivelul ţesutului conjunctiv
moale, al pielii şi al mucoaselor. Spre deosebire de hemofilia congenitală forma severă, hemartrozele sunt rare. Evoluţia este gravă, cu o
rată a mortalităţii între 8 - 22%.
TRATAMENT
Obiective:
Oprirea sângerării:
- Pacienţii cu titru mare (> 5 UB) şi a unor hemoragii moderate sau masive, se recomandă tratamentele asociate (by-passing):
• rFVIIa: 90 μg/kgc/doza în bolus intravenos (pe durata a 2 - 5 minute), la intervale de 2 - 3 ore sau 270 μg/kgc priza unică pe 24
de ore, până la încetarea sângerării. După aceea, intervalul dintre doze poate fi crescut succesiv la 4, 6, 8 sau 12 ore pentru
perioada de timp în care tratamentul este considerat necesar.
• concentrat de complex protrombinic activat (APCC): 50 - 100 U/kgc/doza la 12 ore până la oprirea hemoragiei. Doza zilnică de
APCC nu poate depăşi 200 U/kgc şi se efectuează pentru perioada de timp în care tratamentul este considerat necesar. Se
perfuzează încet, intravenos, fără a se depăşi o rată de injecţie/perfuzie de 2 U/kg corp/minut.
- Pacienţii cu titru mic (< 5 UB), cu hemoragii uşoare sau dacă preparatul de tip by-pass nu este disponibil:
o concentrate de FVIII/FIX, alegând una dintre următoarele 2 variante:
• Se administrează doza de 100 - 200 U/kgc. Dacă răspunsul terapeutic este favorabil (definit clinic prin stoparea sângerării, iar
paraclinic prin reducerea/corectarea valorii APTT iniţial prelungit), tratamentul se va continua zilnic, cel puţin 2 - 3 zile.
• Administrarea unei doze "de neutralizare a inhibitorului" calculată după formula: 20 U/kgc/1 UB + 40 U/kgc, care are ca scop
obţinerea unei activităţi a FVIII/FIX de 20 - 50 U/ml; apoi se continuă la intervale de 6 - 8 ore în bolusuri cu doza de 20 - 50
U/kgc sau 3 - 4 U/kgc în perfuzie continuă, în funcţie de evoluţia valorii factorilor FVIII/IX.
Dacă în primele 24 ore tratamentul cu concentrate de FVIII/IX nu este eficient, se va trece la preparatul by-pass:
• rFVIIa: 90 μg/kgc/doza în bolus intravenos (pe durata a 2 - 5 minute), la intervale de 2 - 3 ore sau 270 μg/kgc priza unică pe 24
de ore, până la încetarea sângerării. După aceea, intervalul dintre doze poate fi crescut succesiv la 4, 6, 8 sau 12 ore pentru
perioada de timp în care tratamentul este considerat necesar.
• concentrat de complex protrombinic activat (APCC): 50 - 100 U/kgc/doză la 12 ore până la oprirea hemoragiei. Doza zilnică de
APCC nu poate depăşi 200 U/kgc şi se efectuează pentru perioada de timp în care tratamentul este considerat necesar. Se
perfuzează încet, intravenos, fără a se depăşi o rată de injecţie/perfuzie de 2 U/kg corp/minut.
Pentru situaţiile grave, cu iminenţă de deces, la care tratamentul mai sus menţionat eşuează, se recomandă eliminarea anticorpilor
inhibitori prin proceduri de plasmafereză şi imunoadsorbţie, urmate de administrarea de concentrate de factor de coagulare.
Definiţie
Boala von Willebrand (BVW) este cea mai frecventă coagulopatie congenitală, care poate fi transmisă autosomal dominant sau recesiv, şi
care este definită prin sinteza cantitativ redusă (tipul 1 şi 3 al bolii) sau calitativ anormală (tipul 2 de boală) a factorului von Willebrand.
Datorită faptului că gena care comandă producerea acestui factor în organism se situează pe braţul scurt al cromozomului 12, boala se
manifestă atât la bărbaţi, cât şi la femei, cu o frecvenţă mai mare a simptomatologiei la sexul feminin. Factorul von Willebrand este una
dintre cele mai mari glicoproteine din organism, fiind sintetizat în celulele endoteliale şi în megakariocite. Are un rol foarte important atât
în hemostaza primară prin favorizarea aderării trombocitelor la peretele vascular lezat, cât şi în hemostaza secundară, prin transportul şi
stabilizarea factorului VIII în torentul circulator sanguin. De aceea, în boala von Willebrand, deşi Factorul VIII este produs în cantitate
normală, deficitul/absenţa factorului von Willebrand determină distrugerea rapidă a factorului VIII în circulaţia sanguină.
Clasificarea BVW
Clasificarea BVW (Sadler et al. 2006), conform Grupului de lucru pentru boala von Willebrand din cadrul Societăţii Internaţionale de
Tromboză şi Hemofilie (ISTH), distinge trei tipuri principale ale BVW: tipurile 1 şi 3 includ defectele cantitative ale FVW, iar tipul 2
defectele calitative ale acestuia.
Diagnosticul BVW
Pentru diagnosticul bolii von Willebrand se efectuează o serie de teste succesive prin care se confirmă diagnosticul (PT, APTT, antigenul
factorului von Willebrand, factor VIII).
1) Obiective:
- oprirea sângerării
- profilaxia sângerărilor în cazurile severe de hemoragie (tipul 3 de boală)
- profilaxia sângerărilor în cazul intervenţiilor chirurgicale şi al recuperării fiziokinetoterapie sau după episoadele hemoragice cu
risc vital, indiferent de localizare.
2) Criterii de includere:
Pentru tratamentul "on demand":
- episoade uşoare de hemoragie care nu au răspuns la tratamentul cu DDAVP, indiferent de tipul bolii von Willebrand şi de vârstă
- episoade moderate sau severe de hemoragie, indiferent de tipul bolii von Willebrand şi de vârstă.
Pentru tratamentul profilactic:
- tratament profilactic de lungă durată cu un concentrat cu conţinut de FVIII/FVW: 20 - 30 UI/kgc de două - trei ori pe săptămână,
la pacienţii cu formă severă de boală, cu vârsta sub 18 ani şi cei peste 18 ani care au beneficiat anterior de profilaxie
- tratament profilactic de scurtă durată cu un concentrat cu conţinut de FVIII/FVW înainte, intra- şi post-intervenţii sângerânde
(ortopedice, chirurgicale, stomatologice)
- tratament profilactic de scurtă durată cu un concentrat cu conţinut de FVIII/FVW în perioada fiziokinetoterapiei recuperatorii
3) Produse utilizate:
- Concentrate derivate plasmatic sau recombinante care conţin FVIII şi FvW cu raport FvW/FVIII > 0,91 + 0,2
4) Doze utilizate
Tratamentul bolii von Willebrand cu concentrate FVIII/FVW în cantitate crescută
Tratament Doza Frecvenţa Obiectiv
(UI/kgc) administrărilor
Sângerări spontane 20 - 30 doza unică pe zi FVIII: C > 30% până la vindecare
Extracţii dentare 20 - 30 doză unică pe zi FVIII: C > 30% cel puţin 1 - 3 zile
Intervenţii chirurgicale uşoare 30 - 50 doză unică pe zi FVIII: C > 30% până la vindecarea completă a plăgii
Intervenţii chirurgicale majore 40 - 60 doză unică pe zi FVIII: C > 50% până la vindecarea completă a plăgii
Abordarea terapeutică în cazul femeilor cu boala von Willebrand în timpul sarcinii, naşterii şi perioadei post-partum:
Nivelul FVIII/FVW variază diferit în timpul sarcinii şi în perioada post-partum, depinzând inclusiv de tipul bolii von Willebrand, după
cum urmează:
• Având în vedere faptul că în timpul sarcinii are loc o creştere a nivelului de FVIII/FVW, sângerările în această perioadă sunt
extreme de rare pentru tipul 1 şi 2 al bolii. Totuşi, valorile trebuie monitorizate periodic, mai ales în ultimele 10 zile înainte de
naştere. Dacă nivelul de FVIII > 50% riscul de sângerare post-partum este minim, iar dacă este < 20% există o probabilitate mare de
sângerare.
• Pentru pacientele cu forma severă de boala von Willebrand (tipul 3) nu există modificări semnificative ale nivelului de FVIII/FVW
în timpul sarcinii.
• Pentru subtipul 2B al bolii, trombocitopenia se poate agrava în timpul sarcinii.
• În primele 3 - 10 zile ale perioadei postpartum nivelul de FVW scade foarte rapid, cu risc major de sângerare, de aceea lăuzele cu
boala von Willebrand necesită monitorizare intraspitalicească timp de 7 - 10 zile post-partum. Ca urmare, este foarte importantă
menţinerea unor nivele plasmatice de FVIII/FvW de > 50% atât antepartum, cât şi post-partum cel puţin 7 - 10 zile.
5) Monitorizarea tratamentului
• monitorizarea lunară, clinic şi paraclinic, a evenimentelor hemoragice şi a statusului articular la pacienţii cu forme severe
• monitorizarea periodică, clinic şi paraclinic, a evenimentelor hemoragice şi a statusului articular la ceilalţi pacienţi, în funcţie de
fenotipul bolii
• monitorizarea dezvoltării anticorpilor inhibitori.
6) Criterii de schimbare a tratamentului
• reacţii de hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţi
• apariţia inhibitorilor anti-FVIII/FVW
OBSERVAŢII FINALE
1. Cine prescrie medicaţia
- Medicii prescriptori sunt: medicii cu specialitatea, hematologie pediatrie sau medicină internă, cu atestare din partea unui serviciu
de hematologie, pentru cazurile în care nu există medic pediatru sau hematolog.
Tratamentul profilactic (de lungă sau scurtă durată) se poate elibera la domiciliu pentru o perioadă de maxim 3 luni, numai în
cazurile în care există o colaborare între medicul de familie al pacientului şi medicul specialist curant (pediatru/hematolog/medic de
medicină internă atestat). În această situaţie, medicul curant are obligativitatea monitorizării clinice la domiciliu a pacientului lunar sau ori
de câte ori este nevoie şi comunicarea către medicul specialist a situaţiei pacientului lunar sau ori de câte ori este nevoie. Condiţia este
dovedirea tratamentului (prin returnarea flacoanelor folosite, respectiv prin aplicarea în Caietul de Monitorizare al Bolnavului hemofilic al
etichetei de identificare a preparatului utilizat, sau altele).
Protocol terapeutic corespunzător poziţiei nr. 69, cod (C002I): DCI ALPROSTADILUM
I. Definiţia afecţiunii:
Arteriopatia obliterantă cronică a membrelor inferioare - evoluţia progresivă către obliterarea arterelor
cu constituirea sindromului de ischemie cronică periferică, determinată de diferite boli de sistem, variate
din punct de vedere etiopatogenic, morfopatologic şi clinic.
- Stadiul I: alterarea perfuziei tisulare fără semne clinice sau acuze subiective
- Stadiul II: alterarea perfuziei însoţită de claudicaţie intermitentă;
- Stadiul III: durere ischemică de repaus;
- Stadiul IV: ulceraţie ischemică, necroză, gangrene.
III. Criterii de includere (vârstă, sex, parametrii clinico-paraclinici etc.), pentru tratamentul medical
vasodilatator:
IV. Tratament (doze, condiţiile de scădere a dozelor, perioada de tratament) medical vasodilatator
prostaglandine (Alprostadil)
NOTĂ:
Administrarea se face în spital, sub supraveghere medicală. Soluţia trebuie administrată imediat după
reconstituire.
Administrare intravenoasă:
Doza recomandată este de 40 μg alprostadil (2 fiole Vasaprostan 20), diluată în 50 - 250 ml soluţie salină
izotonă, administrată în perfuzie intravenoasă pe o perioadă de 2 ore. Această doză se administrează de
două ori pe zi, în perfuzie intravenoasă.
Alternativ, se poate administra o doză de 60 μg alprostadil (3 fiole Vasaprostan 20), diluată în 50 - 250 ml
soluţie salină izotonă.
La pacienţii cu insuficienţă renală (clearance-ul creatininei > 1,5 mg/dl), tratamentul trebuie început cu o
doză de 10 μg alprostadil (½ fiolă Vasaprostan 20), diluată în 50 ml soluţie salină izotonă, administrată în
perfuzie intravenoasă pe o perioadă de 2 ore, de două ori pe zi. În funcţie de evoluţia clinică, doza poate
fi crescută în 2 - 3 zile la doza uzuală recomandată (40 μg alprostadil).
Doza recomandată este de 10 μg alprostadil (½ fiolă Vasaprostan 20), diluată în 50 ml soluţie salină
izotonă, administrată în perfuzie intraarterială pe o perioadă de 60 - 120 minute, cu ajutorul unei pompe
de perfuzat. Dacă este necesar, mai ales în prezenţa necrozelor, doza poate fi crescută la 20 μg
alprostadil (o fiolă Vasaprostan 20), atât timp cât toleranţa pacientului este satisfăcătoare. Această doză
se administrează o dată pe zi, în perfuzie intraarterială.
Dacă perfuzarea intraarterială se va realiza printr-un cateter a demeure, se recomandă o doză de 0,1 -
0,6 ng/kg şi minut, administrată cu pompa de perfuzare pe o perioadă de 12 ore (echivalentul a ¼ - 1½
fiole de Vasaprostan), în funcţie de toleranţă şi de gravitatea afecţiunii.
După 3 săptămâni de tratament, trebuie evaluat beneficiul tratamentului cu Vasaprostan 20. Dacă
pacientul nu răspunde la tratament, administrarea de Vasaprostan 20 trebuie întreruptă. Durata
tratamentului nu trebuie să depăşească 4 săptămâni.
Pacienţii care primesc Vasaprostan 20, în special cei cu tendinţă la dureri intense, insuficienţă cardiacă,
edeme periferice sau insuficienţă renală (clearance-ul creatininei > 1,5 mg/dl) trebuie atent monitorizaţi
pe durata fiecărei administrări. Trebuie efectuat frecvent controlul funcţiei cardiace (monitorizarea
tensiunii arteriale, a frecvenţei cardiace şi a echilibrului hidric) şi, dacă este necesar, monitorizarea
greutăţii, măsurarea presiunii centrale venoase şi monitorizare ecocardiografică. Pentru a evita apariţia
simptomelor de hiperhidratare, volumul de Vasaprostan 20 perfuzat nu trebuie să depăşească 50 - 100
ml pe zi (pompă de perfuzat), iar timpul de perfuzat trebuie respectat întocmai. Înainte de externarea
pacientului trebuie stabilizată funcţia cardiovasculară.
În caz de apariţie a reacţiilor adverse se recomandă scăderea ratei de perfuzie sau întreruperea
administrării.
Vasaprostan 20 conţine lactoză. Pacienţii cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţă la galactoză, deficit de
lactază (Lapp) sau sindrom de malabsorbţie la glucoză-galactoză nu trebuie să utilizeze acest
medicament.
Disfuncţii cardiace cum sunt insuficienţă cardiacă clasa III şi IV (conform clasificării NYHA), aritmie cu
modificări hemodinamice relevante, boală coronariană insuficient controlată, stenoză şi/sau insuficienţă
mitrală şi/sau aortică. Istoric de infarct miocardic în ultimele şase luni.
Edem pulmonar acut sau istoric de edem pulmonar la pacienţii cu insuficienţă cardiacă. Boală pulmonară
cronică obstructivă severă (BPCO) sau boală pulmonară veno-ocluzivă (BPVO). Infiltrat pulmonar
diseminat.
Insuficienţă hepatică.
Tendinţă la sângerare cum este cea existentă la pacienţii cu ulcer gastric şi/sau duodenal activ sau la cei
cu politraumatisme.
VII. Reluare tratament (condiţii) - doar pentru afecţiunile în care există prescriere pe o durată de timp
limitată (ex. Hepatita cronică virală)
După prima cură de 3 - 4 săptămâni, conform studiilor, 46% dintre pacienţi au conversie de la stadiile III -
IV la stadiul II. Se recomandă monitorizarea pacienţilor la fiecare 6 luni sau mai repede dacă este nevoie.
Pentru acei pacienţi care avansează din nou spre stadiile III - IV se recomandă reluarea terapiei de 3 - 4
săptămâni. Există evidenţe clinice foarte bune pentru repetarea curelor de 3 - 4 săptămâni de până la 4
ori.
VIII. Prescriptori - iniţierea se face de către medici de specialitate din Clinică universitară.
DCI: TAFAMIDIS
Protocol terapeutic corespunzător poziţiei nr. 73, cod (C02KX02): DCI TAFAMIDIS
Indicaţii:
Posologie şi monitorizare:
Nu sunt necesare ajustări ale dozelor la pacienţii cu insuficienţă renală sau insuficienţă
hepatică uşoară şi moderată. Administrarea tafamidis la pacienţi cu insuficienţă hepatică severă
nu a fost studiată, ca urmare se recomandă prudenţă.
PRESCRIERE:
Pentru indicația 1
Tratamentul se poate acorda doar prin farmaciile cu circuit închis ale unităţilor sanitare
care derulează acest program.
Pentru indicația 2
Iniţierea tratamentului cu tafamidis se va face după stabilirea diagnosticului de certitudine
a amiloidozei cu transtiretină cu afectare cardiacă la pacienţii adulţi (peste 18 ani) ȋntr-o clinică
universitară de cardiologie, de către un medic primar cardiolog.
In caz de suspiciune la pacienţii cu antecedente medicale specifice, semne de insuficienţă
cardiacă sau cardiomiopatie, diagnosticul etiologic trebuie stabilit de către un medic cu
experienţă ȋn diagnosticul amiloidozei şi cardiomiopatiilor.
Suspiciunea amiloidozei cardiace se bazează pe date ecocardiografice,
electrocardiografice şi de rezonanţă magnetică cardiacă.
Confirmarea diagnosticului de amiloidoză ATTR va include date pozitive la cel puţin una
din investigaţiile următoare :
- scintigrafie cu bifosfonaţi (captare miocardică de gradul 2 sau 3),
- evaluare histologică (biopsie) din ţesuturi unde amiloidul poate fi identificat,
- testare genetică cu secvenţierea genei TTR, conducând la stabilirea tipului de amiloidoză
ATTR (ereditară sau wild type). Este obligatorie excluderea amiloidozei AL prin
efectuarea imunoelectroforezei proteinelor şi a dozării lanţurilor uşoare kappa şi lambda
la nivel plasmatic şi/sau urinar şi consult hematologic.
Dacă scintigrafia cu bifosfonaţi pozitivă grad 2 sau 3 este ȋnsoţită de MGUS, trebuie stabilit
tipul de amiloid prin biopsie cardiacă sau extracardiacă cu tiparea amiloidului, ȋn echipă
multidisciplinară care să includă şi medici hematologi.
Afectarea cardiacă ȋn cadrul amiloidozei ATTR se stabileşte prin cel puţin două din
următoarele:
- modificări ecocardiografice (poate include grosime crescută pereţi ventriculari stângi
minim 12 mm, disfunctie sistolică longitudinală, aspect de cardiomiopatie restrictivă),
- modificări la RM cardiac (poate include grosime parietală minim 12 mm, captare tadivă
contrast difuză subendocardică sau cirumferenţială, kinetică anormală contrast, volum
extracelular estimat minim 40%),
- captarea miocardică gradul 2 sau 3 la scintigrafie cu bifosfonaţi.
Se recomandă ca inițierea tratamentului să se facă la pacienţi cu insuficienţă cardiacă ȋn clasă
funcţională I, II sau III NYHA. Nu există ȋn acest moment date suficiente care să susţină
administrarea Tafamidis ȋn clasa IV NYHA.
Tratamentul se va acorda doar prin farmaciile cu circuit ȋnchis ale unităţilor sanitare care
derulează acest program.
Continuarea prescrierii se poate face prin scrisoare medicală ȋn ambulatoriu de către un medic
cardiolog din zona teritorială unde locuieşte pacientul. La intervale de 6 luni, medicul teritorial va
trimite pacientul la control periodic pentru monitorizare clinică şi paraclinică ȋn clinica
universitară de cardiologie în care s-a iniţiat tratamentul.
Protocol terapeutic corespunzător poziţiei nr. 70, cod (C003I): DCI IVABRADINUM
I. INDICAŢII
II. TRATAMENT
Tratamentul se începe cu doza de 2 x 5 mg/zi şi în funcţie de efectul clinic şi cel asupra frecvenţei
cardiace (care se recomandă a nu se scădea sub 50 bătăi/min.), doza se creşte la 2 x 7,5 mg/zi.
III. PRESCRIPTORI
Tratamentul este iniţiat de medici cardiologi/medici specialişti de medicină internă şi medici de familie.
DCI: ACID OMEGA-3-ESTERI ETILICI
Protocol terapeutic corespunzător poziţiei nr. 71, cod (C004I): DCI ACID OMEGA-3-ESTERI ETILICI
I. INDICAŢIE
• Post-infarct miocardic cu fracţie de ejecţie < 50% pentru scăderea riscului de moarte subită
• în dislipidemiile cu hipertrigliceridemie tipul IV în monoterapie, tipul IIb/III în combinaţii cu statine când
controlul trigliceridelor este insuficient.
Se recomandă ca agenţii de normalizare ai nivelului lipidelor să fie utilizaţi numai atunci când s-au realizat
încercări rezonabile de a obţine rezultate satisfăcătoare prin metode non-farmacologice. Dacă se decide pentru
utilizarea acestor agenţi, pacientul trebuie informat că utilizarea acestor medicamente nu reduce importanţa
dietei.
Tratamentul cu acid omega-3-esteri etilici se întrerupe la pacienţii care nu prezintă răspuns adecvat după 2 luni de
tratament. În cazul în care pacientul prezintă răspuns adecvat la tratament, se efectuează evaluarea anuală a
oportunităţii continuării tratamentului prin monitorizarea regimului igieno-dietetic şi a profilului lipidic.
VII. Prescriptori
Tratamentul este iniţiat de medici în specialitatea cardiologie/medicină internă, diabet şi boli de nutriţie,
nefrologie şi este continuat de către medicii de familie pe baza scrisorii medicale, în doză şi pe durata
recomandată de medicul care iniţiază tratamentul.
DCI: VALSARTAN/CANDESARTAN CILEXETIL
Protocol terapeutic corespunzător poziţiei nr. 5, cod (C005I): SARTANI ÎN INSUFICIENŢA CARDIACĂ
Definiţia afecţiunii:
Insuficienţa cardiacă poate fi descrisă prin referire la ventriculul interesat (stânga sau dreapta)
sau la faza afectată a ciclului cardiac (sistolică sau diastolică).
Clasificarea în IC stânga sau dreapta ţine cont de ventriculul afectat iniţial. În IC stânga, produsă
de obicei de hipertensiune arterială sau de un infarct miocardic în ventriculul stâng (VS),
simptomatologia legată de congestia pulmonară poate predomină la început. În IC stânga,
simptomatologia legată de staza în circulaţia sistemică (edeme periferice, hepatomegalie, ascita, efuziuni
pleurale) predomină în faza iniţială. Deoarece sistemul circulator este unul închis, IC ce afectează un
ventricul îl va interesa şi pe celălalt în final. De fapt, cea mai frecventă cauză de IC dreapta este IC stânga.
Cea mai frecvent utilizată este clasificarea în IC sistolică şi diastolică. În IC sistolică, este afectată
ejecţia sângelui. În timpul sistolei, ventriculii nu se contractă cu o forţa suficientă pentru a învinge
presiunea arterială (presarcină mare). Ca urmare, volumul de sânge pompat este prea mic, iar fracţia de
ejecţie este redusă. Deseori, IC sistolică duce la cardiomiopatie dilatativă. În IC diastolică, nu se realizează
o umplere normală a ventriculilor în diastolă, fie din cauza relaxării prea lente, ca în cardiomiopatia
restrictivă, fie din cauza îngroşării anormale a pereţilor ventriculari, ca în hipertrofia ventriculară. În cele
mai multe cazuri, IC sistolică şi diastolică coexistă la acelaşi pacient.
Stadializarea afecţiunii:
New York Heart Association (NYHA) a realizat un sistem de clasificare funcţională, pe baza
simptomatologiei şi a nivelului activităţii fizice, în relaţie cu calitatea vieţii pacientului:
• Clasa I: pacienţii au boala cardiacă, dar nu prezintă niciun disconfort în timpul activităţilor fizice
obişnuite;
• Clasa a II-a: pacienţii prezintă o uşoară limitare a activităţilor fizice;
• Clasa a III-a: pacienţii prezintă o limitare marcată a activităţilor fizice, din cauza bolii;
• Clasa a IV-a: pacienţii nu pot efectua nicio activitate fizică fără un anume grad de disconfort.
Aceştia prezintă simptomatologie de disfuncţie cardiacă, inclusiv în repaus.
În România, informaţiile de prescriere ale BRA autorizaţi pentru tratamentul pacienţilor cu ICC
prevăd administrarea la următoarele categorii:
Valsartan: Tratament simptomatic la pacienţi cu IC, când nu pot fi utilizaţi IECA, sau ca tratament
adjuvant al IECA, când nu pot fi utilizate beta-blocante.
II. Tratament (doze, condiţiile de scădere a dozelor, perioada de tratament):
Candesartan cilexetil: Doza iniţială recomandată de candesartan cilexetil este de 4 mg, o dată pe zi.
Creşterea treptată a acestei doze până la atingerea dozei ţintă de 32 mg, o dată pe zi, sau a celei mai
mari doze tolerate se efectuează prin dublarea dozei la intervale de cel puţin 2 săptămâni.
Nu este necesară ajustarea dozei iniţiale la pacienţii vârstnici sau la pacienţii cu hipovolemie, insuficienţă
renală sau insuficienţă hepatică uşoară până la moderată.
Tratament asociat
Se poate administra candesartan cilexetil în asociere cu alte tratamente ale insuficienţei cardiace,
inclusiv cu IECA, beta-blocante, diuretice sau glicozide digitalice sau cu asocieri ale acestor medicamente.
Valsartan: Doza iniţială recomandată de valsartan este de 40 mg, administrată de 2 ori pe zi. Creşteri ale
dozei la 80 mg şi 160 mg de 2 ori pe zi trebuie făcute la intervale de cel puţin 2 săptămâni, până la
administrarea celei mai mari doze tolerate de către pacient. Trebuie avută în vedere reducerea dozelor
diureticelor administrate în asociere. Doza zilnică maximă administrată în cadrul studiilor clinice este de
320 mg, administrată fracţionat.
Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii vârstnici sau la pacienţii cu insuficienţă renală (clearance al
creatininei > 10 ml/min).
La pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară până la moderată, fără colestază, doza de valsartan nu
trebuie să depăşească 80 mg.
Tratament asociat
Valsartan poate fi administrat în asociere cu alte medicamente pentru insuficienţă cardiacă. Cu toate
acestea, administrarea concomitentă cu un IECA şi un beta-blocant nu este recomandată.
Candesartan cilexetil:
Valsartan:
Protocol terapeutic corespunzător poziţiei nr. 74, cod (C07FX05): DCI COMBINAŢII
(METOPROLOLUM + IVABRADINUM)
3. Criterii de excludere:
- Hipersensibilitate la substanţele active sau la alte beta-blocante (poate apărea sensibilitate
încrucişată între beta-blocante)
- Bradicardie simptomatică
- Şoc cardiogen
- Sindromul sinusului bolnav (inclusiv bloc sino-atrial)
- Bloc AV de gradul 2 şi 3
- Infarct miocardic acut sau pacienţi cu suspiciune de infarct miocardic acut complicat cu
bradicardie semnificativă, bloc cardiac de gradul 1, hipotensiune arterială sistolică (mai mică
de 100 mmHg) şi/sau insuficienţă cardiacă severă
- Hipotensiune arterială severă (< 90/50 mmHg) sau simptomatică
- Insuficienţă cardiacă instabilă sau acută
- Pacienţi care urmează tratament inotrop intermitent cu agonişti de receptori beta
- Pacienţi dependenţi de pacemaker (frecvenţa cardiacă impusă exclusiv de pacemaker)
- Angină pectorală instabilă
- Boală vasculară periferică severă
- Feocromocitrom netratat
- Insuficienţă hepatică severă
- Acidoză metabolică
- Asociere cu inhibitorii puternici ai citocromului P4503A4, cum sunt: antifungice de tip azolic
(ketoconazol, itraconazol), antibiotice macrolide (claritromicină, eritromicină per os,
josamicină, telitromicină), inhibitori de protează HIV (nelfinavir, ritonavir) şi nefazodonă
- Asociere cu verapamil sau diltiazem, care sunt inhibitori moderaţi de CYP3A4 cu proprietăţi
de reducere a frecvenţei cardiace
- Sarcină, alăptare şi femei aflate la vârsta fertilă care nu utilizează măsuri contraceptive
adecvate
4. Tratament
Doza recomandată este un comprimat de două ori pe zi, o dată dimineaţa şi o dată seara.
Combinaţia trebuie utilizată doar la pacienţii a căror afecţiune este controlată cu doze stabile ale
componentelor administrate concomitent, cu metoprolol administrat în doză optimă.
Se recomandă ca decizia de a modifica tratamentul să se bazeze pe datele disponibile provenind din
măsurători în serie ale frecvenţei cardiace, ECG şi monitorizarea ambulatorie timp de 24 ore, iar
modificarea să se realizeze utilizând componentele metoprolol şi ivabradină administrate separat,
asigurând pacientului o doză optimă de metoprolol şi ivabradină. Dacă, în timpul tratamentului,
frecvenţa cardiacă scade sub 50 bătăi/minut (bpm) în repaus sau pacientul prezintă simptome asociate
bradicardiei, cum sunt: ameţeli, fatigabilitate sau hipotensiune arterială, scăderea dozei trebuie
realizată cu componentele metoprolol şi ivabradină administrate separat, asigurând pacientului o doză
optimă de metoprolol. După reducerea dozei, trebuie monitorizată frecvenţa cardiacă. Tratamentul
trebuie întrerupt în cazul în care persistă scăderea frecvenţei cardiace sub 50 bpm sau simptomele de
bradicardie, cu toate că doza a fost redusă.
Pacienţi cu insuficienţă renală: La pacienţii cu insuficienţă renală şi clearance-ul creatininei mai mare
de 15 ml/min nu este necesară ajustarea dozei. Trebuie administrat cu precauţie la pacienţii cu
clearance-ul creatininei mai mic de 15 ml/min.
Pacienţi cu insuficienţă hepatică: poate fi administrat la pacienţi cu insuficienţă hepatică uşoară. Se
recomandă precauţie atunci când se administrează la pacienţi cu insuficienţă hepatică moderată. Este
contraindicat la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă.
Vârstnici: poate fi administrat cu precauţie la pacienţii vârstnici
Copii şi adolescenţi: Siguranţa şi eficacitatea la copii şi adolescenţi nu au fost stabilite. Nu sunt
disponibile date.
5. Monitorizarea tratamentului
Absenţa beneficiului în ceea ce priveşte rezultatele clinice la pacienţii cu angină pectorală cronică
stabilă; terapia este indicată numai pentru tratamentul simptomatic al anginei pectorale cronice
stabile deoarece ivabradina nu are beneficii în ceea ce priveşte evenimentele cardiovasculare (de
exemplu, infarct miocardic sau deces de cauză cardiovasculară).
Măsurarea frecvenţei cardiace: Dat fiind faptul că frecvenţa cardiacă poate fluctua considerabil în
timp, atunci când se determină frecvenţa cardiacă în repaus, înaintea iniţierii tratamentului cu
ivabradină şi pentru pacienţii trataţi cu ivabradină la care este necesară modificarea dozei, trebuie
luate în considerare măsurarea în serie a frecvenţei cardiace, ECG sau monitorizarea ambulatorie
timp de 24 ore. Aceasta se aplică şi pacienţilor cu frecvenţă cardiacă mică, în special atunci când
frecvenţa cardiacă scade sub 50 bpm, sau după reducerea dozei.
Aritmii cardiace: Ivabradina nu este eficace în tratamentul sau prevenţia aritmiilor cardiace şi, foarte
probabil, îşi pierde eficacitatea atunci când se produce un episod de tahiaritmie (de exemplu:
tahicardie ventriculară sau supraventriculară). Prin urmare, ivabradina nu se recomandă la pacienţii
cu fibrilaţie atrială sau alte aritmii cardiace care interferă cu funcţia nodului sinusal. La pacienţii
trataţi cu ivabradină, riscul de apariţie a fibrilaţiei atriale este crescut. Fibrilaţia atrială a fost mai
frecventă la pacienţii care utilizează concomitent amiodaronă sau antiaritmice potente de clasa I. Se
recomandă monitorizarea clinică regulată a pacienţilor trataţi cu ivabradină, pentru apariţia fibrilaţiei
atriale (susţinută sau paroxistică), inclusiv monitorizarea ECG, dacă este indicată clinic (de exemplu:
în cazul agravării anginei pectorale, palpitaţiilor, pulsului neregulat). Pacienţii trebuie informaţi
asupra semnelor şi simptomelor de fibrilaţie atrială şi trebuie sfătuiţi să se adreseze medicului dacă
acestea apar. Dacă fibrilaţia atrială apare în timpul tratamentului, raportul dintre beneficiile şi
riscurile continuării tratamentului cu ivabradină trebuie atent reevaluat. Pacienţii cu insuficienţă
cardiacă cu defecte de conducere intraventriculară (bloc de ramură stângă, bloc de ramură dreaptă) şi
desincronizare ventriculară trebuie atent monitorizaţi.
Tratamentul cu ivabradină nu trebuie iniţiat la pacienţii cu o frecvenţă cardiacă de repaus mai mică de
70 bpm. Dacă, în timpul tratamentului, frecvenţa cardiacă de repaus scade şi se menţine la valori sub
50 bpm sau dacă pacientul prezintă simptome de bradicardie, cum sunt: ameţeli, fatigabilitate sau
hipotensiune arterială, doza trebuie redusă treptat sau, în cazul în care scăderea frecvenţei cardiace
sub 50 bpm sau simptomele de bradicardie persistă, tratamentul trebuie oprit.
Asocierea cu blocante ale canalelor de calciu: Asocierea cu blocante ale canalelor de calciu care
reduc frecvenţa cardiacă, de exemplu: verapamil sau diltiazem, este contraindicată. Nu există date de
siguranţă privind asocierea ivabradinei cu nitraţi şi blocante ale canalelor de calciu dihidropiridinice,
cum este amlodipina. Eficacitatea suplimentară a ivabradinei în asociere cu blocante ale canalelor de
calciu dihidropiridinice nu a fost încă stabilită.
Insuficienţa cardiacă trebuie să fie stabilă înainte de a lua în considerare tratamentul cu ivabradină;
trebuie utilizat cu precauţie la pacienţii cu insuficienţă cardiacă clasa IV NYHA, din cauza datelor
limitate pentru această grupă de pacienţi.
Nu este recomandată administrarea imediat după un accident vascular cerebral, deoarece nu există
date disponibile pentru astfel de situaţii.
Până în prezent, nu există dovezi ale unui efect toxic al ivabradinei asupra retinei, dar efectele pe
termen lung ale unui tratament de peste un an cu ivabradină asupra funcţiei retiniene nu sunt
cunoscute încă. Tratamentul trebuie oprit dacă apare o deteriorare bruscă a funcţiei vizuale. Precauţii
speciale trebuie luate în cazul pacienţilor cu retinită pigmentară.
Precauţii generale legate de tratamentul cu betablocante
6. Prescriptori
Iniţierea se face de către medicii din specialitatea cardiologie, medicină internă. Continuarea
tratamentului se face de către medicul cardiolog, medicină internă sau pe baza scrisorii medicale de
către medicii de familie.
DCI: IRBESARTANUM
Protocol terapeutic corespunzător poziţiei nr. 72, cod (C008N): DCI IRBESARTANUM
Definiţii
a. Microalbuminurie sau macroalbuminurie (> 300 mg albumină/24 ore sau mg albumină/g creatinină)
+ retinopatie diabetică (± HTA ± reducerea eRFG);
sau
b. Microalbuminurie + durată a diabetului zaharat (DZ) de tip 1 mai mare de 10 ani (± HTA ± reducerea
eRFG).
2) Microalbuminuria este definită prin eliminarea de albumină între 30 - 300 mg/24 ore sau 20 - 200
micrograme/minut sau între 20 - 200 mg/g creatinină la bărbat şi 30 - 300 mg/g creatinină la femeie, dacă 2
determinări din 3 sunt pozitive în interval de 6 luni, în absenţa infecţiilor urinare, a DZ dezechilibrat, HTA
necontrolate şi a insuficienţei cardiace.
Indicaţii
Irbesartanum este indicat în tratamentul de primă linie al bolii cronice de rinichi diabetice cu:
microalbuminurie asociată sau nu cu HTA şi eRFG > 60 mL/min sau macroalbuminurie asociată cu HTA şi eRFG
> 30 mL/min.
Tratament
Obiective
Doze
Întreruperea tratamentului
Este indicată numai în caz de efecte adverse: creşterea cu > 30% a creatininei serice faţă de valoarea bazală, în
absenţa altor cauze de hipoperfuzie renală, este sugestivă probabil de stenoză semnificativă de arteră renală şi
impune evaluare şi tendinţa la hiperkaliemie, necorectată prin regim sau medicaţii asociate.
Lipsa de răspuns a microalbuminuriei (lipsa normalizării sau evoluţia spre macroalbuminurie) sau a
macroalbuminuriei (scăderea cu 50% a proteinuriei la 6 luni) nu impune oprirea terapiei ci asocierea altor
mijloace antiproteinurice (inhibitori ai enzimei de conversie a angioteninei, antialdosteronice).
Monitorizare
La bolnavii aflaţi sub tratament vor fi monitorizate lunar, în primele trei luni şi apoi trimestrial:
microalbuminuria (determinare în spot urinar: raport albumină/creatinină urinară) sau macroalbuminuria
(determinare cantitativă), eRFG (determinarea creatininei serice) şi potasiul seric.
Prescriptori
”Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 280 cod (C09BB02): DCI COMBINAȚII
(ENALAPRILUM+LERCANIDIPINUM)
VIII. Prescriptori
Inițierea se face de către medicii din specialitatea cardiologie, medicină internă, medicină de familie.
Continuarea tratamentului se face de către medicul cardiolog, medicină internă, medicină de familie
sau pe baza scrisorii medicale de către medicii din alte specialități. ”
DCI COMBINAȚII (IRBESARTANUM+AMLODIPINUM)
”Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 281 cod (C09DB05): DCI COMBINAȚII
(IRBESARTANUM+AMLODIPINUM)
VIII. Prescriptori
Inițierea se face de către medicii din specialitatea cardiologie, medicină internă, medicină de
familie. Continuarea tratamentului se face de către medicul cardiolog, medicină internă, medicină
de familie sau pe baza scrisorii medicale de către medicii din alte specialități.”
DCI SACUBITRILUM/VALSARTANUM
Protocol terapeutic corespunzător poziţiei nr. 75, cod (C09DX04): DCI SACUBITRILUM/VALSARTANUM
I. Indicații
Tratamentul pacienților cu insuficiență cardiacă simptomatică cronică cu fracție de ejecție redusă.
b. NT-proBNP seric peste 400 pg/ml sau BNP seric peste 100 pg/ml, dacă pacientul a fost
spitalizat în ultimele 12 luni pentru agravarea insufcienței cardiace sau pentru insuficiență
cardiacă acută.
IV. Administrare
Inițiere: Doza inițială recomandată este de 49/51 mg b.i.d. (un comprimat de 49/51 mg de două ori pe
zi). Poate fi avută în vedere o doză inițială de 24 mg / 26 mg de două ori pe zi în funcție de decizia
medicului prescriptor, sau în conformitate cu rezumatul caracteristicilor produsului:
Continuare: Doza inițială se dublează la 2-4 săptămâni până la atingerea dozei țintă de menținere de
97/103 mg b.i.d. (un comprimat de 97/103 mg de două ori pe zi).
Durata tratamentului – tratament cronic. Prescrierea de către medicii specialiști sau medicii de familie
se poate face pentru maxim 28 de zile; în cazul în care monitorizarea tratamentului indică necesitatea
măririi/reducerii temporare a dozei, se poate revizui prescrierea pe perioade de timp fracționate, în
funcție de evoluția clinică a pacientului.
- la pacienții cu insuficiență renală moderată (rată de filtrare glomerulară estimată (eGFR) 60-90
ml/min şi 1,73 m2 ) nu este necesară ajustarea dozei;
- la pacienții cu insuficiență renală moderată (eGFR 30-60 ml/min și 1,73 m2) trebuie avută în
vedere o doză inițială de 24 mg/26 mg x2/zi;
- la pacienţii cu insuficienţă renală severă (eGFR < 30 ml/min și 1,73 m2), se recomandă precauții
și o doză inițială de 24 mg/26 mg x2/zi.
V. Monitorizarea tratamentului
La inițierea tratamentului sau în timpul creșterii dozei trebuie monitorizată regulat tensiunea arterială.
Dacă apare hipotensiune arterială, se recomandă scăderea temporară a dozei sau întreruperea
administrării de Sacubitril/Valsartan.
Pe parcursul tratamentului este recomandată monitorizarea tenisunii arteriale și a valorilor serice ale
potasiului și creatininei. Dacă pacienții prezintă probleme de tolerabilitate (tensiune arterială sistolică
[TAS] ≤95 mmHg, hipotensiune arterială simptomatică, hiperpotasemie, disfuncție renală), se recomandă
ajustarea dozelor din medicamentele administrate concomitent, reducerea temporară a dozei sau
întreruperea definitivă a administrării de Sacubitril/Valsartan.
Monitorizarea valorilor potasiului plasmatic este recomandată mai ales la pacienţii care prezintă factori
de risc, cum sunt insuficienţă renală, diabet zaharat sau hipoaldosteronism, care au un regim alimentar
cu conţinut ridicat de potasiu sau cărora li se administrează antagoniști de mineralocorticoizi. Dacă
pacienții prezintă hiperpotasemie semnificativă din punct de vedere clinic, se recomandă ajustarea
medicației administrate concomitent sau scăderea temporară sau întreruperea definitivă a administrării.
Dacă valorile plasmatice ale potasiului sunt >5,4 mmol/l, trebuie avută în vedere întreruperea
administrării medicamentului.
VI. Prescriptori: medici specialiști cardiologi; medici specialiști de medicină internă; tratamentul poate
fi continuat și de către medicul de familie în dozele și pe durata prevăzută în scrisoarea medicală.
Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 275 cod (C10AX13): DCI
EVOLOCUMAB
Durata tratamentului este pe termen nedefinit (pe toată durata vieţii), cu excepţia
situaţiilor în care apare intoleranţă, contraindicaţii.
Evolocumab se administrează sub formă de injecţie subcutanată la nivelul coapsei,
abdomenului sau regiunii superioare a braţului. Doza de 140 mg trebuie administrată utilizând un
singur pen preumplut. Doza de 420 mg trebuie administrată utilizând 3 penuri preumplute
administrate consecutiv în decurs de 30 de minute.
Se recomandă alternarea locurilor de administrare a injecţiei la fiecare administrare.
Evolocumab nu trebuie administrat injectabil în zone cu boli sau leziuni cutanate active, cum sunt
arsuri solare, erupţii cutanate, echimoze, eritem, inflamaţii sau infecţii cutanate. Nu trebuie
administrat concomitent cu alte medicamente injectabile în acelaşi loc de administrare a injecţiei.
III. Contraindicaţii
Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţi.
V. Întreruperea tratamentului
Decizia de întrerupere temporară sau definitivă a tratamentului va fi luată în funcţie de
indicaţii şi contraindicaţii de către medicul specialist care a iniţiat şi monitorizat tratamentul.
VI. Prescriptori
Iniţierea, monitorizarea şi continuarea tratamentului se va face de către medicul
diabetolog cardiolog sau internist precum şi cu posibilitatea continuării de către medicul de
familie în dozele şi pe durata recomandată în scrisoarea medicală.
DCI ALIROCUMABUM
Protocol terapeutic corespunzător poziţiei nr. 76 cod (C10AX14): DCI ALIROCUMABUM
Durata tratamentului este pe termen nedefinit (pe toată durata vieţii), cu excepţia situaţiilor în
care apare intoleranţă, contraindicaţii.
Alirocumab se administrează sub formă de injecţie subcutanată la nivelul coapsei, abdomenului
sau regiunii superioare a braţului.
Pentru a administra doza de 300 mg, se efectuează consecutiv două injecţii a câte 150 mg, în
două locuri diferite de administrare.
Se recomandă alternarea locurilor de administrare a injecţiei la fiecare administrare. Alirocumab
nu trebuie administrat injectabil în zone cu boli sau leziuni cutanate active, cum sunt arsuri
solare, erupţii cutanate, inflamaţii sau infecţii cutanate. Nu trebuie administrat concomitent cu
alte medicamente injectabile în acelaşi loc de administrare a injecţiei.
Înainte de utilizare, Alirocumab trebuie lăsat să se încălzească de la sine până la temperatura
camerei.
IV. Contraindicaţii
Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţi.
V. Precauţii de administrare
Dacă apar semne sau simptome de reacţii alergice grave, trebuie întrerupt tratamentul cu
alirocumab şi iniţiat un tratament simptomatic adecvat.
Alirocumab trebuie utilizat cu prudenţă la pacienţii cu insuficienţă renală severă (rata de filtrare
glomerulară < 30 ml/min/1,73 m2).
Alirocumab trebuie utilizat cu prudenţă la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă.
VII. Prescriptori
Iniţierea, monitorizarea şi continuarea tratamentului se va face de către medicul diabetolog
cardiolog sau internist precum şi cu posibilitatea continuării de către medicul de familie în dozele
şi pe durata recomandată în scrisoarea medicală.”
DCI COMBINAŢII (EZETIMIBUM + ATORVASTATINUM)
Protocol terapeutic corespunzător poziţiei nr. 77, cod (C10BA05): DCI COMBINAŢII (EZETIMIBUM +
ATORVASTATINUM)
Contraindicaţii:
IV. Tratament
- Pacientul trebuie să urmeze un regim alimentar hipolipemiant adecvat, iar acesta trebuie
continuat pe durata tratamentului;
- Tratamentul cu combinaţia în doză fixă trebuie iniţiat numai după stabilirea dozelor adecvate de
atorvastatină și ezetimib. Tratamentul trebuie stabilit individual în concordanţă cu nivelul ţintă
de lipide, cu scopul recomandat al tratamentului şi cu răspunsul clinic al pacientului. În stabilirea
dozei trebuie să se ţină cont de riscul potenţial al reacţiilor adverse. Dacă este necesară ajustarea
dozei aceasta trebuie să se facă după 4 săptămâni de tratament. Ajustarea dozelor, dacă este
necesară, trebuie efectuate numai cu medicamentele individuale şi după stabilirea dozelor
adecvate este posibilă din nou schimbarea la combinaţia cu doză fixă în concentraţia
corespunzătoare.
- Doza zilnică recomandată este de 1 comprimat cu sau fără alimente, de preferat în același
moment al zilei;
- Trebuie administrat fie cu cel puţin 2 ore înainte, fie cu mai mult de 4 ore după utilizarea unui
chelator de acizi biliari;
- Doza maximă recomandată este de 10 mg/80 mg pe zi.
V. Monitorizarea tratamentului
Pacienţii trebuie monitorizaţi în scopul evaluării răspunsului şi a eventualelor efecte adverse care pot
apărea.
VI. Prescriptori
Medicii din specialitatea cardiologie, medicină internă, diabet zaharat, medicina de familie.
DCI: ROSUVASTATINUM + EZETIMIBUM
Protocol terapeutic corespunzător poziţiei nr. 78, cod (C10BA06): DCI COMBINAȚII
(ROSUVASTATINUM + EZETIMIBUM)
I. Definiţie - Dislipidemie
IV. Tratament
- Pacientul trebuie să urmeze un regim alimentar hipolipemiant adecvat, iar acesta trebuie
continuat pe durata tratamentului;
- Tratamentul cu combinaţia în doză fixă trebuie iniţiat numai după stabilirea dozelor
adecvate de rosuvastatină sau amândouă monocomponentele. Tratamentul trebuie stabilit
individual în concordanţă cu nivelul ţintă de lipide, cu scopul recomandat al tratamentului
şi cu răspunsul clinic al pacientului. În stabilirea dozei trebuie să se ţină cont de riscul
potenţial al reacţiilor adverse. Dacă este necesară ajustarea dozei aceasta trebuie să se facă
după 4 săptămâni de tratament. Doza zilnică recomandată este de 1 capsulă, cu sau fără
alimente;
- Trebuie administrat fie cu cel puţin 2 ore înainte, fie cu mai mult de 4 ore după utilizarea
unui chelator de acizi biliari;
- Copii şi adolescenţi: Siguranţa şi eficacitatea la copii şi adolescenţi cu vârsta sub 18 ani
nu au fost încă stabilite;
- Utilizarea la pacienţii vârstnici: La pacienţii cu vârsta peste 70 ani, se recomandă
administrarea unei doze iniţiale de 5 mg. Combinaţia în doză fixă nu este indicată ca
tratament de primă intenţie. Tratamentul cu combinaţia în doză fixă trebuie iniţiat numai
după stabilirea dozelor adecvate de rosuvastatină sau a celor două monocomponente.
- Administrarea la pacienţii cu insuficienţă renală: Nu este necesară ajustarea dozei la
pacienţii cu insuficienţă renală uşoară sau moderată. La pacienţii cu insuficienţă renală
moderată (clearance creatinină < 60 ml/min), doza iniţială recomandată este de
rosuvastatină 5 mg. Combinaţia în doză fixă nu este indicată ca tratament de primă
intenţie. Tratamentul cu combinaţia în doză fixă trebuie iniţiat numai după stabilirea
dozelor adecvate de rosuvastatină sau a celor două monocomponente. La pacienţii cu
insuficienţă renală severă este contraindicată administrarea rosuvastatinei, în orice doză.
- Administrarea la pacienţii cu insuficienţă hepatică: Nu este necesară ajustarea dozei la
pacienţii cu insuficienţă hepatică moderată (scor Child-Pugh 5 - 6). Tratamentul nu este
recomandat la pacienţii cu disfuncţie hepatică moderată (scor Child Pugh 7 - 9) sau severă
(scor Child-Pugh > 9). Este contraindicat la pacienţii cu afecţiuni hepatice active.
- Rasă: La subiecţii asiatici, au fost observate expuneri sistemice crescute. La pacienţii de
origine asiatică, este recomandată administrarea unei doze iniţiale de rosuvastatină 5 mg.
Combinaţia în doză fixă nu este indicată ca tratament de primă intenţie. Tratamentul cu
combinaţia în doză fixă trebuie iniţiat numai după stabilirea dozelor adecvate de
rosuvastatină sau a celor două monocomponente.
- Polimorfisme genetice: Este cunoscut faptul că polimorfismele genetice specifice pot
conduce la o creştere a expunerii la rosuvastatină. Pentru pacienţii cunoscuţi ca având
astfel de tipuri specifice de polimorfisme, se recomandă o doză minimă zilnică.
- Administrarea la pacienţii cu factori predispozanţi pentru miopatie: La pacienţii cu factori
predispozanţi pentru miopatie, doza iniţială recomandată este de rosuvastatină 5 mg.
Combinaţia în doză fixă nu este indicată ca tratament de primă intenţie. Tratamentul cu
combinaţia în doză fixă trebuie iniţiat numai după stabilirea dozelor adecvate de
rosuvastatină sau a celor două monocomponente.
- Tratament concomitent: Rosuvastatina este un substrat al mai multor proteine
transportoare (de exemplu, OATP1B1 şi BCRP). Riscul de miopatie (inclusiv
rabdomioliză) este crescut în cazul în care este administrat concomitent cu anumite
medicamente care pot creşte concentraţia plasmatică a rosuvastatinei din cauza
interacţiunilor cu aceste proteine transportoare (de exemplu, ciclosporina şi anumiţi
inhibitori de protează ce includ combinaţii de ritonavir cu atazanavir, lopinavir, şi/sau
tipranavir).
V. Monitorizarea tratamentului
Pacienţii trebuie monitorizaţi în scopul evaluării răspunsului şi a eventualelor efecte adverse care
pot apărea.
VI. Prescriptori
Medicii din specialitatea cardiologie, medicină internă, diabet zaharat, medicina de familie.
DCI COMBINAŢII (ROSUVASTATINUM + PERINDOPRILUM + INDAPAMIDUM)
Protocol terapeutic corespunzător poziţiei nr. 79, cod (C10BX13): COMBINAŢII (ROSUVASTATINUM +
PERINDOPRILUM + INDAPAMIDUM)
I. Indicații
Tratamentul hipertensiunii arteriale esențiale și care prezintă și una din următoarele afecțiuni
concomitente: hipercolesterolemie primară (tip IIa incluzând hipercolesterolemia familială heterozigotă),
dislipidemie mixtă (tip IIb) sau hipercolesterolemie familială homozigotă
V. Administrare
Doza recomandată este de un comprimat pe zi, recomandat dimineața înainte de micul dejun
Înainte de a trece la combinatia in doza fixa, starea clinică a pacienţilor trebuie să fie controlată cu
aceleaşi doze de substanțe active, administrate individual şi concomitent. Doza aleasa trebuie să fie
aceeaşi cu a componentelor individuale ale combinaţiei administrate în momentul schimbării medicaţiei.
În cazul în care este necesară modificarea dozei oricărei substanţe active a combinaţiei, indiferent de
motiv (de exemplu, o afecţiune nou diagnosticată, modificarea stării clinice a pacientului sau apariţia
unei interacţiuni medicamentoase), este necesară trecerea din nou la tratamentul cu componente
individuale, pentru determinarea dozelor eficace.
VI. Monitorizare
Pacienţii trebuie monitorizaţi în scopul evaluării răspunsului şi a eventualelor efecte adverse care pot
apărea.
VII. Prescriptori
Medicii din specialitatea cardiologie, medicină internă, diabet zaharat, medicina de familie.
DCI: BOSENTANUM
Protocol terapeutic corespunzător poziţiei nr. 80, cod (CI01I): DCI BOSENTANUM
Introducere:
Sclerodermia (SSc) este o afecţiune reumatică rară asociată cu morbiditate şi mortalitate crescută. Ulceraţiile digitale sunt o complicaţie
frecventă a bolii afectând 35 - 60% dintre pacienţi. 32% dintre pacienţii cu SSc au ulceraţii recurente sau persistente, 30% au ulceraţii severe (cu
evoluţie spre gangrenă sau necesită simpatectomie). Frecvent ulceraţiile se suprainfectează putând determina osteomielită, gangrenă, amputaţie
sau chiar septicemie. Endotelina-1 este una dintre elementele cheie ale disfuncţiei endoteliale la pacienţii cu sclerodermie, fiind una dintre cele
mai potente substanţe vasoconstrictoare cunoscute şi care poate favoriza, de asemenea, fibroza, proliferarea celulară, hipertrofia şi remodelarea
vasculară şi este un factor proinflamator.
Bosentanul este un antagonist dual al receptorilor endotelinei cu afinitate atât pentru receptorii A (ETA), cât şi pentru receptorii B (ETB) ai
endotelinei.
Studiile la pacienţii trataţi cu bosentan (studiul RAPIDS-1 şi studiul RAPIDS-2) au demonstrate reducerea numărului de ulceraţii digitale noi, mai
puţine ulcere digitale multiple. Efectul Bosentanului de reducere a numărului de ulcere digitale noi a fost mai pronunţat la pacienţii cu ulcere
digitale multiple. Studiile clinice nu au dovedit efecte benefice ale Bosentan-ului în ceea ce priveşte vindecarea ulcerelor digitale existente
(reducerea timpului până la vindecare).
I. Criterii de includere
1. Pacient adult (> 18 ani) cu diagnostic de sclerodermie sistemică (SSc) conform criteriilor ACR/EULAR 2013.
Scleroza tegumentelor proximal de articulaţiile metacarpo-falangiene sau îndeplinirea a 9 puncte din următoarele:
CRITERIU SUBCRITERIU SCOR
Sclerodactilie 4
Cicatrici stelate 3
Telangiectazii Prezente 2
Anomalii ale capilarelor patului La examenul capilaroscopic prezenţa megacapilarelor sau scăderea 2
unghial certă a densităţii anselor capilare, eventual cu dezorganizarea
arhitecturii reţelei capilare
Ac anti-topoizomerază I (Scl-70)
Ac anti-ARN-polimerază III
2. Prezenţa unui Ac antinuclear specific şi capilaroscopia cu pattern specific sunt obligatorii pentru iniţiere tratament.
3. Prezenţa ulceraţiilor actuale sau cel puţin a unui ulcer digital recurent, de dată recentă (în ultimele 3 luni) de cauză ischemică în condiţiile
unei bune complianţe la terapia standard.
Ulceraţiile ischemice sunt definite ca arie de denudare cutanată de minim 1 mm, cu pierderea cel puţin a stratului epidermic.
Cicatricile datorate ulceraţiilor, istoricul de gangrene/amputaţie, ulceraţiile datorate extruziei de la nivelul calcificărilor subcutanate nu reprezintă
indicaţii.
Ulcer digital - arie dureroasă de dezepitelizare care poate fi denudată sau acoperită de crustă/material necrotic. Denudarea echivalează cu
ulceraţii active. Se exclud următoarele: paraonihia, ulceraţii prin extruzionare material calcificat, ulceraţiile de la nivelul suprafeţelor de acoperire
ale articulaţiilor metacarpofalangiene sau a coatelor.
4. Eşecul terapiei de primă linie recomandată în tratamentul şi prevenţia ulceraţiilor digitale reprezentată de blocantele de calciu (de elecţie
Nifedipina) la doze maximale indicate sau tolerate de pacient.
II. Contraindicaţii
Tratamentul cu Bosentan trebuie iniţiat la o doză de 62,5 mg de două ori pe zi timp de 4 săptămâni, apoi crescut la o doză de întreţinere de 125
mg de două ori pe zi. Aceleaşi recomandări se aplică la reînceperea tratamentului cu Bosentan după întreruperea acestuia.
Experienţa provenind din studiile clinice controlate referitor la această indicaţie este limitată la 6 luni.
Endpoint primar:
• reducerea numărului de ulceraţii digitale noi (cu 50%) după 24 săptămâni de tratament;
• tratamentul cu Bosentan nu scurtează timpul de vindecare al ulceraţiilor dar un criteriu al eficacităţii constă în menţinerea unei ulceraţii
vindecate timp de 12 săptămâni.
Endpoint-uri secundare sunt reprezentate de ameliorarea calităţii vieţii:
Valorile concentraţiilor plasmatice ale aminotransferazelor hepatice trebuie determinate înaintea începerii tratamentului şi ulterior, la intervale
lunare. În plus, aceste concentraţii plasmatice ale aminotransferazelor hepatice trebuie determinate la 2 săptămâni după orice creştere a dozei.
Hemograma - se recomandă determinarea concentraţiilor de hemoglobină înaintea începerii tratamentului, lunar în primele 4 luni de tratament
şi apoi la intervale de 4 luni.
SCALE DE EVALUARE A EFICACITĂŢII
Evaluarea ulceraţiilor
Deget II
Deget III
Deget IV
Deget V
Mână Deget I
stângă Deget II
Deget III
Deget IV
Deget V
*) Vor fi evaluate cu predilecţie ulceraţiile digitale active. Se exclud următoarele: paraonihia, ulceraţii prin extruzionare
material calcificat, ulceraţiile de la nivelul suprafeţelor de acoperire ale articulaţiilor metacarpofalangiene sau a coatelor.
Vă rugăm să bifaţi răspunsul care descrie cel mai bine capacităţile dumneavoastră obişnuite din ultima săptămână
Fără nici o dificultate Cu dificultate Cu mare dificultate NU pot
ÎMBRĂCARE ŞI ÎNGRIJIRE
- Vă spălaţi pe cap?
RIDICARE
MÂNCAT
- tăiaţi carne?
MERS
Vă rugăm să bifaţi ce mijloace ajutătoare sau dispozitive folosiţi de obicei pentru oricare dintre activităţile de mai sus:
Baston Dispozitive folosite pentru îmbrăcat (cârlig de nasturi, Cursor pentru fermoar,
încălţător cu mâner lung)
Vă rugăm să bifaţi fiecare dintre categoriile de activităţi pentru care aveţi nevoie de obicei de ajutor din partea altei persoane:
Îmbrăcare Mâncat
Ridicare Mers
Vă rugăm să bifaţi răspunsul care descrie cel mai bine capacităţile dumneavoastră din ultima săptămână
IGIENA PERSONALĂ
ÎNTINDERE
ACTIVITĂŢI
Vă rugăm să bifaţi ce mijloace ajutătoare sau dispozitive folosiţi de obicei pentru oricare dintre activităţile de mai sus:
Colac de WC încălţat Cadă de baie cu bară de sprijin
Altul
Vă rugăm să bifaţi fiecare dintre categoriile de activităţi pentru care aveţi nevoie de obicei de ajutor din partea altei persoane:
HAQ-DI
VAS Raynaud
VAS ulceraţii
Prescriptori
A. Din categoria pacienţilor cu malformaţii cardiace congenitale şi care dezvoltă hipertensiune pulmonară
secundară deosebim trei categorii aparte:
1. Malformaţiile cardiace congenitale simple cu şunt stânga-dreapta care evoluează spre hipertensiune
pulmonară (defect septal atrial, defect septal ventricular, canal arterial persistent etc.)
Hipertensiunea pulmonară fixă, ireversibilă, face imposibilă corecţia chirurgicală a acestor copii.
2. Malformaţii cardiace congenitale la care s-a instalat deja hipertensiunea pulmonară fixă, ireversibilă.
Pacienţii la care s-a instalat deja hipertensiunea pulmonară ireversibilă, cu rezistenţe vasculare pulmonare
prohibitive, nereactive la testul vasodilatator, pacienţi cianotici, cu şunt dreapta-stânga, cunoscuţi ca
având sindromul Eisenmenger, sunt pacienţi care au două opţiuni terapeutice: transplantul cord-plămân
(intervenţie care nu se practică în România încă, este extrem de costisitoare şi leagă practic pacientul de
spital asigurând o supravieţuire în medie de 10 ani, conform datelor din literatură) şi terapia
vasodilatatoare care ameliorează condiţiile de viaţă şi asigură o supravieţuire de aproximativ 20 - 30 de
ani fără intervenţii invazive.
4. Pacienţii cu hipertensiune pulmonară idiopatică sunt mult mai rari în perioada copilăriei decât la vârsta
adultă. Evoluţia şi prognosticul lor este mult mai sever decât al pacienţilor cu sindrom Eisenmenger;
necesită terapie continuă, iar speranţa de viaţă este sub 2 ani.
I. SILDENAFILUM ŞI BOSENTANUM
A. PENTRU COPII:
CRITERII DE INCLUDERE ŞI MONITORIZAREA TRATAMENTULUI
TRATAMENTUL CU SILDENAFILUM:
- Iniţierea tratamentului: urmărirea funcţiei renale, a celei hepatice, testul de mers de 6 minute (la
pacienţii care se pretează la efectuarea acestui test având în vedere grupa de vârstă, afecţiunea
cardiacă), examen fund de ochi pentru depistarea retinitei pigmentare (administrat cu precauţie).
- Pacienţii sunt reevaluaţi lunar din punct de vedere clinic, biologic, ecocardiografic şi terapeutic în
vederea creşterii progresive a dozei de Sildenafilum şi pentru depistarea eventualelor efecte
adverse.
- După 2 - 3 luni de tratament se repetă explorarea hemodinamică invazivă în vederea determinării
rezistenţelor vasculare pulmonare şi stabilirii indicaţiei de corecţie chirurgicală.
- La pacienţii cu indicaţie de corecţie chirurgicală se va continua în perioada postoperatorie
tratamentul cu Sildenafilum timp de 6 luni, după care pacientul se reexplorează hemodinamic. În
cazul în care rezistenţele vasculare pulmonare sunt normale, se va sista tratamentul. Persistenţa
RVP crescute impune continuarea tratamentului vasodilatator pulmonar pe toată durata vieţii.
TRATAMENT CU BOSENTANUM:
Tratamentul cu Sildenafilum:
MEDICI PRESCRIPTORI:
Prescrierea medicaţiei, precum şi dispensarizarea se efectuează de către medicii din unităţile sanitare care
derulează Programul naţional de tratament pentru bolile rare - tratament specific pentru bolnavii cu
hipertensiune arterială pulmonară.
B. PENTRU ADULŢI:
CRITERII DE INCLUDERE
- idiopatică/familială;
- asociată cu colagenoze;
- asociată cu defecte cardiace cu şunt stânga-dreapta de tipul defect septal ventricular (DSV),
defect septal atrial (DSA), canal arterial persistent (PCA).
CRITERII DE EXCLUDERE:
DURATA TRATAMENTULUI
Tratamentul se administrează pe termen nelimitat, pe toată durata vieţii pacientului sau până la
îndeplinirea condiţiilor de întrerupere a tratamentului.
Terapie asociată cu Bosentanum, în cazul absenţei ameliorării sau a agravării clinice, sub monoterapie cu
Sildenafilum
•decesul pacientului;
•decizia pacientului de a întrerupe tratamentul cu Sildenafilum, contrar indicaţiei medicale;
•decizie medicală de întrerupere a tratamentului cu Sildenafilum în cazul intoleranţei la
tratament
MODALITATEA DE ADMINISTRARE A TRATAMENTULUI CU BOSENTANUM
- Tratamentul cu Bosentanum se iniţiază în doze de 50% (la adult 62,5 mg de 2 ori pe zi la interval
de 12 ore) faţă de doza recomandată pentru tratamentul de lungă durată, pentru o perioadă de o
lună, cu monitorizarea valorilor transaminazelor hepatice (ASAT, ALAT). În cazul toleranţei
hepatice bune se creşte doza de Bosentanum la doza recomandată pentru tratamentul de lungă
durată (adult 125 mg de 2 ori pe zi, la interval de 12 ore). Determinarea transaminazelor hepatice
se va face la fiecare 2 săptămâni pentru primele 6 săptămâni şi ulterior o dată pe lună pe toată
durata tratamentului cu Bosentanum.
Terapie asociată cu Sildenafilum, în cazul absenţei ameliorării sau a agravării clinice, sub monoterapie cu
Bosentanum.
• decesul pacientului;
• decizia pacientului de a întrerupe tratamentul cu Bosentanum, contrar indicaţiei medicale;
• decizie medicală de întrerupere a tratamentului cu Bosentanum în cazul intoleranţei la tratament;
• nu este recomandată oprirea bruscă a tratamentului cu Bosentanum datorită unui posibil efect de
rebound. Se recomandă reducerea treptată a dozelor într-un interval de 3 - 7 zile.
- Tratamentul cu Bosentanum se iniţiază în doze de 50% (la adult 62,5 mg de două ori pe zi la
interval de 12 ore) faţă de doza recomandată pentru tratamentul de lungă durată, pentru o
perioadă de o lună, cu monitorizarea valorilor transaminazelor hepatice (ASAT, ALAT). În cazul
toleranţei hepatice bune se creşte doza de Bosentanum la doza recomandată pentru tratamentul
de lungă durată (adult 125 mg de două ori pe zi, la interval de 12 ore). Determinarea
transaminazelor hepatice se va face la fiecare două săptămâni pentru primele 6 săptămâni şi
ulterior o dată pe lună pe toată durata tratamentului cu Bosentanum.
• decesul pacientului;
• decizia pacientului de a întrerupe tratamentul cu Bosentanum, contrar indicaţiei medicale;
• decizie medicală de întrerupere a tratamentului cu Bosentanum în cazul intoleranţei la tratament
sau rezoluţia criteriilor de indicaţie a tratamentului;
• Nu este recomandată oprirea bruscă a tratamentului cu Bosentanum datorită unui posibil efect
de rebound. Se recomandă reducerea treptată a dozelor într-un interval de 3 - 7 zile.
Terapie asociată cu Bosentanum, în cazul absenţei ameliorării sau a agravării clinice, sub monoterapie cu
Sildenafilum
• decesul pacientului;
• decizia pacientului de a întrerupe tratamentul cu Sildenafilum, contrar indicaţiei medicale;
• decizie medicală de întrerupere a tratamentului cu Sildenafilum în cazul intoleranţei la tratament.
MEDICI PRESCRIPTORI
Prescrierea medicaţiei, precum şi dispensarizarea se efectuează de către medicii din unităţile sanitare care
derulează Programul naţional de tratament pentru bolile rare - tratament specific pentru bolnavii cu
hipertensiune arterială pulmonară.
II. AMBRISENTANUM
Indicaţii terapeutice:
Criterii de includere: pacienţi cu HTAP idiopatică, HTAP clasa funcţională II şi III (clasificarea OMS), HTAP
asociată bolilor de ţesut conjunctiv.
Criterii de excludere: hipersensibilitate la substanţa activă, la soia sau oricare dintre excipienţi, sarcină,
femei aflate la vârsta fertilă care nu utilizează măsuri contraceptive eficace, femei care alăptează,
insuficienţă hepatică severă (cu sau fără ciroză), valorile iniţiale ale transaminazelor hepatice [aspartat-
aminotransferaza (AST) şi/sau alaninaminotransferaza (ALT)] > 3 x LSN, fibroză pulmonară idiopatică (FPI),
cu sau fără hipertensiune pulmonară secundară.
Doze:
HTAP, clasele funcţionale II şi III - conform clasificării OMS - 5 mg o dată pe zi. La pacienţii cu simptome de
clasă funcţională III a fost observată o eficacitate suplimentară în cazul administrării de ambrisentan 10
mg, observându-se totuşi o creştere a edemelor periferice.
HTAP asociată bolilor de ţesut conjunctiv - 5 mg o dată pe zi. Pentru o eficacitate optimă, pacienţii cu
HTAP asociată bolilor de ţesut conjunctiv pot necesita ambrisentan 10 mg. Înainte să poată fi luată în
considerare o creştere a dozei la 10 mg ambrisentan la aceşti pacienţi,
Tratamentul trebuie evaluat la 3 - 4 luni după iniţiere. Dacă pacientul atinge obiectivele terapeutice
stabilite, tratamentul se continuă concomitent cu urmărirea atât a eficacităţii, cât şi pentru surprinderea
apariţiei exacerbărilor
Prescriptori: Prescrierea medicaţiei, precum şi dispensarizarea se efectuează de către medicii din unităţile
sanitare care derulează Programul naţional de tratament pentru bolile rare - tratament specific pentru
bolnavii cu hipertensiune arterială pulmonară.
III. MACITENTANUM
Indicaţii terapeutice
În monoterapie sau în asociere pentru tratamentul pacienţilor adulţi cu hipertensiune arterială pulmonară
aflaţi în clasa funcţională II sau III OMS
Diagnostic
Criterii de includere:
- HTAP idiopatică/familială
- HTAP asociată cu colagenoze (sclerodermie, lupus eritematos diseminat, poliartrită reumatoidă,
boală mixtă de ţesut conjunctiv, sindrom Sjogren)
- HTAP asociată cu defecte cardiace cu şunt stânga-dreapta de tipul defect septal ventricular,
defect septal atrial, canal arterial persistent, cât şi formă severă de evoluţie a acestora către
sindrom Eisenmenger.
Criterii de excludere:
- Pacienţii cu boli ale cordului stâng (cardiopatii stângi, valvulopatii stângi) care se însoţesc de
hipertensiune venoasă pulmonară (Grup II Nice 2013)
- Pacienţii cu boli pulmonare cronice severe, însoţite de insuficienţă respiratorie cronică (Grup III
Nice 2013)
- Contraindicaţii la Macitentanum
- Alergie sau intoleranţă la Macitentanum
Tratament:
Durata: Tratamentul se administrează pe termen nelimitat, pe toată durata vieţii pacientului sau până la
îndeplinirea condiţiilor de oprire a tratamentului.
Monitorizarea tratamentului:
Este de dorit dozarea lunară a transaminazelor (TGO, TGP). În cazul absenţei ameliorării sau a agravării
clinice sub monoterapie cu Macitentanum, se poate face asociere cu Sildenafilum.
Contraindicaţii
- hipersensibilitate la Macitentanum;
- sarcină - datorită efectelor teratogene, astfel la femeile aflate la vârsta fertilă se recomandă
folosirea unei metode de contracepţie cu index Pearl < 1;
- alăptare;
- pacienţi cu insuficienţă hepatică severă (cu sau fără ciroză);
- valori iniţiale ale aminotransferazelor hepatice AST şi/sau ALT > 3 x limita superioară a valorilor
normale
Prescriptori
Prescrierea medicaţiei, precum şi dispensarizarea se efectuează de către medicii din unităţile sanitare care
derulează Programul naţional de tratament pentru bolile rare - tratament specific pentru bolnavii cu
hipertensiune arterială pulmonară.
IV. RIOCIGUAT
Indicaţii terapeutice
Diagnostic
Criterii de includere:
- HTAP idiopatică/familială
- HTAP asociată cu colagenoze (sclerodermie, lupus eritematos diseminat, poliartrită reumatoidă,
boală mixtă de ţesut conjunctiv, sindrom Sjogren)
- Hipertensiune pulmonară cronică tromboembolică inoperabilă
- Hipertensiune pulmonară cronică tromboembolică persistentă sau recurentă după tratament
chirurgical
Criterii de excludere:
- Pacienţii cu boli ale cordului stâng (cardiopatii stângi, valvulopatii stângi) care se însoţesc de
hipertensiune venoasă pulmonară (Grup II Nice 2013)
- Pacienţii cu boli pulmonare cronice severe, însoţite de insuficienţă respiratorie cronică (Grup III
Nice 2013)
- Contraindicaţii la Riociguat
- Alergie sau intoleranţă la Riociguat
- Pacienţi cu tensiunea arterială sistolică < 96 mmHg la începerea tratamentului
Tratament:
- Doza de întreţinere reprezintă doza maximă tolerată de pacient, nu mai mare de 2,5 mg x 3/zi.
- Pe toată durata tratamentului cu Riociguat, dacă se constată TAS < 95 mmHg ori semne sau
simptome de hipotensiune arterială sistemică, doza trebuie scăzută cu 0,5 mg x 3/zi.
- Dacă tratamentul cu Riociguat este întrerupt pe o durată de timp mai mare de 3 zile, reluarea se
va face progresiv, conform schemei de iniţiere, până la doza maxim tolerată.
Prescriptori
Prescrierea medicaţiei, precum şi dispensarizarea se efectuează de către medicii din unităţile sanitare care
derulează Programul naţional de tratament pentru bolile rare - tratament specific pentru bolnavii cu
hipertensiune arterială pulmonară.
DCI: ACITRETINUM
Protocol terapeutic corespunzător poziţiei nr. 81, cod (D002L): DCI ACITRETINUM
I. Definiţia afecţiunii: afecţiuni cutanate cu modificarea keratinizării (exemplu: psoriazis eritrodermic; psoriazis
pustulos; psoriazis generalizat; tulburări severe de keratinizare: ihtioză congenitală, pitiriazis rubra pilar, boala
Darier, etc.; alte tulburări de keratinizare, rezistente la alte tratamente).
a. Pentru adulţi doză de iniţiere este de 30 - 75 mg/zi conform cu decizia medicului dermato-
venerolog pentru 1 lună apoi doză de întreţinere de 10 - 50 mg/zi pentru 2 luni
b. Pentru copii doza de iniţiere este maxim 35 mg/zi
c. Curele se pot repeta la solicitarea medicului dermato-venerolog
VII. Reluare tratament (condiţii) - nu este cazul; curele se pot repeta cu avizul medicului dermato-venerolog
Trebuie avuta în vedere întreruperea tratamentului la pacienții care nu au prezentat răspuns dupa
16 săptămâni de tratament pentru dermatită atopică.
Unii pacienți cu raspuns parțial pot prezenta ulterior o îmbunățire, ca urmare a continuării
tratamentului după 16 săptămâni.
Daca intreruperea tratamentului cu dupilumab devine necesara, este totusi posibil ca pacienții sa
fie re-tratați cu succes.
Copii cu vârsta între 6-11 ani
Dupilumab este indicat pentru tratamentul dermatiei atopice forma severă la pacienții cu vârstă
cuprinsă între 6-11 ani care sunt candidati pentru terapie sistemică.
Doza recomandată de dupilumab pentru pacienți copii cu vârsta cuprinsă între 6 ani și 11 ani este
variabilă în funcție de greutatea corporală. Astfel pentru cei cu greutate între15 kg până la mai
puțin de 60 kg doza inițială este de 300 mg (o injecți3 de 300 mg) în ziua 1 urmată de o doză de
300 mg în ziua 15 și apoi urmată de o doză de 300 mg la interval de 4 săptămâni (Q4W)*,
începând după 4 săptămâni de la doza din Ziua 15. * La pacienții cu greutatea corporală de 15 kg
până la mai puțin de 60 kg, dozele ulterioare (de întreținere) pot fi crescute la 200 mg, cu
administrare la interval de 2 săptămâni, pe baza evaluării medicului. Pentru cei cu greutate de 60
kg și mai mare doza inițială este de 600 mg (două injecții de 300 mg) urmată de administrarea de
300 mg din două în două săptămâni (Q2W)-vezi tabel 2.
Tabelul 2: Doza de dupilumab pentru administrare subcutanată la pacienții copii cu vârsta
cuprinsă între 6 ani și 11 ani
Greutate corporală a pacientului Doză inițială Doze ulterioare
15 kg până la mai puțin de 60 kg 300 mg (o injecție de 300 mg) în 300 mg la interval de 4 săptămâni
Ziua 1, urmată de o doză de 300 mg (Q4W)*, începând după 4 săptămâni
în Ziua 15 de la doza din Ziua 15
60 kg sau peste 600 mg (două injecții de 300 mg) 300 mg la interval de 2 săptămâni
(Q2W)
*La pacienții cu greutatea corporală de 15 kg până la mai puțin de 60 kg, doza poate fi crescută la 200 mg, cu
administrare la interval de 2 săptămâni, pe baza evaluării medicului curant
Trebuie avuta în vedere întreruperea tratamentului la pacienții care nu au prezentat răspuns dupa
16 săptămâni de tratament pentru dermatită atopică.
Unii pacienți cu raspuns parțial pot prezenta ulterior o îmbunățire, ca urmare a continuării
tratamentului după 16 săptămâni.
Daca intreruperea tratamentului cu dupilumab devine necesara, este totusi posibil ca pacienții sa
fie re-tratați cu succes.
VI.1. Criterii de includere in tratamentul cu agenti biologici pentru pacienții adulți (peste
18 ani)
Criterii de eligibilitate ale pacienților pentru agenți biologici:
- pacientul suferă de dermatita atopica ( forma moderat-severa (SCORAD >25) de peste 6
luni
și
- DLQI > 10
și
- pacientul sa fie un candidat eligibil pentru terapie biologică
și
- eșecul, intoleranța sau contraindicația terapiei clasice sistemice dupa cum urmează:
îndeplinirea a cel putin unul din următoarele criterii:
• a devenit ne-responsiv la terapiile clasice sistemice (răspuns clinic nesatisfăcător)
dupa cel putin 2 luni de la inițierea tratamentului și
- îmbunătațire a scorului DLQI cu mai putin de 5 puncte de scorul de la inițierea
tratamentului, dupa cel putin 2 luni de tratament (efectiv în ultimele 12 luni) din care
mentionam:
o corticoterapie sistemica
o ciclosporină 2 - 5 mg/kgc zilnic
o fototerapie UVB cu banda ingusta sau PUVA terapie(minim 4
sedinte/saptamana)
sau
• a devenit intolerant sau are contraindicatii sau nu se pot administra terapiile clasice
sistemice
sau
• pacientul este la risc sa dezvolte toxicitate la terapiile clasice sistemice folosite (de
exemplu depășirea dozei maxime recomandate), iar alte terapii alternative nu pot fi
folosite
sau
• sunt cu o boală cu recadere rapidă
Contraindicatii relative:
1. Sarcina si alaptare
2. Infectii parazitare (Helminth)
3. Simptome acute de astm,stare de rau astmatic,acutizari,bronhospasm acut etc
4. Afectiuni insotite de eozinofilie
5. Infecție HIV sau SIDA
6. Afecțiuni maligne sau premaligne
7. PUVA-terapie peste 200 ședințe, în special când sunt urmate de terapie cu ciclosporina
8. Conjunctivita si cheratita
9. Orice alte contraindicatii relative recunoscute agenților biologici
Evaluarea tratamentului
Evaluarea tratamentului este realizata pentru siguranța pacientului și pentru demonstrarea
eficacitații terapeutice.
Se realizează la intervale fixe în cadrul unor controale medicale cu evaluarea statusului clinic și
biologic al pacientului. Sunt esentiale pentru detectarea cat mai rapida a aparitiei unor
evenimente medicale care necesita interventia medicului.
Eficacitatea clinica se defineste prin obtinerea unui raspuns la tratament fata de momentul inițial,
obiectivat prin scorurile specifice.
Ținta terapeutică se definește prin:
- scăderea cu 50% a scorului SCORAD față de momentul inițierii
și
- scăderea cu minim 5 puncte a scorului DLQI/cDLQI față de momentul inițierii
Întreruperea tratamentului cu un agent biologic se face atunci când la evaluarea atingerii țintei
terapeutice nu s-a obținut ținta terapeutice. Întreruperea tratamentului este de asemenea indicată
în cazul apariției unei reacții adverse severe. În situațiile în care se impune întreruperea tempora a
terapiei biologice (deși pacientul se afla în ținta terapeutică - de ex. sarcina,interventie
chirurgicală etc),tratamentul poate fi reluat după avizul medicului care a solicitat întreruperea
temporară a terapiei biologice.
Daca se intrerupe voluntar tratamentul biologic pentru o perioada de minim 12 luni, este necesară
reluarea terapiei convenționale sistemice si doar in cazul unui pacient nonresponder (conform
definitiei anterioare) sau care prezinta reactii adverse importante si este eligibil conform
protocolului se poate reinitia terapia biologica. Daca intreruperea tratamentului biologic este de
data mai mica si pacientul este responder conform definitiei de mai sus, se poate continua terapia
biologica.
Calendarul evaluatorului:
1. evaluare pre-tratament
2. evaluarea sigurației terapeutice și a eficacității clinice la 3 luni
3. prima evaluare pentru atingerea tintei terapeutice se face la 6 luni de tratament continuu de
la initierea terapiei biologice.
4. monitorizarea menținerii tintei terapeutice și a sigurantei terapeutice se realizează la fiecare
6 luni de tratament de la prima evaluare a tintei terapeutice (vezi anexa 4 sau anexa 5).
1. Evaluarea de pre-tratament
Pacientul trebuie evaluat de inițierea tratamentului cu agent biologic (evaluare pre-tratament) prin
următoarele de investiții:
- IGRA
Severitatea bolii SCORAD redus cu 50% fata de momentul initerii și DLQI/cDLQI (scăderea
scorului cu minim 5 puncte fata de momentul initierii)
creatinina, uree, electroliti (Na+, K+), TGO (ASAT), TGP (ALAT), GGT,IgE ,
LDH
Monitorizare
- DLQI/cDLQI (menținerea
reducerii scorului cu minim 5
puncte fata de scorul inițial).
Stare generală (clinica Manifestari clinice (simptome la fiecare 6 luni
de simptomatologie și și/sau semne) sugestive pentru:
examen) infecții , malignați etc.
Infecție TBC - testul cutanat tuberculic Dupa primele 12 luni pentru pacienții care nu au avut
chimioprofilaxie în acest interval este obligatorie
sau testarea cutanata sau IGRA. Incepand cu al doilea an si
pentru acestia se solicita doar avizul medicului
pneumolog
2. În ultima săptămână, cât aţi fost de jenat sau conştient de boală datorită pielii dvs.?
Foarte mult/Mult/Puţin/Deloc
3. În ultima săptămână, cât de mult a interferat boala dvs. de piele cu mersul la cumpărături sau
cu îngrijirea casei şi a grădinii?
Foarte mult/Mult/Puţin/Deloc Nerelevant
4. În ultima săptămână, cât de mult a influenţat problema dvs de piele alegerea hainelor cu care
v-aţi îmbrăcat?
Foarte mult/Mult/Puţin/Deloc Nerelevant
5. În ultima săptămână, cât de mult v-a afectat problema dvs. de piele activităţile sociale sau cele
de relaxare?
Foarte mult/Mult/Puţin/Deloc Nerelevant
6. În ultima săptămână, cât de mult v-a împiedicat pielea dvs. să practicaţi un sport?
Foarte mult/Mult/Puţin/Deloc Nerelevant
8. În ultima săptămână, cât de mult v-a creat pielea dvs. dificultăţi cu partenerul sau oricare din
prietenii apropiaţi sau rude?
Foarte mult/Mult/Puţin/Deloc Nerelevant
9. În ultima săptămână, cât de mult v-a creat pielea dvs. dificultăţi sexuale?
Foarte mult/Mult/Puţin/Deloc Nerelevant
10. În ultima săptămână, cât de mult a fost o problemă tratamentul pentru afecţiunea dvs., de
ex. pentru că v-a murdărit casa sau a durat mult timp?
Foarte mult/Mult/Puţin/Deloc Nerelevant
Se va obţine un scor de la 0 la 30. Cu cât scorul va fi mai mare cu atât calitatea vieţii pacientului
este mai afectată de boală.
Interpretarea scorului:
0 - 1 = fără efect asupra calităţii vieţii pacientului
2 - 5 = efect scăzut asupra calităţii vieţii pacientului
6 - 10 = efect moderat asupra calităţii vieţii pacientului
11 - 20 = efect important asupra calităţii vieţii pacientului
21 - 30 = efect foarte important asupra calităţii vieţii pacientului.
Scorul DLQI pentru copii (cDLQI)
Unitatea sanitară:
Data: Scor:
Nume: Vârsta:
Nume parinti: Nume si parafa medic
Adresa: Diagnostic:
Scopul acestui chestionar este de a măsura cât de mult v-a afectat viaţa ÎN ULTIMA
SĂPTĂMÂNĂ problema dvs. de piele. Vă rugăm să bifaţi câte o căsuţă pentru fiecare întrebare.
1. În ultima săptămână, cât de mult ai avut la nivelul pielii senzaţia de mâncărime, rană, durere
sau ai simţit nevoia de a te scărpina?
Foarte mult/Destul de mult/Doar puţin/Deloc
2. În ultima săptămână, cât ai fost de jenat sau conştient de boală, indispus sau trist datorită
pielii tale?
Foarte mult/Destul de mult/Doar puţin/Deloc
4. În ultima săptămână, cât de mult te-ai schimbat sau ai purtat haine sau încălţăminte diferită
sau specială din cauza pielii?
Foarte mult/Destul de mult/Doar puţin/Deloc
5. În ultima săptămână, cât de mult a influenţat pielea ta ieşitul afară, jocurile sau activităţile
preferate?
Foarte mult/Destul de mult/Doar puţin/Deloc
6. În ultima săptămână, cât de mult ai evitat înotul sau alte sporturi din cauza problemei tale de
piele?
Foarte mult/Destul de mult/Doar puţin/Deloc
7. Ultima săptămână a fost de şcoală? Dacă da: Cât de mult ţi-a influenţat pielea lucrul la
şcoală?
Oprirea şcolii/Foarte mult/Destul de mult/Doar puţin/Deloc
Ultima săptămână a fost vacanţă? Dacă da: Cât de mult a influenţat problema ta de piele
plăcerea vacanţei?
Foarte mult/Destul de mult/Doar puţin/Deloc
8. În ultima săptămână, cât de mult ai avut probleme cu alţii din cauza pielii tale pentru că ţi-au
pus porecle, te-au tachinat, te-au persecutat, ţi-au pus întrebări sau te-au evitat?
Foarte mult/Destul de mult/Doar puţin/Deloc
10. În ultima săptămână, cât de mult te-a deranjat tratamentul pentru piele?
Foarte mult/Destul de mult/Doar puţin/Deloc
Se va obţine un scor de la 0 la 30. Cu cât scorul va fi mai mare cu atât calitatea vieţii pacientului
este mai afectată de boală.
Interpretarea scorului:
0 - 1 = fără efect asupra calităţii vieţii pacientului
2 - 5 = efect scăzut asupra calităţii vieţii pacientului
6 - 10 = efect moderat asupra calităţii vieţii pacientului
11 - 20 = efect important asupra calităţii vieţii pacientului
21 - 30 = efect foarte important asupra calităţii vieţii pacientului.
Anexa nr. 2
Declaraţie de consimţământ pacient adult
|¯| (pentru paciente) Declar pe proprie răspundere că la momentul iniţierii terapiei nu sunt
însărcinată şi nu alăptez şi mă oblig ca în cazul în care rămân însărcinată să anunţ medicul curant
dermato-venerolog.
CONSIMŢĂMÂNT PACIENT
Copilul ..................................................................................................,
CNP copil: |¯||¯||¯||¯||¯||¯||¯||¯||¯||¯||¯||¯||¯|
Subsemnaţii ..........................................................................................,
CNP: |¯||¯||¯||¯||¯||¯||¯||¯||¯||¯||¯||¯||¯|
CNP: |¯||¯||¯||¯||¯||¯||¯||¯||¯||¯||¯||¯||¯|
(se completează CNP-urile părinţilor sau aparţinătorilor)
Domiciliaţi în str. ..........................................., nr. ..., bl. ..., sc. ..., et. ....., ap. ..., sector ....,
localitatea ....................., judeţul .........................., telefon ..................., în calitate de reprezentant
legal al copilului ............................................., diagnosticat cu ......................................... sunt de
acord să urmeze tratamentul cu ......................................................
Am fost informaţi asupra importanţei, efectelor şi consecinţelor administrării acestei
terapii cu produse biologice.
Ne declarăm de acord cu instituirea acestui tratament precum şi a tuturor examenelor
clinice şi de laborator necesare unei conduite terapeutice eficiente.
Ne declarăm de acord să urmeze instrucţiunile medicului curant, să răspundem la întrebări
şi să semnalăm în timp util orice manifestare clinică survenită pe parcursul terapiei.
| ¯| (pentru paciente) Declarăm pe proprie răspundere că la momentul iniţierii terapiei
pacienta nu este însărcinată şi nu alăptează şi ne obligăm ca în cazul în care rămâne însărcinată să
fie anunţat medicul curant dermato-venerolog.
Adresa .................................................................................................................
.............................................................................................................................
............................................................................................................................
Telefon ...........................
Infecţii acute
Infecţii recidivante/persistente
ICC
Tromboflebită profundă
AVC
Epilepsie
Astm bronşic
BPOC
Ulcer gastro-duodenal
Boli hepatice
Boli renale
Afecţiuni cutanate
Spitalizări
Intervenţii chirurgicale
*) termenele de "reacții adverse" se refera la reacții adverse majore, de principiu manifestarile digestive de tip
dispeptic nu se incadreaza la aceasta categorie și nu justifica întreruperea/modificarea terapiei.
Medicament Doza Din data de: Puteți confirma că pacientul folosește continuu
actuală această doză - DA/NU
Scor SCORAD
Hemograma:
Hb
Hematocrit
Număr hematii
Număr leucocite
Număr neutrofile
Număr bazofile
Număr eozinofile
Număr monocite
Număr limfocite
Număr trombocite
Altele modificate
Creatinină
Uree
TGO (ASAT)
TGP (ALAT)
GGT
IgE
LDH
Sumar de urină
Radiografie pulmonară
IGRA
IX. REACȚII ADVERSE (RA) legat de terapia D.A. (descriere a RA aparute de la completarea
ultimei fișe de evaluare; prin RA se intelege fiecare eveniment medical semnificativ, indiferent
de relația de cauzalitate fata de boală sau tratamentul administrat, vor fi precizate cel putin:
diagnosticul, descrierea pe scurt a RA, data apariției/rezolvarii, tratamentul aplicat):
.....................................................................................................................................
X. COMPLIANȚA LA TRATAMENT:
Buna | ¯| Necorespunzătoare | ¯|
XI. CONCLUZII, OBSERVAŢII, RECOMANDĂRI:
.....................................................................................................................................
NOTA:
Fișa se completează citeț, la toate rubricile, alegând varianta corespunzătoare și precizând detalii
acolo unde sunt solicitate. Datele se introduc obligatoriu în Registrul Național de D.A. Este
obligatorie introducerea in Registrul National de D.A.si a unui pacient care are terapie
conventionala sistemica din momentul initierii acesteia sau din momentul preluarii
pacientului de catre medicul dermatolog curant (cu mentionarea la rubrica de observatii
din Registru a documentelor justificative-nr. de înregistrare consutlatie, reteta etc) pentru a
avea dovada eligibilitatii acestuia.
Completa fișei se face la inițierea terapiei, la 3 luni, la prima evaluare pentru atingerea țintei
terapeutice, la sase luni de la initierea terapiei biologice și apoi la fiecare 6 luni (sau mai des în
caz de nevoie). Este obligatorie pastrarea dosarului medical complet al pacientului (bilete
externare, fișe ambulator, rezultate analize medicale etc) la medicul curant pentru eventuala
solicitare a ale forurilor abilitate.
Anexa nr. 5
Fișa de evaluare și monitorizare a pacientului copil cu varsta intre 6-11 ani cu DA forma
severa si a pacientului adolescent cu vârsta între 12-17 ani cu D.A. forma moderat-severa,
aflat în tratament cu agent biologic
PACIENT
Adresa .................................................................................................................
.............................................................................................................................
Telefon aparținător legal ...........................
Medic curant dermatolog:
Nume ................................................................... Prenume ...........................................
Unitatea sanitară .............................................................................................................
Adresa de corespondenţă ...............................................................................................
Telefon: .............................. Fax .......................... E-mail .............................
Parafa: Semnătura:
I. CO-MORBIDITĂŢI:
Pacientul a prezentat următoarele afecţiuni (bifaţi varianta corespunzătoare la fiecare rubrică, iar
dacă răspunsul este DA, furnizaţi detalii)
Infecţii acute
Infecţii recidivante/persistente
HTA
ICC
Tromboflebită profundă
AVC
Epilepsie
Astm bronşic
BPOC
Ulcer gastro-duodenal
Boli hepatice
Boli renale
Afecţiuni cutanate
Spitalizări
Intervenţii chirurgicale
II. DIAGNOSTIC ȘI ISTORIC D.A. (se va completa doar la vizita de evaluare pre-
tratament)
Certificat de diagnostic de D.A. : anul _ _ _ _ luna _ _
Data debutului: anul _ _ _ _ luna _ _
III. TERAPII CLASICE URMATE ANTERIOR - se completează numai la vizita de
evaluare pre-tratament, nu este necesară completare pentru continuarea terapiilor
(în cazul modificarii dozelor se trece data de începere și de oprire pentru fiecare doza)
Medicament Doza Din data de: Puteți confirma că pacientul folosește continuu
actuală această doză - DA/NU
Scor SCORAD
Hemograma:
Hb
Hematocrit
Număr hematii
Număr leucocite
Număr neutrofile
Număr bazofile
Număr eozinofile
Număr monocite
Număr limfocite
Număr trombocite
Altele modificate
Creatinină
Uree
TGO (ASAT)
TGP (ALAT)
GGT
IgE
LDH
Sumar de urină
Radiografie pulmonară
IGRA
IX. REACȚII ADVERSE (RA) legat de terapia D.A. (descriere a RA aparute de la completarea
ultimei fișe de evaluare; prin RA se intelege fiecare eveniment medical semnificativ, indiferent
de relația de cauzalitate fata de boală sau tratamentul administrat, vor fi precizate cel putin:
diagnosticul, descrierea pe scurt a RA, data apariției/rezolvarii, tratamentul aplicat):
.....................................................................................................................................
X. COMPLIANȚA LA TRATAMENT:
Buna | ¯| Necorespunzătoare | ¯|
”Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 282 cod (D11AH05-A): DCI DUPILUMABUM
I. Indicaţii terapeutice
Dupilumab este indicat la adulți și adolescenți cu vârsta de 12 ani și peste, ca tratament add-on pentru
astm sever de tip T2 - caracterizat conform GINA, care este inadecvat controlat cu doze mari de
corticosteroizi inhalatori plus un alt medicament utilizat ca tratament de întreținere.
Inflamatia de tip T2 este o componenta importanta in mecanismul fiziopatologic al astmului.
Dupilumab este un anticorp monoclonal umanizat de tip IgG4 care exercită o acțiune inhibitorie asupra
semnalizării celulare a interleukinei-4 (IL-4) și interleukinei-13(IL-13).
Dupilumab inhibă semnalizarea celulară a IL-4 prin intermediul receptorului de tip I (IL-4 Rα/γc),
precum și semnalizarea celulară a IL-4 și IL-13 prin intermediul receptorului de tip II (IL-4 Rα/IL-
13Rα). IL-4 și IL-13 sunt factorii principali implicați în afecțiunile inflamatorii de tip T2 la om, cum
este astmul de tip T2.
La pacientii tratati cu Dupilumab asistam la blocarea timpurie a inflamatiei de tip T2, accesand
receptorii specifici pentru IL-4 si IL-13 impactand in cascada un numar mare de mediatori
proinflamatori.
a) Criterii de includere:
1. Adulti si adolescenti cu astm sever cu varsta de 12 ani si peste;
2. Pacienti cu astm sever inadecvat controlat cu doze mari de CSI sau controlati doar cu CSO
(fie cea mai mica doza posibila de CSO in cure intermitente, fie pacienti corticodependenti)
care la evaluarea fenotipului de astm sever de tip T2, conform recomandărilor Strategiei
Globale pentru Managementul și Prevenirea Astmului (GINA 2021) inca prezinta:
• Eozinofile in sange ≥ 150 elemente/μL sau
• FeNO ≥ 20 ppb sau
• Eozinofile in sputa ≥ 2% sau
• Elemente ale astmului alergic (inclusiv IgE crescut >30UI) sau
• Necesitatea mentinerii CSO pentru a asigura controlul si lipsa exacerbarilor frecvente:
frecvente (≥ 2/an) care necesită corticoseroizi orali sau exacerbări severe (≥ 1/an) care
necesită spitalizare.
(Se recomanda repetarea eozinofilelor din sange sau FeNO pana la 3x, cu cea mai mica doza
posibila de CSO)
3. Management al astmului prescris de către medicul specialist, cu durată de urmărire de
minimum 6 luni, care să includă:
a. tratament cu corticosteroizi inhalatori în doză mare, conform recomandărilor GINA
(Anexa 1), în asociere cu beta-2 agonist cu durată lungă de acţiune (tehnică inhalatorie
corectă şi aderenţă la tratament confirmată de medicul curant);
b. managementul corect al comorbidităţilor (rinosinuzită cronică, reflux gastroesofagian,
tulburări psihice etc.) sau al altor condiţii (fumatul de ţigarete);
4. Lipsa de control al astmului, conform ghidului GINA 2021, definită prin una dintre:
a. control redus al simptomelor (simptome frecvente sau utilizarea frecventă a terapiei de
ameliorare a simptomelor, activitate limitată de astm, treziri nocturne cauzate de
astm);
b. exacerbări frecvente (≥ 2/an) care necesită corticoseroizi orali sau exacerbări severe (≥
1/an) care necesită spitalizare.
*CSO – corticoterapie orala
*CSI - corticoterapie inhalatorie
*FeNO – fractia de oxid nitric in aerul exhalat
III. Tratament
1. Posologie
Doza recomandată la adulți și adolescenți (cu vârsta de 12 ani și peste):
• la urmatoarele categorii de pacienti se recomanda o doză inițială de 600 mg (două injecții de 300
mg), urmată de administrarea a 300 mg ca injecție subcutanată la interval de 2 săptămâni
- pacienți cu astm sever și care se află în tratament de mentinere cu corticosteroizi orali
- pacienți cu astm sever și dermatită atopică moderată până la severă concomitentă
- adulți cu astm sever și cu rinosinuzită cronică severă concomitentă, însoțită de polipoză
nazală
• Pentru toți ceilalți pacienți, se recomanda o doză inițială de 400 mg (două injecții de 200 mg),
urmată de administrarea a 200 mg ca injecție subcutanată la interval de 2 săptămâni.
2. Durata terapiei: dupilumab este indicat în tratamentul pe termen lung. Decizia de a continua
terapia trebuie stabilită cel puțin anual, în funcție de severitatea afecțiunii și controlul exacerbărilor.
3. Mod de administrare
Dupilumab se administrează injectabil subcutanat la nivelul coapsei sau abdomenului, cu excepția unei
zone circulare cu o rază de 5 cm situată periombilical. Dacă injecția este administrată de o altă
persoană, poate fi utilizată și regiunea superioară a brațului.
Pentru doza inițială de 600 mg se administrează consecutiv două injecții de Dupixent 300 mg, în două
locuri de administrare diferite.
Se recomandă utilizarea alternativă a locurilor de administrare a injecției, la fiecare injecție în parte.
Dupilumab nu trebuie administrat injectabil la nivelul pielii sensibile, lezate sau care prezintă
echimoze ori cicatrici.
Un pacient își poate autoadministra injectabil dupilumab sau persoana care îngrijește pacientul poate
administra dupilumab dacă medicul curant stabilește că acest lucru este adecvat.
Se recomanda ca prima doza sa se administreze sub supraveghere medicala.
Pacienţilor și/sau persoanelor care îngrijesc pacienții trebuie să li se asigure instruirea corespunzătoare
privind pregătirea și administrarea dupilumab, anterior utilizării,
Stiloul injector (pen-ul) preumplut de dupilumab nu este destinat utilizării la copii cu vârsta sub
12 ani.
1. Pacienții care prezintă infestări cu helminți preexistente trebuie tratați înainte de inițierea
tratamentului cu dupilumab. Dacă pacienții se infestează în timpul tratamentului cu dupilumab și nu
răspund la tratamentul antihelmintic, administrarea dupilumab trebuie întreruptă până la eliminarea
infestării.
2. Vaccinurile vii și vaccinurile vii atenuate nu trebuie administrate concomitent cu dupilumab,
întrucât siguranța și eficacitatea clinică nu au fost încă stabilite. Se recomandă ca imunizarea
pacientului cu vaccinuri vii și vaccinuri vii atenuate să fie adusă la zi, în conformitate cu ghidurile în
vigoare privind imunizarea, înainte de administrarea tratamentului cu dupilumab.
3. Dupilumab nu trebuie utilizat în timpul sarcinii, cu excepția cazului în care beneficiul potential
justifică riscul posibil pentru făt. Se recomanda si opinia medicului ginecolog Nu se cunoaște dacă
dupilumab se excretă în laptele uman sau se absoarbe sistemic după ingestie. Trebuie luată decizia fie
de a întrerupe alăptarea, fie de a întrerupe tratamentul cu dupilumab, având în vedere beneficiul
alăptării pentru copil şi beneficiul tratamentului pentru femeie. Se recomanda si opinia medicului
pediatru/neonatolog
4. Administrarea corticosteroizilor pe cale sistemică, topică sau inhalatorie nu trebuie întreruptă
brusc la inițierea tratamentului cu dupilumab. Scăderea dozei de corticosteroizi, dacă este cazul,
trebuie efectuată progresiv și sub directa supraveghere a unui medic.
5. Pacienții trebuie instruiți să solicite asistență medicală în cazul în care astmul nu este controlat
sau dacă se agravează după inițierea tratamentului.
6. Intercurentele respiratorii aparute pe perioada tratamentului cu dupilumab nu necesita
întreruperea tratamentului cu dupilumab, și trebuie manageriate conform practicii curente de tratament
al exacerbarilor.
Pe baza acestor parametri medicul specialist cuant va clasifica răspunsul la tratament ca:
1. răspuns favorabil complet toate criteriile:
• ameliorarea scorului simptomatic ACT cu minimum 3 pct sau a scorului simptomatic ACQ cu
minimum 0.5 pct;
• ameliorarea sau menținerea funcției pulmonare;
• reducerea frecventei exacerbărilor severe în ultimul an;
2. răspuns parțial favorabil (cel puțin 1 criteriu de răspuns favorabil);
3. răspuns nefavorabil (niciun criteriu de raspuns favorabil) sau agravare.
Tratamentul va fi continuat numai pentru pacienţii la care se menţine raspunsul favorabil (complet sau
parțial) pe perioada nedeterminata, in baza evaluarii anuale.
VII. Prescriptori
Medicii din specialităţile pneumologie, alergologie şi imunologie clinică, pneumologie pediatrica.
Anexa 1. Dozele zilnice mici, medii și mari de corticosteroizi inhalatori. GINA 2021
1. În ultimele 4 săptămâni, cât de mult timp v-a împiedicat astmul să faceţi la fel de multe lucruri ca de
obicei la serviciu, la şcoală sau acasă?
Tot timpul Majoritatea timpului O parte din timp Puţin timp Niciodată
1 2 3 4 5
Mai mult de o data pe zi O dată pe zi De 3 - 6 ori pe săptămână O dată sau de două ori pe săptămână Deloc
1 2 3 4 5
3. În ultimele 4 săptămâni, cât de des v-aţi trezit în timpul nopţii sau mai devreme decât de obicei
dimineaţa, din cauza simptomelor astmului dvs. (respiraţie şuierătoare, tuse, respiraţie dificilă, apăsare
sau durere în piept)?
4 sau mai multe nopţi pe săptămână 2-3 nopţi pe săptămână O dată pe săptămână O dată sau de două ori Deloc
1 2 3 4 5
4. În ultimele 4 săptămâni, cât de des aţi utilizat medicaţia de criză, prin inhalator sau nebulizator?
De 3 sau mai multe ori pe zi De 1 sau 2 ori pe zi De 2 sau 3 ori pe săptămână O dată pe săptămână sau mai puţin Deloc
1 2 3 4 5
5. Cum aţi evalua controlul pe care l-aţi avut asupra astmului dvs. în ultimele 4 săptămâni?
Nu a fost controlat deloc Slab controlat Oarecum controlat Bine controlat Controlat pe deplin
1 2 3 4 5
Interpretare:
1 - total necontrolat
2 - slab controlat
3 - relativ controlat
4 - bine controlat
5 - total controlat
0 Niciodată
1. În ultimele 7 zile, cât de des v-ați trezit, în medie, 1 Rareori
noaptea, din cauza astmului? 2 De puține ori
3 De câteva ori
4 De multe ori
5 De foarte multe ori
6 Nu am putut să dorm din cauza astmului
2. În ultimele 7 zile, cât de grave au fost, în medie, 0 Nu am avut simptome
simptomele dvs. de astm, când v-ați trezit dimineața? 1 Simptome foarte slabe
2 Simptome slabe
3 Simptome moderate
4 Simptome destul de grave
5 Simptome grave
6 Simptome foarte grave
3. În ultimele 7 zile, cât de limitat/ă ați fost, în general, 0 Deloc limitat/ă
în activitățile dvs. din cauza astmului? 1 Foarte puțin limitat/ă
2 Puțin limitat/ă
3 Moderat limitat/ă
4 Foarte limitat/ă
5 Extrem de limitat/ă
6 Total limitat/ă
0 Deloc
4. În ultimele 7 zile, câtă lipsă de aer ați simțit, în 1 Foarte puțină
general, din cauza astmului? 2 Puțină
3 Moderată
4 Destul de multă
5 Multă
6 Foarte multă
5. În ultimele 7 zile, cât timp ați avut, în general, un 0 Niciodată
hârâit în piept? 1 Rareori
2 Puțin timp
3 O perioadă moderată de timp
4 Mult timp
5 Cea mai mare parte din timp
6 Tot timpul
6. În ultimele 7 zile, câte pufuri/inhalații cu 0 Deloc
bronhodilatator cu acțiune pe termen scurt (ex. 1 1-2 pufuri/inhalații în cele mai multe zile
Ventolin/Bricanyl) ați folosit, în medie, în fiecare zi? 2 3-4 pufuri/inhalații în cele mai multe zile
3 5-8 pufuri/inhalații în cele mai multe zile
(Dacă nu sunteți sigur/ă cum să răspundeți la această 4 9-12 pufuri/inhalații în cele mai multe zile
întrebare, vă rugăm să cereți ajutor) 5 13-16 pufuri/inhalații în cele mai multe zile
6 Mai mult de 16 pufuri/inhalații în cele mai
multe zile
Interpretare
0.0 - 0.75 – total controlat
0.75 - 1.5 – partial controlat
>1.5 – necontrolat”
DCI CABERGOLINUM
3. Sinteza istoricului bolii cu precizarea complicaţiilor (susţinute prin documente anexate), a terapiei
urmate şi a contraindicaţiilor pentru alte terapii (susţinute prin documente anexate).
4. Evaluări complementare (nu mai vechi de 6 luni) obligatoriu prezente în dosarul pacientului
pentru iniţierea tratamentului cu cabergolinum:
- Biochimie generală: glicemie, profil lipidic, transaminaze, uree, creatinină
- Dozări hormonale: gonadotropi + Estradiol (sex feminin) sau gonadotropi + Testosteron 8-9 a.m.
(sex masculin).
- În cazul macroprolactinoamelor şi:
• GH bazal sau IGF1, cortizol plasmatic bazal 8 – 9 a.m., fT4, TSH
• Ex. Oftalmologic: ex. FO, câmp vizual – În cazul sd. De compresiune optochiasmatică
tratamentul de primă intenţie este cel chirurgical, cu excepţia modificărilor minime de câmp
vizual.
- Ecografie cardiacă pentru excluderea valvulopatiei.
5. Evaluari hormonale si imagistice (RMN) pentru pacienții cu Boala Cushing, respectiv adenom
hipofizar nefuncțional
- Istoricul tratamentelor anterioare
- Dovada RMN a persistentei bolii si a caracterului sau evolutiv
- Dozari hormonale (ciclu de cortizol, CLU, ACTH, test la Dexametazona 1 mg)
Doza iniţială este de 0,25- 0,5 mg /săptămână, administrate în două prize la interval de 3 zile,
urmând să se crească progresiv în funcţie de controlul simptomatologiei şi al secreţiei tumorale până la o
doză maximă de 3-4 mg/saptamana. Ocazional, la pacienti rezistenti dpdv al hiperprolactinemiei (lipsa
normalizarii prolactinemiei) si dimensiunilor tumorale (nu scad cu 50% in termen de 1 an) , se poate
creste progresiv doza pana la 11 mg/saptamana. (conform Diagnosis and Treatment of
Hyperprolactinemia: Endocrine Society Clinical Practice Guideline, 2011) .
Reevaluările pentru monitorizarea pacienţilor din programul terapeutic cu cabergolină vor fi efectuate
de un medic specialist endocrinolog, numit mai jos medic evaluator.
Evaluările vor cuprinde evaluarea simptomatologiei, dozarea valorilor prolactinei şi în funcţie de caz
a celorlalţi tropi hipofizari, ecografia utero-ovariană la femei şi dozarea testosteronului la bărbaţi, pentru
aprecierea funcţiei reproductive.
Evaluarea imagistică se va face în funcţie de dimensiuni şi de prezenţa complicaţiilor neurooftalmice
fie la interval de 6 luni, fie la interval de 1 an.
b. După stabilirea dozei de cabergolină care menţin în limite normale valorile prolactinei serice
evaluările hormonale se pot face la intervale de 6 luni, iar cele imagistice la interval de 1 an (cu
excepţia adenoamelor cu extensie extraselară care pot fi evaluate prin CT sau RMN la intervale de 6
luni).
2. Criterii de eficacitate terapeutică pentru pacientii cu prolactinom:
VI. PRESCRIPTORI
Iniţierea se face de către medicii endocrinologi, cu respectarea prevederilor prezentului protocol;
continuarea se poate face si de către medicii de familie, pe baza scrisorii medicale, in dozele si pe durata
recomandată in scrisoare.
DCI: ESTRADIOLUM VALERAT + DIENOGEST/COMBINAŢII
Protocol terapeutic corespunzător poziţiei nr. 84, cod (G002N): DCI ESTRADIOLUM
VALERAT + DIENOGEST
Combinaţii
Menopauza, etapa fiziologică a procesului de sexualizare, a fost definită de Organizaţia Mondială a Sănătăţii ca
fiind acel moment în timp în care apare oprirea definitivă a menstrelor ca urmare a pierderii activităţii foliculare
ovariene; este practic un diagnostic retrospectiv, confirmat convenţional după un an de amenoree, iar o valoare
a FSH peste 40 mUI/ml este diagnostică. Vârstă medie de instalare se situează la 50 de ani, variabilă în funcţie de
factori multipli, deşi simptomele ce reflectă declinul activităţii ovariene încep de obicei cu 5 ani anterior
menopauzei.
Obiectivele terapiei constau în ameliorarea sau amendarea fenomenelor vegetative, magnitudinea răspunsului
fiind direct proporţională cu doza agentului terapeutic utilizat, ameliorarea simptomelor determinate de
fenomenele de atrofie şi prevenţia/tratarea osteoporozei şi reducerea riscului de fractură.
Terapia cu preparate estrogenice constituie cel mai eficient tratament pentru simptomatologia de tip
vasomotor; se pot utiliza în acest scop toate formele de preparate estrogenice şi pe orice cale de administrare.
În cazul simptomelor vulvo-vaginale sau urinare, terapia locală este cea mai potrivită; sunt disponibile creme sau
ovule cu estrogeni care au un grad de absorbţie sistemică însă aceasta este de aproximativ o pătrime din cel
care corespunde administrării orale a unei doze similare.
De asemenea, administrarea estrogenilor scade în mod cert turnoverul osos şi previne pierderea de masă
osoasă, reducând riscul de osteoporoză şi de fractură.
1. Categorii de pacienţi eligibili pentru tratamentul cu agenţi terapeutici estrogenici - regimuri terapeutice
combinate
A. Paciente cu menopauză timpurie (sub 40 de ani) indusă chirurgical, medicamentos sau radic;
B. Femeia în perioada de postmenopauză care survine unei menopauze normal instalate în primii 5 ani după
instalare pentru:
- tratarea simptomelor vaso-motorii moderate/severe asociate menopauzei care nu răspund la alte tipuri
de terapie;
- simptome moderate/severe de atrofie vulvo-vaginală; se utilizează preparate intravaginale dacă
tratamentul este ţintit pentru simptome vulvo-vaginale;
- prevenţia osteoporozei de postmenopauză; dacă indicaţia este strict doar pentru osteoporoză se
utilizează preparatele nonestrogenice.
B. examen ginecologic;
C. investigaţii paraclinice:
3. Evaluări complementare (nu mai vechi de 6 luni) obligatoriu prezente în dosarul pacientului pentru iniţierea
tratamentului cu agenţi terapeutici estrogenici - regimuri terapeutice combinate:
- determinarea nivelului de FSH; o valoare peste 40 mUI/ml este diagnostică pentru menopauză; o
valoare de peste 10 - 12 mUI/ml în ziua 3 a ciclului menstrual la femei în perimenopauză indică o rezervă
ovariană diminuată.
- consult cardiologic cu EKG.
Pacienţii eligibili vor fi prioritizaţi în funcţie de vârstă (având prioritate cei cu menopauză precoce de diverse
cauze) şi de intensitatea simptomelor vasomotorii, la pacientele fără răspuns la terapiile alternative
nonestrogenice.
Când se foloseşte terapia combinată, medicul poate opta pentru administrarea secvenţială sau continuă a
progestativului; cea mai obişnuită schema terapeutică este cea secvenţială de mimare a secreţiei şi a raportului
estro-progesteronic normal, care constă în administrarea a 0,625 mg de Estrogeni Conjugaţi sau Estradiol
micronizat sau valerat 1 mg (sau doze echivalente din alţi produşi) cu Medroxiprogesteron acetat 5 mg 14
zile/lună. Se mai pot administra în acelaşi regim de 14 zile/lună - Progesteron micronizat 200 mg/zi sau
Norethindronul 0,7 mg/zi.
Regimurile terapeutice continue constau în administrarea zilnică a unei combinaţii estro-progestative fără pauză
caracteristică regimurilor secvenţiale. Dozele de estrogeni sunt aceleaşi cu cele menţionate anterior, în timp ce
administrarea continuă a progestativelor permite şi utilizarea unor doze mai mici (2,5 mg Medroxiprogesteron,
100 mg Progesteron micronizat, 0,35 mg Norethindrone, Cyproteron acetat 1 mg). Beneficiul major al acestui tip
de administrare este absenţa sângerărilor lunare, datorită atrofiei endometriale indusă de efectul continuu al
progesteronului.
Reevaluările pentru monitorizarea pacienţilor din programul terapeutic cu agenţi terapeutici estrogenici vor fi
efectuate de un medic specialist endocrinolog.
I. Definiţia afecţiunii:
Infertilitate: absenţa concepţiei după un an de raporturi sexuale neprotejate.
Această limită se bazează pe constatarea faptului că rata fecundităţii lunare în populaţia generală este de 15 -
20%, iar în decursul unui an se aşteaptă că 86 - 94% dintre cupluri să obţină o sarcină.
OMS Grup I: Disfuncţii hipotalamo-hipofizare, amenoree, fără producţie de estrogeni endogeni. Nivel de
prolactină normal.
Nivel FSH scăzut, nivel LH scăzut (hipogonadism hipogonadotrop)
Indicaţie terapeutică: administrarea de primă intenţie de FSH şi LH
OMS Grup II: Disfuncţii hipotalamo-hipofizare, disfuncţii ale ciclului menstrual, deficienţe ale fazei
luteale. Producţie endogenă de estrogeni adecvată. Nivel de prolactină normal. Nivele de FSH normal sau
scăzut.
Indicaţie terapeutică: Administrarea de FSH este indicată dacă nu răspund la maxim trei cicluri de
administrare cu clomifen citrat sau letrozol.
Indicaţiile tratamentului:
1. Disfuncţii ovulatorii:
- Oligoovulaţia (ovulaţii rare, neregulate)
- Anovulaţia (ovulaţie absentă, inclusiv boala ovarului polichistic)
- Deficienţe ale fazei luteale
2. Infertilitate de cauză neexplicată
3. Stimularea dezvoltării foliculare la femei cu deficit sever de FSH şi LH. Administrarea concomitentă
de FSH şi LH, tratament de primă intenţie.
Follitropinum alfa se prescrie, de obicei, în doze de 150 UI de 3 ori pe săptămână în combinaţie cu hCG
timp de minimum 6 luni. Dacă nu răspund la tratament după această perioadă, tratamentul poate continua cel
puţin 18 luni.
Evaluarea cuplului:
a. Anamneza ambilor parteneri:
1. Vârstă, greutate, stare civilă, durata infertilităţii, metode de contracepţie utilizate şi durata de timp,
stil de viaţă (fumat, consum de alcool, medicamente, droguri, cure de slăbire), obiceiuri alimentare,
condiţie fizică, animale de casă, riscuri legate de profesie, expunere la radiaţii sau toxice, traume,
stres.
2. Antecedente medicale familiale: afecţiuni genetice, afecţiuni maligne
3. Antecedente medicale personale: sarcini anterioare şi evoluţia lor (antecedente obstetricale: sepsis
puerperal, avorturi repetate), antecedente genitale: infecţii pelvine, BTS, dismenoree, antecedente
genitale chirurgicale), caracteristicile ciclului menstrual, aspecte ale vieţii sexuale (disfuncţii
sexuale: dispareunie, vaginism), factori cervicali: secreţie de mucus, conizaţie, electrocauterizare),
factori endocrini: pattern menstrual, hirsutism, galactoree etc.), alergii, boli cu transmitere sexuală,
boli cronice sau maligne, antecedente chirurgicale, ectopie testiculară, varicocel, boli infecţioase şi
vaccinări.
4. Anamneză specifică partenerului masculin: ocupaţia (sedentarism, iradiere, mediu toxic), infecţii
(orhite, epididimite, tuberculoză, boli venerice), consum de medicamente (chimioterapie,
antihipertensive, sulfasalazina, alcool, nicotină), funcţia sexuală (frecvenţa coitului,
erecţie/ejaculare)
b. Depistarea factorilor de risc care reduc şansele de succes ale tratamentului
c. Depistarea apariţiei situaţiilor care pot afecta negativ utilizarea unei anumite scheme de tratament
Parametrii paraclinici:
A. Investigaţii generale:
- Examen clinic general: înălţime, greutate, palpare sâni, palpare abdomen, examenul pelvisului
- Hemoleucograma
- Grupa sanguină
- Screening pentru Hepatita B şi HIV
- Frotiu cervico-vaginal
- Mamografie după vârsta de 35 - 40 ani
- Testarea imunităţii la rubeolă, eventual varicelă
- Profil hormonal bazal: FSH, Estradiol în ziua a 3-a a ciclului
- Monitorizarea ovulaţiei
- Ecografie genitală
A. Ecografie transvaginală
Se urmăreşte ecografic:
a. evaluarea dezvoltării endometrului (se estimează o grosime minimă de 8 mm la momentul ovulaţiei)
b. evaluarea numărului şi mărimii foliculilor ovarieni
2. Analize hormonale:
- Dozare de Estradiol în ziua 2, 7 şi 14: se estimează 150 - 200 pg/ml pentru un folicul evolutiv
- Dozare de Progesteron în ziua 21 - 23: nivelul ideal > 1 ng/ml (1650 - 3300 pmol/l)
1. Reacţii adverse:
Hipersensibilitate la gonadotrofine sau oricare dintre excipienţi
Sindrom de Hiperstimulare Ovariană
2. Comorbidităţi:
- carcinom ovarian, uterin sau mamar
- tumori ale hipotalamusului şi hipofizei
- creşterea dimensiunilor ovarului sau apariţia chisturilor nedatorată bolii ovariene polichistice
- hemoragii în sfera genitală de etiologie necunoscută
- malformaţii incompatibile cu sarcina ale organelor sexuale sau fibroame uterine incompatibile cu
sarcina
- insuficienţa primară ovariană
- penrtu sexul masculin – tumori testiculare, creșteri PSA – suspiciune carcinom de prostată
3. Sarcina şi alăptarea
4. Menopauza
VII. Reluare tratament (condiţii) - doar pentru afecţiunile în care există prescriere pe o durată de timp
limitată
În cazul lipsei de răspuns la tratamentul cu gonadotropi sau a unui răspuns excesiv sau a întreruperii
tratamentului de către medicul specialist în cazul apariţiei unei reacţii adverse, tratamentul cu follitropinum
alfa este reluat la următorul ciclu de tratament.
Numărul de cicluri de tratament este stabilit de către medicul specialist în funcţie de răspunsul individual al
pacientei.
Protocol terapeutic corespunzător poziţiei nr. 86, cod (G004N): DCI GANIRELIXUM
I. Definiţia afecţiunii
Această limită se bazează pe constatarea faptului că rata fecundităţii lunare în populaţia generală este de
15 - 20%, iar în decursul unui an se aşteaptă ca 86 - 94% dintre cupluri să obţină o sarcină.
Ganirelixum este folosit pentru a preveni vârful secretor (descărcarea prematură de LH) la pacientele la
care se efectuează stimularea ovariană. Stimularea ovariană cu FSH poate începe în ziua 2 a sau a 3-a a
ciclului. Ganirelixum (0,25 mg) se injectează subcutanat o dată pe zi, începând cu ziua a 6-a a
administrării de FSH.
Începerea administrării de ganirelixum poate fi amânată în absenţa maturării foliculare, totuşi experienţa
clinică se bazează pe începerea tratamentului cu ganirelixum în ziua a 6-a administrării de FSH.
Ganirelixum şi FSH trebuie administrate aproximativ în acelaşi timp. Cu toate acestea, produsele nu
trebuie amestecate şi folosite locuri diferite de injectare.
Ajustările dozei de FSH trebuie să se facă pe baza numărului şi mărimii de foliculi în curs de maturare,
şi nu bazat pe valorile estradiolului circulant.
Tratamentul zilnic cu ganirelixum trebuie continuat până în ziua în care sunt prezenţi suficienţi foliculului
de mărime adecvată. Maturarea foliculară finală poate fi indusă prin administrare de gonadotropina
corionică umană. Din cauza timpului de înjumătăţire a produsului ganirelixum, intervalul dintre 2 injecţii
precum şi intervalul între ultima injecţie şi injecţia de hCG nu trebuie să depăşească 30 de ore, astfel
poate apărea o descărcare prematură de LH. Prin urmare, atunci când se injectează ganirelixum
dimineaţa, tratamentul trebuie continuat de-a lungul perioadei cu gonadotropină, inclusiv în ziua
declanşării ovulaţiei. Când se injectează ganirelixum după masă, ultima injecţie trebuie administrată în
după amiaza anterioară zilei declanşării ovulaţiei.
Tratamentul zilnic cu ganirelixum trebuie continuat până în ziua în care sunt prezenţi suficienţi foliculului
de mărime adecvată. Maturarea foliculară finală poate fi indusă prin administrare de gonadotropină
corionică umană.
Comorbidităţi:
Reacţii adverse:
Ganirelixum poate provoca o reacţie cutanată locală la locul injectării (în principal eritem, cu sau fără
edem).
În studii clinice, la o oră după injectare, incidenţa a cel puţin o reacţie locală cutanată, moderată sau
severă, pe ciclu de tratament, a fost de 12% la pacientele tratate cu ganirelixum şi 25% la pacientele
tratate cu un agonist de GnRH administrat subcutanat. Reacţiile locale dispar în general în 4 ore după
administrare. Starea de rău a fost raportată la 0,3% din pacienţi.
Profil Non-responder:
Non-compliant:
Nu este cazul.
VII. Reluare tratament (condiţii) - doar pentru afecţiunile în care există prescriere pe o durată de timp
limitată
- 4 cicluri de tratament
I. Definiţia afecţiunii
Indicaţii: menoragie idiopatică
- Reacţii adverse:
Reacţiile adverse sunt mai dese în timpul primei luni de la inserare şi se răresc cu timpul.
Reacţiile adverse cel mai frecvent raportate sunt tulburările menstruale. Următoarele reacţii
adverse raportate în ordinea frecvenţei au fost: cefalee (rar migrenă), dureri în etajul abdominal
inferior, dureri de spate, afectări cutanate (de exemplu, acnee, rash şi prurit), secreţii vaginale,
dureri ale sânilor, vaginite, depresii sau alte modificări ale dispoziţiei, greaţă şi edeme. Ocazional
s-au raportat alte reacţii adverse: creştere în greutate, alopecie sau seboree, hirsutism, meteorism.
Reacţii adverse similare au fost raportate când sistemul intrauterin cu levonorgestrelum 20
mcg/24 h a fost folosit pentru terapia de substituţie hormonală în combinaţie cu preparate
estrogenice.
Cele mai frecvente reacţii adverse la sistemul intrauterin cu levonorgestrelum 20 mcg/24 h
constau în modificări ale sângerării menstruale cum sunt: mici sângerări, scurtarea sau
prelungirea perioadei menstruale, sângerări neregulate, oligomenoree, amenoree, hemoragii
abundente, dureri de spate şi dismenoree.
Media zilelor cu sângerări mici scade gradat de la 9 la 4 zile în timpul primelor 6 luni de folosire.
Procentajul femeilor care prezintă sângerare prelungită (> 8 zile) scade de la 20% la 3% în timpul
primelor 3 luni de utilizare. În studiile clinice, în timpul primului an de utilizare, 17% dintre
femei au prezentat amenoree cu durată de cel puţin 3 luni.
Când este folosit în combinaţie cu terapia de substituţie hormonală cu preparate estrogenice,
pacientele aflate în perioada de instalare a menopauzei prezintă sângerări mici sau neregulate în
primele luni de tratament. Sângerările scad în intensitate devenind minime în timpul primului an
şi 30 - 60% din paciente nu prezintă deloc sângerări.
În cazul eşecului tratamentului contraceptiv, se poate instala o sarcină ectopică. Afecţiuni
inflamatorii pelvine, care pot fi grave, pot să apară la pacientele care utilizează sistemul
intrauterin cu levonorgestrelum 20 mcg/24 h, dar incidenţa acestora este mică. Dispozitivul sau
părţi din el pot perfora peretele uterin. Se pot dezvolta foliculi măriţi (chisturi ovariene
funcţionale), care pot fi diagnosticaţi la aproximativ 12% din femeile care folosesc sistemul
intrauterin cu levonorgestrelum 20 mcg/24 h.
- Co-morbidităţi/Contraindicaţii
Hipersensibilitate la levonorgestrelum sau la oricare dintre componenţii produsului; sarcină sau
suspiciune de sarcină; afecţiuni inflamatorii pelvine acute sau cronice; infecţii ale tractului genital
inferior; endometrită postpartum; avort septic în ultimele 3 luni; cervicită; displazie cervicală;
cancer cervical sau uterin; hemoragie uterină de etiologie nediagnosticată; anomalii uterine
congenitale sau dobândite incluzând fibroame care deformează cavitatea uterină; condiţii asociate
cu creşterea sensibilităţii la infecţii; afecţiuni hepatice acute sau tumori hepatice.
- Non-responder
- Nu este cazul
- Non-compliant
- Vedeţi reacţii adverse
VII. Reluare tratament (condiţii) - doar pentru afecţiunile în care există prescriere pe o durată
de timp limitată (ex. Hepatita cronică virală)
Sistemul intrauterin cu levonorgestrelum 20 mcg/24 h se administrează o dată la cinci ani. Se
poate repeta inserţia imediat după extragerea celui anterior.
Protocol terapeutic corespunzător poziţiei nr. 88, cod (G006N): DCI LUTROPINA ALFA
I. Definiţia afecţiunii:
Această limită se bazează pe constatarea faptului că rata fecundităţii lunare în populaţia generală este de
15 - 20%, iar în decursul unui an se aşteaptă ca 86 - 94% dintre cupluri să obţină o sarcină.
1. Disfuncţii ovulatorii:
- Oligoovulaţia (ovulaţii rare, neregulate)
- Anovulaţia (ovulaţie absentă, inclusiv boala ovarului polichistic)
- Deficienţe ale fazei luteale
2. Infertilitate de cauză neexplicată
3. Stimularea dezvoltării foliculare la femei cu deficit de FSH şi LH. Administrarea concomitentă de
FSH şi LH, tratament de primă intenţie.
OMS Grup I: Disfuncţii hipotalamo-hipofizare, amenoree, fără producţie de estrogeni endogeni. Nivel de
prolactină normal.
OMS Grup II: Disfuncţii hipotalamo-hipofizare, disfuncţii ale ciclului menstrual, deficienţe ale fazei
luteale. Producţie endogenă de estrogeni adecvată. Nivel de prolactină normal. Nivele de FSH normal sau
scăzut.
Indicaţie terapeutică: Administrarea de FSH este indicată dacă nu răspund la maxim trei cicluri de
administrare cu clomifen citrat.
II. Stadializarea afecţiunii:
Afecţiune cronică
Indicaţiile tratamentului:
Lutropina alfa, în asociere cu hormon foliculostimulant (FSH), este recomandat pentru stimularea
dezvoltării foliculare la femei cu deficienţe de LH şi FSH.
La femeile cu deficienţă de LH şi FSH, obiectivul tratamentului cu lutropină alfa în asociere cu FSH este de
a dezvolta un singur folicul de Graaf matur, din care ovulul va fi eliberat după administrarea de
gonadotropină umană corionică (hCG). Lutropina alfa trebuie administrată sub forma unor injecţii zilnice,
concomitent cu FSH. Pentru această indicaţie, toată experienţa clinică de până acum cu lutropina alfa a
fost obţinută în administrare concomitentă cu folitropină alfa.
Tratamentul trebuie adaptat la răspunsul individual al pacientei, prin măsurarea dimensiunilor foliculului
prin ecografie şi a răspunsului estrogenic. Regimul terapeutic recomandat începe cu 75 UI lutropină alfa
(un flacon) zilnic, împreună cu 75 - 150 UI FSH.
Dacă se consideră adecvată creşterea dozei de FSH, doza trebuie ajustată preferabil, la intervale de 7 - 14
zile, prin creşteri de 37,5 - 75 UI. Este posibilă extinderea duratei stimulării în orice ciclu de tratament
până la 5 săptămâni.
După obţinerea răspunsului optim, după 24 - 48 ore de la ultima injecţie cu lutropina alfa şi FSH trebuie
administrată o injecţie unică cu 5000 - 10000 UI hCG. Se recomandă că pacienta să aibă raport sexual în
ziua respectivă şi în ziua următoare administrării de hCG.
Deoarece lipsa substanţelor cu activitate luteotropă (LH/hCG) după ovulaţie poate duce la o insuficienţă
prematură a corpului galben, poate fi luată în considerare şi susţinerea fazei luteale.
Dacă se obţine un răspuns excesiv, tratamentul trebuie întrerupt, iar hCG nu se va administra. În ciclul
următor, tratamentul trebuie reînceput cu o doză mai mică de FSH decât în ciclul anterior.
Se creşte doza de FSH cu 37,5 - 75 UI şi se menţine doza de 75 UI de lutropină alfa în zilele 8, 9, 10 ale
ciclului
Se creşte doza de FSH cu 37,5 - 75 UI şi se menţine doza de 75 UI de lutropină alfa în zilele 11, 12, 13
ale ciclului.
În cazul unui răspuns prezent:
Tratamentul trebuie reînceput în ciclul următor la o doză de FSH mai mică decât cel anterior
Parametrii clinici:
Evaluarea cuplului:
Parametrii paraclinici:
A. Investigaţii generale:
- Examen clinic general: înălţime, greutate, palpare sâni, palpare abdomen, examenul pelvisului
- Hemoleucograma
- Grupa sanguină
- Screening pentru Hepatita B şi HIV
- Frotiu cervico-vaginal
- Mamografie după vârsta de 35 - 40 ani
- Testarea imunităţii la rubeolă, eventual varicelă
- Profil hormonal bazal: FSH, Estradiol în ziua a 3-a a ciclului
- Monitorizarea ovulaţiei
- Ecografie genitală
B. Investigaţii suplimentare în funcţie de patologia individuală:
A. Ecografie transvaginală
Periodicitate: în ziua 2, 7, 10, 14 a ciclului
• Când foliculul dominant are un diametru egal sau mai mare de 17 mm se administrează hCG sau
r-hCG, pentru declanşarea ovulaţiei
• Se recomandă raport sexual la 24 şi 48 ore după administrarea de hCG
_____________
*) Ecografia transvaginală este suficientă pentru luarea deciziilor legate de schemele de tratament în 88% din
cazuri
Se urmăreşte ecografic:
2. Analize hormonale:
- Dozare de Estradiol în ziua 2, 7 şi 14: se estimează 150 - 200 pg/ml pentru un folicul evolutiv
- Dozare de Progesteron în ziua 21 - 23: nivelul ideal < 1 ng/ml (1650 - 3300 pmol/l)
- Determinarea pick-ului LH de seric/urinar în ziua 8 - 9 (dacă LH > 10 UI/l şansa de succes este
redusă);
- Temperatura bazală;
dacă > 3000 pmol/l (> 900 pg/ml) există risc de hiperstimulare
Forma uşoară:
- disconfort abdominal;
- creştere în greutate;
- distensie abdominală uşoară;
- ovare de 5 - 8 cm diametru.
Conduita terapeutică:
Forma medie:
Conduita terapeutică:
Forma severă:
Conduita terapeutică:
4. Factori de risc:
- vârsta tânără;
- masă corporală redusă;
- sindromul ovarelor polichistice;
- valoare mare sau rapid crescătoare a estradiolului > 2500 pg/ml;
- dezvoltarea a numeroşi foliculi intermediari cu dimensiuni de 10 - 14 mm;
- antecedente de Sindrom de Hiperstimulare Ovariană;
1. Reacţii adverse:
2. Comorbidităţi:
4. Menopauza
VII. Reluare tratament (condiţii) - doar pentru afecţiunile în care există prescriere pe o durată de timp
limitată
În cazul lipsei de răspuns la tratamentul cu gonadotropi sau a unui răspuns excesiv sau a întreruperii
tratamentului de către medicul specialist în cazul apariţiei unei reacţii adverse, tratamentul cu lutropin
alfa este reluat la următorul ciclu de tratament.
Numărul de cicluri de tratament este stabilit de către medicul specialist în funcţie de răspunsul individual
al pacientei.
Protocol terapeutic corespunzător poziţiei nr. 89, cod (G007N): DCI TIBOLONUM
- simptome vasomotorii (apar la cca 75% dintre femei): valuri de căldură, palpitaţii, tulburări de
somn, cefalee;
- simptome neuropsihice: astenie, iritabilitate, depresie, dificultate de concentrare;
- simptome urogenitale: uscăciune vaginală, dispareunie, scăderea libido, infecţii recurente de
tract urinar, incontinenţă urinară;
- simptome cardiovasculare: creşterea incidenţei bolii coronariene, alterarea profilului lipidic cu
creşterea colesterolului total şi a LDL colesterolului şi scăderea HDL cholesterol;
- osteoporoză şi fracturi de fragilitate.
Cel mai important factor de risc pentru pierderea de masă osoasă este menopauza care prin deficitul
estrogenic duce la creşterea resorbţiei osoase; femeile pierd în cursul vieţii cca 50% din osul trabecular şi
30% din osul cortical, iar jumătate se pierde în primii 10 ani de menopauză. Fracturile osteoporotice
(radius, vertebre, şold) reprezintă o cauză importantă de mortalitate şi morbiditate.
Indicaţii terapeutice:
Prescriptori: medici endocrinologi şi ginecologi, iar la recomandarea acestora pot continua prescripţia şi
medicii de familie pentru perioada stabilită de către medicul specialist.
DCI: FOLLITROPINUM BETA
Protocol terapeutic corespunzător poziţiei nr. 90, cod (G008N): DCI FOLLITROPINUM BETA
I. Definiţia afecţiunii
Nu e cazul.
- Amenoree/oligomenoree.
- FSH prezent/scăzut.
- Prolactină normală.
- Ovar polichistic.
Există mari variaţii inter şi intraindividuale ale răspunsului ovarelor la gonadotropinele exogene. Acest
lucru face imposibilă stabilirea unei scheme uniforme de dozare. Stabilirea unei scheme de dozare
necesită ecografie foliculară şi monitorizarea concentraţiilor plasmatice de estradiol.
Trebuie avut în vedere că în medie doza de FSH eliberată de către stilou este cu 18% mai mare
comparativ cu o seringă convenţională, de aceea când se schimbă de la seringă la stilou, pot fi necesare
mici ajustări ale dozei pentru a preveni administrarea unei doze prea mari.
Dacă nu există nici un răspuns ovarian după 7 zile, doza zilnică este crescută treptat până când creşterea
foliculară şi/sau concentraţiile plasmatice de estradiol indică un răspuns farmacodinamic adecvat. Este
considerată optimă o creştere zilnică a concentraţiilor plasmatice de estradiol de 40 - 100%. Apoi se
menţine doza zilnică până când se obţin condiţiile preovulatorii.
Condiţiile preovulatorii se obţin atunci când există dovada ultrasonografică a unui folicul dominant de cel
puţin 18 mm diametru şi/sau sunt atinse concentraţiile plasmatice de estradiol de 300 - 900
picograme/ml (1000 - 3000 pmol/l)
De obicei sunt suficiente 7 - 14 zile de tratament pentru atingerea acestui stadiu. În acest moment se
întrerupe administrarea de follitropinum beta şi ovulaţia poate fi indusă prin administrarea de
gonadotropină corionică umană (HCG).
Doza zilnică trebuie scăzută dacă numărul foliculilor care răspund la tratament este prea mare sau
concentraţiile plasmatice de estradiol cresc prea repede, de exemplu mai mult decât dublarea zilnică a
concentraţiilor plasmatice de estradiol timp de 2 sau 3 zile. Deoarece foliculii de peste 14 mm pot duce la
sarcină, prezenţa unor foliculi preovulatori multipli care depăşesc 14 mm semnalează riscul unei sarcini
multiple. În acest caz, administrarea de HCG trebuie întreruptă, iar sarcina trebuie evitată pentru a
preveni o sarcină multiplă.
- Comorbidităţi:
Reacţii adverse:
Reacţii locale la locul injectării, cum ar fi hematom, roşeaţă, edem local, mâncărime, majoritatea fiind
uşoare şi trecătoare. S-au remarcat foarte rar, reacţii generalizate incluzând eritem, urticarie, erupţie
cutanată şi prurit. În cazuri foarte rare, ca şi la alte gonadotrofine tratamentul poate fi asociat cu
trombembolii.
- Non-compliant:
Nu este cazul.
VII. Reluare tratament (condiţii) - doar pentru afecţiunile în care există prescriere pe o durată de timp
limitată
- 4 cicluri de tratament
Protocol terapeutic corespunzător poziţiei nr. 91, cod (G009N): DCI SOLIFENACINUM SUCCINAT
I. Definiţia afecţiunii
Vezica hiperactivă (OAB-overactive bladder) este o afecţiune complexă caracterizată prin imperiozitate micţională însoţită sau nu de incontinenţă
urinară, asociată de obicei cu polachiurie şi nocturie, în absenţa infecţiei sau a altei patologii dovedite (definiţie ICS - Societatea Internaţională de
Continenţă).
Vezica hiperactivă "uscată" Imperiozitate micţională, de obicei asociată cu polachiurie şi/sau nocturie
Vezica hiperactivă "umedă" Imperiozitate micţională, de obicei asociată cu polachiurie şi/sau nocturie,
plus
Incontinenţă urinară
Vezica hiperactivă cu incontinenţă urinară Imperiozitate micţională, de obicei asociată cu polachiurie şi/sau nocturie,
predominant prin urgenţă
plus
Vezica hiperactivă cu incontinenţă urinară Imperiozitate micţională, de obicei asociată cu polachiurie şi/sau nocturie,
predominant prin stress
plus
Incontinenţă urinară de stress Incontinenţă urinară la efort, sau după strănut sau tuse
Tratamentul simptomatic al incontinenţei de urgenţă şi/sau frecvenţei crescute şi urgenţei micţiunilor, aşa cum pot apărea la pacienţii de sex
feminin şi masculin cu sindromul vezicii urinare hiperactive.
Doze
Doza recomandată este de 5 mg solifenacinum succinat o dată pe zi. La nevoie, doza poate fi mărită la 10 mg solifenacinum succinat o dată pe zi.
Copii şi adolescenţi
Siguranţa şi eficacitatea la copii nu au fost încă stabilite. Din acest motiv, solifenacinum succinat nu trebuie utilizat la copii.
Populaţii speciale
Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii cu insuficienţă renală uşoară până la moderată (clearance al creatininei > 30 ml/min). Pacienţii cu
insuficienţă renală severă trebuie trataţi cu prudenţă (clearance creatinină <= 30 ml/min) şi nu vor primi mai mult de 5 mg o dată pe zi.
Doza maximă de solifenacinum succinat se limitează la 5 mg pe zi în cazul tratamentului simultan cu ketoconazol sau alţi inhibitori potenţi ai
CYP3A4 în doze terapeutice, de exemplu ritonavir, nelfinavir, itraconazol.
Efectul maxim al solifenacinum succinat poate fi determinat după cel puţin 4 săptămâni.
Rezultatele studiilor clinice au arătat un raport favorabil de eficacitate şi tolerabilitate pentru Solifenacinum succinat atât în tratamentul pe
termen scurt, cât şi în tratamentul de lungă durată. (ref Con Keller, LindaCardozo, Christopher Chapple, Francois Haab, Arwin Ridder: Improved
Quality of life in patients with overactive bladder symptoms treated with solifenacin, 2005 BJU International/95, 81 - 85)
- Contraindicaţii
Solifenacinum succinat este contraindicat la:
- Pacienţii cu retenţie urinară, tulburări severe gastrointestinale (incluzând megacolonul toxic), miastenia gravis, glaucomul cu unghi
îngust şi la pacienţi cu risc pentru afecţiunile de mai sus.
- Pacienţi cu hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii medicamentului;
- Pacienţi sub hemodializă;
- Pacienţi cu insuficienţă hepatică severă.
- Pacienţi cu insuficienţă renală severă sau cu insuficienţă hepatică moderată, aflaţi în tratament cu un inhibitor potent ai CYP3A4, de
exemplu: ketoconazol
- Reacţii adverse
Ca urmare a efectului farmacologic al solifenacinului succinat, acesta poate produce reacţii adverse anticolinergice, în general uşoare până la
moderate. Frecvenţa reacţiilor adverse anticolinergice este dependentă de doză.
Cea mai frecventă reacţie adversă raportată este uscăciunea gurii. Aceasta a apărut la 11% din pacienţii trataţi cu 5 mg o dată pe zi şi la 22% din
pacienţii trataţi cu 10 mg o dată pe zi, comparativ cu 4% în cazul pacienţilor trataţi cu placebo. Severitatea reacţiei a fost în general uşoară şi nu a
dus decât ocazional la oprirea tratamentului. În general, complianţa la tratament a fost foarte mare (aproximativ 99%) şi aproximativ 90% din
pacienţii trataţi cu Vesicare au încheiat perioada de 12 săptămâni de tratament incluse în studiu.
Tabelul de mai jos indică informaţiile obţinute cu solifenacinum succinat în studii clinice
> 1/100, < 1/10 > 1/1000, < 1/100 > 1/10000, < 1/1000
Durere abdominală
Cistite
Disgeuzie
- Comorbidităţi
Înainte de începerea tratamentului cu solifenacinum succinat, trebuie evaluate alte cauze ale micţiunilor frecvente (insuficienţa cardiacă sau
afecţiune renală). În cazul infecţiei urinare, se va iniţia un tratament antibacterian adecvat.
Pacienţilor cu probleme de intoleranţă ereditară la galactoză, deficit de Lapp lactaza sau tulburări în absorbţia glucozei-galactozei nu li se va
indica acest produs.
Efectul maxim al solifenacinum succinat poate fi determinat după cel puţin 4 săptămâni.
Sarcina şi alăptarea
Sarcina
Nu există date disponibile de la femei însărcinate în timpul tratamentului cu solifenacinum succinat. Studiile la animale nu indică efecte directe
nocive asupra fertilităţii, dezvoltării embrionare şi fetale sau asupra naşterii. Riscul potenţial la om este necunoscut. Ca urmare, se recomandă
precauţie în administrarea la gravide.
Alăptare
Nu există date despre excreţia Solifenacinului succinat în laptele matern. La şoareci, solifenacinum succinat şi/sau metaboliţii săi au fost excretaţi
în lapte, determinând o incapacitate de a supravieţui dependentă de doză. Ca urmare, utilizarea solifenacinum succinat se evită în timpul
alăptării.
- Non-respondenţi
Nu există date clinice.
- Non-complianţi
În general, complianţa la tratament a fost foarte mare (aproximativ 99%) şi aproximativ 90% din pacienţii trataţi cu Vesicare au încheiat
perioada de 12 săptămâni de tratament incluse în studiu.
VII. Prescriptori
Medicii specialişti ginecologi, urologi şi uroginecologi cu respectarea protocolului actual, iar la recomandarea acestora pot continua prescripţia şi
medicii de familie pentru perioada stabilită de către medicul specialist.
DCI: TOLTERODINUM/SOLIFENACINUM SUCCINAT
Protocol terapeutic corespunzător poziţiei nr. 92, cod (G010N): DCI TOLTERODINUM/SOLIFENACINUM
SUCCINAT
Indicaţii
Tolterodina şi Solifenacin fac parte din arsenalul terapeutic de primă linie, folosit în tratamentul
medicamentos în caz de vezică urinară hiperactivă cu simptome de incontinenţă urinară, frecvenţă
crescută a micţiunilor şi incontinenţă prin imperiozitate. De asemenea sunt indicate ca şi terapie
complementară în tratamentul vezicii neurologice şi enurezis nocturn.
Tratament
Doze
• Tolterodinum
Pentru comprimatele cu eliberare rapidă se administrează oral 2 mg de două ori pe zi. Doza poate fi
redusă la 1 mg de două ori pe zi funcţie de răspunsul individual şi toleranţă. Pentru capsulele cu eliberare
prelungită se administrează oral 4 mg o dată pe zi, doză ce poate fi redusă la 2 mg o dată pe zi. Capsulele
se înghit întregi asociate cu lichide. În caz de reducere semnificativă a funcţiei renale sau hepatice nu se
administrează mai mult de 1 mg de două ori pe zi în cazul comprimatelor cu eliberare rapidă şi nu mai
mult de 2 mg o dată pe zi pentru capsulele cu eliberare prelungită.
• Solifenacinum
Doza zilnică recomandată este de 5 mg/zi. Dacă această doză este bine tolerată, aceasta poate fi
crescută până la 10 mg/zi. Comprimatele de solifenacin se înghit întregi, asociate cu lichide. Pentru
pacienţii cu insuficienţă renală sau hepatică, doza zilnică nu trebuie să depăşească 5 mg/zi.
DCI MECASERMIN
Protocol terapeutic corespunzător poziţiei nr. 97, cod (H01AC03): DCI MECASERMIN
INTRODUCERE
Creşterea liniară postnatală la copii este influenţată de o serie de factori de mediu şi genetici
printre care un rol major îl are axul GH (hormonul de creştere hipofizar)/IGF-1 (factorul de
creştere asemănător insulinei tip 1). IGF-1 este un hormon peptidic cu 70 de aminoacizi,
sintetizat la nivel hepatic, cu o structură similară proinsulinei, având rol şi de factor de creştere.
La copiii normali, GH este principalul reglator al secreţiei IGF-1 care circulă în sânge sub forma
unui complex ternar alcătuit din IGF-1, subunitatea acid-labilă (ALS) şi proteina de legare a IGF-
1 (IGFBP-3). Nivelul seric al ultimelor două (ALS şi IGFBP-3) este de asemenea dependent de
un nivel normal de GH.
Din punct de vedere genetic şi molecular sunt descrise şi alte defecte sau anomalii postreceptor ce
afectează căile de transmitere a GH (de exemplu STAT5b) sau include mutaţii ale genei IGF-1.
Indicaţie
- tratamentul de lungă durată al deficitului de creştere la copiii şi adolescenţii cu vârste
cuprinse între 2 - 18 ani cu diagnosticul de DPSIGF.
1. Categorii de pacienţi eligibili pentru tratament: copii peste 2 ani cu statură mai mică sau
egală -3 DS faţă de talia medie normală pentru vârstă şi sex, cu vârsta osoasă întârziată faţă de
vârsta cronologică, la care s-au exclus în mod obligatoriu cauzele secundare de deficitul de IGF-1
precum: malnutriţia, afecţiunile inflamatorii cronice sau terapia sistemică cu doze farmacologice
de corticosteroizi, hipotiroidismul precum şi orice alte cauze de faliment al creşterii şi care se
încadrează în una din următoarele situaţii*):
• Pacienţii cu tabloul clinic şi genetic clasic de nanism Laron (identificarea mutaţiilor în
gena GHR, istoric familial pozitiv, consangvinitate, trăsături clasice fenotipice - hipotrofia
etajului mijlociu facial, bose frontale, privire în "apus de soare", nas "în şa") sau cei cu alte
mutaţii documentate ale genelor implicate în transmiterea semnalului GH. La aceştia valori
bazale crescute ale GH asociate cu valori reduse de IGF-1 şi/sau IGFBP-3 (sub percentila 2,5,
respectiv sub -2DS pentru vârstă şi sex) permit începerea tratamentului. Aceste dozări hormonale
trebuie efectuate prin metode imunometrice de dozare, la un laborator acreditat, care utilizează
calibratorul recomandat de OMS - IS 02/254 WHO reference standard şi cu precizarea
intervalului de confidenţă.
- Dacă GH bazal (măsurat prin metode imunometrice) este sub 10 ng/ml, copilul
trebuie să aibă cel puţin un test pentru aprecierea secreţiei GH (insulina, arginina
hidroclorid/arginină hidroclorid-GHRH, clonidina, glucagon, L-DOPA). O valoare a GH
de peste 10 ng/ml în testul de stimulare (minim 4 probe de GH în testul de stimulare)
concomitent cu o valoare a IGF-1 sub percentila 2,5, respectiv -2 DS pentru vârstă şi
sex este înalt sugestivă pentru rezistenţă la GH, care va fi confirmată prin testul de
generare IGF-1 (punctul următor); o valoare a GH bazal > 10 ng/ml (metode
imunometrice de dozare) nu mai impune test de stimulare a secreţiei de GH;
- Confirmarea diagnosticului se va face cu testul de generare IGF-1 care evaluează
capacitatea hepatică de producere a IGF-1 la administrarea exogenă de rhGH. Se vor
administra seara, timp de 4 zile, 0,033 mg/kg corp/zi Somatropinum cu dozarea IGF-1 +/-
IGFBP3 în prima zi şi în ziua 5. O creştere a IGF 1 faţa de valoarea bazală cu mai puţin
de 15 ng/ml şi/sau a IGFBP3 cu mai puţin de 0,4 mg/l este sugestivă pentru DPSIGF.
_____________
*) este preferabilă confirmarea genetică (analiza mutaţiilor receptorului de GH/STAT5b/ALS/genă IGF1); în
cazul în care aceasta nu se poate realiza se indică recoltarea şi păstrarea probelor de ADN înainte de iniţierea
terapiei în vederea unei eventuale viitoare evaluări genetice.
Protocol terapeutic corespunzător poziţiei nr. 98, cod (H01CB05): DCI PASIREOTIDUM
Indicaţia:
Tratamentul pacienţilor adulţi cu boala Cushing pentru care o intervenţie chirurgicală nu constituie o
opţiune terapeutică, sau la care intervenţia chirurgicală a eşuat.
Boala Cushing este o afecţiune rară, caracterizată prin hipercortizolism cronic, datorat unui adenom
hipofizar corticotrop hipersecretant de ACTH (hormon adrenocorticotrop). Boala Cushing se asociază cu
o scădere importantă a calităţii vieţii pacienţilor, cu o morbiditate crescută (obezitate centrală, boală
cardiovasculară şi hipertensiune arterială, dislipidemie, rezistenţă la insulină, diabet zaharat,
osteoporoză şi risc crescut de fracturi osteoporotice etc.), precum şi cu o mortalitate de patru ori mai
mare comparativ cu populaţia normală.
Pacienţi adulţi (> 18 ani) cu boala Cushing activă, în oricare din următoarele situaţii:
- Doza iniţială recomandată de Pasireotidum este de 0,6 mg, administrată prin injecţie
subcutanată, de două ori pe zi.
- Rezolvarea reacţiilor adverse suspectate în orice moment în timpul tratamentului poate necesita
o reducere temporară a dozei de Pasireotidum. Se recomandă reducerea treptată a dozei cu câte
0,3 mg, de două ori pe zi;
- Tratamentul trebuie continuat atât timp cât se observă beneficii clinice sau până la apariţia unei
toxicităţi inacceptabile;
- Pasireotidum va fi administrat subcutanat prin autoinjectare. Pacienţii trebuie să primească
instrucţiuni de la medic sau de la personalul medical avizat privind modul de injectare
subcutanată a Pasireotidum.
- Examen clinic;
- Măsurarea cortizolului urinar liber/plasmatic. Pacienţii care prezintă o reducere semnificativă a
concentraţiilor de cortizol liber urinar/plasmatic trebuie să continue administrarea de
Pasireotidum atâta timp cât se menţine beneficiul terapeutic. Poate fi avută în vedere o creştere
a dozei până la 0,9 mg, sc de două ori pe zi, în funcţie de răspunsul la tratament, atâta timp cât
doza de 0,6 mg a fost bine tolerată de pacient. Pacienţii care nu au răspuns la administrarea
Pasireotidum, după două luni de tratament, trebuie avuţi în vedere pentru întreruperea
tratamentului.
- Examen clinic;
- Determinarea cortizolului liber urinar/plasmatic;
- Dozarea ACTH;
- Examene imagistice numai dacă sunt considerate relevante (RMN sau CT).
- Pacienţii cu afecţiuni cardiace şi/sau factori de risc pentru bradicardie trebuie atent monitorizaţi;
- Repetarea periodică a EKG în timpul tratamentului cu Pasireotidum la pacienţii cu risc de a
dezvolta alungirea intervalului QT (insuficienţa cardiacă congestivă, angina instabilă, terapie anti-
aritmică, hipokaliemie, hipomagneziemie etc.).
3. Evaluarea funcţiei hepatice: transaminaze (ALT, AST), bilirubina, fosfataza alcalină
- Testele hepatice trebuiesc efectuate după primele 2 săptămâni de tratament, apoi lunar pentru
3 luni şi apoi la 6 luni. Creşteri importante ale ALT (3 - 5 ori peste limita superioară a normalului)
impun repetarea testelor săptămânal sau chiar la 48 de ore, şi în cazul confirmării creşterii
acestora se impune oprirea tratamentului cu Pasireotidum pentru elucidarea cauzei afectării
hepatice.
4. Riscul de litiază biliară: ecografia de colecist trebuie repetată la 6 - 12 luni în timpul tratamentului.
Protocol terapeutic corespunzător poziţiei nr. 93, cod (H003N): DCI CINACALCET HIDROCLORID
Indicaţii
Cinacalcet hidroclorid este recomandat în BCR stadiul 5 dializă, ca terapie de linia a treia a
hiperparatiroidismului sever, în cazuri selecţionate:
1. iPTH peste 300 pg/mL (peste 5 x limita superioară a valorii normale a laboratorului) la
două determinări consecutive în interval de 3 luni;
2. absenţa corectării iPTH sub tratamentul cu calcitriolum/alfacalcidolum sau
imposibilitatea continuării terapiei cu aceştia datorită hipercalcemiei (calcemie totală
corectată > 10.2 mg/dL) şi hiperfosfatemiei (> 5.5 mg/dL) recurente chiar după
reducerea calciului în dializant, optimizarea terapiei de reducere a fosfatemiei şi
reducerea dozelor;
3. calcemie totală corectată ≥ 8.4 mg/dL;
4. aluminemie < 20 μg/L sau între 20 - 60 μg/L, dacă testul la desferioxamină este negativ.
Tratament
Ţinta tratamentului
Controlul hiperparatiroidismului sever (vezi mai sus) şi a valorilor calciului şi fosfaţilor serici (vezi mai
sus).
Doze
Doza de iniţiere: 30 mg, o dată pe zi, pe cale orală, în timpul meselor sau imediat după masă.
Ajustarea dozei: se face la 2 - 4 săptămâni prin creşterea secvenţială a dozei cu câte 30 mg până la
atingerea valorilor recomandate ale iPTH (150 - 300 pg/mL), fără apariţia hipocalcemiei:
a. calcemie totală corectată > 8,4 mg/dL - doza de cinacalcet este menţinută sau crescută
pentru a atinge obiectivul terapeutic de reducere a iPTH;
b. calcemie totală corectată între 7,5 - 8,4 mg/dL şi/sau apariţia semnelor clinice de
hipocalcemie - se reduce doza de cinacalcet cu 30 mg/zi, se adaugă sau se cresc dozele
sărurilor de calciu, se creşte concentraţia calciului în dializant la 3,5 mEq/L (1,75
mmol/L), se adaugă sau se cresc dozele derivaţilor vitaminei D (dacă fosfatemia este <
5,5 mg/dL şi produsul fosfo-calcic < 55 mg2/dL2). Dacă persistă semnele clinice de
hipocalcemie şi reducerea calcemiei totale corectate după aceste măsuri terapeutice, va
fi întreruptă temporar administrarea cinacalcet;
c. calcemie totală corectată sub 7,5 mg/dL - se întrerupe temporar administrarea
cinacalcet. După creşterea calcemiei > 8,4 mg/dL şi dispariţia semnelor clinice de
hipocalcemie, administrarea cinacalcet poate fi reluată cu doza imediat inferioară celei
pe care o urma bolnavul în momentul incidentului.
2. în funcţie de nivelul iPTH seric:
1. Calcemie (calciu ionic seric măsurat direct cu electrod specific sau calcemia totală corectată) -
săptămânal în fazele de iniţiere şi ajustare a dozei, apoi lunar;
2. Fosfatemie şi produs fosfo-calcic - săptămânal în fazele de iniţiere şi ajustare a dozei, apoi
lunar;
3. iPTH - lunar în fazele de iniţiere şi ajustare a dozei, apoi trimestrial;
4. Aluminemie - anual.
Prescriptori
Protocol terapeutic corespunzător poziţiei nr. 94, cod (H004E): DCI CETRORELIXUM
I. Definiţia afecţiunii:
Această limită se bazează pe constatarea faptului că rata fecundităţii lunare în populaţia generală este de
15 - 20%, iar în decursul unui an se aşteaptă ca 86 - 94% dintre cupluri să obţină o sarcină.
1. Disfuncţii ovulatorii:
- Oligoovulaţia (ovulaţii rare, neregulate)
- Anovulaţia (ovulaţie absentă, inclusiv boala ovarului polichistic)
- Deficienţe ale fazei luteale
2. Infertilitate de cauză neexplicată
3. Stimularea dezvoltării foliculare la femei cu deficit sever de FSH şi LH. Administrarea
concomitentă de FSH şi LH, tratament de primă intenţie.
OMS Grup II: Disfuncţii hipotalamo-hipofizare, disfuncţii ale ciclului menstrual, deficienţe ale fazei
luteale. Producţie endogenă de estrogeni adecvată. Nivel de prolactină normal. Nivele de FSH normal sau
scăzut.
II. Stadializarea afecţiunii:
Afecţiune cronică
Indicaţiile tratamentului:
Parametri clinico-paraclinici:
Prima administrare de cetrorelixum 0,25 mg trebuie efectuată sub supravegherea unui medic şi în
condiţii ce permit instituirea de urgenţă a tratamentului în cazul apariţiei reacţiilor
alergice/pseudoalergice. Următoarea injecţie poate fi autoadministrată dacă pacienta este avertizată
asupra semnelor şi simptomelor care pot indica hipersensibilitatea, consecinţele acesteia şi necesitatea
unei intervenţii medicale imediate.
Conţinutul unui flacon (0,25 mg cetrorelixum) se administrează injectabil o dată pe zi, la interval de 24
ore, fie dimineaţa, fie seara. După prima administrare se recomandă ţinerea sub observaţie a pacientei
timp de 30 minute pentru siguranţa că nu apar reacţii alergice/pseudoalergice. Măsurile de tratament în
cazul unor astfel de situaţii trebuie să fie disponibile urgent.
Administrarea matinală: Tratamentul cu cetrorelixum 0,25 mg trebuie început în ziua a 5-a sau a 6-a a
stimulării ovariene (aproximativ la 96 până la 120 ore după iniţierea stimulării ovariene) cu
gonadotrofine urinare sau recombinante şi se continuă pe tot parcursul tratamentului cu gonadotrofine
inclusiv în ziua de inducere a ovulaţiei.
Administrarea de seară: Tratamentul cu cetrorelixum 0,25 mg trebuie început în ziua a 5-a a stimulării
ovariene (aproximativ la 96 ore până la 108 ore după iniţierea stimulării ovariene) cu gonadotrofine
urinare sau recombinante şi se continuă pe tot parcursul tratamentului cu gonadotrofine până în seara
precedentă zilei de inducere a ovulaţiei.
Numărul de cicluri de tratament este variabil în funcţie de răspunsul individual la tratament al pacientei.
Parametrii clinici:
Evaluarea cuplului:
Parametrii paraclinici:
A. Investigaţii generale:
- Examen clinic general: înălţime, greutate, palpare sâni, palpare abdomen, examenul pelvisului
- Hemoleucograma
- Grupa sanguină
- Screening pentru Hepatită B şi HIV
- Frotiu cervico-vaginal
- Mamografie după vârsta de 35 - 40 ani
- Testarea imunităţii la rubeolă, eventual varicelă
- Profil hormonal bazal: FSH, Estradiol în ziua a 3-a a ciclului
- Monitorizarea ovulaţiei
- Ecografie genitală
A. Ecografie transvaginală
• Când foliculul dominant are un diametru egal sau mai mare de 17 mm se administrează hCG sau
r-hCG, pentru declanşarea ovulaţiei
• Se recomandă raport sexual a doua zi după administrarea de hCG
_____________
*) Ecografia transvaginală este suficientă pentru luarea deciziilor legate de schemele de tratament în 88% din cazuri
Se urmăreşte ecografic:
2. Analize hormonale:
- Dozare de Estradiol în ziua 2, 7 şi 14: se estimează 150 - 200 pg/ml pentru un folicul evolutiv;
- Dozare de Progesteron în ziua 21 - 23: nivelul ideal < 1 ng/ml (1650 - 3300 pmol/l).
- Determinarea pick-ului de LH seric/urinar în ziua 8 - 9 (dacă LH > 10 UI/l şansa de succes este
redusă);
- Temperatura bazală.
dacă > 3000 pmol/l (> 900 pg/ml) există risc de hiperstimulare;
Forma uşoară:
- disconfort abdominal;
- creştere în greutate;
- distensie abdominală uşoară;
- ovare de 5 - 8 cm diametru;
Conduita terapeutică:
Forma medie:
Conduita terapeutică:
Forma severă:
Conduita terapeutică:
4. Factori de risc:
- vârsta tânără;
- masa corporală redusă;
- sindromul ovarelor polichistice;
- valoare mare sau rapid crescătoare a estradiolului > 2500 pg/ml;
- dezvoltarea a numeroşi foliculi intermediari cu dimensiuni de 10 - 14 mm;
- antecedente de Sindrom de Hiperstimulare Ovariană.
1. Reacţii adverse:
- Hipersensibilitate la substanţa activă sau orice analog structural de GnRH, hormoni peptidici sau
oricare dintre excipienţi
- Sindrom de Hiperstimulare Ovariană
2. Comorbidităţi: Paciente cu afecţiuni renale sau hepatice moderate sau severe
3. Sarcina şi alăptarea
4. Menopauza
VII. Reluare tratament (condiţii) - doar pentru afecţiunile în care există prescriere pe o durată de timp
limitată
În cazul lipsei de răspuns la tratamentul cu gonadotropi sau a unui răspuns excesiv sau a întreruperii
tratamentului de către medicul specialist în cazul apariţiei unei reacţii adverse, tratamentul cu
cetrorelixum este reluat la următorul ciclu de tratament în aceleaşi condiţii de prescriere.
Numărul de cicluri de tratament este stabilit de către medicul specialist în funcţie de răspunsul individual
al pacientei.
I. Criterii de diagnostic:
1. Examen clinic endocrinologic: manifestări clinice tipice de acromegalie şi/sau afecţiuni
asociate: hiperhidroza, artralgii, astenie, cefalee, extremităţi în curs de lărgire;
hipertensiune arterială, diabet zaharat, sindrom de apnee în somn, sindrom de tunel
carpian; semne date de expansiunea tumorii hipofizare: sindrom neurooftalmic, cefalee,
semne de insuficienţă hipofizară etc.
2. Determinarea hormonului de creştere (GH) în cursul probei de toleranţă orală la glucoză
(OGTT) sau media GH seric bazal, minim 4 determinări la interval de 4 ore (la pacienţii
diabetici)
3. Determinarea insulin-like growth factor (IGF1) cu referinţă faţă de grupele de vârstă şi
sex din România.
4. Imagistica - ideal rezonanţă magnetică nucleară (IRM), sau tomografie computerizată
(CT) hipofizară, sau de regiunea suspectată de tumoră secretantă de GH/GHRH, preferabil
cu substanţă de contrast.
5. Examen histopatologic ± imunohistochimie.
Diagnosticul pozitiv de acromegalie activă se pune pe baza semnelor clinice şi se certifică prin
GH nesupresibil sub 0,4 ng/ml în cursul OGTT şi IGF1 crescut pentru vârstă şi sex (vezi punctul
3 anterior). În cazul pacienţilor cu diabet zaharat, în loc de OGTT se calculează media/24 h a GH
bazal; o valoare peste 1 ng/ml confirmă acromegalia activă cu risc crescut pentru complicaţii.
Aceste cut-off-uri nu se aplică la pacienţii cu vârsta sub 18 ani, la care rezultatele se vor
interpreta în funcţie de stadiul pubertar, vârstă şi sex.
Există şi cazuri de acromegalie cu discordanţă între GH şi IGF1, ceea ce nu exclude tratamentul
bolii.
Diagnosticul etiologic se face prin imagistica tumorii hipofizare sau extrahipofizare, care în
majoritatea cazurilor este un macroadenom hipofizar (diametru > 1 cm), rareori un microadenom.
II. Tratament
Obiective:
1. înlăturarea tumorii,
2. inhibarea hipersecreţiei de GH şi normalizarea nivelurilor IGF-1,
3. prevenirea sau corectarea complicaţiilor pentru a asigura o durată de viaţă egală cu a
populaţiei generale.
Metode terapeutice:
1. chirurgia tumorii hipofizare
2. tratamentul medicamentos (de scădere a secreţiei de GH, de scădere a IGF1)
3. radioterapia hipofizară
În cazul macroadenoamelor, inclusiv celor cu extensie paraselară, a căror evoluţie locală sau a
căror secreţie nu poate fi controlată medicamentos, reducerea volumului tumoral prin chirurgie
hipofizară poate reprezenta o măsura necesară pentru controlul adecvat al bolii.
Chirurgia transsfenoidală poate fi repetată la pacientul cu rest tumoral intraselar.
Complicaţiile chirurgiei transsfenoidale sunt rare şi cuprind: fistula cu scurgere de lichid
cefalorahidian, pareza oculomotorie tranzitorie, deteriorarea câmpului vizual, diabetul insipid
postoperator, afectarea arterei carotide şi epistaxisul (apar la mai puţin de 1% dintre pacienţi).
Contraindicaţiile chirurgiei sunt cardiomiopatia severă cu insuficienţă cardiacă, boală respiratorie
severă sau alte afecţiuni cu risc anestezic/chirurgical crescut.
Chirurgia transfrontală este foarte rar indicată.
3. Radioterapia hipofizară este o metodă de a treia linie terapeutică; este indicată la pacienţii la
care nu s-a obţinut normalizarea nivelurilor hormonale prin chirurgie şi tratament medicamentos,
sau în cazul în care acestea nu sunt disponibile sau tolerate. Radioterapia poate fi luată în
considerare în orice moment al terapiei după insuccesul chirurgiei transsfenoidale sau dacă
intervenţia chirurgicală este contraindicată.
Radioterapia stereotactică este preferată radioterapiei convenţionale.
Eficacitatea şi efectele adverse ale radioterapiei se monitorizează anual.
Complicaţiile radioterapiei: insuficienţă hipofizară, nevrită optică, complicaţii cerebrovasculare,
creşterea riscului de apariţie a unor tumori secundare.
Indiferent de tehnica aleasă, insuficienţa hipofizară este cea mai frecventa complicaţie si se
amplifică odată cu trecera timpului, ajungând la rate de 25-50% după 5 ani. Un răspuns complet
la radioterapie poate apărea abia după 10-15 ani de la intervenţie.
PROTOCOL DE TRATAMENT
Indicaţii:
_____________
*) Cazurile vor fi supuse discuţiei în consiliile medicale din centrele universitare în care se face evaluarea,
diagnosticarea şi recomandarea terapiei (opinia comisiei de experţi).
2.1. Evaluarea minimă şi obligatorie pentru iniţierea tratamentului (evaluări nu mai vechi
de 6 luni):
Interpretare: în acromegalia activă GH seric este peste 0,4 ng/ml în cursul OGTT, în toate
probele. Acest test nu se va efectua la pacienţii cu diabet zaharat.
b. Curba de GH seric în 24 ore (minim 4 probe GH recoltate la intervale de 4 ore) va înlocui
OGTT la pacienţii cu diabet zaharat. Media GH pe 24 ore ≥ 1 ng/ml confirmă
acromegalia activă.
c. IGF1. Cel puţin două valori crescute, în prezenţa tabloului clinic sugestiv, susţin
diagnosticul de acromegalie activă, indiferent de valoarea GH.
Postoperator, evaluarea hormonală (GH, IGF-1 conform protocolului) se va face după cel puţin
12 săptămâni de la intervenţia chirurgicală.
Confirmarea masei tumorale hipofizare: diagnostic CT sau, preferabil IRM cu substanţă de
contrast, pentru localizare: intraselară/cu expansiune extraselară, dimensiuni: diametre maxime -
cranial, transversal.
N.B. Absenţa restului tumoral la examenul imagistic postoperator în condiţiile criteriilor a.
b. sau c. prezente, nu exclude eligibilitatea la tratament.
2.2. Evaluări complementare (nu mai vechi de 6 luni) sunt necesare în dosarul pacientului
pentru a preveni şi evidenţia complicaţiile şi a indica medicaţia adjuvantă.
- Biochimie generală: glicemie, hemoglobină glicozilată (la pacienţii diabetici), profil
lipidic, transaminaze, uree, creatinină
- Dozări hormonale: prolactina, cortizol plasmatic bazal 8 - 9 a.m. fT4, TSH, gonadotropi +
Estradiol (la femei de vârstă fertilă) sau gonadotropi + Testosteron 8 - 9 a.m. (la bărbaţi).
- Ex oftalmologic: FO, câmp vizual
- Electrocardiograma (EKG)
- Ecografie colecist
IV. DOZE
Medicul curant are la dispoziţie instrumente care pot facilita monitorizarea pacientilor, precum
SAGIT (Signs and symptoms, Associated comorbidities, GH levels, IGF1 levels and Tumour
profile) şi ACRODAT (Acromegaly Disease Activity Tool).
B. La fiecare 6 luni:
a) Imagistica - rezonanţă magnetică nucleară sau tomografie computerizată hipofizară,
pentru supravegherea volumului tumoral în primul an de tratament, apoi anual;
b) IGF1 (insulin-like growth factor 1) - criteriu de eficienţă
c) Examen oftalmologic: câmp vizual (campimetrie computerizată) şi acuitate vizuală pentru
supravegherea complicaţiilor neurooftalmice, fund de ochi
d) Biochimie generală: glicemie, hemoglobină glicozilată, profil lipidic, ALT, AST, uree,
creatinină, fosfatemie, pentru complicaţiile metabolice.
D. După 3 ani de tratament fără întrerupere la pacienţii iradiati si 5 ani la cei neiradiați, cu valori
hormonale normalizate sub tratament (eficienţă terapeutică optimă), medicaţia cu Pegvisomant va
fi întreruptă timp de 2 luni, pentru a demonstra persistenţa bolii active.
Medicul curant are la dispoziţie instrumente care pot facilita monitorizarea pacientilor, precum
SAGIT (Signs and symptoms, Associated comorbidities, GH levels, IGF1 levels and Tumour
profile) şi ACRODAT (Acromegaly Disease Activity Tool).
Control
Chirurgie
optim SSA preoperator1
Monitorizarea Control
Cabergolina2 Necontrolat optim
IGF1, GH bazal
Monitorizarea
Necontrolat SSA
IGF1, GH bazal
Control
optim Necontrolat
SSA+
Monitorizarea Pasireotid Monitorizarea
Pegvisomant
IGF1± GH bazal IGF1, GH bazal
Necontrolat
Radioterapie Pasireotid+
Pegvisomant
1
dacă abordarea chirurgicala nu e fezabilă;
2
postoperator, la pacienţi cu niveluri de GH moderate crescute şi IGF1 <2,5 X LSN;
Control optim: valori normale ale GH bazal si IGF1; (în situația tratamentului primar/preoperator
cu SSA – vezi recomandari la criterii de excludere)
Necontrolat: orice altă situaţie in afară de control optim;
SSA: analog de somatostatină de generația I, octreotid sau lanreotid.
A. Se recomandă tratament medicamentos la pacientul cu acromegalie persistentă după
tratamentul chirurgical, la pacienţii cu contraindicaţii operatorii sau preoperator, 6 luni, la cei cu
insuficiență cardiacă sau apnee de somn severă sau, selecționat, la pacienții care au șanse mici de
succes terapeutic prin terapie chirurgicală (macroadenoame invazive cu extensie în sinusul
cavernos sau osoasă, dar care nu determină efect de compresie pe chiasma optică).
La pacienţii cu creşteri moderate ale IGF1 (<2,5 x LSN) şi semne şi simptome moderate
determinate de excesul de GH se poate încerca monoterapia cu agonişti dopaminergici, preferabil
Cabergolina ca tratament iniţial adjuvant.
La pacienţii cu boală moderat severă şi niveluri crescute de IGF1 sau la cei neresponsivi la
cabergolină după 3 luni se recomandă iniţierea tratamentului medicamentos cu analogi de
somatostatin. Se recomandă iniţierea tratamentului cu doza minimă de 30 mg Lanreotidum PR la
14 zile sau 120 mg Lanreotidum Autogel la 56 zile sau 20 mg Octreotidum LAR la 4 săptămâni.
B. Dacă după primele 3 luni de tratament cu analogi de somatostatină nu sunt îndeplinite criteriile
de eficienţă terapeutică optimă, medicul curant va putea alege una dintre variantele de mai jos:
• administrarea unor doze mai mari de analog de somatostatină, dacă pacientul e sensibil la
tratamentul cu analogi de somatostatină (pacientii care indeplinesc criteriile de raspuns
partial):
o Lanreotidum PR 30 mg im la 7 zile sau Lanreotidum Autogel 120 mg sc la 4
săptămâni,
o Octreotidum LAR 30 mg im la 28 zile, până la 40 mg la 28 zile;
• administrarea Pegvisomant in monoterapie;
• evaluarea reintervenţiei chirurgicale.
D. Dacă nu sunt îndeplinite criteriile de eficienţă terapeutică optimă, medicul curant va putea
alege una dintre variantele de mai jos:
• tratament combinat: analogi de somatostatină de generatia I (Octreotidum LAR doză de
40 mg/28 zile sau Lanreotidum Autogel 120 mg/28 zile) asociat cu Pegvisomant (doza
maxima de 30 mg/zi);
• terapie cu analogul de somatostatin de generaţia a II-a - Pasireotide LAR în doză de 40
mg la fiecare 4 săptămâni, în funcţie de profilul clinic şi paraclinic al pacientului. Dacă
răspunsul obţinut după 3 luni de terapie cu Pasireotide LAR 40 mg/4 săptămâni este sub-
optimal (clinic şi paraclinic), se va recomanda creşterea dozei de Pasireotide LAR la 60
mg la fiecare 4 săptămâni.
E. Dacă nu sunt îndeplinite criteriile de eficienţă terapeutică optimă, medicul curant va putea
lua in considerare una dintre variantele de mai jos:
• Radioterapie
• Tratament combinat: Pegvisomant si Pasireotide.
Pentru pacienţii cu niveluri normalizate sau spre limita inferioară ale IGF-1, după 3 luni de
tratament, se poate încerca reducerea dozei de Pegvisomant/analog de somatostatin, la
recomandarea endocrinologului curant.
Dacă medicul evaluator constată apariţia unor reacţii adverse majore la tratamentul cu analogi de
somatostatină sau lipsa de complianţă a pacientului la terapie/monitorizare, va decide
întreruperea terapiei.
După 3 ani de tratament fără întrerupere la pacientii iradiați și 5 ani la cei neiradiați, în cazul
pacienţilor cu control terapeutic optim, medicaţia cu analog de somatostatin sau Pegvisomant va
fi întreruptă timp de 2 luni, pentru a demonstra persistenţa bolii active. Reevaluarea va cuprinde
toate evaluările iniţiale (GH va fi măsurat în cursul probei de toleranţă orală la glucoză sau media
GH bazal).
1. Pacienții cu risc foarte crescut de fractură, conform stratificarii actuale a acestui risc,
metoda actuală de selectare a pacienților pentru intervenția terapeutică - (vezi si Protocol
terapeutic corespunzător – Osteoporoza). Aceștia prezintă cel puțin una din următoarele:
- fractură de fragilitate în ultimele 12 luni
- fracturi multiple osteoporotice
- fracturi de fragilitate la cel putin 12 luni de la initierea unui tratament antiresorbtiv
antiosteoporotic
- fracturi de fragilitate în timp ce primesc medicamente care cauzeazã leziuni
scheletice, cum ar fi corticosteroizii pe termen lung
- scor T mai mic sau egal cu -3 DS (la nivelul coloanei lombare, sold total sau colul
femural; treimea distala a radiusului poate fi luata in calcul in cazuri selectate, cand
evaluarea densitometrica a regiunilor menționate nu este posibila sau este alterata
major)
- probabilitate foarte mare de fracturã in urma evaluarii prin FRAX® (instrument de
evaluare a riscului de fracturã accesat pe
https://www.sheffield.ac.uk/FRAX/tool.aspx?lang=ro sau
https://www.sheffield.ac.uk/FRAX/charts/Chart_RO_ost_wom_bmd.p
df).
Pentru România stratificarea riscului de fractură calculat prin FRAX conform
ghidului european este redat in anexa 1.
2. Pacienții cu risc crescut de fractură, care au primit tratament cu BP, în condiţiile lipsei
de răspuns la tratament antiresorbtiv.
2.1. Riscul crescut de fractură se definește conform stratificarii actuale a acestui
risc, metoda actuală de selectare a pacienților pentru intervenția terapeutică (vezi
si Protocol terapeutic corespunzător – Osteoporoza) la pacienții care au oricare din
următoarele:
− fractură de fragilitate in antecedente
− scor T mai mic sau egal cu -2,5 DS
− scor T intre -1 și -2,5 DS și probabilitate mare de fractura prin calcularea
FRAX-ului(vezi anexa 1)
2.2. Lipsa de răspuns la tratamentul antiresorbtiv este definită ca pierderea de
masă osoasă de cel puțin 5% la coloana vertebrală lombară și respectiv 4% la
nivelul colului femural documentată prin evaluări seriate DXA* ale densității
minerale osoase (pierderi mai mari decât LSC –least significant changes –
modificările minime semnificative pe situsurile scheletale respective)
*) examenul DXA trebuie efectuat la acelaşi aparat, la interval de un an.
PROBABILITATE FOARTE
PROBABILITATE CRESCUTĂ DE CRESCUTĂ DE FRACTURĂ
FRACTURĂBAZATĂ PE FRAX BAZATĂ PE FRAX
(riscul calculat pentru fractura majoră
osteoporotică este mai mare sau egal cu (riscul calculat pentru fractura
Categoria valoarea categoriei de vârstă) majoră osteoporotică este mai mare
de vârstă sau egal cu valoarea categoriei de
(ani) vârstă)
50-54 5,8 7
55-60 7,1 8,5
60-64 8,7 10,5
65-69 10 12
70-74 12 14,4
75-79 13 15,6
80-84 14 16,8
peste 85 12 14,4
V. MONITORIZARE
NOTA:
• Medicul care prescrie va face evaluare periodică clinică şi biochimică la 3, 6, 9 luni în
funcţie de caz, cu supravegherea toleranţei terapiei şi asigurarea complianţei, pacientul
trebuind să prezinte pen-urile folosite, dovadă a complianţei la tratament.
• Medicul curant are obligaţia de a întrerupe tratamentul la pacienţi dacă:
- identifică criterii de excludere;
- au dezvoltat reacţie adversă, eveniment ce împiedică eventuala continuare a
tratamentului;
- în caz de necomplianţă a tratamentului.”
DCI PARATHYROID HORMONE
”Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 283 cod (H05AA03): DCI PARATHYROID
HORMONE
Evaluări recomandate:
2. Dozarea PTH-ului (obligatorie): PTH-ul este scăzut, dar poate fi și normal, valoare care este
considerată inadecvată în raport cu hipocalcemia (în condițiile unei funcții normale a glandelor
paratiroide, hipocalcemia ar fi însoțită de o creștere reactivă a PTH)
3. Explorări electrice:
- Electromiograma (EMG) evidenţiază activitate musculară repetitivă – dublete, triplete sau
multiplete în repaus sau după hiperpnee;
- Electrocardiograma (ECG) prezintă modificări caracteristice: alungirea intervalului QT, iar
unda T este amplă, ascuţită şi simetrică; modificările ECG se remit după administrarea de
calciu I.V.;
- Electroencefalograma (EEG) poate evidenţia modificări iritative difuze, fără să existe un traseu
caracteristic tetaniei;
4. Testele genetice pot fi utile și sunt indicate pentru a stabili etiologia insuficienței paratiroidiene,
atunci când aceasta nu este cunoscută: analiza genei care codifică CaSR, GATA3 sau proteina AIRE
(autoimmune regulator), teste pentru diagnosticul sindromului di George;
*Termenul de fosfatemie este sinonim în acest protocol cu cel de fosforemie și reprezintă concentrația fosforului anorganic
din plasma sanguină
TRATAMENT
Tratamentul igieno-dietetic presupune administrarea unei diete bogată în lactate și săracă în fosfați.
Dintre alimente, laptele și brânzeturile reprezintă cea mai importantă sursă alimentară de calciu.
Obiectivele tratamentului în insuficiența paratiroidiană sunt:
- normalizarea calcemiei sau cel puțin menținerea ei la valori apropiate de limita inferioară a
normalului,
- dispariția simptomelor și semnelor clinice determinate de hipocalcemie,
- menținerea excreției urinare de calciu în limite normale,
- normalizarea fosfatemiei, astfel încât produsul calciu-fosfat să fie sub 55mg2 /dl2
Tratamentul de urgență, în criza de tetanie, trebuie instituit rapid. Scăderea calcemiei se combate cu
calciu gluconic 10% administrat în injecţie intravenoasă lent, 20 - 60 ml, dar doza poate fi și mai mare.
Practic nu se scoate acul din venă până când nu se rezolvă criza de tetanie. Uneori este necesară
continuarea administrării de calciu gluconic în perfuzie lentă cu ser sau glucoză. Se asociază
întotdeauna şi un sedativ injectabil intramuscular, cum ar fi Fenobarbital, Diazepam, Clorpromazină,
etc.
Tratamentul de fond se face prin administrarea vitaminei D activată şi a preparatelor de calciu.
Acest tratament are ca obiectiv menţinerea calcemiei la limita inferioară a normalului, prevenirea
crizelor de tetanie şi a complicaţiilor determinate de hipocalcemie.
Vitamina D se asociază obligatoriu preparatelor de calciu orale, recomandabil sub formă activată,
deoarece în insuficienţa paratiroidiană este redusă hidroxilarea renală a vitaminei D, aceasta fiind
dependentă de PTH. Se recomandă Alpha-D3 (Alpha-calcidol) 0,5-4 μg/zi sau Calcitriol în doză de
0,25-2 μg/zi.
Calciul necesar poate proveni din suplimente administrate oral sau din alimentație. Se recomandă un
aport zilnic de calciu elemental de 800-2000 mg/zi, adminstrat în mai multe prize. Capacitatea de
absorbție a calciului este limitată la 500 mg per adminstrare, de aceea se recomandă ca tratamentul să
fie divizat în mai multe prize zilnice. Este bine ca administrarea să se facă în timpul mesei sau după
mâncare, eventual cu o băutură pe bază de citrice, pentru creşterea acidităţii gastrice, ce favorizează
ionizarea și absorbția calciului. Calciul cel mai folosit este carbonatul de calciu. Citratul de calciu se
recomandă pacienților cu aclorhidrie sau celor ce folosesc antisecretorii gastrice.
Tratamentul substitutiv cu PTH intact (rhPTH(1-84)) sau analogi de PTH (rhPTH(1-34)) nu se
recomandă de rutină.
I. INDICAȚII TERAPEUTICE
Hormonul paratiroidian (ADNr) este indicat ca tratament adăugat la pacienții adulți cu
hipoparatiroidism cronic, care nu poate fi controlat în mod adecvat doar cu terapia standard cu
preparate de calciu și vitamina D activată.
Scopul tratamentului cu hormonul paratiroidian (ADNr) este de a obține controlul calcemiei și de a
reduce simptomele. Optimizarea parametrilor metabolismului fosfo-calcic trebuie să se realizeze cu
respectarea ghidurilor terapeutice curente pentru tratamentul hipoparatiroidismului.
Înainte de inițierea tratamentului cu hormonul paratiroidian (ADNr) și în timpul acestuia:
- Este necesară confirmarea faptului că rezervele de 25-OH vitamina D sunt suficiente.
- Este necesară confirmarea faptului că valoarea magneziului seric se încadrează în intervalul de
referință.
c) Ajustarea dozelor - in tabelul nr. 1 sunt prezentate recomandări de ajustare a dozei de ADNr, de
vitamina D activă și de supliment de calciu, în funcție de valoarea calciului seric (Conversie calciu 1
mmol/l = 4 mg/dl)
Tabelul 1. Ajustarea dozei de hormon paratiroidian (ADNr), vitamina D activă și de supliment de
calciu
Valoarea calcemiei A se ajusta primul A se ajusta al doilea A se ajusta al treilea
înainte de administrare Hormonul paratiroidian Formele de vitamina D Suplimentul de calciu
(ADNr) activă
Peste limita superioară a A se lua în considerare A se reduce doza sau a se A se reduce doza
normalului (10,2 mg/dl sau reducerea dozei sau întrerupe administrarea**
2,55 mmol/l)* întreruperea tratamentului
cu PTH (ADNr) și a se
reevalua tratamentul cu
ajutorul calcemiei
Mai mare de 9 mg/dl (2,25 A se lua în considerare A se reduce doza sau a se Nu se efectuează nici o
mmol/l) și sub limita reducerea dozei întrerupe administrarea** modificare sau se reduce
superioară a normalului doza dacă administrarea de
(10,2 mg/dl sau 2,55 vitamina D activă a fost
mmol/l)* întreruptă deja înainte de
această etapă a stabilirii
treptate a dozei
Mai mic sau egal cu 9 Nici o modificare Nici o modificare Nici o modificare
mg/dl (2,25 mmol/l) și
peste 8 mg/dl (2 mmol/l)
Sub 8 mg/dl (2 mmol/l) A se lua în considerare A se mări doza A se mări doza
creșterea dozei, după cel
puțin 2-4 săptămâni de
tratament cu doza stabilă
*Limita superioară a normalului poate diferi în funcție de laborator
** A se întrerupe administrarea la pacienții care utilizează cea mai mică doză disponibilă
Întreruperea temporară sau definitivă bruscă a tratamentului cu hormonul paratiroidian (ADNr) poate
duce la hipocalcemie severă și trebuie să fie asociată cu monitorizarea valorilor calciului seric și
ajustarea, dacă este necesară, a surselor exogene de calciu și/sau vitamina D activă
VI. PRESCRIPTORI
Iniţierea și continuarea tratamentului se face de către medicii endocrinologi, cu respectarea
prevederilor prezentului protocol;
Evaluările periodice sub tratament se efectuează de către medicul endocrinolog și se vor documenta în
dosarul de monitorizare al pacientului
Sistarea tratamentului se va face sub supraveghere medicală în unități sanitare cu paturi cu posibilitatea
monitorizării calcemiei la 12 ore.
Figura 1 . Schema terapeutică a hipoparatiroidismului
Legendă: P – fosfor, Mg – magneziu, Ca –calciu, Ca x P –produsul calciu x fosfor, RFG –rata filtrării glomerulare
Strategiile terapeutice pentru TNE includ: rezecţia chirurgicală a tumorii primitive, terapia
cu analogi de somatostatin, imunoterapia (interferon), chimioterapia, radioterapia ţintită pentru
receptorii peptidici (PRRT), tratamentul local al metastazelor hepatice (chemoembolizare
transarterială, distrucţia prin radiofrecvenţă, rezecţia chirurgicală), precum şi terapiile biologice:
inhibitorii de mTOR şi inhibitorii de receptori tirozin-kinazici.
Rezecţia chirurgicală a tumorii trebuie efectuată ori de câte ori tumora este localizată.
Tratamentul cu analogi de somatostatină (Octreotid, Lanreotid) reprezintă un tratament
eficace în controlul simptomatologiei de sindrom carcinoid şi în reducerea volumului tumoral
(Octreotid, studiul PROMID şi Lanreotid autogel, studiul Clarinet şi Clarinet-OLE), în cazul
TNE G1 şi G2, de ansă mijlocie, care au progresat, şi în tumorile neuroendocrine pancreatice şi
intestinale cu Ki-67 < 10%. Profilul de siguranţă al acestor medicamente este foarte bun, sunt
bine tolerate, dar sunt şi cazuri rezistente la tratament.
I. CRITERII DE DIAGNOSTIC
2. Imagistica
Metodele imagistice tradiţionale (radiografia toracică, ecografia abdominală, endoscopia
digestivă superioară sau inferioară, TC torace, abdomen şi pelvis, RMN abdomen şi pelvis,
echoendoscopia digestivă, bronhoscopia, scintigrafia osoasă cu techneţiu (dacă există
simptomatologie specifică) pot evidenţia o tumoră primară sau metastatică, fără a putea preciza
însă natura neuroendocrină.
Metodele imagistice moleculare cu specificitate mai mare sunt: scintigrafia receptorilor de
somatostatină Octreoscan, tomografia cu emisie de pozitroni (PET) cu trasori selectivi cum ar fi
11C-5HTP sau 68Galium sau F-DOPA (fluoro dihidroxi-fenilalanina). PET-CT-ul cu 18-FDG
este utilă doar în identificarea TNE slab diferenţiate, anaplazice şi a extinderii lor.
4. Clinica
1. Sindromul carcinoid (flush, diaree, obstrucţie bronşică, cianoză cutanată, boala cardiacă
carcinoidă)/ manifestari legate de sindromul funcțional specific (gastrinom,vipom,
somatostatinom, insulinom, etc)
2. Alte manifestări clinice (durere abdominală, obstrucţie intestinală, sindrom Cushing,
acromegalie, etc)
3. Asimptomatic
Diagnosticul pozitiv de TNE se stabileşte pe baza următoarelor criterii:
1. Diagnostic histopatologic de TNE cu imunohistochimie pozitivă pentru cromogranina A sau
sinaptofizină sau NSE sau CD 56, etc şi indexul de proliferare Ki-67/mitotic certifică
diagnosticul de TNE şi permit o clasificare corelată cu răspunsul la terapie şi cu prognosticul
bolii. De asemenea, pot fi pozitivi receptorii de somatostatină SSTR 2 şi SSTR 5 pe examenul
imunohistochimic la subtipuri selecţionate de NET (Tumori neuroendocrine cu secreţii
hormonale specifice şi NET G3).
I. Principii
1. Rezecţia chirurgicală radicală sau citoreducţională a tumorii primare şi metastazelor este
indicaţia primară, utilă în orice moment al evoluţiei bolii dacă se poate face.
2. Tratamentul chimioterapic este indicat pentru TNE slab diferenţiate, anaplazice, dar şi
pentru TNE pancreatice G1, G2 local avansate/metastazate.
Se poate asocia cu analogi de somatostatină, dacă prezintă elemente clinice de sindrom
carcinoid clinic manifest, pentru care analogii de somatostatină devin terapie adjuvantă.
3. Tratamentul cu analogi de somatostatină controlează eficient simptomatologia clinică,
nivelul seric de hormoni şi progresia tumorală.
Studiul PROMID a arătat reducerea volumului tumoral cu Octreotid 30 mg/28 zile în
TNE G1 şi G2, de ansă intestinală mijlocie care au progresat. Studiul Clarinet a arătat o
creştere a supravieţuirii fără progresie la pacienţii cu NET pancreatice şi intestinale cu Ki-
67 < 10%, care au prezentat stabilitatea bolii la includerea în studiu, indiferent de volumul
tumoral hepatic. De asemenea, studiul Clarinet OLE a dovedit o creştere a folosirii
Lanreotidului autogel 120 mg/28 zile la pacienţii incluşi în studiul Clarinet care au
continuat tratamentul în studiul Clarinet OLE ceea ce a dovedit că analogul de
somatostatină are şi efect antitumoral.
4. Radioterapia cu analogi radioactivi de somatostatină (PRRT) este disponibilă în prezent
doar în centre europene de referinţă.
5. Tratamentul medical imunologic cu Interferon.
4. Prezenţa elementelor clinice de sindrom carcinoid şi unul dintre markerii serici crescuţi
(cromogranina A +/- serotonina serică +/- 5-HIAA urinar).
Rezultatele evaluării:
• ameliorarea/controlarea simptomatologiei clinice
• scăderea concentraţiilor plasmatice ale markerilor hormonali
• stabilizarea/reducerea volumului tumoral, evaluat imagistic justifică menţinerea
aceleiaşi doze. În caz contrar se recomandă creşterea dozei, în limitele prevăzute de
protocol.
IV. Posologie
2. Lanreotid Autogel 120 mg - soluţie injectabilă s.c. profund în regiunea gluteală, cu eliberare
prelungită, conţine acetat de lanreotidă, asigurând injectarea s.c. profund a 120 mg Lanreotid.
Doza iniţială recomandată este de 120 mg s.c. profund la interval 28 de zile.
Ţinând cont de variabilitatea sensibilităţii tumorilor la analogii de somatostatină, este recomandat
să se înceapă tratamentul cu injecţii test de analogi de somatostatină cu acţiune scurtă (Octreotid
100 μg x 3/zi subcutan), pentru a evalua calitatea răspunsului (simptome legate de tumora
carcinoidă, secreţii tumorale) şi toleranţă.
Doza iniţială este de o injecţie de Lanreotid autogel s.c. profund la fiecare 28 zile sau Octreotid
LAR 30 mg, i. m. odată la 28 de zile. Doza maximă de Octreotid LAR este de 60 mg/28 zile, iar
de Lanreotid autogel 120 mg/28 zile.
În lipsa răspunsului la doza maximă cu unul dintre analogii de somatostatin se recomandă
reevaluarea pacientului într-o clinică medicala, gastroenterologică, endocrinologică sau
oncologică şi schimbarea recomandării terapeutice cu celălalt analog de somatostatină (dacă a
fost pe Octreotid LAR 60 mg/28 zile va trece pe Lanreotid autogel 120 mg/28 zile sau invers
dacă a fost pe Lanreotid autogel 120 mg/28 zile va trece pe Octreotid LAR 60 mg/28 zile)
Administrarea se va face în exclusivitate de către personal medical specializat, sub supravegherea
medicului de familie sau a medicului prescriptor, conform ghidului de injectare. Medicul curant
este obligat să informeze pacientul asupra eficacităţii, reacţiilor adverse şi vizitelor pentru
monitorizarea tratamentului.
V. Monitorizarea tratamentului
Există obligativitatea înscrierii pacientului de către acest medic, în Registrul Naţional de Tumori
Endocrine de la Institutul Naţional de Endocrinologie, abilitat de către Ministerul Sănătăţii, din
momentul în care acesta va deveni funcţional.
Protocol terapeutic corespunzător poziţiei nr. 95, cod (H006E): DCI SOMATROPINUM LA COPII ŞI ÎN
PERIOADA DE TRANZIŢIE
Tratamentul cu hormon de creştere este disponibil de peste cincizeci de ani, la ora actuală fiind un produs
biosintetic, GH uman recombinant (rhGH), cu administrare zilnică. Asigurarea securităţii terapeutice rămâne o
preocupare majoră a acestei terapii, de aceea NU se recomandă administrarea acestui preparat în afara indicaţiilor
din acest protocol.
Se recomandă efectuarea priming-ului la fete cu vârsta cronologică > 10 ani şi băieţi > 11 ani dacă nu sunt
prezente semnele clinice/hormonale de debut pubertar atunci când talia finală predictată este cu mai puţin de 2
DS sub media populaţiei de referinţă (în limite normale).
_____________
*) EXCEPŢII/SITUAŢII PARTICULARE:
Copiii cu deficit GH dobândit post iradiere sau postoperator fără creştere recuperatorie sau care se încadrează
la punctul 1.1.a.
la această categorie de pacienţi terapia cu somatropinum se va iniţia după minim 1 an de la momentul
stabilirii statusului de vindecare/remisie/staţionar (în funcţie de diagnosticul etiologic şi de tipul
terapiei aplicate) şi obligatoriu cu avizul scris al oncologului şi/sau neurochirurgului.
Pacienţii cu deficit de GH dobândit postoperator şi/sau postiradiere nu necesită documentarea prin
testarea dinamică a deficitului de GH dacă valoarea IGF1 este sub limita inferioară a normalului
pentru vârstă şi sex sau dacă asociază minim un alt deficit hipofizar.
Nanismul idiopatic este considerat o tulburare a axului GH - IGF1 şi are aceeaşi indicaţie de principiu dacă
îndeplineşte concomitent toate următoarele condiţii:
au statură mai mică sau egală -3 DS faţă de talia medie normală pentru vârstă şi sex;
statură mai mică de 2 DS faţă de talia medie parentală exprimată în DS;
au VO normală sau întârziată faţă de vârsta cronologică;
au IGF 1 normal sau mai mic pentru vârstă;
fără istoric de boli cronice, cu status nutriţional normal (IMC > -2 DS pentru vârstă şi sex conform criteriilor
OMS) la care au fost excluse alte cauze de faliment al creşterii
Această indicaţie se codifică 251.
I.1.2. Terapia cu rhGH (somatropin) este recomandată fetelor cu sindrom Turner şi copiilor de ambele sexe cu
deficitul genei SHOX (deleţie completă sau mutaţii).
Sindromul Russell Silver (SRS) este considerat o formă de nanism SGA şi are aceeaşi indicaţie de principiu.
Diagnosticul necesită confirmarea medicului specialist genetician (prin diagnostic molecular sau clinic conform
criteriilor Netchine-Harbison - anexa 3 - după efectuarea diagnosticului diferenţial).
Consideraţii de terapie:
Boala necesită îngrijire multidisciplinară (comisie alcătuită din medic genetician, pediatru, endocrinolog,
neuropsihiatru infantil);
Vârsta recomandată de începere a tratamentului este de 4 ani;
Copiii cu SRS cu vârstă mai mică de 4 ani pot fi avuţi în vedere pentru terapia cu Somatropinum în cazuri
selectate şi cu avizul comisiei multidisciplinare (alcătuite din medic genetician, pediatru, endocrinolog,
neuropsihiatru infantil);
Se recomandă temporizarea iniţierii terapiei până la corectarea deficitului caloric.
Această indicaţie se codifică 261.
Consideraţii tehnice
Standardele antropometrice recomandate pentru înălţime sunt curbele sintetice pentru România - anexa 4
(Pascanu I, Pop R, Barbu CG, Dumitrescu CP, Gherlan I, Marginean O, Preda C, Procopiuc C, Vulpoi C,
Hermanussen M. Development of Synthetic Growth Charts for Romanian Population. Acta
Endocrinologica (Buc), 2016, 12 (3): 309-318)
Standardele antropometrice pentru definirea nou-născutului cu greutate mică la naştere sunt cele publicate de
OMS în urma studiului INTERGROWTH-21st - anexa 2 (Villar et al. Lancet 2014;384:857-68)
Aprecierea vârstei osoase corespunde atlasului Greulich & Pyle, 1959
Dozarea GH trebuie realizată cu ajutorul unor metode imunologice care identifică izoforma de 22 kDa,
folosind standardul internaţional acceptat (IRP IS 98/574)
Valoarea limită (cutoff) pentru GH în cursul testelor este de 7 ng/ml inclus
Testele recomandate pentru diagnosticul deficitului de GH sunt cuprinse în anexa 1
Diagnosticul şi tratamentul hipotiroidismului central sau periferic (inclusiv subclinic) înainte de testele
dinamice este obligatoriu.
DS talie medie parentală = [(DS talie mamă + DS talie tată)/2] x 0,72
Primingul se va realiza:
la fete cu Oestrogel ½ regleta/zi (adică 0,75 mg/zi estradiol) 4 zile, cu test efectuat a 5-a zi
la băieţi cu testim/androgel ½ doza (25 mg/zi) 4 zile cu test efectuat a 5-a zi sau Testosterone
propionat 50 mg - testare după 7 zile
Atât la fete cât şi la băieţi ß-estradiol 2 mg (1 mg/kg corp sub 20 kg) pentru 2 zile apoi testare.
I.2. Parametrii de evaluare minimă şi obligatorie pentru iniţierea tratamentului cu rhGH (* evaluări nu
mai vechi de 3 luni, ** evaluări nu mai vechi de 6 luni):
criterii antropometrice*
radiografie pumn mână nondominantă pentru vârsta osoasă**;
dozare IGF I*;
dozare GH după minim 2 teste de stimulare (testele din anexa 4)**.
biochimie generală: hemogramă, glicemie, transaminaze, uree, creatinină*
dozări hormonale: explorarea funcţiei tiroidiene*; atunci când contextul clinic o impune evaluarea funcţiei
suprarenale sau gonadice*.
imagistică computer-tomografică sau RMN a regiunii hipotalamo-hipofizare, epifizare, cerebrale** (la
pacienţii de la punctul 1.1).
în funcţie de categoria de pacienţi eligibili se mai recomandă: teste genetice, cariotip, filtrat glomerular*,
excludere documentată a altor cauze de hipostatură - talie părinţi, screening pentru boala celiacă sau alte
enteropatii, parazitoze, deficit proteo-energetic, boli organice: cardiace, renale, hepatice).
IV.1. Iniţierea şi monitorizarea pacienţilor se face de către un medic endocrinolog cu expertiză în terapia cu GH
la copil dintr-o clinică de endocrinologie sau cu compartiment de endocrinologie (Bucureşti, Cluj, Tg. Mureş,
Iaşi, Timişoara, Constanţa, Craiova, Sibiu) numit evaluator.
Testul de stimulare GH nu este necesar la pacienţii IGF1 < -2DS (sub limita inferioară a normalului pentru vârstă
şi sex) dacă asociază şi:
Deficit hipofizar multiplu (minim 2 deficite adenohipofizare) sau
Cauza genetică dovedită sau
Cauza structural documentată cu excepţia neurohipofizei ectopice.
Retestarea în dinamică se va face prin ITT (4 probe, cu documentarea hipoglicemiei) sau prin testul la Arginină-
GH-RH; valorile de cut-off ale GH de la care se confirmă persistenţa deficitului sunt:
în ITT: 5 ng/ml
în testul la Arginină-GH-RH: 19 ng/ml dacă IMC este sub 25 kg/m2, 8 ng/ml dacă IMC = 25 - 30 kg/m2, 4
ng/ml la IMC > 30 kg/m2
Testarea şi tratamentul nu sunt indicate la adolescenţii cu deficit izolat/idiopatic de GH la care valoarea IGF1
este peste 0 DS pentru vârstă şi sex.
Doza terapeutică substitutivă recomandată iniţial este de 0,4 - 1,0 mg/zi cu ajustarea dozei în funcţie de valorile
IGF1 astfel încât acestea să rămână în limite normale. În perioada de tranziţie se poate folosi la început şi
jumătate din ultima doză folosită pentru promovarea creşterii (doza de dinaintea întreruperii tratamentului) dacă
substituţia este iniţiată după câteva luni de întrerupere.
Prescriptori: medici endocrinologi şi/sau medici nefrologi (pentru I. 1.3 - boala cronică de rinichi). Aceştia vor
asigura supravegherea evoluţiei clinice a pacientului (inclusiv reacţii adverse), vor efectua ajustarea dozei la
modificările de greutate, vor monitoriza corectitudinea administrării şi complianţa între evaluări.
Anexa Nr. 1
Teste de stimulare a secreţiei de GH (se vor efectua două teste diferite, în zile diferite, în condiţiile disponibilităţii
preparatului şi a absenţei contraindicaţiilor)
Anexa Nr. 2
Standardele OMS de definire a nou-născutului mic pentru vârsta gestaţională (SGA) (Villar et al. Lancet
2014;384:857-68)
Anexa Nr. 3
Criteriile clinice de definire (Netchine-Harbison) a sindromului Silver Russell (minim 4 din 6 criterii, incluzând
obligatoriu fruntea proeminentă şi macrocefalia relativă)
Băieţi Vârsta Medie (cm) DS (cm) Băieţi Vârsta Medie (cm) DS (cm) Băieţi Vârsta Medie (cm) DS (cm) Băieţi Vârsta Medie (cm) DS (cm)
0 50.63 2.03 2 ani 8 luni 94.13 3.94 5 ani 4 luni 113.30 4.86 8 ani 129.51 5.64
1 lună 54.18 2.17 2 ani 9 luni 94.87 3.98 5 ani 5 luni 113.84 4.89 8 ani 1 lună 129.97 5.66
2 luni 57.73 2.30 2 ani 10 luni 95.62 4.02 5 ani 6 luni 114.39 4.92 8 ani 2 luni 130.43 5.68
3 luni 61.28 2.44 2 ani 11 luni 96.36 4.06 5 ani 7 luni 114.93 4.95 8 ani 3 luni 130.89 5.70
4 luni 63.57 2.46 3 ani 97.10 4.11 5 ani 8 luni 115.48 4.98 8 ani 4 luni 131.35 5.72
5 luni 65.86 2.48 3 ani 1 lună 97.70 4.14 5 ani 9 luni 116.03 5.01 8 ani 5 luni 131.80 5.75
6 luni 68.15 2.50 3 ani 2 luni 98.31 4.17 5 ani 10 luni 116.57 5.04 8 ani 6 luni 132.26 5.77
7 luni 69.65 2.54 3 ani 3 luni 98.91 4.20 5 ani 11 luni 117.12 5.07 8 ani 7 luni 132.72 5.79
8 luni 71.15 2.57 3 ani 4 luni 99.51 4.24 6 ani 117.66 5.09 8 ani 8 luni 133.18 5.81
9 luni 72.65 2.61 3 ani 5 luni 100.12 4.27 6 ani 1 lună 118.17 5.12 8 ani 9 luni 133.64 5.83
10 luni 73.93 2.68 3 ani 6 luni 100.72 4.30 6 ani 2 luni 118.68 5.14 8 ani 10 luni 134.10 5.85
11 luni 75.22 2.75 3 ani 7 luni 101.32 4.33 6 ani 3 luni 119.18 5.16 8 ani 11 luni 134.56 5.88
1 an 76.50 2.83 3 ani 8 luni 101.92 4.37 6 ani 4 luni 119.69 5.18 9 ani 135.02 5.90
1 an 1 lună 77.54 2.89 3 ani 9 luni 102.53 4.40 6 ani 5 luni 120.20 5.20 9 ani 1 lună 135.45 5.92
1 an 2 luni 78.58 2.96 3 ani 10 luni 103.13 4.43 6 ani 6 luni 120.70 5.23 9 ani 2 luni 135.88 5.94
1 an 3 luni 79.63 3.03 3 ani 11 luni 103.73 4.47 6 ani 7 luni 121.21 5.25 9 ani 3 luni 136.32 5.97
1 an 4 luni 80.67 3.09 4 ani 104.34 4.50 6 ani 8 luni 121.72 5.27 9 ani 4 luni 136.75 5.99
1 an 5 luni 81.71 3.16 4 ani 1 lună 104.90 4.52 6 ani 9 luni 122.22 5.29 9 ani 5 luni 137.18 6.02
1 an 6 luni 82.76 3.23 4 ani 2 luni 105.47 4.54 6 ani 10 luni 122.73 5.31 9 ani 6 luni 137.62 6.04
1 an 7 luni 83.66 3.29 4 ani 3 luni 106.03 4.56 6 ani 11 luni 123.24 5.34 9 ani 7 luni 138.05 6.07
1 an 8 luni 84.57 3.35 4 ani 4 luni 106.59 4.58 7 ani 123.74 5.36 9 ani 8 luni 138.48 6.09
1 an 9 luni 85.47 3.41 4 ani 5 luni 107.16 4.60 7 ani 1 lună 124.23 5.38 9 ani 9 luni 138.92 6.11
1 an 10 luni 86.38 3.48 4 ani 6 luni 107.72 4.62 7 ani 2 luni 124.71 5.41 9 ani 10 luni 139.35 6.14
1 an 11 luni 87.28 3.54 4 ani 7 luni 108.29 4.64 7 ani 3 luni 125.19 5.43 9 ani 11 luni 139.78 6.16
2 ani 88.19 3.60 4 ani 8 luni 108.85 4.66 7 ani 4 luni 125.67 5.45 10 ani 140.22 6.19
2 ani 1 lună 88.93 3.64 4 ani 9 luni 109.42 4.68 7 ani 5 luni 126.15 5.48 10 ani 1 lună 140.64 6.22
2 ani 2 luni 89.68 3.68 4 ani 10 luni 109.98 4.70 7 ani 6 luni 126.63 5.50 10 ani 2 luni 141.07 6.25
2 ani 3 luni 90.42 3.73 4 ani 11 luni 110.55 4.72 7 ani 7 luni 127.11 5.52 10 ani 3 luni 141.50 6.28
2 ani 4 luni 91.16 3.77 5 ani 111.11 4.74 7 ani 8 luni 127.59 5.55 10 ani 4 luni 141.93 6.31
2 ani 5 luni 91.90 3.81 5 ani 1 lună 111.66 4.77 7 ani 9 luni 128.07 5.57 10 ani 5 luni 142.35 6.34
2 ani 6 luni 92.65 3.85 5 ani 2 luni 112.20 4.80 7 ani 10 luni 128.55 5.59 10 ani 6 luni 142.78 6.37
2 ani 7 luni 93.39 3.89 5 ani 3 luni 112.75 4.83 7 ani 11 luni 129.03 5.62 10 ani 7 luni 143.21 6.40
Băieţi Vârsta Medie (cm) DS (cm) Băieţi Vârsta Medie (cm) DS (cm) Băieţi Vârsta Medie (cm) DS (cm)
10 ani 8 luni 143.64 6.43 13 ani 4 luni 160.58 8.12 16 ani 174.77 7.06
10 ani 9 luni 144.06 6.46 13 ani 5 luni 161.19 8.15 16 ani 1 lună 174.90 7.03
10 ani 10 luni 144.49 6.49 13 ani 6 luni 161.80 8.17 16 ani 2 luni 175.03 6.99
10 ani 11 luni 144.92 6.52 13 ani 7 luni 162.41 8.19 16 ani 3 luni 175.17 6.96
11 ani 145.35 6.55 13 ani 8 luni 163.02 8.22 16 ani 4 luni 175.30 6.92
11 ani 1 lună 145.84 6.60 13 ani 9 luni 163.63 8.24 16 ani 5 luni 175.43 6.89
11 ani 2 luni 146.33 6.65 13 ani 10 luni 164.24 8.27 16 ani 6 luni 175.57 6.85
11 ani 3 luni 146.82 6.70 13 ani 11 luni 164.85 8.29 16 ani 7 luni 175.70 6.81
11 ani 4 luni 147.31 6.76 14 ani 165.46 8.32 16 ani 8 luni 175.83 6.78
11 ani 5 luni 147.80 6.81 14 ani 1 lună 165.95 8.28 16 ani 9 luni 175.97 6.74
11 ani 6 luni 148.29 6.86 14 ani 2 luni 166.44 8.24 16 ani 10 luni 176.10 6.71
11 ani 7 luni 148.79 6.91 14 ani 3 luni 166.93 8.20 16 ani 11 luni 176.23 6.67
11 ani 8 luni 149.28 6.96 14 ani 4 luni 167.41 8.16 17 ani 176.37 6.64
11 ani 9 luni 149.77 7.01 14 ani 5 luni 167.90 8.12 17 ani 1 lună 176.43 6.63
11 ani 10 luni 150.26 7.06 14 ani 6 luni 168.39 8.08 17 ani 2 luni 176.49 6.61
11 ani 11 luni 150.75 7.11 14 ani 7 luni 168.88 8.05 17 ani 3 luni 176.55 6.60
12 ani 151.24 7.16 14 ani 8 luni 169.37 8.01 17 ani 4 luni 176.62 6.59
12 ani 1 lună 151.82 7.23 14 ani 9 luni 169.86 7.97 17 ani 5 luni 176.68 6.58
12 ani 2 luni 152.39 7.31 14 ani 10 luni 170.35 7.93 17 ani 6 luni 176.74 6.57
12 ani 3 luni 152.97 7.38 14 ani 11 luni 170.84 7.89 17 ani 7 luni 176.81 6.56
12 ani 4 luni 153.54 7.45 15 ani 171.33 7.85 17 ani 8 luni 176.87 6.54
12 ani 5 luni 154.12 7.52 15 ani 1 lună 171.61 7.79 17 ani 9 luni 176.93 6.53
12 ani 6 luni 154.69 7.59 15 ani 2 luni 171.90 7.72 17 ani 10 luni 176.99 6.52
12 ani 7 luni 155.27 7.66 15 ani 3 luni 172.19 7.65 17 ani 11 luni 177.06 6.51
12 ani 8 luni 155.84 7.74 15 ani 4 luni 172.47 7.59 18 ani 177.12 6.50
12 ani 9 luni 156.42 7.81 15 ani 5 luni 172.76 7.52
12 ani 10 luni 156.99 7.88 15 ani 6 luni 173.05 7.46
12 ani 11 luni 157.57 7.95 15 ani 7 luni 173.33 7.39
13 ani 158.14 8.02 15 ani 8 luni 173.62 7.33
13 ani 1 lună 158.75 8.05 15 ani 9 luni 173.91 7.26
13 ani 2 luni 159.36 8.07 15 ani 10 luni 174.19 7.19
13 ani 3 luni 159.97 8.10 15 ani 11 luni 174.48 7.13
DCI SOMATROPINUM
I.Definiţia afecţiunii
Sindromul Prader-Willi (SPW, OMIM #176270) este o afecţiune genetică rară caracterizată
prin hipotonie şi tulburări de alimentaţie neonatale, ulterior cu hiperfagie şi obezitate progresivă,
hipogonadism, talie finală adultă mică, şi tulburări cognitive şi de comportament.
În 65 – 70% din cazuri, cauza e deleţia parţială a regiunii 15q11.2-q13 (DEL15) a
cromozomului 15 paternal; în 25 – 30% din cazuri cauza e disomia cromozomului 15 de origine
maternă (UPD15), iar în aproximativ 1% din cazuri cauza e reprezentată de defecte de
amprentare (ID) sau de translocaţii la nivelul cromozomului 15. Repartiţia pe sexe este 1:1.
Incidenţă – 1:25.000 nou-născuţi vii.
Scopul tratamentului cu somatropinum la persoanele cu sindrom Prader-Willi este
îmbunătăţirea creşterii lineare în copilărie, atingerea taliei ţinte finale şi îmbunătăţirea
compoziţiei corporale. Dacă se iniţiază terapie cu somatropinum, se recomandă continuarea ei cât
timp beneficiile depăşesc riscurile.
II. Diagnostic
Diagnosticul sindromului Prader-Willi este confirmat prin testare genetică citogenetică
sau moleculară. Panelul de diagnostic genetic pentru SPW se poate realiza prin efectuarea
cariotipului, a studiilor de metilare, tehnica FISH şi respectiv a probelor ADN microsatelit,
efectuate în mod secvenţial.
Pe baza anamnezei şi examenului clinic se stabileşte indicaţia de testare genetică; semnele
şi simptomele sunt dependente de vârstă. Trăsăturile specifice includ: buză superioară îngustă,
ochi migdalaţi, acromicrie, criptorhidism, hipoplazie organe genitale.
V. Monitorizare
Pe tot parcursul terapiei se va evalua periodic raportul risc/beneficiu; se vor avea în vedere
ameliorarea deficitului statural, îmbunătăţirea compoziţiei corporale, creşterea calităţii vieţii,
raportate la apariţia/agravarea comorbidităţilor şi/sau apariţia efectelor adverse.
Reguli monitorizare
- La 3 – 6 luni monitorizare auxologică – greutate, înălţime, indice de masă corporală,
evaluare status pubertar, evaluare coloană vertebrală, dozare IGF1. Se preferă inducerea
pubertăţii atât la sexul masculin cât şi la sexul feminin cu preparate transdermice conform
normelor de bună practică clinică şi la vârsta medie pubertară.
- La 6 – 12 luni evaluare compoziţie corporală – circumferinţă abdominală şi/sau pliuri
cutanate şi/sau DXA sau bioimpedanţă – pentru determinarea procentuală a grăsimii şi a
masei musculare corporale
- La 6 – 24 luni, în mod individualizat – determinarea vârstei osoase
- Repetare polisomnografie:
• în primele 3 – 6 luni de tratament la copiii cu vârsta peste 2 ani şi cu apnee
uşoară/absenţa apneei
• în primele 4 – 6 săptămâni la copiii cu vârsta sub 2 ani sau cu apnee moderată
- Ex ORL la 6 luni sau mai devreme dacă apar semne şi simptome de apnee obstructivă
şi/sau infecţie respiratorie
- Radiografie coloană vertebrală pentru evaluarea progresiei scoliozei – la nevoie
- Monitorizare la 6 luni a funcţiei tiroidiene (TSH, free T4)
- Evaluare ax hipotalamo-hipofizo-adrenal la 6 luni sau în caz de simptomatologie
specifică apărută spontan sau în caz de stress – dozare cortizol bazal ±ACTH, respectiv
teste dinamice
- Evaluare metabolică la 6 luni (glicemie, profil lipidic, insulinemie şi/sau HbA1c, OGTT)
- Evaluare psihiatrică – dacă apare deteriorarea comportamentului sau simptomatologie
specifică floridă
- Echipa multidisciplinară care să includă dialog permanent – inclusiv cu nutriţionist,
psiholog, fizioterapeut, logoped.
VI. Consideraţii ale terapiei în perioada de tranziţie – după vârsta osoasă de 14 ani la fete şi 16
ani la băieţi se opreşte tratamentul şi după 3 – 6 luni de pauză se identifică pacienţii cu deficit de
GH prin test la insulină.
GH sub 5 ng/ml în testare defineşte deficitul de GH şi permite reluarea terapiei cu rhGH în doze
de 0,1 – 0,2 mg/zi.
VII. Prescriptori
Tratamentul cu Somatropin este indicat a fi prescris de medicii din specialitatea Endocrinologie,
cu acordul echipei multidisciplinare formată din: endocrinolog, genetician, pneumolog, psiholog,
pediatru, psihiatru, ORL în centre universitare unde este posibil şi diagnosticul molecular
(Bucureşti, Iaşi, Timişoara, Tg Mureş, Cluj-Napoca, Constanţa).
DCI IMUNOGLOBULINA NORMALĂ PENTRU ADMINISTRARE
INTRAVASCULARĂ
Tratament:
Doza: 1 – 2 g/kg corp/cură
Durata curei: 2 – 5 zile
Repetiţia curelor la 4 – 6 săptămâni
Tratament:
Doza: 2 g/kg corp/cură
Durata curei: 5 zile
III. Prescriptori: medicii din unitatile sanitare prin care se deruleaza PNS boli rare- boli
neurologice degenerative/inflamator 1herap
I. Criterii de includere
Pacient 0-18 ani si adulti, cu unul dintre următoarele diagnostice:
* Necesită documentarea lipsei de răspuns la vaccin polizaharidic (anti-pneumococic neconjugat, a se vedea mai jos)
și/sau proteic (tetanic, difteric)
** Necesită vârsta de peste 2 ani și documentarea prin dubla dozare a anticorpilor antipneumococici serotip specifici
- inițial și la 2 luni dupa o doză de vaccin anti-pneumococic conjugat, la ambele fiind necesară evidențierea de titruri
neprotective (<1.3 mcg/ml) la >50% dintre serotipuri (2-6 ani) sau >30% dintre serotipuri (6-18 ani).
*** Durata recomandată a tratamentului este de 1 an; ulterior, dozele se vor spația (2 doze la 6 săptămâni, 2 doze la 8
săptămâni). Dacă situația o permite, tratamentul se va opri după aceasta perioadă.
III. Tratament:
- la începutul tratamentului, doza este 0.4-0.8 g/kgc la interval de 3-4 săptămâni;
- dozele ulterioare vor fi individualizate (mai mici/mai mari, mai rare/mai dese) pentru
fiecare bolnav astfel încât nivelele de IgG înainte de administrare să se mențină în valori
normale pentru vârstă și să fie liber de infecții.;
- doza va fi rotunjită la cel mai apropiat număr întreg de flacoane (se va folosi
întotdeauna un număr întreg de flacoane !).
V. Schimbarea terapiei
Se va evita, pe cât posibil, schimbarea produsului, dacă acesta este eficient și nu produce efecte
adverse la acel pacient.
La indicația medicului curant și dacă familia și pacientul sunt de acord, se poate trece la tratament
de substituție cu imunoglobulină pe cale subcutanată.
VIII. Prescriptori: medicii din unitatile sanitare prin care se deruleaza PNS boli rare-
tratamentul sindromului de imunodeficienta primara.”
DCI COLISTIMETAT DE SODIU
Protocol terapeutic corespunzător poziţiei nr. 111, cod (J01XB01): DCI COLISTIMETAT DE SODIU
A. Criterii de includere:
B. Criterii de excludere:
III. TRATAMENT
Doze
- Adulţi și copii cu vârsta de cel puţin 6 ani : 2 x 1 capsulă pe zi, administrată inhalator. Intervalul
dintre administrările dozei trebuie să fie cat mai apropiat de 12 ore.
Notă : Administrarea inhalatorie se face cu dispozitivul recomandat de producător
Mod de administrare:
Sarcina
Datele provenite din utilizarea colistimetatului de sodiu cu administrare inhalatorie la femeile gravide
sunt inexistente sau limitate. Colistimetatul de sodiu nu este recomandat în timpul sarcinii și la femei
aflate la vârsta fertilă care nu utilizează măsuri contraceptive.
Alăptarea
Datele fizico-chimice sugerează excreția colistimetatului de sodiu în laptele uman. Nu se poate exclude
un risc pentru nou-născuți/sugari. Trebuie luată decizia fie de a întrerupe alăptarea, fie de a întrerupe/de
a se abține de la tratamentul cu colistimetat de sodiu, având în vedere beneficiul alăptării pentru copil și
beneficiul tratamentului pentru femeie.
Bronhospasm și tuse
La inhalare pot apărea bronhospasm sau tuse. Daca este cazul, se recomanda administrarea de beta-2-
agoniști, anterior sau ulterior inhalării colistimetatului de sodiu pulbere uscată.
Hemoptizie
Hemoptizia este o complicație posibilă în fibroza chistică și este mai frecventă la adulți. Utilizarea
colistimetatului de sodiu la pacienții cu hemoptizie semnificativă clinic trebuie începută sau continuată
numai dacă beneficiile obținute în urma administrării tratamentului sunt considerate mai mari decât
riscurile de inducere a unei noi hemoragii.
Dacă se dezvoltă exacerbări respiratorii acute, trebuie luată în considerare o terapie antibacteriană
suplimentară, cu medicamente administrate intravenos sau oral.
După fiecare inhalare a colistimetatului de sodiu, gura trebuie clătită cu apă, pentru reducerea riscului
dezvoltării unei suprainfecții micotice orale pe durata tratamentului .
Nefrotoxicitate/neurotoxicitate
Există o absorbție transpulmonară foarte scăzută a colistimetatului după inhalare, dar se impune
prudență când se administrează colistimetat de sodiu la pacienți cunoscuți ca fiind predispuși la reacții
adverse nefrotoxice sau neurotoxice.
VI. CONTRAINDICAŢII
Alergie/hipersensibilizare la substanța activă, sulfat de colistină sau polimixină B sau la oricare dintre
excipienţi.
Monitorizarea eficienței terapeutice se face la sfîrșitul celor 6 luni de la inițierea medicaţiei , prin cultura
bacteriologică a sputei. În caz de persistența a infecției, se poate continua administrarea inhalatorie a
colistimetatului de sodiu încă 3 luni sau se poate alterna cu alta medicatie antibiotică inhalatorie .
Tratamentul se administrează pe o perioada de 6-9 luni pe an. Pe toată perioada de administrare se vor
monitoriza efectele secundare posibile , iar în prezența acestora , se va lua în considerare întreruperea
tratamentului.
Protocol terapeutic corespunzător poziţiei nr. 101, cod (J002N): DCI RIBAVIRINUM
Indicaţii
Pacienţii cu: nefropatii glomerulare secundare [nefropatie glomerulară membranoasă, glomerulonefrită membrano-proliferativă tip I
(crioglobulinemică), glomerulonefrite proliferative extracapilare cu depozite de complexe imune) confirmate anatomo-patologic şi infecţie virală
cu virusul hepatitei C, cu replicare activă (titruri > 100 ARN VHC copii/mL), cu eRFG > 50 mL/min.
Tratament
Ţinta
Reducerea titrului sau titrului copii ARN VHC/mL cu 2 log sau nedetectabil.
Doze
După 3 luni se testează răspunsul la terapie: dacă răspunsul este pozitiv se continuă până la 12 luni, iar dacă este negativ, se opreşte terapia anti-
virală.
Monitorizare
Isavuconazolul este un triazol de a doua generație cu activitate împotriva unui spectru larg
de ciuperci importante din punct de vedere clinic. Precursorul său solubil în apă, sulfatul de
isavuconazoniu, disponibil pentru administrare intravenoasa și orala, este aprobat în SUA și UE
pentru tratamentul adulților cu aspergiloză invazivă și mucormicoză.
INDICAȚIA TERAPEUTICĂ
Pacienții adulti diagnosticați cu aspergiloză invazivă sau mucormicoză in conditii particulare
CRITERII DE EXCLUDERE
Pacienti la care datele clinice, si biologice, microbiologice, imagistice si histopatologice nu sustin
forma invaziva de aspergiloza
Pacienti cu hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii urmatori:
- Manitol (E421)
- Acid sulfuric
Pacienţi cu sindrom de QT scurt congenital
Administrare concomitentă cu ketoconazol.
Administrare concomitentă cu o doză ridicată de ritonavir (>200 mg la fiecare 12 ore).
Administrare concomitentă cu inductori puternici ai CYP3A4/5 precum rifampicină, rifabutină,
carbamazepină, barbiturice cu durată lungă de acţiune (de exemplu fenobarbital), fenitoină şi
sunătoare sau cu inductori moderaţi ai CYP3A4/5 precum efavirenz, nafcilină şi etravirină.
EVALUAREA PRETERAPEUTICĂ
Una dintre formele clinice de aspergiloza diagnosticate prin examinarile de mai jos la:
- pacienți imunocompromiși
- paciențiicu transplant alogenic de celule stem hematopoietice
- pacienții cu hemopatie malignă
Radiografia toracică ce evidențiază opacități pneumonice cu tendinţă la abcedare, infiltrate
alveolare, din ce în ce mai difuze.
CT torace ce descrie o cavitate ce conține în interior o masă cu “semnul lunei” sau semnul Monad
si la examinarea CT in dinamica, deplasarea micetomului, care „cade” în interiorul cavității la
schimbarea poziției pacientului din decubit dorsal in decubit anterior.
Lavajul bronhoalveolar, puncția- biopsie cu ac fin sau toracoscopia cu biopsie sunt procedurile
standard pentru diagnosticarea aspergilozei pulmonare invazive prin examinare microscopică
directă și însămânțare de culturi ce vor fi pozitive pentru A. fumigatus.
Examenul ORL ce decelează infecție a canalului auditiv cu secreții verzi, zone hiperemice cu
eventuale sângerări si la examenul micologic se evidenteaza aspergilus.
Examenul oftalmologic cu biopsia corpului vitros și culturi Gram și Giemsa pozitive. Este
confirmat de apariția septurilor, hife dihotomizate la analiza lichidului vitreos.
DOZA DE ADMINISTRARE
Tratamentul se poate administra prin perfuzie intravenoasa (PEV) sau oral, dozele putand fi
utilizate alternativ.
În cazul unui tratament de lungă durată peste 6 luni trebuie evaluat cu atenţie raportul
beneficiu/risc
PRESCRIPTORI
Tratamentul se initiaza de catre medicii oncologi, hematologi, medicii specialisti din centrele
acreditate pentru activitatea de transplant şi nominalizate prin ordin al ministrului sănătăţii, alti
medici din specialitati clinice conform competentelor si poate fi continuat, pentru administrarea
orala in ambulatoriu de medici din specialitatile clinice, conform competentelor sau de catre
medicul de familie in baza scrisorii medicale, in dozele si pe durata indicate in aceasta.
DCI: PEGINTERFERONUM ALFA 2B
Protocol terapeutic corespunzător poziţiei nr. 102, cod (J003N): DCI PEGINTERFERONUM
ALFA 2B
Indicaţii
Tratament
Ţinta
Reducerea titrului copii ARN VHC/mL cu 2 log sau nedetectabil, sau reducerea titrului copii ADN VHB/mL sub
20.000 şi negativarea AgHBe.
Doze
În infecţia cu virusul hepatitei C se testează răspunsul la terapie după 3 luni: dacă răspunsul este pozitiv se
continuă până la 12 luni, iar dacă este negativ, se opreşte terapia anti-virală
În infecţia cu virusul hepatitei B se testează răspunsul la terapie după 4 luni: dacă răspunsul este pozitiv se
continuă până la 12 luni, iar dacă este negativ, se opreşte terapia anti-virală.
Monitorizare
Răspunsul la terapia anti-virală (virusul hepatitei C) la 3 luni (titru copii ARN VHC).
Răspunsul la terapia anti-virală (virusul hepatitei B) iniţial la 4 luni (titru copii AdN VHB), apoi la 6 luni.
Protocol terapeutic corespunzător poziţiei nr. 103, cod (J004N): DCI PEGINTERFERONUM
ALFA 2A
Indicaţii
Tratament
Ţinta
Reducerea titrului copii ARN VHC/mL cu 2 log sau nedetectabil, sau reducerea titrului copii ADN VHB/mL sub
20.000 şi negativarea AgHBe.
Doze
În infecţia cu virusul hepatitei C se testează răspunsul la terapie după 3 luni: dacă răspunsul este pozitiv se
continuă până la 12 luni, iar dacă este negativ, se opreşte terapia anti-virală
În infecţia cu virusul hepatitei B se testează răspunsul la terapie după 4 luni: dacă răspunsul este pozitiv se
continuă până la 12 luni, iar dacă este negativ, se opreşte terapia anti-virală.
Monitorizare
Răspunsul la terapia anti-virală (virusul hepatitei C) la 3 luni (titru copii ARN VHC)
Răspunsul la terapia anti-virală (virusul hepatitei B) iniţial la 4 luni (titru copii ADN VHB), apoi la 6 luni.
Protocol terapeutic corespunzător poziţiei nr. 104, cod (J005N): DCI LAMIVUDINUM
Indicaţii
Pacienţii cu: nefropatii glomerulare secundare [nefropatie glomerulară membranoasă, glomerulonefrită membrano-proliferativă tip I
(crioglobulinemică), glomerulonefrite proliferative extracapilare cu depozite de complexe imune) confirmate anatomopatologic şi infecţie virală
cu virusul hepatitei B, cu replicare activă [AgHbe pozitiv şi > 104 copii VHB ADN/mL].
Tratament
Ţinta
Doze
eRFG (mL/min)
≥ 50 30 - 50 10 - 29 < 10 HD
Lamivudina 100 mg p.o. la 24 100 mg iniţial, apoi 50 100 mg iniţial, apoi 25 35 mg iniţial, apoi 15 35 mg iniţial, apoi
ore mg, p.o. la 24 ore mg, p.o. la 24 ore mg, p.o. la 24 ore 10 mg, p.o. la 24 ore
După 4 luni se testează răspunsul la terapie: dacă răspunsul este pozitiv se continuă până la 12 luni la cei AgHBe pozitiv şi nedefinit la cei AgHBe
negativ cu monitorizare la 6 luni, iar dacă este negativ, se opreşte terapia anti-virală.
Monitorizare
Răspunsul la terapia anti-virală iniţial la 4 luni (titru copii ADN VHB), apoi la 6 luni. Apariţia rezistenţei impune utilizarea altui anti-viral
(adefovirum, entecavirum).
1. Criterii de includere
a) Pacienți naivi (fără tratamente antivirale anterioare cu peg-interferon în asociere cu
Ribavirina) cu hepatită cronică cu fibroză F0, F1, F2, F3
b) Pacienți care au fost în tratament antiviral anterior (experimentaţi) cu peg-interferon +
Ribavirină – cu fibroză F0, F1 și F2, F3
c) Pacienți cu coinfectie VHC-HIV (tratamentul va fi recomandat şi monitorizat în centrele
regionale HIV/SIDA de către medici specialiști boli infecţioase).Pe perioada pandemiei de
COVID-19 având în vedere faptul că, în anumite situaţii, accesul acestor pacienți în centrele
regionale HIV este limitat, tratamentul poate fi iniţiat și continuat şi de medicul
gastroenterolog, la recomandarea medicului infecționist, iar pacientul este monitorizat în
colaborare cu acesta.
d) Pacienți cu coinfecţie VHB-VHC - Pacienții cu coinfecţie VHB confirmată la iniţierea
tratamentului cu medicamente cu acţiune antivirală directă, - dacă pacientul îndeplineşte
criteriile de terapie VHB (conform protocol CNAS/MS), se începe concomitent şi
tratamentul cu analogi nucleotidici/nucleozidici pentru VHB utilizându-se aceleaşi criterii
de monitorizare, iar dacă are AgHBs pozitiv dar nu intruneşte criteriile standard de tratament
VHB, trebuie tratat cu analogi nucleozidici/nucleotidici în dozele standard pentru VHB pe
parcursul terapiei anti VHC plus încă 12 săptămâni după finalizarea terapiei VHC
e) Pacienţii cu hepatocarcinom şi infecţie cronică VHC fără ciroză hepatică eligibili pentru
tratament potenţial curativ (rezecţie sau ablaţie) vor fi trataţi cu medicamente antivirale
directe după finalizarea tratamentului pentru hepatocarcinom. Pacienţii cu hepatocarcinom şi
infecţie cronică VHC listaţi pentru transplant hepatic pot fi trataţi antiviral înainte sau după
transplantul hepatic cu medicamente pangenotipice sau medicamente genotip specifice,
conform RCP produs.
f) Pacienți cu afecțiuni maligne extrahepatice pot fi trataţi, după evaluare imagistică şi acordul
specialistului oncolog/hematolog.
2. Evaluarea pre-terapeutică
a) Evaluarea fibrozei hepatice (în sistemul Metavir) se va efectua prin
- Testul de evaluare a fibrozei APRI (AST to Platelet Ratio Index)*sau
- Elastografie hepatică (Fibroscan sau alte determinări) sau
- Fibromax sau
- PBH
* (În cazul în care APRI este peste 0,50 se recomandă evaluarea gradului de fibroză şi prin una din celelalte metode)
1
Vor fi luate în considerare și determinările anterioare sau curente care arată absenţa fibrozei (F0)
sau existența fibrozei F1 sau F2 sau F3 ( PBH sau Fibroscan sau alte metode de elastografie
hepatică sau Fibromax) dar nu mai vechi de 2 ani.
Gradul de fibroză hepatică se determină doar dacă medicul curant apreciază că este necesar pentru
includerea corectă a pacientului în tratament şi alegerea schemei terapeutice şi a duratei optime a
acesteia.
3. Criterii de excludere/contraindicaţii
a) Pacienții naivi.
medicament F0-F2, F3, gen. 1b F0-F2, gen. F3, gen. 1a F0-F3, gen. F0-F3, F0-F3,
gen.1b 1a 2-3 gen.4 gen.5-6
Harvoni-genotip 8 8 8 8 -------- 12 12
specific
Viekirax+Exviera- 8 12 12 12 ---------- 12* ---------
genotip specific
Epclusa- 12 12 12 12 12 12 12
pangenotipic
Maviret- 8 8 8 8 8 8 8
2
pangenotipic
*doar Viekirax+Ribavirina
b) Pacienții experimentați:
medicament F0-F2, gen. F3, gen. 1b F0-F2, gen. F3,gen. 1a F0-F3, gen. F0-F3, F0-F3,
1b 1a 2-3 gen.4 gen.5-6
Harvoni-genotip 12 12 12 12 -------- 12 12
specific
Viekirax+Exviera- 12 12 12 12 ---------- 12* ---------
genotip specific
Epclusa- 12 12 12 12 12 12 12
pangenotipic
Maviret- 8 8 8 8 8/16** 8 8
pangenotipic
* doar Viekirax+Ribavirina
**16 săptămâni doar pentru gen. 3
6. Monitorizarea tratamentului
În timpul tratamentului
Pacienţii cu infecţie ocultă VHB (Ag HBs negativ, Ac anti HBc pozitiv, Ac anti HBs negativ) vor fi
monitorizaţi lunar pe parcursul tratamentului cu medicamente cu acţiune antivirală directă: ALT,
AST (lunar).
8. Prescriptori
Medicii în specialitatea gastroenterologie şi medicii în specialitatea boli infecţioase, aflaţi în relaţii
contractuale cu casele de asigurări de sănătate: Arad, Argeş, Bucureşti, Bacău, Bihor, Braşov, Cluj,
Constanţa, Dolj, Galaţi, Iaşi, Mureş, Sibiu, Timiş, Suceava, Vâlcea şi CAS AOPSNAJ
1. Criterii de includere
3
a) Pacienţi naivi (fără tratamente antivirale anterioare pe bază de peg-interferon) cu fibroză F4
( ciroză compensată Child – Pugh A).
b) Pacienţi experimentaţi (tratamente antivirale anterioare cu peg-interferon +Ribavirină) cu F4
(ciroză compensată Child – Pugh A).
c) Pacienții cu coinfecţie VHC-HIV (tratamentul va fi recomandat şi monitorizat în centrele
regionale HIV/SIDA de către medici specialişti boli infecţioase). Pe perioada pandemiei de
COVID-19 având în vedere faptul că, în anumite situaţii, accesul acestor pacienți în centrele
regionale HIV este limitat, tratamentul poate fi iniţiat și continuat şi de medicul
gastroenterolog, la recomandarea medicului infecționist, iar pacientul este monitorizat în
colaborare cu acesta.
d) Pacienții cu coinfecţie VHC-VHB
Pacienții cu coinfecţie VHB confirmată la iniţierea tratamentului cu medicamente cu acţiune
antivirală directă, - dacă pacientul îndeplineşte criteriile de terapie VHB (conform protocol
CNAS/MS), se începe concomitent şi tratamentul cu analogi nucleotidici/nucleozidici pentru
VHB utilizându-se aceleaşi criterii de monitorizare, iar dacă are AgHBs pozitiv dar nu
întruneşte criteriile standard de tratament VHB, trebuie tratat cu analogi
nucleozidici/nucleotidici în dozele standard pentru VHB pe parcursul terapiei anti VHC plus
încă 12 săptămâni după finalizarea terapiei VHC.
e) Pacienţii cu hepatocarcinom şi infecţie cronică VHC cu ciroză hepatică compensată eligibili
pentru tratament potenţial curativ (rezecţie sau ablaţie) vor fi trataţi cu medicamente
antivirale directe după finalizarea tratamentului pentru hepatocarcinom. Pacienţii cu
hepatocarcinom şi infecţie cronică VHC listaţi pentru transplant hepatic pot fi trataţi
antiviral înainte sau după transplantul hepatic cu medicamente pangenotipice sau
medicamente genotip specifice, conform RCP produs.
f) Pacienții cu afecțiuni maligne extrahepatice pot fi trataţi, după evaluare imagistică şi acordul
specialistului oncolog/hematolog.
2. Evaluarea pre-terapeutică
4
j) Creatinina serică (la pacienţii cu insuficienţă renală cronică este necesară şi rata de filtrare
glomerulară);
k) Ecografia abdominală (suspiciunea de HCC impune CT şi/sau RMN cu substanţă de contrast)
l) Endoscopia digestivă superioară (varice esofagiene, risc de sângerare, gastropatie portal-
hipertensivă)
m) Bolile asociate (pulmonare, cardiace, renale etc) impun consultarea și evaluarea
contraindicațiilor din punct de vedere al specialității respective pentru introducerea
tratamentului antiviral.
n) Evaluarea şi înregistrarea corectă şi completă a medicamentelor utilizate de pacient în vederea
evitării contraindicațiilor sau interacțiunilor medicamentoase (vezi Rezumatul Caracteristicilor
Produselor sau http//www.hepdruginteractions.org).
o) genotiparea (optionala) – poate fi efectuată la recomandarea medicului prescriptor, în funcţie de
încadrarea pacientului într-o grupa de risc de a prezenta alt genotip decât 1 B şi în funcţie de
schema terapeutica ce urmează a fi recomandată.
3. Criterii de excludere/contraindicaţii
a) Cirozele decompensate (ascită, icter, hemoragie digestivă, encefalopatie hepatică, peritonită
bacteriană spontană, sindrom hepato-renal) actual sau în antecedente, scorul Child-Pugh> 6
puncte
b) Comorbidităţile extra-hepatice care implică o durată de viaţă limitată
c) Contraindicaţiile medicamentoase specifice pentru opțiunea terapeutică aleasă: vezi Rezumatul
Caracteristicilor Produselor Harvoni, Viekirax+Exviera, Epclusa, Maviret
a) Pacienţii naivi
medicament Gen. 1b Gen.1a Gen.2-3 Gen.4 Gen.5-6
Harvoni-genotip 12 12 24* 12 12
specific***
Viekirax+Exviera- 12 24 ------- 12** ------
genotip specific
Epclusa- 12 12 12**** 12 12
pangenotipic
Maviret- 8 8 8 8 8
pangenotipic
* doar pentru gen. 3 în asociere cu Ribavirina
** doar Viekirax+Ribavirina
*** Asocierea Ribavirinei la tratamentul cu Harvoni 12 săptămâni va fi decisă de medicul curant în funcţie de starea
clinică a pacientului şi conform ghidurilor internaţionale de tratament a infecţiei cu VHC
**** Se poate lua in considerare adaugarea Ribavirinei la pacientii cu genotip 3. La utilizarea în asociere cu
ribavirină, trebuie consultat Rezumatul caracteristicilor produsului pentru medicamentul prescris.
5
b) Pacienţii experimentaţi:
medicament Gen. 1b Gen.1a Gen.2-3 Gen.4 Gen.5-6
Harvoni-genotip 12 12 24* 12 12
specific***
Viekirax+Exviera- 12 24 ------- 12** ------
genotip specific
Epclusa- 12 12 12***** 12 12
pangenotipic
Maviret- 12 12 12/16**** 12 12
pangenotipic
* doar pentru gen. 3 în asociere cu Ribavirina
** doar Viekirax+Ribavirina
*** Asocierea Ribavirinei la tratamentul cu Harvoni 12 săptămâni va fi decisă de medicul curant în funcţie de starea
clinică a pacientului şi conform ghidurilor internaţionale de tratament a infecţiei cu VHC
****16 săptămâni doar pentru gen. 3
***** Se poate lua in considerare adaugarea Ribavirinei la pacientii cu genotip 3. La utilizarea în asociere cu
ribavirină, trebuie consultat Rezumatul caracteristicilor produsului pentru medicamentul prescris
6. Monitorizarea tratamentului
În timpul tratamentului
Pacienţii cu infecţie ocultă VHB (Ag HBs negativ, Ac anti HBc pozitiv, Ac anti HBs negativ) vor fi
monitorizaţi lunar pe parcursul tratamentului cu medicamente cu acţiune antivirală directă: ALT,
AST lunar. Dacă pe parcursul monitorizării se constată creșterea transaminazelor (sau lipsa de
normalizare daca anterior erau crescute), se va repeta Ag HBs si DNA VHB. Dacă una dintre ele
este pozitivă (indiferent de nivel) se începe tratamentul pentru VHB conform recomandărilor
anterioare.
La sfârşitul tratamentului (săptămâna 12) evaluare biochimică: ALT, AST şi analizele pe baza
căruia se calculează scorul Child (F4).
Notă : Pacienţii cu ciroză compensată (F4) vor fi evaluați ulterior la fiecare 6 luni biochimic şi
ecografic, conform recomandărilor ghidurilor de specialitate (riscul de decompensare, de HDS și
HCC deși mai redus, se menține)
8. Prescriptori
Medicii în specialitatea gastroenterologie şi medicii în specialitatea boli infecţioase, aflaţi în relatii
contractuale cu casele de asigurari de sănătate: Arad, Argeş, Bucureşti, Bacău, Bihor, Braşov, Cluj,
Constanţa, Dolj, Galaţi, Iaşi, Mureş, Sibiu, Timiş, Suceava, Vâlcea şi CAS AOPSNAJ
6
III. CATEGORII SPECIALE DE PACIENŢI ADULŢI INFECTAŢI CU VIRUSUL
HEPATITIC C
A.Pacienţi cu ciroză hepatică decompensată (clasa Child B sau C) şi pacienţi cu ciroză hepatică
compensată cu episoade de decompensare în antecedente
a) medicamente pangenotipice
- Epclusa 1cp/zi,+RIBAVIRINA* 1000 mg/zi pentru greutate <75 kg, respectiv 1200 mg/zi
pentru greutate ≥ 75 kg, 12 săptămâni
b) medicamente genotip specifice
- Harvoni 1cp/zi,+RIBAVIRINA* 1000 mg/zi pentru greutate <75 kg, respectiv 1200 mg/zi
pentru greutate ≥ 75 kg, 12 săptămâni
- Harvoni 1cp/zi, 24 săptămâni pentru pacienţii cu contraindicaţie la Ribavirina sau cu
intoleranţă la Ribavirina
*La pacientii cu scor Child C se administrează initial RIBAVIRINĂ 600 mg/zi şi se creşte progresiv în acord cu
toleranţa pacientului, conform RCP produs.
B.Pacienţi cu infecţie cronică VHC şi afectare renală severă (eGFR<30 ml/min/1.73 m2) şi cei
hemodializaţi
B.1. Pacienţi cu hepatită cronică VHC fibroză F0-F3 sau ciroză compensată şi afectare renală
severă (eGFR<30 ml/min/1.73 m2) şi cei hemodializaţi
a) medicamente pangenotipice
- Maviret fara ajustarea dozei si posologiei prevazuta la cap I pct. 4 si 5 si cap II pct. 4 si 5
- Epclusa fara ajustarea dozei si posologiei prevazuta la cap I pct. 4 si 5 si cap II pct. 4 si 5,
doar în situaţia în care nu sunt disponibile alte opţiuni de tratament relevante
b)medicamente genotip specifice
- Viekirax+Exviera fara ajustarea dozei si posologiei prevazuta la cap I pct. 4 si 5 si cap II
pct. 4 si 5
- Harvoni poate fi utilizata la aceasta categorie de pacienti fara ajustarea dozei si posologiei
prevazuta la cap I pct. 4 si 5 si cap II pct. 4 si 5, doar în situaţia în care nu sunt disponibile
alte opţiuni de tratament relevante
B.2. Pacienţi cu ciroză hepatică decompensată (clasa Child Pugh B sau C) şi afectare renală
severă (eGFR<30 ml/min/1.73 m2) şi cei hemodializaţi
Medicamente pangenotipice
- Epclusa fara ajustarea dozei si posologiei prevazuta la cap I pct. 4 si 5 si cap II pct. 4 si 5,
Nota. La pacientii cu afectare renala severa (inclusiv hemodializa) care necesita administrare de
Ribavirina, se va consulta RCP-ul pentru Ribavirina pentru informatiile privind ajustarea dozei.
7
la creatinină, indiferent de regimul terapeutic, şi după caz, medicul prescriptor poate recurge la
consultul nefrologic dacă situaţia o impune, având în vedere contraindicaţiile şi interacţiunile
medicamentoase potenţiale.
a) medicamente pangenotipice
- Epclusa:
• 1cp/zi, 12 saptamani (F0-F3+ ciroză compensată – scor Child – Pugh A). Se poate lua
in considerare adaugarea Ribavirinei la pacientii cu genotip 3.
• 1cp/zi,+RIBAVIRINA (se va consulta RCP-ul pentru Ribavirina pentru informatiile
privind doza), 12 săptămâni (ciroză hepatică decompensată -clasa Child B sau C)
- Maviret – 3 cp/zi, 12 saptamani (F0-F3+ ciroză compensată – scor Child – Pugh A).
Trebuie luata in considerare o durata a tratamentului de 16 saptamani la pacientii
experimentati, cu genotip 3
b) medicamente genotip specifice
- Harvoni:
• 1cp/zi, 12 săptămâni (F0-F3+ ciroză compensată – scor Child – Pugh A) ±.
RIBAVIRINA. Asocierea Ribavirinei la tratamentul cu Harvoni 12 săptămâni va fi
decisă de medicul curant în funcţie de starea clinică a pacientului şi conform ghidurilor
internaţionale de tratament a infecţiei cu VHC
• 1 cp/zi+RIBAVIRINA (se va consulta RCP-ul pentru Ribavirina pentru informatiile
privind doza), 12 săptămâni ( ciroză hepatică decompensată -clasa Child B sau C)
• 1cp/zi, 24 săptămâni pentru pacienţii cu contraindicaţie la Ribavirina sau cu intoleranţă
la Ribavirina
Medicamente pangenotipice
- Maviret 3 cp/zi, 12 saptamani (F0-F3+ ciroză compensată – scor Child – Pugh A). Trebuie
luata in considerare o durata a tratamentului de 16 saptamani la pacientii experimentati cu
genotip 3.
8
Notă. Evaluarea pre-terapeutică, monitorizarea tratamentului, criteriile de evaluare a rezultatului
medical şi medicii prescriptori sunt conform pct. 2, 6, 7 şi 8 de la cap I sau cap II, după caz cu
precizarea faptului că, monitorizarea pacientului se va face de medicul prescriptor împreună cu
medicul curant din centrul care se ocupă de monitorizarea post-transplant.
IV. Categorii de pacienţi adolescenţi cu vârsta cuprinsă între 12 şi < 18 ani cu infectie cu VHC
eligibili
Genotiparea ramâne o decizie a medicului prescriptor şi ţine cont de factorii de risc asociaţi infecţiei
VHC.
9
Notă
1. Evaluarea pre-terapeutică, monitorizarea tratamentului şi criteriile de evaluare a rezultatului
medical sunt conform pct. 2, 6 si 7 de la cap I sau II
2. Contraindicaţiile specifice pentru pacienţii pediatrici sunt legate de aprobarea tipul de medicaţie
antivirală cu acţiune directă pentru vârsta pediatrică
PRESCRIPTORI
Medicii pediatri cu supraspecializare/competenţă/atestat în gastroenterologie pediatrică, medicii din
specialitatea gastroenterologie pediatrică şi medicii din specialitatea boli infecţioase aflaţi în relaţii
contractuale cu casele de asigurări de sănătate din judetele Bucureşti, Bihor, Braşov, Cluj, Constanţa, Dolj,
Galaţi, Iaşi, Mureş, Sibiu, Timiş şi CAS AOPSNAJ.”
10
DCI SOFOSBUVIRUM+VELPATASVIRUM+VOXILAPREVIRUM
Indicaţie - Pacienţi adulţi cu infecţie cronică cu virusul hepatitic C (VHC) cu fibroză F0-F3 + pacienţi
adulţi cu ciroză compensată - Child – Pugh A, trataţi anterior cu agenţi antivirali cu acţiune directă DAA
(oricare din moleculele (OMBITASVIR + PARITAPREVIR + RITONAVIR)+DASABUVIR, LEDIPASVIR +
SOFOSBUVIR, ELBASVIR + GRAZOPREVIR) şi fără răspuns terapeutic.
1. Criterii de includere
Pacienţi adulţi cu infecţie cronică cu virusul hepatitic C (VHC), fără răspuns la oricare din tratamentele
antivirale DAA efectuate anterior (tratament corect şi complet confirmat de către medicul
gastroenterolog/infecţionist care a monitorizat terapia anterioară) cu o viremie VHC pozitivă (peste
limita de detecţie) (a se vedea criteriile de evaluare preterapeutică).
Comentarii:
a) Determinarea cantitativă a ARN-VHC (ARN VHC peste limita de detecție ≥15UI/ml). Tratamentul
este indicat indiferent de valoarea ARN VHC . Dacă viremia este mai veche de 6 luni faţă de
momentul evaluării în vederea includerii în tratament, se recomandă repetarea viremiei VHC.
b) Transaminazele serice (ALT, AST)
c) Hemograma
d) Albumina serică
e) Bilirubina totală
f) TP (INR) pentru fibroza F4 se calculează scorul Child-Pugh care trebuie să fie ≤6
g) Alfa-fetoproteina; în cazul în care nivelul seric al AFP depăşeşte 50 ng/ml, se recomandă examen
CT sau IRM abdomen cu substanţă de contrast i.v. pentru excluderea hepatocarcinomului
h) Creatinina serică și clearance la creatinină
i) Ecografia abdominală (suspiciunea de HCC impune CT și/sau RMN cu substanţă de contrast)
j) Test de sarcină (pentru femeile de vârstă fertilă)
k) Ag HBs, Ac anti-HBc, iar în cazul în care cel puţin unul din aceşti parametri este pozitiv se
efectuează viremia VHB
l) Ac anti citomegalovirus IGM - la pacienţii cu transplant
m) Bolile asociate (pulmonare, cardiace, renale etc) impun consultarea și evaluarea contraindicațiilor
din punct de vedere al specialității respective pentru introducerea tratamentului antiviral.
n) Evaluarea și înregistrarea corectă şi completă a medicamentelor utilizate de pacient în vederea
evitării contraindicațiilor sau interacțiunilor medicamentoase (vezi Rezumatul Caracteristicilor
Produselor sau http//www.hepdruginteractions.org).
3. Criterii de excludere/contraindicaţii
a) Pacienţii adulţi cu infecţie cronică cu virusul hepatitic C (VHC), care au avut răspuns viral sustinut
(RVS) la oricare din tratamentele antivirale DAA efectuate anterior şi cu o viremie VHC recentă
(în ultimele 6 luni), pozitivă (peste limita de detecţie)
b) Cirozele decompensate (ascită, icter, hemoragie digestivă, encefalopatie hepatică, peritonită
bacteriană spontană, sindrom hepato-renal) actual sau în antecedente, având scorul Child-Pugh>
6 puncte
c) Cancerele hepatice tratate prin rezecție, ablație, TACE la mai puţin de 6 luni de la procedură sau
dacă sunt semne (CT/IRM) de activitate/recidivă post procedură.
d) Afecţiuni maligne extrahepatice care nu beneficiază de tratament cu potenţial curativ
e) Pacienţi cu insuficienţă renală cronică severă (e GFR < 30ml/min/1,73 m2 ) sau pacienţi cu
insuficienţă renală cronică în stadiul terminal care necesită hemodializă.
În RCP-ul produsului este specificat faptul că „nu există suficiente date legate de tratamentul
pacienţilor cu insuficienţă renală în stadiul terminal şi nu a fost studiat la pacienţii cu dializă
cronică. Medicamentul poate fi utilizat la aceşti pacienţi în absenţa altor opţiuni terapeutice”.
Deci această contraindicaţie poate fi considerată o contraindicaţie relativă. Medicul prescriptor şi
pacientul îşi asumă personal responsabilitatea administrării terapiei.
5. Durata tratamentului:
- 12 săptămâni
6. Monitorizarea tratamentului
La terminarea tratamentului:
Pacienţii cu infecţie ocultă VHB (Ac anti HBc pozitiv, AgHBs negativ) vor fi monitorizaţi lunar pe parcursul
tratamentului cu medicamente cu acţiune antivirală directă: ALT, AST lunar. Dacă pe parcursul
monitorizării se constată creșterea transaminazelor , se va repeta Ag HBs şi ADN VHB. Dacă una dintre
ele este pozitivă (indiferent de nivel) se începe tratamentul pentru VHB conform recomandărilor
anterioare.
Medicii din specialitatea gastroenterologie şi medici din specialitatea boli infecţioase aflaţi în relaţii
contractuale cu casele de asigurări de sănătate: Bucureşti, Bihor, Braşov, Cluj, Constanţa, Dolj, Galaţi,
Iaşi, Mureş, Sibiu, Timiş şi CASAOPSNAJ.
DCI DOLUTEGRAVIRUM
Protocol terapeutic corespunzător poziţiei nr. 114, cod (J05AX12): DCI DOLUTEGRAVIRUM
I. Definiţia afecţiunii
Infecţia HIV/SIDA este o infecţie cu virusul imunodeficienţei umane, cronică, progresivă, care afectează şi
elimină celulele sistemului imun responsabil de apărarea nespecifică, dar mai ales specifică. În lipsa unui
tratament antiviral, evoluţia este spre deces prin boli infecţioase cu germeni oportunişti. Evoluţia bolii
grefată de infecţiile secundare reprezintă o presiune permanentă asupra sistemului de sănătate.
• stadiul I, când limfocitele CD4 sunt > 500/ml sau procentual >/= 29% şi nu sunt manifestări clinice;
• stadiul II, când limfocitele CD4 sunt între 200 şi 499/ml sau procentual între 14 şi 28%;
• stadiul III, când limfocitele CD4 < 200/ml sau < 14% din nr. total.
Manifestările clinice pot sugera stadiul imunologic, dar nu sunt obligatorii pentru încadrarea într-unul din
stadii. Terapia antivirală produce o supresie a replicării virusului, transformând infecţia cronică
progresivă într-o infecţie cronică inactivă, eliminând numeroasele morbidităţi. În acest sens, în prezent
se foloseşte o asociere de medicamente antivirale din mai multe clase, care să asigure efectul antiviral şi
să prevină apariţia rezistenţei - asociere şi secvenţiere conform ghidurilor naţionale şi internaţionale.
Dolutegravir aparţine unei clase noi de medicamente ARV (inhibitori de integrază), fiind, cronologic, al
doilea produs recomandat la noi în ţară. Conform recomandărilor Organizaţiei Mondiale a Sănătăţii,
publicate în luna decembrie 2018, Dolutegravir este opţiunea de tratament preferată pentru toate
categoriile de pacienţi (1).
• pacienţi adulţi, adolescenţi şi copii cu vârsta peste 6 ani şi greutatea de peste 15 kg, infectaţi cu
HIV-1, fără rezistenţă documentată sau suspectată clinic la clasa inhibitorilor de integrază;
• naivi la terapia ARV - fără scheme anterioare de tratament;
• experimentaţi la terapia ARV - dar nu la clasa inhibitorilor de integrază şi fără rezistenţă
documentată la această clasă.
• experimentaţi la terapia ARV cu rezistenţă documentată sau suspectată clinic la clasa
inhibitorilor de integrază.
Vârstnici
Analiza farmacocinetică populaţională a dolutegravirum în care s-au folosit date obţinute de la adulţi
infectaţi cu HIV-1 a demonstrat că nu a existat niciun efect clinic relevant din punct de vedere al vârstei
asupra expunerii la dolutegravirum.
Insuficienţă renală
Clearance-ul renal al substanţei active nemodificate este o cale minoră de eliminare pentru
dolutegravirum. Nu este considerată necesară ajustarea dozei la pacienţii cu insuficienţă renală.
Insuficienţă hepatică
Dolutegravirum este metabolizat şi eliminat în principal de ficat. Nu este considerată necesară ajustarea
dozei la pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară până la moderată.
Sarcina
Nu sunt date despre riscul fetal la femeia HIV+ sub terapie cu dolutegravirum. Testele de laborator nu au
arătat scăderea fertilităţii sau risc mutagen.
Sex
Analizele de farmacocinetică populaţională care au folosit datele farmacocinetice cumulate din studiile
de fază IIb şi de fază III pentru adulţi nu au evidenţiat efecte clinic relevante din punct de vedere al
sexului asupra expunerii dolutegravirum.
Rasă
Analizele de farmacocinetică populaţională nu au evidenţiat efecte clinic relevante din punct de vedere
al rasei asupra expunerii dolutegravirum.
Doze
Doza recomandată de dolutegravirum pentru pacienţi infectaţi cu HIV-1 este de (WHO, 2018):
• 50 mg (un comprimat) oral o dată pe zi, pentru adulţi şi adolescenţi > 40 kg fără rezistenţă
documentată sau suspectată clinic la clasa inhibitor de integrază
• La această categorie de pacienţi, dolutegravir trebuie administrat de 2 ori pe zi când se
administrează concomitent cu alte medicamente (de exemplu: efavirenz, neviparine,
tipranavit/ritonavir sau rifampicina pentru tratamentul tuberculozei)
• 50 mg (un comprimat) de 2 ori pe zi, pentru pacienţii cu rezistenţă documentată sau suspectată
clinic la clasa inhibitorilor de integrază
• 35 mg pentru copii cu greutatea între 30 şi 40 kg
• 25 mg pentru copii cu greutatea între 20 şi 30 kg
• 20 mg pentru copii cu greutatea între 15 şi 20 kg.
Modificarea dozelor
Durata
Durata tratamentului ARV este pe toată viaţa, în condiţiile în care se menţine supresia virală ca urmare a
eficienţei schemei şi a complianţei pacientului. În condiţiile apariţiei eşecului virusologic, conduita va fi
dată de rezultatele testelor de rezistenţă şi conform ghidurilor în vigoare.
Parametrii biochimici:
VII. Prescriptori:
Medicii specialişti în boli infecţioase din centrele regionale HIV şi din spitalele de boli infecţioase din
ţară care au dreptul de a prescrie tratament specific în conformitate cu Hotărârea Guvernului nr.
720/2008, cu modificările şi completările ulterioare.
DCI LETERMOVIRUM (forma orală)
Protocol terapeutic corespunzător poziţiei nr. 115, cod (J05AX18): DCI LETERMOVIRUM
(forma orală)
I. Indicația terapeutică
Letermovirum este indicat în tratamentul profilactic al reactivării infecției cu virusul citomegalic (CMV) şi al bolii
induse de virusul citomegalic la adulţi CMV-seropozitivi [R+] la care s-a efectuat un transplant alogen de celule
stem hematopoietice (TCSH).
Tratamentul trebuie inițiat și monitorizat sub supravegherea unor medici cu experiență în transplantul de celule
stem hematopoietice.
• Tratamentul poate sa fie iniţiat in ziua efectuării transplantului şi nu mai târziu de 28 zile după
transplant.Tratamentul profilactic cu letermovir trebuie continuat pe durata a 100 zile după
transplant.
Mod de administrare:
• Tratamentul cu letermovir se administreaza oral o data pe zi,in doza de 480 mg. Comprimatele
trebuie înghiţite întregi şi pot fi luate cu sau fără alimente. Comprimatul nu trebuie divizat,
sfărâmat sau mestecat.
Durata de administrare:
- Siguranța și eficacitatea administrării letermovir pentru mai mult de 100 zile nu au fost studiate în
studiile clinice.
- Profilaxia prelungită cu letermovir mai mult de 100 zile după transplant poate fi benefică la unii
pacienți cu risc crescut de reactivare tardivă a infecției cu CMV.
- Administrarea profilactică de letermovir pentru mai mult de 100 zile necesită o evaluare atentă a
raportului beneficiu risc.
Asociere cu alte medicamente:
- Risc de reacţii adverse sau de diminuare a efectului terapeutic ca urmare a interacţiunilor cu alte
medicamente
- Utilizarea letermovir concomitent cu anumite medicamente poate genera interacţiuni
medicamentoase cunoscute sau potenţial semnificative, unele dintre acestea putând duce la:
• posibile reacţii adverse semnificative din punct de vedere clinic, cauzate de expunerea mai
mare la medicamentele administrate concomitent sau la letermovir.
• scăderea semnificativă a concentraţiilor plasmatice ale medicamentului administrat
concomitent poate determina scăderea efectului terapeutic al medicamentului respectiv.
Asocierea cu Ciclosporina:
În cazul în care letermovir este administrat concomitent cu ciclosporină, doza trebuie scăzută până la 240 mg, o
dată pe zi.
letermovir trebuie utilizat cu prudenţă concomitent cu medicamente care sunt substraturi ale CYP3A şi al căror
interval terapeutic este îngust (de exemplu, alfentanil, fentanil şi chinidină), deoarece administrarea
concomitentă poate determina creşterea concentraţiilor plasmatice ale medicamentelor care sunt substraturi ale
CYP3A. Se recomandă monitorizarea atentă şi/sau ajustarea dozelor medicamentelor care sunt substraturi al
CYP3A administrate concomitent.
Letermovir este un inductor moderat al enzimelor și transportorilor. Efectul inductor poate determina scăderea
concentrațiilor plasmatice ale unora dintre medicamentele metabolizate și transportate. Ca urmare, pentru
voriconazol și fenitoină, se recomandă efectuarea monitorizării acțiunilor terapeutice ale medicamentului
(therapeutic drug monitoring TDM). Administrarea concomitentă cu dabigatran trebuie evitată, din cauza riscului
de reducere a eficacității acestuia.Letermovir poate crește concentrațiile plasmatice ale medicamentelor
transportate de OATP1B1/3, cum sunt multe dintre statine.
Excipienţi
letermovir conţine lactoză monohidrat. Pacienţii cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţă la galactoză, deficit de
lactază (Lapp) sau sindrom de malabsorbţie de glucoză-galactoză nu trebuie să utilizeze acest medicament.
În cazurile în care boala sau viremia ADN CMV au fost considerate semnificative clinic, profilaxia cu letermovir a
fost întreruptă și s a inițiat tratament sau terapie standard de îngrijire preventivă (pre-emptive therapy (PET)).
VI. Prescriptori: medicii din centrele acreditate pentru activitatea de transplant medular pe perioada internarii
pacientului si ulterior, pe perioada starii post transplant, de catre medicul hematolog sau medicul de familie aflat
în relaţie contractuală cu casa de asigurări de sănătate la care pacientul se află în evidenţă, in baza scrisorii
medicale emisa de medicul specialist din aceste centre. In scrisoarea medicala se va mentiona obligatoriu doza de
administrare si numarul de zile de tratament cu letermovir ramase din durata recomandata de administrare de
100 zile dupa transplant.
DCI: INTERFERONUM ALFA 2B
Protocol terapeutic corespunzător poziţiei nr. 105, cod (J006N): DCI INTERFERONUM ALFA 2B
Indicaţii
Tratament
Ţinta
Doze
În infecţia cu virusul hepatitei B se testează răspunsul la terapie după 4 luni: dacă răspunsul este pozitiv
se continuă până la 12 luni, iar dacă este negativ, se opreşte terapia anti-virală.
Monitorizare
Răspunsul la terapia anti-virală (virusul hepatitei B) iniţial la 4 luni (titru copii ARN VHB), apoi la 6 luni.
Protocol terapeutic corespunzător poziţiei nr. 116 cod (J06BA01): DCI IMUNOGLOBULINA
UMANĂ NORMALĂ
I.DEFINIŢIA AFECŢIUNII:
- sindroame de imunodeficienţă primară:
• agamaglobulinemie şi hipogamaglobulinemie congenitale
• imunodeficienţă comună variabilă (IDCV)
• imunodeficienţe combinate
• deficite de subclasă IgG
SELECȚIA PACIENȚILOR
Orice pacient, indiferent de vârstă, diagnosticat cu imunodeficiență primară care necesită substituție
cu imunoglobulină poate fi considerat candidat pentru administrarea subcutanată.
Administrarea subcutanată a imunoglobulinei este recomandată la pacienții care:
-au prezentat reacții adverse severe la administrarea intravenoasă
-au abord venos dificil
-administrarea intravasculară oferă fluctuații mari ale nivelelor serice de imunoglobulină, și în
consecință prezintă infecții frecvente și/sau necesită administrare mai frecventă
-prezintă manifestări clinice care fac dificilă deplasarea la spital
-au o profesie sau un regim de viață care nu permite prezența lunară la spital pentru administrarea
intravasculară
-solicită această cale de administrare
Alegerea administrării subcutanate se face de comun acord între medicul curant cu experiență în
tratamentul imunodeficiențelor primare și pacient /părintele sau tutorele legal al pacientului și
numai după ce pacientul a dovedit că este eligibil pentru acest tip de tratament.
Eligibilitatea pacientului
Pacientul sau cel care îngrijește pacientul trebuie să fie capabil din punct de vedere fizic și
psihologic să administreze imunoglobulina subcutanată (IgSC sau FSCIg).
Pentru aceasta, pacientul / îngrijitorul trebuie :
- Să înțeleagă și să respecte importanța depozitării și manipulării corecte a medicamentului
- Să înțeleagă și să respecte care este echipamentul necesar pentru transportul IgSC sau FSCIg
- Să știe să aleagă locul corect pentru administrare și să efectueze corect administrarea IgSC
sau FSCIg
- Să știe să insere acul, să verifice prezența sângelui și ce trebuie făcut în acest caz
- Să revină la timp în clinică pentru evaluare și pentru a-și ridica prescripția medicală ce se
III. TRATAMENT:
Tratamentul trebuie iniţiat şi monitorizat sub supravegherea unui medic cu experienţă în tratamentul
imunodeficienţei.
Administrarea subcutanată, atât pentru IgSC cât și pentru FSCIg se inițiază în spital după ce
pacientul / părintele sau tutorele legal a semnat acordul cu privire la administrarea subcutanată.
Când medicul inițiator este sigur că pacientul / părintele și-a însușit tehnica de administrare
subcutanată (de obicei după 4 administrări), administrarea imunoglobulinei poate fi efectuată la
domiciliu. Controlul în clinică va avea loc periodic, la 3 luni sau oricând la solicitarea pacientului
sau a celui care îngrijește pacientul.
Scheme de administrare
Doza recomandată de imunoglobulină este de 0,4-0,8 g/kg/lună și va fi individualizată și
adaptată pentru fiecare pacient în funcție de răspunsul farmacocinetic și clinic, astfel încât
pacientul să fie liber de infecții.
(Gammanorm, Cutaquig)
Doza lunară de imunoglobulină administrată anterior intravenos se va divide în patru și se
va administra săptămânal.
Tabelul 1.
Echivalențele între hialuronidază și imunoglobulină
1,25 2,5 25
2,5 5 50
5 10 100
10 20 200
15 30 300
(Gammanorm, Cutaquig)
Se administreaza aceeași doză săptămânală dar se inițiază cu o viteză de administrare mai mică,
cu creșterea progresivă a acesteia.
b) Trecerea de la o IgSC simplă la imunoglobulină subcutanată facilitată (HyQvia)
Se va face similar cu trecerea de la administrarea intravenoasă (Tabelele 1, 2 și 3)
În ultimul trimestru de sarcină, sunt necesare doze mai mari de Ig datorită trecerii
transplacentare și creșterii în greutate a gravidei.
Mod de administrare
Calea subcutanată
a) Preparate de imunoglobulină care se administrează subcutanat simplu
(Gammanorm, Cutaquig)
Inițial se injectează hialuronidaza direct prin împingere cu ajutorul unei seringi sau cu pompa de
perfuzie, pe același cateter pe care se va administra și imunoglobulina, la nivelul fiecărui site.
Apoi la un interval de 10 minute de la injectarea hialuronidazei se administrează imunoglobulina
prin perfuzie subcutanată cu ajutorul pompei de perfuzare.
Viteza de administrare depinde de volumul de imunoglobulină care trebuie administrată, de
numărul de locuri (site-uri) de administrare și de greutatea pacientului (Tabelele 4, 5, 6 și 7).
Volumul maxim final care se poate administra într-un singur loc (site) este de 300 ml.
Calea intramusculară
-Se utilizează în cazuri excepţionale, în care nu este posibilă administrarea subcutanată și numai
pentru imunoglobulinele care se administrează subcutanat simplu (Gammanorm, CutaQuig);
-Intramuscular vor fi administrate doze mai mici de imunoglobulină care nu vor asigura nivelele
plasmatice dorite de Ig
-Administrarea intramusculară se va face numai de către personal medical calificat.
Locul de administrare
Pentru IgSC de administrare subcutanată simplă (Gammanorm, CutaQuig), cel mai frecvent loc
de administrare a IgSC este regiunea periombilicală, la distanță de cel puțin 5 cm de ombilic. De
asemenea se poate administra la nivelul coapselor sau brațelor. (Figura 1)
Nu se recomandă rotarea locului de injectare – utilizarea aceluiași loc de administrare poate să ducă
la reducerea gradului de tumefacție și de roșeață care pot să apară după administrarea de IgSC.
În cursul sarcinii, se recomandă evitarea administrării la nivelul abdomenului, cel mai frecvent
folosit loc de infuzie fiind coapsele.
Figura 1. Locuri de infuzie a imunoglobulinei de administrare subcutanată simplă
(Gammanorm, CutaQuig)
IV.CONTRAINDICAŢII :
- Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţi
- Nu se administrează intravenos.
- Nu se administrează intramuscular (pentru imunuglobulinele de administrare subcutanată simplă)
în caz de trombocitopenie severă sau alte tulburări ale hemostazei.
V.ATENŢIONĂRI ŞI PRECAUŢII:
- Administrarea accidentală într-un vas sanguin poate determina apariţia şocului.
- Imunoglobulina umană normală nu asigură protecţie împotriva hepatitei A.
- Administrarea de vaccinuri cu virusuri vii atenuate.
o Administrarea de imunoglobulină umană normală poate diminua eficacitatea vaccinurilor cu virus
viu atenuat, cum sunt vaccinurile împotriva rujeolei, rubeolei, parotiditei epidemice şi varicelei,
pentru o perioadă între 6 săptămâni şi 3 luni.
o După administrarea acestui medicament, trebuie să treacă un interval de 3 luni înainte de
vaccinarea cu vaccinuri cu virusuri vii atenuate.
o În cazul rujeolei, această perioadă de diminuare a eficacităţii vaccinului poate persista până la un
an; ca urmare, la pacienţii cărora li se administrează vaccin rujeolic trebuie să se verifice titrul
anticorpilor.
- Interferenţa cu testele serologice.
o După administrarea de imunoglobulină umană normală, creşterea tranzitorie în sângele pacienţilor
a diverşilor anticorpi transferaţi pasiv poate determina rezultate fals pozitive la testările serologice
(ex: determinarea numărului de reticulocite, concentraţiei de haptoglobină şi testului Coombs).
Copii şi adolescenţi
Nu există atenţionări sau precauţii specifice sau suplimentare pentru copii şi adolescenţi.
Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Sarcina
Siguranţa utilizării imunoglobulinelor subcutanate în timpul sarcinii nu a fost stabilită prin studii
clinice controlate; Experienţa clinică cu imunoglobuline sugerează că nu sunt de aşteptat efecte
nocive asupra evoluţiei sarcinii, fătului sau nou-născutului.
Alăptarea
Imunoglobulinele sunt secretate în lapte şi pot contribui la protejarea nou-născutului împotriva
microorganismelor patogene cu poartă de intrare la nivelul mucoaselor.
Fertilitatea
Experienţa clinică privind utilizarea imunoglobulinelor arată că nu se preconizează efecte nocive
asupra fertilităţii.
În cazul apariţiei de reacţii adverse severe, administrarea perfuziei trebuie întreruptă şi trebuie
iniţiat un tratament corespunzător.
Prevenirea potenţialelor complicaţii:
- injectarea foarte lentă a medicamentului la început pentru a ne asigura că pacienţii nu prezintă
sensibilitate la imunoglobulina umană normală
- monitorizarea cu atenţie a pacienţilor pentru orice simptom care apare în timpul administrării:
• pacienţii care nu au mai fost trataţi cu imunoglobulină umană normală, pacienţii cărora li s-a
schimbat medicamentul cu un medicament alternativ sau atunci când a trecut un interval
lung de timp de la ultima administrare, trebuie monitorizaţi în timpul primei administrări şi
în prima oră după prima administrare
• toţi ceilalţi pacienţi trebuie monitorizaţi timp de cel puţin 20 minute după administrare.
1. Reacţiile de hipersensibilitate:
- Reacţiile reale de hipersensibilitate sunt rare; pot apărea în cazurile foarte rare de deficit de IgA cu
anticorpi anti-IgA, fiind necesar ca aceşti pacienţi să fie trataţi cu precauţie.
- În cazuri rare, imunoglobulina umană normală poate determina o scădere a tensiunii arteriale cu
reacţie anafilactică, chiar şi la pacienţi care au tolerat anterior tratamentul cu imunoglobulină umană
normală; suspicionarea unor reacţii de tip alergic sau anafilactic (erupții, prurit, urticarie
generalizată, constricție toracică, wheezing și hipotensiune arterială) impune întreruperea imediată a
administrării; în caz de şoc, va fi aplicat tratamentul medical standard.
- În funcție de severitatea reacțiilor asociate și practica medicală, administrarea unei premedicații
poate preveni apariția acestui tip de reacții.
Orice suspiciune de reacții alergice sau anafilactoide induse de administrarea de hialuronidază
umană recombinantă necesită întreruperea imediată a perfuziei și, dacă este necesar, administrarea
tratamentului medical standard.
2. Tromboembolism.
- Au fost observate evenimente tromboembolice arteriale şi venoase (infarct miocardic, accidente
vasculare cerebrale, tromboze venoase profunde şi embolii pulmonare) asociate cu administrarea de
imunoglobuline.
- La pacienţii cu factori cunoscuţi de risc pentru evenimente trombotice (vârstă înaintată,
hipertensiune arterială, diabet zaharat şi antecedente de maladii vasculare sau episoade trombotice,
tulburări trombofilice ereditare sau dobândite, perioade prelungite de imobilizare, hipovolemie
severă, maladii care cresc vâscozitatea sângelui) trebuie să fie luate măsuri de precauţie.
- Pacienţii trebuie informaţi cu privire la primele simptome ale evenimentelor tromboembolice:
dispnee, dureri, edem la nivelul membrelor, semne de focalizare neurologică şi dureri toracice şi
trebuie sfătuiţi să ia imediat legătura cu medicul, în cazul apariţiei acestor simptome.
- Pacienţii trebuie hidrataţi suficient, înainte de administrarea imunoglobulinelor.
În cazul apariției efectelor adverse la administrarea la domiciliu măsurile recomandate sunt indicate
în Tabelul 10
VII. PRESCRIPTORI:
Iniţierea si continuarea tratamentului se face de către medicii din unitățile sanitare care derulează
PROGRAMUL NAȚIONAL DE TRATAMENT PENTRU BOLI RARE, pentru sindroamele de
imunodeficiență primară.
DCI PALIVIZUMABUM
Infecţiile cu virus respirator sincițial (VRS) reprezintă o cauză importantă de morbiditate în copilărie,
fiind principala cauză de spitalizare a copiilor cu vârsta sub 5 ani, categoria de copii cu risc major de
infecţii severe fiind a celor cu vârste între 2 şi 6 luni. De asemenea, infecţiile cu VRS - bronşiolita,
traheobronşita, pneumonia, otita, sinuzita, rinita şi crupul - reprezintă o cauză importantă de
morbiditate şi prin complicaţiile pe termen scurt (insuficienţă cardiacă, respiratorie, apnee, SIDS) şi
lung (wheezing recurent, astm bronşic, anomalii ale funcţiei pulmonare, hiperreactivitate bronşică).
Există câteva categorii de copii cu risc crescut de a prezenta forme severe ale infecţiilor cu VRS, cu
incidenţă crescută a complicaţiilor, frecvenţă şi durată prelungită de spitalizare: foştii prematuri
(datorită transferului matern redus de *anticorpi şi dezvoltării bronhopulmonare insuficiente), copiii
cu boală pulmonară cronică (BPC - displazie bronhopulmonară), fibroză chistică, cu anomalii
congenitale ale tractului respirator, cei cu anomalii cardiace congenitale semnificative hemodinamic
(cu impact asupra funcţionalităţii miocardice şi asupra circulaţiei pulmonare) - şi cei cu sindroame
congenitale sau dobândite de imunodeficienţă. Rata mortalităţii asociate infecţiilor cu VRS poate
atinge 10% în cazul grupelor de copii cu risc. De asemenea, virusul respirator sinciţial determină
frecvent infecţii nosocomiale virale în secţiile de neonatologie și pediatrie.
Palivizumab este un produs farmaceutic umanizat de origine murină, obţinut prin tehnici de
recombinare, care conţine anticorpi monoclonali de tip imunoglobulină G1, indicat pentru imunizarea
pasivă împotriva VRS pentru prevenirea infecțiilor severe ale tractului respirator inferior care
necesită spitalizare, determinate VRS la copii cu risc crescut de îmbolnăvire cu VRS.
1. prematuri născuţi la 35 săptămâni de gestaţie sau mai puţin şi cu vârstă mai mică de 6 luni la
începutul sezonului de îmbolnăvire cu VSR
2. copii cu varsta mai mica de 2 ani la debutul sezonului de infecţii cu VRS si care au necesita
tratament pentru displazie bronhopulmonara in ultimele 6 luni
3. copii cu vârsta mai mica de 2 ani la debutul sezonului de infecţii cu VRS cu MCC semnificative
hemodinamic:
- boli cardiace congenitale cu flux sangvin pulmonar crescut care necesită terapie pentru
controlul hipertensiunii pulmonare: intervenție chirurgicală, terapie intensivă sau terapie
farmacologică
- boli cardiace congenitale cianogene
- boli cardiace congenitale cu congestie venoasă pulmonară (valvulopatii aortice sau mitrale,
disfuncții ventriculare stângi, cord triatriatum, obstrucții ale venelor pulmonare)
- boli cardiace cu hipertensiune pulmonară
- boli cardiace congenitale asociate cu patologie pulmonară congenitală
- malformații cardiace complexe cu prognostic vital bun (cu soluție terapeutică
farmacologică, chirurgicală sau/și intervențională).
II. Contraindicații
- reacție anafilactică confirmată la o doză anterioară de palivizumab
- reacție anafilactică anterioară confirmată la orice componentă a palivizumab: histidină, glicină,
manitol (E412), apă pentru preparate injectabile
- reacție anafilactică anterioară confirmată la alt tip de anticorpi monoclonali umanizați.
III. Precauții
- Palivizumab se va administra cu prudență pacienţilor cu trombocitopenie sau cu tulburări de
coagulare.
- Afecțiunile febrile ușoare precum infecțiile de tract respirator superior nu sunt, de obicei, motiv
de amânare a imunizării cu palivizumab.
- Se recomandă amânarea administrării de palivizumab la copiii cu infecții acute moderate sau
severe sau afecţiuni febrile în afara situaţiilor în care, după opinia medicului, întreruperea
imunizării cu palivizumab presupune un risc mai mare
- Palivizumab poate interfera cu testele imune de diagnostic ale infecției cu VRS precum unele
din testele antigenice
V. Monitorizare
- Tratamentul cu palivizumab nu necesită monitorizare prin investigații de laborator.
- În caz de supradozaj se recomandă monitorizarea pacientului pentru observarea oricăror semne
sau simptome ale unor reacții sau efecte adverse şi instituirea imediată a tratamentului
simptomatic adecvat.
VII. Prescriptori
a. Indicația/inițierea administrării profilactice de palivizumab se face de către medicii de specialitate
neonatologie, pediatrie, cardiologie pediatrică, pneumologie pediatrică, chirurgie cardio-vasculară
pediatrică, boli infecțioase pediatrie, în funcție de patologie.
b. Continuarea imunizării se face de către medicul neonatolog, pediatru și/sau medicul de familie în
baza recomandării specificate clar în scrisoarea medicală primite de la medicul din specialitățile
menționate la punctul a) care a inițiat profilaxia cu palivizumab.”
DCI: INTERFERONUM ALFA 2A
Protocol terapeutic corespunzător poziţiei nr. 106, cod (J007N): DCI INTERFERONUM ALFA 2A
Indicaţii
Tratament
Ţinta
Doze
În infecţia cu virusul hepatitei B se testează răspunsul la terapie după 4 luni: dacă răspunsul este pozitiv
se continuă până la 12 luni, iar dacă este negativ, se opreşte terapia anti-virală.
Monitorizare
Răspunsul la terapia anti-virală (virusul hepatitei B) iniţial la 4 luni (titru copii ARN VHB), apoi la 6 luni.
Protocol terapeutic corespunzător poziţiei nr. 107, cod (J008N): DCI ENTECAVIRUM
Indicaţii
Pacienţii cu nefropatii glomerulare secundare [nefropatie glomerulară membranoasă, glomerulonefrită membrano-proliferativă tip I
(crioglobulinemică), glomerulonefrite proliferative extracapilare cu depozite de complexe imune) confirmate anatomopatologic şi infecţie virală cu
virusul hepatitei B, cu replicare activă [AgHbe pozitiv şi > 104 copii VHB ADN/mL].
Tratament
Ţinta Reducerea titrului copii ADN VHB/mL sub 20.000 şi negativarea AgHBe.
eRFG (mL/min)
≥ 50 30 - 50 10 - 29 < 10 HD
Entecavirum 0.5 mg p.o. la 24 0.25 mg p.o. la 24 0.15 mg p.o. la 24 0.05 mg p.o., la 24 Administrare după HD
ore ore ore ore
Entecavirum (la 1 mg p.o. la 24 ore 0.5 mg p.o. la 24 ore 0.3 mg p.o. la 24 ore 0.1 mg p.o. la 24 Administrare după HD
non-responsivi la ore
lamivudina)
După 4 luni se testează răspunsul la terapie: dacă răspunsul este pozitiv se continuă până la 12 luni la cei AgHBe pozitiv şi nedefinit la cei AgHBe
negativ cu monitorizare la 6 luni, iar dacă este negativ, se opreşte terapia anti-virală.
Monitorizare nRăspunsul la terapia anti-virală iniţial la 4 luni (titru copii ARN VHB), apoi la 6 luni. Apariţia rezistenţei impune utilizarea altui anti-
viral (adefovirum dipivoxilum).
Protocol terapeutic corespunzător poziţiei nr. 108, cod (J009N): DCI ADEFOVIRUM DIPIVOXILUM
Indicaţii
Pacienţii cu: nefropatii glomerulare secundare [nefropatie glomerulară membranoasă, glomerulonefrită membrano-proliferativă tip I
(crioglobulinemică), glomerulonefrite proliferative extracapilare cu depozite de complexe imune) confirmate anatomopatologic şi infecţie virală
cu virusul hepatitei B, cu replicare activă [AgHbe pozitiv şi > 104 copii VHB ADN/mL].
Tratament
Ţinta Reducerea titrului copii ADN VHB/mL sub 20.000 şi negativarea AgHBe.
eRFG (mL/min)
≥ 50 30 - 50 10 - 29 < 10 HD
După 3 luni se testează răspunsul la terapie: dacă răspunsul este pozitiv se continuă până la 12 luni la cei AgHBe pozitiv şi nedefinit la cei AgHBe
negativ cu monitorizare la 6 luni, iar dacă este negativ, se opreşte terapia anti-virală.
Monitorizare Răspunsul la terapia anti-virală iniţial la 3 luni (titru copii ADN VHB), apoi la 6 luni. Apariţia rezistenţei impune utilizarea altui anti-
viral (entecavirum).
Protocol terapeutic corespunzător poziţiei nr. 109, cod (J010D): DCI CASPOFUNGINUM
Indicaţii
1) Fără contact 1
• B. Tratament AB:
1) Fără AB 1
2) Cu AB în antecedente 2
• C. Caracteristicile pacientului:
2) Vârstnic cu comorbidităţi 2
3) Pacient imunodeprimat: 3
- AIDS
- BPOC
- Cancer
- BMT
Tratament
Schema de tratament:
Doze:
Protocol terapeutic corespunzător poziţiei nr. 110, cod (J012B): DCI VORICONAZOLUM
Indicaţii
1) Fără contact 1
• B. Tratament AB:
1) Fără AB 1
2) Cu AB în antecedente 2
• C. Caracteristicile pacientului:
3) Pacient imunodeprimat: 3
- AIDS
- BPOC
- Cancer
- BMT
sau 3
Tratament
Schema de tratament:
Doze:
- iv: 6 mg/kgc x 2/zi, în prima zi, apoi 4 mg/kgc x 2/zi în aspergiloză şi infecţii severe cu alte
mucegaiuri. În infecţiile severe cu Candida spp: 3 mg/Kgc x 2/zi.
- oral (comprimate şi suspensie):
• Gr. > 40 Kg: 400 mg, po, x 2/zi în prima zi, apoi 200 mg, po, x 2/zi
• Gr. < 40 Kg: 200 mg, po, x 2/zi în prima zi, apoi 100 mg, po, x 2/zi
DCI: ACIDUM CLODRONICUM
Protocol terapeutic corespunzător poziţiei nr. 117, cod (L001C): DCI ACIDUM CLODRONICUM
I. INDICAŢII TERAPEUTICE:
Administrare orală:
Dacă este necesar doza se poate creşte, ceea ce depăşeşte 1600 mg fiind recomandat a se administra
separat (ca o a doua doză).
Deoarece clodronatul disodic este eliminat în principal pe cale renală, trebuie utilizat cu prudenţă la
pacienţii cu insuficienţă renală, se recomandă ca dozajul să fie redus după cum urmează:
ml/min
• 300 mg clodronat disodic/zi diluat în 500 ml sol perfuzabilă (NaCl 0.9% sau soluţie perfuzabilă de
glucoză 5%), perfuzie i.v. cel puţin 2 ore câteva zile consecutive până la normalizarea calcemiei
(de obicei 5 zile, nu mai mult de 7 zile).
• la pacienţii cu insuficienţă renală, se recomandă ca dozajul să fie redus după cum urmează:
(ml/min)
Uşoară 50 - 80 25
Moderată 12 - 50 25 - 50
Severă < 12 50
III. CONTRAINDICAŢII:
IV. PRESCRIPTORI: iniţierea se face de către medicii din specialităţile oncologie medicală sau
hematologie, după caz. Continuarea tratamentului se face de către medicul oncolog sau hematolog,
după caz sau pe baza scrisorii medicale de către medicii de familie desemnaţi.
DCI: MITOXANTRONUM
Protocol terapeutic corespunzător poziţiei nr. 118, cod (L001G): DCI MITOXANTRONUM
(În general însă, dacă indicaţia terapeutică şi evaluarea clinică şi biologică sunt riguros realizate,
MITOXANTRONUM este un medicament bine tolerat)
Doza:
Alte tratamente imunosupresoare nu au demonstrat, până în prezent, prin studii controlate, eficacitatea
în sensul modificării favorabile a evoluţiei SM. De aceea ele pot fi folosite doar în cazuri individuale în
care medicul curant îşi asumă responsabilitatea indicaţiei şi a supravegherii siguranţei şi eficacităţii
tratamentului.
DCI: BENDAMUSTINUM
I. DEFINIŢIA AFECŢIUNII:
- Leucemie limfatică cronică (LLC)
IV. TRATAMENT
Tratamentul cu bendamustin trebuie iniţiat şi supravegheat de un medic cu experienţă în
utilizarea medicamentelor antineoplazice.
Doze
Administrare în monoterapie - 100 mg/m² suprafaţă corporală în zilele 1 şi 2, la intervale de 4
săptămâni
Mod de administrare
- perfuzie intravenoasă cu durata de 30 - 60 minute
- reconstituirea şi diluarea medicamentului înainte de administrare se face conform
instrucţiunilor din RCP (rezumatul caracteristicilor produsului)
Ajustarea dozelor
• Toxicitate hematologică
- Tratamentul trebuie oprit sau amânat în cazul în care valorile leucocitelor şi/sau
trombocitelor au scăzut la < 3000/μl sau, respectiv, la < 75000/μl; tratamentul poate
fi continuat după ce valorile leucocitelor au crescut la > 4000/μl, iar numărul de
trombocite a ajuns la valori > 100000/μl.
- Limita inferioară a valorilor normale pentru leucocite şi trombocite este atinsă după
14 - 20 zile, cu regenerare după 3 - 5 săptămâni.
1
- În timpul perioadelor fără tratament se recomandă monitorizarea strictă a
hemoleucogramei.
• Toxicitate non-hematologică
- Reducerea dozei trebuie făcută în funcţie de cel mai accentuat grad CTC (common
terminology criteria for adverse events) din ciclul precedent.
- În caz de toxicitate gradul 3 CTC, se recomandă reducerea dozei cu 50%.
- În caz de toxicitate de grad 4 CTC, se recomandă întreruperea tratamentului.
- insuficienţa hepatică: nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii cu insuficienţă
hepatică uşoară (bilirubinemie < 1,2 mg/dl); la pacienţii cu insuficienţă hepatică
moderată (bilirubinemie 1,2 - 3,0 mg/dl), se recomandă reducerea dozei cu 30%.
- insuficienţa renală: nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii cu un clearance al
creatininei > 10 ml/minut
- Pentru pacienţii vârstnici nu este necesară ajustarea dozei.
- În cazul în care la un pacient este necesară modificarea dozei, doza redusă calculată
individual trebuie administrată în ziua 1 şi 2 a ciclului respectiv de tratament.
• Mielosupresie.
- În cazul mielosupresiei induse de tratament, este necesară monitorizarea valorilor
leucocitelor, trombocitelor, hemoglobinei şi neutrofilelor, cel puţin săptămânal.
- Înaintea începerii următorului ciclu de tratament, se recomandă atingerea următorilor
parametri: leucocite > 4000/μl şi/sau trombocite > 100000/μl.
• Infecţii.
- Pacienţii cu neutropenie şi/sau limfopenie apărute în urma tratamentului cu bendamustin
sunt mai predispuşi la infecţii, unele grave şi chiar letale [Pneumocystis jirovecii (PJP),
virusul varicelo-zosterian (VVZ) şi citomegalovirusul (CMV)]
- Pacienţii trebuie monitorizaţi pe întreaga durată a tratamentului pentru semne şi
simptome respiratorii şi sfătuiţi să raporteze cu promptitudine apariţia semnelor de
infecţie (febră sau simptome respiratorii, etc.).
• Reactivarea hepatitei B.
- Reactivarea hepatitei B la pacienţii purtători cronici ai acestui virus au condus uneori la
insuficienţă hepatică acută sau au avut un efect letal.
- Pacienţii trebuie testaţi pentru infecţia cu VHB înainte de iniţierea tratamentului;
- Pacienţii cu rezultate pozitive la testele pentru depistarea hepatitei B (inclusiv cei cu
boală activă) şi pacienţii care au un rezultat pozitiv la testul pentru depistarea infecţiei cu
VHB în timpul tratamentului trebuie consultaţi de specialişti în boli hepatice şi în
tratamentul hepatitei B.
- Monitorizarea atentă pentru depistarea semnelor şi simptomelor de infecţie activă cu
VHB, pe toată durata tratamentului şi timp de mai multe luni după terminarea acestuia.
• Reacţii cutanate.
- Pot apărea erupţii cutanate tranzitorii, reacţii toxice cutanate şi exantem bulos [sindrom
Stevens - Johnson (SSJ), necroliză toxică epidermică (NTE)], unele dintre acestea fiind
letale.
- Unele cazuri au apărut în cazul asocierii bendamustinei cu alte medicamente
antineoplazice.
2
- Reacţiile cutanate pot fi progresive şi pot creşte ca severitate pe măsură ce tratamentul
este continuat.
- Dacă reacţiile cutanate sunt progresive, tratamentul cu bendamustină trebuie oprit sau
întrerupt.
- În cazul reacţiilor cutanate severe, unde se suspectează o legătură cu clorhidratul de
bendamustină, tratamentul trebuie întrerupt.
• Pacienţi cu tulburări cardiace.
- În timpul tratamentului trebuie atent monitorizată concentraţia potasiului seric; când
valoarea K+ < 3,5 mEq/l trebuie administrat supliment de potasiu şi trebuie efectuată
ECG.
• Sindromul de liză tumorală (SLT).
- Debutul tinde să fie în termen de 48 de ore de la administrarea primei doze de
bendamustină şi, fără intervenţie terapeutică, poate duce la insuficienţă renală acută şi
deces.
- Măsurile preventive (înaintea administrării terapiei): hidratare, monitorizare atentă a
valorilor sanguine (în special a concentraţiilor de potasiu şi acid uric), utilizarea
medicamentelor hipouricemice (alopurinol şi rasburicaza).
- Au existat câteva cazuri de sindrom Stevens-Johnson şi necroliză epidermică toxică,
raportate în contextul administrării concomitente de bendamustină şi alopurinol.
• Anafilaxie.
- În general, simptomele sunt uşoare (febră, frisoane, prurit şi erupţii cutanate tranzitorii);
rareori pot apărea reacţii anafilactice şi anafilactoide severe.
- Pacienţii trebuie întrebaţi despre simptome sugestive ale reacţiilor la perfuzie după
primul ciclu de tratament.
- La pacienţii care au prezentat anterior reacţii adverse la perfuzie, în ciclurile următoare
trebuie să fie luate în considerare măsuri pentru a preveni reacţiile severe, incluzând
administrarea de antihistaminice, antipiretice şi corticosteroizi.
- Pacienţii care au prezentat reacţii de tip alergic de gradul 3 sau mai grave se recomandă a
nu fi retrataţi.
• Contracepţie.
- Clorhidratul de bendamustină este teratogen şi mutagen.
- Femeile nu trebuie să rămână gravide în timpul tratamentului.
- Pacienţii de sex masculin nu trebuie să conceapă un copil în timpul şi până la 6 luni după
tratament. Aceştia trebuie să ceară sfaturi privind conservarea spermei înainte de
tratamentul cu clorhidrat de bendamustină, din cauza potenţialului de apariţie a
infertilităţii ireversibile.
• Interacţiuni medicamentoase
- Administrarea în asociere cu medicamente mielosupresoare poate potenţa efectul asupra
măduvei osoase al bendamustinei şi/sau al medicamentelor administrate concomitent.
- Toxicitatea clorhidratului de bendamustină poate fi sporită de orice tratament care reduce
statusul de performanţă al pacientului sau care diminuează funcţia medulară.
- Asocierea bendamustinei cu ciclosporină sau tacrolimus poate determina imunosupresie
excesivă, cu risc de limfoproliferare.
- Administrarea de citostatice poate reduce formarea de anticorpi care apare ca urmare a
vaccinării cu virusuri vii, şi creşte riscul de infecţie, care poate duce la deces. Acest risc
3
este crescut la persoanele care prezintă deja imunosupresie determinată de boala
preexistentă.
- Metabolizarea bendamustinei implică izoenzima 1A2 a citocromului P450 (CYP)
existând un potenţial de interacţiune cu inhibitori ai CYP1A2, cum sunt fluvoxamină,
ciprofloxacină, aciclovir şi cimetidină.
• Sarcina.
- Bendamustina nu trebuie utilizată în timpul sarcinii, cu excepţia cazului în care este
absolut necesar; în această situaţie sau dacă apare o sarcină în timpul tratamentului,
pacientele trebuie informate cu privire la riscurile pentru copilul nenăscut şi trebuie
monitorizate cu atenţie.
- Trebuie luată în considerare posibilitatea de consiliere genetică.
• Fertilitatea.
- Femeile aflate la vârsta fertilă trebuie să utilizeze metode contraceptive eficace atât
înainte, cât şi în timpul tratamentului cu bendamustină.
- Bărbaţii care urmează tratament cu bendamustină trebuie sfătuiţi să nu conceapă un copil
în timpul tratamentului şi timp de până la 6 luni după încetarea acestuia; din cauza
posibilităţii apariţiei infertilităţii ireversibile, înainte de iniţierea tratamentului trebuie
oferite sfaturi privind conservarea spermei.
• Alăptarea.
- Tratamentul cu bendamustină este contraindicat în timpul alăptării.
- Alăptarea trebuie întreruptă în timpul tratamentului.
Pe parcursul tratamentului:
• examen clinic:
• semne şi simptome de toxicitate hematologică sau nonhematologică:
4
- febră
- sindrom hemoragic
- semne şi simptome respiratorii
- erupţii cutanate,
- greţuri, vărsături
- icter, etc
• hemoleucograma cu formula leucocitară
• probe hepatice (transaminaze, bilirubină)
• antigene hepatice - periodic la indicaţia medicului
• probe renale (uree, creatinină, acid uric, ClCr)
• potasiu seric
• ex. imagistice - la indicaţia medicului
• ECG - la indicaţia medicului
IX. PRESCRIPTORI
Tratamentul se iniţiază de către medici din specialitatea hematologie şi se continuă de către
medici din specialitatea hematologie şi oncologie medicală (după caz).
5
DCI: CLOFARABINUM
Protocol terapeutic corespunzător poziţiei nr. 130, cod (L01BB06): DCI CLOFARABINUM
I. DEFINIŢIA AFECŢIUNII:
II. INDICAŢIE
Copii şi adolescenţi:
Următorii parametri trebuie să fie monitorizaţi îndeaproape la pacienţii care urmează tratament cu
clofarabină:
- la pacienţii la care nu apare o ameliorare hematologică şi/sau clinică după 2 cicluri de tratament,
beneficiile şi riscurile potenţiale asociate cu continuarea tratamentului trebuie evaluate de către
medicul curant
Protocol terapeutic corespunzător poziţiei nr. 131, cod (L01BB07): DCI NELARABINUM
I. DEFINIŢIA AFECŢIUNII:
III. TRATAMENT (doze, mod de administrare, ajustarea dozelor, perioada de tratament) - Doze
Mod de administrare:
Ajustarea dozelor:
Perioada de tratament
- Tratamentul va fi administrat atâta timp cât se observă un beneficiu clinic sau până la apariţia
unei toxicităţi inacceptabile.
- Se recomandă ca pacienţii care primesc tratament cu nelarabină să fie observaţi atent pentru
orice semne sau simptome de toxicitate neurologică.
- Hemoleucograma, inclusiv numărul trombocitelor trebuie monitorizate regulat.
- Se recomandă ca în timpul tratamentului cu nelarabină, pacienţii cu insuficienţă renală trebuie
atent monitorizaţi pentru apariţia reacţiilor toxice.
- Se recomandă hidratare intravenoasă conform practicilor medicale standard pentru abordarea
terapeutică a hiperuricemiei în cazul pacienţilor cu risc de sindrom de liză tumorală.
- apariţia unui răspuns complet (numărul de blaşti la nivel medular ≤ 5%, nu au mai apărut alte
semne de boală, iar numărul de celule din sângele periferic s-a refăcut complet) sau
- până la apariţia unui răspuns complet cu sau fără recuperare hematologică.
- la primul semn de evenimente adverse neurologice de grad 2 sau mai mare, stabilite conform
Criteriilor terminologice uzuale pentru evenimente adverse ale Institutului Naţional de Cancer
(CTUEA INC).
- Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţi.
IV. PRESCRIPTORI
Medicii din specialităţile hematologie, hemato-oncologie pediatrică sau oncologie medicală, după caz.
DCI AZACITIDINUMUM
I. Indicaţie:
- leucemie acută mieloidă (LAM)
- leucemie mielomonocitară cronică (LMMC)
- sindroame mielodisplazice cu risc intermediar-2 şi mare
IV. Tratament:
Doza iniţială recomandată pentru primul ciclu de tratament, pentru toţi pacienţii, indiferent de
valorile iniţiale ale parametrilor hematologici de laborator, este de 75 mg/m2 de suprafaţă
corporală, injectată subcutanat, zilnic, timp de 7 zile, urmată de o perioadă de pauză de 21 zile
(ciclu de tratament de 28 zile).
Pacienţilor trebuie să li se administreze antiemetice ca premedicaţie împotriva greţurilor şi a
vărsăturilor.
B. Durata tratamentului:
Se recomandă ca pacienţilor să li se administreze cel puţin 6 cicluri. Întrucât răspunsul se poate
instala lent, o evaluare a răspunsului sau eşecului mai devreme de trei luni nu e recomandată.
Tratamentul trebuie continuat atât timp cât pacientul beneficiază de pe urma tratamentului sau
până la progresia bolii.
C. Monitorizarea tratamentului:
d. La sfârşitul tratamentului
- hematologie: hemogramă, citologie, imunologie, medulogramă
- citogenetică - cariotip - în cazul în care au fost documentate modificări citogenetice
anterior începerii tratamentului
- biologie moleculară - dacă există un marker iniţial (cuantificabil sau necuantificabil). În
cazul anomaliilor cuantificabile (de exemplu BCR-ABL, se poate face determinare şi pe
parcursul tratamentului (la 3 luni)
F. Prescriptori
Medici specialişti hematologi (sau, după caz, specialişti de oncologie medicală, dacă în judeţ nu
există hematologi).
DCI: DECITABINUM
Protocol terapeutic corespunzător poziţiei nr. 133, cod (L01BC08): DCI DECITABINUM
- Pacienţi adulţi, nou diagnosticaţi cu leucemie mieloidă acută (LMA) de novo sau secundară, în
conformitate cu clasificarea Organizaţiei Mondiale a Sănătăţii (OMS) - care nu sunt candidaţi
pentru chimioterapia standard de inducţie.
- În cazul în care după 4 cicluri de tratament, valorile hematologice ale pacientului (de exemplu,
numărul de trombocite sau numărul absolut de neutrofile), nu revin la valori preterapeutice
sau dacă apare progresia bolii (numărul celulelor blastice periferice este în creştere sau
valorile celulelor blastice medulare se deteriorează), se poate considera că pacientul nu
răspunde la tratament şi trebuie avute în vedere opţiuni terapeutice alternative la decitabina
V. PRESCRIPTORI: medici din specialităţile hematologie sau oncologie medicală, după caz.
DCI COMBINATII (TRIFLURIDINUM+TIPIRACILUM)
Protocol terapeutic corespunzător poziţiei nr. 134, cod (L01BC59): DCI COMBINAŢII (TRIFLURIDINUM +
TIPIRACILUM)
DCI COMBINAŢII (TRIFLURIDINUM + TIPIRACILUM) este indicat pentru tratamentul pacienţilor adulţi cu
neoplasm colorectal metastatic (CCR - cancer colorectal), cărora li s-au administrat anterior tratamentele
disponibile sau care nu sunt consideraţi candidaţi pentru tratamentele disponibile. Acestea includ
chimioterapia pe bază de fluoropirimidină, oxaliplatină şi irinotecan, tratamentele anti-VEGF (Vascular
Endothelial Growth Factor) şi anti-EGFR (Epidermal Growth Factor Receptor).
I. CRITERII DE INCLUDERE:
Doze
Doza recomandată de DCI COMBINAŢII (TRIFLURIDINUM + TIPIRACILUM ) pentru adulţi este de 35
mg/m2/doză, administrată oral de două ori pe zi, în zilele 1 - 5 şi în zilele 8 - 12 ale fiecărui ciclu de 28 de
zile, atât timp cât există un beneficiu sau până la apariţia unei toxicităţi inacceptabile.
Doza se calculează în funcţie de suprafaţa corporală (SC) (vezi Tabelul 1). Doza nu trebuie să depăşească
80 mg/administrare (maxim 160 mg/zi).
1,23 - 1,37 45 3 0 90
≥ 2,30 80 0 4 160
Mod de administrare
Este posibil să fie necesară ajustarea dozelor pe baza siguranţei şi tolerabilităţii individuale. Sunt permise
maximum 3 scăderi ale dozei până la doza minimă de 20 mg/m2 de două ori pe zi. După scădere,
creşterea dozei nu mai este permisă. În cazul apariţiei toxicităţii hematologice şi/sau non-hematologice,
pacienţii trebuie să respecte criteriile de întrerupere, reluare şi scădere a dozelor prezentate în Tabelele
2, 3 şi 4.
Tabelul 2: Criterii de întrerupere şi reluare a dozelor în caz de toxicitate hematologică asociată cu
mielosupresie
Tabelul 3 - Recomandări privind ajustarea dozei în caz de apariţie a reacţiilor adverse hematologice şi non-
hematologice
1,09 - 1,24 35 1 1 70
1,25 - 1,39 40 0 2 80
1,40 - 1,54 45 3 0 90
≥ 2,29 70 2 2 140
1,10 - 1,29 30 2 0 60
1,30 - 1,49 35 1 1 70
1,50 - 1,69 40 0 2 80
1,70 - 1,89 45 3 0 90
≥ 2,30 60 0 3 120
1,35 - 1,59 30 2 0 60
1,60 - 1,94 35 1 1 70
1,95 - 2,09 40 0 2 80
2,10 - 2,34 45 3 0 90
≥ 2,35 50 2 1 100
a
) Pentru o doză zilnică totală de 50 mg, pacienţii trebuie să utilizeze 1 comprimat de 20 mg/8,19 mg dimineaţa şi 2
comprimate de 15 mg/6,14 mg seara.
Insuficienţă renală
Insuficienţă renală uşoară (CrCl între 60 şi 89 ml/min) sau insuficienţă renală moderată (CrCl între 30 şi
59 ml/min) - nu se recomandă ajustarea dozei de iniţiere la pacienţii cu insuficienţă renală uşoară sau
moderată.
Insuficienţă renală severă (CrCl sub 30 ml/min) sau boală renală în stadiu terminal
Nu se recomandă administrarea la pacienţii cu insuficienţă renală severă sau boală renală în stadiu
terminal deoarece nu există date disponibile pentru aceşti pacienţi.
Insuficienţă hepatică
Vârstnici
Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii cu vârsta ≥ 65 ani. Datele privind eficacitatea şi siguranţa la
pacienţi cu vârsta peste 75 ani sunt limitate.
Trebuie evitată sarcina pe parcursul tratamentului şi până la 6 luni după tratament. De aceea, femeile
aflate la vârsta fertilă trebuie să utilizeze măsuri contraceptive extrem de eficace în timp ce utilizează DCI
COMBINAŢII (TRIFLURIDINUM + TIPIRACILUM )şi până la 6 luni după tratament. Bărbaţii care au
partenere aflate la vârstă fertilă trebuie să utilizeze măsuri contraceptive eficace în timpul tratamentului
şi până la 6 luni tratament.
Sarcina
Datele provenite din utilizarea DCI COMBINAŢII (TRIFLURIDINUM + TIPIRACILUM) la femeile gravide sunt
inexistente. DCI COMBINAŢII (TRIFLURIDINUM + TIPIRACILUM) nu trebuie utilizat în timpul sarcinii, cu
excepţia cazului în care starea clinică a femeii necesită tratament cu acest medicament.
Alăptarea
Nu se cunoaşte dacă DCI COMBINAŢII (TRIFLURIDINUM + TIPIRACILUM) sau metaboliţii săi se excretă în
laptele uman. Alăptarea trebuie întreruptă în timpul tratamentului.
Fertilitatea
Nu sunt disponibile date privind efectul DCI COMBINAŢII (TRIFLURIDINUM + TIPIRACILUM) asupra
fertilităţii la om. Rezultatele studiilor la animale nu au indicat un efect al medicamentului asupra
fertilităţii feminine sau masculine.
Statusul hematologic complet trebuie obţinut anterior iniţierii terapiei, precum şi un nivel minim al
acestuia înaintea fiecărui ciclu de tratament, deoarece este necesar pentru monitorizarea toxicităţii.
Tratamentul nu trebuie început dacă numărul absolut al neutrofilelor (NAN) este < 1.5 ×109/l, dacă
valoarea trombocitelor este < 75×109/, sau dacă pacientul are toxicitate non-hematologică de Gradul 3
sau 4 netratată, relevantă clinic, dobândită în urma terapiilor anterioare.
Toxicitate gastro-intestinală
Pacienţii care prezintă greaţă, vărsături, diaree şi alte tipuri de toxicitate gastro-intestinală trebuie
monitorizaţi atent şi, dacă este necesar din punct de vedere clinic, trebuie administrate tratamente
antiemetice, antidiareice, precum şi alte măsuri cum este tratamentul de substituţie hidroelectrolitic.
Dacă este necesar, trebuie aplicată ajustarea dozelor (amânarea şi/sau reducerea).
Insuficienţă renală
Nu se recomandă utilizarea la pacienţii cu insuficienţă renală severă sau boală renală în stadiu terminal
(clearance-ul creatininei [CrCl] < 30 ml/min sau, respectiv, necesitatea dializei), deoarece DCI
COMBINAŢII (TRIFLURIDINUM + TIPIRACILUM) nu a fost studiat la această categorie de pacienţi.
Pacienţii cu insuficienţă renală moderată (CrCl = 30 - 59 ml/min) au avut o incidenţă mai mare (definită
ca o diferenţă de cel puţin 5%) a evenimentelor adverse (EA) de Gradul 3 sau mai mare, a EA grave şi a
întârzierii administrării şi reducerii dozelor, comparativ cu pacienţii cu funcţie renală normală (CrCl ≥ 90
ml/min) sau cu insuficienţă renală uşoară (CrCl = 60 - 89 ml/min). În plus, la pacienţii cu insuficienţă
renală moderată a fost observată o expunere mai mare la trifluridină şi tipiracil, comparativ cu pacienţii
cu funcţie renală normală sau cu pacienţii cu insuficienţă renală uşoară. Pacienţii cu insuficienţă renală
moderată trebuie monitorizaţi frecvent din punct de vedere al toxicităţii hematologice.
Insuficienţă hepatică
Nu se recomandă utilizarea la pacienţii cu insuficienţă hepatică iniţială moderată sau severă (Grupele C şi
D conform criteriilor National Cancer Institute [NCI] exprimate prin bilirubină totală > 1,5 LSN) deoarece
o incidenţă mai mare a hiperbilirubinemiei de Gradul 3 sau 4 este observată la pacienţii cu insuficienţă
hepatică iniţială moderată, cu toate că acest lucru se bazează pe date foarte limitate.
Intoleranţa la lactoză
I. Indicaţie
CABAZITAXELUM este indicat, în asociere cu prednison sau prednisolon, pentru tratamentul
pacienţilor adulţi cu cancer de prostată metastatic rezistent la castrare, trataţi anterior după o
schemă de tratament conţinând docetaxel.
Premedicaţie
Premedicaţia recomandată conform schemei de tratament trebuie să fie utilizată cu cel puţin 30
minute înaintea fiecărei administrări a medicamentului CABAZITAXELUM, cu următoarele
medicamente administrate pe cale intravenoasă pentru a reduce riscul şi severitatea reacţiilor de
hipersensibilitate:
- antihistaminic (dexclorfeniramină 5 mg sau difenhidramină 25 mg sau un medicament
echivalent),
- corticosteroid (dexametazonă 8 mg sau un medicament echivalent) şi
- antagonist H2 (ranitidină sau un medicament echivalent)
Profilaxia cu antiemetice este recomandată şi se pot administra pe cale orală sau intravenoasă,
după cum este necesar.
Pe tot parcursul tratamentului, trebuie asigurată hidratarea adecvată a pacientului pentru a preveni
complicaţiile, cum este insuficienţa renală.
Doze
Doza recomandată de cabazitaxel este de 25 mg/m2 administrată sub forma unei perfuzii
intravenoase cu durata de 1 oră, la interval de 3 săptămâni, în asociere cu 10 mg prednison sau
prednisolon administrat pe cale orală, zilnic, pe tot parcursul tratamentului.
Vârstnici
Nu se recomandă nicio ajustare specifică a dozei în cazul utilizării cabazitaxelului la pacienţi
vârstnici.
Copii şi adolescenţi
Cabazitaxel nu prezintă indicaţie relevantă la copii şi adolescenţi. Siguranţa şi eficacitatea
cabazitaxel la copii şi adolescenţi cu vârsta sub 18 ani nu au fost stabilite
VI. Monitorizare
- Imagistic: va fi evaluat răspunsul la tratament, prin tehnici de diagnostic imagistic de
înaltă performanţă (CT, RMN, scintigrafie osoasă sau PET-CT) la intervale regulate,
cuprinse între 2 şi 6 luni, în funcţie de decizia medicului curant
- Biologic: valori hematologice şi biochimice care să permită administrarea tratamentului în
condiţii de siguranţă - în opinia medicului curant. Va fi efectuat un set minim de analize
înainte de fiecare administrare a cabazitaxel-ului (hemograma, creatinina, GOT, GPT,
glicemie).
- PSA va fi monitorizat periodic, la intervale cuprinse între 1 şi 3 luni, în funcţie de decizia
medicului curant
VII. Prescriptori
Iniţierea şi continuarea tratamentului se fac de către medicii din specialitatea oncologie medicală.
DCI TRABECTEDINUM
I. Indicaţii:
a) Tratamentul pacienţilor adulţi cu sarcoame de ţesuturi moi în stadii avansate, după eşecul
terapeutic al antraciclinelor şi ifosfamidei, sau care nu sunt eligibili pentru aceste
medicamente;
b) În asociere cu doxorubicina lipozomală pegilata (DLP), în tratamentul pacientelor cu
cancer ovarian recidivat, sensibil la platină.
IV. Posologie
a) Sarcoame de ţesuturi moi: 1,5 mg/m2 suprafaţă corporală în 24 de ore (pev), la 3
săptămâni
b) Cancer ovarian: 1,1 mg/m2 suprafaţă corporală în 3 ore (pev), după DLP (30 mg/m2), la 3
săptămâni.
Doza iniţială DLP se va face cu o viteză care să nu depăşească 1 mg/min. Administrarea
chimioterapiei va fi precedată de administrarea de corticoterapie (de ex: 20 mg dexametazonă cu
30 min. înainte de perfuzia cu DLP sau trabectedin).
V. Monitorizare
- parametrii hematologici, bilirubină, fosfatază alcalină, aminotransferaze şi CPK pe
parcursul tratamentului.
- se va monitoriza imagistic evoluţia bolii (la 3 - 6 luni).
Atenţionări:
- Insuficienţa hepatică
- Insuficienţa renală
- Neutropenia şi trombocitopenia
- Greaţă şi vărsături
- Rabdomioliza şi creşterile severe ale CPK (> 5 x LSVN)
- Rezultate anormale ale testelor funcţiei hepatice
- Reacţii la locul de injectare
- Reacţii alergice
- Disfuncţia cardiacă (monitorizare FEVS)
- Alte reacţii
VII. Prescriptori:
Iniţierea şi continuarea tratamentului se face de către medicii specialişti de oncologie medicală.
DCI RITUXIMABUM (ORIGINAL ȘI BIOSIMILAR)
Protocol terapeutic corespunzător poziţiei nr. 137 cod (L01XC02): DCI RITUXIMABUM
(ORIGINAL ȘI BIOSIMILAR)
1. INTRODUCERE
I.1. Definiţie/Nomenclatură
Vasculitele ANCA pozitive sunt un grup heterogen de boli cu manifestări clinice multisistemice,
caracterizate prin inflamaţia necrotică pauci-imună a peretelui vaselor mici definite ca artere mici
intraparenchimatoase, arteriole, capilare şi venule şi asociate cu prezenţa de anticorpi circulanţi anti-
neutrophil cytoplasmic antibodies (ANCA) în aproximativ 80 – 96% dintre pacienţi.
În conformitate cu 2012 Revised International Chapel Hill Consensus Conference Nomenclature
of Vasculitidis, vasculitele ANCA pozitive I următoarele entităţi clinico-patologice:
- granulomatoza cu poliangiită (GPA), fostă Wegener, care asociază vasculită necrotică a vaselor
mici şi uneori medii, cu puţine sau fără depozite imune, inflamaţie granulomatoasă necrotică a
tractului respirator şi inferior, glomerulonefrita necrotică pauci-imună fiind frecventă;
- poliangiita microscopică (PAM), caracterizată prin glomerulonefrită necrotică şi frecventă
capilarită pulmonară în asociere cu vasculită necrotică a vaselor mici şi uneori medii, cu puţine
sau fără depozite imune în absenţa inflamaţiei granulomatoase;
- granulomatoza eozinofilică cu poliangiită (GEPA), fostă Churg-Strauss, care asociază vasculită
necrotică a vaselor mici şi uneori medii, cu puţine sau fără depozite imune, inflamaţie
granulomatoasă necrotică şi bogată în eozinofile, alături de astm, polipi nazali şi eozinofilie,
ANCA întâlnindu-se mai frecvent când este prezentă glomerulonefrita;
- vasculita ANCA pozitivă limitată la un singur organ (de exemplu vasculita ANCA pozitivă
limitată renal).
Ţintele antigenice principale pentru ANCA sunt proteinaza 3 (PR3) cu aspect citoplasmatic (c-ANCA)
şi mieloperoxidaza (MPO) cu aspect perinuclear (p-ANCA) la imunofluorescenţă indirectă (IFI), aceste
antigene fiind prezente în granulele neutrofilelor şi în lizozomii macrofagelor, activarea lor prin
autoanticorpi specifici inducând activarea celulară şi distrucţia peretelui vascular. Alte proteine
intracelulare neutrofilice care pot fi ţinte pentru ANCA sunt reprezentate de elastaza, cathepsina G,
lactoferina şi lizozimul.
Date recente consideră că definirea vasculitelor ANCA pozitive pe baza celor 2 antigene ţintă în
vasculite PR3-ANCA pozitive şi vasculite MPO-ANCA pozitive defineşte mai bine grupe omogene de
pacienţi decât elementele clinico-patologice prezentate şi lasă loc pentru vasculitele ANCA negative (X-
ANCA), în care noi ANCA nu sunt încă identificaţi.
Există frecvenţe diferite a PR3-ANCA şi MPO-ANCA în diferitele tipuri de vasculite ANCA
pozitive. Astfel, 65% dintre pacienţii cu GPA au PR3-ANCA şi 20% au MPO-ANCA. Date recente
arată că factori genetici, factori de mediu, cum sunt infecţiile bacteriene, virale, parazitare, medicamente
(ex. Propiltiouracil) şi siliciu au fost implicaţi în pozitivitatea ANCA.
I.2. Epidemiologie
Vasculitele ANCA pozitive sunt boli rare, dar foarte severe, ele fiind asociate cu morbiditate şi
mortalitate crescute secundare evoluţiei ciclice cu remisiuni şi recăderi şi reacţiilor adverse secundare
medicaţiei utilizate. Fără tratament, vasculitele ANCA pozitive sunt fatale în 90% dintre cazuri.
În cadrul grupului vasculitelor ANCA pozitive, GPA şi PAM sunt cele mai frecvente (90%),
GEPA fiind cea mai rară (10%) şi, din acest motiv, deşi preocupările terapeutice sunt mai consistente în
formele frecvente, abordările terapeutice sunt identice. Ratele de incidenţă anuală pentru GPA, PAM şi
GEPA sunt respectiv 2,1 – 14,4, 2,4 – 10,1 şi 0,5 – 3,7/milion, prevalenţa vasculitelor ANCA pozitive
fiind de 46 – 184/milion. Ratele de supravieţuire la 5 ani pentru GPA, PAM şi GEPA sunt estimate a fi
respectiv 74 – 91%, 45 – 76% şi 60 – 97%.
II. DIAGNOSTIC/EVALUARE
II.1. Diagnostic
Având în vedere că actualmente nu există criterii de clasificare sau de diagnostic validate pentru
vasculitele ANCA pozitive şi că ANCA nu au specificitate de 100% pentru vasculitele ANCA pozitive,
diagnosticul pozitiv al vasculitelor ANCA pozitive rămâne încă o provocare.
Diagnosticul pozitiv al vasculitelor ANCA pozitive se bazează pe identificarea ANCA fie prin
IFI pe substrat neutrofilic, de tip citoplasmatic (c-ANCA) sau de tip perinuclear (p-ANCA), sau prin
metoda ELISA de tip PR3-ANCA sau de tip MPO-ANCA în asociere cu variate simptome/semne
clinice şi investigaţii paraclinice inclusiv de tip imagistic evocatoare pentru diagnosticul pozitiv al
acestui grup de boli. Biopsia tisulară (renală, pulmonară, cutanată, sinusală etc.) cu identificarea
glomerulonefritei pauci-imune sau vasculitei necrotice a vaselor mici sau medii cu sau fără evidenţiere
de granuloame peri sau extravasculare reprezintă “standardul de aur” în diagnosticul pozitiv al
vasculitelor ANCA pozitive.
II.2. Evaluare
- Evaluarea vasculitelor ANCA pozitive implică evaluarea activităţii bolii, evaluarea afectării
structurale a diverselor organe şi sisteme afectate şi evaluarea stării de sănătate.
- Evaluarea activităţii bolii în vasculitele ANCA pozitive se bazează pe Birmingham Vasculitis
Activity Score (BVAS), versiunea 3, care cuprinde 9 domenii cu 56 elemente (v. Anexa 1).
Scorul BVAS variază de la 0 la 56, scorurile cele mai mari indicând boală activă sever, pe când
scorurile mai mici indică boală mai puţin activă.
- Evaluarea afectării structurale în vasculitele ANCA pozitive se bazează pe Vascular Damage
Index (VDI) care cuprinde 11 domenii cu 64 de elemente (v. Anexa 2). Scorul VDI variază de la
0 la 64, scorurile cele mai mari indicând boală distructivă sever, pe când scorurile mai mici
indică boală mai puţin distructivă, fără a putea discerne între manifestările structurale produse de
vasculită sau de toxicitatea medicamentoasă.
- Evaluarea stării de sănătate se bazează pe EQ-5D-3L (v. Anexa 3).
III. TRATAMENT
III.2.2.1. Tuberculoza
Înaintea iniţierii terapiei biologice cu RTX în vasculitele ANCA pozitive se va evalua riscul pacientului
de a dezvolta o reactivare a unei tuberculoze latente, în condiţiile în care este cunoscută imunodepresia
acestor pacienţi indusă de boală sau tratamente. Evaluarea riscului de tuberculoză va cuprinde:
anamneză, examen clinic, radiografie pulmonară şi teste de tip IGRA (interferon-gamma release assays):
QuantiFERON TB Gold sau testul cutanat la tuberculină (TCT). Pentru pacienţii testaţi pozitiv la
QuantiFERON sau la TCT (TCT ≥ 5 mm) se indică consult pneumologic în vederea chimioprofilaxiei
(efectuată sub supravegherea medicului pneumolog; terapia biologică se poate iniţia după minimum o
lună de tratament profilactic, numai cu avizul expres al medicului pneumolog). Numai la pacienţii care
au avut teste iniţiale negative, se recomandă repetarea periodică a screening-ului pentru reactivarea
tuberculozei (inclusiv testul QuantiFERON sau TCT), în caz de necesitate dar nu mai rar de un an (la
reevaluare se va folosi acelaşi test care a fost folosit iniţial).
IV. Prescriptori
Medicul de specialitate (reumatologie, nefrologie, medicină internă, pneumologie) care are dreptul de a
prescrie tratament specific în conformitate cu Hotărârea Guvernului nr. 720/2008 pentru aprobarea
Listei cuprinzând denumirile comune internaţionale corespunzătoare medicamentelor de care
beneficiază asiguraţii, cu sau fără contribuţie personală, pe bază de prescripţie medicală, în sistemul de
asigurări sociale de sănătate, precum şi denumirile comune internaţionale corespunzătoare
medicamentelor care se acordă în cadrul programelor naţionale de sănătate, cu modificările şi
completările ulterioare, va completa o foaie de observaţie clinică generală/fişă medicală care va conţine
evaluările clinice şi de laborator, imagistice şi histologice necesare, datele fiind introduse în aplicaţia
informatică a Registrului Român de Boli Reumatice (RRBR).
Se recomandă înregistrarea următoarelor date, atât la iniţierea terapiei, cât şi pe parcursul evoluţiei bolii
sub tratament:
- date generale legate de pacient
- date socio-demografice (vârstă, sex, status reproductiv, fumător/nefumător etc.)
- date legate de vasculită
• tipul de vasculită ANCA pozitivă (GPA, PAM, GEPA)
• tipul de ANCA (PR3-ANCA, MPO-ANCA)
- date legate de boală
• boală nou diagnosticată
• boală cu recădere
• boală cu afectare renală severă (cilindri, glomerulonefrită confirmată histologic, creşterea
screatininei cu > 30%)
• boală cu afectare pulmonară severă sau hemoragie alveolară difuză
- antecedente patologice/comorbidităţi
- medicaţie
- status pulmonar (rezultatul testului QuantiFERON/TB Gold sau testului cutanat la tuberculină,
avizul medicului pneumolog în cazul unui rezultat pozitiv) sau hepatic (rezultatele testelor pentru
hepatitele virale B şi C, avizul medicului gastroenterolog sau infecţionist în cazul unui rezultat
pozitiv)
- evaluarea activităţii bolii conform cu BVAS.
- evaluarea afectării structurale a bolii conform cu VDI;
- evaluarea stării de sănătate actuale a pacientului conform cu EQ-5D-3L
- bilanţ biologic
- justificarea recomandării tratamentului cu RTX (verificarea îndeplinirii criteriilor de protocol);
- preparatul biologic recomandat: denumirea comună internaţională şi denumirea comercială,
precizând doza şi schema terapeutică;
Pentru iniţierea terapiei biologice cu RTX (original si biosimilar) se recomandă obţinerea unei a doua
opinii de la un medic primar în specialitatea reumatologie, sau nefrologie, sau medicină internă sau
pneumologie dintr-un centru universitar (Bucureşti, Iaşi, Cluj, Târgu Mureş, Constanţa, Craiova,
Timişoara) privind diagnosticul, gradul de activitate al bolii şi necesitatea instituirii tratamentului
biologic cu RTX (original și biosimilar). Medicul care oferă a doua opinie va utiliza aceleaşi criterii de
protocol ca şi medicul prescriptor care iniţiază şi supraveghează tratamentul cu RTX (original și
biosimilar).
Medicul curant are obligaţia să discute cu pacientul starea evolutivă a bolii, prognosticul şi riscurile de
complicaţii, justificând indicaţia de tratament biologic. Vor fi detaliate atât beneficiile previzibile, cât şi
limitele şi riscurile potenţiale ale acestei terapii, vor fi discutate diversele variante de tratament
disponibil (preparate şi scheme terapeutice), precum şi monitorizarea necesară, astfel încât pacientul să
fie complet informat asupra tuturor aspectelor legate de tratamentul biologic recomandat. Medicul
curant va solicita pacientului să semneze o declaraţie de consimţământ informat privind tratamentul
recomandat, care va include în clar denumirea comună internaţională şi numele comercial al
preparatului recomandat şi va fi semnată şi datată personal de către pacient. Consimţământul este
obligatoriu la iniţierea tratamentului biologic precum şi pe parcursul acestuia, dacă pacientul trece în
grija altui medic curant. Medicul curant are obligaţia de a păstra originalul consimţământului informat.
Anexa Nr. 1
Chestionarul EQ-5D-3L
Pentru fiecare întrebare de mai jos, vă rugăm să bifaţi un singur răspuns care vă descrie cel mai bine
starea dumneavoastră de sănătate astăzi.
Mobilitate
|¯| Nu am probleme în a mă deplasa
|¯| Am unele probleme în a mă deplasa
|¯| Sunt obligat/ă să stau în pat
Propria îngrijire
|¯| Nu am nicio problemă în a-mi purta singur/ă de grijă
|¯| Am unele probleme cu spălatul sau îmbrăcatul
|¯| Sunt incapabil/ă să mă spăl sau să mă îmbrac singur/ă
Activităţi obişnuite (de ex.: serviciu, studiu, gospodărie, activităţi în familie, timp liber)
|¯| Nu am probleme în îndeplinirea activităţilor mele obişnuite
|¯| Am unele probleme în îndeplinirea activităţilor mele obişnuite
|¯| Sunt incapabil/ă să-mi îndeplinesc activităţile mele obişnuite
Durere/Stare de disconfort
|¯| Nu am dureri sau stare de disconfort
|¯| Am dureri sau o stare de disconfort moderate
|¯| Am dureri sau o stare de disconfort extrem de puternice
Nelinişte/Deprimare
|¯| Nu sunt neliniştit/ă sau deprimat/ă
|¯| Sunt moderat neliniştit/ă sau deprimat/ă
|¯| Sunt extrem de neliniştit/ă sau deprimat/ă
Pentru a ajuta oamenii să spună cât de bună sau de rea este starea lor de sănătate, am desenat o scară (ca
un termometru) pe care starea cea mai bună pe care v-o puteţi imagina este marcată 100, iar cea mai rea
stare de sănătate pe care v-o puteţi imagina este marcată cu 0.
Vă rugăm să indicaţi pe această scară cât de bună sau de rea este sănătatea dumneavoastră astăzi, în
opinia dumneavoastră. Vă rugăm să faceţi acest lucru cu un X pe scara din dreapta.
Anexa Nr. 4
1. Sediment urinar anormal: microhematurie (> 5 hematii/câmp microscopic) sau cilindri hematici
2. Anomalii pe radiografia pulmonară: noduli, cavităţi, infiltrate fixe
3. Ulcere orale sau secreţii nazale (purulente sau sanghinolente)
4. Inflamaţie granulomatoasă pe biopsia tisulară (în pereţii vaselor sau arii perivasculare sau extravasculare)
Prezenţa a 2 – 4 criterii se asociază cu sensibilitate de 88,2% şi o specificitate de 92,0%
”
DCI: PANITUMUMABUM
Protocol terapeutic corespunzător poziţiei nr. 138, cod (L01XC08): DCI PANITUMUMABUM
Cancer colorectal
I. Indicaţii
- cancer colorectal (confirmat histopatologic) în stadiul metastatic (stabilit imagistic) care
prezintă gena RAS non-mutantă (wild-type),
• în cadrul tratamentului de primă linie în asociere cu chimioterapie pe bază de
fluoropirimidine şi oxaliplatin sau irinotecan.
• în cadrul tratamentului de linia a doua în asociere cu FOLFIRI la pacienţii la care s-a
administrat în cadrul tratamentului de primă linie cu chimioterapie pe bază de
fluoropirimidine (excluzând irinotecan)
• ca monoterapie, după eşecul schemelor de tratament chimioterapic conţinând
fluoropirimidină, oxaliplatin şi irinotecan
II. Criterii de includere
- cancer colorectal (confirmat histopatologic) în stadiul metastatic (stabilit imagistic) care
prezintă gena RAS non-mutantă (wild-type),
• în prima linie de tratament în asociere cu chimioterapie pe bază de fluoropirimidine şi
oxaliplatin sau irinotecan.
• în linia a doua de tratament în asociere cu FOLFIRI, la pacienţii la care nu s-a administrat
irinotecan în prima linie de tratament
• ca monoterapie, după eşecul schemelor de tratament chimioterapic conţinând
fluoropirimidină, oxaliplatin şi irinotecan
- vârsta > 18 ani
- funcţie hematologică, hepatică, renală care permit administrarea tratamentului citostatic şi a
inhibitorului de EGFR
- ECOG PS 0-2
III. Criterii de excludere
- hipersensibilitate cunoscută la substanţa activă
- radioterapie externă terminată cu mai puţin de 14 zile în urmă sau persistenţa toxicităţilor
determinate de radioterapie
- boală pulmonară interstiţială sau fibroză pulmonară
- sarcină/alăptare
- mutaţii RAS prezente
IV. Posologie
- 6 mg/kg la 2 săptămâni
V. Monitorizare
- monitorizare clinică şi biologică conform bolii de bază şi tratamentului
- răspunsul terapeutic se va evalua prin metode imagistice adecvate stadiului şi localizării bolii, la
3 - 6 luni.
VI. Criterii de întrerupere
a) definitivă
- progresia bolii
- sarcină/alăptarea
- reacţii cutanate de gradul 4 care apar în mod repetat şi/sau nu se reduc la gradul 2 sub
tratament specific
- decesul pacientului
b) temporară
- în cazul apariţiei unor reacţii adverse severe, se va temporiza administrarea până la remiterea
acestora la un grad ≤ 2 (vezi RCP pentru criteriile de modificare a dozei)
VII. Prescriptori: medici din specialitatea oncologie medicală
DCI: OFATUMUMAB
Protocol terapeutic corespunzător poziţiei nr. 139, cod (L01XC10): DCI OFATUMUMAB
I. DEFINIŢIA AFECŢIUNII
Leucemia Limfatică Cronică (LLC)
VI. TRATAMENT
Ofatumumab trebuie administrat numai sub supravegherea unui medic specializat în
administrarea terapiei oncologice şi în spitale dotate cu echipamente de resuscitare.
Premedicaţie
Cu 30 de minute - 2 ore înainte de administrarea perfuziei cu Ofatumumab, pacienţilor li se va
administra întotdeauna premedicaţie conform următoarelor scheme de administrare:
- administrare pe cale orală de paracetamol (acetaminofen) 1000 mg (sau echivalent), plus
- administrare pe cale orală sau intravenoasă de antihistaminice (50 mg difenhidramină sau
10 mg cetirizină sau echivalent), plus
- administrare pe cale intravenoasă de corticosteroizi (100 mg prednisolon sau echivalent).
Doze:
LLC netratată anterior:
Pentru LLC netratată anterior, doza recomandată şi schema de administrare este de 300 mg în
ziua 1, urmată de 1000 mg o săptămână mai târziu în ziua 8 (ciclul 1), fiind urmată de 1000 mg în
ziua 1 a ciclurilor ulterioare, pentru minim 3 cicluri, până la obţinerea celui mai bun răspuns sau
până la un maxim de 12 cicluri (la fiecare 28 de zile). Se asociază cu Clorambucil sau
Bendamustin
LLC refractară
Doza recomandată este de 300 mg pentru prima perfuzie şi 2000 mg pentru toate perfuziile
ulterioare. Schema de administrare a perfuziilor constă în 8 perfuzii consecutive săptămânale,
urmate la interval de 4 - 5 săptămâni de 4 perfuzii lunare consecutive (adică la fiecare 4
săptămâni).
LLC recidivantă
Pentru LLC recidivantă, doza recomandată şi schema de administrare este de 300 mg în ziua 1
urmată de 1000 mg o săptămână mai târziu în ziua 8 (ciclul 1), fiind urmată de 1000 mg în ziua 1
a ciclurilor ulterioare, la intervale de 4 săptămâni, timp de până la maximum 6 cicluri. Se
asociază cu Fludarabina şi Ciclofosfamida
Mod de administrare:
- Ofatumumab se administrează sub formă de perfuzie intravenoasă şi trebuie diluat înainte
de administrare.
- Soluţia pentru perfuzie se obţine prin dizolvare Ofatumumab în 1000 ml ser fiziologic (ser
clorurat 0.9%) şi trebuie folosită în decurs de 24 de ore de la preparare.
- Viteza de administrare a perfuziei iniţiale cu 300 mg de ofatumumab (0.3 mg/mL) trebuie
să fie de 12 ml/h. Dacă nu apar reacţii rata de perfuzie va creşte (dublare) la fiecare 30
minute până la o viteză maximă de 400 ml/oră. Potrivit acestei scheme durata perfuziei va
fi de aproximativ 4 ore şi 30 min.
- Dacă prima perfuzie a decurs fără incidente, la următoarele perfuzii se va începe
administrarea cu o rată de 25 ml/ora cu o creştere (dublare) treptată a ratei la fiecare 30
minute până la un maxim de 400 ml/min. Astfel durata perfuziei va fi de aproximativ 4
ore.
- Reacţii adverse la medicament asociate perfuziei pot duce la scăderea vitezei de
administrare a perfuziei.
• În cazul unor reacţii adverse uşoare sau moderate, perfuzia trebuie întreruptă şi
reîncepută cu o viteză egală cu jumătate din cea de la momentul întreruperii, după
ce starea pacientului este stabilizată. Dacă viteza de perfuzie nu a fost crescută de la
valoarea iniţială de 12 ml/oră înainte de întreruperea cauzată de apariţia reacţiilor
adverse, perfuzia trebuie reîncepută la 12 ml/oră, viteza standard de iniţiere a
perfuziei. Se poate continua creşterea vitezei de perfuzie conform procedurilor
standard, în funcţie de decizia medicului şi de toleranţa pacientului (fără a depăşi
dublul vitezei la fiecare 30 de minute).
• În cazul unei reacţii adverse severe, perfuzia trebuie întreruptă şi reiniţiată la 12
ml/oră, după ce starea pacientului este stabilă. Se poate continua creşterea vitezei de
administrare a perfuziei conform procedurilor standard, în funcţie de decizia
medicului şi de toleranţa pacientului (fără a depăşi dublul vitezei la fiecare 30 de
minute).
Monitorizare:
- Evaluare preterapeutică
• Verificarea diagnosticului
• Determinarea stadiului bolii - examen clinic, prezenţa/absenţa semne B, hemograma
completă
• înregistrare status performanţă (ECOG)
• hemoleucogramă cu formulă leucocitară;
• alte analize de biochimie, funcţie renală, hepatică şi ionograma
• teste virale - AgHBs, Ac antiHBc, Ac anti HCV, HIV
• opţional, deleţia 17 / mutaţie p53
• evaluare cardiologică ECG +/-Echo cord.
- Evaluare risc apariţie sindrom de liza tumorală cu prevenţia şi tratarea acestuia
- Monitorizare hemoleucograma: a fost semnalată apariţia neutropeniei prelungite şi a
neutropeniei cu debut întârziat.
- Toţi pacienţii trebuie să fie verificaţi pentru semne de infecţie cu virusul hepatitic B
(VHB) prin determinarea AgHBs şi anticorpilor anti-HBc înainte de iniţierea
tratamentului cu Ofatumumab.
• În cazul pacienţilor cu dovezi ale unei infecţii anterioare cu VHB (AgHBs negativi,
anticorpi anti-HBc pozitivi), se solicită consult gastroenterologie/boli infecţioase
pentru supravegherea şi iniţierea terapiei antivirale pentru VHB.
• Pacienţii cu dovezi ale unei infecţii anterioare cu VHB trebuie monitorizaţi pentru
semnele clinice şi de laborator ale infecţiei cu VHB sau ale reactivării hepatitei B în
timpul tratamentului cu Ofatumumab şi timp de 6 - 12 luni după administrarea
ultimei perfuzii cu Ofatumumab.
- Pacienţii cu antecedente de boală cardiacă trebuie monitorizaţi atent.
Modificări de doze:
• toxicitate renală - nu sunt studii, nu se recomandă ajustarea dozelor în caz de insuficienţă
renală uşoară sau medie cu un clearance creatinina peste 30 ml/min
• toxicitate hepatică - nu sunt studii, nu se recomandă ajustare doze
IX. PRESCRIPTORI
Medicii din specialităţile hematologie sau oncologie medicală, după caz.
DCI IPILIMUMAB
Protocol terapeutic corespunzător poziţiei nr. 140, cod (L01XC11): DCI IPILIMUMAB
I. Indicaţii:
Ipilimumab este indicat pentru tratamentul melanomului în stadiu avansat (nerezecabil sau
metastazat).
IV. Tratament
Evaluare pre-terapeutică:
• Evaluare clinică şi imagistică pentru certificarea stadiilor avansate de boală
• Confirmarea histologică a diagnosticului
• Evaluare biologică: hemoleucograma, GOT, GPT, lipaza, amilaza, TSH, T3, T4, glicemie,
creatinina, uree, ionograma serică, şi alţi parametri în funcţie de decizia medicului curant
V. Monitorizarea tratamentului:
• Examen imagistic - examen CT sau RMN, scintigrafie osoasă, PET-CT, în funcţie de
decizia medicului curant. Prima evaluare a răspunsului la ipilimumab se va efectua după
finalizarea celor 4 cicluri de tratament de inducţie. Ulterior, monitorizarea imagistică va fi
efectuată la intervale de 8 - 16 săptămâni, în funcţie de decizia medicului curant.
• Pentru a confirma etiologia, reacţiile adverse mediate imun suspectate sau a exclude alte
cauze, trebuie efectuată o evaluare adecvată şi se recomandă consult interdisciplinar.
• Pacienţii trebuie monitorizaţi continuu (timp de cel puţin 5 luni după administrarea
ultimei doze) deoarece o reacţie adversă la imunoterapie poate apărea în orice moment în
timpul sau după oprirea terapiei.
VII. Prescriptori
Iniţierea se face de către medicii din specialitatea oncologie medicală. Continuarea tratamentului
se face de către medicul oncolog.
DCI NIVOLUMAB + DCI IPILIMUMAB
Protocol terapeutic corespunzător poziţiei nr. 141, cod (L01XC11-17): DCI NIVOLUMAB +
DCI IPILIMUMAB
I. Indicații:
Combinatia nivolumab plus ipilimumab este indicata ca tratament de primă linie pentru carcinomul
renal non-urotelial, avansat, cu prognostic intermediar sau nefavorabil la pacienți adulți.
Exclusiv în scopul identificării şi raportării pacienţilor efectiv trataţi pe această indicaţie si linie de
tratament, se codifică la prescriere prin codul 141 (conform clasificării internaţionale a maladiilor revizia
a 10-a, varianta 999 coduri de boală).
Este permisă prezența metastazelor cerebrale, cu condiția ca acestea să fie tratate si stabile, fără
corticoterapie de întreținere mai mult de echivalentul a 10 mg prednison - ca doza de întreținere* (*vezi
observația de mai jos).
*) Observație:
Pentru pacienții care prezintă următoarele condiții asociate / ale afecțiunii oncologice: determinări
secundare cerebrale netratate sau instabile neurologic, boala inflamatorie pulmonară preexistentă,
afecțiuni autoimune pre-existente, tratamente imunosupresoare anterioare, necesar de corticoterapie in
doza mai mare de 10 mg de prednison pe zi sau echivalent, hepatita cronica cu virus B sau C tratata,
controlata, cu viremie redusa semnificativ sau absenta după tratamentul specific, insuficiență hepatica
severa, nu exista date din trialurile clinice de înregistrare, nefiind înrolați pacienți în aceste studii clinice.
Prezenta unei afecțiuni autoimune cu evoluție lipsită de agresivitate (conform aprecierii subiective a
medicului curant, specialist oncologie medicală), cum ar fi, de exemplu, afecțiunile cutanate autoimune
vitiligo, psoriazis care nu necesita tratament sistemic imunosupresor, nu reprezintă contraindicație
pentru asocierea celor două medicamente.
IV. Tratament
Evaluare pre-terapeutică:
• Evaluare clinică şi imagistică pentru certificarea stadiului avansat al afecțiunii oncologice - este
obligatorie evaluarea imagistică înainte de inițierea tratamentului, evaluare care va fi utilizată ca
investigație imagistică de referință pentru evaluarea obiectivă a răspunsului la tratament. Se
recomandă ca evaluarea imagistică să fie efectuată cu cel mult 6 săptămâni anterior inițierii
tratamentului. Sunt premise excepții justificate.
• Confirmarea histologică a diagnosticului
• Evaluare biologică: hemoleucograma, GOT, GPT, lipaza, amilaza, TSH, T3, T4, glicemie, creatinina,
uree, ionograma serică și / sau alți parametri, în funcție de decizia medicului curant (acesta –
medicul curant, va stabili ce investigații biologice sunt necesare la fiecare pacient în parte)
În urma administrării nivolumab în asociere cu ipilimumab cele mai frecvente efecte secundare au fost
fatigabilitatea (48%), erupțiile cutanate tranzitorii (34%), pruritul (28%), diareea (27%), greața (20%),
hipotiroidismul (16%), durerea musculară (15%), artralgia (14%), scăderea apetitului alimentar (14%),
febra (14%), vărsăturile (11%), hipertiroidismul (11%). Majoritatea reacțiilor adverse au fost ușoare până
la moderate (grad 1 sau 2).
V. Monitorizarea tratamentului:
• Examen imagistic – examen CT sau RMN, scintigrafie osoasa, PET-CT, in funcție de decizia
medicului curant. Prima evaluare a răspunsului la nivolumab plus ipilimumab se va efectua după
finalizarea celor 4 cicluri de tratament de inducție. Ulterior, monitorizarea imagistica va fi
efectuata la un interval apreciat ca fiind optim și posibil de realizat de către medicul curant.
• Pentru a confirma etiologia reacțiilor adverse mediate imun sau pentru a exclude alte cauze,
trebuie efectuată o evaluare adecvată, comprehensivă şi se recomandă consulturi
interdisciplinare, în funcție de tipul toxicității.
• Pacienții trebuie monitorizați continuu (timp de cel puțin 5 luni după administrarea ultimei doze),
deoarece o reacție adversă la imunoterapie poate apărea în orice moment, în timpul sau după
oprirea terapiei.
VIII. Prescriptori
Inițierea se face de către medicul specialist oncologie medicală. Continuarea tratamentului se face, de
asemenea, de către medicul specialist oncologie medicală.
DCI: BRENTUXIMAB
”Protocol terapeutic corespunzător poziţiei nr. 142 cod (L01XC12): DCI BRENTUXIMAB
VEDOTIN
I. INDICAȚII TERAPEUTICE
• Tratamentul pacienților adulți cu limfom Hodgkin (LH) CD30+ stadiul IV, netratat
anterior, în asociere cu doxorubicină, vinblastină și dacarbazină (AVD)
• Tratamentul pacienţilor adulţi cu limfom Hodgkin (LH) CD30+ recidivat sau refractar:
- după transplant de celule stem autologe (TCSA) sau
- după cel puţin două tratamente anterioare, când TCSA sau chimioterapia cu mai
multe medicamente nu reprezintă o opţiune de tratament.
• Tratamentul pacienţilor adulţi cu LH CD30+ care prezintă risc crescut de recidivă sau
progresie după TCSA
• În asociere cu ciclofosfamidă, doxorubicină şi prednison (CHP) pentru pacienţii adulţi cu
limfom anaplazic cu celule mari sistemic (LACMs) netratat anterior
• Tratamentul pacienţilor adulţi cu limfom anaplastic cu celule mari sistemic (LACMs),
recidivat sau refractar.
• Tratamentul pacienților adulți cu limfom cutanat cu celule T CD30+ (LCCT) după cel puțin
1 tratament sistemic anterior
Diagnostic
Diagnosticul patologic trebuie realizat cu respectarea clasificării OMS dintr-un număr suficient
de mare de eşantioane obţinute chirurgical în urma efectuării de biopsii ale nodulilor limfatici.
• În Limfomul Hodgkin clasic, prezenţa celulelor Hodgkin şi Reed-Sternberg (HRS)
reprezintă un criteriu definitoriu al patologiei, în timp ce detecţia de celule limfocitare
predominante (LP - care exprimă CD 20 şi CD 45, dar nu şi CD 15 şi CD 30) este necesară
pentru diagnosticul NLPHL.Pacienţii diagnosticaţi cu limfom Hodgkin conform criteriilor
stabilite de Societatea Europeană de Oncologie în 2014 sunt supuşi efectuării următoarelor
investigaţii paraclinice obligatorii, necesare indicaţiei terapeutice:
- computer tomografie al toracelui şi abdomenului (procedură obligatorie);
- tomografie cu emisie de pozitroni de referinţă (PET) pentru evaluarea răspunsului;
se poate folosi si ca stadializare (în functie de accesibilitate)
- datorită sensibilităţii ridicate a PET/CT pentru afectarea măduvei osoase, biopsia
de măduvă osoasă nu mai este indicată la pacienţii care urmează o evaluare
PET/CT (nivel de evidenţă III, grad de recomandare B); dacă nu se realizează
PET/CT, se impune biopsia de măduvă osoasă;
- hemograma, a proteinei C reactive, a fosfatazei alkaline, lactat dehidrogenazei,
enzimelor hepatice şi albuminei, sunt obligatorii;
- testări privind prezenţa virusurilor hepatice B, C şi HIV sunt obligatorii (nivel de
evidenţă II-III, grad de recomandare A);
- stadializarea se realizează conform clasificării Ann Arbor în funcţie de factorii de
risc definiţi clinic; pacienţii sunt clasificaţi în 3 categorii (stadiul limitat,
intermediar şi avansat, conform Organizaţiei Europene pentru Cercetare şi
Tratament al Cancerului/Asociaţiei pentru Studiul Limfomului şi Grupului
German pentru Hodgkin);
- testarea funcţiilor cardiace şi pulmonare anterior începerii tratamentului este
necesară pentru identificarea pacienţilor care prezintă risc crescut de a dezvolta
complicaţii acute şi/sau pe termen lung;
- chimioterapia şi radioterapia pot afecta permanent fertilitatea, de aceea consilierea
în domeniu este necesară pentru pacienţii tineri de ambele sexe înainte de
începerea terapiei.
• Diagnosticul LACMs trebuie să fie confirmat de un expert hematopatolog care să
confirme diferenţierea comparativ cu alte limfoame care pot imita LACM (conform
ghidului clinic ESMO privind limfomul malign, partea a doua, publicat în anul 2013).
• Pentru diagnosticul și clasificarea PLC (limfomul primitiv cutanat) în majoritatea
cazurilor, caracteristicile clinice sunt cei mai importanţi factori de decizie pentru
planificarea terapeutică.
IV. TRATAMENT
• LH netratat anterior
Doza recomandată în asociere cu chimioterapie (doxorubicină [A], vinblastină [V]
și dacarbazină [D] [AVD]) este de 1,2 mg/kg administrată prin perfuzie
intravenoasă într-un interval de 30 minute în zilele 1 și 15 ale fiecărui ciclu de 28
zile, timp de 6 cicluri.
Profilaxia primară cu factor de creștere hematopoietică (G-CSF) este recomandată
pentru toți pacienții cu LH netratat anterior cărora li se administrează tratament
asociat, începând cu prima doză.
• LCCT
Doza recomandată este de 1,8 mg/kg administrată prin perfuzie intravenoasă într-
un interval de 30 minute, o dată la 3 săptămâni.
• Doza terapeutică recomandată pentru pacienţii cu insuficienţă renală severă
şi/sau cu insuficienţă hepatică este de 1,2 mg/kg corp administrată intravenos
timp de 30 minute la fiecare 3 săptămâni.
• Doza totală care urmează să fie diluată = doza de brentuximab vedotin (mg/kg) x
greutatea corporală a pacientului (kg)/concentraţia flaconului reconstituit (5
mg/ml). Dacă greutatea pacientului este peste 100 kg, în calculul dozei trebuie să
intre 100 kg.
• Număr de flacoane necesare = doza totală de brentuximab vedotin (ml) care
urmează să fie administrată/volum total per flacon (10 ml/flacon).
V. MONITORIZAREA TRATAMENTULUI
• Pacienţii trebuie monitorizaţi cu atenţie pentru identificarea semnelor sau simptomelor noi
sau de agravare neurologică, cognitivă sau comportamentală, care pot sugera apariţia
leucoencefalopatiei multifocale progresică (LMP) ca urmare a reactivării virusului John
Cummingham şi care, deşi este o afecţiune rară de demielinizare a sistemului nervos centrat,
este deseori letală.Dacă se confirmă un diagnostic de leucoencefalopatie multifocală
progresivă (LMP) se intrerupe definitiv tratamentul.
• Pacienţii trebuie monitorizaţi cu atenţie pentru dureri abdominale noi sau agravate, care pot
fi sugestive pentru pancreatita acută. Tratamentul cu brentuximab vedotin trebuie suspendat
temporar în orice suspiciune de pancreatită acută. Tratamentul cu brentuximab vedotin
trebuie întrerupt dacă diagnosticul de pancreatită acută este confirmat.
• Monitorizarea functiei pulmonare; in cazul în care apar simptome pulmonare noi sau care se
agravează (de exemplu tuse, dispnee), trebuie efectuată o evaluare diagnostică promptă şi
pacienţii trebuie trataţi corespunzător. Se va lua în considerare opțiunea de a menține doza de
brentuximab vedotin în timpul evaluării și până la îmbunătățirea simptomelor.
• Pacienţii trebuie monitorizaţi cu atenţie în timpul tratamentului pentru identificarea apariţiei
de posibile infecţii grave şi oportuniste.
• Au fost raportate reacţii imediate şi întârziate datorate perfuziei (IRR), cât şi reacţii
anafilactice. Pacienţii trebuie monitorizaţi cu atenţie în timpul şi după perfuzie. Dacă apare o
reacţie anafilactică, administrarea brentuximab vedotin trebuie oprită imediat şi permanent şi
trebuie administrat tratament medicamentos adecvat.
• Sindromul Stevens-Johnson şi necroliza epidermică toxică au fost raportate în timpul
tratamentului cu brentuximab vedotin; tratamentul trebuie întrerupt şi trebuie administrat
tratament medicamentos adecvat.
• Pacienţii cu tumoră cu proliferare rapidă şi masă tumorală mare prezintă risc de sindrom de
liză tumorală; aceşti pacienţi trebuie monitorizaţi cu atenţie şi li se va aplica conduita
terapeutică în conformitate cu cea mai bună practică medicală
• Monitorizare gastro-intestinala (ocluzie intestinală, enterocolită, colită neutropenică,
eroziune, ulcer, perforaţie şi hemoragie)
• Monitorizarea functiei hepatice; funcţia hepatică trebuie testată înaintea iniţierii
tratamentului şi trebuie monitorizată în mod curent la pacienţii trataţi cu brentuximab
vedotin. Pacienţii care suferă de toxicitate hepatică pot necesita o amânare, o schimbare a
dozei sau o întrerupere a administrării brentuximab vedotin.
• Monitorizarea cu atenţie a valorilor glucozei serice la orice pacient care prezintă un
eveniment de hiperglicemie sau care are un indice de masa corporeal crescut.
• Atentie in cazul pacientilor care respectă o dietă cu restricţie de sodiu, deoarece acest
medicament conţine maxim 2,1 mmol (sau 47 mg) de sodiu/doză;
• Sarcina: brentuximab vedotin nu trebuie utilizat în timpul sarcinii, cu excepţia cazului în care
beneficiul pentru mamă depăşeşte riscurile potenţiale pentru făt. Dacă o femeie gravidă
trebuie tratată, trebuie sfătuită clar cu privire la riscul potenţial pentru făt.
• Alaptare: trebuie luată decizia fie de a întrerupe alăptarea, fie de a întrerupe/de a se abţine de
la acest tratament, având în vedere un risc potenţial al alăptării pentru copil şi beneficiul
tratamentului pentru femeie.
• Anvergura efectului tratamentului la alte subtipuri de LCCT CD30+ decât micoza fungoidă
(MF) și limfomul anaplastic cu celule mari primar cutanat (LACMpc) nu este clară, din
cauza absenței dovezilor de nivel înalt; trebuie utilizat cu prudență la alți pacienți cu LCCT
CD30+, după evaluarea atentă a raportului beneficiu-risc posibil, de la caz la caz.
VI. Criterii pentru întreruperea tratamentului cu Brentuximab vedotin:
• decizia pacientului de a întrerupe tratamentul cu Brentuximab vedotin, contrar indicaţiei
medicale;
• decizie medicală de întrerupere a tratamentului cu Brentuximab vedotin în cazul intoleranţei
la tratament, a complianţei foarte scăzute, a toxicitatii majore sau progresiei de boală (lipsă
răspuns);
VII. PRESCRIPTORI:
Medici din specialitatea hematologie şi oncologie medicală.”
DCI PERTUZUMABUM
I. Indicație
A. Cancer mamar incipient – Pertuzumab este indicat in asociere cu Trastuzumab si
chimioterapie pentru:
• Tratament neoadjuvant la pacientii adulti cu cancer mamar HER 2 pozitiv, avansat
local, inflamator, sau in stadiu incipient cu risc inalt de recurenta
• Tratament adjuvant la pacientii adulti cu cancer mamar HER 2 pozitiv, in stadiu
incipient, cu risc inalt de recurenta
B. Prima linie terapeutica pentru cancerul glandei mamare HER2 pozitiv avansat (metastatic sau
recurent loco-regional inoperabil)
fie ca
- o doză fixă de trastuzumab sub formă de injecție subcutanată (600 mg) la fiecare 3
săptămâni, indiferent de greutatea corporală a pacientului.
VI. Prescriptori: medici specialiști Oncologie medicală.
DCI TRASTUZUMAB EMTANSINUM
I. Indicaţii:
1. metastatic sau local avansat inoperabil, care au urmat anterior tratament cu trastuzumab şi
un taxan*), separat sau în asociere. Pacienţii trebuie:
• să fi urmat anterior tratament pentru boală metastatică sau local avansată, sau
• să fi dezvoltat o recurenţă a bolii în timpul tratamentului adjuvant sau în intervalul a
şase luni de la terminarea tratamentului adjuvant.
2. incipient – in cazul tratamentului adjuvant al pacientilor adulti care prezinta boala invaziva
reziduala la nivel mamar si/sau al ganglionilor limfatici, dupa tratamentul neoadjuvant bazat
pe taxani si terapie tintita anti-HER2.
_____________
*) Sau orice alt chimioterapic, conform practicii clinice din România.
V. Schema terapeutică:
Doza recomandată de trastuzumab emtasine este de 3,6 mg/kg greutate corporală,
administrată sub formă de perfuzie intravenoasă la fiecare 3 săptămâni (ciclu de tratament la
21 zile), conform instrucţiunilor din RCP produsului.
Modificarea dozei
Tratarea reacţiilor adverse simptomatice poate necesita întreruperea temporară, reducerea
dozei sau întreruperea definitivă a tratamentului cu Trastuzumab emtasine, conform
instrucţiunilor din RCP produsului.
După ce s-a efectuat o reducere de doză nu se poate relua creşterea dozei de Trastuzumab
emtasine.
Neuropatie periferică
Administrarea trastuzumab emtasine trebuie întreruptă temporar la pacienţii care prezintă
neuropatie periferică de grad 3 sau 4 până la revenirea la ≤ gradul 2. La reluarea administrării
se poate lua în considerare o reducere a dozei conform schemei de reducere a dozei.
Pacienţi vârstnici
Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii cu vârsta ≥ 65 de ani. Nu sunt date suficiente
pentru a stabili siguranţa şi eficacitatea la pacienţii cu vârsta ≥ 75 de ani, deoarece datele
provenite de la acest subgrup sunt limitate. Analizele farmacocinetice populaţionale indică
faptul că vârsta nu are un efect clinic semnificativ asupra farmacocineticii trastuzumab
emtasine.
VII. Monitorizare:
- Funcţia cardiacă trebuie evaluată la iniţierea tratamentului şi monitorizată pe parcursul
acestuia, ori de câte ori este nevoie, inclusiv după încheierea tratamentului.
- Evaluare imagistică periodică
I. Indicaţia terapeutică
1. Obinutuzumab administrat în asociere cu clorambucil este indicat pentru tratamentul
pacienţilor adulţi cu leucemie limfocitară cronică (LLC) netratată anterior şi cu
comorbidităţi care nu permit administrarea unui tratament pe bază de fludarabină în doză
completă.
2. Obinutuzumab administrat în asociere cu bendamustină, urmat de tratament de întreţinere
cu Obinutuzumab în monoterapie, este indicat pentru tratamentul pacienţilor cu limfom
folicular (LF) care nu au răspuns la tratament sau au prezentat progresia bolii în timpul
sau în interval de 6 luni după tratamentul cu rituximab sau cu o schemă de tratament care
a inclus rituximab.
3. Obinutuzumab administrat în asociere cu chimioterapie, urmat de tratament de întreţinere
cu Obinutuzumab la pacienţii care obţin un răspuns la tratament este indicat pentru
tratamentul pacienţilor cu limfom folicular în formă avansată, netrataţi anterior.
II. Criterii de includere în tratament
- pacienţii cu LLC şi indicaţie de iniţiere a tratamentului, cărora nu li s-a administrat nici o
linie de tratament şi care au alte afecţiuni care induc intoleranţă la administrarea unei doze
complete de fludarabină.
- pacienţii cu limfom folicular cărora li s-a administrat cel puţin o linie de tratament cu
rituximab, care nu au răspuns la tratament sau care au prezentat progresia bolii în timpul
sau în interval de 6 luni după acesta.
- pacienţii cu limfom folicular în formă avansată (stadiul II bulky disease, stadiul III/IV),
netrataţi anterior
III. Criterii de excludere
- hipersensibilitate la obinutuzumab sau la oricare dintre celelalte componente ale acestui
medicament
- Obinutuzumab nu trebuie administrat în prezenţa unei infecţii active şi trebuie acordată
atenţie atunci când se ia în considerare utilizarea la pacienţii cu infecţii recurente sau
cronice în antecedente
- pacienţii cu hepatită B activă nu trebuie trataţi cu Obinutuzumab
- Obinutuzumab nu trebuie administrat la femeile gravide decât dacă beneficiul potenţial
depăşeşte riscul potenţial
- nu se administrează Obinutuzumab copiilor şi adolescenţilor cu vârsta sub 18 ani,
deoarece nu există informaţii privind utilizarea sa la aceste grupe de vârstă
IV. Tratament
A. Leucemie limfocitară cronică (LLC): se vor administra 6 cicluri de tratament cu
Obinutuzumab în asociere cu un alt medicament pentru tratamentul cancerului, numit
clorambucil. Fiecare ciclu de tratament durează 28 de zile. Doza recomandată de obinutuzumab
în asociere cu leukeran este de 1000 mg.
O schemă standard de tratament este prezentată mai jos.
• Ciclul 1 de tratament - acesta va include trei doze de Obinutuzumab în intervalul celor 28 de
zile:
- Ziua 1:
o în ziua 1 din primul ciclu de tratament, se va administra, foarte lent, o parte a primei
doze, de 100 miligrame (mg) de Obinutuzumab; se va monitoriza cu atenţie pentru a
putea depista reacţiile adverse legate de administrarea perfuziei (RAP).
o dacă nu apare vreo reacţie legată de administrarea perfuziei după administrarea
acestei mici părţi din prima doză, restul primei doze (900 mg) va fi administrat în
aceeaşi zi.
o dacă apare o reacţie legată de administrarea perfuziei după administrarea acestei
mici părţi din prima doză, restul primei doze va fi administrat în ziua 2.
- Ziua 8 - doză completă (1000 mg)
- Ziua 15 - doză completă (1000 mg)
• Ciclurile de tratament 2, 3, 4, 5 şi 6 - o singură doză de Obinutuzumab în intervalul celor 28 de
zile:
• Ziua 1 - doză completă (1000 mg).
V. Monitorizarea tratamentului
Înainte de iniţierea tratamentului:
- hemoleucogramă cu formulă leucocitară
- biochimie: funcţia renală (creatinina, uree), valorile serice ale potasiului seric (ionograma)
şi acidului uric, transaminaze (TGO, TGP), fosfataza alcalină.
- evaluare cardiologică (EKG, ecocardiografie)
- evaluare imagistică (CT toraco-abdomino-pelvin)
Periodic:
- hemoleucograma cu formulă leucocitară
- biochimie: funcţie renală (creatinină, uree, ac uric), transaminaze (TGO, TGP), fosfataza
alcalină
- ionograma: potasiu seric
- reevaluare cardiologică (EKG, ecocardiografie)
- evaluare imagistică (CT toraco-abdomino-pelvin)
VII. Prescriptori: Iniţierea şi continuarea tratamentului se face de către medicii din specialitatea
hematologie clinică.
DCI DINUTUXIMAB BETA
Protocol terapeutic corespunzător poziţiei nr. 146, cod (L01XC16): DCI DINUTUXIMAB BETA
INDICATII :
• Tratamentul neuroblastomului cu grad mare de risc la pacienții cu vârsta peste 12 luni, cărora
li s-a administrat anterior chimioterapie de inducție și care au obținut cel puțin un răspuns
parțial, urmat de terapie mieloablativă și transplant de celule stem
• Pacienții cu antecedente de neuroblastom recurent sau rezistent, cu sau fără boală reziduală.
Înaintea tratamentului pentru neuroblastom recurent, orice boală activă care progresează trebuie
stabilizată prin alte măsuri adecvate.
Tratamentul constă din 5 cicluri consecutive, fiecare ciclu având durata de 35 de zile.
Doza individuală se stabilește în funcție de suprafața corporală și trebuie să fie de100 mg/m2 per
ciclu, în total.
• perfuzie continuă pe durata primelor 10 zile ale fiecărui ciclu (un total de 240 ore), cu doza zilnică
de 10 mg/m2
• sau cinci perfuzii zilnice a câte 20 mg/m2, administrate pe o durată de 8 ore în primele 5 zile ale
fiecărui ciclu.
Când se asociază IL-2 cu Dinutuximab Beta, acesta trebuie administrat sub forma de injecții subcutanate
a câte 6×106 UI/m2 pe zi, pentru 2 perioade a câte 5 zile consecutive, rezultând o doză totală de 60×106
UI/m2 per ciclu. Primul ciclu de 5 zile trebuie să înceapă cu 7 zile înaintea primei perfuzii cu dinutuximab
beta, iar al doilea ciclu de 5 zile trebuie să înceapă simultan cu perfuzia cu Dinutuximab Beta (zilele 1
până la 5 din fiecare ciclu de terapie cu dinutuximab beta).
Înaintea începerii fiecărui ciclu de tratament, trebuie evaluați următorii parametric clinici, iar
tratamentul trebuie amânat până când sunt atinse aceste valori:
• pulsoximetrie > 94% în mediul ambient al camerei
• funcție adecvată a măduvei osoase: număr absolut de neutrofile ≥ 500/µl, număr de plachete ≥
20000/µl, hemoglobin > 8,0 g/dl
• funcție hepatică adecvată: valori serice ale alanin aminotransferazei (ALT)/aspartat
aminotranferazei (AST) < 5 ori limita superioară a valorilor normale (LSVN)
• funcție renală adecvată: clearance-ul creatininei sau rata de filtrare glomerulară (RFG) > 60
ml/min/1,73 m2
o ritmul inițial
o ulterioare
Tratamentul cu Dinutuximab Beta trebuie întrerupt definitiv dacă apare una dintre următoarele reacții
toxice:
Mod de administrare
Dinutuximab Beta este indicat pentru perfuzie intravenoasă. Soluția trebuie administrată prin
intermediul unei linii intravenoase periferice sau centrale. Pentru alte medicamente administrate
intravenos concomitent trebuie utilizată o linie de perfuzare separată .
Pentru perfuzia continuă, soluția se administrează într-un ritm de 2 ml pe oră (48 ml pe zi), cu ajutorul
unei pompe de perfuzie.
Pentru perfuzia cu durata de 8 ore zilnic, soluția este administrată într-un ritm de aproximativ 13 ml pe
oră. Pre-medicația trebuie luată întotdeauna în considerare înainte de începerea unei perfuzii .
Contraindicații
Durere
Analgezice non-opioide
Analgezicele non-opioide, de exemplu paracetamol sau ibuprofen, trebuie utilizate permanent în cursul
tratamentului.
Gabapentină
Pacientul trebuie pregătit prin administrarea dozei de 10 mg/kg pe zi, începând cu 3 zile înainte de
perfuzia cu Dinutuximab Beta. Doza zilnică de gabapentină se mărește la 2×10 mg/kg pe zi, administrată
oral în ziua următoare și la 3×10 mg/kg pe zi, administrată oral în ziua dinaintea începerii perfuziei cu
Dinutuximab Beta și în continuare. Doza unică maximă de gabapentină este de 300 mg.
Acestă schemă terapeutică trebuie menținută atât timp cât este necesar pentru pacient.
Doza de gabapentină administrată oral trebuie redusă după oprirea perfuziei intravenoase cu morfină,
cel mai târziu după întreruperea tratamentului perfuzabil cu Dinutuximab Beta.
Opioide
Tratamentul cu opioide este standard în cazul terapiei cu Dinutuximab Beta. Prima zi și primul ciclu de
perfuzii necesită, de obicei, o doză mai mare decât cea utilizată în zilele și ciclurile ulterioare.
• Înainte de inițierea unei perfuzii intravenoase continue de morfină, trebuie începută o perfuzie cu
morfină administrată în bolus a 0,02 până la 0,05 mg/kg pe oră, cu 2 ore înainte de perfuzia cu
Dinutuximab Beta.
• Ulterior, se recomandă o schemă terapeutică cu 0,03 mg/kg pe oră, administrată concomitent cu
perfuzia cu Dinutuximab Beta.
• În cazul perfuziilor zilnice cu Dinutuximab Beta, perfuzia cu morfină trebuie continuată într-un ritm
redus (de exemplu 0,01 mg/kg pe oră) timp de 4 ore după încheierea perfuziei cu Dinutuximab
Beta.
• În cazul perfuziei continue, ca răspuns la percepția durerii de către pacient, este posibilă
eliminarea utilizării de morfină în decurs de 5 zile, prin reducerea treptată a ritmului schemei
terapeutice (de exemplu 0,02 mg/kg pe oră, 0,01 mg/kg pe oră, 0,005 mg/kg pe oră).
• Dacă perfuzia continuă de morfină este necesară mai mult de 5 zile, tratamentul trebuie redus
treptat cu 20% pe zi, după ultima zi de perfuzie cu Dinutuximab Beta.
După eliminarea administrării intravenoase de morfină, în caz de durere neuropată severă, se poate
administra oral, la cerere, sulfat de morfină (0,2 până la 0,4 mg/kg la interval de 4 până la 6 ore). Pentru
durere neuropată moderată, se poate administra oral tramadol.
Reacții de hipersensibilitate
Reacțiile severe asociate cu perfuzia, inclusiv sindromul de eliberare a citokinelor (CES), reacțiile
anafilactice și de hipersensibilitate pot apărea chiar dacă se utilizează premedicație. Apariția unei
reacții severe asociate cu perfuzia (inclusiv CES) necesită oprirea imediată a tratamentului cu
Dinutuximab Beta și poate necesita tratament de urgență.
Sindromul de eliberare a citokinelor se manifestă frecvent la câteva minute până la câteva ore după
inițierea primei perfuzii și se caracterizează prin simptome sistemice cum sunt febra, hipotensiunea
arterială și urticaria.
Reacțiile anafilactice pot apărea după câteva minute de la inițierea primei perfuzii cu Dinutuximab Beta
și sunt asociate, de obicei, cu bronhospasm și urticarie.
Premedicație
Pacienții trebuie monitorizați cu atenție pentru reacții anafilactice și alergice, în special în cursul primului
și celui de-al doilea ciclu de tratament.
Pot apărea tulburări oculare, deoarece Dinutuximabul Beta se leagă de celulele nervului optic. Nu este
necesară nici o modificare a dozei în cazul unei acomodări vizuale afectate, care poate fi corectată cu
ajutorul ochelarilor, atât timp cât este considerată acceptabilă.
Tratamentul trebuie întrerupt la pacienții care prezintă o reacție optică toxică de gradul 3 (de exemplu
pierdere aproape totală a vederii pe scara de toxicitate). În cazul oricăror probleme oculare, pacienții
trebuie trimiși imediat la un specialist oftalmolog.
Neuropatie periferică
Au fost raportate recurențe ocazionale ale neuropatiei periferice în cazul administrării de Dinutuximab
Beta. Cazurile de neuropatie motorie sau senzorială care persistă mai mult de 4 zile trebuie evaluate și
trebuie excluse cauzele non-inflamatorii, cum sunt progresia bolii, infecțiile, sindroamele metabolice și
medicația concomitentă.
Tratamentul trebuie oprit definitiv la pacienții care prezintă orice fel de slăbiciune obiectivă, prelungită,
atribuibilă administrării de Dinutuximab Beta. Pentru pacienții cu neuropatie moderată (gradul 2)
(neuropatie motorie cu sau fără neuropatie senzorială), tratamentul trebuie întrerupt și poate fi reluat
după rezolvarea simptomelor neurologice.
Infecții sistemice
Este posibil ca pacienții să fie imunocompromiși din cauza terapiilor anterioare. Pacienții au de obicei
inserat un cateter venos central in situ și, prin urmare, prezintă risc de dezvoltare a unei infecții
sistemice. Pacienții nu trebuie să prezinte semne de infecție sistemică, iar orice infecție diagnosticată
trebuie să fie sub control în momentul începerii tratamentului.
Toxicități hematologice
A fost raportată apariția unor toxicități hematologice, cum sunt eritropenia, trombocitopenia sau
neutropenia, asociate cu administrarea de Dinutuximab Beta. Toxicitățile hematologice de gradul 4, care
se ameliorează până la cel puțin gradul 2 sau până la valorile de referință până la începerea ciclului
următor de tratament, nu necesită modificarea dozei.
Rezultate anormale ale analizelor de laborator
Se recomandă monitorizarea regulată a funcției ficatului și a electroliților.
Corticosteroizi
Vaccinările
Vaccinările trebuie evitate în timpul administrării de Dinutuximab Beta până la 10 săptămâni după
ultimul ciclu de tratament, din cauza stimulării imunitare induse de administrarea de Dinutuximab Beta și
a riscului posibil de toxicități neurologice rare.
PRESCRIPTORI:
• Initierea si continuarea tratamentului la copii si adolescenti <18 ani se face de catre medici pediatri
cu supraspecializare in hemato-oncologie pediatrica/oncologie pediatrica sau competenta in
oncopediatrie, sau atestat de studii complementare in oncologie si hematologie pediatrica sau sau
medic de specialitate oncologie medicala cu supraspecializare in hemato-oncologie
pediatrica/oncologie pediatrica sau competenta in oncopediatrie, sau atestat de studii
complementare in oncologie si hematologie pediatrica sau medic cu specialitatea oncologie si
hematologie pediatrica.
• Initierea si continuarea tratamentului la adulti se face de catre medicii din specialitatea oncologie
medicală.
DCI NIVOLUMABUM
Protocol terapeutic corespunzător poziţiei nr. 147, cod (L01XC17): DCI NIVOLUMABUM
1. MELANOMUL MALIGN
I. Indicaţii:
Nivolumab este indicat pentru tratamentul melanomului malign, la pacienţi adulţi, în două
situaţii:
1. Indicaţia 1 - pentru pacienţi diagnosticaţi în stadiu avansat al bolii (nerezecabil sau
metastazat), în monoterapie sau asociat cu ipilimumab (asocierea este indicată mai ales la
pacienţii cu expresie redusă a PD-L1 la nivelul celulelor tumorale) - indicaţie de tratament cu
intenţie paleativă.
2. Indicaţia 2 - pentru pacienţi diagnosticaţi cu stadiile III sau IV de boală, la care s-au
îndepărtat toate leziunile existente prin intervenţie chirurgicală - indicaţie de tratament cu
intenţie adjuvantă.
Aceste indicaţii se codifică la prescriere prin codul 117 (conform clasificării internaţionale a
maladiilor revizia a 10-a, varianta 999 coduri de boală).
1
• Este permisă prezenţa metastazelor cerebrale, cu condiţia ca acestea să fie tratate şi
stabile, fără corticoterapie de întreţinere mai mult de echivalentul a 10 mg prednison (ca
doză de întreţinere) la iniţierea tratamentului cu nivolumab se poate asocia ipilimumab, în
dozele şi pe durata prevăzută în protocolul terapeutic pentru Ipilimumab L01XC11.
Pentru pacienţii cu indicaţie de tratament cu intenţie adjuvantă:
• vârsta mai mare de 18 ani
• Melanom malign stadiile III sau IV, confirmat histologic, operat cu intenţie de radicalitate
(inclusiv adenopatii şi/sau leziuni secundare la distanţă)
• Absenţa semnelor de boală (clinic şi imagistic), după intervenţia chirurgicală, înainte de
începerea tratamentului cu nivolumab.
• Status de performanţă ECOG 0-2
III. Criterii de excludere - valabile pentru ambele indicaţii
• Hipersensibilitate la substanţă activă sau la oricare dintre excipienţi
• Pacienta însărcinată sau care alăptează
• Lipsa răspunsului la tratamentul anterior cu imunoterapie (antiPD1/antiPDL1 sau
antiCTLA4 etc.) - boala evolutivă dovedită cert, clinic sau imagistic, anterior episodului
actual.
• Prezenţa unei afecţiuni auto-imune, inclusiv diabet zaharat prin mecanism auto-imun;
afecţiunile cutanate autoimune (vitiligo, psoriazis) care nu necesită tratament sistemic
imunosupresor nu reprezintă contraindicaţie pentru nivolumab sau asocierea nivolumab
cu ipilimumab*)
• Boala interstiţială pulmonară simptomatică*)
• Insuficienţa hepatică severă*)
• Hepatita virală C sau B în antecedente (boala prezentă, evaluabilă cantitativ - determinare
viremie)*)
• Pacientul urmează tratament imunosupresiv pentru o afecţiune concomitentă (inclusiv
corticoterapie în doza zilnică mai mare decât echivalentul a 10 mg de prednison)*)
_____________
*) Observaţie:
Pentru pacienţii cu status de performanţă ECOG > 2, determinări secundare cerebrale netratate sau instabile
neurologic, boala inflamatorie pulmonară pre-existentă, afecţiuni autoimune pre-existente, tratamente
imunosupresoare anterioare, necesar de corticoterapie în doză mai mare de 10 mg de prednison pe zi sau echivalent,
hepatita cronică cu virus B sau C tratată, controlată, cu viremie redusă semnificativ sau absentă după tratamentul
specific, insuficienţă hepatică severă, nu există date din trialurile clinice de înregistrare, nefiind înrolaţi în aceste
studii clinice pivot.
Deoarece nu există o alternativă terapeutică eficientă pentru indicaţia curentă (mai ales pentru pacienţii fără mutaţii
la nivelul BRAF), nivolumab în monoterapie poate fi utilizat cu precauţie, chiar şi în absenţa datelor, pentru aceste
grupe de pacienţi, după o analiză atentă a raportului risc potenţial-beneficiu, efectuată individual, pentru fiecare caz
în parte.
Asocierea nivolumab cu ipilimumab nu se utilizează la pacienţii cu Boala interstiţială pulmonară simptomatică,
Insuficienţă hepatică severă, Hepatita virală C sau B în antecedente sau pacienţi care urmează tratament
imunosupresiv pentru o afecţiune concomitentă (inclusiv corticoterapie în doza zilnică mai mare decât echivalentul a
10 mg de prednison), aceste condiţii fiind contraindicaţii absolute.
IV. Tratament
Evaluare pre-terapeutică (valabile pentru ambele indicaţii):
2
• Evaluare clinică şi imagistică pentru certificarea stadiilor IIIC şi IV
• Confirmarea histologică a diagnosticului
• Evaluare biologică: hemoleucograma, GOT, GPT, lipaza, amilaza, TSH, T3, T4, glicemie,
creatinina, uree, ionograma serică, şi alţi parametri în funcţie de decizia medicului currant
3
1,5 - 3 × limita superioară a valorilor normale [LSVN] şi orice valoare a transaminazelor)
sau severă (bilirubină totală > 3 × LSVN şi orice valoare a transaminazelor).
Modificarea dozei:
• Nu se recomandă creşterea sau reducerea dozei. Poate fi necesară amânarea sau oprirea
administrării tratamentului în funcţie de profilul individual de siguranţă şi tolerabilitate.
• În funcţie de severitatea reacţiei adverse, tratamentul cu nivolumab trebuie întrerupt
temporar şi administraţi corticosteroizi.
• Doza necesară de metilprednisolon administrat intravenos este de 1 - 4 mg/kgc, în funcţie
de tipul efectului secundar şi de intensitatea acestuia.
• Se va adăuga terapie specifică fiecărui tip de efect secundar: anti-diareice uzuale
(loperamid, Smecta®), hidratare intravenoasă, substituţie de săruri (per os sau intravenos -
soluţie Ringer) - pentru sindrom diareic, antibiotice - pentru pneumonita interstiţială,
hepato-protectoare - pentru reacţia hepatitică, etc.
• Se va adăuga terapie cu rol imunosupresiv diferită de corticoterapie în cazul în care se
constată o agravare sau nu se observă nicio ameliorare în pofida utilizării
corticosteroizilor.
• Conform recomandărilor de mai sus, corticoterapia sistemică şi alte terapii
imunosupresoare pot fi utilizate după iniţierea administrării nivolumab în scopul tratării
reacţiilor adverse mediate imun. Rezultatele preliminare arată că utilizarea terapiei
imunosupresoare sistemice după iniţierea tratamentului cu nivolumab nu exclude
răspunsul la nivolumab.
Reacţii adverse frecvente (între 1% şi 10% incidenţă): infecţii ale tractului respirator superior,
reacţie la administrarea în perfuzie, hipotiroidism, hipertiroidism, hiperglicemie, hiponatremie,
scăderea apetitului alimentar, neuropatie periferică, cefalee, ameţeli, hipertensiune arterială,
pneumonită, dispnee, tuse, colită, stomatită, vărsături, durere abdominală, constipaţie, vitiligo,
4
xeroză cutanată, eritem, alopecie, durere musculoscheletic, artralgie, febră, edem (inclusiv edem
periferic), creşterea valorii lipazei, creşterea valorii amilazei, neutropenie
Reacţii adverse mai puţin frecvente (sub 1% incidenţă): reacţie anafilactică, hipersensibilitate,
insuficienţă suprarenaliană, hipopituitarism, hipofizită, tiroidită, cetoacidoză, diabetică, diabet
zaharat, sindrom Guillain-Barré, demielinizare, sindrom miastenic, neuropatie autoimună
(inclusiv pareză a nervilor facial şi abducens), uveită, aritmie (inclusiv aritmie ventriculară),
pancreatită, eritem polimorf, psoriazis, rozacee, nefrită tubulo-interstiţială, insuficienţă renală
În cazul diareei sau al colitei de grad 4, trebuie întrerupt permanent tratamentul cu nivolumab şi
trebuie iniţiată corticoterapia în doză echivalentă cu 1 - 2 mg/kg/zi de metilprednisolon.
În cazul diareei sau al colitei de grad 3, trebuie amânată administrarea nivolumab şi iniţiată
corticoterapia în doză echivalentă cu 1 - 2 mg/kg/zi de metilprednisolon. După ameliorare, se
poate relua administrarea nivolumab după întreruperea treptată a corticoterapiei. În cazul în care
se observă o agravare sau nu se obţine nicio ameliorare în pofida iniţierii corticoterapiei,
tratamentul cu nivolumab trebuie întrerupt permanent.
În cazul diareei sau al colitei de grad 2, trebuie amânată administrarea nivolumab. În cazul în care
diareea sau colita sunt persistente, se utilizează corticoterapie în doză echivalentă cu 0,5 - 1
mg/kg/zi de metilprednisolon. După ameliorare, se poate relua administrarea nivolumab după
5
întreruperea treptată a corticoterapiei, dacă a fost necesară. În cazul în care se observă o agravare
sau nu se obţine nicio ameliorare în pofida iniţierii corticoterapiei, trebuie crescută doza de
corticosteroid până la o doză echivalentă cu 1 - 2 mg/kg/zi de metilprednisolon şi tratamentul cu
nivolumab trebuie întrerupt permanent.
În cazul creşterilor de grad 3 sau 4 ale concentraţiilor plasmatice ale transaminazelor sau
bilirubinei totale, tratamentul cu nivolumab trebuie întrerupt permanent şi trebuie iniţiată
corticoterapia în doză echivalentă cu 1 - 2 mg/kg/zi de metilprednisolon.
În cazul creşterilor de grad 2 ale concentraţiilor plasmatice ale transaminazelor sau bilirubinei
totale, trebuie amânată administrarea nivolumab. În cazul în care aceste valori crescute ale
testelor de laborator persistă, trebuie utilizată corticoterapie în doză echivalentă cu 0,5 - 1
mg/kg/zi de metilprednisolon. După ameliorare, se poate relua administrarea nivolumab după
întreruperea treptată a corticoterapiei, dacă a fost necesară. În cazul în care se observă o agravare
sau nu se obţine nicio ameliorare în pofida iniţierii corticoterapiei, se cresc dozele de
corticosteroid până la doze echivalente cu 1 - 2 mg/kg/zi de metilprednisolon şi tratamentul cu
nivolumab trebuie întrerupt permanent.
În cazul creşterilor de grad 2 sau 3 ale concentraţiilor serice ale creatininei, trebuie amânată
administrarea nivolumab şi trebuie iniţiată corticoterapia în doză echivalentă cu 0,5 - 1 mg/kg/zi
de metilprednisolon. După ameliorare, se poate relua administrarea nivolumab după întreruperea
treptată a corticoterapiei. În cazul în care se observă o agravare sau nu se obţine nicio ameliorare
în pofida iniţierii corticoterapiei, trebuie crescută doza de corticosteroid până la doze echivalente
cu 1 - 2 mg/kg/zi de metilprednisolon şi tratamentul cu nivolumab trebuie întrerupt permanent.
6
modificări ale funcţiei tiroidiene (la începutul tratamentului, periodic pe parcursul tratamentului
şi aşa cum este indicat pe baza evaluării clinice). Pacienţii pot avea stări de oboseală, cefalee,
modificări ale stării mentale, dureri abdominale, modificări ale tranzitului intestinal şi
hipotensiune arterială sau simptome nespecifice care pot fi asemănătoare altor cauze, precum
metastaze cerebrale sau o afecţiune de fond. Semnele şi simptomele endocrinopatiilor trebuie
considerate mediate imun, cu excepţia cazului în care a fost identificată o altă etiologie.
7
La mai puţin de 1% dintre pacienţii trataţi cu doze diferite de nivolumab în studiile clinice care au
vizat tipuri tumorale diferite, au fost raportate următoarele reacţii adverse: pancreatită, uveită,
demielinizare, neuropatie autoimună (inclusiv pareza nervilor facial şi abducens), sindrom
Guillain-Barré, hipopituitarism şi sindrom miastenic. În cazul reacţiilor adverse mediate imun
suspectate, se impune evaluarea adecvată în vederea confirmării etiologiei sau a excluderii altor
cauze. Pe baza severităţii reacţiei adverse, trebuie amânată administrarea nivolumab şi
administrată corticoterapie. După ameliorare, se poate relua administrarea nivolumab după
întreruperea treptată a corticoterapiei. Tratamentul cu nivolumab trebuie întrerupt permanent în
cazul recidivei oricărei reacţii adverse mediate imun severe şi al oricărei reacţii adverse mediate
imun care pune viaţa în pericol.
!! ATENŢIE - S-au observat răspunsuri atipice (şi anume, o creştere tranzitorie iniţială a
dimensiunii tumorii sau leziuni mici nou apărute în primele câteva luni, urmate de reducerea
dimensiunilor tumorilor). La pacienţii cu o stare clinică stabilă, care prezintă semne iniţiale de
progresie a bolii, se recomandă continuarea tratamentului cu nivolumab până la confirmarea
progresiei bolii (o nouă creştere documentată la interval de 4 - 8 săptămâni).
VIII. Prescriptori
Iniţierea se face de către medicii din specialitatea oncologie medicală. Continuarea tratamentului
se face de către medicul oncolog.
8
2. CANCERUL BRONHO-PULMONAR ALTUL DECÂT CEL CU CELULE MICI
(NSCLC, non-small cell lung cancer)
I. Indicaţii
Nivolumab în monoterapie este indicat pentru tratamentul cancerului bronho-pulmonar altul
decât cel cu celule mici, local avansat sau metastazat, după tratamentul anterior cu chimioterapie,
la adulţi.
Această indicaţie se codifică la prescriere prin codul 111 (conform clasificării internaţionale a
maladiilor revizia a 10-a, varianta 999 coduri de boală).
Contraindicaţii relative (nivolumab poate fi utilizat, de la caz la caz, după o analiză atentă a
raportului beneficii/riscuri, conform precizărilor de mai jos)*):
• Determinări secundare cerebrale de boală nou diagnosticate, fără tratament specific
anterior (radioterapie sau neurochirurgie), instabile neurologic
• Prezenţa unei afecţiuni auto-imune care necesită tratament imunosupresiv sistemic;
afecţiunile cutanate autoimune (vitiligo, psoriazis) care nu necesită tratament sistemic
imunosupresiv nu reprezintă contraindicaţie pentru nivolumab*)
• Pacientul urmează tratament imunosupresiv pentru o altă afecţiune concomitentă (inclusiv
corticoterapie în doza zilnică mai mare decât echivalentul a 10 mg de prednison)*)
• Boala interstiţială pulmonară simptomatică*)
• Insuficienţă hepatică severă*)
• Hepatita virală C sau B în antecedente (boala prezentă, evaluabilă cantitativ - determinare
viremie)*)
_____________
*) Nota: pentru pacienţii cu determinări secundare cerebrale nou diagnosticate, netratate sau instabile neurologic,
boala inflamatorie pulmonară pre-existentă, afecţiuni autoimune pre-existente în curs de tratament imunosupresiv
sistemic, tratamente imunosupresive în curs pentru alte afecţiuni, necesar de corticoterapie în doză mai mare de 10
mg de prednison pe zi sau echivalent, hepatita cronică cu virus B sau C tratată, controlată, cu viremie redusă
semnificativ sau absentă după tratamentul specific, insuficienţă hepatică severă, nu există date din trialurile clinice de
înregistrare, nefiind înrolaţi în aceste studii clinice pivot. La aceşti pacienţi nivolumab poate fi utilizat cu precauţie,
chiar şi în absenţa datelor, pentru aceste grupe de pacienţi, după o analiză atentă a raportului risc potenţial-beneficiu,
efectuată individual, pentru fiecare caz în parte.
IV. Tratament
9
Evaluare pre-terapeutică
• Evaluare clinică şi imagistică pentru certificarea stadiilor avansat/metastazat - este
obligatorie evaluarea imagistică înainte de iniţierea imunoterapiei, evaluare care trebuie să
dovedească/să susţină progresia bolii în urma liniei 1 de tratament cu chimioterapie
standard. Se recomandă ca evaluarea imagistică să fie efectuată cu cel mult 6 săptămâni
anterior iniţierii imunoterapiei. Sunt permise excepţii justificate.
• Confirmarea histologică a diagnosticului
• Evaluare biologică. Analizele minimale care trebuie efectuate înaintea iniţierii
imunoterapiei sunt: hemoleucograma, glicemia, VSH, examen sumar de urină, creatinina,
GOT, GPT, bilirubina totală, amilaza şi/sau lipaza, funcţia tiroidiană (TSH, T3,T4),
fibrinogen, calcemie serică, ionograma serică (Na, K), precum şi alţi parametri în funcţie
de decizia medicului curant
Copii şi adolescenţi - siguranţa şi eficacitatea nivolumab la copii cu vârsta sub 18 ani nu au fost
încă stabilite. Nu sunt disponibile date astfel încât nu este recomandată utilizarea la copii.
10
• Doza necesară de metilprednisolon administrat intravenos este de 0,5 - 4 mg/kgc, în
funcţie de tipul efectului secundar şi de intensitatea acestuia.
• Se va adăuga terapie cu rol imunosupresor, diferită de corticoterapie, în cazul în care se
constată o agravare sau nu se observă nicio ameliorare în pofida utilizării
corticosteroizilor.
• Rezultatele preliminare arată că utilizarea terapiei imunosupresoare sistemice, după
iniţierea tratamentului cu nivolumab, nu exclude răspunsul la nivolumab.
• Va fi necesară adăugarea terapiei specifice fiecărui tip de efect secundar: anti-diareice
uzuale (loperamid, Smecta®), hidratare intravenoasă, substituţie de săruri (per os sau
intravenos - soluţie Ringer) - pentru sindrom diareic, antibiotice - pentru pneumonita
interstiţială, hepato-protectoare - pentru reacţia hepatitică, etc.
V. Monitorizarea tratamentului
• Evaluarea evoluţiei bolii - examenul CT trebuie efectuat regulat pe durata tratamentului,
pentru monitorizarea răspunsului la tratament, la interval de 8 - 12 săptămâni. Medicul
curant apreciază necesitatea efectuării şi a altor investigaţii imagistice: scintigrafie, RMN,
etc.
• Pacienţii trebuie monitorizaţi continuu (timp de cel puţin 5 luni după administrarea
ultimei doze) deoarece o reacţie adversă la imunoterapie poate apărea în orice moment în
timpul sau după oprirea terapiei.
• Evaluări inter-disciplinare pentru evaluarea corectă a efectelor secundare mediate imun
(endocrinologie, gastro-enterologie, hepatologie, pneumologie, etc.).
11
Au fost observate cazuri de hepatită severă. Pacienţii trebuie monitorizaţi pentru depistarea
semnelor şi simptomelor sugestive pentru hepatită, cum sunt creşterea concentraţiilor plasmatice
ale transaminazelor şi ale bilirubinei totale. Trebuie excluse cauzele infecţioase şi cele asociate
bolii.
12
!! ATENŢIE - S-au observat răspunsuri atipice (şi anume, o creştere tranzitorie iniţială a
dimensiunii tumorii sau leziuni mici nou apărute în primele câteva luni, urmate de reducerea
dimensiunilor tumorilor). La pacienţii cu o stare clinică stabilă, care prezintă semne iniţiale de
progresie a bolii, se recomandă continuarea tratamentului cu nivolumab până la confirmarea
progresiei bolii (o nouă creştere documentată la interval de 4 - 8 săptămâni).
VIII. Prescriptori
Iniţierea se face de către medicii din specialitatea oncologie medicală. Continuarea tratamentului
se face de către medicul oncolog.
I. Indicaţii
Nivolumab este indicat ca monoterapie pentru tratamentul carcinomului renal avansat după
terapie anterioară, la adulţi.
Această indicaţie se codifică la prescriere prin codul 137 (conform clasificării internaţionale a
maladiilor revizia a 10-a, varianta 999 coduri de boală).
Contraindicaţii relative (nivolumab poate fi utilizat, de la caz la caz, după o analiză atentă a
raportului beneficii/riscuri, conform precizărilor de mai jos)*):
• Determinări secundare cerebrale de boală nou diagnosticate, fără tratament specific
anterior (radioterapie sau neurochirurgie), instabile neurologic
• Prezenţa unei afecţiuni auto-imune care necesită tratament imunosupresiv sistemic;
afecţiunile cutanate autoimune (vitiligo, psoriazis) care nu necesită tratament sistemic
imunosupresiv nu reprezintă contraindicaţie pentru nivolumab*)
• Pacientul urmează tratament imunosupresiv pentru o altă afecţiune concomitentă (inclusiv
corticoterapie în doza zilnică mai mare decât echivalentul a 10 mg de prednison)*)
• Boala interstiţială pulmonară simptomatică*)
• Insuficienţa hepatică severă*)
13
• Hepatita virală C sau B în antecedente (boala prezentă, evaluabilă cantitativ - determinare
viremie)*)
_____________
*) Nota: pentru pacienţii cu determinări secundare cerebrale nou diagnosticate, netratate sau instabile neurologic,
boala inflamatorie pulmonară pre-existentă, afecţiuni autoimune pre-existente în curs de tratament imunosupresiv
sistemic, tratamente imunosupresive în curs pentru alte afecţiuni, necesar de corticoterapie în doza mai mare de 10
mg de prednison pe zi sau echivalent, hepatita cronică cu virus B sau C tratată, controlată, cu viremie redusă
semnificativ sau absentă după tratamentul specific, insuficienţă hepatică severă, nu există date din trialurile clinice de
înregistrare, nefiind înrolaţi în aceste studii clinice pivot. La aceşti pacienţi nivolumab poate fi utilizat cu precauţie,
chiar şi în absenţa datelor, pentru aceste grupe de pacienţi, după o analiză atentă a raportului risc potenţial-beneficiu,
efectuată individual, pentru fiecare caz în parte.
IV. Tratament
Evaluare pre-terapeutică
• Evaluare clinică şi imagistică pentru certificarea stadiilor avansat/metastazat - este
obligatorie evaluarea imagistică înainte de iniţierea imunoterapiei, evaluare care trebuie să
dovedească/să susţină progresia bolii în urma liniei 1 de tratament cu chimioterapie
standard. Se recomandă ca evaluarea imagistică să fie efectuată cu cel mult 6 săptămâni
anterior iniţierii imunoterapiei. Sunt permise excepţii justificate.
• Confirmarea histologică a diagnosticului
• Evaluare biologică. Analizele minimale care trebuie efectuate înaintea iniţierii
imunoterapiei sunt: hemoleucograma, glicemia, VSH, examen sumar de urină, creatinina,
uree, calcularea RFG, GOT, GPT, bilirubina totală, amilaza şi/sau lipaza, funcţia
tiroidiană (TSH, T3, T4), fibrinogen, calcemie serică, ionograma serică (Na, K), precum şi
alţi parametri în funcţie de decizia medicului curant
14
formularea unor concluzii referitoare la aceste grupe de pacienţi. Nivolumab trebuie
administrat cu precauţie la pacienţii cu insuficienţă hepatică moderată (bilirubină totală >
1,5 - 3 × limita superioară a valorilor normale [LSVN] şi orice valoare a transaminazelor)
sau severă (bilirubină totală > 3 × LSVN şi orice valoare a transaminazelor).
V. Monitorizarea tratamentului
• Evaluarea evoluţiei bolii - examenul CT trebuie efectuat regulat pe durata tratamentului,
pentru monitorizarea răspunsului la tratament, la interval de 8 - 12 săptămâni. Medicul
curant apreciază necesitatea efectuării şi a altor investigaţii imagistice: scintigrafie, RMN,
etc.
• Pacienţii trebuie monitorizaţi continuu (timp de cel puţin 5 luni după administrarea
ultimei doze) deoarece o reacţie adversă la imunoterapie poate apărea în orice moment în
timpul sau după oprirea terapiei.
• Evaluări inter-disciplinare pentru evaluarea corectă a efectelor secundare mediate imun
(endocrinologie, gastro-enterologie, hepatologie, pneumologie, etc.).
15
• Colită mediată imun
Au fost observate cazuri severe de diaree sau colită. Pacienţii trebuie monitorizaţi pentru
depistarea diareei şi a altor simptome ale colitei, cum sunt durerea abdominală şi prezenţa de
mucus sau sânge în materiile fecale. Trebuie excluse cauzele infecţioase şi cele asociate bolii.
16
VII. Criterii de întrerupere a tratamentului
• Progresia obiectivă a bolii în absenţa beneficiului clinic.
• Tratamentul cu nivolumab trebuie oprit definitiv în cazul reapariţiei oricărei reacţii
adverse severe mediată imun, cât şi în cazul unei reacţii adverse mediată imun ce pune
viaţa în pericol
• Decizia medicului sau a pacientului
!! ATENŢIE - S-au observat răspunsuri atipice (şi anume, o creştere tranzitorie iniţială a
dimensiunii tumorii sau leziuni mici nou apărute în primele câteva luni, urmate de reducerea
dimensiunilor tumorilor). La pacienţii cu o stare clinică stabilă, care prezintă semne iniţiale de
progresie a bolii, se recomandă continuarea tratamentului cu nivolumab până la confirmarea
progresiei bolii (o nouă creştere documentată la interval de 4 - 8 săptămâni).
VIII. Prescriptori
Iniţierea se face de către medicii din specialitatea oncologie medicală. Continuarea tratamentului
se face de către medicul oncolog
4. LIMFOM HODGKIN (LH) clasic recidivat sau refractar după transplant autolog de
celule stem (TCSA) şi tratament cu brentuximab vedotin - în monoterapie
I. INDICAŢII
Nivolumab este indicat în monoterapie pentru tratamentul pacienţilor adulţi cu limfom Hodgkin
(LH) clasic recidivat sau refractar după transplant autolog de celule stem (TCSA) şi tratament cu
brentuximab vedotin.
Această indicaţie se codifică la prescriere prin codul 154 (conform clasificării internaţionale a
maladiilor revizia a 10-a, varianta 999 coduri de boală).
IV. TRATAMENT:
Tratamentul cu nivolumab trebuie iniţiat şi supravegheat de un medic cu experienţă în utilizarea
medicamentelor antineoplazice.
Doza recomandată:
• 240 mg la fiecare 2 săptămâni în perfuzie de 30 minute
17
Ajustări ale dozei:
• NU se recomandă escaladarea sau reducerea dozei.
• Poate fi necesară întârzierea sau întreruperea administrării, în funcţie de siguranţa şi
tolerabilitatea individual
18
• În funcţie de severitatea reacţiei adverse, nivolumab trebuie întrerupt şi administraţi
corticosteroizi; după ameliorare, se poate relua administrarea nivolumab după întreruperea
treptată a corticoterapiei.
• În cazul în care pentru tratamentul unei reacţii adverse se utilizează corticoterapie cu rol
imunosupresor, după ameliorarea reacţiei adverse se va iniţia reducerea dozei acesteia timp
de cel puţin o lună; reducerea rapidă a dozei poate duce la agravarea reacţiei adverse.
• Se va adăuga terapie cu rol imunosupresor diferită de corticoterapie în cazul în care se
constată o agravare sau nu se observă nicio ameliorare în pofida utilizării corticosteroizilor.
• Tratamentul cu nivolumab nu trebuie reluat pe durata utilizării imunosupresiei cu
corticosteroizi sau cu alte medicamente imunosupresoare.
• La pacienţii la care se administrează terapie imunosupresoare se va utiliza profilaxia cu
antibiotice în vederea prevenirii infecţiilor oportuniste.
• Tratamentul cu nivolumab trebuie întrerupt permanent în cazul recidivei oricărei reacţii
adverse mediate imun severe şi al oricărei reacţii adverse mediate imun care pune viaţa în
pericol.
Mod de administrare:
• Nivolumab se administrează numai intravenos sub formă de perfuzie pe durata unui interval
de 30 de minute.
• NU trebuie administrat intravenos rapid sau în bolus.
• Perfuzia trebuie administrată printr-un filtru încorporat steril, apirogen, cu legare redusă de
proteine şi dimensiune a porilor de 0,2 - 1,2 μm.
• Doza totală necesară de nivolumab poate fi perfuzată direct sub forma soluţiei de 10 mg/ml
sau poate fi diluată până la o concentraţie minimă de 1 mg/ml prin utilizarea soluţiei de
clorură de sodiu 9 mg/ml (0,9%) pentru preparate injectabile sau a soluţiei de glucoză 50
mg/ml (5%) pentru preparate injectabile.
• Manipularea medicamentului înainte de administrare se va face conform instrucţiunilor din
RCP (rezumatul caracteristicilor produsului).
Durata tratamentului:
Tratamentul trebuie continuat cât timp se observă un beneficiu clinic sau până când nu mai este
tolerat de către pacient.
V. MONITORIZAREA TRATAMENTULUI:
• Înaintea începerii tratamentului este necesară o evaluare completă a pacientului:
- Examen clinic
- Hemoleucograma
- Examene biochimice: glicemie, probe hepatice (transaminaze, bilirubină), probe
renale (uree, creatinină), ionogramă, hormoni tiroidieni
- Examene imagistice
19
- Tratamentul cu nivolumab este asociat cu reacţii adverse mediate imun. Pacienţii
trebuie monitorizaţi continuu (timp de cel puţin 5 luni de la administrarea ultimei
doze) deoarece o reacţie adversă la tratamentul cu nivolumab poate apărea în orice
moment în timpul sau după întreruperea utilizării acestuia.
- Pentru a confirma etiologia reacţiilor adverse mediate imun suspectate sau a exclude
alte cauze, trebuie efectuată o evaluare adecvată.
20
Pacienţii pot avea stări de oboseală, cefalee, modificări ale stării mentale, dureri abdominale,
modificări ale tranzitului intestinal şi hipotensiune arterială sau simptome nespecifice care pot fi
asemănătoare altor cauze, precum metastaze cerebrale sau o afecţiune de fond.
21
• Din cauza reacţiilor adverse potenţiale, cum este fatigabilitatea, pacienţilor trebuie să li se
recomande precauţie atunci când conduc vehicule sau folosesc utilaje până în momentul
în care au certitudinea că tratamentul cu nivolumab nu are un impact negativ asupra lor.
• Pacienţii care urmează o dietă cu restricţie de sodiu. Fiecare mililitru din acest
medicament conţine sodiu 0,1 mmol (sau 2,5 mg). Acest lucru trebuie avut în vedere la
pacienţii ce urmează o dietă cu restricţie de sodiu.
• Trebuie evitată utilizarea corticosteroizilor sistemici şi a altor terapii imunosupresoare la
momentul iniţial, înaintea iniţierii tratamentului cu nivolumab, din cauza posibilei
interferenţe cu activitatea farmacodinamică. Corticoterapia sistemică şi alte terapii
imunosupresoare pot fi utilizate după iniţierea administrării nivolumab în scopul tratării
reacţiilor adverse mediate imun.
VIII. PRESCRIPTORI:
Medici din specialitatea hematologie şi oncologie medicală.
I. Indicaţii
Nivolumab în monoterapie este indicat pentru tratamentul cancerului scuamos de cap şi gât
recurent sau metastazat, la adulţi la care boala progresează în timpul sau după terapie pe bază de
săruri de platină.
Contraindicaţii relative (nivolumab poate fi utilizat, de la caz la caz, după o analiză atentă a
raportului beneficii/riscuri, conform precizărilor de mai jos)*):
• Determinări secundare cerebrale de boală nou diagnosticate, fără tratament specific anterior
(radioterapie sau neurochirurgie), instabile neurologic
22
• Prezenţa unei afecţiuni auto-imune care necesită tratament imunosupresiv sistemic;
afecţiunile cutanate autoimune (vitiligo, psoriazis) care nu necesită tratament sistemic
imunosupresiv nu reprezintă contraindicaţie pentru nivolumab*)
• Pacientul urmează tratament imunosupresiv pentru o altă afecţiune concomitentă (inclusiv
corticoterapie în doza zilnică mai mare decât echivalentul a 10 mg de prednison)*)
• Boala interstiţială pulmonară simptomatică*)
• Insuficienţa hepatică severă*)
• Hepatita virală C sau B în antecedente (boala prezentă, evaluabilă cantitativ - determinare
viremie)*)
_____________
*) Nota: pentru pacienţii cu determinări secundare cerebrale nou diagnosticate, netratate sau instabile neurologic,
boala inflamatorie pulmonară pre-existentă, afecţiuni autoimune pre-existente în curs de tratament imunosupresiv
sistemic, tratamente imunosupresive în curs pentru alte afecţiuni, necesar de corticoterapie în doza mai mare de 10
mg de prednison pe zi sau echivalent, hepatita cronică cu virus B sau C tratată, controlată, cu viremie redusă
semnificativ sau absenţa după tratamentul specific, insuficienţă hepatică severă, nu există date din trialurile clinice de
înregistrare, nefiind înrolaţi în aceste studii clinice pivot. La aceşti pacienţi nivolumab poate fi utilizat cu precauţie,
chiar şi în absenţa datelor pentru aceste grupe de pacienţi, după o analiză atentă a raportului risc potenţial-beneficiu,
efectuată individual, pentru fiecare caz în parte.
IV. Tratament
Evaluare pre-terapeutică
• Evaluare clinică şi imagistică pentru certificarea stadiilor avansat/metastazat - este
obligatorie evaluarea imagistică (+/- consult specialitate ORL/chirurgie BMF) înainte de
iniţierea imunoterapiei, evaluare care trebuie să dovedească/să susţină progresia bolii în
timpul sau în urma liniei 1 de tratament cu chimioterapie pe bază de săruri de platină. Se
recomandă ca evaluarea imagistică să fie efectuată cu cel mult 6 săptămâni anterior iniţierii
imunoterapiei. Sunt permise excepţii justificate.
• Confirmarea histologică a diagnosticului
• Evaluare biologică. Analizele minimale care trebuie efectuate înaintea iniţierii
imunoterapiei sunt: hemoleucograma, glicemia, VSH, examen sumar de urină, creatinina,
GOT, GPT, bilirubina totală, amilaza şi/sau lipaza, funcţia tiroidiană (TSH, T3, T4),
fibrinogen, calcemie serică, ionograma serică (Na, K), precum şi alţi parametri în funcţie de
decizia medicului curant
23
• Pacienţi vârstnici - nu este necesară ajustarea dozelor la pacienţii vârstnici (≥ 65 de ani).
• Insuficienţă renală - pe baza rezultatelor de farmacocinetică populaţională, nu este
necesară ajustarea dozei la pacienţii cu insuficienţă renală uşoară sau moderată. Datele
provenite de la pacienţii cu insuficienţă renală severă sunt limitate pentru a putea permite
formularea unor concluzii referitoare la această grupă de pacienţi.
• Insuficienţă hepatică - pe baza rezultatelor de farmacocinetică populaţională, nu este
necesară ajustarea dozei la pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară. Datele provenite de la
pacienţii cu insuficienţă hepatică moderată sau severă sunt limitate pentru a permite
formularea unor concluzii referitoare la aceste grupe de pacienţi. Nivolumab trebuie
administrat cu precauţie la pacienţii cu insuficienţă hepatică moderată (bilirubină totală >
1,5 - 3 × limita superioară a valorilor normale [LSVN] şi orice valoare a transaminazelor)
sau severă (bilirubină totală > 3 × LSVN şi orice valoare a transaminazelor).
V. Monitorizarea tratamentului
• Evaluarea evoluţiei bolii - examenul CT/RMN trebuie efectuat regulat pe durata
tratamentului, pentru monitorizarea răspunsului la tratament, la interval de 8 - 12
săptămâni. Medicul curant apreciază necesitatea efectuării şi a altor investigaţii
imagistice: scintigrafie, PET-CT, etc.
• Consultul de specialitate ORL/chirurgie BMF este necesar, alături de evaluarea
imagistică, pentru aprecierea răspunsului la tratament.
• Pacienţii trebuie monitorizaţi continuu (timp de cel puţin 5 luni după administrarea
ultimei doze) deoarece o reacţie adversă la imunoterapie poate apărea în orice moment în
timpul sau după oprirea terapiei.
• Evaluări inter-disciplinare pentru evaluarea corectă a efectelor secundare mediate imun
(endocrinologie, gastro-enterologie, hepatologie, pneumologie, etc.).
24
Cele mai frecvente reacţii adverse (≥ 10%) au fost fatigabilitatea (30%), erupţia cutanată (17%),
pruritul (12%), diareea (12%) şi greaţa (12%). Majoritatea reacţiilor adverse au fost de intensitate
uşoară până la moderată (grad 1 sau 2).
25
altor cauze. Pe baza severităţii reacţiei adverse, trebuie întreruptă temporar administrarea
nivolumab şi administrată corticoterapie. După ameliorare, se poate relua administrarea
nivolumab după întreruperea treptată a corticoterapiei. Tratamentul cu nivolumab trebuie oprit
definitiv în cazul recidivei oricărei reacţii adverse mediate imun severe şi al oricărei reacţii
adverse mediate imun care pune viaţa în pericol.
!! ATENŢIE - S-au observat răspunsuri atipice (şi anume, o creştere tranzitorie iniţială a
dimensiunii tumorii sau leziuni mici nou apărute în primele câteva luni, urmate de reducerea
dimensiunilor tumorilor). La pacienţii cu o stare clinică stabilă, care prezintă semne iniţiale de
progresie a bolii, se recomandă continuarea tratamentului cu nivolumab până la confirmarea
progresiei bolii (o nouă creştere documentată la interval de 4 - 8 săptămâni).
VIII. Prescriptori
Iniţierea se face de către medicii din specialitatea oncologie medicală. Continuarea tratamentului
se face de către medicul oncolog.
26
DCI PEMBROLIZUMABUM
Protocol terapeutic corespunzător poziţiei nr. 148, cod (L01XC18): DCI PEMBROLIZUMABUM
1. CANCERUL PULMONAR
I. Indicaţii
1. In monoterapie pentru tratamentul de primă linie al carcinomului pulmonar, altul decât cel cu celule
mici (NSCLC, non-small cell lung carcinoma), metastatic, la adulţi ale căror tumori exprimă PD-L1 cu
un scor tumoral proporțional (STP) ≥ 50%, fără mutații tumorale EGFR sau ALK pozitive (nu este
necesară testarea EGFR si ALK la pacienți diagnosticați cu carcinom epidermoid, cu excepția
pacienților nefumători sau care nu mai fumează de foarte mult timp).
2. In asociere cu pemetrexed si chimioterapie pe baza de săruri de platina, pentru tratamentul de primă
linie al carcinomului pulmonar, altul decât cel cu celule mici (NSCLC), non-epidermoid, metastatic,
fără mutații tumorale EGFR sau ALK pozitive.
3. In asociere cu carboplatină și paclitaxel sau nab-paclitaxel, pentru tratamentul de primă linie al
NSCLC metastatic scuamos, la adulţi.
Aceste indicații se codifică la prescriere prin codul 111 (conform clasificării internaționale a maladiilor
revizia a 10-a, varianta 999 coduri de boală.
IV. Tratament
Evaluare pre-terapeutică:
• Evaluare clinică și imagistică pentru certificarea stadiului IV
• Confirmarea histologica a diagnosticului
• Evaluare biologica: in funcție de decizia medicului curant
Doza:
• Doza recomandată de pembrolizumab la adulți este fie de 200 mg la interval de 3 săptămâni, fie de
400 mg la interval de 6 săptămâni, administrată sub forma unei perfuzii intravenoase cu durata de 30
minute, atat in monoterapie, cat si in asociere cu alte medicamente pentru tratamentul de prima linie al
carcinomului pulmonar.
• Protocoalele de chimioterapie asociate (pemetrexed + sare de platina sau paclitaxel / nab-paclitaxel
+ carboplatin) sunt cele standard (ca doze si ritm de administrare)
Pacienților trebuie să li se administreze Pembrolizumab până la progresia bolii sau până la apariția
toxicităţii inacceptabile. S-au observat răspunsuri atipice (de exemplu creșterea inițială tranzitorie a
dimensiunilor tumorale sau chiar apariția unor noi leziuni de dimensiuni mici în primele luni urmate de
reducerea tumorală). La pacienții stabili clinic, cu date imagistice ce ar putea sugera progresia bolii, se
recomandă continuarea tratamentului până la confirmarea, ulterioara, a progresiei bolii. In aceste
situații, repetarea examenelor imagistice va fi efectuata cat mai devreme posibil (intre 1-3 luni), pentru
confirmarea / infirmarea progresiei bolii.
Modificarea dozei:
• Nu se recomandă creșterea sau reducerea dozei. Poate fi necesară amânarea sau oprirea administrării
tratamentului în funcție de profilul individual de siguranță și tolerabilitate.
• În funcție de gradul de severitate al reacției adverse, administrarea pembrolizumab poate fi amânată
și administrați (sistemic) corticosteroizi.
• Administrarea pembrolizumab poate fi reluată în decurs de 12 săptămâni după ultima doză de
pembrolizumab, dacă intensitatea reacției adverse este redusă la grad ≤ 1, iar doza zilnică de
corticosteroid a fost redusă la ≤ 10 mg prednison sau echivalent.
• Administrarea pembrolizumab trebuie întreruptă definitiv în cazul recurenței oricărei reacții adverse
mediată imun de grad 3 sau în cazul apariției oricărei reacții adverse mediată imun de grad 4.
V. Monitorizarea tratamentului
• Examen imagistic – examen CT efectuat regulat pentru monitorizarea răspunsului la tratament
(recomandat la interval de 8-12 săptămâni) si / sau alte investigații paraclinice în funcție de decizia
medicului (RMN, scintigrafie osoasa, PET-CT).
• Pentru a confirma etiologia reacțiile adverse mediate imun suspectate sau a exclude alte cauze, trebuie
efectuată o evaluare adecvată, inclusiv consult interdisciplinar.
• Evaluare biologica: in funcție de decizia medicului curant
• Considerații generale
Pembrolizumab este asociat cel mai frecvent cu reacții adverse mediate imun. Cele mai multe dintre
acestea, inclusiv reacțiile adverse severe, s-au remis după inițierea tratamentului medical adecvat sau
întreruperea administrării pembrolizumab. Majoritatea reacțiilor adverse raportate au fost de grad 1 sau 2
ca severitate.
Majoritatea reacţiilor adverse mediate imun survenite în timpul tratamentului cu pembrolizumab au fost
reversibile și gestionate prin întreruperea tratamentului cu pembrolizumab, administrarea de
corticosteroizi şi/sau tratament de susținere. Reacțiile adverse mediate imun au apărut și după ultima doză
de pembrolizumab. Reacțiile adverse mediate imun care afectează mai mult de un aparat sau sistem pot să
apară simultan.
În cazul în care se suspectează apariţia de reacţii adverse mediate imun, trebuie asigurată evaluarea
adecvată în vederea confirmării etiologiei sau excluderii altor cauze. În funcţie de gradul de severitate a
reacţiei adverse, administrarea de pembrolizumab trebuie întreruptă şi trebuie administrați corticosteroizi.
După ameliorarea până la gradul ≤ 1, trebuie iniţiată întreruperea treptată a corticoterapiei și continuată
timp de cel puţin o lună. Pe baza datelor limitate din studiile clinice efectuate la pacienți ale căror reacții
adverse mediate imun nu au putut fi controlate cu corticosteroizi, poate fi luată în considerare
administrarea altor imunosupresoare.
Administrarea pembrolizumab poate fi reluată în decurs de 12 săptămâni după ultima doză administrată,
dacă reacția adversă revine la gradul ≤ 1 iar doza zilnică de corticosteroid a fost redusă la ≤ 10 mg
prednison sau echivalent.
Administrarea pembrolizumab trebuie întreruptă definitiv în cazul recurenței oricărei reacţii adverse
mediată imun de grad 3 și în cazul oricărei reacții adverse mediată imun cu toxicitate de grad 4, cu
excepția endocrinopatiilor controlate prin tratament de substituție hormonală.
• Pneumonită mediată imun
Pacienţii trebuie monitorizaţi pentru depistarea semnelor şi simptomelor de pneumonită. Pneumonita
suspectată trebuie confirmată prin evaluare radiologică și trebuie exclusă prezența altor cauze. Trebuie
administrați corticosteroizi pentru evenimente de gradul ≥ 2 (doză inițială de 1-2 mg/kg/zi
metilprednisolon sau echivalent, urmat de scăderea treptată a acesteia); administrarea pembrolizumab
trebuie amânată în cazul pneumonitei de gradul 2 și întreruptă definitiv în cazul pneumonitei de gradul 3,
gradul 4 sau pneumonitei de gradul 2 recurente.
• Colită mediată imun
Pacienţii trebuie monitorizaţi pentru depistarea semnelor şi simptomelor de colită și trebuie excluse alte
cauze. Trebuie administrați corticosteroizi pentru evenimente de grad ≥ 2 (doză inițială de 1-2 mg/kg/zi
metilprednisolon sau echivalent, urmat de scăderea treptată a acesteia); administrarea pembrolizumab
trebuie amânată în cazul apariției colitei de grad 2 sau 3 şi întreruptă definitiv în cazul colitei de grad 4.
Trebuie luat în considerație riscul potențial de perforație gastro-intestinală.
• Hepatită mediată imun
Pacienții trebuie monitorizaţi pentru depistarea modificărilor funcţiei hepatice (la momentul iniţierii
tratamentului, periodic pe durata acestuia şi în funcţie de starea clinică) şi a simptomelor de hepatită şi
trebuie excluse alte cauze. Trebuie administrați corticosteroizi: doză iniţială de 0,5-1 mg/kg/zi (pentru
evenimente de gradul 2) și 1-2 mg/kg/ zi (pentru evenimente de grad ≥ 3) metilprednisolon sau
echivalent, urmată de scăderea treptată a dozelor, iar în funcție de severitatea creșterii valorilor enzimelor
hepatice, se amână sau se întrerupe definitiv administrarea pembrolizumab.
• Nefrită mediată imun
Pacienții trebuie monitorizaţi pentru depistarea modificărilor funcţiei renale și trebuie excluse alte cauze
de disfuncție renală. Trebuie administrați corticosteroizi pentru evenimente de grad ≥ 2 (doză inițială de
1-2 mg/kg/zi metilprednisolon sau echivalent, urmat de scăderea treptată a acesteia) iar în funcție de
gradul de severitate al valorilor creatininei, administrarea pembrolizumab trebuie amânată în cazul
nefritei de gradul 2 și întreruptă definitiv în cazul nefritei de gradul 3 sau 4.
• Endocrinopatii mediate imun
La administrarea tratamentului cu pembrolizumab s-au observat cazuri de endocrinopatii severe, inclusiv
hipofizită, diabet zaharat tip 1 inclusiv cetoacidoză diabetică, hipotiroidism și hipertiroidism. În cazul
endocrinopatiilor mediate imun poate fi necesar tratament de substituție hormonală pe termen lung.
Pacienţii trebuie monitorizaţi pentru depistarea semnelor şi simptomelor de hipofizită (inclusiv
hipopituitarism și insuficiență secundară a glandelor suprarenale) şi trebuie excluse alte cauze. Pentru
tratamentul insuficienței corticosuprarenaliene secundare trebuie administrați corticosteroizi iar în funcţie
de starea clinică, un alt tip de tratament de substituție hormonală. In cazul hipofizitei simptomatice trebuie
amânată administrarea pembrolizumab până când evenimentul este controlat cu tratament de substituție
hormonală. Dacă este necesar, continuarea administrării de pembrolizumab poate fi luată în considerare,
după întreruperea treptată a corticoterapiei. Valorile hormonilor hipofizari trebuie monitorizate pentru a
asigura un tratament hormonal de substituție corespunzător. Pacienții trebuie monitorizați pentru
depistarea hiperglicemiei sau a altor semne şi simptome de diabet zaharat. Pentru tratamentul diabetului
zaharat de tip 1, trebuie administrată insulină şi trebuie amânată administrarea pembrolizumab în cazurile
de hiperglicemie grad 3, până la obţinerea controlului metabolic. Pacienții trebuie monitorizaţi pentru
depistarea modificărilor funcţiei tiroidiene (la momentul iniţierii tratamentului, periodic pe durata
acestuia şi în funcţie de starea clinică) şi a semnelor clinice şi a simptomelor de tulburări tiroidiene.
Hipotiroidismul poate fi gestionat prin tratament de substituție, fără întreruperea tratamentului cu
pembrolizumab și fără utilizarea corticosteroizilor. Hipertiroidismul poate fi gestionat prin administrarea
de tratament simptomatic. În cazurile de hipertiroidism de grad ≥ 3, administrarea pembrolizumab trebuie
amânată până la revenirea de grad ≤ 1. Dacă este necesar, la pacienții cu hipertiroidism de gradul 3 sau 4
care se remite până la gradul 2 sau mai mic, continuarea administrării pembrolizumab poate fi luată în
considerare după întreruperea treptată a corticoterapiei. Valorile hormonilor tiroidieni trebuie
monitorizate pentru a asigura un tratament de substituție hormonală corespunzător.
• Alte reacţii adverse mediate imun
Următoarele reacţii adverse mediate imun, semnificative din punct de vedere clinic (inclusiv cazurile
severe și letale), au fost raportate în studiile clinice sau în timpul experienţei după punerea pe piață:
uveită, artrită, miozită, miocardită, pancreatită, sindrom Guillain-Barré, sindrom miastenic, anemie
hemolitică și crize convulsive parțiale apărute la pacienții cu focare inflamatorii în parenchimul cerebral.
În funcție de gradul de severitate al reacției adverse, administrarea pembrolizumab trebuie amânată și
trebuie administrați corticosteroizi.
• Reacții asociate administrării intravenoase
În cazul reacțiilor adverse severe asociate perfuziei intravenoase (iv), trebuie întreruptă administrarea
acesteia și trebuie întrerupt definitiv tratamentul cu pembrolizumab. Pacienții cu reacții adverse ușoare
sau moderate asociate administrării perfuziei iv pot continua tratamentul cu pembrolizumab în condițiile
monitorizării stricte; poate fi luată în considerare administrarea de antipiretice și antihistaminice, ca
premedicație. Administrarea pembrolizumab trebuie întreruptă definitiv în cazul recurenței oricărei reacții
adverse mediată imun de grad 3 și în cazul oricărei reacții adverse mediată imun de grad 4.
VIII. Prescriptori
Medicii din specialitatea oncologie medicală.
2. MELANOM MALIGN
I. Indicații:
Pembrolizumab este indicat pentru tratamentul melanomului malign, la pacienţi adulţi, în două situaţii:
Pentru indicația 1:
• Pacienți cu vârsta mai mare de 18 ani
• Melanom avansat local si/sau regional, inoperabil, sau metastazat, confirmat histologic
• Evaluarea extensiei bolii locale, regionale si la distanta (imagistica standard) pentru a certifica
încadrarea in stadiile avansate de boala
• Status de performanta ECOG 0-2* (*vezi observația de mai jos)
• Este permisa prezenta metastazelor cerebrale, cu condiția ca acestea sa fie tratate si stabile, fără
corticoterapie de întreținere mai mult de echivalentul a 10 mg prednison (ca doza de întreținere)*
(*vezi observația de mai jos)
• Pacienți la care a fost administrat anterior Pembrolizumab (din alte surse financiare), cu răspuns
favorabil la acest tratament (care nu au prezentat boala progresiva in urma tratamentului cu
pembrolizumab)
IV. Tratament
Evaluare pre-terapeutică (valabilă pentru ambele indicații):
• Confirmarea histologică a diagnosticului
• Evaluare clinică și imagistică (evaluare completa pentru certificarea stadiului afecțiunii si încadrarea
intr-una dintre indicații)
• Evaluare biologica – care va conține analizele recomandate de către medicul curant (in funcție de
starea pacientului si de posibilele co-morbidități existente)
Doza si mod de administrare:
Doza recomandata este de 200 mg, administrata sub forma unei perfuzii intravenoase cu durata de 30
minute, la interval de 3 săptămâni SAU in doza de 400 mg sub forma unei perfuzii intravenoase cu durata
de 30 minute, la interval de 6 săptămâni.
Pentru indicația 1, pacienților trebuie să li se administreze Pembrolizumab până la progresia bolii sau
până la apariția toxicității inacceptabile.
S-au observat răspunsuri atipice (de exemplu creșterea iniţială tranzitorie a dimensiunilor tumorale sau
apariţia unor noi leziuni de dimensiuni mici, în primele luni de tratament, urmate de reducerea volumului
tumoral – „falsă progresie”). La pacienţii stabili clinic, cu semne de posibilă progresie a bolii, se
recomandă continuarea tratamentului până la confirmarea/infirmarea acesteia (prin repetarea evaluării
imagistice, la un interval cât mai scurt – 4-12 săptămâni, in funcție de posibilitățile tehnice locale si de
evoluția clinică a pacientului).
Pentru indicația 2 (tratament adjuvant), pembrolizumab trebuie administrat până la recurența bolii sau
până la apariţia toxicității inacceptabile sau pentru o durată de până la un an.
Trebuie evitată utilizarea de corticoizi sistemici sau imunosupresoare înaintea inițierii tratamentului cu
pembrolizumab din cauza potențialului acestora de a interfera cu activitatea farmacodinamică și
eficacitatea pembrolizumab. După inițierea administrării pembrolizumab, pot fi utilizați corticoizi
sistemici (sau alte imunosupresoare) pentru tratamentul reacțiilor adverse mediate imun.
Modificarea dozei:
• Nu se recomandă creșterea sau reducerea dozei. Poate fi necesară amânarea sau oprirea administrării
tratamentului în funcție de profilul individual de siguranță și tolerabilitate.
• În funcție de gradul de severitate al reacției adverse, administrarea pembrolizumab poate fi amânată
și administrați (sistemic) corticosteroizi.
• Administrarea pembrolizumab poate fi reluată în decurs de 12 săptămâni după ultima doză de
pembrolizumab, dacă intensitatea reacției adverse este redusă la grad ≤ 1, iar doza zilnică de
corticosteroid a fost redusă la ≤ 10 mg prednison sau echivalent.
• Administrarea pembrolizumab trebuie întreruptă definitiv în cazul recurenței oricărei reacții adverse
mediată imun de grad 3 sau în cazul apariției oricărei reacții adverse mediată imun de grad 4.
VII. Prescriptori
Medicii din specialitatea oncologie medicală.
3. CARCINOAME UROTELIALE
I. Indicaţie
Pembrolizumab este indicat în monoterapie pentru tratamentul carcinomului urotelial local avansat sau
metastatic, la adulţi cărora li s-a administrat anterior chimioterapie care conţine săruri de platină.
Această indicaţie se codifică la prescriere prin codul 140 (conform clasificării internaţionale a maladiilor
revizia a 10-a, varianta 999 coduri de boală). Observatie: se va utiliza acest cod inclusiv pentru
localizarile la nivelul bazinetului renal sau ureterului (nu numai pentru cele de la nivelul vezicii urinare).
IV. Tratament
Evaluare pre-terapeutică:
• Confirmarea histologică a diagnosticului
• Evaluare clinică și imagistică (evaluare completa pentru certificarea stadiului afecțiunii)
• Evaluare biologica – care va conține analizele recomandate de către medicul curant (in funcție de
starea pacientului si de posibilele co-morbidități existente)
Durata tratamentului:
Pacienților trebuie să li se administreze pembrolizumab până la progresia bolii sau până la apariţia
toxicităţii inacceptabile. S-au observat răspunsuri atipice (de exemplu creşterea iniţială tranzitorie a
dimensiunilor tumorale sau apariţia unor noi leziuni de dimensiuni mici în primele luni urmate de
reducerea tumorală). La pacienţii stabili clinic cu dovezi inițiale de progresie a bolii se recomandă
continuarea tratamentului până la confirmarea progresiei bolii. Trebuie evitată utilizarea de corticoizi
sistemici sau imunosupresoare înaintea iniţierii tratamentului cu pembrolizumab din cauza potențialului
acestora de a interfera cu activitatea farmacodinamică și eficacitatea pembrolizumab. Cu toate acestea,
după inițierea administrării pembrolizumab pot fi utilizați corticoizi sistemici sau alte imunosupresoare
pentru tratamentul reacţiilor adverse mediate imun
Modificarea dozei:
• Nu se recomandă creșterea sau reducerea dozei. Poate fi necesară amânarea sau oprirea administrării
tratamentului în funcție de profilul individual de siguranță și tolerabilitate.
• În funcție de gradul de severitate al reacției adverse, administrarea pembrolizumab poate fi amânată
și administrați (sistemic) corticosteroizi.
• Administrarea pembrolizumab poate fi reluată în decurs de 12 săptămâni după ultima doză de
pembrolizumab, dacă intensitatea reacției adverse este redusă la grad ≤ 1, iar doza zilnică de
corticosteroid a fost redusă la ≤ 10 mg prednison sau echivalent.
• Administrarea pembrolizumab trebuie întreruptă definitiv în cazul recurenței oricărei reacții adverse
mediată imun de grad 3 sau în cazul apariției oricărei reacții adverse mediată imun de grad 4.
Grupe speciale de pacienți:
Insuficiența renală
Nu au fost evidențiate diferențe semnificative clinic referitor la clearance-ul pembrolizumab între
pacienții cu insuficienţă renală ușoară/moderată și cei cu funcţie renală normală. Pembrolizumab nu a fost
studiat la pacienții cu insuficienţă renală severă.
Insuficiența hepatică
Nu au fost diferențe semnificative clinic în ceea ce privește eliminarea pembrolizumab între pacienții cu
insuficienţă hepatică ușoară și cei cu funcție hepatică normală. Pembrolizumab nu a fost studiat la
pacienții cu insuficienţă hepatică moderată/severă.
V. Monitorizarea tratamentului:
• Examen imagistic – examen CT efectuat regulat pentru monitorizarea răspunsului la tratament (la
interval de 8-16 săptămâni) si/sau alte investigații paraclinice în funcție de decizia medicului curant
(RMN, scintigrafie osoasa, PET-CT).
• Consult interdisciplinar – ori de cate ori este indicat, pentru precizarea cauzei posibilelor reacții
adverse (suspect a fi mediate imun) sau pentru a exclude alte cauze.
• Evaluare biologica: in funcție de decizia medicului curant
VII. Prescriptori
Medicii din specialitatea oncologie medicală.
I. Indicaţii:
Tratamentul pacienților adulți cu limfom Hodgkin clasic (LHc) recidivat sau refractar, la care transplantul
autolog de celule stem (TACS) și tratamentul cu brentuximab vedotin (BV) au eșuat sau care nu sunt
eligibili pentru transplant în condițiile eșecului tratamentului cu BV – în monoterapie.
Această indicaţie se codifică la prescriere prin codul 154 (conform clasificării internaţionale a maladiilor
revizia a 10-a, varianta 999 coduri de boală).
IV. Tratament:
Tratamentul cu pembrolizumab trebuie inițiat și supravegheat de un medic cu experienţă în utilizarea
medicamentelor antineoplazice.
Doza recomandată
• 200 mg la interval de 3 săptămâni sau
• 400 mg la interval de 6 săptămâni
administrată sub forma unei perfuzii intravenoase cu durata de 30 minute.
• manipularea medicamentului înainte de administrare, precum şi administrarea se vor face conform
instrucţiunilor din RCP (rezumatul caracteristicilor produsului).
• NU trebuie administrat intravenos rapid sau în bolus.
Durata tratamentului
Pacienților trebuie să li se administreze pembrolizumab până la progresia bolii sau până la apariţia
toxicităţii inacceptabile.
Modificarea dozei
o NU se recomandă escaladarea sau reducerea dozei.
o poate fi necesară întârzierea sau întreruperea administrării, în funcţie de siguranța și tolerabilitatea
individuală; recomandări în Tabelul 1:
Gradul 3, sau sindrom Stevens-Johnson Se amână administrarea dozei până când reacțiile
(SSJ) sau necroliză epidermică toxică (NET) adverse se ameliorează la gradele 0-1*
Reacții cutanate
suspectate
Gradul 4, sau SSJ sau NET confirmate Se întrerupe definitiv tratamentul
În funcţie de severitatea şi tipul reacţiei Se amână administrarea dozei până când reacțiile
(gradul 2 sau gradul 3) adverse se ameliorează la gradele 0-1*
Alte reacţii
Miocardită gradele 3 sau 4 Se întrerupe definitiv tratamentul
adverse
Encefalită gradele 3 sau 4
mediate imun
Sindrom Guillain-Barré gradele 3
sau 4
Gradul 4 sau recurență de gradul 3 Se întrerupe definitiv tratamentul
Reacţii adverse
asociate
Gradele 3 sau 4 Se întrerupe definitiv tratamentul
administrării
în perfuzie
Notă: gradele de toxicitate sunt în conformitate cu Terminologia Criteriilor pentru Evenimente
Adverse Versiunea 4.0, formulate de Institutul Naţional al Cancerului (NCI-CTCAE v.4).
• Dacă toxicitatea asociată tratamentului nu se remite până la gradele 0-1 în interval de 12 săptămâni
după administrarea ultimei doze de pembrolizumab, sau dacă doza zilnică de corticosteroid nu poate
fi redusă la ≤ 10 mg prednison sau echivalent în interval de 12 săptămâni, tratamentul cu
pembrolizumab trebuie întrerupt definitiv.
Siguranța reluării tratamentului cu pembrolizumab la pacienții care au prezentat miocardită mediată imun
în antecedente nu este cunoscută.
Cu excepția cazului în care se specifică altfel în tabelul 1, tratamentul cu pembrolizumab trebuie întrerupt
definitiv în cazul reacţiilor adverse mediate imun de gradul 4 sau recurente de gradul 3.
La pacienții cu LHc, în cazul toxicităţii hematologice de gradul 4, administrarea pembrolizumab trebuie
amânată până când reacțiile adverse se ameliorează la gradele 0-1.
V. Monitorizarea tratamentului:
• Înaintea începerii tratamentului este necesară o evaluare completă a pacientului:
o Examen clinic
o Hemoleucograma
o Examene biochimice: glicemie, probe hepatice (transaminaze, bilirubină), probe renale (uree,
creatinină), ionogramă, hormoni tiroidieni
o Examene imagistice
• În timpul şi după terminarea tratamentului:
o Tratamentul cu pembrolizumab este asociat cu reacţii adverse mediate imun. Pacienţii trebuie
monitorizaţi continuu deoarece o reacţie adversă la tratament poate apărea în orice moment
atât în timpul cât şi după ultima doză de pembrolizumab.
o Pentru a confirma etiologia reacţiilor adverse mediate imun suspectate sau a exclude alte
cauze, trebuie efectuată o evaluare adecvată.
Exclusiv în scopul identificării şi raportării pacienţilor efectiv trataţi pe această indicaţie, indiferent de
localizarea carcinomului scuamos (cavitate bucală, faringe, laringe, etc) se codifică la prescriere prin
codul 94 sau 109 (conform clasificării internaţionale a maladiilor revizia a 10-a, varianta 999 coduri de
boală).
IV. Tratament
Evaluare pre-terapeutică:
• Evaluare clinică şi imagistică pentru certificarea stadiilor metastatic sau recurent nerezecabil - este
obligatorie evaluarea imagistică (+/- consult specialitate ORL/chirurgie BMF) înainte de inițierea
imunoterapiei. Se recomandă ca evaluarea imagistică să fie efectuată cu cel mult 6 săptămâni anterior
inițierii imunoterapiei (sunt permise excepții justificate).
• Confirmarea histologică a diagnosticului
• Evaluare biologică: în funcţie de decizia medicului curant
Doza
Doza recomandată de pembrolizumab la adulți este fie de 200 mg la interval de 3 săptămâni, fie de 400
mg la interval de 6 săptămâni, administrată sub forma unei perfuzii intravenoase cu durata de 30
minute.
Protocoalele de chimioterapie asociate - chimioterapia pe bază de săruri de platină și 5-fluorouracil (5-
FU) sunt cele standard (ca doze şi ritm de administrare).
Pembrolizumab va fi administrat până la progresia bolii sau până la apariţia toxicităţii inacceptabile. S-
au observat răspunsuri atipice (de exemplu creșterea iniţială tranzitorie a dimensiunilor tumorale sau chiar
apariţia unor noi leziuni de dimensiuni mici în primele luni urmate de reducerea tumorală). La pacienţii
stabili clinic, cu date imagistice ce ar putea sugera progresia bolii, se recomandă continuarea
tratamentului până la confirmarea, ulterioară, a progresiei bolii. În aceste situaţii, repetarea examenelor
imagistice va fi efectuată cât mai devreme posibil (între 1 - 3 luni), pentru confirmarea/infirmarea
progresiei bolii.
Modificarea dozei:
• Nu se recomandă creșterea sau reducerea dozei. Poate fi necesară amânarea sau oprirea administrării
tratamentului în funcție de profilul individual de siguranță și tolerabilitate.
• În funcție de gradul de severitate al reacției adverse, administrarea pembrolizumab poate fi amânată și
administrați (sistemic) corticosteroizi.
• Administrarea pembrolizumab poate fi reluată în decurs de 12 săptămâni după ultima doză de
pembrolizumab, dacă intensitatea reacției adverse este redusă la grad ≤ 1, iar doza zilnică de
corticosteroid a fost redusă la ≤ 10 mg prednison sau echivalent.
• Administrarea pembrolizumab trebuie întreruptă definitiv în cazul recurenței oricărei reacții adverse
mediată imun de grad 3 sau în cazul apariției oricărei reacții adverse mediată imun de grad 4.
V. Monitorizarea tratamentului
• Evaluarea evoluției bolii - examenul CT/RMN trebuie efectuat regulat pe durata tratamentului, pentru
monitorizarea răspunsului la tratament, la intervale considerate optime de către medicul curant
(recomandat la 8-12 luni), care va aprecia necesitatea efectuării şi a altor investigații imagistice:
scintigrafie, PET-CT, etc.
• Consultul de specialitate ORL/chirurgie BMF este necesar, alături de evaluarea imagistică, pentru
aprecierea răspunsului la tratament.
• Consult interdisciplinar – ori de cate ori este indicat, pentru precizarea cauzei posibilelor reacții
adverse (suspect a fi mediate imun) sau pentru a exclude alte cauze.
• Evaluare biologică: în funcţie de decizia medicului curant
VII. Prescriptori
Medicii din specialitatea oncologie medicală.”
DCI BLINATUMOMABUM
III. CONTRAINDICAŢII:
- Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţi
- Alăptare (în timpul şi cel puţin 48 ore după încheierea tratamentului)
IV. TRATAMENT
- Tratamentul se iniţiază sub îndrumarea şi supravegherea unui medic cu experienţă în
tratamentul bolilor hematologice
- La iniţierea tratamentului se recomandă spitalizarea pentru cel puţin primele 9 zile în
cazul ciclului 1 şi pentru cel puţin primele 2 zile din ciclul al 2-lea
- La iniţierea tratamentului pentru boala minimă reziduală se recomandă spitalizarea pentru
cel puţin primele 3 zile în cazul ciclului 1 şi primele 2 zile ale ciclurilor următoare
- La pacienţii cu antecedente/prezenţa unei patologii relevante de sistem nervos central
(SNC), se recomandă spitalizarea pentru minimum primele 14 zile în cazul ciclului 1;
durata spitalizării din ciclul 2 se stabileşte pe baza toleranţei din primul ciclu, fiind de
minimum 2 zile; se recomandă prudenţă deoarece s-au înregistrat cazuri de apariţie
tardivă a evenimentelor neurologice în al 2-lea ciclu
- Pentru toate ciclurile subsecvente la iniţiere şi reiniţiere (ex: întreruperea tratamentului
timp de 4 ore sau mai mult) se recomandă supravegherea de către un medic cu
experienţă/spitalizare
Doza recomandată (la pacientii cu o greutate corporala de minim 45 kg) este în funcţie de greutatea
pacientului:
Ciclul(ri) de tratament
Inducţie Ciclul 1
Zilele 1 - 28 Zilele 29 - 42
28 mcg/zi Interval de 14 zile fără tratament
Consolidare ciclurile 2 - 4
Zilele 1 - 28 Zilele 29 - 42
28 mcg/zi Interval de 14 zile fără tratament
• Ajustarea dozelor
- Întreruperea temporară sau permanentă a tratamentului în cazul apariţiei unor toxicităţi
severe (grad 3) sau ameninţătoare de viaţă (grad 4): sindromul de eliberare de citokine,
sindromul de liză tumorală, toxicitate neurologică, creşterea valorilor enzimelor
hepatice şi oricare alte toxicităţi relevante clinic.
- Dacă durata întreruperii tratamentului după un efect advers nu depăşeşte 7 zile, se
continuă acelaşi ciclu până la un total de 28 zile de perfuzie, incluzând zilele dinainte şi
după întreruperea tratamentului
- Dacă întreruperea datorită unui efect advers este mai lungă de 7 zile se începe un ciclu
nou
- Dacă toxicitatea durează mai mult de 14 zile pentru a rezolva se întrerupe definitiv
tratamentul cu blinatomomab (excepţie cazurile descrise în tabel)
Toxicitate Grad*) Recomandare pentru pacienţi cu greutatea ≥ 45 Recomandare pentru pacienţi cu greutatea <
kg 45 kg
Sindromul de Grad 3 Se întrerupe Blinatumomab până la rezolvare Se întrerupe Blinatumomab până la
eliberare de şi se reîncepe cu 9 mcg/zi; se escaladează la 28 rezolvare şi se reîncepe cu 5 mcg/m2/zi; se
citokine mcg/zi după 7 zile dacă toxicitatea nu reapare escaladează la 15 mcg/m2/zi după 7 zile
Sindromul de dacă toxicitatea nu reapare
liză tumorală Grad 4 Se întrerupe permanent tratamentul Se întrerupe permanent tratamentul
Toxicitate Convulsii Se întrerupe permanent tratamentul dacă apare Se întrerupe permanent tratamentul dacă
neurologică mai mult de o convulsie. apare mai mult de o convulsie.
Grad 3 Se întrerupe până la nu mai mult de grad 1 Se întrerupe până la nu mai mult de grad 1
(uşor) şi pentru cel puţin 3 zile apoi se (uşor) şi pentru cel puţin 3 zile apoi se
reîncepe cu 9 mcg/zi; se escaladează la 28 reîncepe cu 5 mcg/m2/zi; se escaladează la
mcg/zi după 7 zile dacă toxicitatea nu reapare. 15 mcg/m2/zi după 7 zile dacă toxicitatea nu
Pentru reiniţiere, se administrează reapare. Dacă toxicitatea apare la 5
premedicaţie cu 24 mg dexametazonă; apoi se mcg/m2/zi, sau dacă rezolvarea toxicităţii
reduce treptat dexametazona în 4 zile. Dacă durează mai mult de 7 zile, se întrerupe
toxicitatea apare la 9 mcg/zi, sau dacă permanent tratamentul
rezolvarea toxicităţii durează mai mult de 7
zile, se întrerupe permanent tratamentul
Grad 4 Se întrerupe permanent tratamentul Se întrerupe permanent tratamentul
Creşterea Grad 3 Dacă sunt relevante clinic, se întrerupe Dacă sunt relevante clinic, se întrerupe
valorilor tratamentul cu până la nu mai mult de grad 1 tratamentul cu până la nu mai mult de grad 1
enzimelor (uşor) apoi se reîncepe cu 9 mcg/zi. Se (uşor) apoi se reîncepe cu 5 mcg/m2/zi. Se
hepatice escaladează la 28 mcg/zi după 7 zile dacă escaladează la 15 mcg/m2/zi după 7 zile
toxicitatea nu reapare. dacă toxicitatea nu reapare.
Grad 4 Se întrerupe permanent tratamentul. Se întrerupe permanent tratamentul.
Alte reacţii Grad 3 Se întrerupe tratamentul până la nu mai mult Se întrerupe până la nu mai mult de grad 1
adverse de grad 1 (uşor) apoi se reîncepe cu 9 mcg/zi. (uşor, apoi se reîncepe cu 5 mcg/m2/zi; se
relevante Se escaladează la 28 mcg/zi după 7 zile dacă escaladează la 15 mcg/m2/zi după 7 zile
clinic (la toxicitatea nu reapare. dacă toxicitatea nu reapare.
aprecierea Grad 4 Se întrerupe permanent tratamentul Se întrerupe permanent tratamentul
medicului
curant)
*) Pe baza criteriilor comune de terminologie NCI pentru evenimente adverse (CTCAE) versiunea 4.0.
• Mod de administrare:
- Pentru evitarea administrării unui bolus inadecvat, blinatumomab trebuie perfuzat
printr-un lumen dedicat.
- Manipularea şi prepararea medicamentului înainte de administrare se va face conform
instrucţiunilor din RCP
- Blinatumomab se administrează sub formă de perfuzie intravenoasă continuă, la o
viteză de curgere constantă, utilizând o pompă de perfuzie pe o perioadă de până la
96 ore; tuburile intravenoase utilizate pentru administrare trebuie să conţină un filtru
in-line de 0,2 microni, steril, non-pirogenic, cu legare scăzută de proteine.
- Doza terapeutică la adulţi de 9 mcg/zi sau 28 mcg/zi, respectiv la copii 5 mcg/m2/zi
sau 15 mcg/m2/zi trebuie administrată prin infuzarea unei cantităţi totale de 250 ml
de soluţie de blinatumomab la una din cele 4 viteze constante de administrare asociate
duratei de infuzare:
- 10 ml/oră pentru durata de 24 ore
- 5 ml/oră pentru o durată de 48 ore
- 3,3 ml/oră pentru o durată de 72 ore
- 2,5 ml/oră pentru o durată de 96 ore
V. ATENŢIONĂRI şi PRECAUŢII
• Siguranţa şi eficacitatea la copii < 1 an nu au fost stabilite. Nu există date pentru copii <
7 luni.
• Evenimente neurologice
- au fost observate după iniţierea administrării: pot fi de grade diferite: encefalopatie,
convulsii, tulburări de vedere, tulburări de conştienţă, confuzie şi dezorientare, tulburări
de coordonare şi echilibru, etc.
- timpul median de apariţie a fost de 9 zile de la iniţierea tratamentului; la vârstnici - 12 zile
- majoritatea evenimentelor s-au rezolvat după întreruperea tratamentului
- rata mai mare de apariţie la vârstnici
- se recomandă efectuarea unui examen neurologic înainte de începerea tratamentului şi
monitorizarea clinică ulterioară pentru detectarea apariţiei unor semne sau simptome
neurologice
- Infecţii.
- La pacienţii cărora li s-a administrat blinatomomab, s-au observat infecţii grave (sepsis,
pneumonie, bacteremie, infecţii oportuniste şi infecţii la nivelul locului de cateter) unele
letale; incidenţa mai mare la pacienţii cu status de performanţă ECOG ≥ 2.
- Monitorizarea atentă şi tratament prompt
- Sindromul de eliberare de citokine
- Evenimentele adverse grave ce pot fi semne ale sindromului de eliberare de cytokine:
febră, astenie, cefalee, hipotensiune arterială, creşterea bilirubinei totale, greaţă
- Timpul mediu de debut a fost de 2 zile
- Monitorizare atentă
- Reacţiile de perfuzie
- În general rapide, apărând în 48 ore după iniţierea perfuziei
- Unii - apariţie întârziată sau în ciclurile ulterioare
- Monitorizare atentă, în special în timpul iniţierii primului şi al doilea ciclu de tratament
- Sindromul de liză tumorală
- Poate fi ameninţător de viaţă
- Măsuri profilactice adecvate (hidratare agresivă şi terapie uricozurică) şi monitorizare
atentă a funcţiei renale şi a balanţei hidrice în primele 48 ore după prima perfuzie
- Imunizări
- Nu se recomandă vaccinarea cu vaccinuri cu virus viu timp de cel puţin 2 săptămâni de la
începerea tratamentului, în timpul tratamentului şi până la recuperarea limfocitelor B la
valori normale după primul ciclu de tratament
- Datorită potenţialului de scădere a numărului de celule B la nou-născuţi ca urmare a
expunerii la blinatumomab în timpul sarcinii, nou-născuţii trebuie monitorizaţi pentru
scăderea numărului de celule B şi vaccinările cu vaccinuri cu virusuri vii atenuate ar
trebui să fie amânate până ce numărul de celule B ale copilului a revenit la valori normale
VI. PRESCRIPTORI:
Iniţierea tratamentului la adulţi se face de către medicii din specialitatea hematologie.
Continuarea tratamentului la adulţi se face de către medicul hematolog.
- Iniţierea tratamentului la copii şi adolescenţi < 18 ani se face de către medicii din
specialitatea pediatrie cu Supraspecializare în hemato-oncologie pediatrică/oncologie
pediatrică, Competenţă în oncopediatrie, Atestat de studii complementare în oncologie şi
hematologie pediatrică, medic cu specialitatea oncologie şi hematologie pediatrică.
- Continuarea tratamentului la copii şi adolescenţi < 18 ani se face de către medicii din
specialitatea pediatrie cu Supraspecializare în hemato-oncologie pediatrică/oncologie
pediatrică, Competenţă în oncopediatrie, Atestat de studii complementare în oncologie şi
hematologie pediatrică, medic cu specialitatea oncologie şi hematologie pediatrică.
DCI RAMUCIRUMABUM
I. Indicaţii:
Modificarea dozelor:
- Reacţii asociate administrării în perfuzie: În cazul reacţiilor de grad 1 sau 2 se va reduce
viteza de administrare a perfuziei cu 50%
- Hipertensiune arterială: Tensiunea arterială a pacienţilor trebuie monitorizată înainte de
fiecare administrare a RAMUCIRUMAB şi tratată în funcţie de starea clinică. În caz de
hipertensiune severă se va întrerupe administrarea RAMUCIRUMAB până la obţinerea
controlului medicamentos al TA
- Proteinurie: Pacienţii trebuie monitorizaţi în vederea depistării apariţiei sau agravării
proteinuriei în timpul tratamentului cu RAMUCIRUMAB. Dacă nivelul proteinelor în
urină este > 2+ la testul cu bandeletă, se va colecta urina pe 24 de ore. Dacă proteinuria
este > 2 g/24 ore se va întrerupe tratamentul cu RAMUCIRUMAB. După ce proteinuria
revine la < 2 g/24 de ore, tratamentul se va relua în doză redusă (6 mg/kg). Se recomandă
o a doua reducere a dozei în cazul în care survine din nou proteinuria > 2 g/24 de ore (vezi
tabelul)
Doza iniţială de RAMUCIRUMAB Prima reducere a dozei A doua reducere a dozei
8 mg/kg 6 mg/kg 5 mg/kg
Protocol terapeutic corespunzător poziţiei nr. 151, cod (L01XC24): DCI DARATUMUMABUM
I. DEFINIŢIA AFECŢIUNII
- Mielomul Multiplu (MM)
CRITERII DE EXCLUDERE
- hipersensibilitate la substanţa(ele) activă(e) sau la oricare dintre excipienţi
- sarcina şi alăptarea.
- infecţia activă VHB necontrolată adecvat
III. TRATAMENT
Tratamentul cu daratumumab, concentrat soluție perfuzabilă, trebuie administrat de un profesionist în
domeniul sănătății, într-un mediu unde posibilitatea resuscitării este disponibilă..
Daratumumabul se administrează sub formă de perfuzie intravenoasă după diluare cu clorură de sodiu
9 mg/ml (0,9%) soluție injectabilă. Soluția perfuzabilă se pregătește respectând tehnica aseptică,
conform instrucțiunilor din RCP-ul produsului.
Inaintea initierii tratamentului cu Daratumumab se vor face testari pentru depistarea infectiei cu
VHB.
La pacienții care dezvoltă reactivarea VHB, tratamentul cu daratumumab trebuie oprit și trebuie
solicitat consultul unui medic gastroenterolig/infectionist specializat în tratamentul infecției cu VHB.
Reluarea tratamentului cu daratumumab la pacienții în cazul cărora reactivarea VHB este controlată
adecvat se face numai cu avizul medicului gastroenterolog/infectionist.
Schema de administrare:
Săptămâni Schemă
Săptămânile 1 – 6 săptămânal (6 doze în total)
Săptămânile 7 - 54a) la interval de trei săptămâni (16 doze în total)
Din săptămâna 55 până la progresia boliib) la interval de patru săptămâni
a)
Prima doză din schema de administrare la interval de trei săptămâni se administrează în săptămâna 7.
b)
Prima doză din schema de administrare la interval de patru săptămâni se administrează în săptămâna 55.
Melfalan 9 mg/m2 şi prednison 60 mg/m2 se administrează pe cale orală în zilele 1 - 4 ale celor nouă
cicluri de 6 săptămâni (Ciclurile 1-9).
Bortezomib se administrează prin injecție subcutanată sau perfuzie intravenoasă în doză de 1,3 mg/m2 de
arie a suprafeței corporale, de două ori pe săptămână timp de două săptămâni (zilele 1, 4, 8 și 11) din
ciclurile de tratament de inducție repetate cu durata de 28 de zile (4 săptămâni) (ciclurile 1-4) și două
cicluri de consolidare (ciclurile 5 și 6) în urma TACS după ciclul 4.
Săptămâni Schemă
Săptămânile 1-8 săptămânal (8 doze în total)
a
Săptămânile 9-24 la interval de două săptămâni (8 doze în total)
Din săptămâna 25 până la la interval de patru săptămâni
b
progresia bolii
a
Prima doză din schema de administrare la interval de două săptămâni se administrează în săptămâna 9
b
Prima doză din schema de administrare la interval de patru săptămâni se administrează în săptămâna 25
Lenalidomida 25 mg o dată pe zi pe cale orală în zilele 1-21 ale ciclului repetat de 28 de zile (4
săptămâni)
Dexametazonă 40 mg/săptămână sub formă de doză redusă pe cale orală sau injecţie intravenoasă (sau o
doză redusă 20 mg/săptămână la pacienții cu vârsta >75 de ani sau cu indicele de masă corporală (IMC)
<18,5)
Săptămâni Schemă
Săptămânile 1 – 8 săptămânal (8 doze în total)
Săptămânile 9 - 24a) la interval de două săptămâni (8 doze în total)
Din săptămâna 25 până la progresia boliib)
la interval de patru săptămâni
a)
Prima doză din schema de administrare la interval de două săptămâni se administrează în săptămâna 9.
b)
Prima doză din schema de administrare la interval de patru săptămâni se administrează în săptămâna 25.
Lenalidomida 25 mg o dată pe zi pe cale orală în zilele 1-21 ale ciclului repetat de 28 de zile (4
săptămâni)
Dexametazonă 40 mg/săptămână sub formă de doză redusă pe cale orală sau injecţie intravenoasă (sau
o doză redusă 20 mg/săptămână la pacienții cu vârsta >75 de ani sau cu indicele de masă corporală
(IMC) <18,5)
B. Daratumumab în asociere cu bortezomib (regim de tratament cu ciclu de 3 săptămâni):
Săptămâni Schemă
Săptămânile 1 – 9 săptămânal (9 doze în total)
Săptămânile 10 - 24a) la interval de trei săptămâni (5 doze în total)
Din săptămâna 25 până la progresia boliib) la interval de patru săptămâni
a)
Prima doză din schema de administrare la interval de trei săptămâni se administrează în săptămâna 10.
b)
Prima doză din schema de administrare la interval de patru săptămâni se administrează în săptămâna 25.
Bortezomib se administrează prin injecție subcutanată sau perfuzie i.v., în doză de 1,3 mg/m2 de
suprafață corporală, de două ori pe săptămână, timp de două săptămâni (zilele 1, 4, 8 și 11) din
ciclurile de tratament repetate cu durata de 21 de zile (3 săptămâni), timp de 8 cicluri de tratament în
total.
3. Mod administrare
5. Modificarea dozelor.
Nu se recomandă niciun fel de reducere a dozelor de daratumumab.
Poate fi necesară în schimb temporizarea administrării dozei, pentru a permite restabilirea numărului de
celule sanguine în caz de toxicitate hematologică.
B. Neutropenia/Trombocitopenia:
Temporizarea administrării daratumumab poate fi necesară pentru a permite refacerea numărului de
celule sanguine. Nu se recomandă niciun fel de reducere a dozelor de daratumumab. Monitorizare pentru
identificarea oricărui semn de infecţie.
F. Sarcina.
Daratumumab nu trebuie utilizat în timpul sarcinii decât dacă beneficiile tratamentului pentru mamă sunt
considerate mai importante decât riscurile potenţiale pentru făt.
În cazul în care pacienta rămâne gravidă în timp ce urmează tratament cu acest medicament, aceasta
trebuie informată despre riscul potenţial pentru făt.
G. Alăptarea.
Nu se cunoaşte efectul daratumumab asupra nou-născuţilor/sugarilor. Trebuie luată decizia fie de a
întrerupe alăptarea fie de a întrerupe tratamentul cu daratumumab ţinând cont de beneficiul alăptării
pentru copil şi de beneficiul tratamentului pentru mamă.
REACŢII ADVERSE
- Infecţii: pneumonie; infecţii ale căilor respiratorii superioare; gripă
- Tulburări hematologice şi limfatice: neutropenie; trombocitopenie; anemie; limfopenie
- Tulburări ale sistemului nervos: neuropatie senzorială periferică; cefalee
- Tulburări cardiace: fibrilaţie atrială
- Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale: tuse; dispnee
- Tulburări gastro-intestinale: diaree; greaţă; vărsături
- Tulburări musculoscheletice şi ale ţesutului conjunctiv: spasme musculare
- Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare: fatigabilitate; pirexie; edem
periferic
- Reacţii legate de perfuzie
Se utilizează criteriile elaborate de către Grupul Internaţional de Lucru pentru Mielom (IMWG).
VI. PRESCRIPTORI:
Iniţierea şi continuarea tratamentului se face de către medicii din specialitatea hematologie sau după caz,
specialişti în oncologie medicală cu avizul medicului hematolog.
DCI INOTUZUMAB OZOGAMICIN
Protocol terapeutic corespunzător poziţiei nr. 152, cod (L01XC26): DCI INOTUZUMAB
OZOGAMICIN
I. Indicatii:
INOTUZUMAB OZOGAMICIN este indicat:
- ca monoterapie pentru tratamentul adulților cu leucemie acută limfoblastică recidivată sau
refractară (LAL) cu precursori de celule B, pozitive pentru CD22.
- ca monoterapie pentru tratamentul pacienţilor adulţi cu LAL cu precursori de celule B cu
cromozom Philadelphia pozitiv (Ph+) recidivată sau refractară, la care tratamentul cu cel
puţin un inhibitor de tirozin-kinază (ITK) să fi eșuat.
IV. Tratament:
- INOTUZUMAB OZOGAMICIN trebuie administrat sub supravegherea unui medic cu
experiență în utilizarea terapiei pentru cancer și într-un mediu în care sunt disponibile
imediat echipamente complete de resuscitare.
- Se administrează pe cale intravenoasă. Perfuzia trebuie administrată pe durata unei ore.
NU trebuie administrat sub formă de injecție intravenoasă rapidă sau bolus intravenos.
Trebuie reconstituit și diluat înainte de administrare.
- INOTUZUMAB OZOGAMICIN trebuie administrat în cicluri de 3 până la 4 săptămâni.
• Pentru pacienții care urmează o procedură de transplant de celule stem
hematopoietice (TCSH), durata recomandată a tratamentului este de 2 cicluri. Un
al treilea ciclu poate fi luat în considerare pentru acei pacienți care nu obțin o
remisiune completă (RC) sau remisiune completă cu recuperare hematologică
incompletă (RCi) și negativarea bolii minime reziduale (BMR) după 2 cicluri.
• Pentru pacienții care nu urmează o procedură de TCSH se pot administra
maximum 6 cicluri. Toţi pacienții care nu obțin RC/RCi pe parcursul a 3 cicluri
trebuie să întrerupă tratamentul.
DOZE:
Pentru primul ciclu, doza totală recomandată de INOTUZUMAB OZOGAMICIN pentru toți pacienții este
de 1,8 mg/m2 pe ciclu, administrată ca 3 doze divizate, în zilele 1 (0,8 mg/m 2), 8 (0,5 mg/m 2) și 15 (0,5
mg/m2).
Ciclul 1 are o durată de 3 săptămâni, dar poate fi extins până la o durată de 4 săptămâni, dacă pacientul
obține RC sau RCi și/sau pentru a permite recuperarea după toxicitate.
• pentru pacienții care obțin o RC/RCi: 1,5 mg/m2 pe ciclu, administrată ca 3 doze
divizate, în zilele 1 (0,5 mg/m2), 8 (0,5 mg/m2) și 15 (0,5 mg/m2) sau,
• pentru pacienții care nu obțin RC/RCi: 1,8 mg/m2 pe ciclu, administrată ca 3 doze
divizate, în zilele 1 (0,8 mg/m2), 8 (0,5 mg/m2) și 15 (0,5 mg/m2)
• Ciclurile ulterioare au o durată de 4 săptămâni.
RC este definită ca <5% blaști în măduva osoasă și absența blaștilor leucemici din sângele periferic,
recuperarea completă a numărului de celule din sângele periferic (trombocite ≥ 100 × 109/l și număr
absolut de neutrofile (NAN) ≥ 1 × 109/l) și rezoluția oricărei boli extramedulare.
RCi este definită ca <5% blaști în măduva osoasă și absența blaștilor leucemici din sângele periferic,
recuperarea parțială a numărului de celule din sângele periferic (trombocite < 100 × 109/l și/sau NAN < 1
× 109/l) și rezoluția oricărei boli extramedulare.
- Recomandari premedicatie:
• Pentru pacienți cu limfoblaști circulanți, înainte de prima doză se recomandă
citoreducția cu o combinație de hidroxiuree, steroizi și/sau vincristină, până la un
număr de blaști periferici ≤ 10000/mm3.
• Se recomandă premedicația cu un corticosteroid, antipiretic și antihistaminic
înainte de doză
• Pentru pacienţi cu încărcătură tumorală mare, înainte de administrare se
recomandă premedicaţie pentru reducerea nivelului de acid uric şi hidratarea.
Pacienții trebuie ținuți sub observație în timpul și pentru cel puțin 1 oră după
terminarea perfuziei, pentru simptome ale reacțiilor legate de perfuzare.
V. Atentionari:
La pacienţii cu LAL recidivată sau refractară cărora li s-a administrat INOTUZUMAB OZOGAMICIN au
fost raportate hepatotoxicitate, inclusiv boală hepatică veno-ocluzivă/sindrom obstructiv sinusoidal
BVO/SOS severă, care pune viața în pericol și care, uneori, a fost letală. Tratamentul trebuie întrerupt
permanent dacă apare BVO/SOS.
Pacienții trebuie monitorizați cu atenție în timpul și pentru cel puțin 1 oră după terminarea perfuziei,
pentru potențialul debut al reacțiilor legate de perfuzie, inclusiv simptome cum sunt hipotensiune
arterială, bufeuri sau probleme respiratorii.
Dacă are loc o reacție legată de perfuzie, perfuzia trebuie întreruptă și trebuie instituit tratamentul
medical corespunzător. În funcție de severitatea reacției legate de perfuzie, trebuie luată în considerare
întreruperea perfuziei sau administrarea de steroizi și antihistaminice.
VI. Prescriptori:
Această indicație se codifica la prescriere prin codul 111 (conform clasificării internaționale a maladiilor
revizia a 10-a, varianta 999 coduri de boala) si face obiectul unui contract cost-volum.
*Nota: pentru criteriile 4 – 8, durvalumab poate fi utilizat numai dacă, după evaluarea atentă a raportului beneficiu/risc,
pentru fiecare caz în parte, medicul curant va considera că beneficiile depășesc riscurile.
IV. Tratament
Evaluare pre-terapeutică (înainte de efectuarea chimioterapiei și radioterapiei)
- Confirmarea histopatologică a diagnosticului
- Evaluare clinică și imagistică pentru stadializare (stadiul 3 inoperabil) anterior chimio-
radioterapiei (planul de investigații va fi decis de către medicul curant)
- Evaluare biologica – adaptat la fiecare pacient în parte, in funcție de decizia medicului curant
Modificarea dozei
• Nu se recomandă creșterea sau reducerea dozei. Întreruperea sau oprirea administrării poate fi
necesară în funcție de siguranța individuală și tolerabilitate (efecte secundare importante, severe).
• În funcție de gradul de severitate al reacției adverse si de tipul acesteia (mediată sau non-
mediata imun), administrarea durvalumab trebuie amânată și trebuie administrată corticoterapia.
• După întrerupere, administrarea durvalumab poate fi reluată în 12 săptămâni dacă reacțiile adverse
s-au ameliorat până la un grad ≤1 și doza de corticosteroid a fost redusă la ≤10 mg prednison sau
echivalent pe zi.
• Durvalumabum trebuie întrerupt definitiv în cazul reacțiilor adverse mediate imun recurente de
grad 3 sau 4.
Insuficiență renală
Nu se recomandă ajustarea dozei de durvalumabum la pacienții cu insuficiență renală ușoară sau
moderată. Nu se cunoaște efectul insuficienței renale severe (CrCl 15 – 29 ml/minut) asupra
farmacocineticii durvalumab.
Insuficiență hepatică
Datele despre pacienții cu insuficiență hepatică moderată și severă sunt limitate. Datorită implicării
minore a proceselor hepatice în clearance-ul durvalumab, nu se recomandă ajustarea dozei de
durvalumabum la pacienții cu insuficiență hepatică, deoarece nu este de așteptat nicio diferență de
expunere
V. Monitorizare
Răspunsul terapeutic va fi evaluat conform practicii clinice, în funcție de planul efectuat de către medicul
curant.
• Pentru a confirma etiologia reacțiile adverse mediate imun suspectate sau a exclude alte
cauze, trebuie efectuată o evaluare adecvată, comprehensivă și se recomandă consult
interdisciplinar.
• Evaluare biologica: in funcție de decizia medicului curant
Modificarea
Tratament cu corticosteroizi, doar dacă
Reacție adversă Severitatea tratamentului cu
nu se specifică altceva
Durvalumab
Insuficiență
corticosuprarenaliană Se amână Inițiați tratament cu prednison 1-2 mg/kg/zi
sau hipofizită / administrarea până la sau echivalent, urmat de reducere treptată a
Grad 2-4
hipopituitarism mediat obținerea stabilizării dozei și terapie de substituție hormonală așa
imun clinice cum este indicat clinic
Grad 2 cu creatinină
serică >1,5-3x LSN sau Se amână administrarea
valoarea inițială
Inițiați tratament cu prednison 1-2 mg/kg/zi
Nefrită mediată imun Grad 3 cu creatinină sau echivalent, urmat de reducere treptată a
serică >3x valoarea dozei
Se întrerupe definitiv
inițială sau >3-6xLSN;
administrarea
Grad 4 cu creatinină
serică >6xLSN
a
Terminologia criteriilor pentru reacții adverse (CTCAE) versiunea 4.03. ALT: alanin aminotransferaza; AST: aspartat
aminotransferaza; LSN: limita superioară normală.
b
Dacă nu apare o îmbunătățire în decurs de 3 până la 5 zile, în ciuda administrării corticosteroizilor, începeți prompt terapie
imunosupresoare suplimentară. La rezoluție (gradul 0), reducerea treptată a dozei de corticosteroid trebuie inițiată și
continuată cel puțin o lună, după care Durvalumab poate fi reluat pe baza unei evaluări clinice.
c
Opriți definitiv administrarea Durvalumab dacă reacția adversă nu se ameliorează la ≤ gradul 1 în decurs de 30 de zile sau
dacă există semne de insuficiență respiratorie.
d
Pentru miastenia gravis, dacă există semne de slăbiciune musculară sau insuficiență respiratorie, administrarea Durvalumab
trebuie întreruptă definitiv.
VIII. Prescriptori
Medicii din specialitatea oncologie medicală.
Aceasta indicație se codifica la prescriere prin codul 114 (conform clasificării internaționale a maladiilor
revizia a 10-a, varianta 999 coduri de boala).
II. Criterii de includere:
1. vârstă peste 18 ani
2. Indice al statusului de performanta ECOG 0-2
3. pacienți adulți, diagnosticați cu cancer bronhopulmonar cu celule mici în stadiul extensiv (ES-
SCLC), netratați anterior (necesita confirmare histologica a bolii si imagistica a stadiului avansat);
pot fi incluși in tratament pacienți care au fost diagnosticați cu metastaze cerebrale asimptomatice
sau care au fost tratate.
4. Pot beneficia de acest protocol pacienții tratați pentru stadiu incipient (limitat) de boala si care au
încheiat tratamentul adjuvant cu cel puțin 6 luni anterior diagnosticului recurentei bolii.
Nota: pot beneficia de durvalumabum pacienții cu aceasta indicație, care au primit anterior durvalumabum, din surse de
finanțare diferite de Programul National de Oncologie si nu au existat motive medicale întemeiate (lipsa beneficiului clinic sau
progresia bolii reconfirmata imagistic) de întrerupere a acestui tratament.
IV. Tratament
Evaluare pre-terapeutică
- Confirmarea histopatologica a diagnosticului
- Evaluare clinică și imagistică pentru stadializare (cancer bronhopulmonar cu celule mici în stadiu
extins - ES-SCLC)
- Evaluare biologica: in funcție de decizia medicului curant
Modificarea dozei
- Nu se recomandă creșterea sau reducerea dozei. Întreruperea sau oprirea administrării poate fi
necesară în funcție de siguranța individuală și tolerabilitate.
- În funcție de gradul de severitate al reacției adverse si de tipul acesteia (mediata/ ne-mediata
imun) , administrarea durvalumab trebuie amânată și trebuie administrați corticosteroizi/ alt
tratament in funcție de tipul efectului secundar.
- După întrerupere, administrarea durvalumabum poate fi reluată în 12 săptămâni dacă reacțiile
adverse s-au ameliorat până la un grad ≤1 și doza de corticosteroid a fost redusă la ≤10 mg
prednison sau echivalent pe zi.
- Durvalumabum trebuie întrerupt definitiv în cazul reacțiilor adverse mediate imun recurente de
grad 3 sau 4 sau in cazul reacțiilor adverse ne-mediate imun de grad 4 (cu excepția anomaliilor de
laborator de gradul 4, care vor fi evaluate independent, in baza unui raport risc-beneficiu).
Insuficiență renală
Nu se recomandă ajustarea dozei de durvalumabum la pacienții cu insuficiență renală ușoară sau
moderată. Nu se cunoaște efectul insuficienței renale severe (CrCl 15 – 29 ml/minut) asupra
farmacocineticii durvalumab.
Insuficiență hepatică
Datele despre pacienții cu insuficiență hepatică moderată și severă sunt limitate. Datorită implicării
minore a proceselor hepatice în clearance-ul durvalumab, nu se recomandă ajustarea dozei de
durvalumabum la pacienții cu insuficiență hepatică, deoarece nu este de așteptat nicio diferență de
expunere
V. Monitorizare
Răspunsul terapeutic va fi evaluat conform practicii clinice.
- Pentru a confirma etiologia reacțiile adverse mediate imun suspectate sau pentru a exclude
alte cauze, trebuie efectuată o evaluare adecvată și se recomandă consult interdisciplinar.
- Evaluare biologica: in funcție de decizia medicului curant
VII. Prescriptori
Medicii din specialitatea oncologie medicală.”
DCI AVELUMABUM
Protocol terapeutic corespunzător poziţiei nr. 154, cod (L01XC31): DCI AVELUMABUM
I. Indicaţii
Avelumab este indicat ca monoterapie pentru tratamentul pacienţilor adulţi cu carcinom cu celule Merkel
metastatic, recurent sau inoperabil.
IV. Tratament
Doze
Administrarea Avelumab trebuie să continue conform schemei de tratament recomandate, până la progresia
bolii sau apariţia toxicităţii inacceptabile. Tratamentul poate fi continuat la pacienţii cu progresie radiologică a
bolii, care nu este asociată şi cu deteriorare clinică semnificativă, definită prin:
Nu este recomandată creşterea sau reducerea dozei. Poate fi necesară amânarea sau întreruperea
administrării dozelor, în funcţie de siguranţa şi tolerabilitatea la nivel individual.
V. Monitorizarea tratamentului
• Examen imagistic - examen CT efectuat regulat pentru monitorizarea răspunsului la tratament (la
interval de 8 - 12 săptămâni în primul an de tratament) şi/sau alte investigaţii paraclinice în funcţie de
decizia medicului (RMN, scintigrafie osoasă, PET-CT).
• În cazul apariţiei efectelor secundare, mai ales a celor autoimune, trebuie efectuată o evaluare
adecvată, inclusiv eventuale consulturi interdisciplinare.
• Evaluare biologică: în funcţie de decizia medicului curant
Pacienţii care urmează tratament cu Avelumab pot prezenta efecte secundare autoimune, asemănătoare cu
cele care apar şi la celelalte produse din categoria inhibitorilor PD1 sau PDL1:
Vârstnici
Copii şi adolescenţi
Insuficienţă renală
Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii cu insuficienţă renală uşoară sau moderată. Datele provenite de
la pacienţi cu insuficienţă renală severă sunt insuficiente.
Insuficienţă hepatică
Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară. Datele provenite de la pacienţi cu
insuficienţă hepatică moderată sau severă sunt insuficiente pentru recomandări privind dozele.
• Progresia radiologică asociată cu deteriorare clinică. Medicul curant poate aprecia ca fiind oportun să
continue tratamentul cu Avelumab în prezenţa progresiei radiologice la pacienţi care nu prezintă
deteriorare clinică definită astfel:
- apariţia unor simptome noi sau agravarea celor preexistente,
- alterarea statusului de performanţă timp de mai mult de două săptămâni
- necesităţii terapiei de urgenţă, de susţinere a funcţiilor vitale.
• Toxicitate intolerabilă
• Decizia medicului sau a pacientului
IX. Prescriptori
*Pacienţii cu carcinom urotelial netrataţi anterior trebuie selectaţi pentru tratament pe baza expresiei tumorale PD-
L1, confirmată printr-un test validat.
I. Criterii de includere:
• vârsta ≥ 18 ani
• diagnostic de carcinom urotelial al bazinetului (rinichiului), ureterelor, vezicii sau a
uretrei, confirmate histopatologic
• boală metastatică, local avansată (nerezecabilă) sau recidivata inoperabila.
• status de performanta ECOG 0 - 2
• pacienți cu carcinom urotelial netratați anterior care nu sunt eligibili sau nu pot utiliza
chimioterapie pe bază de cisplatin sau care prezinta recidiva bolii in timpul sau in primele
12 luni după tratament sistemic adjuvant sau neoadjuvant, cu un regim de chimioterapie
pe bază de săruri de platină.
Contraindicații relative:
*Insuficienta hepatica in orice grad de severitate, metastaze cerebrale active sau netratate la
nivelul SNC; afecțiuni autoimune active sau in istoricul medical; pacienți cărora li s-a
administrat un vaccin cu virus viu atenuat în ultimele 28 zile; pacienți cu boală pulmonară
interstițială; antecedente de pneumonită care a necesitat tratament sistemic cu corticosteroizi;
pacienți cărora li s-au administrat medicamente imunosupresoare sistemice recent, hepatita
cronica de etiologie virala, infecție HIV etc.
*În absența datelor, atezolizumab trebuie utilizat cu precauție la aceste categorii de pacienți după evaluarea
raportului beneficiu-risc individual, pentru fiecare pacient.
III. Tratament
Doze întârziate sau omise - dacă o doză de Atezolizumab planificată este omisă, aceasta trebuie
administrată cât mai curând posibil; nu se așteaptă până la următoarea doză planificată.
Planificarea administrării trebuie modificată pentru a menţine un interval de 3 săptămâni între
doze.
Tratamentul poate fi reluat când evenimentul sau simptomele se ameliorează până la gradul 0 sau
gradul 1, într-un interval de 12 săptămâni şi corticoterapia a fost redusă până la ≤ 10 mg
prednison sau echivalent pe zi.
Monitorizarea tratamentului:
Evaluare pre-terapeutica:
• Confirmarea histologică a diagnosticului;
• Evaluare clinică şi imagistică pentru certificarea stadiului avansat al bolii
• Evaluare biologică (biochimie, hematologie, etc.) si/sau funcțională - medicul curant va
aprecia ce fel de investigații biologice / funcționale si / sau consulturi interdisciplinare
sunt necesare.
Monitorizarea răspunsului la tratament si a toxicităţii:
• Evaluare imagistica – la intervale regulate pe durata tratamentului, pentru
monitorizarea răspunsului la tratament (intre 2 si maxim 6 luni, ideal la fiecare 2-3 luni)
• Evaluare biologică (biochimie, hematologie, etc.) - medicul curant va aprecia setul de
investigații biologice necesare şi periodicitatea acestora
• Alte evaluări funcționale sau consulturi interdisciplinare în funcție de necesități -
medicul curant va aprecia ce investigații complementare sunt necesare
În cazul reacţiilor adverse suspectate a fi mediate imun, trebuie efectuată o evaluare completă
pentru a confirma etiologia sau a exclude alte cauze. În funcţie de gradul de severitate a reacţiei
adverse, administrarea atezolizumab trebuie amânată şi trebuie administrată corticoterapie. După
ameliorare până la gradul ≤ 1, corticoterapia trebuie scăzută treptat pe parcursul unei perioade de
cel puţin 1 lună. Pe baza datelor limitate provenite din studiile clinice efectuate la pacienţi ale
căror reacţii adverse mediate imun nu au putut fi controlate prin corticosterapie sistemică, poate fi
luată în considerare administrarea altor imunosupresoare sistemice.
Tratamentul cu atezolizumab trebuie întrerupt definitiv în cazul recurenţei oricărei reacţii adverse
mediate imun de grad 3 şi în cazul oricărei reacţii adverse mediate imun de grad 4, cu excepţia
endocrinopatiilor care sunt controlate cu tratament de substituţie hormonală.
Pneumonită mediată-imun
În studiile clinice, s-au observat cazuri de pneumonită, inclusiv cazuri letale, în asociere cu
atezolizumab. Pacienţii trebuie monitorizaţi pentru apariţia semnelor şi simptomelor de
pneumonită și ar trebui excluse alte cauze decât pneumonita mediată-imun.
Tratamentul cu atezolizumab trebuie amânat în cazul pneumonitei de grad 2 şi trebuie iniţiat
tratamentul cu 1-2 mg/kg şi zi de prednison sau un echivalent. Dacă simptomele se ameliorează
până la ≤ gradul 1, corticoterapia trebuie scăzută treptat pe parcursul a ≥ 1 lună. Tratamentul cu
atezolizumab poate fi reluat dacă evenimentul se ameliorează până la grad ≤ 1 într-un interval de
12 săptămâni şi dacă doza de corticosteroizi a fost redusă la ≤ 10 mg prednison sau un echivalent
pe zi. Tratamentul cu atezolizumab trebuie întrerupt definitiv în cazul pneumonitei de grad 3 sau
4.
Colită mediată-imun
În studiile clinice s-au observat cazuri de diaree sau colită în asociere cu atezolizumab. Pacienţii
trebuie monitorizaţi pentru apariţia semnelor şi simptomelor de colită.
Tratamentul cu atezolizumab trebuie amânat în cazul diareei de grad 2 sau 3 (creştere de ≥ 4
scaune/zi peste numărul iniţial) sau al colitei (simptomatică). Trebuie iniţiat tratamentul cu
prednison în doză de 1-2 mg/kg şi zi sau echivalent în cazul diareei sau colitei de grad 2, dacă
simptomele persistă > 5 zile sau dacă reapar. Trebuie iniţiată corticoterapia administrată
intravenos (1-2 mg/kg şi zi de metilprednisolon sau echivalent) în cazul diareei sau colitei de grad
3. Imediat ce simptomele se ameliorează, trebuie început tratamentul cu prednison în doză de 1-2
mg/kg şi zi sau echivalent. Dacă simptomele se ameliorează la un grad ≤ 1, corticoterapia trebuie
scăzută treptat pe parcursul a ≥ 1 lună. Tratamentul cu atezolizumab poate fi reluat dacă
evenimentul se ameliorează până la un grad ≤ 1 într-un interval de 12 săptămâni şi corticoterapia
a fost redusă până la ≤ 10 mg prednison sau echivalent pe zi. Tratamentul cu atezolizumab
trebuie întrerupt definitiv în cazul diareei sau colitei de grad 4 (pune viaţa în pericol; este indicată
intervenţie de urgenţă).
Hepatită mediată-imun
În studiile clinice, s-au observat cazuri de hepatită, unele dintre acestea cu consecinţe letale, în
asociere cu atezolizumab Pacienţii trebuie monitorizaţi pentru apariţia semnelor şi simptomelor
de hepatită. Aspartat aminotransferaza (AST), alanin aminotransferaza (ALT) şi bilirubina
trebuie monitorizate înainte de începerea tratamentului, periodic pe durata tratamentului cu
atezolizumab şi după cum este indicat pe baza evaluării clinice.
Tratamentul cu atezolizumab trebuie amânat dacă valorile crescute ale evenimentelor de grad 2
(valorile serice ale ALT sau AST > 3 până la 5 x LSVN sau ale bilirubinei > 1,5 până 3 x LSVN)
persistă mai mult de 5 până la 7 zile şi trebuie iniţiat tratamentul cu prednison în doză de 1 până
la 2 mg/kg pe zi sau echivalent. În cazul în care evenimentul se ameliorează până la un grad ≤1,
corticoterapia trebuie scăzută treptat pe parcursul a ≥ 1 lună.
Endocrinopatii mediate-imun
În studiile clinice s-au observat hipotiroidism, hipertiroidism, insuficienţă suprarenală, hipofizită
şi diabet zaharat de tip 1, incluzând cetoacidoză diabetică, în asociere cu atezolizumab .
În cazul hipofizitei de grad 2 sau de grad 3, trebuie amânată administrarea atezolizumab şi trebuie
iniţiată corticoterapia pe cale intravenoasă (1-2 mg/kg şi zi metilprednisolon sau echivalent),
precum şi tratamentul de substituţie hormonală, după cum este necesar. Imediat ce simptomele se
ameliorează, trebuie instituit tratamentul cu prednison în doză de 1-2 mg/kg şi zi sau echivalent.
Dacă simptomele se ameliorează până la grad ≤ 1, corticoterapia trebuie scăzută treptat pe
parcursul a ≥ 1 lună. Tratamentul poate fi reluat dacă evenimentul se ameliorează până la grad ≤
1 pe parcursul a 12 săptămâni şi corticoterapia a fost redusă până la ≤ 10 mg prednison sau
echivalent pe zi şi pacientul este stabil sub terapie de substituţie (dacă este necesară). Tratamentul
cu atezolizumab trebuie întrerupt definitiv în cazul hipofizitei de grad 4.
Trebuie iniţiat tratamentul cu insulină pentru diabetul zaharat de tip 1. În cazul hiperglicemiei de
grad ≥ 3 (glicemie în condiţii de repaus alimentar > 250 mg/dl sau 13,9 mmol/l), trebuie amânată
administrarea atezolizumab. Tratamentul poate fi reluat după ce se obţine controlul metabolic cu
terapie de substituţie cu insulină.
Meningoencefalită mediată-imun
În studiile clinice, s-au observat cazuri de meningoencefalită în asociere cu atezolizumab.
Pacienţii trebuie monitorizaţi pentru apariţia semnelor şi simptomelor de meningită sau
encefalită.
Tratamentul cu atezolizumab trebuie întrerupt definitiv în cazul meningitei sau encefalitei de
orice grad. Trebuie iniţiată corticoterapia administrată intravenos (1-2 mg/kg şi zi
metilprednisolon sau echivalent). Imediat ce simptomele se ameliorează, trebuie urmat
tratamentul cu prednison în doză de 1-2 mg/kg şi zi sau echivalent
Viteza de perfuzare trebuie redusă sau tratamentul trebuie întrerupt la pacienţii cu reacţii de grad
1 sau 2. Tratamentul cu atezolizumab trebuie întrerupt definitiv la pacienţii cu reacţii asociate
perfuziei de grad 3 sau 4. Pacienţii cu reacţii asociate perfuziei de grad 1 sau 2 pot continua
tratamentul cu atezolizumab sub monitorizare atentă; poate fi luată în considerare premedicaţia
cu antipiretic şi antihistaminice.
Alte reactii adverse mediate imun: pancreatită, miocardită, nefrita, miozita, sindrom
miastenic/miastenia gravis sau sindrom Guillain-Barré semnificative din punct de vedere clinic,
incluzând cazuri severe şi letale. In functie de gradul de severitate al reactiei adverse,
administrarea atezolizumab trebuie amanata si administrati corticosteroizi. Tratamentul poate fi
reluat când simptomele se ameliorează până la gradul 0 sau gradul 1, într-un interval de 12
săptămâni şi corticoterapia a fost redusă până la ≤ 10 mg prednison sau echivalent pe zi şi
pacientul este stabil. Administrarea trebuie intrerupta definitiv in cazul recurentei oricarei reactii
adverse de grad 3 mediata imun si in cazul oricarei reactii adverse de grad 4, mediata imun.
VI. Prescriptori
Iniţierea se face de către medicii din specialitatea oncologie medicală. Continuarea tratamentului
se face de către medicul oncolog.
2. Definitia afectiunii - Cancerul bronho-pulmonar altul decât cel cu celule mici (NSCLC,
non-small cell lung cancer)
A. Indicatia terapeutica (face obiectul unui contract cost volum)
Atezolizumab în monoterapie este indicat pentru tratamentul NSCLC local avansat sau
metastazat, la pacienți adulți, după tratament anterior cu chimioterapie. Sunt eligibili pacienții cu
NSCLC cu mutații ale EGFR cărora trebuie să li se fi administrat tratamente specifice, înaintea
administrării atezolizumab.
Acesta indicație se codifică la prescriere prin codul 111 (conform clasificării internaționale
a maladiilor revizia a 10-a, varianta 999 coduri de boală.
I. Criterii de includere:
• Pacienți cu vârsta mai mare de 18 ani
• Status de performanta ECOG 0-2
• Diagnostic de cancer bronho-pulmonar, altul decât cel cu celule mici, local avansat sau
metastazat, confirmat histologic
• Progresia bolii, în timpul sau după tratament anterior cu regimurile standard de
chimioterapie.
• Progresia bolii, in timpul sau după tratament anterior la pacienții cu mutații activatoare ale
EGFR, care au primit tratamente specifice pentru acest tip de mutații.
Contraindicații relative:
• Insuficienta hepatica moderata sau severa
• Boală autoimună în antecedente; pneumonită în antecedente; status de performanță ECOG
> 2; metastaze cerebrale active; infecție cu HIV, hepatită B sau hepatită C; boală
cardiovasculară semnificativă şi pacienți cu funcție hematologică şi a organelor țintă
inadecvată; pacienții cărora li s-a administrat un vaccin cu virus viu atenuat în ultimele 28
zile; pacienți cărora li s-au administrat pe cale sistemica medicamente imunostimulatoare
pe cale sistemică în ultimele 4 săptămâni sau medicamente imunosupresoare pe cale
sistemică în ultimele 2 săptămâni.
În absența datelor, atezolizumab trebuie utilizat cu precauție la aceste categorii de pacienți după
evaluarea raportului beneficiu-risc individual, pentru fiecare pacient, de către medicul curant.
III. Tratament
Evaluare pre-terapeutica:
• Confirmarea histologică a diagnosticului;
• Evaluare clinică şi imagistică pentru certificarea stadiilor avansat/metastazat, înainte de
inițierea imunoterapiei, evaluare care trebuie să dovedească/să susţină progresia bolii după
tratament anterior cu chimioterapie standard, sau terapie specifica pentru mutațiile
prezente EGFR - in funcție de decizia medicului curant;
• Evaluare biologică (biochimie, hematologie, etc.) - medicul curant va aprecia setul de
investigații necesare
Doza:
Doza recomandată de atezolizumab este de 1200 mg, administrată prin perfuzie intravenoasă la
interval de trei săptămâni.
Durata tratamentului:
- până la pierderea beneficiului clinic
- până când toxicitatea devine imposibil de gestionat.
Modificarea dozei:
• Nu se recomanda reduceri ale dozei de atezolizumab.
• In funcție de gradul de severitate al reacției adverse, administrarea atezolizumab trebuie
amânată si trebuie administrați corticosteroizi.
• Tratamentul poate fi reluat când evenimentul sau simptomele se ameliorează până la
gradul 0 sau gradul 1, într-un interval de 12 săptămâni şi corticoterapia a fost redusă până
la ≤ 10 mg prednison sau echivalent pe zi.
• Administrarea trebuie întreruptă definitiv in cazul recurentei oricărei reacții adverse de
grad 3, mediata imun si in cazul oricărei reacții adverse de grad 4 mediata imun (cu
excepția endocrinopatiilor care sunt controlate prin tratament de substituție hormonală);
medicul curant va aprecia raportul risc/beneficiu pentru continuarea tratamentului cu
atezolizumab in ciuda reapariției unui efect secundar grad 3 / apariția unui efect
secundar grad 4, după remisiunea acestor evenimente la cel mult gradul 1 de toxicitate;
eventuala continuare a tratamentului se va face la recomandarea medicului curant si cu
aprobarea pacientului informat despre riscurile potentiale.
Insuficiență hepatica
Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţi cu insuficienţă hepatică uşoară.Atezolizumab nu a
fost studiat la pacienţi cu insuficienţă hepatică moderată sau severa
Copii şi adolescenți
Siguranța şi eficacitatea atezolizumab la copii şi adolescenţi cu vârsta sub 18 ani nu au fost încă
stabilite.
Pacienți vârstnici
Nu este necesară ajustarea dozelor de Atezolizumab la pacienţii cu vârsta ≥ 65 ani.
VII. Prescriptori
Iniţierea si continuarea tratamentului se face de către medicii specialiști oncologie medicală.”
Acesta indicație se codifică la prescriere prin codul 111 (conform clasificării internaționale
a maladiilor revizia a 10-a, varianta 999 coduri de boală.
I. Criterii de includere:
- Pacienți cu vârstă mai mare de 18 ani
- Indice al statusului de performanta ECOG 0-2
- Diagnostic de carcinom bronho-pulmonar, altul decât cel cu celule mici, fără celule
scuamoase, metastazat, confirmat histologic si imagistic
- Progresia bolii, in timpul sau după tratament anterior, la pacienții cu mutații activatoare
ale EGFR sau cu modificări ale genei ALK (boala „ALK pozitiva”), care au primit
tratamente țintite corespunzătoare pentru acest tip de mutații.
Contraindicații relative*:
*Insuficienta hepatica severa, metastaze cerebrale active sau netratate la nivelul SNC; afecțiuni
autoimune active sau in istoricul medical; pacienți cărora li s-a administrat un vaccin cu virus viu
atenuat în ultimele 28 zile; pacienți cărora li s-au administrat medicamente imunosupresoare
sistemice recent, hepatita cronica de etiologie virala, etc
*În absența datelor, atezolizumab trebuie utilizat cu precauție la aceste categorii de pacienți după evaluarea
raportului beneficiu-risc individual, pentru fiecare pacient.
III. Tratament:
Doza, secvențialitatea, fazele (etapele) tratamentului:
Pe parcursul fazei de inducție, doza recomandată de atezolizumab este de 1200 mg,
administrată prin perfuzie intravenoasă, urmată de administrarea de bevacizumab, paclitaxel și
apoi de carboplatină. Ciclurile de tratament in faza de inducție se repeta la interval de trei
săptămâni si se administrează patru sau șase cicluri.
Faza de inducție este urmată de faza de întreținere (fără chimioterapie), în care se administrează
atezolizumab în doză de 1200 mg urmat de administrarea de bevacizumab, ambele prin
perfuzie intravenoasă. Intervalul la care se administrează cele 2 produse este de trei săptămâni.
Evaluare pre-terapeutica:
- Confirmarea histologică a diagnosticului;
- Evaluare clinică şi imagistică pentru certificarea stadiului avansat de boala - in funcție de
decizia medicului curant;
- Evaluare biologică (biochimie, hematologie, etc.) si/sau funcțională - medicul curant va
aprecia ce fel de investigații biologice / funcționale si / sau consulturi interdisciplinare
sunt necesare.
Durata tratamentului:
Se recomandă ca pacienţii să fie tratați cu atezolizumab până la progresia bolii sau până când
toxicitatea devine imposibil de gestionat. Au fost observate răspunsuri atipice (de exemplu, o
progresie radiologica inițială a bolii, urmată de reducerea dimensiunii tumorii), atunci când se
continua tratamentul cu atezolizumab după progresia radiologica a bolii. Continuarea
tratamentului după progresia radiologica a bolii poate fi luat în considerare la recomandarea
medicului curant si este recomandat daca nu exista progresie clinica (simptomatica).
Modificarea dozei:
NU se recomanda reduceri ale dozei de atezolizumab.
In funcție de gradul de severitate al reacției adverse, administrarea atezolizumab trebuie amânată
si trebuie administrați corticosteroizi / alt tratament considerat necesar, in funcție de tipul
efectului secundar.
Tratamentul poate fi reluat când evenimentul sau simptomele se ameliorează până la gradul 0 sau
1, într-un interval de maxim 12 săptămâni şi corticoterapia a fost redusă până la ≤ 10 mg
prednison sau echivalent pe zi.
Insuficienţă hepatica: nu este necesară ajustarea dozei la pacienți cu insuficienţă hepatică uşoară
sau moderata. Atezolizumab nu a fost studiat la pacienți cu insuficienţă hepatică severa.
Administrarea tratamentului in aceste cazuri va fi decisa (recomandata) de către medicul curant si
acceptata (consimțită in scris) de către pacient
Copii şi adolescenți: siguranța şi eficacitatea atezolizumab la copii şi adolescenți cu vârsta sub 18
ani nu au fost încă stabilite.
V. Efecte secundare
Managementul efectelor secundare mediate imun - a se vedea cap. V de la pct. 1
VII. Prescriptori
Iniţierea se face de către medicii din specialitatea oncologie medicală. Continuarea tratamentului
se face de către medicul oncolog.
Contraindicații relative*:
* Insuficienta hepatica in orice grad de severitate, metastaze cerebrale active sau netratate la
nivelul SNC; afecțiuni autoimune active sau in istoricul medical; pacienți cărora li s-a
administrat un vaccin cu virus viu atenuat în ultimele 28 zile; pacienți cărora li s-au
administrat medicamente imunosupresoare sistemice recent, hepatita cronica de etiologie
virala, etc.
*În absența datelor, atezolizumab trebuie utilizat cu precauție la aceste categorii de pacienți
după evaluarea raportului beneficiu-risc individual, pentru fiecare pacient.
III. Tratament:
Evaluare pre-terapeutica:
• Confirmarea histologică a diagnosticului;
• Evaluare clinică şi imagistică pentru certificarea stadiului extins al bolii
• Evaluare biologică (biochimie, hematologie, etc.) si/sau funcțională - medicul curant va
aprecia ce fel de investigații biologice / funcționale si / sau consulturi interdisciplinare
sunt necesare.
Modificarea dozei:
NU se recomanda reduceri ale dozei de atezolizumab.
In funcție de gradul de severitate al reacției adverse, administrarea atezolizumab trebuie
amânată si trebuie administrați corticosteroizi / alt tratament considerat necesar, in funcție de
tipul efectului secundar.
Tratamentul poate fi reluat când evenimentul sau simptomele se ameliorează până la gradul 0
sau gradul 1, într-un interval de 12 săptămâni şi corticoterapia a fost redusă până la ≤ 10 mg
prednison sau echivalent pe zi.
V. Efecte secundare
Managementul efectelor secundare mediate imun - a se vedea cap. V de la pct. 1
VII. Prescriptori
Iniţierea se face de către medicii din specialitatea oncologie medicală. Continuarea tratamentului
se face de către medicul oncolog.
4. Indicație - Cancer mamar triplu negativ (face obiectul unui contract cost volum)
Acesta indicație se codifică la prescriere prin codul 124 (conform clasificării internaționale
a maladiilor revizia a 10-a, varianta 999 coduri de boală.
I. Criterii de includere:
- vârstă peste 18 ani;
- ECOG 0-1;
- Pacienți cu cancer mamar triplu negativ nerezecabil, local avansat sau metastatic,
documentat histologic si imunohistochimic prin absența factorului de creștere epidermică
umană 2 (HER2), a receptorului de estrogen (ER) și a receptorului de progesteron (PR);
- Pacienți cu statusul expresiei PD-L1 ≥1%.
Contraindicații relative*:
*Insuficienta hepatica severa, metastaze cerebrale active sau netratate la nivelul SNC; afecțiuni
autoimune active sau in istoricul medical; pacienți cărora li s-a administrat un vaccin cu virus viu
atenuat în ultimele 28 zile; pacienți cărora li s-au administrat medicamente imunosupresoare
sistemice recent, hepatita cronica de etiologie virala, etc
*În absența datelor, atezolizumab trebuie utilizat cu precauție la aceste categorii de pacienți
după evaluarea raportului beneficiu-risc individual, pentru fiecare pacient.
III. Tratament:
Evaluare pre-terapeutica
- Evaluare imagistica prin care se arata stadiul avansat de boala
- Bilanț biologic (va fi stabilit de către medicul curant)
- Consulturi de specialitate (cardiologic, etc – vor fi stabilite de către medicul curant)
Dacă o doză de Atezolizumab planificată este omisă, aceasta trebuie administrată cât mai curând
posibil. Planificarea administrării trebuie modificată (decalată) pentru a menține intervalul
adecvat între doze.
NU se recomandă reduceri ale dozei de Atezolizumab.
Durata tratamentului
Tratamentul se va administra pacienţilor până la progresia bolii sau până la apariția unei toxicități
care devine imposibil de gestionat. Tratamentul poate fi continuat după progresia imagistica a
bolii, in cazul in care nu exista si progresie clinica (simptomatica).
VII. Prescriptori:
Medici specialiști oncologie medicală (inițierea si continuarea tratamentului cu Atezolizumab).”
”Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 285 cod (L01XC33): DCI
CEMIPLIMABUM
Criterii de continuare:
• Raspuns tumoral obiectiv (parțial/complet sau boală stabilă) documentat imagistic sau
clinic. In condițiile progresiei imagistice se poate continua terapie cu condiția unui
beneficiu clinic
• Menținerea consimțământului pacientului
Doza recomandată
Doza recomandata este 350 mg cemiplimab, administrată la interval de 3 săptămâni (Q3W) în
perfuzie intravenoasă cu durata de 30 de minute.
– Incapacitate de a scădea
doza de corticosteroid la
10 mg prednison sau
mai puțin pe zi, sau
echivalent, în decurs de
12 săptămâni
Reacții asociate cu administrarea perfuzieia
Se întrerupe
administrarea perfuziei
Gradul 1 sau 2 sau se micșorează viteza
Reacție asociată cu de administrare Se inițiază tratamentul
administrarea perfuziei a perfuziei simptomatic
Se întrerupe
Gradul 3 sau 4 definitiv tratamentul
Durata tratamentului -până la progresia bolii sau până la apariția toxicității inacceptabile.
Tratamentul poate fi continuat la decizia medicului curant, daca progresia imagistica nu este
însoțită de deteriorare clinica si/sau pacientul continua sa aibă beneficiu clinic
Monitorizarea tratamentului:
Evaluare imagistica periodica (CT sau RMN sau PET-CT sau in fucntie de situatie, decizia
apartinand medicului curant). Interval de evaluare optim 3-6 luni
V. Criterii pentru intreruperea tratamentului:
Progresia obiectivă a bolii (examene imagistice ș clinice) in absenta beneficiului clinic;
tratamentul poate fi continuat la decizia medicului curant si cu acceptul pacientului, daca progresia
imagistica nu este însoțită de deteriorare clinica si/sau pacientul continua sa aibă beneficiu clinic
- Efecte secundare (toxice) nerecuperate
- Decizia medicului
- Decizia pacientului de a întrerupe tratamentul
Protocol terapeutic corespunzător poziţiei nr. 156, cod (L01XE02): DCI GEFITINIBUM
I. Indicaţii: - pentru tratamentul pacienţilor adulţi cu neoplasm bronhopulmonar altul decât cel
cu celule mici - NSCLC (non small cell lung cancer), avansat loco-regional sau metastatic, ale
căror tumori exprimă mutaţii ale tirozinkinazei receptorului factorului de creştere epidermal
uman EGFR_TK
IV. Durata tratamentului: în lipsa altor motive pentru întreruperea definitivă a tratamentului
(ex.: decizia pacientului), acesta trebuie continuat până la progresia bolii sau apariţia unor
toxicităţi inacceptabile (în opinia medicului curant);
V. TRATAMENT
Doze
Doza de GEFITINIB recomandată este de un comprimat de 250 mg o dată pe zi. Dacă se omite
administrarea unei doze, aceasta trebuie luată imediat ce pacientul îşi aminteşte. Dacă au rămas
mai puţin de 12 ore până la administrarea următoarei doze, pacientul nu trebuie să mai ia doza
uitată. Nu se va administra o doză dublă (două comprimate o dată) pentru a compensa doza
uitată.
Copii şi adolescenţi
Siguranţa şi eficacitatea GEFITINIB la copii şi adolescenţi cu vârsta sub 18 ani nu a fost stabilită.
Insuficienţă hepatică
Pacienţii cu insuficienţă hepatică moderată până la severă (scor Child-Pugh B sau C) datorată
cirozei au concentraţii plasmatice crescute de gefitinib. Aceşti pacienţi trebuie monitorizaţi atent
pentru a detecta apariţia reacţiilor adverse. Concentraţiile plasmatice de gefitinib nu au fost mai
mari la pacienţii cu valori crescute ale aspartat transaminazei (AST), fosfatazei alcaline şi
bilirubinei datorate metastazelor hepatice.
Insuficienţă renală
Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii cu insuficienţă renală cu un clearance al creatininei >
20 ml/min. Nu sunt disponibile date cu privire la pacienţii cu un clearance al creatininei ≤ 20
ml/min, însă medicamentul poate fi administrat cu precauţie şi la aceste valori.
Pacienţi vârstnici
Nu este necesară ajustarea dozei în funcţie de vârstă.
Inductorii CYP3A4
Pot creşte metabolizarea gefitinib şi reduce concentraţiile plasmatice ale gefitinib. Din acest
motiv, administrarea concomitentă de inductori ai CYP3A4 (de exemplu fenitoină,
carbamazepină, rifampicină, barbiturice sau preparate pe bază de plante medicinale care conţin
sunătoare) poate reduce eficacitatea medicamentului şi trebuie evitată.
Mod de administrare
Comprimatul poate fi administrat pe cale orală cu sau fără alimente, de preferat la aproximativ
aceeaşi oră în fiecare zi. Comprimatul poate fi înghiţit întreg cu o cantitate suficientă de apă sau,
în cazul în care nu este posibilă administrarea comprimatelor întregi, acestea pot fi dizolvate în
apă (plată). Nu se vor folosi alte tipuri de lichide. Se pune comprimatul în jumătate de pahar cu
apă, fără a fi zdrobit. Se agită din când în când paharul până la dizolvarea comprimatului (ar
putea dura maximum 20 de minute). Soluţia obţinută trebuie administrată imediat după
dizolvarea completă a comprimatului (în maximum 60 de minute). Paharul trebuie clătit cu
jumătate de pahar cu apă, care trebuie de asemenea administrată. Soluţia poate fi administrată şi
printr-o sondă nazo-gastrică sau de gastrostomă.
VII. Monitorizare:
• imagistic (ex CT, +/- PET-CT);
• funcţia renală şi electroliţii plasmatici, trebuie monitorizaţi la pacienţii cu risc de
deshidratare.
• este necesară evaluarea periodică a funcţiei hepatice la pacienţii cu boală hepatică pre-
existentă sau administrare concomitentă de medicamente hepatotoxice
• este necesară monitorizarea periodică a timpului de protrombină sau ale INR-ului la
pacienţii trataţi cu anticoagulante de tip derivaţi de cumarină
• pacienţii trataţi concomitent cu warfarină şi gefitinib trebuie frecvent monitorizaţi pentru
detectarea variaţiilor timpului de protrombină (TP) sau INR, datorită riscului pentru
apariţia hemoragiilor.
Protocol terapeutic corespunzător poziţiei nr. 157, cod (L01XE06): DCI DASATINIBUM
Indicaţie:
1. Leucemia mieloidă cronică (LMC) cu cromozom Philadelphia pozitiv (Ph+)
2. Leucemia acută limfoblastică (LAL) cu cromozom Philadelphia pozitiv (Ph+)
3. La copii şi adolescenţi nou diagnosticaţi cu Leucemia mieloidă cronică Ph+ în faza cronică (LMC Ph+), sau cu LMC Ph+ cu
rezistenţă sau intoleranţă la terapii anterioare, inclusiv Imatinib.
Criterii de includere:
Tratament:
A. Doze:
- Doza iniţială recomandată pentru LMC în fază cronică este de 100 mg dasatinib o dată pe zi, administrată oral.
- Doza iniţială recomandată pentru LMC în fază accelerată, blastică de tip mieloid sau limfoid (fază avansată) sau LAL Ph+ este
de 140 mg o dată pe zi, administrată oral
- La pacienţii adulţi cu LMC şi LAL Ph+ care nu au obţinut un răspuns hematologic sau citogenetic la doza iniţială recomandată,
este permisă creşterea dozei la 140 mg o dată pe zi (LMC în fază cronică) sau 180 mg o dată pe zi (LMC în fază avansată sau
LAL Ph+)
- Creşterea sau scăderea dozei este recomandată pe baza răspunsului pacientului la tratament şi a tolerabilităţii
- La copii şi adolescenţi doza recomandată se stabileşte în funcţie de greutatea corporală, recalculate la fiecare 3 luni sau mai
des, dacă modificarea greutăţii corporale o impune.
Următoarele creşteri ale dozei, sunt recomandate la copiii şi adolescenţii care nu obţin un răspuns hematologic, citogenetic şi
molecular la momentele de referinţă recomandate conform ghidurilor de tratament actuale.
B. Durata tratamentului: până la progresia bolii sau până când pacientul nu îl mai tolerează
- Toxicitate nehematologică:
• reacţie adversă non-hematologică moderată, de grad 2:
- tratamentul se întrerupe până la rezolvarea reacţiei adverse; tratamentul se reia cu aceeaşi doză în cazul în care este prima
apariţie a reacţiei adverse şi în doză redusă în cazul unei recurenţe.
• reacţii adverse non-hematologice severe, de grad 3 sau 4:
- tratamentul se întrerupe până la rezolvarea reacţiei adverse şi poate fi reluat conform necesităţilor la o doză redusă în funcţie de
severitatea iniţială a reacţiei adverse
Monitorizarea tratamentului:
- definirea răspunsului la tratament şi monitorizarea se face conform recomandărilor ELN (European Leukemia Net) curente
(www.leukemia-net.org).
- dasatinib este asociat cu retenţia de fluide; monitorizare atentă a pacienţilor, în special a celor > 65 ani (au o probabilitate mai
mare de dezvoltare a acestei reacţii adverse) şi gestionarea promptă a manifestărilor apărute
- precauţie la pacienţii cu tulburări cardiace relevante; monitorizare atentă pentru evidenţierea unui efect asupra intervalului QTc;
efectuarea unei ECG iniţiale înainte de începerea tratamentului cu dasatinib precum şi ulterior, periodic, pe parcursul terapiei.
- Hipokaliemia şi hipomagneziemia trebuiesc corectate înainte de administrarea dasatinib şi trebuiesc monitorizate periodic pe
parcursul terapiei.
- Monitorizarea pentru depistarea precoce a instalării hipertensiunii arteriale pulmonare.
- risc de reactivare a hepatitei VHB+; testare pentru infecţie VHB înaintea începerii tratamentului; monitorizare atentă a
purtătorilor de VHB pentru depistarea de semne şi simptome ale infecţiei active cu VHB, pe toată durata tratamentului şi apoi
timp de mai multe luni după încheierea acestuia
Criterii de întrerupere a tratamentului:
1. Intoleranţă la tratament
2. Eşec terapeutic definit conform recomandărilor ELN (European Leukemia Net) curente (www.leukemia-net.org).
Prescriptori:
- iniţierea la pacienţii adulţi se face de către medicii din specialităţile hematologie sau oncologie medicală, după caz
- continuarea tratamentului la pacienţii adulţi se face de către medicul hematolog sau oncolog, după caz sau pe baza scrisorii
medicale de către medicii de familie desemnaţi.
- iniţierea la pacienţii copii se face de către medicii din specialităţile oncologie - hematologie pediatrică sau medicii din
specialitatea pediatrie cu atestat/specializare oncologie pediatrică/hematologie şi oncologie pediatrică
- continuarea tratamentului la pacienţii copii se face de către medicii din specialităţile oncologie - hematologie pediatrică sau
medicii din specialitatea pediatrie cu atestat/specializare oncologie pediatrică/hematologie şi oncologie pediatrică
atestat/specializare oncologie pediatrică/hematologie şi oncologie pediatrică sau pe baza scrisorii medicale de către medicii de
familie desemnaţi.
DCI: LAPATINIBUM
Protocol terapeutic corespunzător poziţiei nr. 158, cod (L01XE07): DCI LAPATINIBUM
V. Criterii de excludere:
• determinări secundare în criza viscerală;
• insuficienţă cardiacă simptomatică;
• reacţii adverse inacceptabile şi necontrolabile chiar şi după reducerea dozelor sau după
terapia simptomatică specifică a reacţiilor adverse apărute în timpul tratamentului;
• hipersensibilitate cunoscută la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţi.
Atenţionări
Au fost raportate:
• scăderea FEVS care semnifica toxicitate cardiacă; nu s-au efectuat studii specifice pentru
evaluarea potenţialului lapatinibului de a prelungi intervalul QT; se recomandă precauţie
la administrarea lapatinib în afecţiuni care pot prelungi intervalul QTc (hipokaliemie,
hipomagneziemie, interval QT prelungit congenital sau administrarea concomitentă cu
medicamente cunoscute a prelungi intervalul QT);
• boală pulmonară interstiţială şi pneumonie; toxicitatea pulmonară poate fi severă şi poate
determina insuficienţă respiratorie; au fost raportate cazuri letale, cauzalitatea morţii fiind
incertă;
• hepatotoxicitate, care în cazuri rare poate fi letală (purtătorii alelelor HLA DQA1*02:01
şi DRB1*07:01 prezintă risc crescut de hepatotoxicitate asociată cu administrarea de
lapatinib); se recomandă prescrierea cu prudenţă la pacienţii cu insuficienţă hepatică
moderată sau severă;
• se recomandă administrarea cu prudenţă la pacienţii cu insuficienţă renală severă;
• diaree, inclusiv forma severă - tratamentul preventiv al diareei cu medicamente
antidiareice;
• reacţii cutanate grave;
• se recomandă evitarea tratamentului concomitent cu inhibitori (inclusiv sucul de grepfrut)
sau inductori ai CYP3A4, lapatinib fiind metabolizat predominant de CYP3A;
• se va evita administrarea concomitentă a medicamentelor cu indice terapeutic îngust, care
sunt substraturi ale CYP3A4 şi/sau CYP2C8, şi a celor care cresc pH-ul gastric deoarece
scad solubilitatea şi absorbţia lapatinibului.
Contraindicaţii:
• hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare din excipienţi.
VI. Tratament
Doza recomandată şi mod de administrare în asocierea Lapatinibum + inhibitor de aromatază sau
capecitabina
Doza recomandată de lapatinib este cuprinsă în intervalul 1.250 - 1.500 mg/zi în funcţie de linia
de tratament pentru care este folosit. Conform RCP, doza zilnică nu trebuie divizată în mai multe
prize, iar administrarea se face cu cel puţin o oră înainte sau cu cel puţin o oră după ingestia de
alimente.
Pacienţii vârstnici: datele obţinute dintr-un studiu clinic de fază III nu au demonstrat diferenţe în
eficacitatea şi siguranţa asocierii lapatinib + letrozol la pacienţi cu vârsta ≥ 65 de ani şi < 65 de
ani.
Copii şi adolescenţi: siguranţa şi eficacitatea utilizării lapatinib la pacienţi cu vârsta < 18 ani nu a
fost stabilită. Nu există date disponibile.
Insuficienţă renală: la pacienţii cu insuficienţă renală uşoară până la moderată nu este necesară
ajustarea dozei. La pacienţii cu insuficienţă renală severă se recomandă prudenţă, întrucât nu
există date disponibile.
VIII. Prescriptori
Iniţierea se face de către medicii din specialitatea oncologie medicală. Continuarea tratamentului
se face de către medicul oncolog sau, pe baza scrisorii medicale, de către medicii de familie
desemnaţi.
DCI: NILOTINIBUM
Protocol terapeutic corespunzător poziţiei nr. 159, cod (L01XE08): DCI NILOTINIBUM
Indicaţie:
Criterii de includere:
- pacienţilor adulţi şi pediatrici cu leucemie mieloidă cronică (LMC) cu cromozom Philadelphia, în fază cronică, recent diagnosticată,
- leucemie mieloidă cronică (LMC) cu cromozom Philadelphia, în fază cronică sau accelerată, care prezintă rezistenţă sau intoleranţă la
terapie anterioară inclusiv imatinib
- pacienţi pediatrici cu leucemie mieloidă cronică (LMC) cu cromozom Philadelphia, în fază cronică care prezintă rezistenţă sau intoleranţă
la terapie anterioară inclusiv imatinib
Tratament:
A. Doze:
• Pacienţii adulţi - doza recomandată de Nilotinib este:
- 300 mg de două ori pe zi la pacienţii recent diagnosticaţi cu LGC în fază cronică (tratament de primă linie),
- 400 mg de două ori pe zi la pacienţii cu LGC în fază cronică sau accelerată, care prezintă rezistenţă sau intoleranţă la terapie anterioară
(tratament de linia a doua).
• Pacienţii pediatrici - dozele sunt individualizate în funcţie de suprafaţa corporală (mg/m2)
- Doza recomandată de nilotinib este de 230 mg/m2 de două ori pe zi, rotunjită la cea mai apropriată doză multiplu de 50 mg (până la o
doză unică maximă de 400 mg) (vezi Tabelul 1). Pot fi combinate capsule Nilotinibum de concentraţii diferite pentru a se obţine doza
dorită.
Până la 0,32 m2 50 mg
*) Nu există experienţă privind tratamentul pacienţilor copii şi adolescenţi cu vârsta sub 2 ani.
*) Nu există date la pacienţii copii şi adolescenţi recent diagnosticaţi, cu vârsta sub 10 ani, şi
*) există date limitate la pacienţii copii şi adolescenţi cu vârsta sub 6 ani care prezintă rezistenţă sau intoleranţă la
imatinib.
- Tratamentul trebuie continuat atâta timp cât există beneficiu terapeutic pentru pacient.
- Dacă se omite o doză, pacientul nu trebuie să ia o doză suplimentară, ci trebuie să ia doza uzuală următoare prescrisă.
- În cazul apariţiei manifestărilor toxice hematologice (neutropenie, trombocitopenie) care nu sunt determinate de boală poate fi
necesară întreruperea temporară a tratamentului cu Nilotinib şi/sau reducerea dozei (vezi tabel 1):
Tabelul
LGC în fază cronică, recent diagnosticată, NAN*) < 1,0 x 109/l 1. Tratamentul cu Nilotinib trebuie întrerupt şi
în cazul administrării dozei de 300 mg de hemoleucograma trebuie monitorizată.
şi/sau
două ori pe zi şi LGC care prezintă
2. Tratamentul trebuie reluat în decurs de 2
rezistenţă sau intoleranţă la imatinib, în numărul de trombocite
săptămâni după ce NAN > 1,0 x 109/l şi/sau numărul
fază cronică în cazul administrării dozei < 50 x 109/l
de trombocite > 50 x 109/l.
de 400 mg de două ori pe zi
3. Dacă valorile hemoleucogramei rămân scăzute,
poate fi necesară reducerea dozei la 400 mg o dată
pe zi.
CML care prezintă rezistenţă sau NAN*) < 0,5 x 109/l 1. Tratamentul cu Nilotinib trebuie întrerupt şi
intoleranţă la imatinib în cazul hemoleucograma trebuie monitorizată.
şi/sau
administrării dozei de 400 mg de două
2. Tratamentul trebuie reluat în decurs de 2
ori pe zi numărul de trombocite
săptămâni după ce NAN > 1,0 x 109/l şi/sau numărul
< 10 x 109/l
de trombocite > 20 x 109/l.
• Dacă apar manifestări de toxicitate non-hematologică, moderate sau severe, semnificative clinic:
- trebuie întreruptă administrarea, aceasta putând fi reluată ulterior prin administrarea dozei de 400 mg o dată pe zi, după remisiunea
manifestărilor toxice.
- dacă este adecvat din punct de vedere clinic, trebuie avută în vedere creşterea din nou a dozei la doza iniţială de 300 mg de două ori pe zi
la pacienţii cu diagnostic recent de LGC, în fază cronică, sau la 400 mg de două ori pe zi la pacienţi cu LGC care prezintă rezistenţă sau
intoleranţă la imatinib, în fază cronică şi accelerată.
• Creşteri ale valorilor lipazemiei:
- în cazul creşterilor de Gradul 3-4 ale valorilor lipazemiei, trebuie reduse dozele la 400 mg o dată pe zi sau trebuie întreruptă
administrarea medicamentului.
- valorile lipazemiei trebuie testate lunar sau după cum este indicat clinic.
• Creşteri ale valorilor bilirubinemiei şi ale concentraţiilor plasmatice ale transaminazelor hepatice:
- în cazul creşterilor de Gradul 3-4 ale bilirubinemiei şi transaminazelor hepatice, trebuie reduse dozele la 400 mg o dată pe zi sau trebuie
întreruptă administrarea medicamentului.
- valorile bilirubinemiei şi ale concentraţiilor plasmatice ale transaminazelor hepatice trebuie testate lunar sau după cum este indicat
clinic.
Monitorizarea tratamentului:
- definirea răspunsului la tratament şi monitorizarea se face conform recomandărilor ELN (European Leukemia Net) curente
(www.leukemia-net.org).
- precauţie la pacienţii cu tulburări cardiace relevante; monitorizare atentă pentru evidenţierea unui efect asupra intervalului QTc;
efectuarea unei ECG iniţiale înainte de începerea tratamentului cu nilotinib precum şi ulterior, periodic, pe parcursul terapiei.
- Hipokaliemia şi hipomagneziemia trebuiesc corectate înainte de administrarea nilotinib şi trebuiesc monitorizate periodic pe parcursul
terapiei.
1. pacienţii cu LMC Ph1+ în faza cronică, ce au fost trataţi cu Nilotinib ca terapie de prima linie şi au obţinut un răspuns molecular profund
susţinut (MR 4.5).
Întreruperea tratamentului poate fi luată în considerare la pacienţii eligibili cu LMC în faza cronică Ph1+ care au fost trataţi cu nilotinib 300 mg X
2/zi pentru minimum 3 ani dacă răspunsul molecular profund se păstrează pentru minimum 1 an înaintea întreruperii tratamentului.
Întreruperea terapiei trebuie iniţiată de către un medic cu experienţă în tratamentul LMC.
2. pacienţii cu LMC Ph1+ în faza cronică, ce au fost trataţi cu Nilotinib după o terapie anterioară cu imatinib şi au obţinut un răspuns molecular
profund susţinut (MR 4.5).
Întreruperea tratamentului poate fi luată în considerare la pacienţii eligibili cu LMC în faza cronică Ph1+ care au fost trataţi cu nilotinib pentru
minimum 3 ani dacă răspunsul molecular profund se păstrează pentru minimum 1 an înaintea întreruperii tratamentului. Întreruperea terapiei
trebuie iniţiată de către un medic cu experienţă în tratamentul LMC.
3. Intoleranţă la tratament
4. Eşec terapeutic definit conform recomandărilor ELN (European Leukemia Net) curente (www.leukemia-net.org).
Prescriptori:
- iniţierea se face de către medicii din specialităţile hematologie sau oncologie medicală, după caz, respectiv de medicul cu specializarea
oncologie şi hematologie pediatrică sau pediatrie cu supraspecializarea în hematooncologie pediatrică/oncologie pediatrică sau
competenţă în oncopediatrie sau atestat de studii complementare în oncologie şi hematologie pediatrică.
- continuarea tratamentului se face de către medicul hematolog sau oncolog, după caz, medicul cu specializarea oncologie şi hematologie
pediatrică sau cu supraspecializare/competenţe sau atestat de studii complementare în oncologie şi hematologie pediatrică sau pe baza
scrisorii medicale de către medicii de familie desemnaţi.
DCI: EVEROLIMUS (VOTUBIA)
Protocol terapeutic corespunzător poziţiei nr. 160, cod (L01XE10): DCI EVEROLIMUS (VOTUBIA)
I. Astrocitom subependimal cu celule gigante (ASCG) asociat complexului sclerozei tuberoase (TSC)
• pacienţi cu astrocitom subependimal cu celule gigante (ASCG) asociat complexului sclerozei tuberoase
(CST), care nu necesită intervenţie neurochirurgicală de urgenţă sau care nu poate fi operat;
• prezenţa a cel puţin o leziune de tip astrocitom subependimal cu celule gigant (ASCG) cu diametrul maxim
mai mare de 0,5 cm documentată prin examen imagistic (IRM sau CT);
• creşterea ASCG argumentată prin imagini radiologice seriale;
• vârsta >= 1 an.
• pacienţii cu simptomatologie acută datorată ASCG unde intervenţia chirurgicală este indicată;
• hipersensibilitate cunoscută la everolimus sau la alţi derivaţi de rapamicină (sirolimus) sau la oricare dintre
excipienţi.
• Doza iniţială recomandată de everolimus pentru tratarea pacienţilor cu ASCG este 4,5 mg/m2,
concentraţiile minime de everolimus în sângele integral trebuie evaluate la aproximativ 2 săptămâni de la
începerea tratamentului.
• Dozarea se va face individualizat în funcţie de suprafaţa corporală (SC), folosind formula Dubois, unde masa
(m) este exprimată în kilograme, iar înălţimea (h) în centimetri: SC = (W0,425 x H0,725) x 0,007184.
• Doza trebuie crescută treptat pentru a atinge concentraţiile de 5 până la 15 ng/ml.
• Doza poate fi crescută pentru a obţine o concentraţie plasmatică mai mare în limita intervalului-ţintă,
pentru a se obţine eficacitatea optimă, în funcţie de tolerabilitate.
• Odată ce s-a obţinut o doză stabilă, trebuie să se monitorizeze concentraţiile plasmatice la intervale de 3
până la 6 luni la pacienţii cu suprafaţă corporală în schimbare sau la intervale de 6 până la 12 luni la
pacienţii cu suprafaţă corporală stabilă.
• Trecerea de la o formă farmaceutică la alta: doza trebuie ajustată pentru a se obţine concentraţia cea mai
apropiată la miligram a noii forme farmaceutice, iar concentraţia sanguină a everolimus trebuie evaluată la
aproximativ 2 săptămâni.
• Recomandările privind dozele la pacienţii copii şi adolescenţi cu ASCG sunt conforme cu cele la pacienţii
adulţi cu ASCG.
• Pentru reacţii adverse de gradul 1 nu sunt necesare, de regulă, modificări ale dozei. Dacă este necesară
reducerea dozei, doza recomandată este cu aproximativ 50% mai mică decât doza zilnică administrată
anterior.
• Pentru reducerea dozei sub cea mai mică concentraţie disponibilă trebuie avută în vedere administrarea la
intervale de două zile.
• Monitorizarea terapeutică a concentraţiilor de everolimus din sânge, folosindu-se un test validat, este
necesară la pacienţii trataţi pentru ASCG.
• Concentraţiile trebuie evaluate la minimum 1 săptămână de la doza iniţială, după orice modificare a dozei
sau a formei farmaceutice, după iniţierea sau modificarea administrării concomitente de inductori sau
inhibitori CYP3A4 sau după orice modificare a statusului hepatic (Child-Pugh).
9. Criterii de includere a pacienţilor care au urmat tratament sponsorizat sau din fonduri proprii, ca tratament de
continuare
• Pacientul trebuie să îndeplinească criteriile de includere, dar se va ţine cont de eficacitatea medicamentului
în perioada în care a fost administrat - pacientul va fi tratat cu medicament în cadrul programului dacă
acesta s-a dovedit eficient pentru indicaţia pentru care este administrat şi pacientul este stabil.
10. Prescriptori: medici din specialitatea neurologie pediatrică, neurologie. Oprirea tratamentului trebuie raportată
de către medicul prescriptor la CAS cu care acesta se află în relaţii contractuale, în termen de maximum 10 zile de la
întreruperea tratamentului.
• pacienţi adulţi cu angiomiolipom renal asociat cu complexul sclerozei tuberoase (CST) care prezintă riscul
apariţiei de complicaţii (pe baza unor factori cum sunt dimensiunea tumorii, prezenţa anevrismului sau
prezenţa tumorilor multiple sau bilaterale), dar care nu necesită intervenţie chirurgicală imediată;
• leziunile AML cu diametrul maxim egal sau mai mare de 3 cm documentat prin examen imagistic (RMN sau
CT); tratamentul cu un inhibitor de mTOR este recomandat ca fiind cel mai eficient tratament de prima linie
(evidenţă de categorie 1);
• creşterea în dimensiuni a angiolipomului argumentată prin imagini radiologice seriale;
• evaluarea funcţiei renale (teste serice pentru determinarea ratei de filtrare glomerulară) şi a tensiunii
arteriale.
• pacienţii cu simptomatologie acută datorată angiomiolipomului unde intervenţia chirurgicală este indicată
(inclusiv hemoragie determinată de AML);
• hipersensibilitate cunoscută la everolimus sau la alţi derivaţi de rapamicină (sirolimus) sau la oricare dintre
excipienţi.
3. Doze şi mod de administrare
• Pentru reacţii adverse de gradul 1 nu sunt necesare, de regulă, modificări ale dozei. Dacă este necesară
reducerea dozei, doza recomandată este cu aproximativ 50% mai mică decât doza zilnică administrată
anterior.
• Pentru reducerea dozei sub cea mai mică concentraţie disponibilă trebuie avută în vedere administrarea la
intervale de două zile.
• Monitorizarea terapeutică a concentraţiilor de everolimus din sânge, folosindu-se un test validat, este o
opţiune ce va fi luată în considerare pentru pacienţii trataţi pentru angiomiolipom renal asociat cu CST
după iniţierea sau modificarea administrării concomitente cu inductori sau inhibitori ai CYP3A4, după orice
modificare a statusului hepatic (Child-Pugh).
9. Criterii de includere a pacienţilor care au urmat tratament sponsorizat sau din fonduri proprii, ca tratament de
continuare
• Pacientul trebuie să îndeplinească criteriile de includere, dar se va ţine cont de eficacitatea medicamentului
în perioada în care a fost administrat - pacientul va fi tratat cu medicament în cadrul programului dacă
acesta s-a dovedit eficient pentru indicaţia pentru care este administrat şi pacientul este stabil.
10. Medicii din specialitatea: nefrologie, urologie, neurologie şi neurologie pediatrică (după confirmarea
diagnosticului de angiomiolipom renal de către nefrolog/urolog). Oprirea tratamentului trebuie raportată de către
medicul prescriptor la CAS cu care acesta se află în relaţii contractuale, în termen de maximum 10 zile de la
întreruperea tratamentului.
III. Indicaţii: epilepsii rezistente la tratamentul anticonvulsivant*) asociate complexului sclerozei tuberoase (TSC)
• pacienţi cu vârsta de 2 ani şi peste această vârstă, ale căror crize epileptice rezistente*) la tratamentul
anticonvulsivant, cu debut focal, cu sau fără generalizare secundară, sunt asociate cu complexul sclerozei
tuberoase.
_____________
*) Crize epileptice rezistente la tratament = crize persistente deşi au fost administrate cel puţin 2 medicamente
anticonvulsivante, indicate şi administrate corect, în monoterapie şi/sau combinaţie.
• hipersensibilitate cunoscută la everolimus, la alţi derivaţi de rapamicină sau la oricare dintre excipienţi;
• pacienţi cu astrocitom subependimal cu celule gigante (ASCG) care necesită intervenţie chirurgicală de
urgenţă;
• pacienţi care prezintă crize epileptice de alte cauze decât cele asociate complexului sclerozei tuberoase.
3. Doze şi mod de administrare
• Doza iniţială de everolimus recomandată pentru tratamentul pacienţilor cu convulsii este prezentată în
tabelul de mai jos.
• Pentru a obţine doza dorită pot fi combinate concentraţii diferite de everolimus comprimate pentru
dispersie orală.
Doza iniţială de everolimus la pacienţii cu convulsii refractare asociate CST
Vârsta Doza iniţială fără administrarea concomitentă a unui Doza iniţială cu administrarea concomitentă a unui
inductor CYP3A4/PgP inductor CYP3A4/PgP
Recomandările privind dozele pentru pacienţii copii şi adolescenţi sunt conforme cu cele pentru populaţia adultă,
cu excepţia pacienţilor cu vârsta cuprinsă între 2 ani şi sub 6 ani şi pacienţii cu insuficienţă hepatică.
• Pentru reacţii adverse de gradul 1 nu sunt necesare, de regulă, modificări ale dozei. Dacă este necesară
reducerea dozei, doza recomandată este cu aproximativ 50% mai mică decât doza zilnică administrată
anterior.
• Pentru reducerea dozei sub cea mai mică concentraţie disponibilă trebuie avută în vedere administrarea la
intervale de două zile.
• Monitorizarea terapeutică a concentraţiilor de everolimus din sânge, folosindu-se un test validat, este
necesară la minimum o săptămână de la începerea tratamentului. Doza trebuie ajustată pentru a se obţine
concentraţii plasmatice de 5 până la 15 ng/ml. Doza poate fi crescută pentru a obţine o concentraţie
plasmatică mai mare în intervalul-ţintă pentru obţinerea eficacităţii optime, în funcţie de tolerabilitate.
• Creşterea treptată a dozei: doza individualizată trebuie titrată, crescând doza în trepte de 1 până la 4 mg
pentru a obţine concentraţia plasmatică ţintă pentru un răspuns clinic optim. Eficacitatea, siguranţa,
terapiile administrate concomitent şi concentraţia plasmatică curentă trebuie avute în vedere când se
planifică titrarea dozei. Titrarea individualizată a dozei se poate baza pe o formulă simplă: noua doză de
everolimus = doza curentă x (concentraţia-ţintă/concentraţia curentă).
• Odată ce s-a obţinut o doză stabilă, trebuie să se monitorizeze concentraţiile plasmatice la intervale de 3
până la 6 luni la pacienţii cu suprafaţă corporală în schimbare sau la intervale de 6 până la 12 luni la
pacienţii cu suprafaţă corporală stabilă.
6. Monitorizarea răspunsului la tratament
• Tratamentul trebuie continuat atât timp cât se observă un beneficiu clinic sau până când apare un nivel
inacceptabil de toxicitate.
• lipsa eficacităţii clinice (lipsa scăderii sau exacerbarea frecvenţei crizelor epileptice);
• reacţii adverse severe sau contraindicaţii;
• lipsa de complianţă a pacientului la terapie/monitorizare.
9. Criterii de includere a pacienţilor care au urmat tratament sponsorizat sau din fonduri proprii, ca tratament de
continuare
• Pacientul trebuie sa îndeplinească criteriile de includere, dar se va ţine cont de eficacitatea medicamentului
în perioada în care a fost administrat - pacientul va fi tratat cu medicament în cadrul programului dacă
acesta s-a dovedit eficient pentru indicaţia pentru care este administrat şi pacientul este stabil.
10. Prescriptori: medici din specialitatea neurologie pediatrică, neurologie. Oprirea tratamentului trebuie raportată
de către medicul prescriptor la CAS cu care acesta se află în relaţii contractuale, în termen de maximum 10 zile de la
întreruperea tratamentului.
DCI EVEROLIMUS (AFINITOR)
Protocol terapeutic corespunzător poziţiei nr. 161, cod (L01XE10A): DCI EVEROLIMUS
(AFINITOR)
IV. Posologie
Atenţionări:
Au fost raportate:
• pneumonită neinfecţioasă (inclusiv boala pulmonară interstiţială) este un efect de clasă al
derivaţilor rapamicinei, inclusiv everolimus; unele cazuri au fost severe şi în câteva
ocazii, rezultatul letal,
• infecţii bacteriene, micotice, virale sau cu protozoare, inclusiv infecţii cu patogeni
oportunişti; unele au fost severe (au produs sepsis, insuficienţă respiratorie sau hepatică)
şi ocazional, letale,
• reacţii de hipersensibilitate care includ dar nu se limitează la: anafilaxie, dispnee, eritem
facial, durere toracică sau angioedem,
• ulceraţii ale mucoasei bucale, stomatită şi mucozită bucală,
• cazuri de insuficienţă renală (inclusiv insuficienţă renală acută), unele cu rezultat letal.
Insuficienţă hepatică:
- uşoară (Child-Pugh A) - doza recomandată este de 7,5 mg zilnic;
- moderată (Child-Pugh B) - doza recomandată este de 5 mg zilnic;
- severă (Child-Pugh C) - everolimus este recomandat numai dacă beneficiul dorit
depăşeşte riscul.
În acest caz, doza de 2,5 mg zilnic nu trebuie depăşită.
Ajustările dozei trebuie efectuate dacă statusul hepatic al pacientului (Child-Pugh) se schimbă în
timpul tratamentului.
V. Monitorizare
• imagistic - evaluarea prin ex CT/RMN;
• înainte de iniţierea tratamentului şi periodic - funcţia renală (uree, creatinină), proteinuria,
colesterol, trigliceride, hemoleucogramă completă
• frecvent - control glicemic la administrarea medicamentelor care pot induce
hiperglicemie,
• periodic - depistarea simptomelor pulmonare care indică boală pulmonară interstiţială sau
pneumonită; apariţiei ulceraţiilor bucale; apariţiei reacţiilor de hipersensibilitate.
Perioada de tratament: Tratamentul trebuie continuat atât timp cât se observă beneficii clinice
sau până la apariţia unei toxicităţi inacceptabile.
VII. Prescriptori
Medicii din specialitatea oncologie medicală. Continuarea tratamentului se face de către medicul
oncolog sau pe baza scrisorii medicale de către medicii de familie desemnaţi.
2. TUMORI NEURO-ENDOCRINE
IV. Posologie
Insuficienţă hepatică:
- uşoară (Child-Pugh A) - doza recomandată este de 7,5 mg zilnic;
- moderată (Child-Pugh B) - doza recomandată este de 5 mg zilnic;
- severă (Child-Pugh C) - everolimus este recomandat numai dacă beneficiul dorit
depăşeşte riscul. În acest caz, doza de 2,5 mg zilnic nu trebuie depăşită. Ajustările dozei
trebuie efectuate dacă statusul hepatic al pacientului (Child-Pugh) se schimbă în timpul
tratamentului.
V. Monitorizare
• imagistic - evaluare periodică prin ex CT/RMN;
• înainte de iniţierea tratamentului şi periodic - glicemie, funcţia renală (uree, creatinină),
proteinuria, colesterol, trigliceride, hemoleucogramă completă
• periodic - depistarea simptomelor care pot indica:
- boală pulmonară interstiţială sau pneumonită;
- apariţiei ulceraţiilor bucale;
- apariţiei reacţiilor de hipersensibilitate.
Perioada de tratament: Tratamentul trebuie continuat atât timp cât se observă beneficii
clinice sau până la apariţia unei toxicităţi inacceptabile.
VII. Prescriptori
Medici din specialitatea oncologie medicală. Continuarea tratamentului se face de către medicul
oncolog sau pe baza scrisorii medicale de către medicii de familie desemnaţi.
DCI: PAZOPANIBUM
Protocol terapeutic corespunzător poziţiei nr. 162, cod (L01XE11): DCI PAZOPANIBUM
Această indicaţie se codifică la prescriere prin codul 123 (conform clasificării internaţionale a maladiilor revizia a 10-a,
varianta 999 coduri de boală.
V. Durata tratamentului: Tratamentul continuă până la progresia bolii în absenţa beneficiului clinic, toxicitate semnificativă,
retragerea consimţământului sau medicul decide că nu mai există beneficiu clinic.
VII. Monitorizare: se va monitoriza imagistic, precum şi toxicitatea hepatică (AST, ALT, bilirubină), TA şi EKG (interval QTc)
VIII. Prescriptori: medicii din specialitatea oncologie medicală. Continuarea tratamentului se face de către medicul oncolog, sau pe
baza scrisorii medicale de către medicii de familie desemnaţi.
I. Criterii de iniţiere a tratamentului - Pazopanib este indicat la adulţi ca primă linie de tratament în carcinomul renal în stadiu
avansat/metastatic şi la pacienţii la care s-a administrat anterior terapie cu citokine pentru boala în aceste stadii. Această indicaţie se
codifică la prescriere prin codul 137 (conform clasificării internaţionale a maladiilor revizia a 10-a, varianta 999 coduri de boală).
Atenţionări:
2. Tratamentul cu pazopanib trebuie întrerupt cu cel puţin 7 zile înaintea unei intervenţii chirurgicale planificate. Decizia de
reluare a tratamentului cu pazopanib după intervenţia chirurgicală se va baza pe evaluarea clinică a vindecării
corespunzătoare a leziunilor.
3. Pacienţii cu hipotiroidism trebuie trataţi conform practicilor medicale standard, înainte de instituirea tratamentului cu
pazopanib.
Pacienţii pediatrici: Siguranţa şi eficacitatea pazopanibului la copii şi adolescenţi cu vârsta cuprinsă între 2 şi 18 ani nu au fost încă
stabilite.
V. Doza recomandată şi mod de administrare: Doza recomandată pentru adulţi este de 800 mg zilnic.
Pacienţii vârstnici: Există date limitate privind utilizarea pazopanib la pacienţi cu vârsta de peste 65 de ani.
Insuficienţă renală: Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii cu clearance al creatininei peste 30 ml/min. Pentru pacienţii cu
clearance al creatininei sub 30 ml/min, nu există experienţă privind utilizarea pazopanib.
Insuficienţă hepatică: Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară. La pacienţii cu insuficienţă
hepatică moderată (definită ca o creştere a bilirubinei > 1,5 până la 3 x limita superioară a valorilor normale, independent de valorile
ALT) se recomandă o doză redusă de pazopanib, de 200 mg o dată pe zi. La pacienţii cu insuficienţă hepatică severă (definită ca
valoarea bilirubinei totale > 3 x LSN indiferent de valoarea ALT) nu se recomandă administrarea de pazopanib.
Ajustări ale dozei: se fac progresiv, cu reduceri de câte 200 mg în funcţie de tolerabilitatea individuală, pentru a controla reacţiile
adverse.
IV. Criterii de reducere a dozei/întrerupere temporară/definitivă a tratamentului:
a) TA crescută (întrerupere şi reluare tratament cu o doză scăzută de pazopanib);
b) criză hipertensivă sau persistenţa HTA în pofida tratamentului antihipertensiv şi scăderii dozei de pazopanib, impune
întreruperea definitivă a tratamentului;
c) apariţia sindromului encefalopatiei posterioare reversibile/sindromul leucoencefalopatiei posterioare reversibile - impune
întreruperea definitivă a tratamentului;
d) apariţia bolii pulmonare interstiţiale sau a pneumonitei impune întreruperea administrării pazopanibului;
e) apariţia ICC simptomatice - impun întreruperea definitivă a terapiei;
f) scăderea fracţiei de ejecţie a ventriculului stâng: se recomandă reducerea dozei sau întreruperea definitivă a tratamentului;
g) prelungirea intervalului QTc: se recomandă reducerea dozei sau întreruperea definitivă a tratamentului;
h) apariţia IMA, AVC sau AIT impun oprirea terapiei;
i) apariţia perforaţiilor sau fistulelor gastro-intestinale impun întreruperea definitivă a tratamentului;
j) apariţia evenimentelor trombotice venoase: se recomandă oprirea terapiei;
k) apariţia evenimentelor hemoragice impun întreruperea definitivă a tratamentului;
l) microangiopatia trombotică - impune întreruperea definitivă a tratamentului;
m) apariţia sindromului nefrotic impune oprirea terapiei;
n) creşterea bilirubinei peste creştere a bilirubinei > 1,5 până la 3 x limita superioară a valorilor normale, independent de valorile
ALT: se recomandă reducerea dozei de pazopanib
o) creşterea bilirubinei totale > 3 x limita superioară a valorilor normale, indiferent de valoarea ALT: se recomandă oprirea
tratamentului;
p) În cazul hepatotoxicităţii induse de medicament, reducerea dozei de pazopanib se va face conform regulilor de mai jos:
- Creşterea valorilor serice ale transaminazelor între 3 şi 8 x LSN: se continuă tratamentul cu pazopanib cu condiţia
monitorizării săptămânale a funcţiei hepatice, până când transaminazele revin la valori de gradul I sau la valorile iniţiale
- Creşterea valorilor serice ale transaminazelor > 8 x LSN: se întrerupe tratamentul cu pazopanib până când
transaminazele revin la valori de gradul I sau la valorile iniţiale. Dacă se consideră că beneficiul potenţial al reiniţierii
tratamentului cu pazopanib depăşeşte riscul de hepatotoxicitate, atunci se va relua administrarea pazopanib în doză mai
mică (400 mg zilnic) cu evaluarea săptămânală a testelor hepatice plasmatice, timp de 8 săptămâni. După reluarea
administrării pazopanib, dacă reapar creşteri ale valorilor plasmatice ale transaminazelor > 3 x LSN, tratamentul cu
pazopanib trebuie întrerupt definitiv.
- Creşterea valorilor serice ale transaminazelor > 3 x LSN concomitent cu creşterea bilirubinemiei > 2 x LSN: Se
întrerupe definitiv tratamentul cu pazopanib. Pacienţii trebuie monitorizaţi până când revin la valori de gradul I sau la
valorile iniţiale. Pazopanib este un inhibitor al UGT1A1. La pacienţi cu sindrom Gilbert poate să apară
hiperbilirubinemie indirectă (neconjugată) uşoară. În cazul pacienţilor care prezintă doar o hiperbilirubinemie indirectă
uşoară, sindrom Gilbert diagnosticat sau suspectat, şi creştere a ALT > 3 x LSN, trebuie urmate recomandările
prezentate în cazul creşterilor izolate ale ALT.
V. Durata tratamentului: Tratamentul continuă până la progresia bolii, toxicitate semnificativă, retragerea consimţământului sau
medicul decide că nu mai există beneficiu clinic.
VII. Prescriptori
Medicii din specialitatea oncologie medicală. Continuarea tratamentului se face de către medicul oncolog, sau pe baza scrisorii
medicale de către medicii de familie desemnaţi.
Protocol terapeutic corespunzător poziţiei nr. 163, cod (L01XE12): DCI VANDETANIBUM
I. Indicaţii:
a) Diagnostic de carcinom medular tiroidian confirmat histopatologic, progresiv, local avansat sau
metastatic
b) Vârstă > 5 ani
c) ECOG 0-2
d) poate beneficia de tratament şi un pacient care nu are leziuni măsurabile (de ex - doar metastaze
osoase sau doar pleurezie cu citologie pozitivă)
e) Probe biologice care să permită administrarea tratamentului în condiţii de siguranţă, în opinia
medicului curant
f) Valori normale ale TA (< 150/90 mmHg)
g) Statusul mutaţiei RET nu este criteriu de includere sau de excludere. La pacienţii la care mutaţia
genei RET (Rearranged during Transfection) nu este cunoscută sau este negativă, înaintea luării
deciziei de tratament individual, trebuie luat în considerare un posibil beneficiu scăzut. În acest
caz decizia de iniţiere a tratamentului va fi luată individual, în funcţie de evaluarea raportului
risc-beneficiu.
III. Criterii de excludere:
a) Toxicitatea cutanată.
b) HTA - în cazurile de HTA severă sau persistentă sau de criză hipertensivă chiar sub instituirea
terapiei antihipertensive, va fi evaluată necesitatea opririi tratamentului.
c) Hemoragie - dacă un eveniment hemoragic necesită intervenţie medicală, se recomandă a se lua
în considerare oprirea permanentă a tratamentului cu vandetanib
d) Insuficienţă cardiacă - La pacienţii cu insuficienţă cardiacă, poate fi necesară întreruperea
temporară sau permanentă a tratamentului.
e) Alungirea intervalului QT - este dependenţa de doză, mai ales în primele trei luni de tratament.
Se recomandă monitorizarea EKG la iniţierea tratamentului, la 1, 3, 6 şi 12 săptămâni după
începerea tratamentului şi ulterior la interval de 3 luni, timp de cel puţin un an. Se recomandă şi
monitorizarea concentraţiilor plasmatice de potasiu, calciu, magneziu şi hormon de stimulare a
tiroidei (TSH) în aceleaşi perioade.
După reducerea dozei de vandetanib datorita alungirii QT, trebuie aplicată aceeaşi schemă de
monitorizare, precum şi după întreruperea tratamentului pentru mai mult de două săptămâni.
Pacienţii care dezvoltă o singură valoare a intervalului QTc > 500 msec trebuie să întrerupă
administrarea de vandetanib. Administrarea poate fi reluată cu o doză mai mică după ce
revenirea intervalului QTc la valoarea dinainte de începerea tratamentului a fost confirmată, iar
corectarea unui posibil dezechilibru electrolitic a fost realizată.
Doza: 300 mg/zi p.o, la aceeaşi oră din zi. În caz de necesitate a ajustării dozei, aceasta va fi de 200 sau
100 mg/zi, la indicaţia medicului curant.
Aria Doza iniţială (mg)a Creşterea dozei (mg)b atunci când Scăderea dozei (mg) c
suprafeţei este bine tolerată, după 8
corporale săptămâni de administrare a dozei
iniţiale
(m2)
0,9 - < 1,2 100 zilnic Schemă pentru 7 zile: 100 în fiecare a doua zi
100-200-100-200-100-200-100
1,2 - < 1,6 Schemă pentru 7 zile: 200 zilnic 100 zilnic
100-200-100-200-100-200-100
100-200-100-200-100-200-100
b Dozele de vandetanib mai mari de 150 mg/m2 nu au fost investigate în studiile clinice la copii şi adolescenţi.
c Pacienţii cu o reacţie adversă care necesită scăderea dozei trebuie să înceteze administrarea de vandetanib timp de cel
puţin o săptămână. Ulterior, administrarea poate fi reluată cu doza redusă, atunci când reacţiile adverse s-au remis
complet.
Pacienţii vârstnici: Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii vârstnici (peste 65 de ani).
Insuficienţă renală: Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii cu insuficienţă renală uşoară până la
moderată. Nu există date privind pacienţii care necesită dializă.
VII. Monitorizare:
- imagistic - CT/RMN iniţial la 3 luni după iniţierea tratamentului, ulterior la fiecare 6 luni
- toxicitatea hepatică (AST, ALT, bilirubină) la fiecare 3 luni
- TA şi EKG (interval QTc) şi electroliţi (magneziu, potasiu, calciu) - la intervale apreciate ca fiind
optime de către medicul curant
- TSH - la 6 săptămâni după începerea tratamentului şi ulterior la interval de 3 luni
La pacienţii la care se administrează concomitent warfarină sau acenocumarol se vor monitoriza în mod
constant modificările timpului de protrombină, ale INR-ului sau episoadele hemoragice clinice.
VIII. Prescriptori:
Iniţierea se face de către medicii din specialitatea oncologie medicală, medici pediatri cu
supraspecializare în hemato-oncologie pediatrică/oncologie pediatrică sau competentă în oncopediatrie,
sau atestat de studii complementare în oncologie şi hematologie pediatrică sau medic cu specialitatea
oncologie şi hematologie pediatrică.
Protocol terapeutic corespunzător poziţiei nr. 164, cod (L01XE13): DCI AFATINIBUM
I. Definiţia afecţiunii - Neoplasm pulmonar altul decât cel cu celule mici (NSCLC)
Afatinibum este indicat ca monoterapie pentru tratamentul pacienţilor adulţi netrataţi anterior cu
INHIBITORI de tirozinkinaza (TKI) la pacienţii cu NSCLC avansat local sau metastatic, la care s-a
pus în evidenta mutaţia activatoare genei Receptorului Factorului de Creştere Epidermal (EGFR).
Nota:
1) Chimioterapia anterioară adjuvantă sau neoadjuvantă este permisă dacă ultimul ciclu a fost
administrată cu peste 6 luni în urmă.
2) Chimioradioterapia pentru boala locoregional avansată este de asemenea permisă dacă ultima
administrare a chimioterapiei sau radioterapiei a fost cu peste 6 luni în urmă.
3) Dacă s-a întârziat determinarea mutaţiei EGFR activatoare şi pacientul avea o stare generală
care nu permitea amânarea tratamentului, se poate începe tratamentul cu citostatice şi ulterior la
detectarea mutaţiei să se treacă la administrarea de afatinubum.
Atenţionări:
1. În cazul în care trebuie administraţi inhibitori de P-gp, administrarea acestora se va face
decalat, de exemplu doza de inhibitor P-gp trebuie administrată cât mai târziu posibil după
administrarea dozei de afatinib. Aceasta înseamnă de preferat la 6 ore (pentru inhibitorii P-gp
administraţi de două ori pe zi) sau 12 ore (pentru inhibitorii P-gp administraţi o dată pe zi) după
administrarea afatinib.
2. Trebuie utilizate metode contraceptive adecvate în timpul tratamentului cu afatinib şi timp de
cel puţin 1 lună după ultima doză.
IV. Tratament
Pacienţii vârstnici (cu vârsta ≥ 65 ani): Nu se recomandă ajustări ale dozei pentru pacienţii vârstnici.
Nu a fost observat un impact semnificativ al vârstei (interval: 28 ani - 87 ani) asupra farmacocineticii
afatinib.
Insuficienţă renală: Nu sunt necesare ajustări ale dozei iniţiale la pacienţii cu insuficienţă renală uşoară
sau moderată. Nu este recomandat tratamentul cu afatinib la pacienţii cu insuficienţă renală severă
(clearance al creatininei < 30 mL/min).
Insuficienţă hepatică: Nu sunt necesare ajustări ale dozei iniţiale la pacienţii cu insuficienţă hepatică
uşoară (Child Pugh A) sau moderată (Child Pugh B). Nu este recomandat tratamentul cu afatinib la
pacienţii cu insuficienţă hepatică severă (Child Pugh C).
Ajustări ale dozei: Poate fi luată în considerare o creştere a dozei până la un maxim de 50 mg/zi la
pacienţii care tolerează o doză iniţială de 40 mg/zi (de exemplu absenţa diareei, erupţie cutanată
tranzitorie, stomatită şi alte reacţii adverse de grad CTCAE >1) în primul ciclu de tratament (21 zile
pentru NSCLC pozitiv la mutaţia EGFR). Doza nu trebuie crescută la unii pacienţi la care s-a redus
anterior doza. Doza zilnică maximă este de 50 mg.
Reacţiile adverse simptomatice (de exemplu diaree severă/persistentă sau reacţii adverse la nivelul
pielii) pot fi gestionate cu succes prin întreruperea temporară a tratamentului şi reduceri ale dozei sau
întreruperea permanentă a tratamentului cu afatinib, aşa cum este prezentat în tabelul următor:
Notă
*a) Criteriile de Terminologie Comună pentru Evenimente Adverse ale NCI
*b) în caz de diaree, trebuie administrate imediat medicamente antidiareice (de exemplu loperamidă), iar administrarea
acestora va continua în diareea persistentă până când diareea încetează.
*c) > 48 de ore de diaree şi/sau > 7 zile de erupţie cutanată tranzitorie
*d) Dacă pacientul nu tolerează 20 mg/zi, trebuie luată în considerare întreruperea permanentă a administrării afatinibului
VI. Perioada de tratament: Tratamentul va continua până la progresia bolii sau până la apariţia unei
toxicităţi inacceptabile.
VIII. Prescriptori.
Iniţierea tratamentului se face de către medicii din specialitatea oncologie medicală.
Continuarea tratamentului se face de către medicul oncolog sau pe baza scrisorii medicale de către
medicii de familie desemnaţi
DCI Bosutinibum
Protocol terapeutic corespunzător poziţiei nr. 165, cod (L01XE14): DCI BOSUTINIBUM
I. Indicaţie:
Leucemie mieloidă cronică (LMC) cu cromozom Philadelphia şi/sau BCR-ABL pozitiv
IV. Tratament:
Doze:
- doza uzuală este de 500 mg/zi, în administrare continuă.
- tratamentul se continuă în mod cronic, până la o eventuală apariţie a eşecului terapeutic.
Monitorizarea tratamentului:
- definirea răspunsului la tratament şi monitorizarea se face conform recomandărilor ELN
(European Leukemia Net) curente (www.leukemiaQSLQrg).
- monitorizare hepatică şi renală;
- risc de reactivare a hepatitei VHB+; testare pentru infecţie VHB înaintea începerii
tratamentului; monitorizare atentă a purtătorilor de VHB pentru depistarea de semne şi
simptome ale infecţiei active cu VHB, pe toată durata tratamentului şi apoi timp de mai
multe luni după încheierea acestuia
- precauţie la pacienţii cu tulburări cardiace relevante; monitorizare atentă pentru
evidenţierea unui efect asupra intervalului QTc; efectuarea unei ECG iniţiale înainte de
începerea tratamentului cu bosutinib precum şi ulterior, periodic, pe parcursul terapiei.
- Hipokaliemia şi hipomagneziemia trebuiesc corectate înainte de administrarea bosutinib şi
trebuiesc monitorizate periodic pe parcursul terapiei.
- Patologia gastrointestinal preexistenta poate interfera cu administrarea de bosutinib.
V. Prescriptori:
- iniţierea se face de către medicii din specialităţile hematologie (sau oncologie medicală,
după caz)
- continuarea tratamentului se face de către medicul hematolog sau oncolog, după caz sau
pe baza scrisorii medicale de către medicii de familie desemnaţi.
DCI VEMURAFENIBUM
I. Indicaţii:
Vemurafenib este indicat în monoterapie pentru tratamentul pacienţilor adulţi cu melanom
inoperabil sau metastatic, pozitiv la mutaţia BRAF V600
IV. Tratament
Evaluare pre-terapeutică:
• Evaluare clinică şi imagistică pentru demonstrarea stadiului inoperabil sau metastatic
• Confirmarea histologică a diagnosticului
• Statusul mutant al BRAF V600
• Examen dermatologic; orice leziune suspectă trebuie excizată şi evaluată histopatologic
• Examen ORL
• Examen ginecologic şi urologic
• Evaluare cardiologică, EKG, ionograma serică (inclusiv magneziu seric) - datorită riscului
de apariţie a prelungirii intervalului QT
• Evaluare biologică a cărei complexitate o stabileşte medicul curant de la caz la caz, dar
obligatoriu transaminaze, bilirubina totală, fosfataza alcalină, ionograma serică, inclusiv
magneziu
Doze, administrare:
Doza recomandată de vemurafenib este de 960 mg (4 comprimate filmate de 240 mg) de două ori
pe zi (echivalent cu o doză zilnică totală de 1920 mg). Vemurafenib poate fi administrat cu sau
fără alimente, dar trebuie evitată administrarea consecventă a ambelor doze zilnice pe stomacul
gol. Tratamentul cu vemurafenib trebuie continuat atât timp cât se observă beneficii clinice sau
până la apariţia unei toxicităţi inacceptabile.
Vemurafenib este destinat administrării orale. Comprimatele trebuie înghiţite întregi, cu apă.
Acestea nu trebuie mestecate sau sfărâmate. Se recomandă ca dozele de vemurafenib să fie luate
la aceleaşi ore în fiecare zi, cu un interval de aproximativ 12 ore între doze.
Doze omise
Dacă o doză este omisă, poate fi administrată cu până la 4 ore înainte de următoarea doză, pentru
a se menţine regimul de administrare de două ori pe zi. Nu trebuie administrate ambele doze în
acelaşi timp.
Dacă apar vărsături după administrarea vemurafenib, pacientul nu trebuie să utilizeze o doză
suplimentară de medicament, dar tratamentul trebuie continuat ca de obicei.
Pacienţi vârstnici - nu este necesară ajustarea dozelor la pacienţii vârstnici (> 65 de ani).
Insuficienţă renală - la pacienţii cu insuficienţă renală sunt disponibile date limitate. Nu poate fi
exclus riscul de expunere crescută la pacienţii cu insuficienţă renală severă. Pacienţii cu
insuficienţă renală severă trebuie atent monitorizaţi
Alăptarea - nu se cunoaşte dacă vemurafenib se excretă în laptele uman. Nu poate fi exclus riscul
pentru nou-născuţi/sugari. Luând în considerare beneficiul alăptării pentru copil şi beneficiul
tratamentului pentru mamă, trebuie luată decizia fie a întreruperii alăptării, fie a întreruperii
tratamentului cu vemurafenib.
Sarcina - vemurafenib nu trebuie administrat femeilor gravide decât dacă beneficiul posibil
pentru mamă depăşeşte riscul posibil pentru făt. Medicamentul nu a avut efecte teratogene asupra
embrionului/fătului la animale, experimental. În cazul în care pacienta rămâne însărcinată în
timpul tratamentului cu vemurafenib, aceasta trebuie să fie informată cu privire la riscurile
potenţiale pentru făt (medicamentul traversează bariera feto-placentară).
C. Grad 4
a. Prima apariţie a oricărui EA de grad 4
- Întrerupeţi permanent sau temporar tratamentul cu vemurafenib până la gradul 0 - 1.
Reluaţi administrarea cu doza de 480 mg de două ori pe zi (sau întrerupeţi permanent dacă
doza a fost deja scăzută la 480 mg de două ori pe zi).
b. A 2-a apariţie a oricărui EA de grad 4 sau persistenţa oricărui EA de grad 4 după prima
reducere a dozei
- Întrerupeţi permanent.
Observaţii:
- Prelungirea intervalului QTc poate necesita scăderea dozei, întreruperea temporară şi/sau
oprirea tratamentului (prelungirea QTc dependentă de expunere a fost observată într-un
studiu clinic de faza II)
- Nu se recomandă ajustări ale dozei rezultând o doză mai mică de 480 mg de două ori pe
zi.
- În cazul în care pacientul prezintă carcinom spinocelular (CSC), se recomandă
continuarea tratamentului fără modificarea dozei de vemurafenib
V. Monitorizarea tratamentului:
• Examen imagistic - examen CT efectuat regulat pentru monitorizarea răspunsului la
tratament (la interval de 8 - 12 săptămâni) şi/sau alte investigaţii paraclinice în funcţie de
decizia medicului (RMN, scintigrafie osoasă, PET-CT).
• Examen ORL periodic (alături de evaluarea imagistică pentru surprinderea precoce a unui
eventual al 2-lea cancer); în acelaşi scop, examen ginecologic şi urologic, la iniţierea
tratamentului, la finalizarea acestuia sau ori de câte ori se impune din punct de vedere
clinic
• Pacienţii trebuie monitorizaţi timp de minim 6 luni după finalizarea tratamentului,
deoarece o a 2-a neoplazie malignă poate apărea atât în timpul cât şi după oprirea terapiei.
• Examen dermatologic periodic, ce va fi continuat încă 6 luni după finalizarea
tratamentului cu vemurafenib
• EKG, ionograma serică şi examen cardiologic pentru excluderea riscului de apariţie a
prelungirii intervalului QT.
• Examen oftalmologic pentru surprinderea precoce a toxicităţilor oftalmologice
• Transaminaze, bilirubina totală, fosfataza alcalină periodic
VI. Efecte secundare care impun întreruperea temporară sau definitivă a tratamentului şi/sau
modificarea dozelor
Reacţii dermatologice - au fost raportate reacţii dermatologice severe, incluzând cazuri rare de
sindrom Stevens-Johnson şi necroliză epidermică toxică. În perioada ulterioară punerii pe piaţă a
medicamentului a fost raportată, în asociere cu tratamentul cu vemurafenib reacţia adversă la
medicament însoţită de eozinofilie şi simptome sistemice (DRESS). La pacienţii care prezintă o
reacţie dermatologică severă, tratamentul cu vemurafenib trebuie întrerupt permanent.
Potenţarea toxicităţii determinate de iradiere - s-a raportat reapariţia leziunilor post-iradiere sau
de sensibilizare la iradiere la pacienţii trataţi cu radioterapie anterior, în timpul sau după
tratamentul cu vemurafenib. Majoritatea cazurilor au reprezentat leziuni la nivel cutanat, dar
anumite cazuri, care au implicat leziuni la nivelul organelor viscerale, au condus la deces.
Vemurafenib trebuie utilizat cu precauţie atunci când este administrat concomitent sau ulterior
radioterapiei.
Carcinom cutanat cu celule scuamoase (cuSCC) - soluţia terapeutică este excizia dermatologică şi
continuarea tratamentului cu vemurafenib, fără ajustarea dozei.
Melanom primar, nou apărut - aceste cazuri pot fi tratate prin excizie şi nu necesită modificarea
tratamentului.
Afectare vizuală - uveită, irită şi ocluzie a venei retiniene la pacienţii trataţi cu vemurafenib.
Pacienţii trebuie monitorizaţi oftalmologic cu atenţie.
Leziuni hepatice - S-au raportat cazuri de leziuni hepatice, inclusiv leziuni hepatice severe,
asociate tratamentului cu vemurafenib. Valorile enzimelor hepatice (transaminazele şi fosfataza
alcalină) şi ale bilirubinei trebuie măsurate înaintea iniţierii tratamentului şi monitorizate lunar în
timpul tratamentului, sau aşa cum este indicat din punct de vedere clinic. Valorile anormale ale
testelor de laborator trebuie corectate prin scăderea dozei, întreruperea tratamentului sau oprirea
tratamentului
VIII. Prescriptori
Iniţierea se face de către medicii din specialitatea oncologie medicală. Continuarea tratamentului
se face de către medicul oncolog sau pe baza scrisorii medicale de către medicii de familie
desemnaţi.
DCI: CRIZOTINIBUM
Protocol terapeutic corespunzător poziţiei nr. 167, cod (L01XE16): DCI CRIZOTINIBUM
I. Indicaţii
1. Tratamentul de prima intentie al adulţilor cu carcinom bronho-pulmonar altul decât cel cu celule
mici (NSCLC) avansat, pozitiv pentru kinaza limfomului anaplazic (ALK pozitiv).
2. Tratamentul adulţilor cu neoplasm bronho-pulmonar altul decât cel cu celule mici (NSCLC)
avansat, tratat anterior, pozitiv pentru kinaza limfomului anaplazic (ALK-pozitiv)
3. Tratamentul adulţilor cu neoplasm bronho-pulmonar altul decât cel cu celule mici (NSCLC)
avansat, pozitiv pentru ROS1
• Diagnostic histopatologic de NSCLC ALK pozitiv sau ROS1 confirmat prin testul FISH şi/sau
imunohistochimic, efectuat printr-o testare validată.
• Vârsta peste 18 ani
• Indice al statusului de performanţă ECOG 0-2
• Probe biologice care să permită administrarea medicamentului în condiţii de siguranţă - funcţii:
medulară hematogenă, hepatică şi renale adecvate
IV. Posologie
Reducerea dozei se poate face din cauza toxicităţii în două trepte: 200 mg x 2/zi sau doză unică 250
mg/zi.
V. Monitorizarea tratamentului
• Răspunsul terapeutic se va evalua periodic (3 - 6 luni) prin metode clinice, imagistice (CT, RMN) şi
biochimice.
• Efectele toxice vor fi urmărite anamnestic, clinic, EKG, radiografie pulmonară, hemoleucogramă,
probe biochimice hepatice şi renale.
VII. Prescriptori:
Iniţierea şi continuarea tratamentului se face de către medicii din specialitatea oncologie medicală.
Continuarea tratamentului se poate face pe baza scrisorii medicale şi de către medicii de familie
desemnaţi.
DCI: AXITINIBUM
Protocol terapeutic corespunzător poziţiei nr. 168, cod (L01XE17): DCI AXITINIBUM
Atenţionări:
• Axitinib trebuie utilizat cu precauţie la pacienţii care prezintă risc pentru evenimente
arteriale embolice şi trombotice sau care au astfel de antecedente.
• Dacă pentru un eveniment hemoragic este necesară intervenţia medicală, se recomandă
întreruperea temporară a tratamentului cu axitinib.
• Terapia cu axitinib trebuie întreruptă cu cel puţin 24 de ore înainte de o intervenţie
chirurgicală programată; decizia de reîncepere a terapiei cu axitinib după intervenţia
chirurgicală trebuie să se bazeze pe judecata clinică privind vindecarea adecvată a plăgii.
• Pacienţii cu hipotiroidism trebuie trataţi conform practicilor medicale standard, înainte de
instituirea tratamentului cu axitinib.
• Sucul de grapefruit trebuie evitat în timpul tratamentului cu axitinib.
IV. Tratament
Insuficienţă hepatică: Nu este necesară ajustarea dozei în cazul administrării axitinib la pacienţi
cu insuficienţă hepatică uşoară (clasa Child-Pugh A). Se recomandă scăderea dozei în cazul
administrării axitinib la pacienţi cu insuficienţă hepatică moderată (clasa Child-Pugh B) (de
exemplu, doza iniţială trebuie scăzută de la 5 mg de două ori pe zi la 2 mg de două ori pe zi). Nu
se recomandă administrarea de axitinibum pacienţilor cu insuficienţă hepatică severă (Clasa
Child-Pugh C).
Ajustări ale dozei: Este recomandată creşterea sau scăderea dozei, în funcţie de siguranţa şi
toleranţa individuală.
Doza poate fi crescută la axitinib 7 mg de două ori pe zi la pacienţii care tolerează doza iniţială de
5 mg de două ori pe zi fără reacţii adverse > gradul 2 (adică fără reacţii adverse severe, în
conformitate cu Criteriile de terminologie comună pentru reacţiile adverse [CTCAE - Common
Terminology Criteria for Adverse Events]) timp de două săptămâni consecutive, cu excepţia
cazului în care tensiunea arterială a pacientului este mai mare de 150/90 mmHg sau pacientului i
se administrează tratament antihipertensiv.
Ulterior, utilizând aceleaşi criterii, doza poate fi crescută la maximum 10 mg axitinib de două ori
pe zi la pacienţii care tolerează doza de axitinib de 7 mg de două ori pe zi.
Atunci când este necesară reducerea dozei, doza de axitinib poate fi redusă la 3 mg de două ori pe
zi şi, în continuare, la 2 mg de două ori pe zi.
Perioada de tratament: Tratamentul va continua până la progresia bolii sau până la apariţia unei
toxicităţi inacceptabile.
V. Monitorizarea tratamentului
Pacienţii vor fi monitorizaţi:
• imagistic, prin examen CT/RMN
• periodic sau ori de câte ori este clinic indicat, pentru depistarea semnelor sau simptomelor
de insuficienţă cardiacă
• periodic, pentru evaluarea FEvs
• periodic sau ori de câte ori este clinic indicat, pentru depistarea hipertensiunii arteriale şi
trataţi corespunzător, cu terapie antihipertensivă standard; dacă se întrerupe axitinib,
pacienţii cărora li se administrează medicamente antihipertensive trebuie monitorizaţi
pentru a depista apariţia hipotensiunii arteriale.
• periodic sau ori de câte ori este clinic indicat pentru apariţia sindromului de encefalopatie
posterioară reversibilă
• periodic, pentru evaluarea funcţiei tiroidiene
• periodic pentru detectarea creşterii valorilor hemoglobinei sau hematocritului
• periodic, sau ori de câte ori este necesar pentru apariţia evenimentelor venoase embolice
şi trombotice şi a evenimentelor arteriale embolice şi trombotice
• periodic pentru depistarea simptomelor de perforaţie gastro-intestinală sau fistule sau altor
tulburări gastro-intestinale
• periodic pentru detectarea afecţiunilor cutanate şi ale ţesutului subcutanat
• periodic pentru depistarea agravării proteinuriei şi apariţia sau agravarea insuficienţei
renale
• periodic pentru identificarea disfuncţiei hepatice.
I. Indicaţie:
- Mielofibroza primară (mielofibroză idiopatică cronică)
Această indicație se codifică la prescriere prin codul 201 (conform clasificării
internaţionale a maladiilor revizia a 10-a, varianta 999 coduri de boală ).
- Mielofibroza secundară post-policitemie vera (PV) sau post-trombocitemie esenţială (TE)
Această indicație se codifică la prescriere prin codul 201 (conform clasificării
internaţionale a maladiilor revizia a 10-a, varianta 999 coduri de boală ).
- Policitemia vera (PV)
Această indicație se codifică la prescriere prin codul 200 (conform clasificării
internaţionale a maladiilor revizia a 10-a, varianta 999 coduri de boală).
Mielofibroza
Tratamentul splenomegaliei sau simptomelor asociate bolii la pacienţi adulţi cu:
• mielofibroză primară (mielofibroză idiopatică cronică),
• mielofibroza post-policitemie vera sau post-trombocitemie esenţială.
Policitemia Vera
Tratamentul pacienţilor adulţi cu policitemia vera care prezintă rezistenţă sau intoleranţă la
hidroxiuree.
Rezistenta la hidroxiuree:
Intoleranta la hidroxiuree
1. Toxicitate hematologica la cea mai mică doză de HU necesară pentru a obține un răspuns
complet sau parțial:
a. Numar absolut de neutrofile <1,0 x 109/l sau
b. Număr de trombocite <100 x 109/l sau
c. Hemoglobină <10 g / dl
sau
2. Toxicitate non-hematologica la orice doza de HU:
- Ulcere la nivelul membrelor inferioare sau
- Manifestări mucocutanate sau
- Simptome gastro-intestinale sau
- Pneumonită sau
- Febră
III. Criterii de excludere de la tratament:
1. Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţi
2. Sarcina
3. Alăptare
B. Mielofibroza secundară post Policitemia Vera (PV) şi post Trombocitemie Esenţială (TE)
(Conform IWG-MRT (Internaţional Working Group for Myeloproliferative Neoplasms Research
and Treatment))
Post PV:
• Criterii necesare (obligatorii):
- Diagnostic anterior de PV conform criteriilor OMS
- Fibroză de măduvă osoasă de grad 2 - 3 (pe o scală 0 - 3) sau grad 3 - 4 (pe o scală 0 - 4)
• Criterii adiţionale (pentru diagnostic e necesar să fie îndeplinite minim 2 criterii din 4):
- Anemia sau lipsa necesităţii flebotomiei în absenţa terapiei citoreductive
- Tablou leucoeritroblastic în sângele periferic
- Splenomegalie evolutivă
- Prezenţa a minim unul din trei simptome constituţionale: pierdere în greutate > 10% în 6
luni, transpiraţii nocturne, febra > 37.5º de origine necunoscută
Post TE:
• Criterii necesare (obligatorii):
- Diagnostic anterior de TE conform criteriilor OMS
- Fibroză de măduvă osoasă de grad 2 - 3 (pe o scală 0 - 3) sau grad 3 - 4 (pe o scală 0 - 4)
• Criterii adiţionale (pentru diagnostic e necesar să fie îndeplinite minim 2 criterii din 5):
- Anemia şi scăderea hemoglobinei faţă de nivelul bazal
- Tablou leucoeritroblastic în sângele periferic
- Splenomegalie evolutivă
- Prezenţa a minim unul din trei simptome constituţionale: pierdere în greutate, transpiraţii
nocturne, febra de origine necunoscută
- Valori crescute ale LDH
V. Tratament:
Tratamentul cu Ruxolitinib trebuie iniţiat numai de către un medic cu experienţă în administrarea
medicamentelor antineoplazice.
Doze:
• Mielofibroza primară / secundară:
Doza inițială recomandată de Jakavi în mielofibroză (MF) este în funcție de numărul de
trombocite (vezi Tabelul 1):
Ajustările dozei:
- Dozele trebuie crescute treptat pe baza profilului de eficacitate și siguranță.
- Dacă eficacitatea este considerată insuficientă și valorile hemogramei sunt adecvate,
dozele pot fi crescute cu maximum 5 mg de două ori pe zi, până la doza maximă de 25 mg
de două ori pe zi.
- Doza inițială nu trebuie crescută în primele patru săptămâni de tratament și, ulterior, nu
mai frecvent decât la intervale de 2 săptămâni.
- Tratamentul trebuie oprit în cazul unui număr de trombocite sub 50000/mmc sau al unui
număr absolut de neutrofile sub 500/mmc. După revenirea numărului de trombocite şi
neutrofile la valori situate peste aceste valori, se poate relua administrarea dozei la 5 mg
de două ori pe zi şi, treptat, se poate creşte doza, cu monitorizarea atentă a hemogramei,
inclusiv numărarea separată a leucocitelor.
- Reducerea dozei trebuie avută în vedere dacă numărul de trombocite scade în timpul
tratamentului conform Tabelului 2, cu scopul de a evita întreruperile dozei din cauza
trombocitopeniei.
5 mg
25 mg 20 mg 15 mg 10 mg
de două ori
De două ori de două ori de două ori de două ori
pe zi
pe zi pe zi pe zi pe zi
Numărul de
Doză nouă
trombocite
100000 până 20 mg 15 mg Nu se Nu se Nu se
la de două ori de două ori modifică modifică modifică
<125000/mm3 pe zi pe zi doza. doza. doza.
10 mg 10 mg 10 mg Nu se Nu se
75000 până la
de două ori de două ori de două ori modifică modifică
<100000/mm3
pe zi pe zi pe zi doza. doza.
5 mg 5 mg 5 mg 5 mg Nu se
50000 până la
de două ori de două ori de două ori de două ori modifică
<75000/mm3
pe zi pe zi pe zi pe zi doza.
Sub Se oprește Se oprește Se oprește Se oprește Se oprește
50000/mm3 tratamentul. tratamentul. tratamentul. tratamentul. tratamentul.
Insuficienţa renală:
• La pacienţii cu insuficienţă renală severă (clearance-ul creatininei mai mic de 30 ml/min),
doza iniţială recomandată pe baza numărului de trombocite la pacienţii cu MF va fi redusă
cu aproximativ 50% şi administrată de două ori pe zi.
• Doza iniţială la pacienţii cu MF şi boală renală în stadiu terminal (BRST), care efectuează
hemodializă, este de o doză unică de 15- 20 mg sau două doze a câte 10 mg administrate
la interval de 12 ore, care vor fi administrate postdializă şi numai în ziua efectuării
acesteia.
- doza unică de 15 mg este recomandată pentru pacienţii cu MF şi număr de trombocite
între 100000/mm3 şi 200000/mm3 .
- doză unică de 20 mg sau două doze de 10 mg administrate la interval de 12 ore se
recomandă pentru pacienţii cu MF şi număr de trombocite >200000/mm3 .
- dozele următoare (doză unică sau două doze de 10 mg administrate la interval de 12 ore)
trebuie să fie administrate numai în zilele în care se efectuează hemodializă, după fiecare
şedinţă de dializă.
Insuficiența hepatică:
• La pacienţii cu orice grad de insuficienţă hepatică, doza iniţială recomandată în funcţie de
numărul de trombocite trebuie redusă cu aproximativ 50% şi va fi administrată de două
ori pe zi. Dozele următoare trebuie ajustate pe baza monitorizării atente a siguranţei şi
eficacităţii.
Insuficienta renala:
Doza iniţială recomandată pentru pacienţii cu PV şi insuficienţă renală severă este de 5 mg de
două ori pe zi.
• Doza iniţială recomandată pentru pacienţii cu PV şi boală renală în stadiu terminal
(BRST) care efectuează hemodializă constă într-o doză unică de 10 mg sau două doze
Insuficienta hepatica:
• La pacienţii cu orice insuficienţă hepatică, doza iniţială de Ruxolitinib trebuie redusă cu
aproximativ 50%. Dozele următoare trebuie ajustate pe baza monitorizării atente a
siguranţei şi eficacităţii medicamentului
Tratamentul trebuie continuat atâta timp cât raportul risc - beneficiu rămâne pozitiv.
Mod de administrare.
Ruxolitinib se administrează pe cale orală, cu sau fără alimente. Dacă se omite o doză, pacientul
nu trebuie să utilizeze o doză suplimentară, ci să-şi administreze doza următoare aşa cum este
prescrisă.
VIII. Prescriptori:
1. Iniţierea se face de către medicii din specialităţile hematologie (sau oncologie medicală, după
caz)
2. Continuarea tratamentului se face de către medicul hematolog sau oncolog, după caz sau pe
baza scrisorii medicale de către medicii desemnaţi.”
DCI REGORAFENIBUM
Protocol terapeutic corespunzător poziţiei nr. 170, cod (L01XE21): DCI REGORAFENIBUM
I. Indicatia terapeutica
Regorafenib este indicat ca monoterapie pentru tratamentul pacienţilor adulţi cu carcinom hepatocelular
(CHC), care au fost tratați anterior cu sorafenib
• vârsta ≥ 18 ani
• Carcinom hepatocelular confirmat histologic sau citologic, sau diagnosticul non invaziv al
carcinomului hepatocelular, in conformitate cu criteriile AASLD (American Association For
the Study of Liver Diseases), in cazul pacientilor deja diagnosticati cu ciroza
• Pacienți cu stadiu BCLC B sau C, ce nu pot beneficia de tratament prin rezectie, transplant
hepatic, ablatie locala, chimio-embolizare sau Sorafenib
• Esec al tratamentului anterior cu Sorafenib
• Toleranta buna la tratamentul anterior cu Sorafenib, definita prin administrarea unei doze
superioare sau egale de 400 mg pe zi, in timpul a cel putin 20 din ultimele 28 zile ce au
precedat oprirea tratamentului cu Sorafenib
• Functie hepatica conservata (in opinia medicului curant)
• Parametri hematologici, hepatici, renali si de coagulare adecvati (in opinia medicului curant)
• status de performanta ECOG – 0, 1
CRITERII DE EXCLUDERE
Doze
Doza recomandată de regorafenib este de 160 mg (4 comprimate de 40 mg), administrată o dată pe zi,
timp de 3 săptămâni, urmate de 1 săptămână fără tratament. Această perioadă de 4 săptămâni este
considerată un ciclu de tratament.
Dacă se omite o doză, atunci aceasta trebuie administrată în aceeaşi zi, imediat ce pacientul îşi
aminteşte. Pacientul nu trebuie să ia două doze în aceeaşi zi pentru a compensa doza uitată. În caz de
vărsături după administrarea regorafenib, pacientul nu trebuie să utilizeze comprimate suplimentare.
Tratamentul trebuie să continue atât timp cât se observă un beneficiu sau până când apar efecte toxice
inacceptabile.
Pentru modificări recomandate ale dozei și măsurile care trebuie luate în cazul reacţiilor cutanate mână-
picior (RCMP) / sindrom de eritrodisestezie palmo-plantară – se gasesc in RCPul produslui.
Regorafenib trebuie administrat la aceeaşi oră în fiecare zi. Comprimatele trebuie înghiţite întregi, cu
apă, după o masă uşoară care conţine mai puţin de 30% grăsimi. Un exemplu de masă uşoară (cu un
conţinut lipidic scăzut) include 1 porţie de cereale (aproximativ 30 g), 1 pahar cu lapte degresat, 1 felie
de pâine prăjită cu gem, 1 pahar cu suc de mere şi 1 ceaşcă cu ceai sau cafea (520 calorii, 2 g grăsimi).
Insuficienta hepatica
Nu se recomandă utilizarea Regorafenib la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă (clasa Child-Pugh C),
deoarece Regorafenib nu a fost studiat la această categorie de pacienţi.
Insuficienţă renală
Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii cu insuficienţă renală uşoară, moderată sau severă.
Vârstnici
În studiile clinice nu s-au observat diferenţe semnificative în ceea ce priveşte expunerea, siguranţa şi
eficacitatea între pacienţii vârstnici (cu vârsta de 65 de ani şi peste) şi cei mai tineri.
Contraindicatii
Tratamentul va continua atât cat pacientul va prezenta beneficiu clinic sau atâta timp cat va tolera
tratamentul, pana la :
Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare (întreruperea tratamentului sau modificarilde de doza
sunt la latitudinea medicului curant)
Efecte hepatice
Se recomandă monitorizarea strictă a siguranţei globale la pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară sau
moderată. Nu se recomandă utilizarea Regorafenib la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă (clasa
Child-Pugh C), deoarece Regorafenib nu a fost studiat la această categorie de pacienţi, iar expunerea
poate fi crescută la aceşti pacienţi.
Infecții
Regorafenib a fost asociat cu o incidență crescută a infecțiilor, dintre care unele au fost letale În cazurile
de agravare a infecției, trebuie avută în vedere întreruperea tratamentului cu Regorafenib.
Hemoragie
În cazul sângerării severe care necesită intervenţie medicală urgentă, trebuie luată în considerare oprirea
permanentă a administrării Regorafenib.
Hipertensiune arterială
Sarcina
Regorafenib nu trebuie utilizat în timpul sarcinii, cu excepţia cazului în care este absolut necesar şi după
o evaluare atentă a beneficiilor pentru mamă şi a riscului pentru făt.
Alăptarea
Alăptarea trebuie întreruptă în timpul tratamentului cu Regorafenib.
Protocol terapeutic corespunzător poziţiei nr. 171, cod (L01XE23): DCI DABRAFENIBUM
I. Indicaţii:
Dabrafenib este indicat ca monoterapie în tratamentul pacienţilor adulţi cu melanom inoperabil sau
metastatic, pozitiv pentru mutaţia BRAF V600.
• Melanom malign avansat local şi sau regional inoperabil sau metastazat confirmat histologic şi
testat genetic pentru depistarea mutaţiei BRAF V600 E sau K (prezenţa)
• Evaluarea extensiei bolii locale, regionale şi la distanţa (imagistica standard) pentru a certifica
încadrarea în stadiile IIIC sau IV de boală
• Funcţie hepatică adecvată
IV. Tratament
Evaluare pre-terapeutică:
Doza recomandată de dabrafenib este de 150 mg (două capsule de 75 mg) de două ori pe zi (echivalentul
unei doze zilnice totale de 300 mg). Dabrafenib trebuie luat cu minimum o oră înaintea unei mese sau la
minimum două ore după masă.
• Grad 4
Opriţi permanent tratamentul sau întrerupeţi-l până la gradul de toxicitate 0 -1 şi reduceţi cu un nivel
doza la reluarea acestuia.
Notă
*) Intensitatea evenimentelor adverse clinice, clasificate conform Criteriilor de Terminologie Comună pentru
Evenimente Adverse (CTC-AE) v4.0
V. Monitorizarea tratamentului:
• Decesul pacientului
• Progresia obiectivă a bolii (examene imagistice şi clinice)
• Toxicităţi inacceptabile (de exemplu uveita care nu răspunde la terapia locală oftalmice,
creatinină >1,5 x LSN) (la latitudinea medicului curant)
• Temperatura este ≥ 38,5° C (la latitudinea medicului curant)
• Decizia medicului sau a pacientului
VII. Prescriptori:
Iniţierea se face de către medicii din specialitatea oncologie medicală. Continuarea tratamentului se face
de către medicul oncolog sau pe baza scrisorii medicale de către medicii de familie desemnaţi.
DCI DABRAFENIBUM + DCI TRAMETINIBUM
I. Indicaţii:
1. Dabrafenib, administrat în asociere cu trametinib, este indicat în tratamentul pacienţilor
adulţi cu melanom inoperabil sau metastatic, cu mutaţia BRAF V600 prezentă.
2. Dabrafenib în asociere cu trametinib este indicat în tratamentul adjuvant al pacienţilor
adulţi cu melanom de stadiul III, cu mutaţie BRAF V600, după rezecţie completă.
IV. Posologie
Doza recomandată de dabrafenib, administrat în asociere cu trametinib, este de 150 mg (două
capsule de 75 mg) de două ori pe zi (echivalentul unei doze zilnice totale de 300 mg).
Doza recomandată de trametinib, administrat în asociere cu dabrafenib, este de 2 mg o dată pe
zi.
Tratamentul cu dabrafenib + trametinib trebuie continuat atât timp cât se observă beneficii clinice
sau până când nu mai sunt tolerate de pacient pentru indicaţia de tratament paliativ, pentru stadii
avansate de boală.
Pentru indicaţia de tratament adjuvant, tratamentul va fi administrat pentru o perioadă de 12 luni
dacă nu apare recurenta (recidiva) de boală sau efecte secundare inacceptabile.
Doze omise
În cazul omiterii unei doze de dabrafenib, aceasta nu trebuie să fie administrată dacă intervalul
de timp până la următoarea doză programată este mai mic de 6 ore.
Dacă este omisă o doză de trametinib, când dabrafenib este administrat în asociere cu
trametinib, se administrează doza de trametinib numai dacă mai sunt peste 12 ore până la
următoarea doză.
Mod de administrare
Capsulele de dabrafenib trebuie înghiţite întregi cu apă. Capsulele nu trebuie mestecate sau
deschise şi nici amestecate cu alimente sau lichide din cauza instabilităţii chimice a dabrafenib.
Dabrafenib trebuie luat cu minimum o oră înaintea unei mese sau la minimum două ore după
masă. Dacă pacientul vomită după administrarea dabrafenib, nu trebuie să ia doza din nou, ci
doza următoare programată.
Se recomandă ca dozele de dabrafenib să fie luate la aceleaşi ore în fiecare zi, cu un interval de
aproximativ 12 ore între doze. Când dabrafenib şi trametinib sunt administrate concomitent, doza
zilnică de trametinib trebuie administrată la aceeaşi oră în fiecare zi, fie cu doza de dimineaţă, fie
cu doza de seară de dabrafenib.
Sarcina - Dabrafenib nu trebuie administrat femeilor gravide decât dacă beneficiul posibil pentru
mamă depăşeşte riscul posibil pentru făt. În cazul în care pacienta rămâne însărcinată în timpul
tratamentului cu dabrafenib, aceasta trebuie să fie informată cu privire la riscurile potenţiale
pentru făt.
Modificarea dozei:
Reguli generale pentru modificări ale dozelor în funcţie de intensitatea evenimentelor
adverse - Grad (CTC-AE)* pentru dabrafenib administrat în monoterapie sau în asociere cu
trametinib:
- Grad 1 sau grad 2 (tolerabil) - Continuaţi şi monitorizaţi tratamentul conform indicaţiilor
clinice.
- Grad 2 (intolerabil) sau grad 3 - Întrerupeţi tratamentul până la gradul de toxicitate 0 - 1 şi
reduceţi cu un nivel doza la reluarea acestuia.
- Grad 4 - Opriţi definitiv sau întrerupeţi terapia până gradul de toxicitate ajunge la 0 - 1 şi
reduceţi doza cu un nivel la reluarea acestuia.
V. Monitorizarea tratamentului.
Evaluare pre-terapeutică:
• Evaluare clinică şi imagistică pentru demonstrarea stadiului de boală (inoperabil sau
metastatic, respectiv stadiul III de boală)
• Confirmarea histologică a diagnosticului
• Statusul mutant al BRAF V600
• Examen ORL (dacă medicul curant consideră necesar)
• Examen ginecologic şi urologic (dacă medicul curant consideră necesar)
• Evaluare cardiologică (datorită riscului de apariţie a insuficienţei ventriculare stângi, a
scăderii FEVS sau a evenimentelor trombo-embolice) (dacă medicul curant consideră
necesar)
• Evaluare biologică a cărei complexitate o stabileşte medicul curant de la caz la caz
Evaluare periodică:
a. Examen imagistic - examen CT efectuat regulat pentru monitorizarea răspunsului la
tratament (la interval de 8 - 12 săptămâni) şi/sau alte investigaţii paraclinice în funcţie de
decizia medicului (RMN, scintigrafie osoasă, PET-CT).
b. Examen ORL periodic (alături de evaluarea imagistică pentru surprinderea precoce a unui
eventual al 2-lea cancer); în acelaşi scop, examen ginecologic şi urologic, la iniţierea
tratamentului, la finalizarea acestuia sau ori de câte ori se impune din punct de vedere
clinic.
c. Pacienţii trebuie monitorizaţi timp de minim 6 luni după finalizarea tratamentului,
deoarece o a 2-a neoplazie malignă poate apărea atât în timpul cât şi după oprirea terapiei.
Efecte secundare care impun întreruperea temporară sau definitivă a tratamentului şi/sau
modificarea dozelor:
Carcinom cutanat cu celule scuamoase (cu SCC) - soluţia terapeutică este excizia
dermatologică şi continuarea tratamentului cu dabrafenib cu/fără trametinib, fără ajustarea dozei.
Melanom primar, nou apărut - aceste cazuri pot fi tratate prin excizie şi nu necesită
modificarea tratamentului.
O altă neoplazie malignă/recurentă non-cutanată - pe parcursul tratamentului cu inhibitori
BRAF poate să apară o a 2-a neoplazie: leucemie mielomonocitară cronică sau SCC non-cutanat
al capului şi al gâtului; în timpul tratamentului cu dabrafenib în monoterapie pot să apară:
adenocarcinom pancreatic, adenocarcinom al căilor biliare; în timpul tratamentului cu dabrafenib
asociat cu trametinib pot să apară: cancer colorectal, cancer pancreatic. Datorită acestor riscuri
este necesară o evaluare atentă, periodică, prin examen ORL, examen CT al toracelui şi
abdomenului. Examen urologic sau ginecologic trebuie efectuate la iniţierea şi la finalizarea
tratamentului sau atunci când este indicat clinic. Diagnosticarea unei a 2-a neoplazii cu mutaţie
BRAF, impune întreruperea dabrafenib. Nu este necesară modificarea dozei de trametinib când
acesta este administrat în asociere cu dabrafenib.
Hemoragie - evenimente hemoragice, inclusiv evenimente hemoragice majore şi hemoragii
letale, au avut loc la pacienţii cărora li s-a administrat asocierea de dabrafenib cu trametinib.
Insuficienţă renală - dacă creatinina este crescută, tratamentul cu dabrafenib trebuie să fie
întrerupt după caz. Dabrafenib nu a fost studiat la pacienţii cu insuficienţă renală (creatinină > 1,5
x LSN), prin urmare, se recomandă prudenţă în acest context. Evenimente hepatice - se
recomandă ca pacienţilor care primesc tratamentul cu trametinib să li se monitorizeze funcţiile
hepatice la fiecare patru săptămâni timp de 6 luni după începerea tratamentului cu trametinib.
Erupţii cutanate tranzitorii - nu este necesară modificarea dozei de dabrafenib sau trametinib.
Pancreatită - pancreatita a fost raportată la un procent mai mic de 1% din subiecţii trataţi cu
dabrafenib în monoterapie şi în asociere cu trametinib. În cazul unor dureri abdominale
inexplicabile, acestea trebuie să fie investigate imediat prin teste care să includă măsurarea
amilazei şi a lipazei serice. Pacienţii trebuie atent monitorizaţi după reluarea tratamentului cu
dabrafenib în urma unui episod de pancreatită.
Tromboză venoasă profundă (TVP)/Embolie pulmonară (EP) - dacă pacienţii prezintă
simptome ale emboliei pulmonare sau tromboză venoasă profundă (dispnee, durere toracică sau
umflare a braţelor sau picioarelor), trebuie să solicite imediat asistenţă medicală. Se va întrerupe
definitiv administrarea trametinib şi dabrafenib în cazul apariţiei emboliei pulmonare care poate
fi letală.
VIII. Prescriptori
Iniţierea se face de către medicii din specialitatea oncologie medicală.
Continuarea tratamentului se face de către medicul oncolog sau pe baza scrisorii medicale de
către medicii de familie desemnaţi.
DCI: PONATINIB
Protocol terapeutic corespunzător poziţiei nr. 173, cod (L01XE24): DCI PONATINIBUM
I. Indicaţii terapeutice
- Pacienţi cu leucemie mieloidă cronică (LMC) în fază cronică, în fază accelerată sau în
fază blastică, care prezintă rezistenţă la dasatinib sau nilotinib, care prezintă intoleranţă la
dasatinib sau nilotinib şi pentru care tratamentul ulterior cu imatinib nu este adecvat din
punct de vedere clinic, sau care prezintă mutaţia T315I
- Pacienţi cu leucemie limfoblastică acută cu cromozom Philadelphia pozitiv (LLA Ph+),
care prezintă rezistenţă la dasatinib, care prezintă intoleranţă la dasatinib şi pentru care
tratamentul ulterior cu imatinib nu este adecvat din punct de vedere clinic, sau care
prezintă mutaţia T315I.
IV. Tratament
Doze
- doza iniţială recomandată de ponatinib este de 45 mg o dată pe zi (sunt disponibile
comprimate filmate de 45 mg)
- trebuie avută în vedere reducerea dozei de ponatinib la 15 mg la pacienţii cu LMC-fază
cronică care au obţinut un răspuns citogenetic major.
- doza omisă nu se reia, tratamentul continuă în ziua următoare, cu doza uzuală zilnică
- în timpul tratamentului se poate utiliza suport hematologic, cum sunt transfuziile de
trombocite şi factorii de creştere hematopoietici
- tratamentul trebuie continuat atâta timp cât pacientul nu prezintă semne de progresie a
bolii sau efecte toxice inacceptabile
CRITERII DE EXCLUDERE
- Pacienți cu status de performanta > 2
- Tratament anterior cu Everolimus, alt inhibitor al cailor TORC/PI3k/ART sau
pacienți care au beneficiat anterior de tratament cu cabozantinib si au prezentat progresie
sau toxicitate
- Pacienți cu funcție biologica alterata (in opinia medicului curant)
- Pacienți cu afecțiuni gastro-intestinale cunoscute, ce afectează absorbția
medicamentului pe caleorala
- Hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipienți
Sarcina
Nu s-au efectuat studii la femeile gravide care au utilizat cabozantinib. Studiile la animale au
evidenţiat efecte embrio-fetale și teratogene. Riscul potenţial pentru om nu este cunoscut.
Cabozantinibul nu trebuie utilizat în timpul sarcinii, cu excepţia cazului în care starea clinică a
femeii impune tratament cu cabozantinib.
Alăptarea
Nu se cunoaşte dacă cabozantinibul și/ sau metaboliţii acestuia se excretă în laptele uman. Din
cauza efectelor dăunătoare potențiale asupra sugarului, mamele trebuie să întrerupă alăptarea în
timpul tratamentului cu cabozantinib și timp de cel puțin 4 luni după încheierea terapiei.
Fertilitate
Nu există date privind fertilitatea la om.
Acesta indicație se codifică la prescriere prin codul 102 (conform clasificării internaționale
a maladiilor revizia a 10-a, varianta 999 coduri de boală.
CRITERII DE EXCLUDERE
- Hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipienți
- Insuficiență hepatică severă (Child-Pugh C)
- Terapie anterioară cu Cabozantinib
Doze
Doza recomandată de Cabozantinib este de 60 mg o dată pe zi.
Tratamentul trebuie continuat până când pacientul nu mai beneficiază din punct de vedere clinic
în urma terapiei sau până când toxicitatea atinge un nivel inacceptabil. Pacienții trebuie instruiți
să nu consume alimente cu cel puțin 2 ore înainte de și timp de o oră după administrarea
Cabozantinib.
În cazul în care un pacient omite o doză, doza omisă nu trebuie luată dacă au rămas mai puțin de
12 ore până la următoarea doză.
Ajustări ale dozelor
Abordarea reacțiilor adverse suspectate la medicament poate necesita întreruperea temporară a
tratamentului și/sau reducerea dozei de Cabozantinib. Atunci când este necesară reducerea
dozei în monoterapie, se recomandă scăderea până la o doză de 40 mg pe zi, iar apoi până la
20 mg pe zi. În cazul în care un pacient omite o doză, doza omisă nu trebuie luată dacă au
rămas mai puțin de 12 ore până la următoarea doză
Modificările recomandate ale dozei de Cabozantinib in caz de apariție a reacțiilor adverse – se
găsesc in RCP-ul produsului (rezumatul caracteristicilor produsului).
Insuficienta hepatica
Nu există experiență clinică la pacienții cu insuficiență hepatică severă (Child Pugh C), astfel
încât cabozantinib nu este recomandat la acești pacienți.
Insuficienţă renală
Cabozantinib trebuie utilizat cu precauție la pacienții cu insuficiență renală ușoară sau moderată.
Cabozantinib nu este recomandat pentru utilizare la pacienții cu insuficiență renală severă,
deoarece siguranța și eficacitatea nu au fost stabilite la această grupă de pacienți.
Vârstnici
Nu este recomandată nicio ajustare specifică a dozei pentru utilizarea cabozantinib la pacienții
vârstnici (cu vârsta ≥ 65 ani).
I. DEFINIŢIA AFECŢIUNII:
• Leucemie limfatică cronică (LLC)
• Limfom limfocitic cu celule B mici (SLL)
• Limfom non-hodgkin cu celule de mantă (LCM) recidivant sau refractar.
• Macroglobulinemia Waldenstrom (MW) (limfomul limfoplasmocitic secretor de IgM)
IV. TRATAMENT:
• comprimate filmate, concentratie 140 mg, 280 mg, 420 mg si 560 mg
• capsule, concentrație 140 mg
Doze
• Pentru LLC sau SLL doza de ibrutinib recomandată este de 420 mg (1 comprimat filmat de
420 mg sau 3 capsule de 140 mg) o dată pe zi, administrate oral
• Pentru LCM doza de ibrutinib recomandată este de 560 mg (1 comprimat filmat de 560 mg
sau 4 capsule de 140 mg) o dată pe zi, administrate oral
• Pentru MW doza de ibrutinib recomandată este de 420 mg ( 1 comprimat filmat de 420 mg
sau 3 capsule de 140 mg) o dată pe zi, administrate oral
Medicamente asociate
Mod de administrare
Ibrutinibul trebuie administrat oral o dată pe zi cu un pahar cu apa la aproximativ aceeasi ora in
fiecare zi. Capsulele se inghit intregi, nu se deschid, nu se sparg, nu se mesteca. Comprimatele
trebuie înghițite întregi cu apă și nu trebuie sparte sau mestecate. NU trebuie administrat cu suc de
grapefruit sau portocale de Sevilla.
Contraindicaţii
• Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţi.
• Sarcină
• La pacienţii trataţi cu ibrutinib este contraindicată utilizarea preparatelor pe bază de plante
ce conţin sunătoare
Ajustarea dozelor
• tratamentul cu ibrutinib trebuie întrerupt pentru oricare toxicitate non-hematologică grd > 3,
neutropenie grd > 3 cu infecţie sau febră sau toxicitate hematologică grd. 4.
• după rezolvarea completă sau reducerea toxicităţii la grd 1, tratamentul se reia cu aceeaşi
doză; dacă toxicitatea reapare, la reluarea tratamentului doza se reduce cu 140 mg/zi; dacă
este nevoie, doza zilnică se mai poate reduce cu inca 140 mg/zi;
• dacă toxicitatea persistă sau reapare după 2 reduceri de doză, se renunţă la tratamentul cu
ibrutinib.
• pentru pacienţii vârstnici nu este necesară ajustarea dozei.
• insuficienţa renală - nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii cu insuficienţa renală; la
pacienţii cu insuficienţă renală severă (clearance-ul creatininei < 30 ml/min) ibrutinib se va
administra numai dacă beneficiile depăşesc riscurile, iar pacienţii trebuie monitorizaţi
îndeaproape pentru semne de toxicitate.
• insuficienţa hepatică - la pacienţii cu funcţia hepatică afectată uşor sau moderat (Child-
Pugh cls A şi B) doza recomandată este de 280 mg, respectiv 140 mg, cu monitorizarea
semnelor de toxicitate. Nu este recomandată administrarea ibrutinib la pacienţii cu disfuncţie
hepatică severă.
Interacţiuni medicamentoase
• Medicamentele care au un mecanism de acţiune care inhibă puternic sau moderat CYP3A
potentează acţiunea ibrutinib şi trebuiesc evitate.
Dacă este absolut necesară folosirea unui asemenea medicament se recomandă:
- În cazul inhibitorilor puternici: întreruperea temporară a ibrutinibului (până la 7 zile sau
mai puţin) sau reducerea dozei la 140 mg/zi cu monitorizare atentă pentru apariţia
fenomenelor de toxicitate.
• Nu este necesară ajustarea dozei când se asociază cu medicamente care inhibă uşor CYP3A.
• Utilizarea concomitentă a inductorilor puternici sau moderaţi ai CYP3A4 trebuie evitată
deoarece scad concentraţia plasmatică a ibrutinibului. Dacă este absolut necesară folosirea
unui asemenea produs se recomandă monitorizarea cu atenţie a pacientului pentru lipsa
eficacităţii.
Inductorii slabi pot fi utilizaţi concomitent cu ibrutinibul cu condiţia monitorizării pacienţilor pentru
o eventuală lipsă de eficacitate.
Perioada de tratament.
Tratamentul trebuie continuat până la progresia bolii sau până când nu mai este tolerat de către
pacient.
Pacientii trebuie monitorizati pentru aparitia febrei, neutropeniei si infectiilor si trebuie instituita
terapia antiinfectioasa adecvata, dupa caz.
Se recomanda monitorizarea cu atentie a pacientilor care prezinta volum tumoral crescut inainte de
tratament si luarea masurilor corespunzatoare pentru sindromul de liza tumorala.
Pacientii trebuie monitorizati pentru aparitia cancerului cutanat de tip non-melanom. Monitorizare
pentru simptome pulmonare sugestive de boala pulmonara interstitiala.
• Eficienţa tratamentului cu ibrutinib în LLC sau SLL şi LCM se apreciază pe baza criteriilor
ghidului IWCLL (International Workshops on CLL) respectiv IWG-NHL (International
Working Group for non-Hodgkin’s lymphoma):
- criterii hematologice: dispariţia/reducerea limfocitozei din măduvă/sânge periferic,
corectarea anemiei şi trombopeniei şi
Particularităţi:
IX. PRESCRIPTORI
• Medici specialişti hematologi (sau, după caz, specialişti de oncologie medicală).
• Continuarea tratamentului se face de către medicul hematolog.”
DCI CERITINIBUM
Protocol terapeutic corespunzător poziţiei nr. 176, cod (L01XE28): DCI CERITINIBUM
Cancerul pulmonar
I. Indicaţii
Ceritinib în monoterapie este indicat pentru tratamentul pacienţilor adulţi cu cancer pulmonar cu celule
non-mici, în stadiu avansat (NSCLC), pozitiv pentru kinaza limfomului anaplazic (ALK), trataţi anterior cu
crizotinib.
IV. Tratament
Testarea ALK
Este necesară o testare ALK precisă şi validată pentru identificarea pacienţilor cu NSCLC, ALK pozitiv.
Evaluarea NSCLC, ALK pozitiv, trebuie efectuată în laboratoare cu nivel ridicat, demonstrat, de
competenţă în tehnologia utilizată.
Doze
Doza recomandată de Ceritinib este 450 mg administrată oral, zilnic, împreună cu alimente în acelaşi
moment al zilei. Doza maximă recomandată, administrată cu alimente, este de 450 mg administrată oral,
zilnic. Tratamentul trebuie să continue atâta timp cât se observă existenţa unui beneficiu clinic. Dacă se
omite o doză, iar intervalul de timp până la următoare doză nu este mai mic de 12 ore, pacientul trebuie
să ia doza omisă.
Mod de administrare
Capsulele de ceritinib trebuie administrate pe cale orală, o dată pe zi, cu alimente, în acelaşi moment al
zilei. Este important ca Ceritinib să fie administrat cu alimente pentru a se atinge expunerea adecvată.
Alimentele pot consta într-o masă uşoară până la completă. Capsulele trebuie înghiţite întregi, cu apă, şi
nu trebuie mestecate sau sfărâmate. Dacă apar vărsături pe durata tratamentului, pacientul nu trebuie
să administreze o doză suplimentară, ci trebuie să continue cu doza următoare programată.
Administrarea Ceritinib trebuie întreruptă la pacienţii care nu pot tolera doza de 150 mg zilnic,
împreună cu alimente.
Poate fi necesară întreruperea temporară a administrării dozei şi/sau reducerea dozei de Ceritinib în
funcţie de siguranţă şi tolerabilitatea individuală. Dacă este necesară reducerea dozei din cauza oricărei
reacţii adverse, atunci aceasta trebuie făcută treptat, cu câte 150 mg zilnic. Trebuie avute în vedere
identificarea în stadiu incipient şi tratarea reacţiilor adverse cu măsuri standard de susţinere.
V. Monitorizarea tratamentului
• Examen imagistic - examen CT efectuat regulat pentru monitorizarea răspunsului la tratament (la
interval de 3 - 6 luni) şi/sau alte investigaţii paraclinice în funcţie de decizia medicului (RMN,
scintigrafie osoasă, PET-CT).
• În cazul apariţiei efectelor secundare, trebuie efectuată o evaluare adecvată, inclusiv eventuale
consulturi interdisciplinare.
• Evaluare biologică: în funcţie de decizia medicului curant
VI. Situaţii speciale - populaţii speciale de pacienţi
Insuficienţă renală
Eliminarea ceritinib pe cale renală este neglijabilă. Prin urmare, nu este necesară ajustarea dozei la
pacienţii cu insuficienţă renală uşoară până la moderată. Trebuie procedat cu precauţie la pacienţii cu
insuficienţă renală severă deoarece nu există experienţă privind administrarea ceritinib la această
populaţie.
Insuficienţă hepatică
Pe baza datelor disponibile, ceritinib este eliminat, în principal, pe cale hepatică. Trebuie procedat cu
precauţie deosebită la tratarea pacienţilor cu insuficienţă hepatică severă şi doza trebuie scăzută cu
aproximativ o treime, rotunjită la cel mai apropiat multiplu de 150 mg. Nu este necesară ajustarea dozei
la pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară sau moderată.
Vârstnici (≥ 65 ani)
Datele limitate privind siguranţa şi eficacitatea ceritinib la pacienţii cu vârsta de 65 ani şi peste această
vârstă nu sugerează faptul că este necesară ajustarea dozei la pacienţii vârstnici. Nu sunt disponibile date
la pacienţii cu vârste de peste 85 ani.
Copii şi adolescenţi
Siguranţa şi eficacitatea ceritinib la copii şi adolescenţi cu vârsta până la 18 ani nu au fost stabilite. Nu
sunt disponibile date.
Femeilor aflate la vârsta fertilă trebuie să li se recomande să utilizeze o metodă de contracepţie extrem
de eficace în timpul utilizării Ceritinib şi timp de până la 3 luni de la întreruperea tratamentului.
Sarcina
Datele provenite din utilizarea ceritinib la femeile gravide sunt inexistente sau limitate.
Studiile la animale sunt insuficiente pentru evidenţierea efectelor toxice asupra funcţiei de reproducere.
Ceritinib nu trebuie utilizat în timpul sarcinii, cu excepţia cazului în care starea clinică a femeii impune,
neîntârziat, tratament cu ceritinib.
Alăptarea
Nu se cunoaşte dacă ceritinib/metaboliţii acestuia se excretă în laptele uman. Nu poate fi exclus un risc
la adresa nou-născutului. Trebuie luată decizia fie de a întrerupe alăptarea, fie de a întrerupe/de a se
abţine de la tratamentul cu ceritinib având în vedere beneficiul alăptării pentru copil şi beneficiul
tratamentului NSCLC pentru femeie.
VIII. Prescriptori
I. Indicaţii
Palbociclib este indicat în tratamentul cancerului mamar local avansat, recurent sau metastatic, în
absenţa "crizei viscerale" simptomatice*) (determinări secundare viscerale, de obicei hepatice şi/sau
pulmonare extensive, numeroase, care induc grade variate de insuficienţă de organ; determinările
secundare viscerale pot fi localizate şi la nivelul altor organe) care pune în pericol prognosticul vital
pe termen scurt, cu receptori hormonali pozitivi (estrogenici şi/sau progesteronici) şi expresie
negativă pentru receptorul HER2-neu, în următoarele situaţii:
- în asociere cu un inhibitor de aromatază;
- în asociere cu fulvestrant la pacienţi cărora li s-a administrat tratament endocrin anterior.
La femeile în pre- sau perimenopauză, tratamentul endocrin trebuie combinat cu un agonist al
hormonului de eliberare al hormonului luteinizant (LHRH).
_____________
*) În studiile clinice de înregistrare, criza viscerală a fost definită astfel: paciente cu efuziuni masive necontrolate
(pleurale, pericardice, peritoneale), limfangită pulmonară şi implicare hepatică peste 50%. Prescrierea palbociclib la
paciente cu afectare metastatică viscerală, în baza prezentului protocol terapeutic, se va face conform deciziei medicului
curant. Acesta (medicul curant) va aprecia dacă este oportună utilizarea combinaţiei hormonoterapie plus palbociclib (+/-
bisfosfonaţi pentru leziuni osoase) sau va indica utilizarea chimioterapiei sistemice.
IV. Tratament
Palbociclib se administrează pe cale orală. Nu se utilizează concomitent cu preparate conţinând
sunătoare.
Doza recomandată este de palbociclib 125 mg o dată pe zi timp de 21 de zile consecutive, urmate de
7 zile fără tratament (schema 3/1). Tratamentul cu palbociclib trebuie să fie continuat atât timp cât
pacientul înregistrează un beneficiu clinic sau până când apare toxicitatea inacceptabilă.
Atunci când este administrat concomitent cu palbociclib, doza recomandată de letrozol este de 2,5
mg, administrată pe cale orală, o dată pe zi, în mod continuu pe parcursul ciclului de 28 de zile.
Tratamentul femeilor în pre-/perimenopauză cu palbociclib şi inhibitor de aromatază trebuie
întotdeauna combinat cu un agonist al LHRH.
Atunci când este administrat concomitent cu palbociclib, doza recomandată de fulvestrant este de 500
mg, administrată intramuscular în zilele 1, 15, 29 şi ulterior o dată pe lună. Înainte de a începe
tratamentul cu combinaţia palbociclib plus fulvestrant şi pe parcursul acesteia, femeile la
pre/perimenopauză trebuie să fie tratate cu agonişti de LHRH.
Modificările dozei de palbociclib - conform tabelelor din Rezumatul caracteristicilor produsului
(RCP)
V. Monitorizarea tratamentului
- Hemograma completă trebuie monitorizată anterior începerii tratamentului cu palbociclib şi la
începutul fiecărui ciclu, precum şi în ziua 14 din primele 2 cicluri.
- Răspunsul terapeutic se va evalua prin metode clinice, imagistice (CT, RMN) la intervale
regulate.
- Este recomandată întreruperea dozei, reducerea dozei sau întârziere în începerea ciclurilor de
tratament pentru pacienţii care dezvoltă neutropenie de grad 3 sau 4.
- Pacienţii trebuie monitorizaţi pentru semne şi simptome de infecţie deoarece palbociclib are
proprietăţi mielosupresive.
VII. Prescriptori: iniţierea se face de către medicii din specialitatea oncologie medicală.
Continuarea tratamentului se face de către medicul oncolog sau pe baza scrisorii medicale de către
medicii de familie desemnaţi.
DCI: OSIMERTINIB
Protocol terapeutic corespunzător poziţiei nr. 178, cod (L01XE35): DCI OSIMERTINIB
• tratamentul de primă linie al pacienţilor adulţi cu cancer bronho-pulmonar altul decât cel cu
celule mici (NSCLC) local avansat sau metastazat, cu mutaţii activatoare ale receptorului
pentru factorul de creştere epidermal (EGFR)
• tratamentul pacienţilor adulţi cu NSCLC local avansat sau metastazat, cu mutaţie pozitivă
T790M a EGFR.
V. TRATAMENT
Dacă este omisă o doză de Osimertinib, doza trebuie administrată cât mai curând, numai dacă
următoarea doză nu va fi administrată în următoarele 12 ore. Osimertinib poate fi administrat cu sau
fără alimente la aceeaşi oră în fiecare zi.
Acest medicament este pentru administrare orală. Comprimatele trebuie înghiţite întregi, cu apă şi
nu trebuie sfărâmate, divizate sau mestecate.
Ajustarea dozelor
Nu este necesară ajustarea dozei în funcţie de vârstă, greutate corporală, sex, rasă şi statutul de
fumător.
VI. Monitorizare:
Răspunsul terapeutic se va evalua prin metode clinice, imagistice (CT sau RMN sau PET).
VII. Prescriptori: Iniţierea se face de către medicii din specialitatea oncologie medicală. Continuarea
tratamentului se face de către medicul oncolog sau pe baza scrisorii medicale de către medicii de
familie desemnaţi.
DCI ALECTINIB
Protocol terapeutic corespunzător poziţiei nr. 179, cod (L01XE36): DCI ALECTINIB
I. Indicatia terapeutica
Alectinib este indicat ca monoterapie pentru tratamentul de primă linie al pacienţilor adulţi cu cancer
pulmonar fără celule mici (NSCLC) avansat, cu status pozitiv pentru kinaza din limfomul anaplazic (ALK).
Alectinib este indicat ca monoterapie pentru tratamentul pacienţilor adulţi cu NSCLC avansat, cu status
pozitiv ALK, trataţi anterior cu crizotinib.
• vârsta ≥ 18 ani,
• neoplasm bronho-pulmonar altul decat cu celule mici, confirmat histopatologic, cu mutatie ALK
pozitiva, stadiul III B sau IV.
• status de performanta ECOG – 0, 1 sau 2
• funcție hematologica, renala si hepatica adecvate (in opinia medicului curant).
CRITERII DE EXCLUDERE
Doza recomandată de Alectinib este de 600 mg (patru capsule de 150 mg) administrată de două ori pe
zi, împreună cu alimente (doză zilnică totală de 1200 mg).
Pacienţii cu insuficienţă hepatică severă (Child-Pugh C) trebuie să primească o doză de iniţiere de 450 mg
administrată de două ori pe zi împreună cu alimente (doză zilnică totală de 900 mg).
Durata tratamentului
Tratamentul cu Alectinib trebuie continuat până la progresia bolii sau până la apariţia toxicităţii
intolerabile.
Ajustarea dozelor
Contraindicatii
- Examene imagistice sugestive pentru definirea stadiului afecțiunii – examen Computer tomograf
/ RMN / alte explorări (scintigrafie osoasa, PET-CT, etc) in funcție de decizia medicului curant;
- Evaluare biologica (biochimie, hematologie, etc) – medicul curant va aprecia setul de investigații
biologice necesare
- Alte evaluări funcționale sau consulturi interdisciplinare in funcție de necesități – medicul curant
va aprecia ce investigații complementare sunt necesare
Tratamentul va continua atât cat pacientul va prezenta beneficiu clinic sau atâta timp cat va tolera
tratamentul, pana la :
- Esecul tratamentului (pacienți cu progresie radiologica, in absenta beneficiului clinic)
- Efecte secundare (toxice) nerecuperate
- Decizia medicului
- Dorinta pacientului de a intrerupe tratamentul
Insuficienţă renală
Profilul farmacocinetic al alectinib nu a fost studiat la pacienţii cu insuficienţă renală severă.
Sarcina
Femeile care sunt tratate cu Alectinib care rămân gravide pe durata tratamentului cu Alectinib sau în
interval de 3 luni după ultima doză administrată de Alectinib, trebuie să contacteze medicul şi trebuie
avertizate cu privire la efectele potenţiale nocive asupra fătului.
Alăptarea
Mamele trebuie instruite să nu alăpteze pe durata tratamentului cu Alectinib.
I. DEFINIŢIA AFECŢIUNII:
• Pacienții adulți nou diagnosticați cu leucemie acută mieloida (LAM), cu mutație FLT3 în asociere cu
chimioterapia standard de inducție cu daunorubicină/ antracicline și citarabină și de consolidare cu doză mare
de citarabină, iar la pacienții cu răspuns complet, ca tratament de întreținere cu midostaurin în monoterapie;
Înainte de administrarea midostaurin, pentru pacienții cu LAM trebuie să se obțină o confirmare a mutației FLT3
(duplicare tandem internă [ITD] sau în domeniul tirozin kinazei [TKD])
III. CONTRAINDICATII:
Tratamentul cu midostaurin trebuie inițiat de către un medic cu experiență în utilizarea terapiilor antineoplazice.
Doze
Midostaurin trebuie administrat, pe cale orală, de două ori pe zi, la interval de aproximativ 12 ore. Capsulele
trebuie administrate împreună cu alimente, înghițite întregi, cu un pahar cu apă; nu trebuie deschise, sfărâmate
sau mestecate pentru a se asigura administrarea dozei adecvate și a se evita gustul neplăcut al conținutului
capsulei.
Trebuie administrate antiemetice în scop profilactic, în conformitate cu practica medicală locală și în funcție de
tolerabilitatea pacientului.
LAM
Midostaurin se administrează în zilele 8-21 ale ciclurilor de chimioterapie de inducție și consolidare, iar ulterior,
la pacienții cu răspuns complet, în fiecare zi, ca monoterapie în tratamentul de întreținere, timp de până la
12 cicluri a câte 28 zile . La pacienții cu transplant de celule stem hematopoietice (TCS), administrarea de
Midostaurin trebuie întreruptă cu 48 ore înainte de schema de condiționare pentru TCS.
Modificările dozei în LAM
Tabelul 1- Recomandări privind întreruperea administrării dozei, reducerea dozei și oprirea definitivă a
administrării dozelor de Midostaurin la pacienți cu LAM
Inducţie, consolidare şi Infiltrate pulmonare de grad 3/4 Se întrerupe administrarea pentru restul ciclului de
întreţinere tratament. Se reia administrarea la aceeași doză când
infiltratul ajunge la grad ≤1.
Interval QTc > 470 msec şi Se reduce doza la 50 mg o dată pe zi pentru restul
≤500 msec ciclului. Se reia administrarea la doza iniţială în ciclul
următor, cu condiţia ca intervalul QTc să ajungă la
≤470 msec la începutul ciclului respectiv. Altfel, se
continuă administrarea de Midostaurin 50 mg o dată pe
zi.
Interval QTc > 500 msec Se întrerupe definitiv sau temporar administrarea pentru
restul ciclului. Dacă intervalul QTc ajunge la ≤470 msec
înaintea ciclului următor, se reia administrarea de
Midostaurin la doza iniţială. Dacă modificările
intervalulului QTc nu se ameliorează la timp pentru a
începe ciclul următor, nu se administrează Midostaurin în
timpul ciclului respectiv. Administrarea Midostaurin
poate fi întreruptă oricâte cicluri este necesar, până când
modificările intervalulului QTc se ameliorează.
Numai întreţinere Neutropenie de grad 4 (NAN Se întrerupe administrarea până când NAN are valori
<0,5 x 109/l) ≥1,0 x 109/l, apoi se reîncepe administrarea la o doză de
50 mg de două ori pe zi.
Toxicitate persistentă de grad 1/2 Toxicitatea persistentă de grad 1 sau 2 pe care pacienţii o
consideră inacceptabilă poate determina o întrerupere
de 28 zile.
VI. PRESCRIPTORI:
2. MASTOCITOZA SISTEMICĂ
Exclusiv in scopul identificarii si raportarii pacientilor efectiv tratati pe aceasta indicatie, indiferent de criteriile
de includere in tratament, se codifică la prescriere prin codul 166 (conform clasificării internaţionale a maladiilor
revizia a 10-a, varianta 999 coduri de boală).
Infiltrate multifocale dense de mastocite în măduva osoasă și/sau în alte organe extracutanate (> 15 mastocite
în agregat).
Criteriile minore de diagnostic pentru mastocitoza sistemică:
• Peste 25% dintre mastocite în măduva osoasă au anomalii morfologice de tip I sau II sau sunt fuziforme
în alte organe extracutanate ;
• Mutaţii activatoare ale c-kit (D816 sau altele) la nivelul mastocitelor din măduva osoasă sau din alte
ţesuturi;
• Mastocite în sânge, măduva osoasă sau în alte organe extracutanate ce exprimă aberant CD25 și/sau
CD2;*
• Cantitate totală de triptază din ser > 20 ng/ml persistentă (fără aplicabilitate la pacienţii cu o boală
hematologică mieloidă asociată).
Se consideră mastocitoza ca sistemică dacă se îndeplineste 1 criteriu major şi 1 criteriu minor, sau 3 criterii
minore.
Semne "B": apreciază nivelul crescut de încarcătură cu mastocite și expansiunea neoplazică în linii multiple
hematopoietice fără evidențierea leziunilor de organ.
1. biopsie de măduvă osoasă cu > 30% infiltrare de mastocite (focal, agregate dense) prin histologie (și / sau >
1% prin citometrie în flux) și nivelul seric al triptazei > 200 μg /l
2. semne discrete de dismielopoieză în celule de linie non-mastocitară fără citopenie semnificativă, și criterii
OMS insuficiente pentru diagnostic de sindrom mielodisplazic (SMD) sau neoplazie mieloproliferativă (NMP)
3. organomegalie (hepatomegalie, splenomegalie și / sau limfadenopatie > 2 cm pe CT sau ecografie) fără
insuficiență de organe.
Semne "C":
Apreciează insuficiența de organe din cauza infiltrării cu mastocite (confirmată prin biopsie dacă este posibil).
1. citopenie (neutrofile <1,0 · 109 / l, hemoglobină <10 g/dl și / sau trombocite <100 · 109/l), datorită disfuncției
medulare, fără alte celule hematopoietice non-mastocitare cu semne de malignitate
2. hepatomegalie cu insuficiență hepatică și/sau ascită și/sau hipertensiune portală
3. splenomegalie – splină palpabilă cu hipersplenism
4. malabsorbţie cu hipoalbuminemie și pierdere în greutate
5. leziuni osteolitice semnificative și/sau fracturi patologice asociate cu infiltrare locală cu mastocite
ll. Criterii de includere în tratament
lll. Contraindicatii
Doze
Tratamentul se continua atata timp cat exista beneficiu clinic, sau pana la aparitia toxicitatii inacceptabile.
Doze omise
Dacă apar vărsăturile, pacientul nu trebuie să ia o doză suplimentară de midostaurin, ci trebuie să ia următoarea
doză programată.
Insuficiență renală
Nu este necesară ajustarea dozei la pacienții cu insuficiență renală ușoară până la moderată. Experiența clinică
la pacienții cu insuficiență renală severă este limitată și nu sunt disponibile date la pacienții cu boală renală în
stadiu terminal.
Insuficiență hepatică
Nu este necesară ajustarea dozei la pacienții cu insuficiență hepatică ușoară până la moderată (clasă Child-Pugh
A sau B). Nu au fost efectuate studii la pacienții cu insuficiență hepatică severă (clasă Child-Pugh C).
Copii și adolescenți
Siguranța și eficacitatea midostaurin la copii și adolescenți cu vârsta sub 18 ani nu au fost stabilite, si nu se poate
face nicio recomandare privind dozele.
Recomandări privind întreruperea administrării dozei, reducerea dozei și oprirea definitivă a administrării
dozelor de Midostaurin la pacienți cu MSA, MS-NHA sau LCM
NAN<1,0 x 109/l atribuit Midostaurin la pacienții fără Se întrerupe administrarea Midostaurin până când NAN ajunge la
LCM sau NAN sub 0,5 x 109/l atribuit Midostaurin la ≥ 1,0 x 109/l, apoi se reia administrarea Midostaurin la o doză de
pacienții cu valoare NAN inițială de 0,5-1,5 x 109/l 50mg de două ori pe zi și, dacă această doză este tolerată, se
crește doza la 100mg de două ori pe zi. Se întrerupe definitiv
administrarea Midostaurin dacă NAN redus persistă timp de >21
zile și se suspicionează că acest fapt este asociat cu administrarea
Midostaurin.
Număr de trombocite sub 50 x 109/l atribuit Se întrerupe administrarea Midostaurin până când numărul de
Midostaurin la pacienții fără LCM sau număr de trombocite este mai mare sau egal cu 50 x 109/l, apoi se reia
trombocite sub 25 x 109/l atribuit Midostaurin la administrarea Midostaurin la o doză de 50mg de două ori pe zi și,
pacienții cu număr inițial de trombocite de 25-75 x dacă această doză este tolerată, se crește doza la 100mg de două
109/l ori pe zi. Se întrerupe definitiv administrarea Midostaurin dacă
numărul de trombocite redus persistă timp de >21 zile și se
suspicionează că acest fapt este asociat cu administrarea
Midostaurin.
Valoarea hemoglobinei sub 8g/dl atribuită Se întrerupe administrarea Midostaurin până când valoarea
Midostaurin la pacienții fără LCM sau anemie cu hemoglobinei este mai mare sau egală cu 8g/dl, apoi se reia
potențial letal, atribuită Midostaurinla pacienții cu administrarea Midostaurin la o doză de 50mg de două ori pe zi și,
valoare inițială a hemoglobinei de 8-10g/dl dacă această doză este tolerată, se crește doza la 100mg de două
ori pe zi. Se întrerupe definitiv administrarea Midostaurin dacă
valoarea redusă a hemoglobinei persistă timp de >21 zile și se
suspicionează că acest fapt este asociat cu administrarea
Midostaurin.
Greață și/sau vărsături de grad 3/4 în ciuda terapiei Se întrerupe administrarea Midostaurin timp de 3 zile (6doze),
anti-emetice optime apoi se reia administrarea Midostaurin la o doză de 50mg de două
ori pe zi și, dacă această doză este tolerată, se crește treptat doza
la 100mg de două ori pe zi.
Alte toxicități non-hematologice de grad 3/4 Se întrerupe administrarea Midostaurin până când evenimentul
ajunge la grad ≤2, apoi se reia administrarea Midostaurin la o doză
de 50mg de două ori pe zi și, dacă această doză este tolerată, se
crește doza la 100mg de două ori pe zi. Se întrerupe administrarea
Midostaurin dacă toxicitatea nu revine la gradul ≤2 în maximum
21 zile sau când toxicitatea severă reapare la o doză redusă de
Midostaurin.
Severitate CTCAE: Gradul 1 = simptome ușoare; 2 = simptome moderate; 3 = simptome severe; 4 = simptome cu potențial
fatal.
V. Atenționări și precauții speciale pentru utilizare
• Neutropenie și infecții
Numărul de limfocite trebuie monitorizat în mod regulat, mai ales la inițierea tratamentului. La pacienții care
dezvoltă neutropenie severă inexplicabilă, tratamentul cu midostaurin trebuie întrerupt sau oprit definitiv la
pacienții care dezvoltă neutropenie severă recidivantă sau prelungită, care este suspectată a fi asociată cu
administrarea
Orice infecție gravă activă trebuie să fie controlată înainte de inițierea tratamentului Pacienții trebuie
monitorizați pentru a se identifica semnele și simptomele infecțiilor, inclusiv orice infecții asociate dispozitivelor
și, dacă se stabilește un diagnostic de infecție, trebuie instituit prompt tratament adecvat, inclusiv, dacă este
necesar, oprirea definitivă a administrării midostaurinului.
• Disfuncție cardiacă
Pacienții cu insuficiență cardiacă congestivă simptomatică au fost excluși din studiile clinice. În cazul pacienților
cu risc, midostaurin trebuie utilizat cu precauție, iar aceștia trebuie monitorizați îndeaproape prin evaluarea
FEVS, când este clinic indicat (la momentul inițial și în timpul tratamentului). La pacienții care prezintă risc de
prelungire a intervalului QTc (de exemplu, din cauza administrării concomitente a altor medicamente și/sau
tulburări electrolitice) trebuie luate măsuri de precauție. Trebuie avute în vedere evaluări ale intervalului QT
prin intermediul EKG dacă midostaurin este administrat concomitent cu medicamente care pot prelungi
intervalul QT.
• Toxicitate pulmonară
Pacienții trebuie monitorizați pentru a se identifica simptomele pulmonare care indică BPI sau pneumonită și
tratamentul cu midostaurin trebuie oprit definitiv la pacienții care prezintă simptome pulmonare care indică BPI
sau pneumonită de grad ≥3 (NCI CTCAE).
• Interacțiuni
Trebuie luate măsuri de precauție când se prescrie administrarea de midostaurin concomitent cu medicamente
care sunt inhibitori potenți ai CYP3A4, cum sunt următoarele și nu numai: antifungice (de exemplu,
ketoconazol), anumite antivirale (de exemplu, ritonavir), antibiotice macrolide (de exemplu, claritromicină) și
nefazodon, dat fiind că acestea cresc concentrațiile plasmatice ale midostaurin, mai ales când se re(ia)
tratamentul cu midostaurin. Trebuie avută în vedere administrarea concomitentă de medicamente care nu
inhibă puternic activitatea CYP3A4. În cazul în care nu există alternative terapeutice satisfăcătoare, pacienții
trebuie monitorizați cu atenție pentru a se depista apariția toxicităților legate de midostaurin.
Excipienți
Medicamentul conține hidroxistearat de macrogolglicerol, care poate determina apariția disconfortului stomacal
și diareei.
O doză de 100 mg de medicament conține aproximativ 14 vol. % etanol, care corespunde cu 333 mg alcool.
Acesta este echivalentul a 8,4 ml de bere sau 3,5 ml de vin. Alcoolul poate fi nociv la pacienții cu probleme
legate de consumul de alcool, epilepsie sau probleme hepatice sau în timpul sarcinii sau alăptării.
Vl. Criterii pentru întreruperea tratamentului cu Midostaurin: lipsa de răspuns, apariția unor toxicități
inacceptabile sau intoleranță.
- pierderea răspunsului – pierderea răspunsului complet (RC), răspuns parțial (RP), îmbunătățire clinică
(ÎC) timp de peste 8 săptămâni.
- RC toate cele 4 criterii cel puțin 12 săptămâni:
o lipsa agregatelor de mastocite maligne în măduva osoasă sau alt organ extracutanat
o triptaza serică < 20 ng/ml
o remisiune hematologică periferică cu neutrofile > 1 x 109/l, cu formula leucocitară normală, Hb >
11 g/dl, trombocite > 100 x 109/l
o hepatosplenomegalie sau alte leziuni de organ complet remise demonstrate prin biopsie
- RP toate cele 3 criterii cel puțin 12 săptămâni în absența RC și progresiei de boală (PB):
o Reducerea cu > 50% a infiltrării neoplazice cu mastocite în maduva osoasă si/sau alt organ
extracutanat demonstrată prin biopsie
o Reducerea nivelului triptazei serice cu > 50% (dacă înainte de tratament depășește 40 ng/ml)
o Rezoluția a cel puțin unei leziuni de organ demonstrate bioptic (semn C)
- ÎC cu durata de răspuns cel puțin 12 săptămâni:
o Necesită cel puțin un criteriu de răspuns nonhematologic sau/și hematologic în absența RC/RP
sau PB.
Vll. Prescriptori: Iniţierea se face de către medicii din specialitatea hematologie medicală. Continuarea
tratamentului se face de către medicul hematolog.
DCI RIBOCICLIBUM
Protocol terapeutic corespunzător poziţiei nr. 181 cod (L01XE42): DCI RIBOCICLIBUM
I. Indicaţii
Ribociclib este indicat:
1. în tratamentul femeilor aflate în post-menopauza cu cancer mamar avansat local sau
metastatic, cu receptori hormonali pozitivi (estrogenici şi/sau progesteronici) şi expresie
negativă pentru receptorii 2 neu al factorului de creştere epidermică (HER 2), ca terapie
hormonală iniţială cu adresabilitate pentru pacientele care primesc tratament cu
Ribociclibum în asociere cu Letrozol, în absenţa crizei viscerale* simptomatice cu
implicaţii majore asupra prognosticului vital pe termen scurt
Protocol terapeutic corespunzător poziţiei nr. 182, cod (L01XE50): DCI ABEMACICLIBUM
Abemaciclib este indicat în tratamentul femeilor cu cancer mamar metastatic sau local avansat cu
receptor hormonal (HR) pozitiv și receptor pentru factorul de creştere epidermal uman 2 (HER2) negativ,
în asociere cu un inhibitor de aromatază sau fulvestrant ca tratament hormonal inițial sau la femei cărora
li s-a administrat anterior tratament hormonal.
- Diagnostic de cancer mamar avansat local, recurent sau metastatic, cu receptori hormonali
(estrogenici si sau progesteronici) și expresie negativa pentru receptorul HER2-neu
- Vârsta peste 18 ani
- Indice al statusului de performanță ECOG 0-2
- Probe biologice care, in opinia medicului curant,permit administrarea medicamentului în condiții
de siguranță
IV. Tratament:
Abemaciclib în asociere cu tratament hormonal - Doza recomandată de abemaciclib este 150 mg de două
ori pe zi în cazul asocierii cu tratamentul hormonal. Vă rugăm să citiți Rezumatul caracteristicilor
produsului pentru tratamentul hormonal asociat, în scopul de a afla doza recomandată.
Abemaciclib trebuie administrat continuu, atâta timp cât pacientul are beneficiu clinic ca urmare a
tratamentului sau până la apariția toxicității inacceptabile.
Dacă un pacient prezintă vărsături sau omite administrarea unei doze de abemaciclib, acesta trebuie
instruit să își administreze doza următoare la ora programată; nu trebuie administrată o doză
suplimentară.
Modificările dozei de ABEMACICLIB – conform tabelelor din Rezumatul Caracteristicilor Produsului (RCP)
V. Monitorizarea tratamentului:
- tabloul hematologic complet se monitorizeaza după cum este indicat clinic (conform deciziei
medicului curant). Înainte de inițierea tratamentului, se recomandă ca numărul absolut de
neutrofile (ANC) să fie ≥1500/mm3, numărul de trombocite ≥100000/mm3, iar valoarea
hemoglobinei ≥8 g/dl.
- Răspunsul terapeutic se va evalua prin metode clinice, imagistice (CT, RMN) la intervale regulate.
- Este recomandată întreruperea dozei, reducerea dozei sau întârziere în începerea ciclurilor de
tratament pentru pacienții care dezvoltă neutropenie de Grad 3 sau 4
- Pacienții trebuie monitorizați pentru semne și simptome de infecție deoarece Abemaciclib are
proprietăți mielosupresive
VII. Prescriptori:
Inițierea se face de către medicul in specialitatea oncologie medicală. Continuarea tratamentului se face,
de asemenea, de către medicul in specialitatea oncologie medicală sau pe baza scrisorii medicale de
către medicii de familie desemnaţi.
DCI IRINOTECANUM (ONIVYDE PEGYLATED LIPOSOMAL)
Protocol terapeutic corespunzător poziţiei nr. 183, cod (L01XX19): DCI IRINOTECANUM
(ONIVYDE PEGYLATED LIPOSOMAL)
I. Indicaţia terapeutică
Este indicat in tratamentul adenocarcinomului pancreatic metastazat, în asociere cu 5-fluorouracil
(5-FU) și leucovorin (LV), la pacienți adulți la care afecțiunea a progresat sub tratament pe bază
de gemcitabine
CRITERII DE EXCLUDERE
• Hipersensibilitate la substanţa de bază sau excipienţi
• Sarcină sau alăptare
• Metastaze cerebrale active
• Evenimente tromboembolice in cele 6 luni precedente includerii pacientului in tratament
• Insuficienta cardiaca congestive severa, aritmie ventriculara.
III. Doză şi mod de administrare
ONIVYDE pegylated liposomal, leucovorin și 5-fluorouracil trebuie administrate secvențial.
Doza recomandată și regimul de ONIVYDE pegylated liposomal este de 70 mg/m2 administrată
intravenos pe parcursul a 90 de minute, urmată de LV 400 mg/m2 administrat intravenos pe
parcursul a 30 minute, urmată de 5-FU 2400 mg/m2 administrat intravenos pe parcursul a 46 de
ore, la fiecare 2 săptămâni. ONIVYDE pegylated liposomal nu trebuie administrat în
monoterapie.
V. Contraindicaţii
• Antecedente de hipersensibilitate severă la irinotecan sau la oricare dintre excipienții
enumerați
• Alaptare
VI . Monitorizare
- Monitorizare clinic şi biologică conform bolii de bază şi tratamentului
- Răspunsul terapeutic se va evalua prin metode imagistice adecvate stadiului şi localizării
bolii, la intervale regulate.
Protocol terapeutic corespunzător poziţiei nr. 184, cod (L01XX24): DCI PEGASPARGASUM
I. INDICAȚIE
Pegaspargasum trebuie prescris și administrat de către medici și/sau personal medical cu experiență în
utilizarea medicamentelor antineoplazice. Trebuie administrat doar în mediul spitalicesc, unde este
disponibil un echipament de resuscitare adecvat. Pacienții trebuie să fie monitorizați îndeaproape și
ținuți sub observație atentă pentru a identifica orice reacții adverse pe tot parcursul perioadei de
administrare.
Doze
Doza recomandată la pacienții cu o suprafață corporală (SC) ≥ 0,6 m2 și cu vârsta ≤21 ani este de 2500 U
de pegaspargază (echivalent cu 3,3 ml Oncaspar)/m² suprafață corporală la interval de 14 zile.
Adulți>21 ani
Cu excepția cazului în care este prescris altfel, dozele recomandate la adulți cu vârsta >21 de ani sunt de
2000 U/m2 de pegaspargază (echivalentul a 2,67 ml Oncaspar)/m2 de suprafață corporală la interval de
14 zile.
Insuficiență renală
Având în vedere că pegaspargaza este o proteină cu greutate moleculară mare, nu este excretată pe cale
renală, așadar nu este necesară ajustarea dozei la pacienții cu insuficiență renală.
Insuficiență hepatică
Vârstnici
Mod de administrare
În cazul administrării unor volume mai mici, calea de administrare preferată este intramusculară. Când
Pegaspargasum (Oncaspar) este administrat prin injectare intramusculară, volumul administrat într-un
singur loc nu trebuie să depășească 2 ml la copii și adolescenți și 3 ml la adulți. În cazul administrării unor
volume mai mari, doza trebuie împărțită și administrată în mai multe locuri.
Administrarea perfuzabilă intravenoasă de pegaspargasum ( Oncaspar) se face de obicei pe o perioadă
de 1 până la 2 ore în 100 ml de soluție injectabilă de clorură de sodiu 9 mg/ml (0,9%) sau soluție de
glucoză 5%.
Soluția diluată poate fi administrată într-o perfuzie aflată deja în curs de administrare, de clorură de
sodiu 9 mg/ml sau de glucoză 5%. Nu injectați alte medicamente prin aceeași linie intravenoasă, în
timpul administrării pegaspargasum (Oncaspar).
V. MONITORIZAREA TRATAMENTULUI
Tratamentul poate fi monitorizat pe baza activității asparaginazei serice minime măsurate înainte de
următoarea administrare de pegaspargază. Dacă valoarea activității asparaginazei nu reușește să ajungă
la nivelul țintă, poate fi luată în considerare încercarea altui preparat cu asparaginază.
Anticorpii anti-asparaginază
Apariția anticorpilor anti-asparaginază poate fi asociată cu valori scăzute ale activității asparaginazei
datorită potențialei activități de neutralizare a acestor anticorpi. În aceste cazuri, trebuie luată în
considerare încercarea unui alt preparat cu asparaginază.
Poate fi efectuată măsurarea nivelului activității asparaginazei în ser sau plasmă pentru a exclude o
reducere accelerată a activității asparaginazei.
Hipersensibilitate
În timpul terapiei pot apărea reacții de hipersensibilitate la pegaspargază, inclusiv reacții anafilactice cu
potențial letal și inclusiv la pacienți cu hipersensibilitate cunoscută la preparate cu asparaginază derivată
din E. coli. Alte reacții de hipersensibilitate pot include angioedem, tumefierea buzelor, tumefierea
oculara, eritem, scăderea tensiunii arteriale, bronhospasm, dispnee, prurit și erupție cutanată.
Ca măsură de precauție de rutină, pacientul trebuie să fie monitorizat timp de o oră după administrare;
trebuie să fie disponibile echipamente de resuscitare și alte mijloace adecvate tratării anafilaxiei
(epinefrină, oxigen, steroizi cu administrare intravenoasă etc.). Tratamentul trebuie întrerupt la pacienții
cu reacții de hipersensibilitate severe. În funcție de severitatea simptomelor, poate fi indicată drept
contramăsură administrarea de antihistaminice, corticosteroizi și vasopresoare.
Efecte pancreatice
Pacienții trebuie informați despre semnele și simptomele pancreatitei care, dacă nu este tratată, poate
deveni letală.
Dacă se suspectează pancreatita, tratamentul cu Pegaspargasum (Oncaspar) trebuie întrerupt; dacă
pancreatita se confirmă, tratamentul nu trebuie reluat.
Determinarea valorilor amilazei serice și/sau a valorilor lipazemiei trebuie efectuată frecvent pentru a
identifica semnele precoce de inflamație a pancreasului. Deoarece, în cazul utilizării concomitente a
pegaspargasum cu prednison, poate să survină afectarea toleranței la glucoză, trebuie monitorizate
valorile glicemiei.
Coagulopatie
La pacienții tratați cu pegaspargază, pot apărea evenimente trombotice grave, inclusiv tromboza
sinusului sagital Tratamentul trebuie întrerupt la pacienții cu reacții trombotice severe.
La pacienții tratați cupegaspargază pot apărea un timp crescut de protrombină (PT), un timp crescut de
tromboplastină parțială (PTT) și hipofibrinogenemie. Parametrii de coagulare trebuie monitorizați la
momentul de referință și periodic în timpul tratamentului și ulterior acestuia, în special atunci când sunt
utilizate în același timp alte medicamente cu efect anticoagulant, precum acidul acetilsalicilic, și
antiinflamatoare nesteroidiene sau atunci când se administrează un regim de chimioterapie concomitent
ce include metotrexat, daunorubicină, corticosteroizi. Când se înregistrează un nivel foarte scăzut de
fibrinogen sau deficit de antitrombină III (ATIII), trebuie luată în considerare o terapie de substituție
adecvată.
Efecte hepatice
Este necesară o atenție sporită atunci când pegaspargasum este administrat concomitent cu
medicamente hepatotoxice, în special în caz de insuficiență hepatică preexistentă. Pacienții trebuie
monitorizați pentru a identifica modificările parametrilor funcției hepatice.
Este posibil să existe un risc crescut de hepatotoxicitate la pacienți cu cromozom Philadelphia pozitiv
cărora li se administrează tratament cu inhibitori de tirozin kinază (de exemplu, imatinib) concomitent cu
terapia cu L-asparaginază. Acest aspect trebuie luat în considerare atunci când se ia în calcul utilizarea
pegaspargasum la aceste grupuri de pacienți.
Terapia combinată cu pegaspargasum poate determina toxicitate asupra sistemului nervos central. Au
fost raportate cazuri de encefalopatie (inclusiv sindrom de leucoencefalopatie posterioară reversibilă).
pegaspargasum poate provoca semne și simptome la nivelul sistemului nervos central, care se pot
manifesta ca somnolență, stare de confuzie, convulsii. Pacienții trebuie monitorizați îndeaproape pentru
a observa aceste simptome, în special dacă pegaspargasum se utilizează concomitent cu medicamente
neurotoxice (cum ar fi vincristina și metotrexatul).
Mielosupresia
Pegaspargaza poate provoca mielosupresie, fie direct, fie indirect (prin modificarea efectelor
mielosupresoare ale altor substanțe active, cum sunt metotrexatul sau 6-mercaptopurina). De aceea,
utilizarea pegaspargasum poate crește riscul de infecții.
Scăderea numărului limfoblaștilor circulanți este adesea foarte pronunțată, iar în primele zile de
tratament se pot observa adesea niveluri normale sau prea mici de leucocite. Acest lucru poate fi asociat
cu o creștere pronunțată a nivelului de acid uric seric. Este posibil să apară nefropatia urică. Pentru
monitorizarea efectului terapeutic, trebuie monitorizate cu atenție hemograma din sânge periferic și
măduva osoasă a pacientului.
Hiperamonemie
Asparaginaza facilitează conversia rapidă a asparaginei și a glutaminei în acid aspartic și acid glutamic,
amoniacul fiind produsul secundar comun al acestor două reacții Administrarea intravenoasă de
asparaginază poate, așadar, să cauzeze creșterea abruptă a concentrațiilor de amoniac în sânge după
administrare.
Simptomele hiperamonemiei sunt, adesea, de natură tranzitorie și pot include: greață, vărsături, cefalee,
amețeală și erupție cutanată. În cazuri severe, în special la adulții mai în vârstă, poate să se dezvolte
encefalopatie cu sau fără insuficiență hepatică, cu potențial letal sau letală. Dacă există simptome de
hiperamonemie, concentrațiile de amoniac trebuie monitorizate îndeaproape.
Contracepție
În timpul tratamentului cu pegaspargasum și cel puțin 6 luni după întrerupere trebuie utilizate metode
contraceptive eficiente, altele decât contraceptive orale. Din moment ce nu poate fi exclusă o
interacțiune indirectă între contraceptivele orale și pegaspargază, utilizarea contraceptivelor orale nu
este considerată o metodă de contracepție acceptabilă.
Conținutul de sodiu
Acest medicament conține mai puțin de 1 mmol de sodiu (23 mg) per doză, adică practic nu conține
sodiu.
Scăderea proteinelor serice din cauza tratamentului cu pegaspargază poate crește toxicitatea altor
medicamente care se leagă de proteine.
În plus, prin inhibarea sintezei proteice și a diviziunii celulare, pegaspargaza poate perturba mecanismul
de acțiune al altor substanțe care necesită diviziune celulară pentru a-și face efectul, ca de ex.,
metotrexatul.
Utilizarea pegaspargazei poate determina o fluctuație a factorilor de coagulare. Acest lucru poate
promova tendința de sângerare și/sau tromboză. Prin urmare, este necesară atenție la administrarea
concomitentă a unor anticoagulanți precum cumarină, dipiridamol, acid acetilsalicilic sau medicamente
antiinflamatorii nesteroidiene sau atunci când se administrează un regim de chimioterapie concomitent
ce include metotrexat, daunorubicină, corticosteroizi.
Când se administrează în același timp glucocorticoizi (de ex. prednison) și pegaspargază, modificările la
nivelul parametrilor coagulării (de ex., scădere a fibrinogenului și deficit de antitrombină III, ATIII) pot fi
pronunțate.
Tratamentul imediat anterior sau simultan cu vincristină poate spori toxicitatea pegaspargazei.
Administrarea înainte de vincristină poate crește neurotoxicitatea vincristinei. Prin urmare, vincristina
trebuie administrată cu cel puțin 12 ore înainte de administrarea pegaspargazei în scopul de a minimiza
toxicitatea.
Nu poate fi exclusă o interacțiune indirectă între pegaspargază și contraceptivele orale, din cauza
hepatotoxicității pegaspargazei care poate afecta clearence-ul hepatic al contraceptivelor orale. Prin
urmare, administrarea concomitentă cu contraceptive orale nu este recomandată. Pentru femeile aflate
în perioada fertilă trebuie utilizată o altă metodă de contracepție.
Vaccinarea simultană cu virusuri vii poate crește riscul de infecții grave ce pot fi atribuite activității
imunosupresoare a pegaspargazei, prezenței afecțiunii de fond și a chimioterapiei combinate. Așadar,
vaccinarea cu virusuri vii nu trebuie făcută mai devreme de 3 luni după încheierea întregului tratament
antileucemic.
Protocol terapeutic corespunzător poziţiei nr. 185, cod (L01XX27): DCI ARSENICUM TRIOXIDUM
CONTRAINDICAŢII:
TRATAMENT
Mod de administrare:
o perfuzie intravenoasă cu durata de 1-2 ore; durata perfuziei poate fi mărită până la
4 ore în caz de reacții vasomotorii.
o nu este necesară montarea unui cateter venos central.
o pacienții trebuie internați la începutul tratamentului din caza simptomelor bolii și
pentru asigurarea unei supravegheri adecvate.
- tratamentul trebuie întrerupt temporar, înainte de termenul programat, în orice moment când
se observă o toxicitate de gradul 3 sau mai mare (conform Criteriilor Comune de Toxicitate ale
Institutului Național de Oncologie), care se consideră a fi posibil legată de tratamentul cu trioxid
de arsen
- tratamentul trebuie reluat numai după dispariția evenimentului toxic sau după revenirea la
starea inițială, dinainte de tulburarea care a determinat întreruperea; tratamentul trebuie reluat
cu 50% din doza zilnică anterioară.
- dacă evenimentul toxic nu reapare în decurs de 7 zile de la reînceperea tratamentului cu doza
redusă, doza zilnică poate fi crescută din nou la 100% din doza inițială.
- pacienților care prezintă o recurență a toxicității nu trebuie să li se mai administreze tratamentul.
MONITORIZARE DE LABORATOR:
determinare:
o hemoleucograma
o probe hepatice
o probe renale
o glicemie
o electroliți
o coagulare
de cel puțin două ori pe săptămână și mai frecvent la pacienții instabili clinic, în timpul fazei de inducție și
cel puțin săptămânal în timpul fazei de consolidare.
ATENŢIONĂRI şi PRECAUŢII
Hepatotoxicitatea
• s-au înregistrat reacţii hepatotoxice de gradul 3 sau 4 în timpul tratamentului de inducție sau
consolidare cu trioxid de arsen în asociere cu AATR; efectele toxice s-au remis la întreruperea
temporară fie a trioxidului de arsen, fie a AATR, fie a ambelor
• tratamentul cu trioxid de arsen trebuie întrerupt înainte de sfârșitul programat al terapiei, la
orice moment la care se observă hepatotoxicitate de gradul 3 sau mai mare (conform
Criteriilor comune privind toxicitatea ale Institutului Național pentru Cancer).
• imediat ce concentrațiile bilirubinei și/sau ale TGO, și/sau ale fosfatazei alcaline scad sub o
valoare mai mică decât un nivel de 4 ori mai crescut față de limita superioară a valorilor
normale, tratamentul cu trioxid de arsen trebuie reluat la un nivel de 50% din doza
anterioară, în timpul primelor 7 zile; ulterior, în absența înrăutățirii toxicității anterioare,
administrarea trioxidului de arsen trebuie reluată cu doza completă.
• în cazul reapariției hepatotoxicității, administrarea trioxidului de arsen trebuie oprită
definitiv.
Hiperleucocitoza
• poate apărea în timpul tratamentului de inducție
• cazurile cu leucocitoză susţinută pot fi gestionate cu succes cu ajutorul tratamentului cu
hidroxiuree; administrarea hidroxiureei trebuie continuată la o anumită doză pentru a
menține numărul de leucocite în sânge ≤ 10 x 103/μl și ulterior redusă treptat.
Recomandare pentru inițierea administrării de hidroxiuree
Encefalopatie
• la pacienți cu deficit de vitamina B1 a fost raportată encefalopatia Wernicke după
tratamentul cu trioxid de arsen; unele cazuri s-au remis în urma administrării de suplimente
cu vitamina B1.
• pacienții cu risc de deficit de vitamina B1 trebuie monitorizați îndeaproape pentru
depistarea semnelor și simptomelor de encefalopatie după inițierea tratamentului cu trioxid
de arsen
Supradozaj
• în cazul apariției simptomelor sugestive de toxicitate acută gravă a arsenului (de exemplu:
convulsii, slăbiciune musculară și confuzie), trebuie oprit imediat tratamentul cu trioxid de
arsen și administrată terapie de chelare cu penicilamină în doză zilnică ≤1 g pe o durată ce
trebuie stabilită ținând cont de valorile arsenului urinar.
• la pacienții care nu pot lua medicamente pe cale orală, poate fi luată în considerare
administrarea intramusculară de dimercaprol, în doză de 3 mg/kg, la intervale de 4 ore până
la dispariția oricărui efect toxic care ar putea pune în pericol viața; ulterior, poate fi
administrată penicilamină în doză zilnică ≤1 g.
• în prezența unei coagulopatii, se recomandă administrarea orală a agentului chelator numit
succimer sau acid dimercaptosuccinic (DCI) 10 mg/kg sau 350 mg/m2 la intervale de 8 ore,
timp de 5 zile și apoi la intervale de 12 ore timp de 2 săptămâni.
• la pacienții cu supradozaj acut, sever cu arsen, trebuie luată în considerare dializa.
PRESCRIPTORI:
I. INDICAŢIE:
• Mielomul Multiplu (MM)
IV. TRATAMENT
Tratamentul cu panobinostat trebuie iniţiat sub îndrumarea şi supravegherea unui medic cu
experienţă în tratamentul bolilor hematologice.
Doze recomandate:
• Panobinostat
- doza iniţială recomandată de panobinostat este de 20 mg, administrată oral, o dată pe zi,
în zilele 1, 3, 5, 8, 10 şi 12 ale unui ciclu de 21 zile.
- pacienţii trebuie trataţi iniţial timp de opt cicluri.
- la pacienţii care obţin beneficii clinice tratamentul se continuă cu alte opt cicluri
suplimentare
- durata totală a tratamentului este de până la 16 cicluri (48 săptămâni).
• Bortezomib
- doza recomandată de bortezomib este de 1,3 mg/m2, administrată injectabil
• Dexametazona
- doza recomandată de dexametazonă este de 20 mg, administrată pe cale orală, după masă.
- Panobinostat este administrat în combinaţie cu bortezomib şi dexametazonă, conform
Tabelelor 1 şi 2.
Trebuie consultate informaţiile privind prescrierea bortezomibului şi dexametazonei înainte de
începerea tratamentului combinat, indiferent dacă este necesară scăderea dozei sau nu.
Modificarea dozelor.
- Modificarea dozei şi/sau schemei de tratament se face în funcţie de tolerabilitatea individuală.
- Dacă este necesară scăderea dozei, doza de panobinostat trebuie scăzută treptat, cu câte
5 mg (şi anume, de la 20 mg la 15 mg sau de la 15 mg la 10 mg). Doza nu trebuie
scăzută sub 10 mg şi trebuie menţinută aceeaşi schemă de tratament (ciclu de tratament
cu durata de 3 săptămâni).
• Trombocitopenie
- Numărul trombocitelor trebuie monitorizat înaintea administrării fiecărei doze de
bortezomib, respectiv în zilele 1, 4, 8 şi 11 ale ciclurilor 1 - 8 (vezi Tabelul 1), şi în zilele
1 şi 8 ale ciclurilor 9 - 16 (vezi Tabelul 2).
- Dacă pacienţii prezintă trombocitopenie, pot fi necesare întreruperea temporară a
administrării panobinostatului şi scăderea dozei ulterioare (vezi Tabelul 3).
- La pacienţii cu un număr al trombocitelor de < 50 x 109/l (complicată cu hemoragie) sau <
25 x 109/l, tratamentul cu panobinostat trebuie întrerupt şi reluat la o doză scăzută atunci
când numărul trombocitelor revine la > 50 x 109/l. Numărul de trombocite se
monitorizează de minimum două ori pe săptămână până ajunge la valori > 50 x 109/l.
- Pot fi necesare transfuzii cu trombocite, dacă acest lucru este clinic indicat.
- Poate fi avută în vedere oprirea definitivă a tratamentului dacă trombocitopenia nu se
ameliorează în ciuda modificărilor tratamentului şi/sau dacă pacientul necesită transfuzii
repetate de trombocite.
- Suplimentar, poate fi avută în vedere ajustarea dozei de bortezomib.
• Toxicitate gastro-intestinală
- Toxicitatea gastro-intestinală este foarte frecventă la pacienţii trataţi cu panobinostat.
- Pacienţii care prezintă diaree şi greaţă sau vărsături pot necesita temporar întreruperea
administrării dozelor sau scăderea dozelor conform detaliilor din Tabelul 4.
- La primele semne de crampe abdominale, scaune moi sau la instalarea diareei, se
recomandă ca pacientului să i se administreze un medicament antidiareic (de exemplu
loperamidă).
- În cazul diareei de gradul 3 sau vărsături de gradul 3 sau 4, în ciuda administrării unui
medicament antiemetic, administrarea panobinostatului trebuie întreruptă temporar şi
reluată la o doză scăzută la revenirea la gradul 1.
- Antiemetice profilactice trebuie administrate la latitudinea medicului şi în conformitate cu
practica medicală locală.
• Neutropenie
- Neutropenia poate necesita scăderea temporară sau permanentă a dozei (Tabelul 5).
- În cazul neutropeniei de gradul 3 sau 4 trebuie avută în vedere utilizarea factorilor de
creştere (de exemplu G-CSF).
- Dacă neutropenia nu se ameliorează în ciuda modificărilor dozei şi/sau în ciuda adăugării
terapiei cu factor de stimulare a coloniilor granulocitare şi/sau în cazul infecţiilor
secundare severe, se poate avea în vedere întreruperea tratamentului.
• Insuficienţa hepatică
- Insuficienţa hepatică uşoară - administrarea panobinostatului trebuie să înceapă cu o doză
scăzută de 15 mg în timpul primului ciclu de tratament; poate fi avută în vedere creşterea
dozei de la 15 mg la 20 mg în funcţie de tolerabilitatea pacientului.
- Insuficienţa hepatică moderată - tratamentul cu panobinostat trebuie iniţiat la o doză
scăzută de 10 mg pe durata primului ciclu de tratament; poate fi avută în vedere o creştere
a dozei de la 10 mg la 15 mg în funcţie de gradul de tolerabilitate al fiecărui pacient;
frecvenţa monitorizării acestor pacienţi trebuie crescută pe durata tratamentului cu
panobinostat, mai ales în timpul perioadei de creşterea dozei.
- Panobinostat nu trebuie administrat la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă din cauza
lipsei experienţei şi a datelor de siguranţă la această populaţie.
Gradul Nivelul Valori Modificarea dozei iniţiale de panobinostat Modificarea dozei iniţiale de
insuficienţei bilirubinei SGOT bortezomib
hepatice*) (AST)
Uşoară ≤1,0 x LNS > LNS Se scade doza de panobinostat la 15 mg în Nu există
> 1,0 x LNS şi Oricare primul ciclu de tratament. Se are în vedere
≤ 1,5 x LNS creşterea dozei până la 20 mg în cadrul
ciclurilor ulterioare în funcţie de tolerabilitatea
pacientului.
Moderată > 1,5 x LNS şi Oricare Se scade doza de panobinostat până la 10 mg Se scade doza de bortezomib
≤ 3,0 x LNS în primul ciclu de tratament. Se are în vedere până la 0,7 mg/m2 în primul
creşterea dozei până la 15 mg în cadrul ciclu de tratament. Se are în
ciclurilor ulterioare în funcţie de tolerabilitatea vedere creşterea dozei până la
pacientului. 1,0 g/m2 sau reducerea
ulterioară a dozei până la 0,5
mg/m2 în cadrul ciclurilor
ulterioare în funcţie de
tolerabilitatea pacientului.
SGOT = transaminază glutamică oxaloacetică
AST = aspartat aminotransferază
LNS = limita normală superioară
*) Pe baza clasificării NCI - CTEP
Monitorizarea tratamentului
• Hemoleucogramă
- Hemoleucogramă completă înainte de iniţierea tratamentului cu panobinostat; numărul
iniţial de trombocite trebuie să fie ≥ 100 x 109/l, iar numărul absolut iniţial de neutrofile
(NAN) ≥ 1,0 x 109/l.
- Hemoleucograma trebuie efectuată frecvent în timpul tratamentului, înainte de fiecare
injecţie cu bortezomib (în zilele 1, 4, 8 şi 11 ale ciclurilor 1 - 8 şi în zilele 1 şi 8 ale
ciclurilor 9 - 16), mai ales în cazurile de trombocitopenie.
- Anterior iniţierii oricărui ciclu de tratament cu panobinostat în combinaţie cu bortezomib
şi dexametazonă, numărul de trombocite trebuie să fie cel puţin ≥ 100 x 109/l.
- Trebuie avută în vedere efectuarea unor hemoleucograme suplimentare în timpul
"perioadei de pauză" - de exemplu în zilele 15 şi/sau 18, mai ales la pacienţii > 65 ani şi la
pacienţii cu număr iniţial de trombocite situat sub 150 x 109/l.
• EKG
- Deoarece panobinostat poate creşte intervalul QTc, trebuie efectuat un EKG înainte de
începerea tratamentului şi repetat periodic, înainte de fiecare ciclu de tratament.
- Valoarea QTcF trebuie să fie < 480 msec înainte de iniţierea tratamentului cu
panobinostat.
• Electroliţi
- Valorile electroliţilor, mai ales potasiu, magneziu şi fosfor, trebuie măsurate la momentul
iniţial şi monitorizate periodic conform indicaţiilor clinice, mai ales la pacienţii cu diaree.
- Valorile anormale trebuie corectate conform indicaţiilor clinice.
• Teste ale funcţiei hepatice
- Funcţia hepatică trebuie monitorizată anterior tratamentului şi, regulat, pe durata
tratamentului, conform indicaţiilor clinice, mai ales la pacienţii cu insuficienţă hepatică.
• Teste ale funcţiei tiroidei
- Deoarece s-a raportat apariţia unui hipotiroidism uşor la pacienţii trataţi cu panobinostat +
bortezomib + dexametazonă, ce a necesitat uneori tratament, trebuie monitorizate funcţiile
glandei tiroide şi glandei hipofize prin măsurarea valorilor hormonale (ex: T4 liber şi
TSH), conform indicaţiilor clinice.
• Vârstnici
- Deoarece pacienţii cu vârsta peste 65 ani au prezentat o frecvenţă mai ridicată a anumitor
evenimente adverse şi întreruperea tratamentului din cauza reacţiilor adverse, se
recomandă monitorizarea mai frecventă a acestora, mai ales în cazurile de
trombocitopenie şi toxicitate gastrointestinală.
V. ATENŢIONĂRI şi PRECAUŢII
• Hemoragia
- Hemoragia a fost raportată la pacienţi în timpul tratamentului cu panobinostat, inclusiv
cazuri letale de hemoragie gastro-intestinală şi pulmonară.
- Atenţie la riscul crescut de apariţie a trombocitopeniei şi la posibilitatea apariţiei
hemoragiei, mai ales la pacienţii cu tulburări de coagulare sau la cei cărora li se
administrează terapie anticoagulantă.
• Infecţie
- La pacienţii cărora li s-a administrat panobinostat au fost raportate infecţii localizate şi
sistemice:
o infecţii bacteriene: pneumonie,
o infecţii fungice invazive: aspergiloza sau candidoza,
o infecţii virale: hepatită B; herpes simplex, unele severe ce au dus la apariţia sepsisului
sau la insuficienţă organică sau multiorganică cu rezultate letale.
- Tratamentul cu panobinostat nu trebuie iniţiat la pacienţii cu infecţii active.
- Infecţiile existente trebuie tratate anterior iniţierii terapiei.
- În timpul tratamentului cu panobinostat, pacienţii trebuie monitorizaţi pentru a se
identifica semnele şi simptomele infecţiilor; dacă se stabileşte un diagnostic de infecţie,
trebuie instituit prompt un tratament adecvat antiinfecţios şi trebuie avute în vedere
întreruperea sau oprirea definitivă a tratamentului cu panobinostat.
- Dacă se stabileşte un diagnostic de infecţie fungică sistemică invazivă, administrarea
panobinostat trebuie întreruptă şi trebuie instituit tratament antifungic adecvat.
• Femei aflate la vârstă fertilă
- Femeile aflate la vârstă fertilă care utilizează panobinostat în combinaţie cu bortezomib şi
dexametazonă trebuie să utilizeze metode contraceptive foarte eficiente timp de trei luni
de la întreruperea tratamentului.
- Femeile care utilizează contraceptive hormonale trebuie să utilizeze în mod suplimentar o
metodă contraceptivă de tip barieră.
• Sarcina
- Datorită modului de acţiune citostatic/citotoxic al panobinostatului, riscul potenţial la făt
este ridicat.
- Panobinostat trebuie utilizat în timpul sarcinii numai dacă beneficiile anticipate depăşesc
posibilele riscuri pentru făt.
- Dacă medicamentul este utilizat în timpul sarcinii sau dacă pacienta devine gravidă în
timpul administrării medicamentului, pacienta trebuie informată cu privire la posibilul risc
la adresa fătului.
VII. PRESCRIPTORI:
Iniţierea şi continuarea tratamentului se face de către medicii din specialitatea hematologie.
DCI: Afliberceptum
I. Indicaţii
Cancer colorectal (confirmat histopatologic) metastatic (stabilit imagistic) care a progresat în
timpul sau după o schemă de tratament pe bază de oxaliplatin; se administrează în asociere cu
chimioterapia pe baza de irinotecan/5-fluorouracil/acid folinic (FOLFIRI).
IV. Posologie
- 4 mg/kg la 2 săptămâni administrată sub formă de perfuzie intravenoasă cu durata de 1
oră, urmată de schema de tratament FOLFIRI. Acesta este considerat un ciclu de
tratament. Ciclul de tratament se repetă la intervale de 2 săptămâni.
V. Monitorizare
- monitorizare clinică şi biologică conform bolii de bază şi tratamentului
- răspunsul terapeutic se va evalua prin metode imagistice adecvate stadiului şi localizării
bolii, la 3 - 6 luni.
a) definitivă
- progresia bolii
- perforaţie gastro-intestinală
- orice fistulă de grad 4
- sindrom nefrotic
- reacţii de hipersensibilitate severe
- sarcină/alăptarea
- decesul pacientului
- afecţiuni cardio-vasculare clinic semnificative (ex. infarct miocardic acut, angină
pectorală severă, grefă coronariană/by-pass coronarian, ICC grad NYHA III-IV, HTA
necontrolată terapeutic)
- evenimente tromboembolice arteriale care pun în pericol viaţa
- hemoragii importante/recurente
- ulcer gastric/duodenal hemoragic
- tromboză venoasă profundă necontrolată terapeutic şi/sau embolism pulmonar care pune
în pericol viaţa (gradul 4).
b) temporară
- cu cel puţin o lună înainte/după o intervenţie chirurgicală electivă
- neutropenie febrilă sau sepsis neutropenic persistente/recurente după modificarea dozelor
de citostatice - se poate reduce şi doza de aflibercept la 2 mg/kg; poate fi utilizat factorul
de stimulare a coloniilor granulocitare (G-CSF)
- reacţii de hipersensibilitate uşoare/moderate
- hipertensiune arterială - întreruperea tratamentului până la obţinerea controlului HTA;
ulterior, în caz de o nouă pierdere a controlului valorilor tensionale, reducerea dozei la 2
mg/kg
- proteinuria - întreruperea tratamentului până când proteinuria este < 2 g pe 24 ore;
ulterior, în caz de recurenţă, se reduce doza la 2 mg/kg
I. DEFINIȚIA AFECȚIUNII:
- Mielomul multiplu (MM)
I. CRITERII DE INCLUDERE ÎN TRATAMENTUL SPECIFIC
- În combinaţie cu lenalidomidă şi dexametazonă, și respectiv în combinație numai dexametazonă
pentru tratamentul pacienţilor adulţi cu mielom multiplu la care s-a administrat anterior cel puţin o
linie terapeutică.
- Indicat în combinații terapeutice conform ghidurilor ESMO si NCCN actualizate
II. CRITERII DE EXCLUDERE
- hipersensibilitatea la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţi
- sarcină şi alaptarea
III. DOZE ŞI MOD DE ADMINISTRARE:
DOZA DE ADMINISTRAT
- se calculează pe suprafaţa corporeală până la maxim 2,2 m2;
- pacienţii cu o suprafaţă corporală mai mare de 2,2 m2 vor primi doza calculată pentru 2,2 m2; nu se
ajustează doza pentru modificări ale greutăţii mai mici sau egale cu 20%.
Carfilzomibum în combinație cu lenalidomidă si cu dexametazonă
Un ciclul terapeutic are 28 zile.
Carfilzomib:
- PEV 10 minute, 2 zile consecutive în fiecare săptămână, pentru 3 săptămâni (ziua 1+2, 8+9,
15+16); urmează 12 zile pauză (ziua 17 – 28) .
- Se începe cu o doză de 20 mg/m2 (maxim = 44 mg) în ciclul 1, ziua 1+2; dacă este tolerată, doza se
creşte în ziua 8 a ciclului 1 la 27 mg/m2 (maxim = 60 mg)
- În ciclurile 2-12 de tratament, se administrează 27 mg/m2 pentru fiecare din cele 6
administrări/ciclu
- Începand cu ciclul 13 de tratament, dozele de carfilzomib din ziua 8 şi 9 nu se mai administrează
Lenalidomida:
- se administrează în doză de 25 mg pe cale orală, în zilele 1–21
- Se va avea în vedere reducerea în funcţie de necesităţi a dozei iniţiale de lenalidomidă conform
recomandărilor din varianta actuală a rezumatului caracteristicilor produsului pentru lenalidomidă,
de exemplu în cazul pacienţilor cu insuficienţă renală la începutul tratamentului
Dexametazona:
- 40 mg oral sau intravenos în zilele: 1,8,15,22 ale ciclului de 28 zile.
- Trebuie administrată cu 30 minute – 4 ore înainte de carfilzomib
Tratamentul se continuă până la progresia bolii sau până cand apar toxicităţi inacceptabile.
Tratamentul cu Carfilzomib în asociere cu lenalidomidă şi dexametazonă pentru o perioadă mai mare
de 18 cicluri trebuie să se bazeze pe o evaluare individuală a raportului beneficiu-risc.
Carfilzomibum în combinatie cu dexametazonă
Un ciclul terapeutic are 28 zile.
Carfilzomib:
- PEV 30 minute, 2 zile consecutive în fiecare săptămână,pentru 3 săptămâni (ziua 1+2, 8+9, 15+16);
urmează 12 zile pauză (ziua 17 – 28) .
- Se începe cu o doza de 20 mg/m2 (maxim = 44 mg) în ciclul 1, ziua 1+2; dacă este tolerată, doza se
creşte în ziua 8 a ciclului 1 la 56 mg/m2 (maxim = 123 mg)
Dexametazona:
- 20 mg oral sau intravenos în zilele: 1+2, 8+9, 15+16, 22+23 ale ciclului de 28 zile.
- Trebuie administrată cu 30 minute – 4 ore înainte de carfilzomib.
Tratamentul se continuă până la progresia bolii sau până când apar toxicităţi inacceptabile.
Tratament complementar:
- Profilaxie antivirală – pentru reducerea riscului reactivării herpes zoster
- Se recomandă profilaxia antitrombotica – după evaluarea riscurilor şi în funcţie de statusul
pacientului
- Hidratare și monitorizare hidro-electrolitică
Hidratare adecvată înainte de administrarea dozei în cazul ciclului 1 de tratament, în special la
pacienţii cu risc crescut de sindrom de liză tumorală sau toxicitate renală.
• Se recomandă hidratare atât oral (30 ml/kg/zi timp de 48 ore înainte de ziua 1 din ciclul 1) cât
și intravenos (250-500 ml de lichide adecvate înainte de administrarea fiecarei doze din ciclul
1)
• Se administrează suplimentar 250-500ml de lichide intravenoase, dupa necesități, după
administrarea carfilzomibului în ciclul 1.
Hidratarea orala și/sau intravenoasa trebuie continuată, în funcție de necesități, în ciclurile
subsecvente.
Toti pacienții se monitorizeaza pentru evitarea încărcării hidrice; volumul total al fluidelor
administrate se ajustează în funcţie de starea clinică la pacienţii cu insuficienţă cardiacă la momentul
•datele clinice
• nivelele măsurate înaintea începerii tratamentului
• terapia concomitentă utilizată
• comorbidități
MODIFICĂRI DE DOZĂ.
Poate fi necesară reducerea sau întreruperea dozei, în funcţie de gradul reacțiilor adverse apărute pe
parcursul terapiei hematologice sau nonhematologice.
Toxicitate hematologică Măsură recomandată
• Număr absolut de • Se întrerupe administrarea
neutrofile < 0,5 x 109/l (vezi pct. 4.4) - Dacă nivelul revine la ≥ 0,5 x 109/l, se continuă cu aceeaşi doză
• Pentru scăderi ulterioare < 0,5 x 109/l, se respectă recomandările
anterioare şi se are în vedere următoarea doză mai mică pentru
reiniţierea tratamentului cu carfilzomiba
• Neutropenie febrilă • Se întrerupe administrarea
• Număr absolut de • Dacă numărul absolut de neutrofile revine la nivelul iniţial şi dacă febra
neutrofile < 0,5 x 10 /l şi temperatura
9
dispare, se reia tratamentul cu aceeaşi doză
corporală măsurată la nivel
bucal > 38,5°C sau două măsurători
consecutive > 38,0°C pe durata a 2 ore
• Număr de trombocite < 10 x 109/l sau • Se întrerupe administrarea
semne de sângerare cu trombocitopenie - Dacă nivelul revine ≥ 10 x 109/l şi/sau sângerarea este controlată se
(vezi pct. 4.4) continuă cu aceeaşi doză
• Pentru scăderi ulterioare < 10 x 109/l, se respectă recomandările
anterioare şi se are în vedere următoarea doză mai mică pentru
reiniţierea tratamentului cu carfilzomib
Toxicitate nehematologică (renală) Măsură recomandată
• Nivel al creatininei serice ≥ 2 × nivelul • Se întrerupe administrarea şi se continuă monitorizarea funcţiei renale
iniţial sau (creatinina serică sau clearance al creatininei)
• Clearance al creatininei < 15 ml/min - Tratamentul cu carfilzomib se reia când îmbunătăţirea funcţiei renale
(sau clearance-ul creatininei atinge un nivel în limita a 25% faţă de iniţial; se reiniţiază tratamentul
scade ≤ 50% faţă de nivelul iniţial) sau cu următoarea doză mai micăa
necesitatea iniţierii dializei (vezi • La pacienţii dializaţi trataţi cu Kyprolis, doza trebuie administrată după
pct. 4.4) efectuarea dializei
Alte tipuri de toxicitate nehematologică Măsură recomandată
• Toate celelalte tipuri de toxicitate • Se opreşte tratamentul până la remisiunea acestora sau până la revenirea
nehematologică de grad 3 sau 4 (vezi la nivelul iniţial
pct. 4.4) • Se are în vedere reiniţierea următorului tratament planificat cu
următoarea doză mai micăa
VGPR Proteina M decelabilă prin imunofixare în ser şi urină, dar nu prin electroforeză sau
Reducere de cel puţin 90% a nivelurilor serice de protein M plus Protein M urinară < 100
mg/24 ore
PR Reducere > a proteinei M serice şi reducerea proteinei M urinare din 24 ore cu > 90% sau până
la < 200 mg în 24 ore
Dacă proteina M serică şi urinară nu sunt decelabile este necesară o reducere > 50% a diferenţei
dintre nivelurile FLC implicate şi cele neimplicate, în locul criteriilor care reflectă statusul
proteinei M.
Dacă proteina M serică şi urinară nu sunt decelabile, iar testul lanţurilor uşoare libere este
nedecelabil, o reducere > 50% a PC este necesară în locul proteinei M, dacă procentul iniţial al
PC din MO a fost > 30%
Pe lângă criteriile enumerate mai sus, este necesară o reducere
> 50% a dimensiunilor plasmocitoamelor de la nivelul ţesuturilor moi, dacă acestea au fost
iniţial prezente.
PC = plasmocite; MO = măduvă osoasă; CR = răspuns complet; VGPR = răspuns parţial foarte bun; PR = răspuns parţial;
ASO-PCR = reacţia în lanţ a polimerazei, specifică anumitor alele; FLC = lanţuri uşoare libere.
V. PRESCRIPTORI
- Medici specialisti hematologi
- Continuarea tratamentului se face de către medicul hematolog.
DCI OLAPARIBUM
”Protocol terapeutic corespunzător poziţiei nr. 189 cod (L01XX46): DCI OLAPARIBUM
I. Criterii de includere:
a. Vârstă peste 18 ani;
b. ECOG 0-2; ECOG 2-4 pentru situaţiile particulare în care beneficiul depăşeşte riscul.
c. diagnostic de carcinom ovarian epitelial de grad înalt inclusiv neoplazie de trompă uterină şi
neoplazie peritoneală primară
e. mutaţia BRCA (germinală şi/sau somatică) prezentă in cazul raspunsului (complet sau
parțial) după finalizarea chimioterapiei pe bază de platină în prima linie. (indicatia 2a)
f. confirmarea statusului DRO pozitiv, definit fie prin mutație patogenă sau potențial
patogenă BRCA1/2 și/sau instabilitate genomică pentru tratamentul de intretinere in
asociere cu bevacizumab (indicatia 2b)
h. obţinerea unui răspuns terapeutic (complet sau parţial) după administrarea regimului
chimioterapic pe bază de platina (indicatiile 1 si 2a) - criterii RECIST sau GCIG (CA125)
i. obţinerea unui răspuns terapeutic (complet sau parţial) după administrarea regimului
chimioterapic pe bază de platina în combinație cu bevacizumab (indicatia 2b) - criterii
RECIST sau GCIG (CA125)
j. Probe biologice care să permită administrarea medicamentului în condiţii de siguranţă
c. tratament anterior cu inhibitori PARP – daca s-a instalat lipsa de răspuns la aceștia
d. efectuarea radioterapiei (cu excepţia celei efectuate în scop paleativ), în ultimele 2 săptămâni
g. infarct miocardic acut, angină instabilă, aritmii ventriculare necontrolate, în ultimele 3 luni sau
b. hemoleucograma – lunar
VII. Prescriptori: Iniţierea se face de către medicii din specialitatea oncologie medicală. Continuarea
tratamentului se face de către medicul oncolog sau pe baza scrisorii medicale de către medicii de
familie desemnaţi.
Acesta indicație se codifică la prescriere prin codul 124 (conform clasificării internaționale a
maladiilor revizia a 10-a, varianta 999 coduri de boală.
I. Criterii de includere:
a. Vârstă peste 18 ani;
b. ECOG 0-2; ECOG 2-4 pentru situațiile particulare în care beneficiul depăşeşte riscul.
Nota: pot beneficia de olaparib pacienții cu aceasta indicație terapeutica care au primit anterior
olaparib, din surse de finanțare diferite de Programul National de Oncologie si nu au prezentat boala
progresivă la medicamentul respectiv.
c. Efectuarea radioterapiei (cu excepţia celei efectuate în scop paleativ), în ultimele 2 săptămâni
f. Infarct miocardic acut, angină instabilă, aritmii ventriculare necontrolate, în ultimele 3 luni sau
alte afecţiuni cardiace necontrolate.
V. Monitorizare:
a. imagistic prin examen CT/RMN.
b. hemoleucograma – lunar.
VII. Prescriptori: Iniţierea se face de către medicii din specialitatea oncologie medicală. Continuarea
tratamentului se face de către medicul oncolog sau pe baza scrisorii medicale de către medicii de
familie desemnaţi.”
DCI IXAZOMIB
Protocol terapeutic corespunzător poziţiei nr. 190, cod (L01XX50): DCI IXAZOMIB
I. DEFINIŢIA AFECŢIUNII
Ixazomib, în asociere cu lenalidomidă şi dexametazonă, este indicat pentru tratamentul pacienţilor adulţi
cu mielom multiplu care au urmat cel puţin un tratament anterior.
Tratamentul trebuie iniţiat şi monitorizat sub supravegherea unui medic cu experienţă în tratamentul
mielomului multiplu.
Doze
Doza iniţială recomandată de ixazomib este 4 mg, administrată pe cale orală o dată pe săptămână, în
zilele 1, 8 şi 15 ale unui ciclu de tratament de 28 de zile.
Doza iniţială recomandată de lenalidomidă este 25 mg, administrată zilnic în zilele 1 - 21 ale unui ciclu de
tratament de 28 de zile.
Doza iniţială recomandată de dexametazonă este 40 mg, administrată în zilele 1, 8, 15 şi 22 ale unui ciclu
de tratament de 28 de zile.
2-7 9 - 14 16 - 21 23 - 28
Ixazomib √ √ √
Dexametazonă √ √ √ √
√ = administrarea medicamentului
Tratamentul trebuie continuat până la evoluţia bolii sau până la toxicitate inacceptabilă.
În cazul în care o doză de ixazomib este întârziată sau omisă, doza trebuie administrată numai dacă
următoarea doză este programată la o distanţă de ≥ 72 de ore. O doză omisă nu trebuie administrată cu
mai puţin de 72 de ore înainte de următoarea doză programată. Nu trebuie administrată o doză dublă
pentru a compensa doza omisă.
Dacă un pacient vomită după administrarea unei doze, nu trebuie să ia din nou doza, ci trebuie să reia
administrarea la momentul următoarei doze programate.
Modificări de doză
Etapele de reducere a dozei de ixazomib sunt prezentate în Tabelul 1, iar îndrumările de modificare a
dozei sunt furnizate în Tabelul 2.
4 mg 3 mg 2,3 mg
*) Doza redusă recomandată de 3 mg în prezenţa insuficienţei hepatice moderate sau severe, insuficienţei renale severe
sau bolii renale în stadiu terminal (BRST) care necesită dializă.
Se recomandă o abordare alternantă a modificării dozei pentru ixazomib şi lenalidomidă, din cauza
suprapunerii toxicităţilor care determină trombocitopenie, neutropenie şi erupţie cutanată. Din cauza acestor
toxicităţi, prima etapă în modificarea dozei este aceea de a reduce doza de lenalidomidă/înceta administrarea
acesteia. Consultaţi RCP aferent lenalidomidei, pentru etapele de reducere a dozei pentru aceste toxicităţi.
Număr de trombocite < • Întrerupeţi tratamentul cu ixazomib şi lenalidomidă până când numărul de trombocite
30.000/mm3 ajunge la ≥ 30.000/mm3.
• Dacă numărul de trombocite scade din nou la < 30.000/mm3, întrerupeţi tratamentul
cu ixazomib şi lenalidomidă până când numărul de trombocite ajunge la ≥ 30.000/mm3.
Număr absolut de neutrofile < • Întrerupeţi tratamentul cu ixazomib şi lenalidomidă până când numărul absolut de
500/mm3 neutrofile este ≥ 500/mm3. Luaţi în considerare posibilitatea adăugării de G-CSF,
conform ghidurilor clinice.
• Dacă numărul absolut de neutrofile scade din nou la < 500/mm3, întrerupeţi
tratamentul cu ixazomib şi lenalidomidă până când numărul absolut de neutrofile este ≥
500/mm3.
Erupţie cutanată
Gradul† 2 sau 3 • Întrerupeţi tratamentul cu lenalidomidă până când erupţia cutanată revine la ≤ gradul
1.
Neuropatie periferică
Neuropatie periferică de gradul • Întrerupeţi tratamentul cu ixazomib până când neuropatia periferică revine la ≤ gradul
1 însoţită de durere sau 1 fără durere sau la valoarea iniţială a pacientului.
neuropatie periferică de gradul
• După recuperare, reluaţi tratamentul cu ixazomib la nivelul cel mai recent al dozei.
2
Neuropatie periferică de gradul • Întrerupeţi tratamentul cu ixazomib. În general, în caz de toxicitate, înainte de
2 însoţită de durere sau reluarea tratamentului cu ixazomib, starea pacientului ar trebui să revină la cea iniţială
neuropatie periferică de gradul sau ≤ gradul 1, la latitudinea medicului.
3
• După recuperare, reluaţi tratamentul cu ixazomib la următorul nivel inferior al dozei.
Alte toxicităţi non- • Întrerupeţi tratamentul cu ixazomib. În general, în caz de toxicitate, înainte de
hematologice de gradul 3 sau 4 reluarea tratamentului cu ixazomib, starea pacientului ar trebui să revină la cea iniţială
sau cel mult la gradul 1, la latitudinea medicului.
V. MONITORIZARE:
PRECAUŢII ŞI ATENŢIONĂRI:
Trombocitopenie
A fost raportată trombocitopenia în asociere cu ixazomib, cea mai mică valoare a numărului de
trombocite fiind atinsă de regulă între zilele 14 - 21 ale fiecărui ciclu de 28 de zile, iar revenirea la valorile
iniţiale având loc până la începutul următorului ciclu.
În timpul tratamentului cu ixazomib numărul de trombocite trebuie monitorizat cel puţin lunar. În
primele trei cicluri trebuie luată în considerare monitorizarea mai frecventă, conform RCP aferent
lenalidomidei. Trombocitopenia poate fi tratată prin modificarea dozei şi transfuzii de masă
trombocitară, conform ghidurilor medicale standard.
Toxicităţi gastro-intestinale
Au fost raportate diaree, constipaţie, greaţă şi vărsături în asociere cu ixazomib, care ocazional necesită
utilizarea de medicamente antiemetice şi antidiareice şi tratament de susţinere. Doza trebuie ajustată
pentru simptome severe (gradul 3 - 4). În caz de evenimente gastro-intestinale severe se recomandă
monitorizarea concentraţiei serice de potasiu.
Neuropatie periferică
A fost raportată neuropatie periferică în asociere cu ixazomib. Pacientul trebuie monitorizat pentru
depistarea simptomelor de neuropatie periferică. Pacienţii care prezintă neuropatie periferică nou
instalată sau care se agravează pot necesita modificarea dozei.
Edem periferic
A fost raportat edem periferic în asociere cu ixazomib. Pacientul trebuie evaluat pentru depistarea
cauzelor subiacente şi, dacă este necesar, trebuie să i se asigure asistenţă medicală de susţinere. Doza de
dexametazonă trebuie ajustată conform informaţiilor de prescriere aferente acesteia sau ixazomib
pentru simptome de gradul 3 sau 4.
Reacţii cutanate
A fost raportată erupţie cutanată în asociere cu ixazomib. Erupţia cutanată trebuie tratată prin măsuri de
susţinere sau prin modificarea dozei, dacă este de gradul 2 sau mai mare.
Hepatotoxicitate
Au fost raportate mai puţin frecvent leziuni hepatice induse de medicament, leziuni hepatocelulare,
steatoză hepatică, hepatită colestatică şi hepatotoxicitate în asociere cu ixazomib. Este necesară
monitorizarea periodică a nivelului enzimelor hepatice, iar doza trebuie ajustată pentru simptome de
gradul 3 sau 4.
Sarcina
Femeile trebuie să evite să rămână gravide în timpul tratamentului cu ixazomib. Dacă se utilizează
ixazomib în timpul sarcinii sau dacă pacienta rămâne gravidă în timpul tratamentului cu ixazomib,
aceasta trebuie să fie informată cu privire la riscurile potenţiale pentru făt.
Femeile aflate la vârsta fertilă trebuie să utilizeze măsuri contraceptive extrem de eficace în timpul
administrării ixazomib şi timp de 90 de zile după încetarea tratamentului. Femeile care utilizează
contraceptive hormonale trebuie să utilizeze suplimentar o metodă contraceptivă de tip barieră.
Sindromul de encefalopatie posterioară reversibilă (SEPR) a apărut la pacienţi cărora li s-a administrat
ixazomib. SEPR este o tulburare neurologică rară, reversibilă, care se poate manifesta prin convulsii,
hipertensiune arterială, cefalee, conştienţă modificată şi tulburări de vedere. Pentru confirmarea
diagnosticului se utilizează o metodă de imagistică cerebrală, preferabil imagistică prin rezonanţă
magnetică. La pacienţii la care apare SEPR, tratamentul cu ixazomib trebuie întrerupt.
Inductorii puternici pot reduce eficacitatea ixazomib; prin urmare, trebuie evitată utilizarea
concomitentă a inductorilor puternici ai CYP3A, cum sunt carbamazepina, fenitoina, rifampicina şi
sunătoarea (Hypericum perforatum). Dacă administrarea concomitentă a unui inductor puternic al
CYP3A nu poate fi evitată, monitorizaţi îndeaproape pacienţii pentru ţinerea bolii sub control.
Tabelul 3: Reacţii adverse la pacienţii trataţi cu ixazomib în asociere cu lenalidomidă şi dexametazonă (toate
gradele, gradul 3 şi gradul 4)
Aparate, sisteme şi organe/reacţie adversă Reacţii adverse Reacţii adverse de Reacţii adverse de
(toate gradele) gradul 3 gradul 4
Infecţii şi infestări
Infecţie la nivelul căilor respiratorii superioare Foarte frecvente Mai puţin frecvente
Tulburări gastro-intestinale
Notă: reacţiile adverse la medicament incluse sub forma termenilor preferaţi se bazează pe MedDRA versiunea 16.0.
Tabelul 4
Absenţa PC cu aberaţii fenotipice (clonale) la nivelul MO, după analiza unui număr total minim
de 1 milion de celule medulare prin citometrie de flux multiparametric (cu > 4 culori)
CR strict (sCR) CR conform definiţiei de mai jos plus Raport normal al FLC şi
VGPR Proteina IM decelabilă prin imunofixare în ser şi urină, dar nu prin electroforeză sau Reducere
de cel puţin 90% a nivelurilor serice de protein M plus Protein M urinară < 100 mg/24 ore
PR Reducerea a proteinei M serice şi reducerea proteinei M urinare din 24 ore cu > 90% sau până
la < 200 mg în 24 ore.
Dacă proteina M serică şi urinară nu sunt decelabile este necesară o reducere > 50% a
diferenţei dintre nivelurile FLC implicate şi cele neimplicate, în locul criteriilor care reflectă
statusul proteinei M.
Dacă proteina M serică şi urinară nu sunt decelabile, iar testul lanţurilor uşoare libere este
nedecelabil, o reducere > 50% a PC este necesară în locul proteinei M, dacă procentul iniţial al
PC din MO a fost > 30%.
Pe lângă criteriile enumerate mai sus, este necesară o reducere > 50% a dimensiunilor
plasmocitoamelor de la nivelul ţesuturilor moi, dacă acestea au fost iniţial prezente.
PC = plasmocite; MO = măduvă osoasă; CR = răspuns complet; VGPR = răspuns parţial foarte bun; PR = răspuns parţial;
ASO-PCR = reacţia în lanţ a polimerazei, specifică anumitor alele; FLC = lanţuri uşoare libere.
VI. PRESCRIPTORI
Iniţierea şi continuarea tratamentului se face de către medicii din specialitatea hematologie (sau, după
caz, specialişti de oncologie medicală).
DCI VENETOCLAX
Protocol terapeutic corespunzător poziţiei nr. 191 cod (L01XX52): DCI VENETOCLAX
I. DEFINIȚIA AFECȚIUNII:
• Leucemia limfocitară cronică (LLC)
Doza recomandată:
Rituximab trebuie administrat după ce pacientul a terminat calendarul de titrare a dozei şi a primit
doza zilnică recomandată pentru venetoclax de 400 mg pentru 7 zile astfel:
- 6 cicluri la 28 zile (375 mg/m2 administrare intravenoasa in ziua 0 a primului ciclu, urmat
de 500 mg/m2 administrare intravenoasa in ziua 1 a urmatoarelor 5 cicluri)
Sau
- 6 cicluri la 28 zile (375 mg/m2 administrare intravenoasa in ziua 0 a primului ciclu,
urmat in ciclurile ulterioare de rituximab forma subcutanata in doza fixa 1600 mg in ziua
1 a urmatoarelor 5 cicluri)
Doza recomandată pentru venetoclax este de 400 mg o dată pe zi. Tratamentul trebuie continuat
până la progresia bolii sau până când nu mai este tolerat de către pacient.
Mod de administrare
- Comprimatele filmate de venetoclax se înghit întregi, cu apă, aproximativ la aceeaşi oră în
fiecare zi.
- Comprimatele trebuie să fie luate cu alimente pentru a evita riscul apariţiei ineficacităţii.
- Comprimatele nu trebuie mestecate, zdrobite sau rupte înainte să fie înghiţite.
- În timpul perioadei de ajustare a dozei, venetoclax trebuie administrat dimineaţa pentru a
permite monitorizarea analizelor de laborator.
- În timpul tratamentului cu venetoclax trebuie să se evite consumul de grapefruit, de
portocale de Sevilla şi de fruct stea (carambola).
Ajustarea dozelor:
Inhibitori Inițiere și perioada de ajustarea Doza zilnică stabilă (După perioada de ajustare)
Inhibitor CYP3A puternic Contraindicat Reduceți doza de Venclyxto cu cel puțin 75%
Inhibitor CYP3A moderat Reduceți doza de Venclyxto cu cel puțin 50%
a Evitați utilizarea concomitentă a Venclyxto cu inhibitori moderați CYP3A la inițiere și pe durata perioadei de
titrare a dozei. Considerați tratamente alternative sau reduceți doza de Venclyxto așa cum este descris în acest tabel.
Utilizarea concomitentă a venetoclax cu inhibitori puternici sau moderaţi ai CYP3A creşte
expunerea la venetoclax şi poate creşte riscul de apariţie a SLT, în perioada de iniţiere a
tratamentului şi în perioada de ajustare a dozei, și de apariție a altor fenomene toxice.
Doza de venetoclax utilizată înainte de începerea utilizării inhibitorului CYP3A trebuie reluată la
2 până la 3 zile după întreruperea utilizării inhibitorului.
V. CONTRAINDICAȚII
- Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţi.
- Utilizarea concomitentă a venetoclax cu produsele care conţin sunătoare
- Sarcina
- Utilizarea concomitentă a venetoclax cu inhibitori puternici ai CYP3A la iniţierea
tratamentului şi în timpul perioadei de ajustare a dozei
Măsurile profilactice
- Hidratare. Pacienţii trebuie să consume 1,5 - 2 litri de apă zilnic, începând cu 2 zile
înainte, în zilele iniţierii tratamentului și în zilele inițierii tratamentului şi la fiecare
creştere ulterioară a dozei. Se vor administra lichide intravenos în funcţie de starea clinică
şi de riscul general de SLT sau în cazul pacienţilor care nu pot menține o hidratare
corespunzătoare pe cale orală
- Medicamente care scad acidul uric. La pacienţii cu concentraţii crescute ale acidului uric
sau la cei care au risc de SLT, medicamentele care scad acidul uric trebuie administrate cu
2 până la 3 zile înainte de iniţierea tratamentului cu venetoclax şi pot fi continuate în
perioada de ajustare a dozei.
- Analize de laborator.
a. Înainte de administrarea dozei:
• efectuarea testelor biochimice sanguine tuturor pacienţilor înainte de administrarea
dozei iniţiale, în vederea evaluării funcţiei renale şi a corectării valorilor anormale
preexistente.
• testele biochimice sanguine trebuie reluate înainte de fiecare creştere ulterioară a dozei
pe durata perioadei de ajustare a dozei.
- Spitalizare. În funcţie de evaluarea medicului, unii pacienţi, mai ales cei cu risc crescut de
apariţie a SLT, pot necesita internare în ziua în care se administrează prima doză de
venetoclax pentru a se asigura profilaxie şi monitorizare mai susţinute pe durata primelor
24 de ore. În urma reevaluării riscului trebuie să se ia în considerare spitalizarea şi în
cazul următoarelor creşteri ale dozei.
Neutropenie și infecții
- Hemoleucograma completă trebuie monitorizată pe toată durata tratamentului.
- Se recomandă întreruperea administrării sau reducerea dozelor la pacienţii cu neutropenie
severă
- Este necesară monitorizarea oricăror semne sau simptome de infecție. Infecțiile suspectate
trebuie să primească un tratament adecvat, inclusiv terapii antimicrobiene și întreruperea
sau reducerea dozei, după caz
VII. GRUPE SPECIALE DE PACIENŢI
• Insuficienţa renală
- Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii cu insuficienţă renală uşoară sau moderată
(CICr > 30 ml/min şi < 90 ml/min).
- La pacienţii cu insuficienţă renală (CICr < 80 ml/min) pot fi necesare profilaxie şi
monitorizare mai intense în vederea reducerii riscului de apariţie a SLT în perioada de
iniţiere a tratamentului şi în timpul perioadei de ajustare a dozei.
- Nu a fost stabilită siguranţa utilizării la pacienţii cu insuficienţă renală severă (ClCr <30
ml/minut) sau la pacienții dializaţi, iar doza recomandată pentru aceşti pacienți nu a fost
stabilită. Venetoclax poate fi administrat pacienţilor cu insuficienţă renală severă numai
dacă beneficiul depăşeşte riscul şi aceşti pacienţi trebuie monitorizaţi atent pentru
depistarea semnelor de toxicitate din cauza riscului crescut de apariţie a SLT.
• Insuficienţa hepatică.
- Nu se recomandă nicio ajustare a dozei la pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară sau
moderată. Pacienţii cu insuficienţă hepatică moderată trebuie monitorizaţi mai atent
pentru depistarea semnelor de toxicitate în perioada de iniţiere a tratamentului şi în timpul
perioadei de ajustare a dozei.
- Pentru pacienții cu insuficiență hepatică severă se recomandă o scădere a dozei cu cel
puțin 50% în timpul tratamentului; acești pacienți trebuie să fie monitorizați mai atent
pentru depistarea semnelor de toxicitate
• Copii şi adolescenţi
Nu au fost stabilite siguranța și eficacitatea venetoclax la copii cu vârsta mai mică de 18
ani.
• Inhibitori ai CYP3A
- Este contraindicată utilizarea concomitentă a venetoclax cu inhibitori puternici ai CYP3A
(de exemplu, itraconazol, ketoconazol, posaconazol, voriconazol, claritromicină,
ritonavir) la iniţierea tratamentului şi în timpul perioadei de ajustare a dozei din cauza
riscului crescut de SLT
- La iniţierea tratamentului şi în timpul perioadei de ajustare a dozei, trebuie evitată
utilizarea concomitentă a venetoclax cu inhibitori moderaţi ai CYP3A (de exemplu,
ciprofloxacin, diltiazem, eritromicină, fluconazol, verapamil). În aceste cazuri trebuie să
se ia în considerare alternative terapeutice. În cazul în care trebuie să se utilizeze un
inhibitor moderat al CYP3A, doza de iniţiere a venetoclax şi dozele din perioada de
ajustare a dozei trebuie să fie reduse cu cel puţin 50%
- În cazul pacienţilor care au încheiat perioada de ajustare a dozei şi primesc o doză zilnică
stabilă de venetoclax, aceasta trebuie să fie redusă cu 50% atunci când se utilizează
concomitent inhibitori moderaţi ai CYP3A şi cu 75% atunci când se utilizează
concomitent inhibitori puternici ai CYP3A. Doza de venetoclax utilizată înainte de
începerea utilizării inhibitorului CYP3A trebuie reluată la 2 până la 3 zile după
întreruperea utilizării inhibitorului
- Trebuie evitată utilizarea produselor care conţin grapefruit, portocale de Sevilla şi fruct
stea (carambola) în timpul tratamentului cu venetoclax deoarece conţin inhibitori ai
CYP3A.
• Inhibitori ai gp-P şi ai BCRP
- Trebuie evitată administrarea concomitentă a venetoclax cu inhibitori ai gp-P (ex..
rifampicină) şi ai BCRP la inițierea și în timpul perioadei de ajustare a dozei; dacă trebuie
utilizat un inhibitor al gp-P şi al BCRP, pacienţii trebuie monitorizaţi atent pentru
depistarea semnelor de toxicitate
• Inductori ai CYP3A
- Trebuie evitată utilizarea concomitentă a venetoclax cu inductori puternici ai CYP3A (de
exemplu, carbamazepină, fenitoină, rifampicină) sau cu inductori moderaţi ai CYP3A (de
exemplu, bosentan, efavirenz, etravirină, modafinil, nafcilină). Trebuie să se ia în
considerare alternative terapeutice care determină o inducţie a CYP3A mai mică.
Produsele care conţin sunătoare sunt contraindicate în timpul tratamentului cu venetoclax,
deoarece pot determina reducerea eficacităţii
• Azitromicină
- În timpul utilizării pe termen scurt, nu este necesară ajustarea dozei de azitromicină atunci
când se administrează concomitent cu venetoclax
• Medicamente care scad aciditatea gastrică
- Medicamentele care scad aciditatea gastrică (de exemplu, inhibitori ai pompei de protoni,
antagonişti ai receptorilor H2, antiacide) nu au niciun efect asupra biodisponibilităţii
venetoclax
• Chelatori ai acizilor biliari
- Nu se recomandă administrarea concomitentă a chelatorilor acizilor biliari cu venetoclax
deoarece acest lucru poate reduce absorbția venetoclax. Dacă trebuie să se administreze
concomitent un chelator al acizilor biliari cu venetoclax, trebuie consultat Rezumatul
Caracteristicilor Produsului pentru chelatorul acizilor biliari pentru a reduce riscul unei
interacțiuni, iar venetoclax trebuie administrat la un interval de cel puțin 4-6 ore după
chelator.
• Warfarină
- se recomandă monitorizarea atentă a valorilor raportului internaţional normalizat (INR) la
pacienţii care utilizează warfarină
• Substraturi ale gp-P , BCRP şi OATP1B1
- Trebuie evitată administrarea concomitentă a substraturilor gp-P sau BCRP cu indice
terapeutic îngust (de exemplu, digoxină, dabigatran, everolimus, sirolimus) cu venetoclax.
Dacă trebuie să se utilizeze un substrat al gp-P sau al BCRP cu indice terapeutic îngust,
acesta trebuie utilizat cu precauție. Pentru un substrat al gp-P sau BCRP administrat pe
cale orală sensibil la inhibarea în tractul gastro-intestinal (de exemplu, dabigatran
exetilat), administrarea acestuia trebuie să se facă separat de administrarea venetoclax cât
de mult posibil pentru a minimiza o potențială interacțiune. În cazul în care o statină
(substrat OATP) este utilizată concomitent cu venetoclax, se recomandă monitorizarea
atentă a toxicității legate de statine.
XII. PRESCRIPTORI:
- Medici specialişti hematologi (sau, după caz, specialişti de oncologie medicală).
- Continuarea tratamentului se face de către medicul hematolog sau oncolog.”
DCI TISAGENLECLEUCEL
I. DEFINIŢIA AFECŢIUNII:
• Leucemie acută limfoblastică (LAL) cu celule B, refractara, în recădere post-transplant, în a
doua recădere sau recăderi ulterioare.
Nota. La pacientii cu varsta sub 3 ani includerea in tratament se va realiza numai dupa dupa o
atenta analiza beneficiu-risc
III. CONTRAINDICATII:
• Hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipienți;
• Trebuie avute în vedere contraindicațiile privind chimioterapia de limfodepleție.
IV. TRATAMENT
• Tisagenlecleucel trebuie administrat într-un centru calificat de tratament;
• Terapia trebuie inițiată sub îndrumarea și supervizarea unui cadru medical experimentat în
tratarea neoplaziilor hematologice și instruit pentru administrarea medicamentului și
monitorizarea pacienților tratați cu tisagenlecleucel;
• Înainte de administrarea perfuziei, trebuie să fie disponibil tocilizumab și echipament de
urgență pentru fiecare pacient pentru eventualitatea apariției sindromului de eliberare de
citokine. Centrul de tratament trebuie să aibă acces la doze suplimentare de tocilizumab în
maximum 8 ore;
• Tisagenlecleucel este destinat exclusiv utilizării autologe;
• De regulă, fabricarea și eliberarea tisagenlecleucel durează 3-4 săptămâni.
• Tisagenlecleucel se administreaza o singura data.
• Tratamentul va fi initiat dupa obtinerea consimtamantului informat al
pacientului/apartinatorilor acestuia.
Doze
Doze la pacienții copii și adolescenți și la pacienții adulți tineri, cu LAL cu celulă de tip B
- Pentru pacienții cu o greutate corporală de 50 kg și sub: 0,2 până la 5,0 x 106 celule T CAR
viabile/kg corp;
- Pentru pacienții cu o greutate corporală de peste 50 kg: 0,1 până la 2,5 x 108 celule T CAR
viabile (fără a fi în funcție de greutatea corporală).
Condiții premergătoare tratamentului (chimioterapie de limfodepleție)
Se recomandă administrarea chimioterapiei de limfodepleție înainte de administrarea perfuziei cu
tisagenlecleucel dacă, în intervalul de o săptămână de dinaintea administrării perfuziei, numărul
de leucocite nu este ≤1000 celule/μl.
Se recomandă perfuzarea tisagenlecleucel la 2 până la 14 zile de la finalizarea chimioterapiei de
limfodepleție. Disponibilitatea tisagenlecleucel trebuie confirmată înainte de începerea regimului
de limfodepleție. Dacă există o întârziere de peste 4 săptămâni între finalizarea chimioterapiei de
limfodepleție și perfuzare și dacă numărul de leucocite este >1000 celule/μl, atunci pacientului
trebuie să i se administreze din nou chimioterapie de limfodepleție înainte de a i se administra
tisagenlecleucel.
LAL cu celulă de tip B
Regimul recomandat de chimioterapie de limfodepleție este:
- Fludarabină (30 mg/m2 intravenos, zilnic, timp de 4 zile) și ciclofosfamidă (500 mg/m2
intravenos, zilnic, timp de 2 zile, începând din ziua administrării primei doze de
fludarabină).
Mod de administrare
Tisagenlecleucel este numai pentru administrare intravenoasă.
Sindromul de eliberare de citokine care Se administrează antipiretice, oxigen, fluide intravenos și/sau
necesită intervenție ușoară – unul sau mai vasopresoare în doză mică, după cum este necesar.
multe dintre următoarele simptome:
− Febră mare
− Hipoxie
− Hipotensiune arterială ușoară
Sindromului de eliberare de citokine care • Se administrează vasopresoare în doză mare sau multiple,
necesită intervenție moderată până la oxigen, ventilație mecanică și/sau alte măsuri de susținere,
agresivă - unul sau mai multe dintre după cum este necesar.
următoarele simptome:
VI. PRESCRIPTORI:
Tratamentului se prescrie si se administreaza de către medicii din specialitatile hematologie și
onco hematologie pediatrica din centrele calificate pentru administrarea tisagenlecleucel dupa
obtinerea avizului Comisiei de terapii celuare a Ministerului Sanatatii.Pentru evaluarea indicatiei
de tisagenlecleucel si aviz se va completa de catre medicul curant Anexa 1 si se va trimite catre
Comisia De Terapii Celulare a MS.
I. DEFINIŢIA AFECŢIUNII:
• Limfom difuz, cu celulă mare de tip B, recidivant sau refractar (DLBCL)
III. CONTRAINDICATII:
• Hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipienți;
• Trebuie avute în vedere contraindicațiile privind chimioterapia de limfodepleție.
IV. TRATAMENT
• Tisagenlecleucel trebuie administrat într-un centru calificat de tratament;
• Terapia trebuie inițiată sub îndrumarea și supervizarea unui cadru medical experimentat în
tratarea neoplaziilor hematologice și instruit pentru administrarea medicamentului și
monitorizarea pacienților tratați cu tisagenlecleucel;
• Înainte de administrarea perfuziei, trebuie să fie disponibil tocilizumab și echipament de
urgență per fiecare pacient pentru eventualitatea apariției sindromului de eliberare de
citokine. Centrul de tratament trebuie să aibă acces la doze suplimentare de tocilizumab în
maximum 8 ore;
• Tisagenlecleucel este destinat exclusiv utilizării autologe;
• De regulă, fabricarea și eliberarea tisagenlecleucel durează 3-4 săptămâni.
• Tisagenlecleucel se administreaza o singura data.
• Tratamentul va fi initiat dupa obtinerea consimtamantului informat al pacientului.
Doze
Doze la pacienții adulți cu DLBCL
- 0,6 până la 6 x 108 celule T CAR viabile (fără a fi în funcție de greutatea corporală).
Mod de administrare
Tisagenlecleucel este numai pentru administrare intravenoasă.
- În aproape toate cazurile, apariția sindromului de eliberare de citokine a avut loc între
1 până la 10 zile (debut median în 3 zile) de la perfuzarea tisagenlecleucel. Timpul
median până la rezolvarea sindromului de eliberare de citokine a fost de 8 zile.
Sindromul de eliberare de citokine care Se administrează antipiretice, oxigen, fluide intravenos și/sau
necesită intervenție ușoară – unul sau mai vasopresoare în doză mică, după cum este necesar.
multe dintre următoarele simptome:
− Febră mare
− Hipoxie
− Hipotensiune arterială ușoară
Sindromului de eliberare de citokine care • Se administrează vasopresoare în doză mare sau multiple,
necesită intervenție moderată până la oxigen, ventilație mecanică și/sau alte măsuri de susținere,
agresivă - unul sau mai multe dintre după cum este necesar.
următoarele simptome:
VI. PRESCRIPTORI:
Tratamentul se prescrie si se administreaza de către medicii din specialitatea hematologie din
centrele calificate pentru administrare dupa obtinerea avizului Comisiei de terapii celuare a
Ministerului Sănătății. Pentru evaluarea indicatiei de tisagenlecleucel si aviz se va completa de
către medicul curant Anexa 1 si se va trimite catre Comisia de Terapii Celulare a Ministerului
Sănătății.
Anexa 1
Denumirea Spital/ Clinică Hematologie
____________________________
(se va completa în trei exemplare, unul care rămâne la Comisia de Terapii Celulare, unul care
va fi trimis Centrului de Transplant desemnat, în cazul avizului favorabil si unul care va fi trimis
medicului curant)
Nume: Prenume:
CNP: CI/Certificat de naștere:
Varsta: Tel:
Aresă: E-mail:
Stadiu actual:
Diagnostice secundare:
1
2
3
4
Centrul de Transplant din România unde se va administra terapia cu TISAGENLECLEUCEL∗
1...............................................
2...............................................
3...............................................
∗ Comisia de Terapii Celulare va propune Centrul de Transplant unde se va efectua procedura, respectând ordinea
preferintelor pacientului.
A. ELEMENTE DE SUSȚINERE A DIAGNOSTICULUI
Data Diagnostic:
Funcția hepatică:
- AST, ALT, LDH, bilirubină, γGT (AST/ALT <5xULN; bilirubina<2 mgl/dL; limita crescuta acceptata
pentru Sindromul Gilbert)
Hemoleucograma:
ANC > 1 x 10^9/L
Imagistica SNC (RMN cap):
IRM nu este solicitat exceptie facand cei care au istoric de boala SNC sau cei care au simptome neurologice prezente
Punctie lombara:
Punctia lombara nu este ceruta exceptie facand cei care au istoric de boala SNC sau cei care au simptome neurologice
prezente
Fertilitate:
Femeile aflate la varsta fertila trebuie sa aiba un test de sarcina din ser sau urina negativ
Istoric de malignitate:
(Este obligatorie absenta istoricului de malignitate altul decat carcinomul in situ :cervix, vezica, san, cu exceptia
cazului in care este liber de boala si in afara tratamentului de mai mult de 3 ani)
Istoric de boli autoimune:
(Nu este recomandata in boala autoimuna activa avand ca rezultat leziuni de organe sau care necesita imunosupresie
sau terapie sistemica in ultimii 2 ani)
Tratament sistemic imunosupresiv actual:
Existenta sau suspiciunea unei infectii fungice, bacteriene, virale sau alt tip:
Evaluare psihiatrică:
Alte boli asociate:
Ținând cont de tipul de boală și de evoluția acesteia, este de apreciat că la nivelul cunoștințelor
medicale actuale, acest pacient are șanse mai mari de supraviețuire prin efectuarea unui tratament
cu TISAGENLECLEUCEL:
Unitatea medicală:
Centrul de transplant are obligația să confirme preluarea pacientului și includerea în programul său de transplant, în
termen de 7 zile lucrătoare.
DA NU
Data:
Protocol terapeutic corespunzător poziţiei nr. 119, cod (L002C): DCI ACIDUM IBANDRONICUM
I. Indicaţii:
Dozele administrate trebuiesc corelate cu nivelul calciului plasmatic. Administrarea se efectuează la intervale de 4
săptămâni.
La pacienţii cu insuficienţă renală severă (clearence al creatininei < 30 ml/min) se reduce doza la 2 mg/h în volum
de 500 ml.
III. Contraindicaţii:
- Hipocalcemia;
- la pacienţii trataţi cu bisfosfonaţi la care s-a raportat osteonecroză (mai ales la nivelul maxilarelor).
IV. PRESCRIPTORI
Iniţierea se face de către medicii din specialităţile oncologie medicală sau hematologie, după caz. Continuarea
tratamentului se face de către medicul oncolog sau hematolog, după caz sau pe baza scrisorii medicale de către
medicii de familie desemnaţi.
DCI TRATAMENT IMUNOMODULATOR - SCLEROZĂ MULTIPLĂ
Scleroza multiplă reprezintă cea mai invalidantă boală a adultului tânăr și una dintre cele
mai invalidante afecțiuni ale copilului, afectând un număr important de pacienţi la vârsta de
maximă activitate socio-profesională, dar si copii in perioada de dezvoltare având deci implicaţii
socio-economice semnificative dar şi determinând o alterare severă a calităţii vieţii acestor
pacienţi. Scleroza multiplă este frecvent diagnosticată și la copii, chiar de la vârsta de 2 ani.
Singurul tratament modificator al evoluției bolii eficient aprobat în acest moment la pacienții
diagnosticați cu scleroză multiplă, pe plan intern și internațional, este cel imunomodulator pentru
următoarele categorii de pacienți:
• Sindromul clinic izolat (CIS);
• Forma cu recurențe și remisiuni;
• În stadiile inițiale ale formei secundar progresive;
• Pentru recurențele care pot să apară în formele progresive de boală;
• Forma primar progresivă (recent aprobată pe plan internațional).
Acest tip de tratament este unul de prevenţie secundară a invalidităţii severe (fizice şi
mintale) la pacienţii cu scleroză multiplă, deoarece pentru această afecţiune nu există în prezent
un tratament curativ.
Pentru varsta pediatrică, medicul curant neurolog pediatru, poate utiliza de regulă (fiind şi
excepţii detaliate mai jos) ca primă soluţie terapeutică, în funcţie de forma clinică de boală şi
stadiul evolutiv și în funcție de stadiul de activitate al bolii, următoarele medicamente de primă
alegere: Interferon beta 1a cu administrare I.M., Interferon beta 1a cu administrare S.C. (cele
două forme de Interferon 1a, sunt considerate două DCI diferite datorită caracteristicilor lor
diferite farmacokinetice), Interferon beta 1b, Glatiramer acetat (sub formă de Copaxone sau alti
glatiramoizi).
În situaţii particulare (forme de boală active conform criteriilor clinice şi IRM din RCP
pentru fiecare produs medicamentos) se poate utiliza și la copii Natalizumab, Teriflunomidum,
Peginterferon beta 1a.
Tratamentul iniţiat este continuat atâta vreme cât pacientul răspunde la terapie şi nu
dezvoltă reacţii adverse sau eşec terapeutic care să impună oprirea/schimbarea terapiei.
Medicul curant este singurul care poate evalua corect gradul de răspuns la terapie şi poate
recomanda continuarea, schimbarea sau întreruperea tratamentului administrat.
În condiţiile unei sarcini programate, poate necesita ca regulă generală (de la care
există şi excepţii - ref. mai jos), întreruperea tratamentului cu respectarea unor intervale de timp
corespunzătoare farmacokineticii fiecărei molecule.
Pe lângă întreruperea tratamentului, la pacienţii cu Teriflunomide este necesară
aplicarea unei proceduri de eliminare accelerată folosind colestiramină sau cărbune activ,
cel puţin cu două luni înainte de concepţie.
În cazul unei sarcini neplanificate, procedura trebuie iniţiată imediat.
Clase de medicamente
Observaţie: prezintă uneori avantajul unei mai bune complianţe datorită frecvenţei mai rare de
administrare, ceea ce recomandă această intervenţie în special pentru formele de debut ale bolii,
la pacienţii foarte tineri.
• Interferon beta 1a cu administrare subcutanată
• Glatiramer acetat
Contraindicaţii şi precauţii
Peginterferon - beta - 1a este contraindicat pacienţilor cu hipersensibilitate cunoscută la
Interferon beta sau la oricare dintre excipienţii asociaţi.
Siguranţa şi eficienţa Peginterferon - beta - 1a la populaţia cu vârste < 18 ani şi > 65 de ani nu
este cunoscută.
Nu este necesară ajustarea dozei de Peginterferon - beta - 1a la pacienţii cu insuficienţă renală.
Siguranţa administrării acestui medicament la pacienţii cu insuficienţă hepatică nu este
cunoscută. Peginterferon - beta - 1a este inclus în categoria C de risc pentru administrarea pe
parcursul sarcinii.
Cele mai frecvente reacţii adverse ale Peginterferon - beta - 1a sunt reacţiile cutanate la locul
injectării şi sindromul pseudo-gripal tranzitoriu manifestat prin febră, frison, mialgii, artralgii şi
cefalee ce survin la câteva ore după administrare.
Pentru a diminua riscul de apariţie a reacţiilor cutanate la locul injectării, se recomandă:
- Instruirea atentă a pacienţilor cu privire la tehnica de administrare a Peginterferon - beta -
1a
- Încălzirea soluţiei de Peginterferon - beta - 1a la temperatura ambientală înainte de
administrare
- Injectarea subcutanată în regiuni tegumentare diferite la fiecare administrare
• Teriflunomidum
La copii și adolescenți (cu vârsta de 10 ani și peste), doza recomandată depinde de greutatea
corporală (https://www.ema.europa.eu/en/documents/product-information/aubagio-epar-product-
information_ro.pdf):
- Copii și adolescenți cu greutatea >40 kg: 14 mg o dată pe zi.
- Copii și adolescenți cu greutatea ≤40 kg: 7 mg o dată pe zi.
- Copiii și adolescenții care ating o greutate corporală stabilă de peste 40 kg trebuie trecuți
la doza de 14 mg o dată pe zi.
- Comprimatele filmate pot fi administrate împreună cu sau fără alimente.
Observaţii:
- Nu este necesară o perioadă de aşteptare atunci când se iniţiază tratamentul cu
teriflunomidum după administrarea de interferon beta sau acetat de glatiramer sau atunci
când se începe tratamentul cu interferon beta sau cu acetat de glatiramer după cel cu
teriflunomidum;
- Se recomandă precauţie atunci când se efectuează schimbarea de la tratamentul cu
natalizumab la tratamentul cu teriflunomidum datorită timpului de înjumătăţire plasmatică
prelungit al natalizumabului.
• Natalizumab
La copii doza este 3-5 mg/kg (maxim 300 mg/ doza) o data la 4 luni – in perfuzie iv
(https://www.touchneurology.com/wp-content/uploads/sites/3/2017/04/private_articles_12004_pdf_Management-of-
Children-with-Multiple-Sclerosis_0.pdf?_ga=2.94943775.2079852022.1627675850-1862922813.1627675850;
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK470149/)
Observaţii:
- Nevoia excluderii leucoencefalopatiei multifocale progresive la iniţierea tratamentului;
- Evaluarea indexului pentru anticorpii anti-virus JC înainte de iniţierea tratamentului, la 2
ani după iniţierea tratamentului, sau ori de câte ori situaţia clinică şi/sau imagistică o
impune; la cei cu index iniţial mai mic de 1,5 care nu au utilizat anterior imunosupresoare,
după ce ating o vechime de 2 ani a tratamentului, se va reevalua periodic la 6 luni acest
parametru;
- Monitorizarea clinică, biologică şi imagistică pe întreaga durată a tratamentului pentru
depistarea precoce a reacţiilor adverse grave ce impun întreruperea imediată a
tratamentului:
o leucoencefalopatie multifocală progresivă;
o infecţii, în special cu germeni condiţionat patogeni;
o insuficienţă hepatică;
o reacţii de hipersensibilitate.
• Alemtuzumabum
Observaţie: Intervenţie cu raport existent de Evaluare a Tehnologiilor Medicale (ETM) din partea
ANMDMR; este în prezent inclus în programul naţional de tratament al sclerozei multiple prin
contractare de tip cost-volum prin CNAS.
Observaţii
- Pacienţii eligibili pentru tratament cu alemtuzumab necesită premedicaţie înaintea
administrării şi tratament profilactic (vezi Anexa nr. 1)
- La pacienţii cu SM trataţi recent cu beta-interferon şi/sau acetat de glatiramer, este
necesară întreruperea tratamentului cu 28 de zile înainte de iniţierea tratamentului cu
alemtuzumab; la pacienţii aflaţi anterior pe tratament cu teriflunomide se va recurge mai
întâi la procedura de evacuare accelerată (v. mai sus) urmată de un interval liber de 28
zile, iar în cazul că procedura de evacuare accelerată a teriflunomidei nu este posibilă, se
va lăsa un interval liber de minimum 1 lună între cele două terapii dacă nu există
leucopenie, iar dacă exista leucopenie se va aştepta până la normalizarea numărului de
leucocite.
- Testele de laborator trebuie efectuate periodic, timp de până la 48 de luni după ultimul
ciclu de tratament cu alemtuzumab, pentru a monitoriza apariţia semnelor precoce ale
unei afecţiuni autoimune, inclusiv a purpurei trombocitopenice imune (PTI), tulburărilor
tiroidiene sau rareori, a nefropatiilor (de exemplu boala cu anticorpi anti-membrană
bazală glomerulară) (vezi Anexa nr. 1).
Siguranţă:
Pacienţilor trataţi cu Alemtuzumab trebuie să li se înmâneze cardul de avertizare a pacientului şi
ghidul pentru pacient, iar aceştia trebuie informaţi despre riscurile tratamentului cu acest
medicament.
În data de 11 aprilie 2019, EMA a iniţiat o analiză a raportului beneficiu/risc pentru DCI
• Ocrelizumabum
Observaţie: Intervenţie cu raport existent de Evaluare a Tehnologiilor Medicale (ETM) din partea
ANMDMR; este în prezent inclus în programul naţional de tratament al sclerozei multiple prin
contractare de tip cost-volum prin CNAS.
Doza recomandată
Tratamentul cu Ocrelizumabum trebuie iniţiat şi supravegheat de către un medic specialist cu
experienţă în diagnosticarea şi tratamentul afecţiunilor neurologice, care are acces la suport
medical adecvat pentru abordarea terapeutică a reacţiilor adverse severe, cum sunt reacţiile legate
de administrarea perfuziei (RAP).
Doza iniţială
Doza iniţială de 600 mg se administrează sub forma a două perfuzii intravenoase separate; prima
perfuzie cu doza de 300 mg, urmată după 2 săptămâni de a doua perfuzie cu doza de 300 mg.
Dozele ulterioare
Ulterior, dozele următoare de Ocrelizumabum se administrează sub forma unei singure perfuzii
intravenoase cu doza de 600 mg, la interval de 6 luni. Prima doză ulterioară de 600 mg trebuie
administrată la şase luni după prima perfuzie cu doza iniţială. Trebuie menţinut un interval de
minim 5 luni între administrarea dozelor de Ocrelizumabum.
Observaţii
Înainte de administrarea perfuziei:
- Abordarea terapeutică a reacţiilor adverse: trebuie să fie disponibile resurse adecvate
pentru abordarea terapeutică a reacţiilor severe cum sunt reacţii asociate perfuziei (RAP)
grave, reacţii de hipersensibilitate şi/sau reacţii anafilactice.
- Hipotensiunea arterială: ca simptom al RAP, poate apărea pe durata administrării
perfuziei cu Ocrelizumab. Prin urmare, întreruperea temporară a tratamentului
antihipertensiv trebuie luată în considerare cu 12 ore înainte şi pe durata administrării
fiecărei perfuzii cu Ocrelizumab. Nu au fost incluşi în studii pacienţi cu antecedente de
insuficienţă cardiacă congestivă (clasele III şi IV New York Heart Association).
- Premedicaţie: pacienţilor trebuie să li se administreze premedicaţie pentru a reduce
frecvenţa şi severitatea RAP.
• Fingolimodum
Observaţie: Intervenţie cu raport existent de Evaluare a Tehnologiilor Medicale (ETM) din partea
ANMDMR; este în prezent inclus în programul naţional de tratament al sclerozei multiple prin
contractare de tip cost-volum prin CNAS.
Indicaţie terapeutică
DCI Fingolimodum este indicat ca unic tratament de modificare a bolii pentru scleroză multiplă
recidivantă - remitentă extrem de activă la urmatoarele grupe de pacienţi adulţi și pacienți copii și
adolescenți cu vârsta de 10 ani și peste:
• Pacienţi cu boală extrem de activă în ciuda administrării unei scheme complete și
adecvate de tratament, cu cel puţin un tratament de modificare a bolii sau
• Pacienţi cu scleroză multiplă recidivantă-remitentă severă, cu evoluţie rapidă, definită de
2 sau mai multe recidive care implică dizabilitate într-un an şi 1 sau mai multe leziuni cu
captare de Gadolinium la RMN cranian sau o creştere semnificativă a leziunilor T2,
comparativ cu cel mai recent RMN.
Doza recomandată
Doza recomandată de Fingolimodum este de o capsulă 0,5 mg administrată oral o dată pe zi.
La pacienți copii și adolescenți (cu vârsta de 10 ani și peste), doza recomandată este dependentă
de greutatea corporală a pacientului:
• Pacienți copii și adolescenți cu greutate corporală ≤40 kg: o capsulă de 0,25 mg,
administrată oral, o dată pe zi.
• Pacienți copii și adolescenți cu greutate corporală >40 kg: o capsulă de 0,5 mg,
administrată oral, o dată pe zi.
Dacă perioada de întrerupere a tratamentului este mai scurtă decât cele menţionate mai sus,
tratamentul trebuie continuat cu doza următoare conform schemei de tratament.
Pacienții copii și adolescenți care, crescand, depasesc o greutate corporală stabilă de peste 40 kg
si trebuie să creasca doza, când se face trecerea de la doza zilnică de 0,25 mg la cea de 0,5 mg, la
administrarea primei doze se recomandă repetarea aceleiași urmăriri ca la inițierea tratamentului.
Recomandare privind monitorizarea peste noapte după administrarea primei doze (sau
dacă urmărirea după administrarea primei doze se aplică în timpul reiniţierii
tratamentului):
- Prelungirea monitorizării frecvenţei cardiace cel puţin peste noapte într-o unitate medicală
şi până la rezolvarea simptomelor la pacienţii care necesită tratament medicamentos în
timpul monitorizării, la începutul/reiniţierea tratamentului. După a doua doză de
Fingolimod, repetaţi urmărirea ca după administrarea primei doze;
- Prelungiţi monitorizarea frecvenţei cardiace cu minim o noapte într-o unitate medicală şi
până la soluţionarea problemelor la pacienţii:
• cu bloc AV de gradul III care apare în orice moment;
• când, după intervalul de 6 ore, au loc:
o frecvenţa cardiacă < 45 bpm, < 55 bpm la pacienţii copii şi adolescenţi cu
vârsta de 12 ani şi peste această vârstă sau < 60 bpm la pacienţii copii şi
adolescenţi cu vârsta de 10 ani şi sub 12 ani;
o nou debut de bloc AV de gradul doi sau mai mare;
o interval QTc > 500 msec.
Contraindicaţii
- Sindrom cunoscut de imunodeficienţă.
- Pacienţi cu risc crescut de apariţie a infecţiilor oportuniste, inclusiv pacienţi
imunocompromişi (inclusiv pacienţi care, în prezent, administrează terapii
imunosupresoare sau cei imunocompromişi de terapii anterioare).
- Infecţii active severe, infecţii cronice active (hepatită, tuberculoză).
- Neoplazii active cunoscute.
- Insuficienţă hepatică severă (Child-Pugh clasa C).
- În 6 luni anterioare, infarct miocardic (IM), angină pectorală instabilă, accident vascular
cerebral/atac ischemic tranzitoriu (AIT), insuficienţă cardiacă decompensată (care
necesită tratament în spital) sau insuficienţă cardiacă clasa III/IV conform New York
Heart Association (NYHA).
- Aritmii cardiace severe care necesită tratament antiaritmic cu medicamente antiaritmice
de clasa Ia sau III.
- Bloc atrioventricular (AV) de gradul II Mobitz tip II sau bloc AV de gradul III sau
sindromul sinusului bolnav, dacă pacienţii nu au stimulator cardiac.
- Pacienţi cu interval iniţial QTc > 500 msec.
- Femei gravide şi femei cu potenţial fertil care nu utilizează contracepţie eficace;
- Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţi.
• Dimethyl Fumarate
Observaţie: Intervenţie cu raport existent de Evaluare a Tehnologiilor Medicale (ETM) din partea
ANMDMR; este în prezent inclus în programul naţional de tratament al sclerozei multiple prin
contractare de tip cost-volum prin CNAS.
Indicație terapeutică
Dimethyl Fumarate este indicat pentru tratamentul pacienților adulți cu scleroză multiplă forma
recurent-remisivă.
Doza recomandată
Doza inițială este de 120 mg de două ori pe zi. După 7 zile, doza trebuie crescută până la doza de
întreținere recomandată, de 240 mg de două ori pe zi.
Dacă un pacient omite o doză, nu trebuie administrată o doză dublă. Pacientul poate lua doza
omisă numai dacă se lasă un interval de 4 ore între doze. În caz contrar, pacientul trebuie să
aștepte până la următoarea doză programată.
Reducerea temporară a dozei la 120 mg de două ori pe zi poate determina scăderea incidenței
hiperemiei faciale și a reacțiilor adverse gastrointestinale. În decurs de 1 lună trebuie reluată
administrarea dozei de întreținere recomandate, de 240 mg de două ori pe zi.
Dimethyl Fumarate trebuie administrat împreună cu alimente. În cazul acelor pacienți care ar
putea prezenta hiperemie facială tranzitorie sau reacții adverse gastrointestinale, administrarea
Dimethyl Fumarateîmpreună cu alimente ar putea îmbunătăți tolerabilitatea.
Grupe speciale de pacienți
Vârstnici
Studiile clinice efectuate cu Dimethyl Fumarate au avut o expunere limitată la pacienții cu vârsta
de 55 de ani și peste și nu au inclus un număr suficient de pacienți cu vârsta de 65 de ani și peste,
pentru a stabili dacă răspunsul acestora este diferit față de cel al pacienților mai tineri. Având în
vedere modul de acțiune al substanței active, teoretic nu există motive pentru introducerea unor
ajustări ale dozei la vârstnici.
Insuficiență renală și hepatică
Utilizarea Dimethyl Fumarate la pacienții cu insuficiență renală sau hepatică nu a fost studiată.
Conform studiilor de farmacologie clinică, nu sunt necesare ajustări ale dozei. Trebuie procedat
cu precauție atunci când sunt tratați pacienți cu insuficiență renală severă sau insuficienţă
hepatică severă.
Contraindicații
- Hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipienții produsului.
- La pacienții tratați cu Dimethyl Fumarate au fost raportate cazuri de leucoencefalopatie
multifocală progresivă (LMP) în contextul limfopeniei ușoare (număr de limfocite ≥ 0,8 ×
109 /l și sub limita inferioară a valorilor normale); anterior, apariția LMP a fost
confirmată numai în contextul limfopeniei moderate până la severe.
- Dimethyl Fumarate este contraindicat la pacienții cu LMP suspectată sau confirmată.
Tratamentul cu Dimethyl Fumarate nu trebuie inițiat la pacienți cu limfopenie severă
(număr de limfocite < 0,5 × 109/l).
- În situația în care numărul de limfocite este sub intervalul normal, înainte de inițierea
tratamentului cu Dimethyl Fumarate, trebuie efectuată o evaluare amănunțită a cauzelor
posibile.
- Tratamentul cu Dimethyl Fumarate trebuie întrerupt la pacienții cu limfopenie severă
(număr de limfocite < 0,5 × 109 /l) care persistă mai mult de 6 luni.
- În situația în care un pacient dezvoltă LMP, tratamentul cu Dimethyl Fumarate, trebuie
oprit definitiv.
• Cladribină
Observaţie: Intervenţie cu raport existent de Evaluare a Tehnologiilor Medicale (ETM) din partea
ANMDMR; este în prezent inclus în programul naţional de tratament al sclerozei multiple prin
contractare de tip cost-volum prin CNAS.
Indicație terapeutică
Cladribina este indicată pentru tratamentul pacienților adulți cu scleroză multiplă (SM) recurentă
foarte activă, definită prin caracteristici clinice sau imagistice.
Doza recomandată
Doza cumulativă recomandată de cladribină este de 3,5 mg/kg greutate corporală pe parcursul a 2
ani, administrată într-un ciclu de tratament a 1,75 mg/kg pe an. Fiecare ciclu de tratament constă
din 2 săptămâni de tratament, una la începutul primei luni și una la începutul celei de-a doua luni
a anului de tratament respectiv. Fiecare săptămână de tratament constă din 4 sau 5 zile în care
pacientului i se administrează 10 mg sau 20 mg (unul sau două comprimate) sub forma unei doze
zilnice unice, în funcție de greutatea corporală.
După finalizarea celor 2 cicluri de tratament, nu mai este necesară continuarea tratamentului cu
cladribină în anii 3 și 4. Reînceperea tratamentului după anul 4 nu a fost studiată.
Doza de Cladribina se stabileste la inceputul fiecarei saptamani din ciclul de tratament, in functie
de greutatea pacientului.
Doza de Cladribina per săptămână de tratament, în funcție de greutatea pacientului, în fiecare an
de tratament
Interval de valori Doza in mg(numar de comprimate de 10 mg) per saptamana de tratament
ale greutatii
kg Saptamana 1 de tratament Saptamana 2 de tratament
doza Ambalaje de utilizat Doza Ambalaje de utilizat
40 până la<50 40 mg (4 1 cutie cu 4 40 mg (4 1 cutie cu 4
comprimate) comprimate comprimate) comprimate
50 pana la <60 50 mg (5 1 cutie cu 4 50 mg (5 1 cutie cu 4
comprimate) comprimate+1 cutie comprimate) comprimate+1 cutie
cu 1 comprimat cu 1 comprimat
60 pana la <70 60 mg (6 1 cutie cu 4 60 mg (6 1 cutie cu 4
comprimate) comprimate+2cutii cu comprimate) comprimate+2cutii cu
1 comprimat 1 comprimat
70 pana la <80 70 mg (7 1 cutie cu 4 70 mg (7 1 cutie cu 4
comprimate) comprimate+3 cutii cu comprimate) comprimate+3 cutii cu
1 comprimat 1 comprimat
80 pana la <90 80 mg (8 2 cutii cu 4 80 mg (8 2 cutii cu 4
comprimate) comprimate comprimate) comprimate
90 pana la <100 90 mg (9 2 cutii cu 4 90 mg (9 2 cutii cu 4
comprimate) comprimate+1 cutie comprimate) comprimate+1 cutie
cu 1 comprimat cu 1 comprimat
100 pana la <110 100 mg (10 2 cutii cu 4 100 mg (10 2 cutii cu 4
comprimate) comprimate+2 cutii cu comprimate) comprimate+2 cutii cu
1 comprimat 1 comprimat
110 si peste 100 mg (10 2 cutii cu 4 100 mg (10 2 cutii cu 4
comprimate) comprimate+2 cutii cu comprimate) comprimate+2 cutii cu
1 comprimat 1 comprimat
Se recomandă ca dozele zilnice de cladribină din fiecare săptămână de tratament să fie luate la
interval de 24 ore, la aproximativ aceeași oră în fiecare zi. Dacă o doză zilnică constă din două
comprimate, ambele comprimate trebuie luate ca o doză unică.
O doză omisă nu trebuie luată împreună cu următoarea doză programată în ziua următoare. În
cazul unei doze omise, pacientul trebuie să ia doza omisă în ziua următoare și să prelungească
numărul de zile din acea săptămână de tratament. Dacă sunt omise două doze consecutive, se
aplică aceeași regulă și numărul de zile din săptămâna de tratament se prelungește cu două zile.
Criterii pentru inițierea și continuarea tratamentului
Numărul de limfocite trebuie să fie:
• în limite normale înaintea inițierii tratamentului cu cladribină în anul 1,
• cel puțin 800 celule/mm3 înaintea inițierii tratamentului cu cladribină în anul 2.
Dacă este necesar, ciclul de tratament din anul 2 poate fi amânat timp de până la 6 luni pentru a
permite recuperarea limfocitelor. Dacă această recuperare durează mai mult de 6 luni, pacientului
nu trebuie să i se mai administreze cladribină. Distribuția dozei totale pe o perioadă de 2 ani de
tratament trebuie realizată conform RCP produs.
Anexa Nr. 1
Activităţi de monitorizare între cele 2 cicluri de monitorizare şi post tratament timp de 48 de luni după
administrarea ultimei doze de Alemtuzumab
Lunar Trimestrial
Hemoleucograma completă cu formula leucocitară şi creatinina serică: x
Examenul sumar de urină, inclusiv examenul microscopic al sedimentului urinar: x
Teste ale funcţiei tiroidiene: x
”
DCI ENZALUTAMIDUM
I. Indicaţii
1. tratamentul neoplasmului de prostată în stadiu metastatic rezistent la castrare, la bărbaţi
adulţi cu simptomatologie absentă sau uşoară, după eşecul terapiei de deprivare
androgenică, la care chimioterapia nu este încă indicată din punct de vedere clinic.
2. tratamentul neoplasmului de prostată în stadiu metastatic rezistent la castrare, la bărbaţi
adulţi a căror boală a evoluat în timpul sau după administrarea unei terapii cu docetaxel.
IV. Posologie
• Doza recomandată este 160 mg enzalutamidă ca doză unică administrată pe cale orală.
• Tratamentul se prescrie la fiecare 28 de zile.
• Castrarea medicală cu analogi LHRH trebuie continuată în timpul tratamentului cu
enzalutamidă
• Mod de administrare: enzalutamida este destinată administrării orale. Capsulele trebuie
înghiţite întregi cu apă şi se pot administra cu sau fără alimente.
• Dacă un pacient omite doza de enzalutamidă la ora obişnuită, doza prescrisă trebuie să fie
administrată cât se poate de repede. Dacă un pacient omite doza zilnică totală, tratamentul
trebuie reluat în ziua următoare cu doza zilnică obişnuită.
Vârstnici
Nu este necesară ajustarea dozei la persoanele vârstnice.
Insuficienţă hepatică
Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară, moderată sau severă
(Clasa A, B sau respectiv C conform clasificării Child-Pugh).
A fost observat un timp de înjumătăţire al medicamentului crescut la pacienţii cu insuficienţă
hepatică severă.
Insuficienţă renală
Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii cu insuficienţă renală uşoară sau moderată. Se
recomandă prudenţă la pacienţii cu insuficienţă renală severă sau cu boală renală în stadiu
terminal.
Convulsii
Pacienţii cu antecedente de convulsii sau cu afecţiuni care puteau predispune la convulsii necesită
atenţie şi monitorizare neurologică.
V. Monitorizarea tratamentului:
Periodic:
- hemoleucograma, transaminazele serice, glicemia serică;
- testosteron (doar pentru pacienţii aflaţi în tratament concomitent cu analog LHRH care nu
au fost castraţi chirurgical);
- PSA;
- evaluare imagistică (Ex CT torace, abdomen şi pelvis/RMN/scintigrafie), inclusiv
CT/RMN; cranian pentru depistarea sindromului encefalopatiei posterioare reversibile);
- evaluare clinică a funcţiei cardiace şi monitorizarea TA;
Progresie clinică (simptomatologie evidentă care atestă evoluţia bolii): fractură pe os patologic,
creşterea intensităţii durerii (creşterea dozei de opioid sau obiectivarea printr-o scală numerică:
VPI, BPI-SF etc.), compresiune medulară, necesitatea iradierii paleative sau a tratamentului
chirurgical paleativ pentru metastaze osoase, etc.
Progresia valorii PSA creştere confirmată cu 25% faţă de cea mai mică valoare a pacientului
înregistrată în cursul tratamentului actual (faţă de nadir)
c) decizia medicului;
d) decizia pacientului;
VII. Prescriptori:
Iniţierea se face de către medicii din specialitatea oncologie medicală. Continuarea tratamentului
se face de către medicul oncolog sau pe baza scrisorii medicale de către medicii de familie
desemnaţi.
Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 276 cod (L02BB05): DCI
APALUTAMIDUM
I. Indicaţia terapeutică:
Doza recomandată este de 240 mg (patru comprimate de 60 mg) sub forma unei doze unice
pe zi, administrată pe cale orală.
V. Monitorizarea tratamentului:
VII. Prescriptori:
Iniţierea se face de către medicii din specialitatea oncologie medicală. Continuarea
tratamentului se face de către medicul oncolog sau pe baza scrisorii medicale de către medicii de
familie desemnaţi.
DCI ABIRATERONUM
Protocol terapeutic corespunzător poziţiei nr. 197 cod (L02BX03): DCI ABIRATERONUM
I. Indicaţia terapeutică
1. este indicat în asociere cu prednison sau prednisolon în tratamentul neoplasmului de
prostată metastazat, sensibil la terapie hormonală (mHSPC, metastatic hormone sensitive
prostate cancer), cu risc crescut, diagnosticat recent la bărbații adulți, în asociere cu o
terapie de deprivare androgenică (ADT)
2. tratamentul adenocarcinomului de prostată în stadiu metastatic rezistent la castrare, la
bărbaţi adulţi cu simptomatologie absentă sau uşoară, după eşecul hormonoterapiei de
prima linie (blocada androgenică completă, analog GnRH +/- antiandrogeni), la care
chimioterapia nu este încă indicată din punct de vedere clinic.
3. tratamentul adenocarcinomului de prostată în stadiu metastatic rezistent la castrare, la
bărbaţi adulţi a căror boală a evoluat în timpul sau după administrarea unei terapii cu
docetaxel.
V. Monitorizarea tratamentului:
VII. Prescriptori:
Iniţierea şi continuarea tratamentului se face de către medicii din specialitatea oncologie
medicală. Continuarea tratamentului se poate face pe baza scrisorii medicale şi de către
medicii de familie desemnaţi.”
DCI: FULVESTRANTUM
Protocol terapeutic corespunzător poziţiei nr. 120, cod (L003C): DCI FULVESTRANTUM
I. Indicaţia terapeutică
Fulvestrantum este indicat în monoterapie în tratamentul cancerului mamar avansat loco-regional
sau metastatic, cu receptori estrogenici, la femeile aflate în postmenopauză:
- fără tratament anterior cu terapie endocrină (linia 1), sau
- în caz de recidivă survenită în timpul sau după terapia antiestrogenică adjuvantă, sau în
caz de evoluţie sub tratament antiestrogenic (linia a 2-a sau ulterioară).
Durata tratamentului
Tratamentul cu fulvestrant trebuie să continue atâta timp cât pacientul prezintă beneficiu clinic
sau până când tratamentul nu mai este tolerat de către pacient (toxicitate intolerabilă).
Atenţionări speciale:
• Fulvestrantum trebuie utilizat cu prudenţă la pacientele cu insuficienţă hepatică uşoară
până la moderată.
• Fulvestrantum trebuie utilizat cu prudenţă la pacientele cu insuficienţă renală severă
(clearance al creatininei mai mic de 30 ml/min).
• Fulvestrantum trebuie utilizat cu prudenţă în cazul tratamentului pacientelor cu diateze
hemoragice, trombocitopenie sau a celor care urmează tratament anticoagulant, datorită
administrării intramusculare.
• Trebuie acordată atenţie în timpul administrării, în regiunea dorso-gluteală, datorită
vecinătăţii traiectului nervului sciatic - risc pentru sciatica, nevralgie, durere neuropată
asociată cu locul de administrare.
• Riscul de apariţie a evenimentelor trombo-embolice (VTE) trebuie luată în considerare
atunci când Fulvestrantum este prescris pacientelor aflate în grupa de risc pentru VTE.
• Risc potenţial pentru apariţia osteoporozei
V. Monitorizarea tratamentului:
• Examen clinic complet
• Hemoleucograma, glicemie, creatinina, uree, GOT, GPT, gamma GT, bilirubina totală,
sodiu, potasiu, calciu, fosfataza alcalină, LDH, albumina serică - periodic
• Examene imagistice - radiografie pulmonară, ecografie abdominală, ex CT/RMN,
elastografie glande mamare şi regiuni ganglionare, mamografie, scintigrafie osoasă -
periodic
Tratamentul va continua atât cât pacientul va prezenta beneficiu clinic şi cât va tolera tratamentul.
• Progresie clinică sau imagistică, pe baza examenului clinic sau a explorărilor imagistice:
- Apariţia leziunilor noi
- Progresia bolii la nivelul leziunilor ţintă pre-existente
• Progresie clinică (simptomatologie evidentă care atestă evoluţia bolii - deteriorare
simptomatică)
• Efecte secundare (toxice) nerecuperate
- Cele mai frecvente reacţii adverse (> 10%; foarte frecvente): greaţa, creşterea
valorii AST, ALT, ALP astenie, bufeuri, reacţii la locul injectării, reacţii de
hipersensibilitate, erupţii cutanate tranzitorii, artralgii şi dureri musculoscheletale
- Reacţii adverse frecvente (între 1% şi < 10% incidenţă): infecţii ale tractului
urinar, anorexie, cefalee, thromboembolism venos (VTE), vărsături, diaree,
creşteri ale bilirubinei, durere de spate, reducerea numărului plachetelor sanguine,
hemoragii vaginale, neuropatie periferică, sciatică
- Reacţii adverse mai puţin frecvente (sub 1% incidenţă): reacţii anafilactice
insuficienţă hepatică, hepatita, creşterea nivelului gama-GT, hemoragie la locul
injectării hematom la locul injectării nevralgie
• Decizia medicului
• Dorinţa pacientului de a întrerupe tratamentul
A. Cancer colorectal
I. Indicaţii
- cancer colorectal (confirmat histopatologic) în stadiu metastatic (stabilit imagistic) în
asociere cu chimioterapie pe bază de fluoropirimidine (indiferent de linia de tratament,
inclusiv întreţinere)
IV. Posologie
a) 5 mg/kg administrat o dată la două săptămâni sau 7,5 mg/kg administrat o dată la 3
săptămâni, în combinaţie cu chimioterapia;
b) Alternativ: 10 mg/kg administrat o dată la două săptămâni sau 15 mg/kg administrat o
dată la 3 săptămâni, în combinaţie cu chimioterapia.
V. Monitorizare
- monitorizare clinică şi biologică conform bolii de bază şi tratamentului
- răspunsul terapeutic se va evalua prin metode imagistice adecvate stadiului şi localizării
bolii, la 3 - 6 luni.
NOTĂ: tratamentul poate fi continuat până la prima, respectiv a doua progresie a bolii, sau
toxicitate inacceptabilă, chiar dacă administrarea citostaticelor la care s-a asociat a fost întreruptă.
B. Cancer mamar
I. Indicaţii:
- în asociere cu paclitaxel pentru tratamentul de primă linie al pacienţilor adulţi cu
neoplasm mamar (confirmat histopatologic) în stadiu metastatic (stabilit imagistic)
- în asociere cu capecitabină pentru tratamentul de primă linie al pacienţilor adulţi cu
neoplasm mamar (confirmat histopatologic) în stadiu metastatic (stabilit imagistic), la
care tratamentul cu alte opţiuni chimioterapice incluzând taxani sau antracicline nu este
considerat adecvat.
IV. Posologie:
- 10 mg/kg, la 2 săptămâni
- 15 mg/kg, la 3 săptămâni
V. Monitorizare:
- monitorizare clinică şi biologică conform bolii de bază şi tratamentului
- răspunsul terapeutic se va evalua prin metode imagistice adecvate stadiului şi localizării
bolii, la 3 - 6 luni
C. Cancer bronho-pulmonar
I. Indicaţii
- tratamentul de linia întâi (în asociere cu chimioterapie pe bază de săruri de platină până la
6 cicluri) în cancerul bronho-pulmonar non-microcelular nonscuamos, avansat inoperabil,
metastatic sau recurent.
- tratamentul de menţinere (monoterapie) după administrarea concomitentă cu
chimioterapia de linia întâi în cancerul bronho-pulmonar non-microcelular non-scuamos,
avansat inoperabil, metastatic sau recurent.
IV. Posologie
- 7,5 mg/kg sau 15 mg/kg, administrat la fiecare 3 săptămâni
V. Monitorizare:
- monitorizare clinică şi biologică conform bolii de bază şi tratamentului
- răspunsul terapeutic se va evalua prin metode imagistice adecvate stadiului şi localizării
bolii, la 3 - 6 luni.
I. Indicaţii
- cancer renal (confirmat histopatologic) local avansat chirurgical nerezecabil sau recidivat
chirurgical nerezecabil sau în stadiu metastatic (stabilit imagistic), cu criterii de
prognostic bun sau intermediar, ca tratament de linia I în asociere cu interferon alfa-2b
IV. Posologie
- 10 mg/kg, o dată la 2 săptămâni
NOTĂ: Administrarea se poate continua până la progresia bolii chiar dacă administrarea de
interferon a fost întreruptă.
V. Monitorizare:
- monitorizare clinică şi biologică conform bolii de bază şi tratamentului
- răspunsul terapeutic se va evalua prin metode imagistice adecvate stadiului şi localizării
bolii, la 3 - 6 luni.
I. Indicaţii
- Neoplasm ovarian epitelial (stadiile FIGO - IIIB, IIIC şi IV), al trompelor uterine sau
neoplasm peritoneal primar în stadii avansate
Aceste indicaţii se codifică la prescriere, indiferent de indicaţie, prin codul 130 (conform
clasificării internaţionale a maladiilor revizia a 10-a, varianta 999 coduri de boală)
a. Pacienţi cu vârstă adultă (vârstă peste 18 ani)
b. Status de performanţă ECOG 0-2
c. Diagnostic de neoplasm ovarian epitelial, al trompelor uterine sau neoplasm peritoneal
primar în stadii avansate, conform definiţiilor expuse mai sus
d. Valori ale analizelor de laborator care, în opinia medicului curant, sunt în limite ce permit
administrarea tratamentului chimioterapic antineoplazic şi a bevacizumab.
IV. Posologie
a. Tratamentul de primă linie: Bevacizumab se administrează în asociere cu carboplatin şi
paclitaxel, până la 6 cicluri, urmate de administrarea Bevacizumab, ca monoterapie, până
la: progresia bolii/pentru o perioadă de maximum 15 luni/toxicitate inacceptabilă
(oricare dintre acestea apare mai întâi). Doza recomandată de Bevacizumab este de 15
mg/kgc, la interval de 3 săptămâni.
b. Tratamentul bolii recurente, sensibilă la chimioterapia cu săruri de platină: Bevacizumab
este administrat în asociere cu carboplatină şi gemcitabină, până la 6 - 10 cicluri, sau în
asociere cu carboplatin şi paclitaxel, până la 6 - 8 cicluri, urmate de administrarea de
Bevacizumab, ca monoterapie, până la progresia bolii/toxicitate inacceptabilă (oricare
dintre acestea apare mai întâi). Doza recomandată de Bevacizumab este de 15 mg/kgc, la
interval de 3 săptămâni.
c. Tratamentul bolii recurente, rezistentă la chimioterapia cu săruri de platină: Bevacizumab
este administrat în asociere cu unul din următoarele medicamente: paclitaxel (administrat
săptămânal), topotecan (administrat la 3 săptămâni) sau doxorubicină lipozomală
(administrată la 4 săptămâni).
V. Monitorizare:
a. progresia bolii se va confirma imagistic sau prin creşterea markerului seric CA 125
asociat cu deteriorare clinică (simptomatică).
b. se recomandă monitorizarea tensiunii arteriale şi a proteinuriei
c. reluarea tratamentului cu Bevacizumab se poate face după diminuarea sau remiterea
efectelor adverse recuperabile
I. Indicaţii
- Carcinom de col uterin persistent, recurent sau metastazat
IV. Posologie
a. Bevacizumab este administrat în asociere cu paclitaxel şi cisplatină:
b. Doza recomandată de bevacizumab este de 15 mg/kgc, administrată o dată la interval de 3
săptămâni, sub formă de perfuzie intravenoasă.
c. Este recomandată continuarea tratamentului până la progresia bolii/toxicitate
inacceptabilă (oricare dintre acestea apare mai întâi).
V. Monitorizare
a. monitorizarea clinică şi biologică conform bolii de bază şi tratamentului
b. se recomandă monitorizarea tensiunii arteriale şi a proteinuriei
c. reluarea tratamentului cu Bevacizumab se poate face după diminuarea sau remiterea
efectelor adverse recuperabile
Protocol terapeutic corespunzător poziţiei nr. 209, cod (L04AA10): DCI SIROLIMUS
I. Indicații
Sirolimus este indicat pentru tratamentul pacienţilor cu limfangioleiomiomatoză sporadică, cu boală
pulmonară moderată sau funcţie pulmonară în declin.
• Biopsie (plămân, masă abdominală, ganglion limfatic sau rinichi) sau examen citologic (sursă
toracică sau abdominală care relevă prezența celulelor epitelioide)
Sau
• Valori serice ale VEGF-D (factor de creștere a endoteliului vascular D) ≥ 0.8 ng/ml
- Vârsta peste 18 ani
- Volumul expirator maxim pe secundă (VEMS) ≤ 70% față de valoarea normală (post-
bronhodilatator)
Atenționări speciale:
IV. Tratament
1. Doza iniţială trebuie să fie de 2 mg/zi.
Biodisponibilitatea drajeurilor zdrobite, mestecate sau divizate nu a fost determinată; în consecinţă
zdrobirea, mestecarea sau divizarea nu sunt recomandate. Pentru a reduce la minim gradul de
variabilitate, Sirolimus trebuie administrat întotdeauna în acelaşi mod, fie cu alimente, fie fără.
Sirolimus nu trebuie administrat cu suc de grapefruit sau orice alt lichid în afară de apă sau suc de
portocale. Nu se utilizează concomitent cu preparate conținând sunătoare.
2. Precautii de administrare
Copii şi adolescenţi
Sirolimus este metabolizat intens de către izoenzima CYP3A4 în peretele intestinal şi în ficat.
Sirolimus reprezintă, de asemenea, un substrat pentru pompa de eflux polimedicamentos, glicoproteina
P (P-gp) localizată în intestinul subţire. De aceea, absorbţia şi eliminarea ulterioară ar putea fi influenţată
de substanţe care afectează aceste proteine.
Inhibitorii de CYP3A4 scad metabolizarea Sirolimusşi cresc nivelurile acestuia, și includ anumite
antifungice (de exemplu ketoconazol, clotrimazol, fluconazol, itraconazol, voriconazol), anumite
medicamente din clasa blocante ale canalelor de calciu (diltiazem, verapamil, nicardipină), anumite
antibiotice (de exemplu troleandomicină, telitromicină, claritromicină, eritromicină), anumiţi inhibitori
de protează (de exemplu ritonavir, indinavir, boceprevir şi telaprevir), antagoniști ai receptorilor
dopaminei (bromcriptină), cimetidină şi danazol.
Inductorii de CYP3A4 cresc metabolizarea Sirolimusşi reduc nivelurile serice ale acestuia.
Inductorii CYP3A4 includ anumite antibiotice (rifampicina, rifabutina), sunătoarea (Hypericum
perforatum), anticonvulsivante: carbamazepină, fenobarbital, fenitoină.
Administrarea concomitentă a Sirolimus cu inhibitori sau inductori puternici ai CYP3A4 nu este
recomandată.
Insuficienţă hepatică
Sarcina
Nu există date sau există date limitate privind utilizarea sirolimusului la femeile gravide.
Sirolimus nu trebuie utilizat în timpul sarcinii, cu excepţia cazurilor în care este absolut necesar. Trebuie
utilizate măsuri eficiente de contracepţie în cursul tratamentului, precum şi timp de 12 săptămâni după
oprirea administrării Sirolimus.
Alăptarea
Nu se cunoaşte dacă sirolimusul este excretat în laptele uman. Datorită posibilităţii apariţiei de
reacţii adverse la sugari alăptaţi la sân, alăptarea trebuie întreruptă pe durata tratamentului. Studiile pe
modele animale au aratata ca in urma administrării de sirolimus marcat radioactiv, s-a constatat excreţia
de radioactivitate în laptele.
Fertilitatea
La unii pacienţi cărora li s-a administrat Sirolimus s-a observat o afectare a parametrilor spermei.
În majoritatea cazurilor aceste efecte au fost reversibile după întreruperea administrării.
Este necesara precautie in cazul in care pacientul primeste oricare din următoarele medicamente:
- orice alte medicamente imunosupresoare
- medicamente antibiotice sau antifungice utilizate pentru tratarea infecţiilor, ca de exemplu
claritromicina, eritromicina, telitromicina, troleandomicina, rifabutina, clotrimazolul,
fluconazolul, itraconazolul. Nu se recomandă utilizarea Sirolimus împreună cu rifampicină,
ketoconazol sau voriconazol.
- orice medicamente împotriva tensiunii arteriale ridicate sau medicamente destinate problemelor
de inimă, incluzând nicardipina, verapamilul şi diltiazemul
- medicamente anti-epileptice, incluzând carbamazepina, fenobarbitalul şi fenitoina −
medicamente utilizate pentru a trata ulcere sau alte tulburări gastro-intestinale, precum
cisaprida, cimetidina, metoclopramida
- bromcriptina (utilizată în tratamentul bolii Parkinson şi în diverse tulburări hormonale),
danazolul (utilizat în tratamentul tulburărilor ginecologice) sau inhibitorii de protează (de
exemplu pentru infecţia cu HIV şi hepatita C, cum sunt ritonavir, indinavir, boceprevir şi
telaprevir)
- Sunătoarea (Hypericum perforatum).
Utilizarea vaccinurilor vii trebuie evitată în asociere cu utilizarea Sirolimus.
V. Monitorizarea tratamentului
Concentraţiile minime de Sirolimus în sângele integral trebuie să fie măsurate după 10 până la 20 de
zile, iar doza se va ajusta pentru a menţine concentraţiile între 5 până la 15 ng/ml.
La majoritatea pacienţilor ajustările dozei pot fi stabilite pe baza unei relaţii de proporţionalitate
simplă: noua doză = doza curentă x (concentraţia-ţintă/concentraţia curentă).
Ajustările frecvente ale dozei pe baza concentraţiilor de Sirolimus care nu sunt în stare de echilibru
pot duce la supradozare sau subdozare, deoarece Sirolimus are un timp de înjumătăţire plasmatică prin
eliminare lung. Odată ce doza de întreţinere de Sirolimus este ajustată, pacienţii trebuie să continue cu
noua doză de întreţinere timp de cel puţin 7 până la 14 zile înainte de o ajustare suplimentară a dozei cu
monitorizarea concentraţiei. Odată ce este obţinută o doză stabilă, monitorizarea terapeutică a
medicamentului trebuie efectuată cel puţin o dată la 3 luni.
Reacţiile adverse cel mai frecvent raportate (apărute la >10% dintre pacienţi) sunt
trombocitopenia, anemia, febra, hipertensiunea arterială, hipokaliemia, hipofosfatemia, infecţia de tract
urinar, hipercolesterolemia, hiperglicemia, hipertrigliceridemia, durerea abdominală, limfocelul, edemul
periferic, artralgia, acneea, diareea, durerile, constipaţia, greaţa, cefaleea, scaderea in greutate,
creşterea creatininemiei şi creşterea lactat-dehidrogenazei (LDH) sanguine.
În prezent nu sunt disponibile date din studii controlate pentru tratamentul LAM-S cu durată mai
mare de un an, prin urmare beneficiul tratamentului trebuie reevaluat atunci când este utilizat ca
tratament de lungă durată. Date dintr-un studiu prospectiv național desfășurat în Marea Britanie arată o
durata medie a tratamentului de 35,8 luni.
VII. Prescriptori
Inițierea se face de către medicii din specialitatea pneumologie. Continuarea tratamentului se face
de către medicul pneumolog sau pe baza scrisorii medicale de către medicii de familie.
DCI LUPUS ERITEMATOS SISTEMIC - AGENȚI BIOLOGICI: DCI
BELIMUMABUM**1
Protocol terapeutic corespunzător poziţiei nr. 11, cod (L04AA26): LUPUS ERITEMATOS SISTEMIC -
AGENȚI BIOLOGICI: BELIMUMABUM**1
I. INTRODUCERE
I.1. Definiția afecțiunii. Lupusul eritematos sistemic (LES), boală cronică reumatică caracterizată prin
manifestări clinice polimorfe, care afectează aproape toate organele și țesuturile, secundar pierderii
pasagere a toleranței la „self ” și producerii de autoanticorpi, este etichetată ca prototip al bolilor
autoimune. Dintre autoanticorpii care caracterizează boala, anticorpii antinucleari și anticorpii anti-
fosfolipidici sunt cei mai reprezentativi, leziunile celulare și tisulare fiind produse prin variate mecanisme
mediate imunologic. Etiologia bolii nu este cunoscută în totalitate. Interacțiunea dintre factorii de mediu
(radiațiile ultraviolete, virusurile, superantigenele bacteriene, medicamentele) cu factorii hormonali
(nivele crescute ale estrogenilor, nivele scăzute ale testosteronului și metaboliților intermediari) și
factorii imunologici (creșterea apoptozei ca sursă de antigene nucleare, scăderea eliminării celulelor
apoptotice, deficiența înnăscută sau dobândită a unor fracțiuni de complement cum este C1q), pe un
teren genetic predispozant, reprezentat de anumite gene ale complexului major de histocompatibilitate
(CMH) de clasa a II-a (HLA DR, HLA DQ, HLA DP) și clasa a III-a (C2, C4), induce prin activarea și
supraviețuirea limfocitelor B autoanticorpi specifici responsabili de leziunile celulare și tisulare
caracteristice bolii.
I.3. Diagnosticul LES. Medicul de specialitate stabilește diagnosticul cert de LES. Pentru eligibilitatea
terapiei biologice, diagnosticul va trebui să îndeplinească și criteriile de clasificare SLICC („Systemic Lupus
International Collaborating Clinics”) din 2012, prezentate în Tabelul 1. De menționat faptul că aceste
criterii sunt cumulative și nu necesită să fie prezente simultan. Îndeplinirea criteriilor de clasificare SLICC
necesită:
a) fie îndeplinirea a cel puțin 4 criterii SLICC (cu cel puțin 1 criteriu clinic și cel puțin 1 criteriu
imunologic),
b) fie documentarea nefritei lupice prin biopsie renală la un pacient cu anticorpi antinucleari (ANA)
sau anticorpi anti-ANDdc pozitivi.
1. lupus cutanat acut, incluzând rash malar (nu luați în considerare dacă 1. ANA pozitivi peste valoarea de
este malar discoid), lupus bulos, varianta de necroliză epidermică toxică, referință a laboratorului
rash maculo-papular, rash de fotosensibilitate (în absența
2. ac. anti-ADNdc pozitivi peste valoarea
dermatomiozitei) SAU lupus cutanat subacut (leziuni psoriaziforme ne-
de referință a laboratorului sau dublul
indurate și/sau leziuni policiclice anulare care se vindecă fără cicatrice, deși
intervalului de referință dacă sunt testați
ocazional cu depigmentare sau teleangiectazii post-inflamatoare).
prin ELISA.
2. lupus cutanat cronic, incluzând: rash discoid clasic (fie localizat -
3. ac. anti-Sm pozitivi.
deasupra gâtului sau generalizat - deasupra și dedesubtul gâtului), lupus
hipertrofic (verucos), paniculita lupică (profundus), lupus mucosal, lupus 4. ac. anti-fosfolipidici pozitivi – oricare
eritematos tumidus, lupus chillblains, overlap lupus discoid cu lichen plan. dintre următorii: anticoagulant lupic
pozitiv; test „rapid plasma reagin” (RPR)
3. ulcere orale (palat bucal, limbă) SAU ulcere nazale (în absența altor
fals pozitiv; titru mediu sau crescut de ac.
cauze cum sunt vasculita, boala Behçet, boală intestinală inflamatoare,
anti-cardiolipină (IgA, IgG, IgM); ac. anti-
artrita reactivă, alimente acide și infecții - de exemplu cu herpesvirusuri).
β2 glicoproteină I pozitivi (IgA, IgG, IgM).
4. alopecia necicatrizantă: subțierea difuză sau fragilitatea părului cu fire
5. complement scăzut: C3 scăzut sau C4
de păr vizibil rupte, (în absența altor cauze cum sunt alopecia areata,
scăzut sau CH50 scăzut.
medicamentele, deficiența de fier și alopecia androgenică).
6. test Coombs direct pozitiv, în absența
5. sinovita a cel puțin 2 articulații (caracterizată clinic prin tumefacție sau
anemiei hemolitice.
lichid intra-articular) SAU artralgii în cel puțin 2 articulații cu redoare
matinală de cel puțin 30 minute.
6. serozita: pleurezie tipică pentru mai mult de o zi SAU lichid pleural SAU
frecătură pleurală SAU durere pericardică tipică (durere la clinostatism
ameliorată în ortostatism) pentru mai mult de o zi SAU lichid pericardic
SAU frecătură pericardică SAU pericardită pe electrocardiogramă (în
absența altor cauze cum sunt infecțiile, uremia, sindromul Dressler).
9. anemia hemolitică
10. leucopenia (< 4000/mm3 cel puțin o dată, în absența altor cauze cum
sunt sindromul Felty, medicamente, hipertensiunea portală) SAU
limfopenia (< 1000/mm3 cel puțin o dată, în absența altor cauze cum sunt
glucocorticoizii, medicamentele, infecțiile).
ANA – anticorpi antinucleari; ADNdc – acid dezoxiribonucleic dublu catenar; ELISA – enzyme-linked immunosorbent assay: LES – lupus
eritematos sistemic; SLICC - Systemic Lupus International Collaborating Clinics.
Tratamentul LES, evaluarea activității bolii, criterii de includere/excludere și schema terapeutică pentru
tratamentul cu belimumab.
II.1. Tratamentul LES. Tratamentul pacienților cu LES implică terapia puseelor de boală, cu realizarea pe
cât posibil a celui mai scăzut nivel de activitate a bolii și astfel prevenirea leziunilor de organ; în plus,
reducerea toxicității medicamentelor utilizate în tratamentul bolii este foarte importantă. Tratamentul
LES este individualizat în funcție de forma clinică de boală, de nivelul de activitate a suferinței, de
prezența leziunilor de organ, de asocierea comorbidităților și complicațiilor legate de boală și de
tratament. Tratamentul LES implică măsuri generale și terapii medicamentoase. Pentru pacientii
pediatrici cu LES diagnosticul si evaluarea bolii, recomandarile de tratament, dozele si schemele
terapeutice vor fi adaptate acestei categorii de pacienti; interpretarea testelor de laborator va tine cont
de valorile normale ajustate functie de varsta.
- glucocorticoizii reprezintă piatra de temelie în tratamentul LES. Efectul rapid este util în
controlul simptomelor, dar și în reducerea inflamației. Se administrează de obicei oral în doze
mici (0,25 mg/kg corp echivalent prednison), medii (0,5 mg/kg corp echivalent prednison) sau
mari (1-2 mg/kg corp echivalent prednison, maxim 60 mg/zi la pacientii pediatrici) în funcție de
afectarea de organ. În formele severe se poate utiliza și pulsterapia intravenoasă cu
metilprednisolon, de obicei 1 g/zi timp de 3 zile consecutive. După controlul activității bolii,
dozele orale se scad progresiv, cu aproximativ 10% din doza săptămânală, astfel dozele medii-
mari se recomandă să fie scăzute după cel puțin 4-6 săptămâni. Deși dezideratul ar trebui să fie
reprezentat de renunțarea completă la glucocorticoizi, acest lucru nu este întotdeauna posibil,
pacienții rămânând pe doze de 5-10 mg/zi prednison sau echivalent, cu riscul de a asocia noi
comorbidități: osteoporoză, hipertensiune arterială, dislipidemie, ateroscleroză, cataractă,
glaucom. O atentie particulara trebuie acordata riscului de reactii adverse dupa corticoterapie
la pacientii cu LES pediatric, inclusiv in perspectiva afectarii ireversibile a procesului de crestere,
astfel incat vor fi in mod sistematic recomandate dozele si duratele de tratament cele mai mici
posibil.
- imunomodulatoarele:
- antimalaricele de sinteză sunt utilizate în LES de peste 50 ani, fiind indicate pentru
afectarea de tip cutanat, articular, serozitic sau pentru controlul fatigabilității și al
manifestărilor constituționale, iar în momentul de față reprezintă terapia standard
utilizată pentru scăderea riscului de reactivare a bolii. De asemenea, antimalaricele de
sinteză reduc riscul de apariție a diabetului zaharat, au efecte antiagregante plachetare,
hipolipemiante, ameliorează simptomatologia de tip sicca, permit reducerea dozelor de
glucocorticoizi, limitează acumularea de leziuni ireversibile și cresc supraviețuirea. Cel
mai utilizat preparat este hidroxiclorochina în doză de 200-400 mg/zi (5-7 mg/kg corp)
oral. Pentru pacientii pediatrici cu LES doza nu va depasi 5mg/kg corp/zi, de obicei pana
la maximum 200 mg/zi. Efectul se instalează după aproximativ 6-12 săptămâni, devenind
maxim la 6 luni. Se impune monitorizare oftalmologică la fiecare 6 luni din cauza riscului
de leziuni retiniene ireversibile. Alte efecte adverse sunt reprezentate de: pigmentări
cutanate, neuropatii periferice, intoleranța digestivă ș.a. (conform rezumatului
caracteristicilor produsului).
- dapsona (utilizata doar la adulti) în doză de 100-200 mg/zi oral este utilă în afectarea
cutanată, mai ales de tip lupus bulos.
- imunosupresoarele sunt indicate în formele severe de boală, cu risc vital din punct de vedere al
afectării de organ, permițând reducerea activității puseului de boală cu reducerea indexului de
leziuni tisulare și scăderea dozelor de glucocorticoizi în formele cortico-dependente sau cortico-
rezistente.
- ciclofosfamida, agent alchilant, este cel mai folosit imunosupresor în LES reprezentând
standardul de tratament pentru afectarea severă de organ. Ciclofosfamida poate fi
administrată intravenos (puls-terapie cu 500-1000 mg) sau oral (1-2 mg/kg corp/zi, la
copil nu se vor depasi dozele recomandate la adulti). Primul protocol cu ciclofosfamidă
intravenos, așa numitul protocol NIH („National Institute of Health”), cuprinde 6 pulsuri
lunare de ciclofosfamidă (750 mg/m2 suprafață corporală, in cazurile de LES pediatric se
incepe cu 500 mg/m2 suprafață corporală, cu posibila crestere functie de toleranta),
urmate de pulsuri la 3 luni a unei doze similare pentru încă 2 ani. Acest protocol,
dezvoltat pentru tratamentul anumitor forme de nefrită lupică, reprezintă actualmente
standardul pentru tratamentul unor forme de leziuni de organ cu severitate crescută
(vasculită, miocardită, nefrită etc.). Incidența crescută de efecte adverse produse de
ciclofosfamida administrată pe termen lung, în special toxicitatea ovariană și riscul de
neoplazie, a contribuit la dezvoltarea protocolului „Euro-Lupus Nephritis Trial” cu
ciclofosfamidă pe termen scurt cuprinzând administrarea la 2 săptămâni a 6 pulsuri (500
mg), urmate de menținerea remisiunii cu azatioprină (2 mg/kg corp/zi) oral. Toxicitatea
pe termen scurt a ciclofosfamidei este dominată de riscul de infecții, greață și vărsături,
cistită hemoragică, leucopenie și toxicitate hepatică. Administrarea de medicamente
antiemetice înaintea pulsurilor de ciclofosfamidă pot reduce greața și voma.
Administrarea de MESNA (2-mercaptoethan sodium sulfonate) în asociere cu hidratarea
reduce incidența cistitei hemoragice. Pacienții tratați cu ciclofosfamidă oral trebuie să fie
sfătuiți să se hidrateze corespunzător (1500-2000 mL/24 de ore). Riscul crescut de
infecții asociat ciclofosfamidei nu este influențat de calea de administrare. Pacienții
trebuie testați de tuberculoză, hepatite virale B și C, citomegalovirus. Toxicitatea pe
termen lung este reprezentată de toxicitatea gonadală și riscul de cancer. Sunt
disponibile puține date referitor la păstrarea funcției ovariene, dar administrarea unei
doze cumulative de 8 g de ciclofosfamidă implică administrarea de preparate de tip
agoniști de GnRH („gonadotropin-releasing hormone”). O relație pozitivă între doza
cumulativă de ciclofosfamidă și neoplazia de col uterin intra-epitelială a fost raportată la
pacienții cu LES. Alte efectele secundare de care trebuie să se țină seama sunt (a se
vedea și rezumatul caracteristicilor produsului): constituționale (slăbiciune, iritabilitate,
pierdere ponderală); gastrointestinale (anorexie, greață, vărsături, diaree, dureri
abdominale); dermatologice (alopecie, modificări unghiale); hematologice (leucopenie,
anemie aplastică); genito-urinare (cistita hemoragică, fibroză a vezicii urinare,
insuficiență gonadală); neoplazii (carcinom de vezică, de cervix, carcinom vulvar); cardio-
pulmonare (fibroză pulmonară, necroză miocardică); metabolice (secreție inadecvată de
hormon antidiurectic).
- micofenolatul mofetil este un inhibitor de sinteză purinică, folosit ca primă intenție sau
după terapie cu ciclofosfamidă, mai ales în tratamentul nefritei lupice. Dozele variază
între 1-3 g/zi oral iar la copii, 10mg/kg sau 600 mg/m2 de două ori pe zi oral (maxim
1.5g/zi). Dintre efectele secundare sunt de menționat (a se vedea și rezumatul
caracteristicilor produsului): toxicitatea gastrointestinală (diaree, greață, vărsături,
stomatite); leucopenie cu creșterea riscului de infecții.
- metotrexatul poate fi folosit în cazul formelor ușoare de boală, mai ales cu afectare
articulară, doza fiind de 10-20 mg/săptămână sau in cazurile de LES pediatric 10-
15mg/m2/săptămână, (a se vedea și rezumatul caracteristicilor produsului pentru
efectele adverse).
- leflunomida (utilizata doar la adulti) în doza uzuală de 10-20 mg/zi are aceleași indicații
cu metotrexatul, deși există foarte puține studii efectuate (a se vedea și rezumatul
caracteristicilor produsului pentru efectele adverse).
- tratamentul simptomatic:
Belimumab (DCI: Belimumabum) este un anticorp monoclonal complet uman din clasa IgG1 direcționat
împotriva formei solubile a sBLyS („soluble B lymphocyte stimulator”), inhibând legarea acestuia de
receptorii de pe suprafața limfocitului B, cu alterarea funcției și supraviețuirii limfocitului B, cu rol major
în patogeneza LES. Belimumab este indicat ca tratament asociat terapiilor standard existente pentru
pacienții adulți sau copii in varsta de peste 5 ani cu LES activ, cu autoanticorpi pozitivi, cu un grad înalt de
activitate a bolii (de exemplu anticorpi anti-ADNdc pozitivi şi complement seric scăzut) în ciuda terapiei
standard a bolii.
Evaluarea activității bolii este obligatorie pentru introducerea unui pacient în tratamentul cu belimumab
și se face de către medicul de specialitate care utilizează în acest sens indicele SELENA-SLEDAI („Safety of
Estrogens in Lupus National Assessement - Systemic Lupus Erythematosus Disease Activity Index” - Tabel
2). Se punctează dacă modificarea fiecărui domeniu de mai jos este prezentă în momentul vizitei sau în
cele 30 zile anterioare acesteia. Scorul SELENA-SLEDAI total este suma scorurilor fiecărui domeniu și
variază între 0-105, cu următoarea semnificație:
- 0: remisiune completă;
- 1-5: activitate ușoară;
- 6-10: activitate moderată;
- 11-19: activitate intensă;
- > 20: activitate foarte intensă.
Pentru evaluarea puseelor de activitate a LES („flare”), medicul de specialitate utilizează indicele SELENA-
SLEDAI FI („Safety of Estrogens in Lupus National Assessement Systemic Lupus Erythematosus Disease
Activity Index Flare Index”) prezentat în Tabelul 3. Acest indice necesită și evaluarea subiectivă a
medicului. În acest sens, pentru evaluarea activității bolii, medicul de specialitate utilizează PGA
(„Physician Global Assessement”), care este o scală analogă vizuală cu 4 puncte (Figura 1): 0 reprezintă
absența bolii; 1 reprezintă boală cu activitate medie; 2 reprezintă boală cu activitate moderată; 3
reprezintă boală cu activitate severă.
0 1 2 3
Instrucțiuni: în funcție de opinia dumneavoastră, bifați nivelul activității bolii prin marcarea unui semn pe linia de
deasupra care are 12 cm; pentru a afla valoarea PGA, măsurați de la 0 până la marcajul dumneavoastră și împărțiți
această valoare la 4.
definiție scor
crize epileptice debut recent (în ultimele 10 zile). Se exclud boli metabolice, infecții, medicamente, 8
crize epileptice cauzate de leziuni nervoase ireversibile anterioare.
psihoză afectarea capacității de a funcționa în activitatea normală din cauza tulburării severe 8
în percepția realității. Include: halucinații, incoerență, asociații marcat imprecise,
conținut sărăcit al gândirii, gândire marcat ilogică, comportament bizar, catatonic sau
dezorganizat. Se exclud uremia și medicamentele.
sindrom organic funcție mentală alterată cu afectarea orientării, memoriei și a altor funcții 8
cerebral intelectuale, cu debut rapid și caracteristici clinice fluctuante. Include: tulburarea
stării de conștiență cu reducerea capacității de concentrare și incapacitatea de
susținere a atenției la mediu, plus cel puțin 2 din următoarele: tulburare a percepției,
vorbire incoerentă, insomnia sau somnolență diurnă, creșterea sau descreșterea
activității psihomotorii. Se exclud boli metabolice, infecții și medicamentele.
afectare vizuală modificări oculare și retiniene de lupus. Include: corpi citoizi, hemoragii retiniene, 8
exudat seros sau hemoragii în coroidă, nevrită optică. Se exclud hipertensiunea
arterială, medicamentele și infecțiile.
afectarea neuropatie senzitivă sau motorie a unui nerv cranian, cu debut recent. Include vertijul 8
nervilor cranieni din cadrul bolii.
cefalee lupică cefalee severă persistentă: poate fi migrenoasă, dar trebuie să fie neresponsivă la 8
analgezice opiacee.
proteinurie > 0,5 g/24 de ore, debut nou sau creștere recentă cu 0,5/24 de ore. 4
ulcere mucoase ulcere nazale sau orale, nou apărute sau recurente 2
pleurezie durere toracică pleuritică clasică și severă SAU frecătură pleurală SAU pleurezie SAU 2
pahipleurită recentă cauzată de boală.
pericardită durere pericardică clasică și severă SAU frecătură pericardică SAU lichid pericardic 2
SAU confirmare electrocardiografică.
creșterea legării >25% legare a ADN-ului la testul Farr SAU peste nivelul de referință al laboratorului 2
ADN prin ELISA
creșterea dozei dar nu peste > 0,5 mg/kg corp/zi tratament cu glucocorticoizi în doză de > 0,5 mg/kg
echivalent prednison corp/zi echivalent prednison
Pentru includerea unui pacient cu LES în terapia biologică cu belimumab este necesară îndeplinirea
cumulativă a următoarelor criterii:
1. vârsta peste 18 ani pentru pacienti adulti; vârsta intre 5 si 18 ani pentru pacienți pediatrici
3. LES cu activitate intensă (SELENA-SLEDAI ≥ 10, calculat pe baza evaluărilor efectuate cu maximum 30
zile înainte de indicarea terapiei cu belimumab) în ciuda tratamentului medicamentos standard efectuat
timp de minim 12 săptămâni înaintea deciziei privind indicația de belimumab, cu cel puțin unul dintre
următoarele medicamente (cu excepția cazurilor de intoleranță sau reacții adverse majore), în
monoterapie sau în terapie combinată, indicate diferențiat, în funcție de forma de manifestare și de
severitatea bolii (pentru cazurile de LES pediatric doar preparatele indicate, la care dozele se ajusteaza
corespunzator):
- hidroxiclorochină 200-400 mg/zi (nu este acceptată utilizarea doar a
hidroxiclorochinei înainte de indicația de belimumab);
- azatioprină 1-2,5 mg/kg corp/zi;
- micofenolat mofetil 1-3 g/zi;
- ciclosporina A 2,5-5 mg/kg corp/zi;
- metotrexat 15-20 mg/săptămână;
- leflunomida 10-20 mg/ zi;
- ciclofosfamidă puls-terapie (0,5-1 g/puls) sau oral (1-2 mg/kg corp/zi).
4. LES în tratament cortizonic (cel puțin 10 mg/zi echivalent prednison, pentru cazurile de LES pediatric
doar in cazurile indicate, la care dozele se ajusteaza corespunzator).
5. Autoimunitate de tip lupic (oricare dintre cei de mai jos), evaluare efectuată cu maximum 30 zile
înainte de indicarea terapiei cu belimumab):
7. Evaluarea activității bolii de către medic (PGA) de cel puțin 2 (evaluare efectuata cu maximum 30 zile
înainte de indicarea terapiei cu belimumab).
-
II.3.2. Contraindicații și criterii de excludere din tratamentul cu belimumab
1. LES cu afectare renală severă curentă: proteinurie > 1,5 g/24 de ore și/sau clearance al creatininei ≤
30 mL/minut (pacientul poate avea afectare renală severă în antecedente).
3. LES sever cu afectare de organ, în cursul tratamentului cu alte terapii biologice (de ex. rituximab), este
permisă utilizarea de belimumab după perioada de wash-out.
4. LES în cursul tratamentului cu terapii experimentale; este permisă utilizarea de belimumab după
perioada de wash-out.
5. pacienți cu infecții severe (actuale, netratate) precum (dar nu limitativ): stări septice, abcese,
tuberculoză activă, infecții oportuniste, hepatite virale B sau C, infecția cu HIV sau orice alte infecții
considerate semnificative în opinia medicului curant.
6. pacienți cu hipogammaglobulinemie (IgG seric < 400 mg/dL) sau deficiență de IgA (IgA seric < 10
mg/dL).
7. pacienți cu transplant de organ sau transplant de măduvă sau celule stem hematopoietice.
9. sarcina și alăptarea.
10. pacienți cu stări de imunodeficiență severă.
11. administrarea vaccinurilor cu germeni vii concomitent cu belimumab sau în ultimele 30 de zile.
12. afecțiuni maligne prezente sau afecțiuni maligne în ultimii 5 ani, fără avizul medicului oncolog.
14. atenționări: pacienții care se prezintă cu semne neurologice noi sau cu deteriorarea semnelor și
simptomelor preexistente în cursul tratamentului cu belimumab trebuie evaluați pentru
leucoencefalopatie progresivă multifocală; se recomandă precauţie dacă belimumab se administrează
concomitent cu ciclofosfamidă.
17. pentru cazurile de LES pediatric se utilizeaza doar criteriile aplicabile acestei categorii de pacienti.
Tratamentul se continuă ulterior după primele 24 săptămâni, atâta timp cât există beneficiul terapeutic
obținut la prima evaluare și nu există reacții adverse care să impună oprirea acestuia.
Pentru continuarea terapiei biologice cu belimumab este necesară îndeplinirea simultană la fiecare 24
săptămâni a următoarelor criterii:
2. reducerea necesarului de glucocorticoizi cu cel puțin 50% față de doza inițială dinaintea începerii
tratamentului cu belimumab.
3. reducerea evaluării activității bolii de către medic (PGA) cu cel puțin o unitate față de inițiere.
Tratamentul cu belimumab se întrerupe daca nu sunt îndeplinite criteriile de continuare sau dacă apar
reacții adverse severe la belimumab care să îndeplinească criteriile de excludere sau contraindicațiile
față de tratamentul cu belimumab.
Pentru cazurile de LES pediatric se utilizeaza doar criteriile aplicabile acestei categorii de pacienti.
Deși nu sunt relatate cazuri de activare a tuberculozei sau de reactivare a hepatitei cu virusurile
hepatitice B și C, radiografia pulmonară, determinarea serologiei virusurilor B (antigen HBs, anticorpi
anti-HBc, anticorpi anti-HBs) și C (anticorpi anti-HCV) sunt recomandate înaintea începerii tratamentului
cu belimumab.
II.3.5. Administrarea tratamentului cu belimumab
- Administrarea belimumab poate conduce la reacţii de hipersensibilitate severe care pot pune
viaţa în pericol şi la reacţii cauzate de perfuzie. Riscul cel mai mare al reacțiilor de
hipersensibilitate se manifestă mai frecvent la primele 2 doze, dar el trebuie luat în considerație
la fiecare administrare. Pacienții cu antecedente de alergii sau reacții de hipersensibilitate la
medicamente pot avea un risc mai mare de reacții de hipersensibilitate la belimumab. Perfuziile
cu belimumab trebuie administrate de către personal medical calificat instruit pentru
administrarea tratamentului prin perfuzie, în centre în care sunt imediat disponibile resurse
pentru gestionarea acestor reacţii. Pacienţii trebuie să rămână sub supraveghere clinică pentru o
perioadă prelungită de timp (câteva ore), luând în considerare posibilitatea unui debut întârziat
al reacţiei.
Medicul de specialitate (reumatologie, nefrologie, boli infecțioase, pediatrie sau medicină internă) care
are dreptul de a prescrie tratament specific în conformitate cu Hotărârea Guvernului nr.
720/2008 pentru aprobarea Listei cuprinzând denumirile comune internaționale corespunzătoare
medicamentelor de care beneficiază asigurații, cu sau fără contribuție personală, pe bază de prescripție
medicală, în sistemul de asigurări sociale de sănătate, precum și denumirile comune internaționale
corespunzătoare medicamentelor care se acordă în cadrul programelor naționale de sănătate,
republicată, cu modificările și completările ulterioare, va completa o foaie de observație clinică
generală/fișă medicală care va conține evaluările clinice și de laborator sau imagistice necesare, datele
fiind introduse în aplicația informatică a Registrului Român de Boli Reumatice (RRBR).
Se recomandă înregistrarea următoarelor date, atât la inițierea terapiei, cât și pe parcursul evoluției bolii
sub tratament:
Pentru inițierea terapiei biologice cu belimumab se recomandă obținerea unei a doua opinii de la un
medic primar în specialitatea reumatologie dintr-un centru universitar (București, Iași, Cluj, Târgu Mureș,
Constanța, Craiova, Timișoara) privind diagnosticul, gradul de activitate a bolii și necesitatea instituirii
tratamentului biologic cu belimumab. Pentru medicul care oferă a doua opinie se aplică aceleași reguli ca
pentru medicul care inițiază și supraveghează tratamentul cu belimumab (vezi cap. II.3.5).
Medicul curant are obligația să discute cu pacientul (pentru cazurile de LES pediatric cu parintele sau
reprezentantul legal) starea evolutivă a bolii, prognosticul și riscurile de complicații, justificând indicația
de tratament biologic. Vor fi detaliate atât beneficiile previzibile, cât și limitele și riscurile potențiale ale
acestei terapii, vor fi discutate diversele variante de tratament disponibil (preparate și scheme
terapeutice), precum și monitorizarea necesară, astfel încât pacientul (pentru cazurile de LES pediatric
parintele sau reprezentantul legal) să fie complet informat asupra tuturor aspectelor legate de
tratamentul biologic recomandat. Medicul curant va solicita pacientului (pentru cazurile de LES pediatric
parintelui sau reprezentantului legal) să semneze o declarație de consimțământ informat privind
tratamentul recomandat, care va include în clar denumirea comună internațională și numele comercial al
preparatului recomandat și va fi semnată și datată personal de către pacient (pentru cazurile de LES
pediatric de catre parinte sau reprezentantul legal). Consimțământul este obligatoriu la inițierea
tratamentului biologic precum și pe parcursul acestuia, dacă pacientul trece în grija altui medic curant.
Medicul curant are obligația de a păstra originalul consimțământului informat.”
DCI SILTUXIMABUM
Protocol terapeutic corespunzător poziţiei nr. 210, cod (L04AC11): DCI SILTUXIMABUM
I. Definiţie
Boala Castelmann este o boală rară care constă în hiperplazia angiofoliculară a ganglionilor limfatici şi reuneşte
un grup heterogen de afecţiuni limfoproliferative, care prezintă caracteristici comune histopatologice.
Etiologia bolii Castleman este controversată. Unii autori incriminează o etiologie inflamatorie, alţii sugerează o
etiologie neoplazică sau virală.
Este diagnosticată mai frecvent la persoanele adulte, vârsta medie de debut fiind considerată a fi 43 de ani. Se
manifestă prin apariţia unei formaţiuni tumorale nodulare benigne localizată la nivel mediastinal,
retroperitoneal sau al ţesuturilor moi (subcutanat, intramuscular) din diferite regiuni ale corpului. Formaţiunea
este, de regulă, solitară (forma localizată sau unicentrică), mai rar multiplă (forma multifocală sau
multicentrică)
II. Diagnostic
Pacienţii diagnosticaţi cu forma multifocală a bolii Castelman prezintă simptome inflamatorii sistemice,
limfadenopatie generalizată, hepato-splenomegalie, citopenie, afectare cutanată (rash, noduli), pulmonară
(tuse, pleurezie), digestivă, neurologică (neuropatie senzitivo-motorie), reumatologică (artralgie, mialgii) şi
renală (proteinurie, hematurie, boală renală). Febra, astenia, transpiraţiile nocturne, scăderea ponderală,
inapetenţa sunt frecvent raportate de aceşti pacienţi.
Diagnosticul de boală Castleman poate fi stabilit cu certitudine doar în urma investigaţiei histopatologice.
Identificarea variantei histologice este obligatorie pentru administrarea unui tratament adecvat şi pentru
estimarea prognosticului la aceşti pacienţi.
Tratamentul pacienţilor adulţi cu boala Castleman multicentrică (BCM) fără infecţie cu virusul imunodeficienţei
umane (HIV) şi fără infecţie cu virusul herpetic uman de tip 8 (VHU-8).
IV. Tratament
Doza recomandată este de 11 mg/kg siltuximab administrată în decurs de 1 oră sub formă de perfuzie
intravenoasă, la un interval de 3 săptămâni, până la eşecul tratamentului.
Modul de administrare
Acest medicament trebuie administrat de personal medical calificat şi sub supraveghere medicală
corespunzătoare
V. Criterii de includere în tratament
Pacienţi adulţi cu boală Castelman multicentrică fără infecţie cu virusul imunodeficienţei umane (HIV) şi fără
infecţie cu virusul herpetic uman de tip 8 (VHU-8).
Înainte de administrarea fiecărei doze de SILTUXIMAB pe parcursul primelor 12 luni şi ulterior o dată la fiecare
trei cicluri trebuie să se efectueze analize hematologice. Înainte de administrarea perfuziei, medicul
prescriptor trebuie să aibă în vedere amânarea tratamentului în cazul în care criteriile de tratament prezentate
în Tabelul 1 nu sunt întrunite. Nu se recomandă reducerea dozei.
Parametri de laborator Valori obligatorii înainte de prima administrare Criterii pentru readministrarea
a SYLVANT tratamentului
Hemoglobimăa) < 170 g/l (10,6 mmol/l) < 170 g/L (10,6 mmol/l)
a
) SYLVANT poate creşte valorile hemoglobinei la pacienţii cu BCM.
Pacienţi vârstnici
În studiile clinice nu au fost observate diferenţe majore corelate cu vârsta în ceea ce priveşte farmacocinetica
(FC) sau profilul de siguranţă. Nu este necesară ajustarea dozei (vezi pct. 5.2).
Insuficientă renală şi/sau hepatică Nu au fost desfăşurate studii formale pentru investigarea FC siltuximab la
pacienţii cu insuficienţă renală sau hepatică.
Copii şi adolescenţi
Siguranţa şi eficacitatea siltuximab la copii cu vârsta de 17 ani sau sub nu au fost stabilite. Nu sunt disponibile
date.
Femeile cu potenţial fertil trebuie să utilizeze metode contraceptive eficace în timpul şi până la 3 luni după
tratament.
Sarcina
Nu sunt disponibile date privind utilizarea siltuximab la femeile gravide. Studiile cu siltuximab la animale nu au
evidenţiat efecte adverse asupra sarcinii sau dezvoltării embriofetale. Siltuximab nu este recomandat în timpul
sarcinii şi la femeile cu potenţial fertil care nu utilizează metode de contracepţie.
Siltuximab trebuie administrat la femeia gravidă numai dacă beneficiul depăşeşte în mod clar riscul.
Alăptarea
Nu se cunoaşte dacă siltuximab se excretă în laptele uman. Nu se poate exclude riscul asupra nou-născuţilor
sau a copiilor. Trebuie luată decizia fie de a întrerupe alăptarea, fie de a întrerupe/de a se abţine de la
tratamentul cu siltuximab având în vedere beneficiul alăptării pentru copil şi beneficiul tratamentului pentru
femeie.
Fertilitate
Efectele siltuximab asupra fertilităţii nu au fost evaluate la om. Datele non-clinice disponibile nu sugerează un
efect asupra fertilităţii în timpul tratamentului cu siltuximab.
a. Tratamentul cu SILTUXIMAB nu trebuie administrat dacă prezintă infecţie severă sau orice toxicitate
severă non-hematologică, iar după recuperare, tratamentul se poate relua la aceeaşi doză.
b. Dacă pacientul dezvoltă o reacţie severă asociată perfuziei, anafilaxie, reacţie alergică severă sau
sindromul de eliberare de citokine în asociere cu perfuzia cu SILTUXIMAB trebuie întreruptă
administrarea ulterioară de SILTUXIMAB.
c. Trebuie luată în considerare întreruperea medicamentului dacă pe parcursul primelor 48 de săptămâni
administrarea dozei s-a amânat de mai mult de 2 ori din cauza toxicităţilor asociate tratamentului.
Trasabilitate
În vederea îmbunătăţirii trasabilităţii medicamentelor biologice, trebuie înregistrate clar denumirea comercială
şi numărul de lot ale medicamentului administrat în documentele de evidenţă primară ale pacientului.
Orice infecţii, inclusiv infecţiile localizate trebuie tratate înainte de administrarea SILTUXIMAB. În timpul
studiilor clinice au fost observate infecţii grave, inclusiv pneumonie şi septicemie.
SILTUXIMAB poate masca semnele şi simptomele unei inflamaţii acute inclusiv supresia febrei şi a reactanţilor
de fază acută, cum ar fi proteina C reactivă (CRP). Prin urmare, medicii trebuie să monitorizeze cu atenţie
pacienţii care primesc tratament pentru a detecta infecţiile grave.
Vaccinări
Vaccinurile vii, atenuate nu trebuie administrate concomitent sau în decurs de patru săptămâni înainte de
iniţierea tratamentului cu SILTUXIMAB deoarece nu a fost stabilită siguranţa clinică.
Parametri lipidici
La pacienţii trataţi cu SILTUXIMAB au fost observate creşteri ale valorilor trigliceridelor şi colesterolului
(parametri lipidici). Pacienţii trebuie gestionaţi în conformitate cu ghidurile clinice actuale pentru
managementul hiperlipidemiei.
În timpul perfuziei intravenoase cu SILTUXIMAB, reacţiile uşoare până la moderate asociate perfuziei se pot
ameliora prin încetinirea sau oprirea perfuziei. După dispariţia reacţiei, pot fi luate în considerare reiniţierea
perfuziei cu o viteză de perfuzare redusă şi administrarea terapeutică de antihistaminice, acetaminofen şi
corticosteroizi. În cazul pacienţilor care nu tolerează perfuzia în urma acestor intervenţii, administrarea
SILTUXIMAB trebuie întreruptă. Pe parcursul administrării perfuziei sau după aceasta, tratamentul trebuie
întrerupt la pacienţii care au reacţii severe de hipersensibilitate asociate perfuziei (de exemplu anafilaxie).
Managementul reacţiilor severe asociate perfuziei trebuie ghidat de semnele şi simptomele reacţiei.
Personalul medical adecvat şi medicamentele corespunzătoare trebuie să fie disponibile pentru tratamentul
anafilaxiei în cazul în care aceasta se produce
Afecţiuni maligne
Medicamentele imunomodulatoare pot creşte riscul de malignitate. Pe baza experienţei limitate cu siltuximab
datele actuale nu sugerează nici un risc crescut de malignitate.
Perforaţii gastro-intestinale
Perforaţia gastro-intestinală (GI) a fost raportată în studiile clinice cu siltuximab, deşi nu şi în studiile în BCM. A
se utiliza cu prudenţă la pacienţii care pot prezenta un risc crescut de perforaţii GI. Pacienţii care se prezintă cu
simptome care pot fi asociate sau care corespund perforaţiei GI trebuie evaluaţi imediat.
Insuficienţă hepatică
În urma tratamentului cu SILTUXIMAB în studiile clinice, au fost raportate creşteri tranzitorii sau intermitente,
uşoare până la moderate, ale valorilor transaminazelor hepatice sau ale altor teste ale funcţiei hepatice,
precum bilirubina. Trebuie monitorizaţi pacienţii cărora li s-a administrat SILTUXIMAB, şi care sunt cunoscuţi cu
insuficienţă hepatică, ca şi pacienţii cu valori ridicate ale transaminazelor sau ale bilirubinemiei.
IX. Prescriptori
Iniţierea, continuarea şi monitorizarea tratamentului se face de către medicii din specialitatea hematologie
(sau, după caz, din specialitatea oncologie medicală) din unităţile sanitare prin care se derulează programul.
DCI TALIDOMIDUM
Protocol terapeutic corespunzător poziţiei nr. 211, cod (L04AX02): DCI TALIDOMIDUM
I. DEFINIŢIA AFECŢIUNII:
- Mielomul multiplu (MM)
V. PRESCRIPTORI
- Medici specialişti hematologi (sau, după caz, specialişti de oncologie medicală, dacă în
judeţ nu există hematologi).
- Continuarea tratamentului se face de către medicul hematolog sau oncolog, sau pe baza
scrisorii medicale de către medicii de familie desemnaţi.
DCI LENALIDOMIDUM
I. DEFINIȚIA AFECȚIUNII
• Mielomul multiplu (MM)
IV. TRATAMENT
Considerații generale, pentru toate indicaţiile descrise mai jos:
• Regimul de dozaj va fi modificat în funcţie de datele clinice şi de laborator
• Ajustările de doze, în timpul tratamentului şi la reluarea tratamentului, sunt recomandate
pentru gestionarea trombocitopeniei de Gradul 3 sau 4, neutropeniei sau a altor forme de
toxicitate de Gradul 3 sau 4, considerate a fi asociate tratamentului cu lenalidomidă.
• În cazul apariţiei neutropeniei, trebuie să se considere posibilitatea utilizării factorilor de
creştere pentru tratarea pacienţilor.
• Dacă au trecut mai puţin de 12 ore de la omiterea unei doze, pacientul poate lua doza
respectivă.
• Dacă au trecut mai mult de 12 ore de la omiterea unei doze, pacientul nu trebuie să mai ia
doza omisă şi va lua doza următoare a doua zi, la ora obişnuită.
A. Tratamentul pacienţilor adulţi cu mielom multiplu netratat anterior care nu sunt
eligibili pentru transplant de celule stem.
A.1 Lenalidomidă în asociere cu dexametazonă până la progresia bolii la pacienţii care nu
sunt eligibili pentru transplant de celule stem
Tratamentul cu lenalidomidă nu trebuie iniţiat dacă NAN < 1,0 x 109 /l şi/sau numărul de
trombocite < 50 x 109 /l.
Doza recomandată
Doza iniţială recomandată de lenalidomidă este de 25 mg, o dată pe zi, pe cale orală, în zilele 1
până la 21 ale ciclurilor repetitive de 28 zile.
Doza recomandată de dexametazonă este de 40 mg, o dată pe zi, pe cale orală, în zilele 1, 8, 15 şi
22 ale ciclurilor repetitive de 28 zile. Pacienţii pot continua tratamentul cu lenalidomidă şi
dexametazonă până la progresia bolii sau instalarea intoleranţei.
Trombocitopenie
Când numărul de trombocite Acţiune terapeutică recomandată
Scade la valori < 25 x 109/l Întreruperea tratamentului cu lenalidomidă pentru restul cicluluia
Revine la valori ≥ 50 x 109/l Scăderea cu un nivel de dozaj la reluarea dozelor în ciclul următor
a
În cazul apariţiei toxicităţii de limitare a dozei (TLD) > ziua 15 a unui ciclu, dozajul de lenalidomidă va fi întrerupt
cel puţin pe durata rămasă a ciclului curent de 28 de zile
Bortezomib trebuie administrat prin injecție subcutanată (1,3 mg/m2 suprafață corporală), de două
ori pe săptămână, în zilele 1, 4, 8 și 11 ale fiecărui ciclu de 21 zile.
Se recomandă până la opt cicluri de tratament de 21 zile (24 săptămâni de tratament inițial).
Lenalidomidăa
Doza inițială 25 mg
Nivel de dozaj -1 20 mg
Nivel de dozaj -2 15 mg
Nivel de dozaj -3 10 mg
Nivel de dozaj -4 5 mg
Nivel de dozaj -5 2,5 mg
Trombocitopenie
Atunci când numărul de trombocite Curs recomandat de acțiune
Scade la < 30 x 109/l Întreruperea tratamentului cu lenalidomidă
Revine la ≥ 50 x 109/l Reluarea tratamentului cu lenalidomidă, la
nivelul de dozaj -1, o dată pe zi
Pentru fiecare scădere ulterioară sub 30 x 109/l Întreruperea tratamentului cu lenalidomidă
Revine la ≥ 50 x 109/l Reluarea tratamentului cu lenalidomidă, la
următorul nivel inferior de dozaj, o dată pe zi
Doza recomandată
Doza iniţială recomandată este de 10 mg de lenalidomidă o dată pe zi, pe cale orală, în zilele 1
până
la 21 ale ciclurilor repetitive de 28 zile, timp de până la 9 cicluri, 0,18 mg/zi de melfalan, pe cale
orală, în zilele 1 până la 4 ale ciclurilor repetitive de 28 zile, 2 mg/zi de prednison, pe cale orală,
în zilele 1 până la 4 ale ciclurilor repetitive de 28 zile.
Pacienţii care finalizează 9 cicluri sau care nu pot finaliza tratamentul acociat din cauza
intoleranţei vor fi trataţi cu lenalidomidă în monoterapie, după cum urmează: 10 mg o dată pe zi,
pe care orală, în zilele 1 până la 21 ale ciclurilor repetitive de 28 zile, până la progresia bolii.
Trombocitopenie
Când numărul de trombocite Acţiune terapeutică recomandată
Scade pentru prima dată la valori < 25 x 109/l Întreruperea tratamentului cu lenalidomidă
Revine la valori ≥ 25 x 109/l Reluarea tratamentului cu lenalidomidă şi
melfalan, la nivelul de dozaj -1
Pentru fiecare scădere ulterioară la Întreruperea tratamentului cu lenalidomidă
valori < 30 x 109/l
Revine la valori ≥ 30 x 109/l Reluarea tratamentului cu lenalidomidă, la următorul
nivel inferior de dozaj (nivel de dozaj -
2 sau -3), o dată pe zi.
Tratamentul cu lenalidomidă nu trebuie iniţiat dacă NAN < 1,0 x 109/l şi/sau numărul de
trombocite < 75 x 109/l sau, dependent de infiltrarea măduvei osoase de către plasmocite, dacă
numărul de trombocite < 30 x 109/l.
Doza recomandată
Doza iniţială recomandată este de 25 mg lenalidomidă, o dată pe zi, pe cale orală, în zilele 1 până
la 21 ale ciclurilor repetitive de 28 zile.
Doza recomandată de dexametazonă este de 40 mg, o dată pe zi, pe cale orală, în zilele 1 până la
4, 9 până la 12 şi 17 până la 20 ale fiecărui ciclu de 28 zile, pentru primele 4 cicluri de tratament
şi, ulterior, de 40 mg o dată pe zi, în zilele 1 până la 4, la fiecare 28 zile.
• Trombocitopenie
Când numărul de trombocite Acţiune terapeutică recomandată
Scade pentru prima dată până la Întreruperea tratamentului cu lenalidomidă
valori < 30 x 109/l
Revine la valori ≥ 30 x 109/l Reluarea tratamentului cu lenalidomidă la nivelul
de dozaj -1
Pentru fiecare scădere ulterioară la valori Întreruperea tratamentului cu lenalidomidă
sub 30 x 109/l
Revine la valori ≥ 30 x 109/l Reluarea tratamentului cu lenalidomidă la următorul
nivel inferior de dozaj (nivel de dozaj -2 sau -3), o dată
pe zi. Nu trebuie administrată o doză mai mică de 5 mg
pe zi.
Întreţinerea cu lenalidomidă la pacienţii care au fost supuşi transplantului autolog de celule stem
(TACS) Întreţinerea cu lenalidomidă trebuie iniţiată după recuperarea hematologică adecvată
ulterioară TACS la pacienţii fără semne de progresie. Tratamentul cu lenalidomidă nu trebuie
iniţiat dacă numărul absolut de neutrofile (NAN) este < 1,0 x 109 /l, şi/sau numărul de trombocite
este < 75 x 109 /l. Doza recomandată Doza iniţială recomandată de lenalidomidă este de 10 mg, o
dată pe zi, pe cale orală, administrată continuu (în zilele 1-28 ale ciclurilor repetitive de 28 zile),
până la progresia bolii sau apariţia intoleranţei. După 3 cicluri de întreţinere cu lenalidomidă,
doza poate fi crescută la 15 mg, o dată pe zi, pe cale orală, dacă este tolerată.
• Trombocitopenie
Când numărul de trombocite Acţiune terapeutică recomandată
Scade la valori < 30 x 10 /l 9
Întreruperea tratamentului cu lenalidomidă
Revine la valori ≥ 30 x 109/l Reluarea tratamentului cu lenalidomidă, la
nivelul de dozaj -1, o data pe zi
Pentru fiecare scădere ulterioară sub 30 x 109/l Întreruperea tratamentului cu lenalidomidă
Revine la valori ≥ 30 x 109/l Reluarea tratamentului cu lenalidomidă, la
urmatorul nivel de dozaj , o data pe zi
• Neutropenie
Când numărul de neutrofile Acţiune terapeutică recomandată
Scade la valori < 0,5 x 10 /l 9
Întreruperea tratamentului cu lenalidomida
Revine la valori ≥ 0,5 x 109/l Reluarea tratamentului cu lenalidomidă, la
nivelul de dozaj -1, o data pe zi
Pentru fiecare scadere ulterioara sub < 0,5 x 10*9 Întreruperea tratamentului cu lenalidomida
Revine la valori ≥0,5 x 109/l Reluarea tratamentului cu lenalidomidă, la
urmatorul nivel de dozaj , o data pe zi
a La discreţia medicului, dacă neutropenia este singura toxicitate la orice nivel de dozaj, se poate adăuga factorul de stimulare a coloniilor
granulocitare (G-CSF) şi menţine nivelul de dozaj al lenalidomidei.
V. PRECAUȚII ȘI ATENȚIONĂRI:
Se recomandă profilaxia cu anticoagulante şi antiagregante la pacienţii care primesc terapie
cu lenalidomida.
Lenalidomida este excretată în principal pe cale renală; pacienţii cu grade mai pronunţate de
insuficienţă renală pot avea o toleranţă redusă la tratament.
Alegerea dozei trebuie făcută cu prudenţă şi se recomandă monitorizarea funcţiei renale.
Nu sunt necesare ajustări ale dozelor pentru pacienţii cu insuficienţă renală uşoară şi mielom
multiplu
Următoarele ajustări ale dozelor sunt recomandate în momentul iniţierii terapiei şi pe parcursul
tratamentului, în cazul pacienţilor cu insuficienţă renală moderată sau severă sau cu insuficienţă
renală în stadiu final.
Nu există experienţă cu studii de fază III privind insuficienţa renală în stadiu final (IRSF) (Clcr
< 30 ml/minut, necesitând dializă).
Lenalidomida este asemănătoare din punct de vedere structural cu talidomida. Talidomida este o
substanţă activă cu efecte teratogene cunoscute la om, care determină malformaţii congenitale
grave, cu risc vital. La maimuţe lenalidomida a indus malformaţii similare celor descrise pentru
talidomidă Dacă lenalidomida este utilizată în timpul sarcinii se prevede apariţia unui efect
teratogen al lenalidomidei la om.
Se consideră că o pacientă sau partenera unui pacient de sex masculin se află în perioada fertilă,
cu excepţia cazurilor în care îndeplineşte cel puţin unul dintre următoarele criterii:
• vârsta peste 50 ani şi amenoree instalată în mod natural de peste 1 an (amenoreea instalată
în urma tratamentului citostatic sau în timpul alăptării nu exclude posibilitatea ca pacienta
să fie în perioada fertilă.)
• insuficienţă ovariană prematură confirmată de către un medic specialist ginecolog
• salpingo-ovarectomie bilaterală sau histerectomie în antecedente
• genotip XY, sindrom Turner, agenezie uterină.
Recomandări
Lenalidomida este contraindicată femeilor aflate în perioada fertilă, cu excepţia cazurilor în care
sunt îndeplinite toate condiţiile următoare:
• pacienta înţelege riscul teratogen prevăzut pentru făt
• pacienta înţelege necesitatea utilizării unor măsuri contraceptive eficace, în mod continuu,
începând cu cel puțin 4 săptămâni înaintea iniţierii tratamentului, pe toată durata
tratamentului şi timp de cel puțin 4 săptămâni după întreruperea definitivă a tratamentului
• pacienta aflată în perioada fertilă trebuie să urmeze toate recomandările privind măsurile
contraceptive eficace, chiar dacă prezintă amenoree
• pacienta trebuie să fie capabilă să aplice măsurile contraceptive eficace
• pacienta este informată şi înţelege posibilele consecinţele ale unei sarcini, precum şi
necesitatea de a consulta imediat un medic, în cazul în care există riscul de a fi gravidă
• pacienta înţelege necesitatea de a începe tratamentul imediat după ce i se eliberează
lenalidomida, în urma obţinerii unui rezultat negativ la testul de sarcină
• pacienta înţelege necesitatea de a efectua teste de sarcină şi acceptă efectuarea acestora la
fiecare 4 săptămâni, cu excepţia cazurilor de sterilizare tubară confirmată
• pacienta confirmă că înţelege riscurile şi precauţiile necesare asociate cu utilizarea
lenalidomidei.
Contracepţie
Femeile aflate în perioada fertilă trebuie să utilizeze cel puțin o metodă contraceptivă eficace
timp de cel puțin 4 săptămâni înainte de tratament, pe durata tratamentului şi timp de cel puțin 4
săptămâni după întreruperea definitivă a tratamentului cu lenalidomidă, inclusiv pe durata
întreruperii temporare a tratamentului, cu excepţia cazului în care pacienta se angajează să
menţină o abstinenţă totală şi continuă, confirmată lunar. Dacă nu utilizează o metodă
contraceptivă eficace, pacienta trebuie să se adreseze personalului medical calificat, pentru
recomandări privind iniţierea contracepţiei.
Teste de sarcină
Conform prevederilor locale, femeile aflate în perioada fertilă trebuie să efectueze, sub
supraveghere medicală, teste de sarcină având o sensibilitate de cel puţin 25 mUI/ml, aşa cum
este descris în continuare. Această cerinţă include femeile aflate în perioada fertilă, care practică
o abstinenţă totală şi continuă. În mod ideal, testul de sarcină, emiterea prescripţiei medicale şi
eliberarea medicamentului trebuie efectuate în aceeaşi zi. La femeile aflate în perioada fertilă,
lenalidomida trebuie eliberată într- un interval de 7 zile de la data emiterii prescripţiei medicale.
Precauţii suplimentare
Pacienţii trebuie instruiţi să nu dea niciodată acest medicament altei persoane, iar la sfârşitul
tratamentului să restituie farmacistului toate capsulele neutilizate pentru eliminarea sigură.
Pacienţii nu trebuie să doneze sânge în timpul tratamentului şi timp de cel puțin 7 zile
după întreruperea tratamentului cu lenalidomidă.
CR imunofenotipic CR strict plus Absenta PC cu aberații fenotipice (clonale) la nivelul MO, după analiza
unui număr total minim de 1 milion de celule medulare prin citometrie de flux&
multiparametric (cu >4 culori)
CR strict (sCR) CR conform definiției de mai jos plus Raport normal al FLC si Absenta PC clonale,
evaluate prin imumohistochmie sau citometrie de flux cu 2-4 culori
VGPR Proteina IM decelabila prin imunofixare in ser si urina, dar nu prin electroforeza sau
Reducere de cel puțin 90% a nivelurilor serice de protein M plus Protein M urinara <
100 mg/24 ore
PR Reducerea a proteinei M serice si reducerea proteinei M urinare din 24 ore cu > 90% sau
pana la < 200 mg in 24 ore. Daca proteina M serica si urinara nu sunt decelabile este
necesara o reducere > 50% a diferenței dintre nivelurile FLC implicate si cele
neimplicate, in locul& criteriilor care reflecta statusul proteinei M. Daca proteina M
serica si urinara nu sunt decelabile, iar testul lanțurilor ușoare libere este nedecelabil, o
reducere > 50% a PC este necesara in locul proteinei& M, daca procentul inițial al PC
din MO a fost > 30%. Pe langa criteriile enumerate mai sus, este necesara o reducere >
50% a dimensiunilor plasmocitoamelor de la nivelul țesuturilor moi, daca acestea au fost
inițial prezente
PC = plasmocite; MO = măduvă osoasă; CR = răspuns complet; VGPR = răspuns parțial foarte bun; PR = răspuns
parțial; ASO-PCR = reacția în lanț a polimerazei, specifică anumitor alele; FLC = lanțuri ușoare libere.
VII. PRESCRIPTORI
Medici specialisti hematologi (sau, dupa caz, specialisti de oncologie medicală, daca in
judet nu exista hematologi).
Continuarea tratamentului se face de către medicul hematolog sau oncolog.
DCI POMALIDOMIDUM
Protocol terapeutic corespunzător poziţiei nr. 213, cod (L04AX06): DCI POMALIDOMIDUM
I. DEFINIŢIA AFECŢIUNII
IV. TRATAMENT
Tratamentul trebuie inițiat și monitorizat sub supravegherea unor medici cu experiență în tratamentul
mielomului multiplu; schema de tratament va fi menținută sau modificată, în funcție de datele clinice și
de laborator.
Mod de administrare:
Doza recomandată:
- pomalidomida: doza inițială recomandată este de 4 mg o dată pe zi, administrată pe cale orală în
zilele 1 până la 21 ale ciclurilor repetate de 28 de zile.
- dexametazona: doza recomandată este de 40 mg o dată pe zi, administrată pe cale orală, în zilele
1, 8, 15 și 22 ale fiecărui ciclu de tratament de 28 zile.
Tratamentul cu pomalidomidă în asociere cu dexametazonă trebuie administrat până la apariția
progresiei bolii sau a unei toxicități inacceptabile.
Pentru a începe un nou ciclu de tratament cu pomalidomidă, numărul de neutrofile trebuie să fie ≥ 1 x
109/l și numărul de trombocite trebuie să fie ≥ 50 x 109/l.
Instrucțiunile privind întreruperea sau scăderea dozei de pomalidomidă în cazul reacțiilor adverse
asociate sunt prezentate în Tabelul 1, iar nivelurile de doză sunt definite în Tabelul 2 de mai jos:
Neutropenie*
Pentru fiecare scădere ulterioară < 0,5 x 109/l întreruperea tratamentului cu pomalidomidă.
Trombocitopenie
Altele
*În caz de neutropenie, medicul trebuie să ia în considerare utilizarea factorilor de creștere. **NAN – Număr
absolut de neutrofile, ***HLG – Hemograma completă
pe cale orală
Doză inițială 4 mg
Nivel de doză -1 3 mg
Nivel de doză -2 2 mg
Nivel de doză -3 1 mg
Dacă reacțiile adverse apar după scăderi ale dozelor de până la 1 mg, administrarea medicamentului
trebuie oprită.
In cazul in care nu este disponibila in Romania decat forma farmaceutica Pomalidomida 4 mg, in cazul in
care apar reactii adverse care nu pot fi gestionate de catre medical specialist se recomanda intreruperea
temporara a tratamentului.
Instrucțiunile privind modificarea dozei de dexametazonă în cazul reacțiilor adverse asociate sunt
prezentate în Tabelul 3.
Tabelul 3. Instrucțiuni privind modificarea dozei de dexametazonă
Confuzie sau modificări ale dispoziției se întrerupe doza până la dispariția simptomelor; se reia la un nivel de doză cu
≥ gradul 2 o treaptă sub doza anterioară.
Dacă rezolvarea reacțiilor toxice se prelungește peste 14 zile, atunci se reia doza de dexametazonă la un
nivel de doză cu o treaptă sub doza anterioară.
Instrucțiunile privind scăderea dozei de dexametazonă în cazul reacțiilor adverse asociate sunt
prezentate în Tabelul 4 de mai jos.
Doză inițială 40 mg 20 mg
Nivel de doză -1 20 mg 12 mg
Dexametazon
Nivel de doză -2 10 mg 8 mg a trebuie
oprită dacă pacientul nu poate tolera doza de 10 mg în cazul celor cu vârsta ≤ 75 ani, sau doza de 8 mg în
cazul celor cu vârsta > 75 ani.
Cu toate acestea, deciziile privind întreruperea/reluarea dozei sunt la latitudinea medicului, conform
versiunii actuale a Rezumatului caracteristicilor produsului (RCP).
A. Teratogenicitate
B. Alăptarea.
- din cauza reacțiilor adverse posibile ale pomalidomidei la copiii alăptați, trebuie luată decizia fie
de a întrerupe alăptarea, fie de a întrerupe administrarea medicamentului, având în vedere
beneficiul alăptării pentru copil și beneficiul terapiei pentru femeie.
C. Evenimente hematologice (neutropenie / anemie / trombocitopenie):
- hemograma completă trebuie efectuată la momentul inițial, săptămânal în primele 8 săptămâni
și apoi lunar.
- poate fi necesară modificarea dozei
- poate fi necesară administrarea substituției cu produse de sânge și/sau factori de creștere.
D. Evenimente tromboembolice (predominant tromboză venoasă profundă și embolie pulmonară) și
evenimente trombotice arteriale (infarct miocardic și accident vascular cerebral):
- evaluarea atentă a factorilor de risc preexistenți ai pacientului
- pacienții cu factori de risc cunoscuți pentru tromboembolie – incluzând tromboză precedentă –
trebuie monitorizați strict
- scăderea la minim a tuturor factorilor de risc care pot fi modificați (ex: fumat, hipertensiune
arterială și hiperlipidemie)
- se recomandă tratamentul anticoagulant (cu excepția cazului în care acesta este contraindicat):
acidul acetilsalicilic, warfarina, heparina sau clopidogrel, în special la pacienții cu factori de risc
trombotic suplimentari.
- medicamentele eritropietice, ca și medicamentele care pot crește riscul de evenimente
tromboembolice, trebuie utilizate cu precauție.
E. Tumori primare suplimentare (ex: cancerul cutanat nemelanomatos)
- evaluarea atentă a pacienților înaintea și în timpul tratamentului, utilizând măsurile standard de
screening al neoplaziilor în vederea identificării tumorilor maligne primare și începerea
tratamentului conform indicațiilor.
F. Reacții alergice şi reacţii cutanate severe
- la utilizaea pomalidomidei au fost raportate angioedem și reacții cutanate severe, inclusiv
Sindrom Stevens Johnson (SSJ), necroliză epidermică toxică (TEN) sau reacție la medicament cu
eozinofilie și simptome sistemice (RMESS)
(IMWG).
Absenta PC clonale, evaluate prin imunohistochmie sau citometrie de flux cu 2-4 culori
≤ 5% PC in MO
VGPR Proteina M decelabila prin imunofixare in ser si urina, dar nu prin electroforeza sau
PR Reducere ≥ a proteinei M serice si reducerea proteinei M urinare din 24 ore cu ≥90% sau pana
la <200 mg in 24 ore.
Daca protein M serica si urinara nu sunt decelabile este necesara o reducere ≥50% a diferentei
dintre nivelurile FLC implicate si cele neimplicate, in locul criteriilor care reflecta statusul
proteinei M.
Daca protein M serica si urinara nu sunt decelabile, iar testul lanturilor usoare libere este
nedecelabil, o reducere ≥50% a PC este necesara in locul proteinei M, daca procentul initial al
PC din MO a fost ≥30%.
Pe langa criteriile enumerate mai sus, este necesara o reducere ≥50% a dimensiunilor
plasmocitoamelor de la nivelul tesuturilor moi, daca acestea au fost initial prezente.
PC=plasmocite; MO=maduva osoasa; CR=raspuns complet; VGPR=raspuns partial foarte bun; PR=raspuns partial;
ASO-PCR=reactia in lant a polimerazei, specifica anumitor alele; FLC=lanturi usoare libere.
VII. PRESCRIPTORI:
Protocol terapeutic corespunzător poziţiei nr. 214, cod (L04AX08): DCI DARVADSTROCEL
Darvadstrocel este reprezentat de celule stem umane mezenchimale alogene, adulte expandate,
extrase din țesut adipos.
Darvadstrocel este indicat pentru tratamentul fistulelor perianale complexe la pacienții adulți cu
boala Crohn luminală non-activă/ușor activă, atunci când fistulele prezintă un răspuns inadecvat la cel
puțin un tratament convențional sau biologic. O fistulă anală complexă este caracterizată prin originea
deasupra liniei pectinate, prin prezența mai multor orificii fistuloase sau prin asocierea cu abcesul
perianal sau cu fistula rectovaginală. (studiul de aprobare a relevat indicația de fistulă complexă cu
maxim 2 orificii interne și max 3 orificii externe).
Criterii de includere:
Preprocedural
Trebuie obiectivat diagnosticul de boala Crohn luminală în stadiu non-activ sau ușor activ (pe
baza CDEIS, CDAI) la momentul deciziei de evaluare pentru terapie cu darvadstrocel.
Întrucât procedura este înalt dependentă de expertiza echipei de administrare, sunt necesare
următoarele condiții cumulate:
Darvadstrocel va fi administrat prin injectare în țesutul canalului fistulei într-un mediu chirurgical,
sub anestezie (generală sau locală) și va fi efectuată de un chirurg cu experiență în patologia
anoperianală.
O singură doză de Darvadstrocel constă din 120 milioane de celule, furnizate în 4 flacoane. Fiecare
flacon conține o suspensie a 30 milioane celule în 6 ml de suspensie. Conținutul integral al celor 4
flacoane va fi administrat pentru tratamentul a până la două leziuni interne și până la trei leziuni externe.
Aceasta înseamnă că o doză de 120 milioane de celule poate fi utilizată pentru tratarea a până la trei
canale de fistulă care se deschid în zona perianală.
Imediat înainte de administrarea Darvadstrocel, canalele fistulei trebuie toaletate, după cum
urmează:
1. Pregătirea :
2. Injectarea
Pentru deschiderile interne trebuie utilizate două flacoane, iar cele două rămase pentru injectare de-a
lungul pereților canalelor fistulei (via deschiderile externe). După poziționarea vârfului acului în locul de
injectare vizat, se efectuează o ușoară aspirare, pentru a evita administrarea intravasculară.
a) Injectarea în jurul deschiderilor interne ale canalelor fistulare: se introduce acul prin anus și se
procedează, după cum urmează: - dacă există o singură deschidere internă, se injectează
conținutul fiecăruia dintre cele două flacoane (unul după celălalt) sub formă de depozite mici în
țesutul din jurul deschiderii interne unice. - În cazul în care există două deschideri interne, se
injectează conținutul primului flacon, sub formă de depozite mici în țesutul din jurul unei
deschideri interne. Apoi, se injectează conținutul celui de-al doilea flacon, în depozite mici, în
țesutul din jurul celei de-a doua deschideri interne.
b) Injectarea de-a lungul pereților canalelor fistulare: se introduce acul prin deschiderile externe și
din interiorul lumenului fistular: - în cazul în care există o singură deschidere externă, se
injectează separat conținutul fiecăruia dintre cele flacoane rămase, la nivel superficial în pereții
țesutului, pe lungimea canalelor fistulare, realizând depozite mici de suspensie celulară.
Dacă există două sau trei deschideri externe, se injectează conținutul celor două flacoane rămase, în
mod egal între canalele asociate. Se va asigura faptul că celulele nu sunt injectate în lumenul canalelor
fistulare, pentru a evita scurgerea celulelor.
Se masează ușor zona din jurul deschiderilor externe, timp de 20-30 secunde și se acoperă deschiderile
externe cu un pansament steril.
a) Remisiune (închiderea clinică a tuturor fistulelor tratate și absența colectării , confirmată prin
RMN)
b) Răspuns clinic (închiderea clinică a > 50 % din fistulele tratate, confirmată prin RMN)
Pacienții care nu au obținut remisiunea clinică în săptămâna 24 vor fi reevaluați din punct de vedere al
eficienței la tratament în săptămâna 52.
În prezent, eficacitatea sau siguranța administrării de doze repetate de darvadstrocel nu a fost stabilită,
deci nu va fi recomandată.
După administrarea darvadstrocel, pacienții vor fi monitorizați pentru apariția efectelor secundare (ex :
abces anal, proctalgie, fistulă anală). Este necesar să se raporteze orice reacție adversă suspectată prin
intermediul sistemului național de raportare.
Medici care vor administra efectiv tratamentul: administrare exclusiv intraspitaliceasca efectuata de
medici chirurgi cu expertiză în patologia anoperineală.
DCI ACIDUM PAMIDRONICUM
Protocol terapeutic corespunzător poziţiei nr. 122, cod (L005C): DCI ACIDUM PAMIDRONICUM
A. ONCOLOGIE
I. Indicaţii:
- 60 - 90 mg. în perfuzie de 250/500 ml (NaCl 0,9% sau ser glucozat 0,5%) în 2 - 4 ore.
- Dozele administrate trebuiesc corelate cu nivelul calciului plasmatic. Administrarea se efectuează
la intervale de 4 săptămâni.
- Nu este indicată la pacienţii cu insuficienţă renală severă (clearence al creatininei < 30 ml/min).
III. Contraindicaţii:
- Hipocalcemia;
- la pacienţii trataţi cu bisfosfonaţi la care s-a raportat osteonecroză (mai ales la nivelul
maxilarelor).
B. OSTEOGENEZA IMPERFECTĂ
I. Definiţia afecţiunii
- Osteogeneza imperfectă este o boală genetică care apare în statisticele mondiale cu o incidenţă
de 2 cazuri la 20,000 de noi născuţi vii.
- În România nu există o statistică privind incidenţa acestei boli, dar din datele existente în Clinicile
de Ortopedie numărul cazurilor noi pe an este în jur de 50. Poate corelaţia cu statisticile Clinicilor
de Pediatrie să reflecte date mai apropiate de realitate.
În literatură sunt descrise VIII tipuri de osteogeneză imperfectă, de diferite gravităţi, de la forme
inaparente clinic la forme letale în mica copilărie. Aceste diferite tipuri au în comun o alterare a calităţii
sau/şi cantităţii de colagent de tip I, cu scăderea importantă a mineralizării osoase şi predispoziţie la
fracturi multiple.
III. Tratamentul este complex şi de preferinţă multidisciplinar (pediatru, ortoped, recuperator) şi îşi
propune:
Criterii de includere:
- insuficienţă renală,
- sarcină
- deficienţă de vit. D - tratamentul poate fi utilizat numai după corectarea deficienţei de vit. D.
Dozaj:
- copii sub 2 ani, 0,5 mg/kg/zi, 3 zile consecutiv, la interval de 3 - 4 luni, timp de 2 - 4 ani,
- copii peste 2 ani, 1 mg/kg/zi, 3 zile consecutiv, la interval de 3 - 4 luni, timp de 2 - 4 ani,
- adulţi, 60 mg, 1 dată la 2 săptămâni, timp de 6 săptămâni, doză totală 180 mg, se repetă după 6
luni.
V. Prescriptori
Medicul specialist ortoped iniţiază tratamentul care poate fi continuat de către medicul de familie pe
bază de scrisoare medicală, în doza şi durata indicată de specialist.
DCI ACIDUM ZOLEDRONICUM
Protocol terapeutic corespunzător poziţiei nr. 123, cod (L006C): DCI ACIDUM ZOLEDRONICUM
I. Indicaţii:
- Prevenirea manifestărilor osoase (fracturi patologice, compresie spinală, iradiere sau chirurgie
osoasă sau hipercalcemie indusă de tumori) la pacienţi cu tumori maligne avansate, cu implicare
osoasă.
- Tratamentul hipercalcemiei induse de tumori.
- 4 mg în perfuzie de 250/500 ml. (NaCl 0,9% sau ser glucozat 0,5%) în 15 minute
- Dozele administrate trebuiesc corelate cu nivelul calciului plasmatic. Administrarea se efectuează
la intervale de 4 săptămâni.
- Nu este indicată la pacienţii cu insuficienţă renală severă (clearence al creatininei < 30 ml/min)
III. Contraindicaţii:
- Hipocalcemia;
- la pacienţii trataţi cu bisfosfonaţi la care s-a raportat osteonecroză (mai ales la nivelul
maxilarelor).
Protocol terapeutic corespunzător poziţiei nr. 124, cod (L008C): DCI IMATINIBUM
I. Indicaţii
• Tratamentul pacienţilor adulţi cu tumori stromale gastrointestinale (GIST) maligne inoperabile şi/sau metastatice cu c-Kit (CD
117) pozitiv.
• Tratamentul adjuvant al pacienţilor adulţi cu risc mare de recidivă în urma rezecţiei GIST cu c-Kit (CD117) pozitiv.
• Tratamentul pacienţilor adulţi cu dermatofibrosarcoma protuberans (DFSP) inoperabile, recidivante şi/sau metastatice
• Tratament de rechallenge la pacienţii cu GIST-uri maligne inoperabile şi/sau metastatice cu c-Kit (CD 117) pozitiv pretrataţi cu
imatinib şi sunitinib
IV. Posologie:
• GIST: 400 mg/zi; în cazuri refractare, doza poate fi crescută la 800 mg.
• DFSP: 800 mg/zi (în două prize de 400 mg).
V. Criterii de întrerupere
• Reacţii adverse grave determinate de tratament, care fac imposibilă continuarea acestuia
• Boala progresivă conform criteriilor RECIST sau Choi
• Necomplianţa pacientului
• Decizia pacientului
• Decizia medicului prescriptor
• Deces
VII. Prescriptori: medici din specialitatea oncologie medicală. Continuarea tratamentului se face de către medicul oncolog sau pe
baza scrisorii medicale de către medicii de familie desemnaţi.
Indicaţii:
1. Leucemia mieloidă cronică (LGC/LMC) Ph1+
2. Leucemia limfoidă acută (LAL) Ph1+
3. SMD/SMPC + recombinarea genei factorului de creştere derivate din trombocit (FCDP-R)
4. Sindrom hipereozinofilic avansat (SHE) şi/sau leucemie eozinofilică cronică (LEC) + recombinare FIP1L1-FCDP-Rα
Criterii de includere:
A. La pacienţii adulţi:
1. LMC Ph1+ - faza cronică, nou diagnosticată, la care TMO nu este considerat tratament de prima linie sau după eşecul
tratamentului cu alfa-interferon
2. LMC Ph1+ - faza accelerată, nou diagnosticată, la care TMO nu este considerat tratament de prima linie sau după eşecul
tratamentului cu alfa-interferon
3. LMC Ph1+ - faza blastică
4. LAL Ph1+ recent diagnosticată (asociat cu chimioterapie)
5. LAL Ph1+ recidivantă/refractară (monoterapie)
6. SMD/SMPC + recombinarea genei factorului de creştere derivate din trombocit (FCDP-R)
7. Sindrom hipereozinofilic avansat (SHE) şi/sau leucemie eozinofilică cronică (LEC) + recombinare FIP1L1-FCDP-Rα
Modalităţi de prescriere:
- Pentru pacienţii nou diagnosticaţi tratamentul se iniţiază cu oricare dintre medicamentele corespunzătoare DCI
Imatinibum care au această indicaţie, medicul prezentând pacientului cea mai bună opţiune atât din punct de vedere medical,
cât şi financiar;
- În cazul iniţierii tratamentului cu medicamente generice la pacienţii nou diagnosticaţi se recomandă continuarea terapiei cu
acelaşi tip de medicament generic; în caz de necesitate, switch-ul terapeutic cu un alt medicament generic nu se va realiza mai
devreme de 3 luni de tratament cu medicamentul iniţial;
Tratament:
A. Doze:
1. Pacienţi adulţi:
- LMC faza cronică - 400 mg/zi cu posibilitatea creşterii la 600 mg/zi sau 800 mg/zi
- LMC faza accelerată şi criza blastică - 600 mg/zi cu posibilitatea creşterii la 800 mg/zi
- Leucemie limfoblastică acută cu cromozom Philadelphia pozitiv (LLA Ph+) - 600 mg/zi
- Boli mielodisplazice/mieloproliferative (SMD/SMPC) - 400 mg/zi
- sindrom hipereozinofilic avansat (SHE) şi/sau leucemie eozinofilică cronică (LEC) cu recombinare a FIP1L1-FCDP-Ra. - 100
mg/zi; o creştere a dozei de la 100 mg la 400 mg poate fi avută în vedere în absenţa reacţiilor adverse dacă evaluările
demonstrează un răspuns insuficient la tratament.
* modificarea dozelor rămâne la aprecierea medicului curant
2. copii şi adolescenţi:
- LMC faza cronică şi faze avansate - doza zilnică 340 mg/mp şi poate fi crescută până la 570 mg/mp (a nu se depăşi doza totală
de 800 mg);
- LAL Ph1+ doza zilnică 340 mg/mp (a nu se depăşi doza totală de 600 mg);
B. Durata tratamentului: până la progresia bolii sau până când pacientul nu îl mai tolerează
Monitorizarea tratamentului:
- definirea răspunsului la tratament şi monitorizarea se face conform recomandărilor ELN (European Leukemia Net) curente.
- în cazul pacienţilor cu insuficienţă hepatică (uşoară, moderată sau severă) sau cu insuficienţă renală se administrează doza
minimă = 400 mg; doza poate fi redusă în funcţie de toleranţă; monitorizare hepatică şi renală
- înaintea începerii tratamentului trebuie efectuată testarea pentru infecţia cu virusul hepatitei B - risc de reactivare a hepatitei;
ulterior monitorizarea purtătorilor VHB
- monitorizarea atentă a pacienţilor cu afecţiuni cardiace, mai ales în cazul SMD/SMPC + recombinarea genei factorului de
creştere derivate din trombocit (FCDP-R) şi al sindromului hipereozinofilic avansat (SHE) şi/sau leucemie eozinofilică cronică
(LEC) + recombinare FIP1L1-FCDP-Rα
Întreruperea tratamentului:
- reacţii adverse inacceptabile
- intoleranţa la tratament
- eşec terapeutic definit conform recomandărilor ELN (European Leukemia Net) curente.
Prescriptori: iniţierea se face de către medicii din specialităţile hematologie sau oncologie medicală, după caz iar continuarea
tratamentului se face de către medicul hematolog sau oncolog, după caz, sau pe baza scrisorii medicale de către medicii de familie
desemnaţi.
DCI: BORTEZOMIBUM
Protocol terapeutic corespunzător poziţiei nr. 125, cod (L012C): DCI BORTEZOMIBUM
I. DEFINIŢIA AFECŢIUNII
- Tratamentul trebuie iniţiat şi administrat sub supravegherea unui medic calificat şi cu experienţă
în utilizarea agenţilor chimioterapeutici
- pacienţi care nu sunt eligibili pentru chimioterapie în doze mari asociată cu transplant de celule
stern hematopoietice:
• Doza de bortezomib recomandată este de 1,3 mg/mp de suprafaţă corporală în 4 - 6
administrări lunare, în monoterapie sau în combinaţii terapeutice.
• Intervalul de timp dintre dozele consecutive de bortezomib trebuie să fie de minim 72 de
ore.
• Numărul total al administrărilor să nu depăşească 40.
- pacienţi eligibili pentru chimioterapie în doze mari asociată cu transplant de celule stern
hematopoietice (terapie de inducţie)
• Doza de bortezomib recomandată este de 1,3 mg/mp suprafaţă corporală, de două ori pe
săptămână, timp de două săptămâni în zilele 1, 4, 8 şi 11, ca parte a unui ciclu de
tratament,
• Intervalul de timp dintre dozele consecutive de bortezomib trebuie să fie de minim 72 de
ore.
• Pot fi administrate până la 4 - 6 cicluri din acest tratament asociat.
Monitorizarea tratamentului se face conform criteriilor EBMT (European Society for Blood and Marrow
Transplantation) reevaluate de către IMWG (Internaţional Myeloma Working Group).
CR CR strict plus
imunofenotipic
Absenţa PC cu aberaţii fenotipice (clonale) la nivelul MO, după analiza unui număr total minim de 1
milion de celule medulare prin citometrie de flux multiparametric (cu > 4 culori)
VGPR Proteina M decelabilă prin imunofixare în ser şi urină, dar nu prin electroforeză sau
PR Reducere > a proteinei M serice şi reducerea proteinei M urinare din 24 ore cu > 90% sau până la < 200
mg în 24 ore.
Dacă proteina M serică şi urinară nu sunt decelabile este necesară o reducere > 50% a diferenţei dintre
nivelurile FLC implicate şi cele neimplicate, în locul criteriilor care reflectă statusul proteinei M.
Dacă proteina M serică şi urinară nu sunt decelabile, iar testul lanţurilor uşoare libere este nedecelabil,
o reducere > 50% a PC este necesară în locul proteinei M, dacă procentul iniţial al PC din MO a fost >
30%.
Pe lângă criteriile enumerate mai sus, este necesară o reducere > 50% a dimensiunilor
plasmocitoamelor de la nivelul ţesuturilor moi, dacă acestea au fost iniţial prezente.
- Infecţii şi infestări:
• foarte frecvente: herpes zoster,
• frecvente: pneumonie, bronşită, sinuzită, nazofaringită, herpes simplex.
- Tulburări hematologice şi limfatice:
VII. CO-MORBIDITĂŢI
VIII. PRESCRIPTORI:
- iniţierea se face de către medicii din specialităţile hematologie sau oncologie medicală, după caz.
- continuarea tratamentului se face de către medicul hematolog sau oncolog, după caz.
DCI: FIBROZA PULMONARĂ IDIOPATICĂ*)
Protocol terapeutic corespunzător poziţiei nr. 12, cod (L014AE): FIBROZA PULMONARĂ
IDIOPATICĂ
Indicaţii terapeutice:
Diagnostic:
Diagnostic de Fibroză pulmonară idiopatică stabilit conform criteriilor ATS/ERS prin prezenţa
unuia din:
1. Biopsie pulmonară (pe cale chirurgicală sau transbronşică) care arată un aspect tipic sau
probabil de "Pneumonie interstiţială uzuală" (anexa 2) şi un aspect pe computerul tomograf
de înaltă rezoluţie de Pneumonie interstiţială uzuală tipică sau posibilă (anexa 1)
2. Aspect pe computerul tomograf de înaltă rezoluţie de Pneumopatie interstiţială uzuală tipică
(anexa 1) în absenţa biopsiei pulmonară sau cu aspect de Pneumopatie interstiţială uzuală
probabilă dacă în urma discuţiei în Comisia multidisciplinară se consideră a fi un caz de
fibroză pulmonară idiopatică (evoluţie spre agravare a parametrilor funcţionali respiratori
sau starea clinică a pacientului face riscantă biopsia pulmonară).
Tratament:
Alegerea medicaţiei antifibrotice se va face ţinând seama de forma de boală, criteriile de
excludere şi contraindicaţiile fiecărui produs.
a) tratament cu nintedanibum:
Doze: Doza uzuală este de 1 cp a 150 mg de două ori pe zi, la interval de aproximativ 12 ore,
fără necesitatea titrării dozei la iniţierea tratamentului. Capsulele trebuie administrate cu
alimente, înghiţite întregi, cu apă, şi nu trebuie mestecate sau zdrobite. Doza zilnică de 100 mg
de două ori pe zi este recomandată a fi utilizată numai la pacienţii care nu tolerează doza zilnică
de 150 mg de două ori pe zi. Dacă este omisă o doză, administrarea trebuie reluată cu
următoarea doză recomandată, conform programului de administrare, pacientul nu trebuie să
utilizeze o doză suplimentară. Doza zilnică maximă recomandată de 300 mg nu trebuie depăşită.
Durata: Nintedanibum se administrează pe o perioadă nedefinită. Tratamentul va fi oprit în caz
de efecte secundare semnificative care nu răspund la scăderea dozei precum şi în cazul în care
medicul curant consideră că tratamentul nu este eficient.
b) tratament cu pirfenidonum:
Doze: Medicamentul se administrează pe cale orală, fiind necesară titrarea dozei la iniţierea
tratamentului. Zilele 1 - 7: o capsulă/compr. film. de 267 mg de trei ori pe zi (801 mg/zi). Zilele
8 - 14: două capsule/compr film de 267 mg de trei ori pe zi (1602 mg/zi). Doza uzuală se ia
începând cu ziua 15: 1 comprimat a 801 mg de trei ori pe zi (2403 mg/zi), la intervale de 8 ore.
Reconstituirea dozei zilnice de 2403 mg se poate obţine şi prin utilizarea a 3 capsule/compr film
de 267 mg administrate de 3 ori pe zi, la interval de 8 ore. Medicamentul se ia asociat cu
alimente pentru a evita intoleranţa digestivă (greaţă). Doza uzuală poate fi scăzută în caz de
efecte adverse, până la cantitatea tolerată de pacient, dacă reacţiile adverse sunt severe se poate
întrerupe tratamentul 1 - 2 săptămâni. Nu se recomandă doze mai mari de 2403 mg/zi pentru
niciun pacient. Întreruperea tratamentului mai mult de 14 zile necesită reluarea tratamentului cu
schema iniţială
Durata: Pirfenidonum se administrează pe o perioadă nedefinită. Tratamentul va fi oprit în caz
de efecte secundare semnificative care nu răspund la scăderea dozei precum şi în cazul în care
medicul curant consideră că tratamentul nu este eficient.
Monitorizarea tratamentului
Contraindicaţii:
Modalităţi de prescriere:
Medicul pneumolog curant va întocmi un dosar ce va consta în:
1. Istoricul clinic al pacientului (ce va prezenta detalii asupra criteriilor de
includere/excludere)
2. Raportul CT însoţit de imagini pe CD sau stick de memorie
3. Raportul anatomopatologic dacă este cazul
4. Explorare funcţională respiratorie (minim spirometrie şi DLco)
5. Alte investigaţii care să certifice îndeplinirea criteriilor de includere/excludere
6. Declaraţie de consimţământ informat a pacientului privind tratamentul
recomandat
7. Fişa pacientului tratat cu medicaţie antifibrotică.
Anexa Nr. 1
Anexa Nr. 2
4. Diagnostic alternativ :
• Caracteristici sau alte pattern-uri histologice ale altor pneumopatii interstiţiale idiopatice
(absenţa focarelor fibroblastice, sau fibroză fină)
• Caracteristici histopatologice ce susţin alte boli (pneumonită de hipersensibilitate,
histiocitoză cu celule Langerhans, sarcoidoză, limfangioleiomiomatoză etc.)
DCI RITUXIMABUM (original și biosimilar)
Protocol terapeutic corespunzător poziţiei nr. 126, cod (L014C): DCI RITUXIMABUM
(original şi biosimilar)
I. Indicatii:
Criterii de excludere:
Metode de diagnostic:
- hemoleucograma+formula leucocitara
- examen medular
- imunofenotiparea limfocitelor din sange sau maduva prin citometrie în flux
- examen histopatologic cu imunohistochimie: biopsia - de cele mai multe ori ganglionara - urmata de examenul histopatologic şi
imunohistochimic permite incadrarea limfoproliferarii în categoria malignitatilor, stabilirea tipului limfocitelor afectate (limfocite B CD20
pozitive, limfocite T) şi forma de limfom (agresiv sau indolent). Se poate pune astfel şi diagnosticul diferential excluzandu-se alte
proliferari benigne sau maligne precum şi alte cauze de adenopatii.
* De retinut, diagnosticul histopatologic şi imunohistochimic sau imunofenotiparea prin citometrie in flux sunt obligatorii.
- probe biochimice: fibrinogen, proteina C reactiva, lacticodehidrogenaza serica, functia renala, functia hepatica
- examenele imagistice (radiografie, ecografie, tomografie) permit completarea diagnosticului şi stadializarea (stabilirea gradului de
extensie al bolii la diagnostic).
- testele citogenetice si de biologie molecular aduc suplimentar elemente de prognostic, dar nu sunt obligatorii pentru stabilirea
diagnosticului.
- testarea infectiei cu virusul hepatitic B trebuie efectuata la toti pacientii inaintea inceperii tratamentului cu rituximab (cel putin AgHBs si
anti HBc) deoarece pacientii cu hepatita activa trebuiesc exclusi din tratament iar cei cu serologie pozitiva trebuie sa fie evaluate si sa
primeasca acordul specialistului hepatolog.
III. Tratament:
a. 375 mg/m2 – administrare intravenoasa in ziua 1 a fiecarui ciclu pentru 8 cicluri la 14 zile sau 21 zile sau
b. 375 mg/m2 – administrare intravenoasa in ziua 1 a primului ciclu, urmata in ciclurile ulterioare de rituximab forma subcutanata in doza
fixa de 1400 mg in ziua 1 a fiecarui ciclu – total 8 cicluri
B. LMNH: monoterapie – 375 mg/m2/saptamana-administrare intravenoasa X 4 saptamani
C. LLC:
a. asociat cu chimioterapie = 6 cicluri la 28 zile (375 mg/m2 administrare intravenoasa in ziua 0 a primului ciclu, urmat de
- 500 mg/m2 administrare intravenoasa in ziua 1 a urmatoarelor 5 cicluri)
sau
b. asociat cu chimioterapie = 6 cicluri la 28 zile (375 mg/m2 administrare intravenoasa in ziua 0 a primului ciclu, urmat in ciclurile ulterioare
de rituximab forma subcutanata in doza fixa 1600 mg in ziua 1 a urmatoarelor 5 cicluri)
c. in asociere cu venetoclax = rituximab trebuie administrat după ce pacientul a terminat calendarul de titrare a dozei de venetoclax (vezi
RCP venetoclax) și a primit doza zilnica recomandată de 400 mg venetoclax timp de 7 zile; doza de rituximab este 375 mg/m2
administrare intravenoasa in ziua 1 a ciclului 1 (un ciclu are 28 zile), urmata in ziua 1 a ciclurilor 2 – 6 de o doza de 500 mg/m2
administrare intravenoasa rituximabul se opreste dupa ciclul 6.
Venetoclax trebuie administrat in doza de 400 mg o data/zi timp de maxim 24 luni incepand din ziua 1 a ciclului 1 de rituximab, pana la
progresia bolii sau pana la aparitia unei toxicitati inacceptabile.
D. Tratament de mentinere:
a. 375 mg/m2 administrare intravenoasa la 2 luni timp de 2 ani (12 aplicatii) sau la 3 luni timp de 2 ani (8 aplicatii)
b. 1400 mg (doza fixa) administrare subcutanata, la 2 luni timp de 2 ani (12 aplicatii) sau la 3 luni timp de 2 ani (8 aplicatii)
Monitorizarea tratamentului :
- Monitorizare hematologica
- Pacientii trebuiesc monitorizati la intervale regulate din punct de vedere neurologic (aparitia unor simptome neurologice noi sau
agravarea unora preexistente) pentru depistarea timpurie a instalarii leucoencefalopatiei multifocale progresive; daca se depisteaza
astfel de semne sau apar semne ce nu pot fi clar atribuite acestei afectiuni tratamentul se intrerupe definitiv sau pana la clarificarea
etiologiei simptomelor.
- Monitorizare atenta cardiologica la pacientii cu istoric de boala cardiaca sau chimioterapie cardiotoxica
- Monitorizare hepatica – risc de reactivare a hepatitei VHB+
b. toxicitate inacceptabila
c. reactivare hepatita B
V. Prescriptori: Iniţierea se face de către medicii din specialitatile hematologie sau oncologie medicală, după caz iar continuarea tratamentului se
face de către medicul hematolog sau oncolog, după caz.
DCI: ANAGRELIDUM
Protocol terapeutic corespunzător poziţiei nr. 127, cod (L015D): DCI ANAGRELIDUM
Decizie individualizată în funcţie de număr trombocite, vârstă, simptomatologie clinică şi anamneză, viteză de creştere a numărului de
trombocite după diagnostic, afecţiuni concomitente şi factori de risc pentru accidente tromboembolice.
Tratamentul trebuie început cu 0,5 mg/zi timp de o săptămână şi doza trebuie crescută săptămânal cu 0,5 mg/zi până când este atins efectul
terapeutic dorit. În mod normal, un răspuns terapeutic este vizibil în 2 săptămâni în cazul administrării de doze cuprinse între 1 până la 3 mg/zi.
Doza totală zilnică trebuie împărţită în 2 la fiecare 12 ore sau în 3 la fiecare 8 ore.
Obiectivul terapeutic al terapiei tromboreductive trebuie să fie normalizarea numărului de plachete (sub 400 x 109/L) la pacienţii cu risc crescut
cu indicaţie pentru agenţi tromboreductivi, mai ales la cei cu risc trombofilic adiţional. La pacienţii cu risc scăzut fără factori adiţionali trombofilici
(indicaţia pentru terapia citoreductivă s-a bazat exclusiv pe numărul crescut de plachete) obiectivul de a reduce numărul de plachete sub 600 x
10/L pare satisfăcător.
Protocol terapeutic corespunzător poziţiei nr. 128, cod (L016C): DCI INTERFERON
ALFA 2B
I. CRITERII DE INCLUDERE:
- Tratamentul pacienţilor cu leucemie cu celule păroase.
V. PRESCRIPTORI:
- Medicii Hematologi, Oncologi
V. PRESCRIPTORI:
- Medicii Hematologi, Oncologi (dacă este cazul)
V. PRESCRIPTORI:
- Medicii Hematologi, Oncologi (dacă este cazul)
V. PRESCRIPTORI
- Medicii Hematologi, Oncologi
I. STADIALIZAREA AFECŢIUNII:
- Diagnosticul se stabileşte conform criteriilor OMS
- Stabilirea categoriei de risc conform sistemelor de scor prognostic internaţionale
II. CRITERII DE INCLUDERE (vârsta, sex, parametrii clinico-paraclinici, etc):
- Policitemia vera - high risk (vârsta > 60 ani şi/sau istoric de tromboză): tratament de linia
1 şi linia a-2 a
- Trombocitemia esenţială - high risk (vârsta > 60 ani şi/sau istoric de tromboză): tratament
de linia 1 şi linia a-2 a
- Mielofibroza primară - (IPSS-Internaţional Prognostic Scoring System) - în cazuri
selecţionate (în special în stadiul hiperproliferativ).
- Sindroame mieloproliferative cronice fără cromozom Philadelphia, simptomatice, ce
necesită tratament, în sarcină.
- Intoleranţă/rezistenţă la hidroxiuree sau alte droguri
- Pacienţi tineri ce necesită tratament cu hidroxiuree pe timp îndelungat
VI. PRESCRIPTORI:
- Medici Hematologi, Oncologi
I. STADIALIZAREA AFECŢIUNII
- Interferon alfa 2b este indicat în stadiile: MB, IIC, IIIA, B, C de Melanom Malign
V. TRATAMENT
- Terapie de inducţie: interferon alfa-2b intravenos, 20 milioane UI/mp zilnic, timp de 5
zile/săptămână, timp de 4 săptămâni;
- Tratament de întreţinere, 10 milioane UI/mp subcutanat, de 3 ori pe săptămână (o dată la
două zile), timp de 48 săptămâni.
- Alternativa de tratament - regimul cu doze medii / mici (pentru pacienţii cu toleranţă
dificilă a dozelor mari): interferon alfa-2b subcutanat, 3 milioane UI/mp, 3 zile pe
săptămână.
IX. PRESCRIPTORI
- Medici specialişti oncologie medicală. Continuarea tratamentului se face de către medicii
oncologi sau în baza scrisorii medicale de către medicii desemnaţi.
I. STADIALIZAREA AFECŢIUNII
Tumoră carcinoidă
VI. PRESCRIPTORI
- Medici specialişti oncologie medicală
DCI: BUPROPIONUM
Protocol terapeutic corespunzător poziţiei nr. 193, cod (L020F): DCI BUPROPIONUM
I. Clasa de medicamente:
Antidepresive NDRI
Cu administrare orală
- Principale
Tratamentul episodic şi de întreţinere din tulburarea depresivă majoră (321) şi dependenţa de nicotină.
- p.Secundare (de a doua sau a treia intenţie, dacă tratamentul de primă intenţie nu s-a dovedit eficace; ca
tratament adjuvant sau de augmentare în condiţiile unei justificări clinice riguroase şi pe durată scurtă de
timp)
320 - Episod depresiv din tulburarea afectivă bipolară (adjuvant, cu precauţie)
IV. Tratament
Dozare:
Durată:
În funcţie de forma, severitatea şi stadiul tulburării, pe baza argumentelor clinice şi a raportului risc-beneficiu.
V. Monitorizare:
Eficacitate, toleranţă, risc suicidar, efecte extrapiramidale, tensiune arterială, comorbidităţi, interacţiuni
medicamentoase, contraindicaţii.
VII. Prescriptori:
Continuare: medic din specialitatea psihiatrie sau medic de familie care poate continua prescrierea pe o
perioadă de 3 - 6 luni, pe baza scrisorii medicale eliberate de medicul psihiatru.
DCI: EPOETINUM
Protocol terapeutic corespunzător poziţiei nr. 13, cod (L022B): EPOETINUM ÎN ANEMIA ONCOLOGICĂ
I. Indicaţia terapeutică
1. Tratamentul anemiei şi simptomelor asociate la pacienţii adulţi cu cancer (tumori solide, sindroame limfoproliferative (ex: limfoame
maligne, mielom multiplu, etc.)), la care se administrează chimioterapie.
2. Tratamentul anemiei şi simptomelor asociate la pacienţii cu sindroame mielodisplazice
II. Criterii de includere în tratament
- Tratamentul trebuie iniţiat numai la pacienţii adulţi cu cancer la care se administrează chimioterapie ce prezintă anemie medie (limitele
hemoglobinei de 8 până la 10 g/dl), fără deficit de fier. Simptomele şi urmările anemiei pot varia în funcţie de vârstă, sex şi contextul
general al bolii; este necesară o evaluare de către medic a evoluţiei clinice şi a stării fiecărui pacient.
- Tratament de prima linie a anemiei simptomatice din sindroamele mielodisplazice cu risc scăzut sau intermediar - 1 la care eritropoetina
serică ≤ 500 mUI/ml.
III. Criterii de excludere
Eritropoietinele trebuie administrate subcutanat la pacienţii cu anemie medie (concentraţia hemoglobinei < 10 g/dl [6,2 mmol/l] pentru a creşte
hemoglobina nu mai mult de 12 g/dl [7,5 mmol/l]).
Odată ce obiectivul terapeutic pentru un anumit pacient a fost atins, doza trebuie redusă cu 25 - 50% pentru a se asigura faptul că este utilizată
cea mai mică doză pentru a menţine hemoglobina la un nivel care controlează simptomele anemiei.
Pacienţii trebuie atent monitorizaţi: dacă hemoglobina depăşeşte 12 g/dl (7,5 mmol/l) doza trebuie redusă cu aproximativ 25 - 50%. Tratamentul
trebuie întrerupt temporar dacă nivelurile hemoglobinei depăşesc 13 g/dl (8,1 mmol/l). Tratamentul trebuie reluat cu doze cu aproximativ 25%
mai mici decât doza anterioară după ce nivelurile hemoglobinei scad la 12 g/dl (7,5 mmol/l) sau mai jos.
Dacă hemoglobina creşte cu mai mult de 2 g/dl (1,25 mmol/l) în 4 săptămâni, doza trebuie scăzută cu 25 - 50%.
Terapia cu Epoetine trebuie întreruptă după maxim 3 luni după terminarea chimioterapiei, iar în cazul sindroamelor mielodisplazice - dacă nu se
reuşeşte atingerea obiectivului de scădere a necesarului transfuzional într-un interval de 6 luni.
Doze
1. Epoetina alpha
Doza iniţială este de 150 UI/kg administrată subcutanat, de 3 ori pe săptămână sau 450 UI/kg subcutanat, o dată pe săptămână.
Trebuie ajustată doza în mod corespunzător pentru menţinerea valorilor hemoglobinei în intervalul de concentraţii dorite, între 10 şi 12 g/dl (6,2
şi 7,5 mmol/l).
Datorită variabilităţii intra-individuale, se pot observa ocazional concentraţii individuale ale hemoglobinei care depăşesc sau sunt inferioare
intervalului de concentraţii dorite ale hemoglobinei pentru un anumit pacient. Variabilitatea valorilor hemoglobinei trebuie controlată prin
ajustarea dozei, luând în considerare un interval de concentraţii dorite ale hemoglobinei cuprins între 10 g/dl (6,2 mmol/l) şi 12 g/dl (7,5 mmol/l).
Trebuie evitate concentraţiile hemoglobinei care depăşesc constant 12 g/dl (7,5 mmol/l).
În cazul în care concentraţia hemoglobinei a crescut cu cel puţin 1 g/dl (0,62 mmol/l) sau numărul reticulocitelor a crescut ≥ 40000 celule/μl faţă
de valorile iniţiale după 4 săptămâni de tratament, doza trebuie să rămână la 150 UI/kg de 3 ori pe săptămână sau 450 UI/kg o dată pe
săptămână.
În cazul în care concentraţia hemoglobinei creşte cu mai puţin de 1 g/dl (< 0,62 mmol/l) şi numărul reticulocitelor a crescut cu < 40000 celule/μl
faţă de valorile iniţiale la un interval de 8 - 9 săptămâni de la iniţiere se poate creşte doza la 300 UI/kg de 3 ori pe săptămână. Dacă după încă 4
săptămâni de tratament cu 300 UI/kg de 3 ori pe săptămână, hemoglobina a crescut ≥ 1 g/dl (≥ 0,62 mmol/l) sau numărul reticulocitelor a crescut
≥ 40000 celule/μl, doza trebuie să rămână 300 UI/kg de 3 ori pe săptămână.
Se ajustează doza pentru menţinerea concentraţiilor de hemoglobină între 10 g/dl 12 g/dl (6,2 şi 7,5 mmol/l).
Dacă concentraţia hemoglobinei creşte cu mai mult de 2 g/dl (1,25 mmol/l) pe lună, sau dacă concentraţia hemoglobinei depăşeşte 12 g/dl (7,5
mmol/l), se reduce doza de epoetină alpha cu aproximativ 25 până la 50%.
2. Epoetina beta
Doza săptămânală iniţială este de 30000 UI. Aceasta poate fi administrată sub forma unei singure injecţii pe săptămână sau în doze divizate de 3
până la 7 ori pe săptămână. Doza poate fi ajustată în funcţie de valoarea hemoglobinei în dinamică.
Valoarea hemoglobinei nu trebuie să depăşească 12 g/dL pe perioada tratamentului.
3. Epoetina zeta
Doza iniţială recomandată este de 150 UI/kg. Aceasta este administrată de 3 ori pe săptămână, prin injectare subcutanată. Alternativ, se poate
administra o singură doză iniţială de 450 UI/kg o dată pe săptămână. În funcţie de modul în care anemia răspunde la tratament, doza iniţială
poate fi ajustată de către medicul curant.
4. Darbepoietina
Doza iniţială recomandată este de 500 pg (6,75 μg/kg), administrat o dată la 3 săptămâni. Săptămânal se poate administra doza care corespunde
la 2,25 μg/kgc. Dacă răspunsul clinic al pacientului este inadecvat după 9 săptămâni, atunci terapia ulterioară poate fi ineficace.
V. Monitorizarea tratamentului:
Periodic:
- hemoleucograma completă
Utilizare cu prudenţă:
1. În cazul în care concentraţia hemoglobinei creşte cu mai puţin de 1 g/dl (< 0,62 mmol/l) în 8 - 9 săptămâni de la iniţiere faţă de valorile
iniţiale, răspunsul la tratament este puţin probabil şi tratamentul trebuie întrerupt.
2. Tratamentul trebuie întrerupt temporar dacă nivelurile hemoglobinei depăşesc 12 g/dl.
3. În cazul sindroamelor mielodisplazice - dacă nu se reuşeşte atingerea obiectivului de scădere a necesarului transfuzional într-un interval
de 6 luni.
VII. Prescriptori:
Tratamentul cu epoetine se iniţiază şi se continuă de către medicii din specialităţile hematologie şi oncologie medicală.
DCI: CYPROTERONUM
Protocol terapeutic corespunzător poziţiei nr. 194, cod (L025C): DCI CYPROTERONUM
I. Definiţia afecţiunii
- cancerul de prostată
Terapia hormonală se recomandă acestor pacienţi dacă prezintă o recădere biochimică şi prezintă:
Terapie antiandrogenică adjuvantă pentru minim 2 ani pacienţilor supuşi radioterapiei care au un scor
Gleason ≥ 8.
- Contraindicaţii
Sindrom Dubin-Johnson, sindrom Rotor, tumori hepatice în antecedente sau prezente (în
carcinomul de prostată numai dacă acestea nu se datorează metastazelor), boli caşectizante (cu
excepţia carcinomului de prostată inoperabil), depresii cronice severe, manifestări
tromboembolice în antecedente sau prezente, diabet sever cu modificări vasculare, anemie
falcipară, hipersensibilitate la oricare dintre excipienţii medicamentului.
- Non-responder
Cancer prostatic hormonorezistent
- Non-compliant
VII. Prescriptori
I. Indicaţii:
a) după intervenţie chirurgicală, chimioterapie (neoadjuvantă sau adjuvantă) şi radioterapie
(dacă este cazul);
b) după chimioterapia adjuvantă cu doxorubicină (sau o antraciclină conform practicii clinice
din România) şi ciclofosfamidă, în asociere cu paclitaxel sau docetaxel;
c) în asociere cu chimioterapia adjuvantă constând în docetaxel şi carboplatină;
d) în asociere cu chimioterapia neoadjuvantă, urmată de terapia adjuvantă cu trastuzumab
pentru boala avansată local (inclusiv inflamatorie) sau tumori cu diametrul > 2 cm.
IV. Durata tratamentului: 52 de săptămâni sau până la recurenţa bolii, oricare apare prima; nu
se recomandă prelungirea perioadei de tratament după un an.
I. Indicaţii:
Trastuzumab în asociere cu capecitabină sau 5-fluorouracil şi sare de platină este indicat pentru
tratamentul pacienţilor adulţi cu adenocarcinom gastric sau al joncţiunii gastro-esofagiene,
metastazat sau local avansat (inoperabil), HER2 pozitiv, cărora nu li s-a administrat anterior
tratament împotriva cancerului pentru boala lor metastatică.
Trastuzumab trebuie utilizat numai la pacienţii cu cancer gastric avansat (metastazat sau
inoperabil), ale căror tumori exprimă HER2 în exces, definite printr-un scor IHC 3+ sau printr-un
scor IHC 2+ şi confirmate printr-un rezultat FISH/CISH/SISH.
IV. Durata tratamentului: până la progresie sau apariţia unor efecte secundare care depăşesc
beneficiul terapeutic.
V. Schema terapeutică:
VII. Monitorizare:
Funcţia cardiacă trebuie evaluată la iniţierea tratamentului şi monitorizată pe parcursul acestuia,
ori de câte ori este nevoie, inclusiv după încheierea tratamentului.
Evaluarea imagistică (obiectivă) a răspunsului la tratament, trebuie efectuată periodic, prin
examen CT sau RMN. Intervalul recomandat este de 6 - 12 săptămâni însă pot exista excepţii,
justificate, de la această regulă.
Protocol terapeutic corespunzător poziţiei nr. 198, cod (L031C): DCI ERLOTINIBUM
I. Indicaţii:
a) tratament de primă linie la pacienţii cu cancer bronho-pulmonar non-microcelular
(NSCLC), local avansat sau metastazat, cu mutaţii activatoare EGFR.
b) tratament de menţinere la pacienţii cu NSCLC local avansat sau metastazat, cu mutaţii
activatoare ale EGFR şi cu boală stabilă după tratamentul chimioterapic de primă linie.
c) tratamentul pacienţilor cu NSCLC local avansat sau metastazat, după eşecul terapeutic al
cel puţin unui regim de chimioterapie anterior (pentru aceşti pacienţi nu este necesar să fie
determinat statusul mutaţional EGFR).
B. Cancerul de pancreas
I. Indicaţii
- cancerul de pancreas local avansat/metastazat/recidivat confirmat histopatologic sau
citologic
III. Posologie
- 100 mg/zi (o tabletă), în combinaţie cu gemcitabina;
- doza de erlotinib se poate reduce în caz de reacţii adverse, la 50 mg/zi;
- tratamentul se continuă până la progresia bolii (în lipsa beneficiului clinic) sau apariţia
toxicităţii inacceptabile (în opinia medicului curant)
V. Criterii de întrerupere:
- Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare din excipienţi
- Non-compliant: pacientul nu ia tableta zilnic sau refuză deliberat continuarea
tratamentului.
- Apariţia unor toxicităţi inacceptabile care, în opinia medicului curant, necesită
întreruperea temporară sau definitivă a tratamentului specific;
VI. Prescriptori
Medici din specialitatea oncologie medicală. Continuarea tratamentului se poate face şi pe baza
scrisorii medicale de către medicii de familie desemnaţi.
DCI: PEGFILGRASTIMUM
I. Indicaţii:
- reducerea duratei neutropeniei şi incidenţei neutropeniei febrile la pacienţii adulţi trataţi cu
chimioterapie citotoxică în boli maligne cu excepţia leucemiei mieloide cronice şi a
sindroamelor mielodisplazice.
IV. Tratament:
Pegfilgrastimum se administrează subcutanat în doza totală de 6 mg pentru fiecare ciclu de
chimioterapie, la cel puţin 24 ore după terapia citostatică.
V. Monitorizarea tratamentului:
a. ex clinic:
- semne vitale: temperatură, puls, tensiune arterială
- apariţia edemelor
- dimensiunile splinei
b. hemoleucograma
c. probe hepatice şi renale
d. albumina serică
e. probe bacteriologice
f. ex sumar de urină - identificarea semnelor de glomerulonefrita acută
g. radiografie toracică; ecografie abdominală sau investigaţii imagistice specifice ori de câte
ori este considerat clinic necesar
VII. Prescriptori:
- iniţierea se face de către medicii din specialităţile oncologie medicală sau hematologie,
după caz.
- continuarea tratamentului se face de către medicul oncolog sau hematolog, după caz.
DCI TRASTUZUMABUM
Protocol terapeutic corespunzător poziţiei nr. 200, cod (L033C): DCI TRASTUZUMABUM
I. Indicaţii:
Trastuzumab este indicat pentru tratamentul pacienţilor adulţi cu cancer mamar metastazat (CMM),
HER2 pozitiv:
a) în asociere cu chimioterapie pentru tratamentul pacienţilor care nu au urmat tratament
chimioterapic pentru boala lor metastatică.
b) ca monoterapie în cazul pacienţilor trataţi anterior cu cel puţin două scheme chimioterapice
pentru boala lor metastatică; chimioterapia anterioară trebuie să fi inclus cel puţin o antraciclină
şi un taxan, cu excepţia cazurilor în care aceste chimioterapice nu erau indicate; pacienţii cu
receptori hormonali prezenţi trebuie de asemenea să fi prezentat un eşec la tratamentul
hormonal, cu excepţia cazurilor în care acest tip de tratament nu a fost indicat.
c) în asociere cu un tratament hormonal pentru tratamentul pacientelor în perioada
postmenopauză, cu receptori hormonali prezenţi.
IV. Durata tratamentului: până la progresie sau apariţia unor efecte secundare care depăşesc
beneficiul terapeutic.
VII. Monitorizare:
• Funcţia cardiacă trebuie evaluată la iniţierea tratamentului şi monitorizată pe parcursul
acestuia, ori de câte ori este nevoie, inclusiv după încheierea tratamentului.
• La pacienţii la care se administrează chimioterapie conţinând antracicline este recomandată
monitorizarea ulterioară anuală o perioadă de până la 5 ani de la ultima administrare, sau mai
mult dacă este observată o scădere continuă a FEVS.
• Evaluare imagistică periodică
”Protocol terapeutic corespunzător poziţiei nr. 14 cod (L034K): BOALA CRONICĂ INFLAMATORIE INTESTINALĂ
Boala inflamatorie intestinală (BII) cuprinde B. Crohn (BC), colita ulcerativă (CU) şi colita în curs de clasificare (Colita
nedeterminată).
Diagnosticul complet şi stabilirea strategiei terapeutice, inclusiv indicaţia tratamentului biologic se face prin internare în serviciile de
Gastroenterologie care au dotările minime necesare: laborator performant, (şi calprotectina, eventual şi cu evaluarea nivelului seric şi al
anticorpilor împotriva produşilor biologici), posibilitatea efectuării endoscopiei digestive superioare şi inferioare, Ecografie,
ecoendoscopie, imagistică (enteroCT, RMN, Capsula endoscopică). Decizia de întrerupere sau schimbare a agentului terapeutic se face
de asemenea prin internare în servicii de gastroenterologie. Urmărirea periodică a pacienţilor cu BII se poate face şi prin ambulatoriile
de gastroenterologie sau internare de zi.
Pentru administrarea agenţilor biologici, pacientul trebuie să semneze Formularul de Consimţământ Informat al pacientului.
Pacienţii vor fi înscrişi în Registrul naţional de BII: IBD-Prospect (la data la care acesta va deveni operaţional)
I. CRITERII DE DIAGNOSTIC
1. Pentru diagnosticul de boală Crohn este necesară existenţa criteriilor clinice (numărul scaunelor/24 h, sensibilitate abdominală,
scădere din greutate, febră, tahicardie), biologice (VSH, PCR, calprotectina, lactoferina, anemie, hipoalbuminemie) endoscopice
(VCE): (afte, ulcere serpigionoase, aspect de piatră de pavaj, afectarea lumenului) histologice (când este posibilă biopsia) (inflamaţie
trasmurală, granulom inflamator). Evaluarea gravităţii se poate face complementar şi prin calcularea scorului CDAI.
2. Pentru diagnosticul de colită ulcerativă - scaune diareice cel mai adesea cu sânge, tahicardie, sensibilitate abdominală, febră, probe
inflamatorii (VSH, leucocitoza, PCR; calprotectina, anemie) endoscopic sunt prezente parţial sau în totalitate: dispariţia desenului
vascular, friabilitate, eroziuni, ulcere, sângerări spontane iar histologic se constată infiltrat inflamator în lamina proprie, cript-abcese.
Colita ulceroasă fulminantă şi colita în curs de clasificare se prezintă cu leziuni extinse (colita stângă extinsă, pancolită) şi cu toate
criteriile de diagnostic amintite foarte alterate (mai mult de 10 scaune cu sânge, febră, VSH, PCR, calprotectina la valori ridicate etc).
1. Colita ulcerativă:
a. Preparatele 5-ASA (sulfasalazină-tb, mesalazină:-tb, supozitoare, clismă, olsalazină-tb) reprezintă prima treaptă de tratament în CU
în toate formele evolutive atât în inducţia remisiunii şi pentru menţinerea acesteia. Cel mai utilizat preparat este mesalazina (Salofalk,
Pentasa) cu următoarele indicaţii:
- Supozitoare: 1 g/24 în proctite (rectite)
- Clisme sau spume: 1 g - 4g)/24 h în proctite şi colite stângi (până la 60 cm)
- Comprimate: 2 - 4 g/zi. Colite stângi, colite stângi extinse, pancolite
În remisiune - menţinerea remisiunii dozele se reduc, prin tatonare, la jumătate.
b. Corticosteroizii (Prednison, Metylprednisolon, Hidrocortison) se administrează în formele refractare la terapia cu compuşii 5-ASA şi
în formele moderat-severe şi severe de CU. Prednisonul se administrează în doze de ( 0,5-1 mg/kgc sau echivalentul metilprednisolon
oral) maxim 40 - 60 mg/24 h.
Metylprednisolonul (50 - 60 mg/zi), Hidrocortisonul (200 - 300 mg/zi) ( 200-400 mg/zi) se administrează iv în formele severe.
Corticoticoizii nu sunt indicaţi în remisiune şi menţinerea remisiunii.
c. Imunomodulatoarele: Azathioprina (AZA) 2,5 mg/Kg corp/24 h, 6-mercaptopurina (6-MP) 1,5 mg/Kg corp/24 h, sunt utile pentru
menţinerea remisiunii. Efectul lor devine evident după 3 - 4 luni de administrare. Se administrează încă din faza acută sau la intrarea în
remisiune odată cu reducerea treptată a dozelor de corticosteroizi.
Metotrexatul (25 mg im/săptămână) poate fi administrat şi în faza acută.
a. Preparatele 5-ASA - sunt indicate doar în formele uşoare şi moderate cu localizare ileocolică sau colonică (Pentasa 2 - 4 g/24 h,
Salofalk 3 - 4,5 g/zi) atât la iniţiere cât şi pentru menţinerea remisiunii dacă aceasta s-a obţinut.
c. Imunomodulatoarele: Azathioprina (AZA) 2,5 mg/Kg corp/24 h, 6-mercaptopurina (6-MP) 1,5 mg/Kg corp/24 h, sunt utile pentru
menţinerea remisiunii. Efectul lor devine evident după 3 - 4 luni de administrare. Se administrează încă din faza acută sau la intrarea în
remisiune odată cu reducerea treptată a dozelor de corticosteroizi.
e. Antibioticele cu spectru larg (Metronidazol, Ciprofloxacina, Rifaximina) sunt utilizate în tratamentul complicaţiilor supurative ale
BC (abcese supuraţii perianale, exacerbări bacteriene suprastricturale)
1. Boala Crohn:
a. Pacienţi adulţi, cu boala Crohn moderată sau severă, cu eşec la tratamentul standard corect condus: corticosteroizi (40 - 60 mg +
Imunomodulatori (Azatioprină - 2,5 mg/kg, sau -6 MP - 1,5 mg/kg, sau Metotrexat 25 mg intramuscular/săpt) sau la pacienţii cu
cortico-dependenţă, intoleranţă sau contraindicaţii la corticoizi.
b. Boala Crohn fistulizantă, fără răspuns la tratamentul standard, în absenţa abceselor (ecoendoscopie endorectală, RMN)
d. Pacienţi cu boala Crohn severă - (fulminantă) care nu răspund în 3 - 5 zile la tratamentul intens cu corticoizi iv (echivalent 60 mg
metilprednisolon/zi), sau la pacienţii cu boală severă şi minim 2 dintre următoarele caracteristici: debutul sub 40 ani, markerii
inflamaţiei peste valorile normale, prezenţa afectării perianale de la debut, pacienţi cu fenotip fistulizant sau stenozant). În aceste
cazuri terapia biologică singură sau în asociere cu un imunosupresor poate constitui prima linie de tratament.
e. Copiii mai mari de 6 ani, cu boala Crohn, în eşec la tratament standard, pot fi trataţi cu adalimumab (forme moderate sau severe de
boală) sau cu infliximab (forme severe).
2. Colita ulcerativă
a. Colită ulcerativă activă moderată sau severă, cu localizare stângă sau stângă extinsă - pancolită, la pacienţii adulţi, aflaţi în eşec
terapeutic la terapia standard (5-ASA: 2 - 4 g + Prednison (40 - 60 mg) + Imunomodulator (AZA 2 - 2,5 mg/kg, sau 6-MP 1,5 mg/kg,
sau Metotrexat 25 mg im/săpt)
b. Colită ulcerativă activă severă la copii între 6 şi 17 ani, cu extensie cel puţin E2, aflaţi în eşec terapeutic la terapia standard -
indicaţie doar pentru infliximab.
c. Colită ulcerativă/colită în curs de clasificare, acută gravă (colită fulminantă), în cazul eşecului terapiei după 3 - 5 zile cu corticoizi iv
(echivalent 60 mg metilprednisolon) cu dimensiunile lumenului colonului sub 5,5 cm (eco, CT) - indicaţie numai pentru infliximab.
NOTĂ
- Vedolizumab se poate administra la pacienţii adulţi cu Boala Crohn sau colită ulcerativă, forme clinice moderat până la sever
active, care au prezentat un răspuns inadecvat, nu au mai prezentat răspuns sau au prezentat intoleranţă la tratamentul convenţional
sau la un antagonist al factorului alfa de necroză tumorală (TNFα).
- Ustekinumab se poate administra la pacienţii adulţi cu boala Crohn activa, forma moderată pana la severă, care au avut un raspuns
necorespunzător, au incetat să mai raspundă sau au dezvoltat intoleranţă fie la tratamentele convenţionale, fie la medicamentele anti
TNF-alfa sau in cazul in care aceste tratamente le sunt contraindicate din punct de vedere medical”
- Tofacitinib se poate administra la pacienţii adulţi cu colită ulcerativă activă, formă moderată pana la severă, care au avut un raspuns
inadecvat, au pierdut răspunsul terapeutic sau nu au tolerat fie tratamentul convenţional, fie un agent biologic.
A. Tratamentul de inducţie:
• Vedolizumab
- La adulţi - 300 mg în perfuzie intravenoasă la 0, 2 şi 6 săptămâni.- în b. Crohn şi colită ulcerativă.
- pacienţii cu boală Crohn care nu au răspuns la tratament în săptămânile 0, 2, 6 pot beneficia de administrarea unei perfuzii
adiţionale de Vedolizumab 300 mg în săptămâna 10
- În b. Crohn, Vedolizumab nu se administrează ca prima linie tratament biologic la pacienţii naivi la anti TNF (în acord cu
raportul de evaluare HTA), cu excepţia celor cu contraindicaţii documentate la anti -TNF alfa)
• Ustekinumab
- Tratamentul de inducţie va fi suportat integral de către compania deţinătoare a autorizaţiei de punere pe piaţă pentru pacienţii
eligibili, pe măsura înrolării acestora în tratament
- Tratamentul se va iniţia cu o singură doză cu administrare intravenoasă pe o perioadă de cel puţin 1 oră în funcţie de greutatea
corporală, care se va calcula conform tabelului. (Tabel 1)
Tabel 1. Doza tratamentului de inducţie cu ustekinumab (se utilizează exclusiv flacoanele de 130 mg)
Greutatea pacientului Doza recomandată
≤ 55 kg 260 mg - 2 flacoane
> 55 kg până la ≤ 85 kg 390 mg - 3 flacoane
> 85 kg 520 - 4 flacoane
• Tofacitinib
- Tratamentul se va iniţia prin administrarea a unei doze de 10 mg pe cale orală de două ori pe zi, pentru perioada de inducție,
timp de 8 săptămâni. Pentru pacienții care nu ating beneficiul terapeutic adecvat înainte de săptămâna 8, doza de inducție de 10
mg de două ori pe zi poate fi extinsă pentru o perioadă suplimentară de 8 săptămâni (16 săptămâniîn total), urmată de 5 mg de
două ori pe zi pentru menținere.
- Tratamentul de inducție cu tofacitinib trebuie întrerupt la orice pacient care nu prezintă nici o dovadă de beneficiu terapeutic
până în săptămâna a 16 -a.
- Se recomandă ca tratamentu lsă nu fie inițiat la pacienții cu un număr absolut de limfocite mai mic de 750 celule/mm3, numar
total de neutrofile < 1000 /mm3 , valoarea Hb< 9g/dl
• Vedolizumab - 300 mg în perfuzie intravenoasă la fiecare 8 săptămâni SAU Vedolizumab 108 mg cu administrare subcutanata la
fiecare 2 săptămâni (nota - vedolizumab cu administrare subcutanata se poate utiliza după cel puțin 2 perfuzii intravenoase,iar
prima doză trebuie administrată sub supraveghere medicala la data corespunzatoare următoarei doze care ar fi fost programate prin
perfuzie intravenoasă).
- La adulţii care au prezentat o diminuare a răspunsului la Vedolizumab cu administrare intravenoasa (300 mg) se poate optimiza
tratamentul prin administrarea Vedolizumab 300 mg în perfuzie intravenoasă la fiecare 4 săptămâni.
- Nu sunt disponibile suficiente date pentru a determina dacă pacienții care prezintă o descreștere a răspunsului la tratamentul de
întreținere cu vedolizumab cu administrare subcutanată (108 mg) ar beneficia de o creștere a frecvenței de administrare, si nici
privind tranziția pacienților de la vedolizumab cu administrare subcutanată la vedolizumab prin perfuzie intravenoasă
- Este necesară respectarea procedurii de preparare şi administrare conform RCP.
• Ustekinumab - subcutan, 90 mg. Prima administrare va fi efectuată la 8 săptămâni de la doza de inducţie, ulterior la fiecare 12
săptămâni.
- Pacienţii cu răspuns inadecvat la 8 săptămâni după prima administrare subcutanată, pot primi o a doua doză subcutanată la
acest moment.
- Pacienţii care pierd răspunsul la administrarea la 12 săptămâni pot optimiza tratamentul prin creşterea frecvenţei de
administrare la fiecare 8 săptămâni.
- Ulterior pacienţii beneficiază de administrarea de ustekinumab subcutanat la 8 sau la 12 săptămâni în funcţie de evaluarea
clinică.
• Tofacitinib - Doza recomandată este de 5 mg, administrata pe cale orală de două ori pe zi.
- Nu este recomandat tratamentul de mentinere la pacienții cu CU care prezintă factori de risc cunoscuți pentru tromboembolism
venos (TEV), la o doza de 10 mg, administrata pe cale orală de două ori pe zi cu excepția situației în care nu există o alternativă
adecvată de tratament disponibilă.
- Pentru pacienții cu CU care nu prezintă un risc crescut de TEV, tofacitinib 10 mg pe cale orală de două ori pe zi poate fi avut
în vedere dacă pacientul prezintă o scădere a răspunsului la tofacitinib 5 mg de două ori pe zi și nu a răspuns la opțiunile
alternative de tratament pentru colita ulcerativă, precum tratamentul cu inhibitori ai factorului de necroză tumorală (inhibitori
de TNF).
- Tofacitinib 10 mg de două ori pe zi pentru tratamentul de menținere trebuie utilizat pentru cea mai scurtă durată posibilă.
Trebuie utilizată cea mai mică doză eficientă necesară pentru menținerea răspunsului.
- La pacienții care au răspuns la tratamentul cu tofacitinib, tratamentul cu corticosteroizi poate fi redus și/sau întrerupt, în
conformitate cu standardul de îngrijire.
Evaluarea răspunsului la tofacitinib se va face la 8 săptămâni de la iniţierea terapiei. In cazul raspunsului clinic, se continua cu doza de
intretinere de 5 mg de 2 ori pe zi,iar in cazul lipsei de raspuns, la 8 saptamani se poate continua pana la 16 săptămâni doza de10 mg de
2 ori pe zi. Dupa obtinerea remisiunii clinice, monitorizarea ulterioara se face la un interval de maxim 6 luni sau ori de câte ori se
suspectează pierderea răspunsului. Se va lua în considerare oprirea tratamentului dacă nu există un răspuns terapeutic la 16 săptămâni
de la inceperea tratamentului. Dupa intreruperea tratamentului, posibilitatea reluarii acestuia se poate face la decizia medicului
prescriptor in conformitate cu RCP produs
Recomandări:
- Verificarea complianţei la tratament
- Excluderea unei alte cauze a simptomatologiei (prezenţa unui abces, infecţia cu CMV sau C. difficile, etc.) şi reevaluarea
răspunsului terapeutic după corectarea cauzei respective.
- Optimizare a terapiei prin una dintre variantele:
• Creşterea empirică a dozelor şi/sau scăderea intervalului de administrare pentru biologicul/biosimilarului antiTNF
folosit anterior, urmată de reevaluarea răspunsului terapeutic la 12 săptămâni.
• Schimbarea agentului antiTNF/Vedolizumab cu Vedolizumab/anti TNF, sau antiTNF/Ustekinumab cu
Ustekinumab/anti TNF sau antiTNF/tofacitinib cu tofacitinib/anti TNF pentru situaţiile în care pacientul nu a obţinut
remisiunea clinică după perioada de inducţie sau după creşterea dozelor şi sau scăderea intervalului de administrare,
precum şi pentru situaţiile de recădere sau intoleranţa inacceptabilă la tratament.
Adăugarea unui imunomodulator (AZA) - poate ameliora răspunsul şi prelungi remisiunea.
• Verificarea nivelului seric al agentului antiTNF şi anticorpilor antidrog specifici şi ghidarea terapiei în funcţie de
rezultatul acestor determinări (opţiune ideală dar cu accesibilitate foarte limitată în prezent): oprirea tratamentului (nivel
normal - fără anticorpi), creşterea dozelor (sau scurtarea intervalului) la nivel scăzut fără anticorpi, schimbarea agentului
biologic la nivel scăzut şi prezenţa anticorpilor - (ultimele două variante doar pentru infliximab).
• Schimbarea (swich-ul) tratamentului de la originalul de antiTNF la biosimilar si invers sau intre biosimilare fara
avizul/recomandarea medicului prescriptor nu este acceptata.
• La pacienţii cu boala Crohn care au întrerupt tratamentul cu ustekinumb, reluarea tratamentului cu administrarea
subcutanată la 8 săptămâni este sigură şi eficientă.
V. Prescriptori - tratamentul se prescrie şi se monitorizează de către medicii in specialitatile gastroenterologie (toate terapiile),
pediatrie (pentru terapiile accesibile copiilor), medicina interna (pentru toate terapiile), chirurgie (pentru tratamentul standard)
medicina de familie (pentru tratamentul standard la indicaţia medicului specialist) aflaţi în contract cu o casă de asigurări de sănătate.
DCI CETUXIMABUM
Protocol terapeutic corespunzător poziţiei nr. 201, cod (L037C): DCI CETUXIMABUM
1. CANCER COLORECTAL
I. Indicaţii
• cancer colorectal (confirmat histopatologic) în stadiul metastatic (stabilit imagistic) care
prezintă gena RAS non-mutantă (wild-type),
- în asociere cu chimioterapie pe bază irinotecan, indiferent de linia de tratament
- în asociere cu chimioterapie pe bază de oxaliplatin, în linia I de tratament
- ca monoterapie la pacienţii la care terapia pe bază de oxaliplatin şi irinotecan a eşuat
IV. Posologie
- doză de încărcare: 400 mg/m2, ulterior 250 mg/m2 săptămânal
- Alternativ: 500 mg/m2 la 2 săptămâni, fără doză de încărcare
- Pentru cancerul colorectal metastatic, indiferent de linia de tratament, atunci când
cetuximab se asociază cu regimuri de chimioterapie pe bază de irinotecan, administrarea
5-FU poate fi înlocuită cu cea de capecitabină.
V. Monitorizare
- monitorizare clinică şi biologică conform bolii de bază şi tratamentului
- răspunsul terapeutic se va evalua prin metode imagistice adecvate stadiului şi localizării
bolii, la 3 - 6 luni.
VI. Criterii de întrerupere
a) definitivă
- sarcina/alăptarea
- reacţii cutanate de gradul 4 care apar pentru a patra oară şi nu se reduc la gradul 2 sub
tratament specific
- decesul pacientului
b) temporară
- în cazul apariţiei unor reacţii adverse severe, se va temporiza administrarea până la
remiterea acestora la un grad < 2 (vezi RCP pentru criteriile de modificare a dozei)
I. Indicaţii
• Cancer cu celule scuamoase al capului şi gâtului avansat local, în asociere cu radioterapia
• Cancer cu celule scuamoase al capului şi gâtului recurent/metastatic în asociere cu
chimioterapia pe bază de derivaţi de platină (până la maxim 6 cicluri), urmat de terapia de
menţinere (monoterapie)
IV. Posologie
Doza de încărcare: 400 mg/m2, ulterior 250 mg/m2 săptămânal, până la 6 cicluri, urmate
de 500mg/m2 la 2 saptamani in mentenanta.
Nota 1: Pentru cancerul cu celule scuamoase ale capului și gâtului recurent și/sau
metastatic care nu au primit anterior chimioterapie pentru aceasta afecțiune, se recomandă
Cetuximab asociat cu Cisplatin/Carboplatin și 5 Fluorouracil sau doar cu Cisplatin/Carboplatin
timp de 6 cicluri sau cu Cisplatin/Carboplatin și Paclitaxel/Docetaxel timp de 4 cicluri urmat de
cetuximab în mententanță la 2 săptămâni
V. Monitorizare
- Monitorizare clinică şi biologică conform bolii de bază şi tratamentului
- Răspunsul terapeutic se va evalua prin metode imagistice adecvate stadiului şi localizării
bolii la 3 - 6 luni
VI. Criterii de întrerupere
a) definitivă
- progresia bolii
- sarcina/alăptarea
- reacţii cutanate de gradul 4 care apar pentru a patra oară şi nu se reduc la gradul 2 sub
tratament specific
- decesul pacientului
- terminarea iradierii (în cazul asocierii cu radioterapia)
b) temporară
- în cazul apariţiei unor reacţii adverse severe, se va temporiza administrarea până la
remiterea acestora la un grad < 2 (vezi RCP pentru criteriile de modificare a dozei)
Protocol terapeutic corespunzător poziţiei nr. 202, cod (L038C): DCI SORAFENIBUM
A. Carcinomul hepatocelular
I. Indicaţii
a) carcinom hepatocelular (CHC) apărut pe hepatită cronică/ciroză hepatică, diagnosticat
prin:
- două investigaţii imagistice (CT multi-detector şi RMN cu substanţă de contrast
hepato-specifică/contrast dinamic) pentru tumori < 1 cm sau
- o investigaţie imagistică (CT multi-detector sau RMN cu substanţă de contrast
hepato-specifică/contrast dinamic) pentru tumori > 1 cm sau
- examen histopatologic (HP)
b) carcinom hepatocelular în absenţa hepatitei cronice/cirozei hepatice diagnosticat prin
- examen histopatologic (HP)
IV. Posologie
- 800 mg zilnic (câte două comprimate de 200 mg de două ori pe zi).
V. Monitorizare
- monitorizare clinică şi biologică conform bolii de bază şi tratamentului
- răspunsul terapeutic se va evalua prin metode imagistice adecvate stadiului şi localizării
bolii, la 3 - 6 luni.
a) definitivă
- boala progresivă documentată imagistic, cu excepţia pacienţilor care prezintă beneficiu
clinic
- reacţii adverse inacceptabile şi necontrolabile chiar şi după reducerea dozelor şi/sau după
terapia simptomatică specifică
- perforaţie gastro-intestinală
- sarcina/alăptarea
- decesul pacientului
- decizia pacientului
- decizia medicului prescriptor
b) temporară
- reacţiile adverse severe impun reducerea dozelor şi/sau întreruperea temporară/definitivă a
tratamentului (a se vedea şi RCP):
• toxicitatea cutanată grad 3 - 4
• hipertensiunea arterială severă/persistentă sau criza hipertensivă
• evenimentele hemoragice severe
• ischemie cardiacă şi/sau infarctul miocardic
• intervenţii chirurgicale majore
B. Carcinomul renal
I. Indicaţii
- carcinomul renal metastatic, local avansat sau recidivat, chirurgical nerezecabil
IV. Posologie
- 800 mg zilnic (câte două comprimate de 200 mg de două ori pe zi).
V. Monitorizare
- monitorizare clinică şi biologică conform bolii de bază şi tratamentului
- răspunsul terapeutic se va evalua prin metode imagistice adecvate stadiului şi localizării
bolii, la 3 - 6 luni.
a) definitivă
- boala progresivă documentată imagistic, cu excepţia pacienţilor care prezintă beneficiu
clinic
- reacţii adverse inacceptabile şi necontrolabile chiar şi după reducerea dozelor şi/sau după
terapia simptomatică specifică
- perforaţie gastro-intestinală
- sarcina/alăptarea
- decesul pacientului
- decizia pacientului
- decizia medicului prescriptor
b) temporară
- reacţiile adverse severe impun reducerea dozelor şi/sau întreruperea temporară/definitivă a
tratamentului (a se vedea şi RCP):
• toxicitatea cutanată grad 3 - 4
• hipertensiunea arterială severă/persistentă sau criza hipertensivă
• evenimentele hemoragice severe
• ischemie cardiacă şi/sau infarctul miocardic
• intervenţii chirurgicale majore
C. Carcinom tiroidian
I. Indicaţii:
- carcinom tiroidian diferenţiat (papilar/folicular/cu celule Hürthle) progresiv, local avansat
sau metastatic, refractar la tratamentul cu iod radioactiv (131I)
IV. Posologie
- 800 mg zilnic (câte două comprimate de 200 mg de două ori pe zi).
V. Monitorizare
- monitorizare clinică şi biologică conform bolii de bază şi tratamentului
- răspunsul terapeutic se va evalua prin metode imagistice adecvate stadiului şi localizării
bolii, la 3 - 6 luni.
a) definitivă
- boala progresivă documentată imagistic, cu excepţia pacienţilor care prezintă beneficiu
clinic
- reacţii adverse inacceptabile şi necontrolabile chiar şi după reducerea dozelor şi/sau după
terapia simptomatică specifică
- perforaţie gastro-intestinală
- sarcina/alăptarea
- decesul pacientului
- decizia pacientului
- decizia medicului prescriptor
b) temporară
- reacţiile adverse severe impun reducerea dozelor şi/sau întreruperea temporară/definitivă a
tratamentului (a se vedea şi RCP):
• toxicitatea cutanată grad 3 - 4
• hipertensiunea arterială severă/persistentă sau criza hipertensivă
• evenimentele hemoragice severe
• ischemie cardiacă şi/sau infarctul miocardic
• intervenţii chirurgicale majore
Protocol terapeutic corespunzător poziţiei nr. 203 cod (L039C): DCI LEUPRORELINUM
A. CANCER DE PROSTATĂ
Cancerul de prostată reprezintă principala neoplazie care afectează sexul masculin. În ceea ce
priveşte incidenţa, aceasta este în continuă creştere din cauza tendinţei marcate de îmbătrânire a populaţiei. La
nivel mondial se estimează că circa 33% dintre cancerele nou depistate sunt reprezentate de cancerul de
prostată, cu o creştere medie estimată a incidenţei de aproximativ 2% pe an, până în anul 2015. Cancerul de
prostată este responsabil de circa 9% din totalul deceselor specifice prin afecţiuni neoplazice.
Screeningul PSA practicat în ultimii ani pe scară largă a determinat diagnosticarea cancerului de
prostată în stadii din ce în ce mai incipiente, în care pacienţii pot beneficia de terapii cu intenţie curativă
precum prostatectomia radicală sau radioterapia. Consecinţele acestor abordări diagnostice şi terapeutice sunt:
Tabloul clinic al pacienţilor cu cancer de prostată în momentul prezentării la medic poate cuprinde: PSA
crescut, nodul(i) prostatici duri la tuseul rectal, simptome sugestive pentru infecţie de tract urinar, obstrucţie
vezicală, disfuncţie erectilă, simptomatologie sugestivă pentru diseminări metastatice (dureri osoase, dureri
lombare joase, edeme gambiere).
- tuseu rectal
- dozarea nivelului seric al PSA
- ultrasonografie transrectală
- biopsie în vederea stabilirii diagnosticului histopatologic de certitudine şi a scorului Gleason (cu
excepţia pacienţilor vârstnici/a celor care refuză această manevră de diagnostic)
Stadializarea şi evaluarea gradului de risc al pacienţilor diagnosticaţi cu cancer de prostată sunt obligatorii
anterior stabilirii conduitei terapeutice (vezi punctele I.2.A. şi I.3.A.).
În mod tradiţional, analogii LHRH - inclusiv acetatul de leuprorelină - au fost utilizaţi în terapia cancerului
de prostată metastatic (N+ sau/şi M+) precum şi în stadiile avansate local (T3 şi T4). Recomandările
terapeutice actuale s-au extins la toate stadiile cu risc crescut D’Amico de recidivă (T3-4 sau scor Gleason
bioptic > 7 sau PSA seric > 20 ng/ml), precum şi la cele cu risc intermediar de recidivă, în prezenţa a cel puţin
2 factori de risc dintre: PSA între 10 şi 20 ng/ml, scor Gleason bioptic 7 sau stadiu clinic T2c (tumoră
palpabilă în ambii lobi prostatici). Adjuvant prostatectomiei radicale hormonoterapia este standard terapeutic
în cazurile pN+.
Acetatul de leuprorelină este un agonist LHRH (GnRH) care acţionează prin activare hipofizară cu
creşterea iniţială a nivelurilor de LH şi FSH ce determină stimulare testiculară ("flare-up" testosteronic)
urmată de fenomene de "downregulation" a receptorilor specifici hipofizari, cu reducerea nivelelor de LH şi
FSH şi inhibiţie testiculară.
În cancerul de prostată local avansat, Acetatul de leuprorelină are eficacitate comparabilă cu terapii
tradiţionale precum orhiectomia sau dietilstilbestrolul, în condiţiile unui profil de siguranţă şi tolerabilitate net
superioare acestora, prin evitarea impactului psihologic negativ al orhiectomiei sau a efectelor secundare
cardiovasculare importante ale dietilstilbestrolului.
Terapia neoadjuvantă cu Acetatul de leuprorelină asociată radioterapiei este benefică pentru pacienţii cu
cancer de prostată local avansat cu risc intermediar/crescut, determinând scăderea riscului de recurenţă
locoregională şi biochimică, prelungirea intervalului de progresie liber de boală precum şi reducerea
mortalităţii specifice.
Acetatul de leuprorelină este disponibil în trei forme de prezentare: lunară, trimestrială sau semestrială.
Administrarea trimestrială sau semestrială creşte complianţa la terapie a pacienţilor prin reducerea numărului
de injecţii precum şi a numărului de vizite medicale, ca urmare a sincronizării acestora cu ritmul recomandat al
controalelor medicale periodice.
B. CANCER MAMAR
Acetatul de leuprorelină este un agonist LHRH (GnRH) care acţionează prin activare hipofizară cu
creşterea iniţială a nivelurilor de LH şi FSH ce determină stimulare ovariană ("flare-up" estrogenic) urmată de
fenomene de "downregulation" a receptorilor, cu reducerea nivelelor de LH şi FSH şi inhibiţie ovariană.
- anamneză completă
- examen fizic complet
- teste sanguine: hemoleucogramă completă, PSA total seric, fosfatază alcalină serică, creatinină serică,
glicemie, ALAT/ASAT.
- explorări radiologice: Rezonanţă magnetică multiparametrică prostatică sau ecografie transrectală
(pentru stadializare); Radiografie toracică
- RMN de corp întreg (superior scintigrafiei osoase pentru detectarea metastazelor osoase, respectiv
tomografiei computerizate pentru metastazele ganglionare)
- suspiciunea de afectare a ganglionilor pelvini poate fi certificată confirmată doar prin biopsie
(laparoscopie/chirurgie deschisă) deoarece niciun test radiologic neinvaziv nu este fiabil →
stadializare pN+
- scintigrafia osoasă se recomandă în cazul existenţei unei suspiciuni clinice de metastaze osoase sau
dacă tumora este T3-4 sau slab diferenţiată (scor Gleason > 7) sau PSA > 20 ng/l
Terapia cu acetat de leuprorelină se prescrie pacienţilor care îndeplinesc criteriile de includere expuse la
punctul I.1.
Acetatul de leuprorelină se administrează lunar (3,75 mg sau 7,5 mg), trimestrial (11,25 mg sau 22,5 mg) sau
semestrial (45 mg), injectabil subcutanat sau intramuscular (în funcţie de produsul medicamentos)
Doza de acetat de leuprorelină trebuie administrată integral (nu se fragmentează din cauza caracteristicilor de
eliberare).
Deşi s-a demonstrat că suspensia este stabilă timp de 24 de ore după reconstituire, se recomandă aruncarea
acesteia dacă nu este utilizată imediat.
Acestea includ:
- examen fizic complet;
- teste sanguine: hemoleucogramă completă, fosfatază alcalină serică, creatinină serică, PSA total seric
+/- testosteron seric
V. Prescriptori: iniţierea se face de către medicii din specialitatea oncologie medicală. Continuarea
tratamentului se face de către medicul oncolog sau pe baza scrisorii medicale de către medicii de familie
desemnaţi
C. ENDOMETRIOZA/LEIOMIOMATOZA UTERINĂ
Criterii de eligibilitate pentru includerea în tratamentul specific şi alegerea schemei terapeutice pentru
pacientele cu endometrioză/leiomiomatoză uterină
Endometrioza afectează circa 10% dintre femeile aflate în perioada fertilă, fiind responsabilă pentru
aproximativ 15 - 25% dintre cazurile de durere pelviană şi corelându-se într-o manieră foarte strânsă cu
simptomele de dismenoree.
Prevalenţa exactă a endometriozei este dificil de evaluat deoarece nu există până în acest moment tehnici de
diagnostic non-invazive, "standardul de aur" fiind încă reprezentat de identificarea prin laparoscopie şi
confirmarea prin examen histopatologic.
Terapia endometriozei este iniţiată frecvent pe criterii clinice şi/sau teste non-invazive (examen clinic,
ultrasonografie) şi este adesea empirică, urmărind ameliorarea simptomatologiei clinice anterior unui eventual
diagnostic laparoscopic.
Metodele terapeutice adresate endometriozei sunt chirurgicale (excizia implantelor endometriale, efectuată de
obicei cu ocazia laparoscopiei exploratorii) şi/sau medicale: antiinflamatorii nesteroidiene, contraceptive orale,
progestative, norethindone, dispozitive intrauterine cu eliberare de levonogesterel, Depo-provera, agonişti ai
GnRH (LHRH), danazol.
Acetatul de leuprorelină este un agonist GnRH care acţionează prin activare hipofizară cu creşterea iniţială a
nivelurilor de LH şi FSH ce determină stimulare ovariană ("flare-up" estrogenic) urmată de fenomene de
"downregulation" a receptorilor, cu reducerea nivelelor de LH şi FSH şi inhibiţie ovariană. De asemenea,
există dovezi privitoare la mecanisme de acţiune complementare precum stimularea apoptozei şi reducerea
proliferării celulare mediate de citokinele proinflamatorii (IL-1B şi VEGF).
Acetatul de leuprorelină este o medicaţie eficientă şi bine tolerată în terapia endometriozei, beneficiile
constând în ameliorarea simptomatologiei dureroase precum şi în reducerea dimensiunilor lezionale. Durata
recomandată a terapiei este de maximum 6 luni.
Există experienţă clinică privitoare la administrarea acetatului de leuprorelină pe termen lung (peste 6 luni) în
asociere cu terapie de "add-back" (progesteron sau combinaţii estro-progestative) pentru tratamentul durerii
pelviene cronice la pacientele cu endometrioză în stadii avansate. Avantajul asocierii terapiei "add-back"
constă în prevenirea efectelor secundare de tip "flare-up" estrogenic precum şi în prevenirea demineralizărilor
osoase secundare terapiei de lungă durată cu agonişti GnRH.
De asemenea, dovezi clinice recente susţin administrarea acetatului de leuprorelină pentru terapia infertilităţii
asociate endometriozei. Studii clinice atestă că terapia cu acetat de leuprorelină pe o perioadă de 3 - 6 luni
anterior fertilizării in vitro creşte de peste patru ori rata de succes a sarcinii clinice.
Leiomiomatoza (fibromatoza) uterină survine la 20 - 50% dintre femeile de vârstă fertilă, fiind cel mai
frecvent tip de afecţiune tumorală benignă.
Este important de subliniat că leiomiomatoza uterină este cauza unui procent semnificativ de histerectomii (de
exemplu circa 40% din totalul histerectomiilor practicate în SUA).
Fibroamele uterine sunt tumori dependente de mediul hormonal. Acest fapt justifică utilizarea acetatului de
leuprorelină în tratamentul leiomiomatozei uterine.
Mecanismul de acţiune sugerat constă în inhibiţia de către acetatul de leuprorelină a căilor de semnalizare
mediate de estradiol şi progesteron, cu reducere consecutivă a dimensiunilor tumorale.
a. Nivelul seric al CA-125 (normal < 35 UI/ml) - în anumite cazuri (de ex. paciente cu ascită/endometrioză
severă cu infertilitate secundară)
b. Alte investigaţii paraclinice pentru cazuri speciale (conform deciziei medicului specialist ginecolog)
Terapia cu acetat de leuprorelină se prescrie pacientelor care îndeplinesc criteriile de includere expuse la
punctul I.1. de către medicul specialist ginecolog.
1. Endometrioză
- Acetat de leuprorelină 3,75 mg o dată pe lună sau 11,25 mg o dată la trei luni, timp de 6 luni
2. Endometrioză severă, dificil controlată
- Acetat de leuprorelină 3,75 mg o dată pe lună sau 11,25 mg o dată la trei luni, timp de 6 luni +
terapie "add-back" (progesteron sau combinaţii estro-progestative) în scopul prevenirii/reducerii
efectelor secundare (de ex. bufeuri, insomnie, uscăciune vaginală, demineralizări osoase).
3. Endometrioză cu infertilitate secundară
- Acetat de leuprorelină 3,75 mg o dată pe lună sau 11,25 mg o dată la trei luni, timp de 3 - 6 luni
anterior fertilizării in vitro
4. Leiomiomatoză uterină
- Acetat de leuprorelină 3,75 mg o dată pe lună sau 11,25 mg o dată la trei luni, timp de 6 luni
Doza de acetat de leuprorelină trebuie administrată integral (nu se fragmentează din cauza caracteristicilor de
eliberare).
Deşi s-a demonstrat că suspensia este stabilă timp de 24 de ore după reconstituire, se recomandă aruncarea
acesteia dacă nu este utilizată imediat.
Acestea vor include evaluarea dismenoreei, a durerilor/sensibilităţii pelviene, a dispareuniei severe precum şi a
induraţiei pelviene. Sensibilitatea şi induraţia pelviană vor fi evaluate prin examen fizic pelvian. Pentru
evaluarea simptomatologiei dureroase se vor utiliza scale vizuale analoge (de ex. scalele de 4 puncte Biberoglu
şi Behrman sau chestionarul cu 79 de puncte McGill)
Pentru cazurile la care se se consideră oportună/necesară administrarea prelungită (peste 6 luni) de acetat de
leuprorelină, se recomandă evaluarea prin osteotomodensitometrie a densităţii minerale osoase lombare la un
interval de până la 12 luni de la iniţierea terapiei.
Artrita idiopatică juvenilă (AIJ; alte denumiri: artrita cronică juvenilă, artrita reumatoidă
juvenilă) reprezintă un grup heterogen de afecţiuni caracterizate prin durere, tumefiere şi
limitarea mobilităţii articulaţiilor, persistente în timp. În formele sale severe, AIJ determină
întârzierea creşterii, deformări articulare, complicaţii oculare şi dizabilitate permanentă. O
proporţie însemnată a copiilor dezvoltă distrugeri articulare care necesită endoprotezare precoce.
Prevalenţa AIJ este de 0,1 la 1000 copii.
1. Vârsta şi greutate:
1.1. pacienți cu vârsta între 1-18 ani pentru tocilizumab subcutanat;
1.2. pacienți cu vârstă între 2-18 ani pentru etanercept, adalimumab și tocilizumab intravenos;
1.2. pacienți cu vârstă între 6-18 ani pentru abatacept;
1.3. pacienți cu greutate de cel puțin 40 kg pentru golimumab.
2.1. AIJ cu cel puţin 3 articulaţii cu mobilitate diminuată şi durere la mişcare, sensibilitate la
presiune sau ambele, iar în cazul asocierii cu uveită indiferent de numărul de articulaţii, dacă
boala nu a fost controlată cu remisive sintetice convenţionale.
2.2. AIJ poliarticulară sau cu formă oligoarticulară extinsă care afectează in evolutie 5 sau mai
multe articulații.
2.3. Artrita asociată cu entezita: prezenţa artritei şi a entezitei respectiv artrita sau entezita
însoţite de cel puţin două dintre următoarele:
- artrita la un băiat cu vârsta peste 6 ani;
- sensibilitate a articulaţiilor sacroiliace şi/sau dureri lombo-sacrale de tip inflamator şi
imagistică sugestivă (IRM)
- antigenul HLA-B27 prezent
- uveita anterioară acută
- antecedente heredo-colaterale (spondilită anchilozantă, artrită cu entezită, sacroiliită,
boala inflamatoare intestinală, sindrom Reiter, uveita anterioară acută) la o rudă de gradul
întâi.
La pacienţii din categoria 2.3. se vor exclude AIJ sistemică sau artrita psoriazică.
2.4. Artrita psoriazică: artrită şi psoriazis, sau artrita şi cel puţin două dintre următoarele:
dactilită, unghii "înţepate", onicoliză, psoriazis la o rudă de gradul întâi.
2.5. AIJ sistemică definită prin: artrită la una sau mai multe articulaţii însoţită sau precedată de
febră timp de minimum 2 săptămâni şi însoţită de una sau mai multe dintre următoarele
manifestări sistemice:
- erupţie eritematoasă fugace;
- adenomegalii multiple;
- hepatomegalie şi/sau splenomegalie;
- serozită (pericardită, pleurită şi/sau peritonită).
În categoria 2.5. se vor include şi cazurile cu febră şi cel puţin 2 manifestări sistemice persistente
şi care (deşi au prezentat artrită în istoricul bolii) nu prezintă artrită activă la momentul ultimei
evaluări.
4. Pentru formele sistemice şi poliarticulare, reactanţi de fază acută: VSH > 20 mm/h sau
PCR ≥ 3 x valoarea normală (determinate cantitativ; nu se admit determinări calitative sau
semicantitative)
a. Tuberculoza
Înaintea iniţierii terapiei se va evalua riscul pacientului cu AIJ de a dezvolta o reactivare a
unei tuberculoze latente, în condiţiile riscului epidemiologic mare al acestei populaţii. Evaluarea
riscului de tuberculoză va cuprinde: anamneză, examen clinic, radiografie pulmonară (după caz)
şi teste de tip IGRA (interferon-gamma release assays): QuantiFERON TB Gold sau testul
cutanat la tuberculină (TCT). Pentru pacienţii testaţi pozitiv la QuantiFERON sau la TCT (TCT)
≥ 5 mm se indică consult pneumologic în vederea chimioprofilaxiei (efectuată sub supravegherea
medicului pneumolog; terapia biologică se poate iniţia după minimum o lună de tratament
profilactic, numai cu avizul expres al medicului pneumolog). Numai la pacienţii care au avut
teste iniţiale negative, se recomandă repetarea periodică a screening-ului pentru reactivarea
tuberculozei (inclusiv testul QuantiFERON sau TCT), în caz de necesitate dar nu mai rar de 1 an
(la reevaluare se va folosi acelaşi test care a fost folosit iniţial).
Pentru detalii legate de definirea pacienţilor cu risc crescut şi a conduitei de urmat, precum şi a
situaţiilor particulare întâlnite în practică, medicul curant va utiliza recomandările in extenso din
Ghidul de tratament al poliartritei reumatoide elaborat de Societatea Română de Reumatologie.
b. Hepatitele virale
Ţinând cont de riscul crescut al reactivării infecţiilor cu virusuri hepatitice B şi C, care pot
îmbrăca forme fulminante, deseori letale, este imperios necesar ca înaintea iniţierii terapiei cu un
agent biologic să se efectueze screeningul infecţiilor cronice cu virusurile hepatitice B şi C.
Markerii serologici virali care trebuie obligatoriu solicitaţi alături de transaminaze înainte de
iniţierea unei terapii biologice sunt: pentru virusul hepatitic B (VHB): AgHBs, anticorpi anti-
HBs, anticorpi anti-HBc (IgG); pentru virusul hepatitic C (VHC): anticorpi anti-VHC.
Decizia de iniţiere a terapiei biologice la cei cu markeri virali pozitivi impune avizul explicit al
medicului specialist în boli infecţioase sau gastroenterologie, care va efectua o evaluare completă
(hepatică şi virusologică) a pacientului şi va recomanda măsurile profilactice care se impun,
stabilind momentul când terapia biologică a AIJ poate fi iniţiată, precum şi schema de
monitorizare a siguranţei hepatice.
Pentru detalii legate de managementul infecţiei cu virusuri hepatitice la pacienţii cu terapii
biologice medicul curant va utiliza recomandările in extenso din Ghidul de tratament al
poliartritei reumatoide elaborat de Societatea Română de Reumatologie şi protocoalele
terapeutice din hepatitele cronice aprobate de Ministerul Sănătăţii şi Casa Naţională de Asigurări
de Sănătate.
a. Intravenos:
- pacienți cu greutate mai mică de 30 kg: doza este 12 mg/kgc administrat în perfuzie
endovenoasă o dată la 2 săptămâni.
- pacienți cu greutate mai mare sau egală cu 30 kg: doza este de 8 mg/kgc administrat în
perfuzie endovenoasă o dată la 2 săptămâni.
b. Subcutanat
- pacienți cu greutate mai mică de 30 kg: doza este de 162 mg, administrată subcutanat o
dată la fiecare 2 săptămâni.
- pacienţii cu greutate mai mare sau egală cu 30 kg: doza este de 162 mg, administrată
subcutanat o dată pe săptămână.
b. Subcutanat
- pacienți cu greutate mai mică de 30 kg: doza este de 162 mg, administrată subcutanat o
dată la fiecare 3 săptămâni.
- pacienţii cu greutate mai mare sau egală cu 30 kg: doza este de 162 mg, administrată
subcutanat o dată la fiecare 2 săptămâni.
Dozele de tocilizumab intravenos se calculează la fiecare administrare și se ajustează în funcție
de greutatea corporală.
1. Definirea ameliorării:
a) > 30% reducere a scorului în cel puţin 3 din cele 5 criterii şi (eventual);
b) > 30% creştere a scorului în nu mai mult decât unul dintre cele 5 criterii.
La pacienţii nonresponderi la unul dintre agenţii biologici sau care au dezvoltat o reacţie adversă
care să impună oprirea tratamentului, motivat cu documente medicale, medicul curant este
singurul care poate propune schimbarea tratamentului cu un alt agent biologic în conformitate cu
recomandările capitolului II al prezentului protocol.
Ţinând cont de preocuparea pentru minimalizarea expunerii la riscurile implicite ale
tratamentului biologic, se recomandă ca la pacienţii aflaţi în remisiune persistentă la două
evaluări succesive (la minimum 6 luni interval între evaluări), să se ia în considerare, de comun
acord cu părinţii sau tutorele legal, reducerea treptată a administrării tratamentului biologic, în
condiţiile menţinerii neschimbate a terapiei remisive sintetice convenţionale asociate. Această
reducere a expunerii la terapie biologică se face treptat, monitorizând evoluţia pacientului, cu
posibilitatea revenirii în orice moment la schema iniţială în cazul unui puseu evolutiv de boală,
după discutarea propunerii de reducere a dozei de biologic cu pacientul/părintele/tutorele legal şi
semnarea unui consimţământ informat.
2. Criterii particulare:
2.1. pentru agenţii anti-TNFα: pacienţi cu insuficienţă cardiacă congestivă severă (NYHA clasa
III/IV);
2.2. pentru agenţii anti-TNFα: pacienţi cu lupus sau sindroame lupus - like.
V. Precauţii
1. Vaccinări.
1.1. Nu se vor administra vaccinuri vii atenuate în timpul tratamentului biologic sau în primele 3
luni de la întreruperea sa.
1.2. Înaintea iniţierii tratamentului biologic, bolnavii vor fi complet vaccinaţi în prealabil, în
acord cu schemele de vaccinare din programele naţionale. În plus se vor efectua vaccinările
antipneumococică, anti-hepatită A şi anti-varicelă. Vaccinurile vii atenuate (antivaricelic,
respectiv antirujeolic) se vor administra cu minim 4 săptămâni anterior iniţierii terapiei biologice.
1.3. Înaintea iniţierii tratamentului biologic, părintele sau tutorele legal al pacientului pediatric va
face dovada (cu un document eliberat de medicul de familie) a vaccinării complete conform
schemei de vaccinări obligatorii, precum şi dovada vaccinărilor antipneumococică, antivaricelă şi
antihepatită A sau dovada că pacientul pediatric a prezentat aceste boli. La cazurile cu boală
activă la care medicul curant consideră că terapia biologică nu poate fi temporizată timp de 6
luni, pentru vaccinul anti-hepatită A se poate accepta 1 doză unică de vaccin anterior iniţierii
acestei terapii. Pentru varicelă şi hepatită A dovada vaccinării poate fi înlocuită de dovada
serologică a imunizării (AC anti varicelă de tip IgG, respectiv anticorpi anti-HAV de tip IgG).
1.4. În concordanţă cu recomandările EULAR se consideră având doze mari următoarele
medicamente imunosupresoare şi cortizonice:
- pulse-terapie cu metil-prednisolon;
- corticoterapia în doze > 2 mg/kg/zi sau > 20 mg/zi mai mult de 14 zile;
- MTX > 15 mg/mp/săpt (0,6 mg/kg/săpt);
- sulfasalazina > 40 mg/kg/zi (peste 2 g/zi);
- ciclosporina > 2,5 mg/kg/zi;
- azatioprina > 1 - 3 mg/kg/zi;
- ciclofosfamida > 0,5 - 2 mg/kg/zi;
În cazul în care - la momentul solicitării terapiei biologice - pacienţii se află deja în tratament cu
doze mari de medicamente antireumatice modificatoare de boală (DMARDs) şi/sau doze mari de
glucocorticoizi şi nu au efectuat vaccinarea completă pentru rujeolă şi/sau varicelă, medicul
curant are la dispoziţie varianta scăderii timp de minim 2 - 3 săptămâni a dozelor
imunosupresoare sub cele menţionate anterior şi efectuarea vaccinărilor restante după acest
interval.
1.5. În situaţia în care schema de vaccinare obligatorie este incompletă şi/sau nu se poate face
dovada vaccinărilor antipneumococică, antivaricelă şi antihepatită A, medicul curant are obligaţia
de a aduce la cunoştinţa părintelui sau tutorelui legal al pacientului pediatric riscurile legate de
terapia biologică la un pacient cu schemă incompletă de vaccinare. Părintele sau tutorele legal îşi
va asuma în scris aceste riscuri.
Protocol terapeutic corespunzător poziţiei nr. 204 cod (L040C): DCI GOSERELINUM
1. ONCOLOGIE
I. Definiţia afecţiunii:
• Cancer de sân diagnosticat în stadiu precoce (Goserelin, implant, 3,6 mg)
• Cancer de sân în stadiu avansat (Goserelin, implant, 3,6 mg)
• Cancer de prostată (Goserelin, implant, 3,6 mg şi Goserelin implant 10,8 mg)
2. Cancerul de prostată:
Doza:
• 3,6 mg goserelin (un implant Goserelinum), injectabil subcutanat, în peretele abdominal
anterior, la fiecare 28 zile sau 10,8 mg goserelin implant, injectabil subcutanat, în peretele
abdominal anterior, la fiecare 12 săptămâni.
Perioada de tratament:
• Goserelin implant, 3,6 mg:
În cancerul de sân incipient: cel puţin 2 ani sau 5 ani la pacientele cu risc crescut şi/sau HER2
pozitiv
• Goserelin implant 10,8 mg: În tratamentul adjuvant al radioterapiei în tratamentul
cancerului de prostată avansat, durata hormonoterapiei este de 3 ani.
Durata optimă a tratamentului adjuvant nu a fost stabilită; într-un studiu clinic comparativ s-a
demonstrat că tratamentul adjuvant cu Goserelinum timp de 3 ani, determină ameliorarea
semnificativă a duratei de supravieţuire comparativ cu radioterapia izolată (Goserelin implant 10,8
mg).
Parametrii clinico-paraclinici:
Cancerul de sân:
• examen fizic,
• examene de laborator ale sângelui,
• imagistica (Rx, echo sau CT - acolo unde este necesar, în funcţie de evoluţia bolii)
Cancerul de prostată:
• monitorizarea PSA;
• creatinina, hemoglobina şi monitorizarea funcţiei hepatice;
• scintigrafie osoasă, ultrasunete şi radiografie pulmonară.
Periodicitate:
În cancerul de sân avansat: evaluarea răspunsului după primele 3 luni de tratament, apoi ori de câte
ori este necesar, în funcţie de evoluţia bolii.
În cancerul de sân incipient: examen fizic la fiecare 3 - 6 luni în primii 3 ani, la fiecare 6 - 12 luni
pentru următorii 3 ani, apoi anual. Mamografie ipsilaterală şi contralaterală la fiecare 1 - 2 ani.
În cancerul de prostată fără metastaze la distanţă (M0), urmărirea pacienţilor se face la fiecare 6
luni.
În cancerul de prostată cu metastaze la distanţă (M1) urmărirea pacienţilor se face la fiecare 3 - 6
luni.
• Reacţii adverse: nu este cazul, dar criteriu de excludere poate fi oricare dintre următoarele:
Contraindicaţii pentru goserelin implant 3,6 mg:
Hipersensibilitate la goserelin, la alţi analogi LHRH sau la oricare dintre excipienţi.
Sarcină
Utilizarea goserelin în timpul alăptării nu este recomandată
Goserelin nu este indicat la copii
VII. Prescriptori: iniţierea se face de către medicii din specialitatea oncologie medicală.
Continuarea tratamentului se face de către medicul oncolog sau pe baza scrisorii medicale de către
medicii de familie desemnaţi
2. ENDOMETRIOZA
I. Definiţia afecţiunii:
• Endometrioză
VI. Reluare tratament (condiţii) - Curele de tratament nu trebuie repetate datorită riscului apariţiei
demineralizării osoase.
Pentru aprecierea răspunsului la tratament se vor folosi criteriile de răspuns DAPSA. Astfel:
- scăderea (reducerea) cu 85% a DAPSA (DAPSA85) faţă de evaluarea iniţială (înainte de
iniţierea respectivului tratament) semnifică răspuns bun la tratament;
- scăderea (reducerea) cu 75% a DAPSA (DAPSA75) faţă de evaluarea iniţială (înainte de
iniţierea respectivului tratament) semnifică răspuns moderat la tratament;
- scăderea (reducerea) cu 50% a DAPSA (DAPSA50) faţă de evaluarea iniţială (înainte de
iniţierea respectivului tratament) semnifică răspuns minor la tratament.
Evoluţia bolii va fi strâns monitorizată, clinic şi biologic (lunar sau cel puţin o dată la fiecare 3 -
6 luni), iar medicul curant va adapta şi va modifica schema de tratament, utilizând DAPSA ca
indicator global de evoluţie al afecţiunii, ţinta terapeutică fiind obţinerea remisiunii sau atingerea
unui grad scăzut de activitate a bolii. Nu este recomandată utilizarea de parametri individuali
(clinici sau biologici) pentru a aprecia evoluţia bolii sub tratament, aplicarea indicilor compoziţi
fiind întotdeauna superioară. Dacă nu se obţine nicio îmbunătăţire în interval de cel mult 3 luni de
la iniţierea terapiei sau dacă obiectivul terapeutic nu este atins în 6 luni, terapia trebuie
reconsiderată, ca preparate, doze sau scheme terapeutice.
Medicul curant este singurul care poate evalua corect gradul de răspuns la terapie şi poate încadra
cazul ca responder sau nonresponder la tratamentul cu csDMARDs, situaţie în care se poate
indica utilizarea terapiilor blocante de TNFα. Pacienţii cu AP activă, la care boala nu poate fi
satisfăcător controlată prin aplicarea corectă a tratamentului csDMARDs, necesită utilizarea de
tratament biologic sau sintetic tintit. Prescrierea acestuia va fi făcută numai la indicaţia medicului
reumatolog, care va ţine cont de particularităţile cazului şi de caracteristicile fiecărui preparat, aşa
cum sunt descrise în rezumatul caracteristicilor fiecărui produs, de recomandările ghidurilor
terapeutice (EULAR) şi a protocoalelor de prescriere aprobate.
Pentru includerea unui pacient cu AP în terapia biologică sau terapia cu ts-DMARDs este
necesară îndeplinirea simultană a următoarelor 4 criterii:
2. pacienţi cu AP severă, cu activitate ridicată a bolii (DAPSA > 28), în ciuda tratamentului
administrat. Pacienţii trebuie să prezinte cel puţin:
- 5 articulaţii dureroase şi tumefiate (evaluarea articulară la artropatia psoriazică se face
pentru 68 articulaţii dureroase şi 66 articulaţii tumefiate; prezenţa dactilitei sau a entezitei
se cuantifică drept o articulaţie);
- PCR de peste 3 ori limita superioară a valorilor normale, determinată cantitativ în mg/dL.
3. Eşecul la terapia convenţională:
- pacienţi cu AP fără factori de prognostic nefavorabil, nonresponsivi la csDMARDs,
corect administrate (atât ca doze, cât şi ca durată a terapiei), respectiv după utilizarea a cel
puţin 2 terapii remisive sintetice, cu durata de minim 12 săptămâni fiecare, dintre care una
este de obicei reprezentată de metotrexat (cu excepţia cazurilor cu contraindicaţie majoră
la acest preparat sau a cazurilor care nu tolerează acest tratament având documentaţie
medicală);
- pacienţi cu AP cu factori de prognostic nefavorabil nonresponsivi după utilizarea a cel
puţin o terapie remisivă sintetică administrată în doză maximă cu durată de minim 12
săptămâni reprezentată de metotrexat (cu excepţia cazurilor cu contraindicaţie majoră la
acest preparat sau a cazurilor care nu tolerează acest tratament având documentaţie
medicală);
- pacienţi cu AP predominant axială, activă (BASDAI > 6) nonresponsivi după utilizarea a
cel puţin la 2 AINS administrate în doză maximă pe o perioadă de 6 săptămâni fiecare,
chiar dacă terapia cu csDMARDs nu a fost încercată, deoarece csDMARDS nu şi-au
dovedit eficacitatea în boala axială;
- pacienţi cu AP cu entezită şi/sau dactilită activă nonresponsivi la 2 AINS administrate în
doză maximă pe o perioadă de 6 săptămâni fiecare şi/sau injectări locale de
glucocorticoizi chiar dacă terapia cu csDMARDs nu a fost încercată, deoarece
csDMARDs nu şi-au dovedit eficacitatea în tratamentul acestor determinări ale bolii.
1. Tuberculoza
Înaintea iniţierii terapiei se va evalua riscul pacientului cu artropatie psoriazică de a dezvolta o
reactivare a unei tuberculoze latente, în condiţiile riscului epidemiologic mare al acestei
populaţii. Evaluarea riscului de tuberculoză va cuprinde: anamneză, examen clinic, radiografie
pulmonară şi teste de tip IGRA (interferon-gamma release assays): QuantiFERON TB Gold sau
testul cutanat la tuberculină (TCT). Pentru pacienţii testaţi pozitiv la QuantiFERON sau la TCT
(TCT) ≥ 5 mm se indică consult pneumologic în vederea chimioprofilaxiei (efectuată sub
supravegherea medicului pneumolog; terapia biologică se poate iniţia după minimum o lună de
tratament profilactic, numai cu avizul expres al medicului pneumolog). Numai la pacienţii care au
avut teste iniţiale negative, se recomandă repetarea periodică a screening-ului pentru reactivarea
tuberculozei (inclusiv testul QuantiFERON sau TCT), în caz de necesitate dar nu mai rar de 1 an
(la reevaluare se va folosi acelaşi test care a fost folosit iniţial).
Pentru detalii legate de definirea pacienţilor cu risc crescut şi a conduitei de urmat, precum şi a
situaţiilor particulare întâlnite în practică, medicul curant va utiliza recomandările in extenso din
Ghidul de tratament al artropatiei psoriazice elaborat de Societatea Română de Reumatologie.
2. Hepatitele virale
Ţinând cont de riscul crescut al reactivării infecţiilor cu virusuri hepatitice B şi C, care pot
îmbrăca forme fulminante, deseori letale, este imperios necesar ca înaintea iniţierii terapiei cu un
agent biologic să se efectueze screeningul infecţiilor cronice cu virusurile hepatitice B şi C.
Markerii serologici virali care trebuie obligatoriu solicitaţi alături de transaminaze înainte de
iniţierea unei terapii biologice sunt: pentru virusul hepatitic B (VHB): AgHBs, anticorpi anti-
HBs, anticorpi anti-HBc (IgG); pentru virusul hepatitic C (VHC): anticorpi anti-VHC.
Decizia de iniţiere a terapiei biologice la cei cu markeri virali pozitivi impune avizul explicit al
medicului specialist în boli infecţioase sau gastroenterologie, care va efectua o evaluare completă
(hepatică şi virusologică) a pacientului şi va recomanda măsurile profilactice care se impun,
stabilind momentul când terapia biologică a AP poate fi iniţiată, precum şi schema de
monitorizare a siguranţei hepatice. Se recomandă repetarea periodică a screeningului pentru
infecţiile cronice cu virusuri hepatitice B şi C, în caz de necesitate, dar nu mai rar de un an.
Pentru detalii legate de managementul infecţiei cu virusuri hepatitice la pacienţii cu terapii
biologice medicul curant va utiliza recomandările in extenso din Ghidul de tratament al
artropatiei psoriazice elaborat de Societatea Română de Reumatologie şi protocoalele terapeutice
din hepatitele cronice aprobate de Ministerul Sănătăţii şi Casa Naţională de Asigurări de
Sănătate.
Scheme terapeutice
Conform recomandărilor EULAR, medicul curant poate alege ca primă soluţie terapeutică terapia
biologică cu oricare dintre următorii: inhibitori TNFα (listaţi în ordine alfabetică: adalimumab
original sau biosimilar, certolizumab, etanercept original sau biosimilar, golimumab, infliximab
original sau biosimilar), blocanți de IL-17 (secukinumab, ixekizumab) sau terapia cu ts-
DMARDs (tofacitinib) fără a se acorda preferinţă sau prioritate unui produs, în funcţie de
particularităţile cazului. Schemele terapeutice sunt următoarele:
- adalimumabum (original, biosimilar): 40 mg o dată la 2 săptămâni, subcutanat;
- certolizumab: 200 mg x 2, injectabil subcutanat la 0, 2, 4 săptămâni, apoi 200 mg
subcutanat la 2 săptămâni. Atunci când este obţinut răspunsul clinic, poate fi luată în
considerare o doză de menţinere alternativă de 400 mg o dată la 4 săptămâni.
- etanerceptum (original, biosimilar): 25 mg de 2 ori pe săptămână sau 50 mg o dată pe
săptămână, subcutanat.
- golimumabum: 50 mg injectabil subcutanat administrat o dată pe lună în aceeaşi dată a
fiecărei luni. La pacienţii cu greutate peste 100 kg care nu ating răspunsul clinic după 3
sau 4 doze golimumab 50 mg se creşte doza la 100 mg o dată pe lună în aceeaşi dată a
lunii.
- infliximabum (original, biosimilar): în doze de 5 mg/kgc, în PEV, administrat în ziua 0
şi apoi la 2 şi 6 săptămâni, ulterior la fiecare 8 săptămâni.
- secukinumabum: doza recomandată este de 150 mg/săptămână subcutanat (1 injecţie la
săptămânile 0, 1, 2, 3 şi 4, ulterior de 150 mg/lună subcutanat (1 injecţie în fiecare lună).
Doza de 300 mg/săptămână subcutanat la săptămânile 0, 1, 2, 3 şi 4, ulterior de 300
mg/lună subcutanat, se utilizează la pacienţii cu artropatie psoriazică, care nu au răspuns
corespunzător la terapia cu medicamente anti-TNFα utilizate anterior. Fiecare doză de 300
mg este administrată sub forma a două injecţii subcutanate de 150 mg. La pacienţii care
au început tratament cu secukinumabum 150 mg şi nu au atins ţinta terapeutică (conform
definiţiei de mai jos la capitolul "Continuarea tratamentului"), se poate creşte doza de
secukinumabum la 300 mg/lună.
- ixekizumabum: doza recomandată este de 160 mg prin injectare subcutanată (două
injecții de 80 mg) în săptămâna 0, urmată apoi de 80 mg (o injecție) la intervale de 4
săptămâni.
- tofacitinib: doza recomandată este de 5 mg per os administrat de două ori pe zi și este
indicat în asociere cu MTX în tratamentul AP active la pacienții adulți care au avut un
răspuns inadecvat sau care nu au tolerat un tratament anterior cu un medicament
antireumatic modificator al bolii (DMARD)
Conform noilor recomandări şi evidenţe nu este obligatorie asocierea agentului biologic cu un
remisiv sintetic convenţional. Acesta poate fi continuat la latitudinea medicului curant pentru
prevenirea apariţiei de anticorpi anti-agent biologic.
Tratamentul biologic sau cu ts-DMARDs iniţiat este continuat atâta vreme cât pacientul
răspunde la terapie (îndeplinind criteriile de ameliorare de mai jos) şi nu dezvoltă reacţii adverse
care să impună oprirea terapiei. Evaluarea răspunsului la tratament se face la fiecare 24 săptămâni
de tratament.
Continuarea tratamentului
În cazul pacienţilor în curs de tratament biologic sau cu ts-DMARDs (inclusiv cei provenind din
cazuri pediatrice, terapii iniţiate în străinătate sau alte situaţii justificate, corespunzător
documentate), pacientul este considerat ameliorat (responder) şi poate continua tratamentul cu
condiţia atingerii obiectivului terapeutic, respectiv atingerea remisiunii (DAPSA ≤ 4) sau cel
puţin a activităţii scăzute a bolii (4 < DAPSA ≤ 14). Până la obţinerea acestui obiectiv se acceptă
un răspuns bun sau moderat la tratament (DAPSA85, DAPSA75) faţă de evaluarea iniţială
(înainte de iniţierea tratamentului biologic).
Se definesc ca nonresponderi la tratamentul administrat acei pacienţi care au un răspuns minor la
tratament respectiv o scădere cu 50% a DAPSA (DAPSA50) faţă de evaluarea iniţială (înainte de
iniţierea respectivului tratament biologic) menţinându-se în boală cu activitate moderată (14 <
DAPSA ≤ 28) sau înaltă (DAPSA > 28).
În cazul pacienţilor care au răspuns la tratament, dar la care se înregistrează o pierdere a
răspunsului, definite prin prezenţa unui răspuns minor la tratament, respectiv ameliorare doar cu
50% a valorii DAPSA (DAPSA50) între 2 evaluări succesive, cu condiţia trecerii într-un grad
mai mare de activitate (de exemplu de la remisiune la activitatea joasă sau de la activitate joasă la
activitate moderată), se impune schimbarea terapiei administrate.
Medicul curant este singurul care poate evalua corect gradul de răspuns la terapie şi poate
recomanda continuarea sau schimbarea tratamentului administrat.
O schemă propusă de reducere a expunerii la agentul biologic se face după cum urmează:
- adalimumabum (original sau biosimilar) 40 mg injectabil subcutanat - se creşte intervalul
între administrări la 3 săptămâni timp de 6 luni, apoi la o lună, cu condiţia păstrării
răspunsului terapeutic.
- certolizumab: se creşte intervalul între administrări la 6 săptămâni timp de 6 luni, apoi la
8 săptămâni, cu condiţia păstrării răspunsului terapeutic (schema aplicabilă în cazul în
care remisiunea este obţinută cu 400 mg o dată la 4 săptămâni). Dacă se utilizează 200 mg
la 2 săptămâni, se creşte intervalul la 3 săptămâni timp de 6 luni, apoi la 4 săptămâni.
- etanerceptum (original sau biosimilar) pentru doza de 50 mg/săpt. injectabil subcutanat -
se creşte intervalul între administrări la 10 zile timp de 6 luni, apoi la 2 săptămâni, cu
condiţia păstrării răspunsului terapeutic.
- golimumabum 50 mg injectabil subcutanat - se creşte intervalul la 6 săptămâni timp de 6
luni, apoi la 2 luni, în aceeaşi dată a lunii, cu condiţia păstrării răspunsului terapeutic.
- infliximabum (original sau biosimilar) utilizat în doza care a indus remisiunea - se creşte
intervalul între perfuzii la 10 săptămâni timp de 6 luni, apoi la 12 săptămâni, fără a se
depăşi intervalul de 16 săptămâni între administrări;
- secukinumabum 150/300 mg injectabil subcutanat se creşte intervalul la 6 săptămâni
pentru 6 luni, apoi la 2 luni, în aceeaşi dată a lunii, cu condiţia păstrării răspunsului
terapeutic.
- ixekizumabum 80 mg injectabil subcutanat se crește intervalul la 6 săptămâni pentru 6
luni, apoi la 2 luni, cu condiția păstrării răspunsului terapeutic
Criterii de excludere a pacienţilor din tratamentul cu terapii biologice sau ts-DMARDs sau
contraindicaţii pentru acestea
1. pacienţi cu infecţii severe (actuale, netratate) precum (dar nu limitativ): stări septice,
abcese, tuberculoză activă, infecţii oportuniste sau orice alte infecţii considerate
semnificative în opinia medicului curant
2. tratamentul biologic este contraindicat la pacienţii cu infecţii active cu VHB şi utilizat cu
prudenţă la cei cu infecţie cronică VHC, cu monitorizare atentă. În ambele situaţii de
infecţie virală B sau C decizia de iniţiere/continuare a terapiei impune avizul medicului
infecţionist sau gastroenterolog;
3. antecedente de hipersensibilitate la adalimumab (original sau biosimilar), certolizumab,
etanercept (original sau biosimilar), golimumab, infliximab (original sau biosimilar), la
proteine murine sau la oricare dintre excipienţii produsului folosit;
4. sarcina/alăptarea; la pacienţii de vârstă fertilă eventualitatea unei sarcini va fi atent
discutată anterior concepţiei împreună cu medicul curant şi medicul de obstetrică-
ginecologie; pentru pacienţii care doresc să procreeze, medicul curant va ţine cont de
informaţiile din rezumatul caracteristicilor produsului pentru certolizumab pegol;
5. pacienţi cu stări de imunodeficienţă severă;
6. administrarea concomitentă a vaccinurilor cu germeni vii;
7. afecţiuni maligne prezente sau afecţiuni maligne în antecedente fără aviz oncologic.
8. orice contraindicaţii recunoscute ale terapiilor biologice, conform RCP fiecărui produs;
9. lipsa/retragerea consimţământului pacientului faţă de tratament;
10. pierderea calităţii de asigurat;
11. în cazul non-aderenţei la tratament, medicul curant va evalua cauzele acesteia şi
oportunitatea continuării terapiei biologice, având în vedere îndeplinirea tuturor criteriilor
de continuare/modificare a terapiei.
12. pentru infliximab original sau biosimilar, readministrarea după un interval liber de peste
16 săptămâni;
13. insuficienţa cardiacă congestivă severă (NYHA clasa III/IV), cu excepţia etanercept la
care se va consulta rezumatul caracteristicilor produsului.
14. pacienţi cu lupus sau sindroame lupus-like, cu excepţia etanercept la care se va consulta
rezumatul caracteristicilor produsului.
III. Prescriptori
Medicul de specialitate care are dreptul de a prescrie tratament specific în conformitate cu
Hotărârea Guvernului nr. 720/2008 pentru aprobarea listei cuprinzând denumirile comune
internaţionale corespunzătoare medicamentelor de care beneficiază asiguraţii, cu sau fără
contribuţie personală, pe bază de prescripţie medicală, în sistemul de asigurări sociale de
sănătate, precum şi denumirile comune internaţionale corespunzătoare medicamentelor care se
acordă în cadrul programelor naţionale de sănătate, republicata, cu modificările şi completările
ulterioare, va completa o foaie de observaţie/fişă medicală care va conţine evaluările clinice şi de
laborator sau imagistice necesare, datele fiind introduse în aplicaţia informatică Registrul Român
de Boli Reumatice.
Scala analogă vizuală (VAS) este completată direct de pacient pe fişă, acesta semnând şi datând
personal.
Pentru iniţierea terapiei biologice sau ts-DMARDs se recomandă obţinerea unei a doua opinii de
la un medic primar în specialitatea reumatologie dintr-un centru universitar (Bucureşti, Iaşi, Cluj,
Târgu Mureş, Constanţa, Craiova, Timişoara) privind diagnosticul, gradul de activitate a bolii şi
necesitatea instituirii tratamentului biologic sau ts-DMARDs.
Medicul curant are obligaţia să discute cu pacientul starea evolutivă a bolii, prognosticul şi
riscurile de complicaţii, justificând indicaţia de tratament biologic sau ts-DMARDs. Vor fi
detaliate atât beneficiile previzibile, cât şi limitele şi riscurile potenţiale ale acestor terapii, vor fi
discutate diversele variante de tratament disponibil (preparate şi scheme terapeutice), precum şi
monitorizarea necesară, astfel încât pacientul să fie complet informat asupra tuturor aspectelor
legate de tratamentul recomandat. Medicul curant va solicita pacientului să semneze o declaraţie
de consimţământ informat privind tratamentul recomandat, care va include în clar denumirea
comună internaţională şi numele comercial al preparatului recomandat şi va fi semnată şi datată
personal de către pacient. Consimţământul este obligatoriu la iniţierea tratamentului, precum şi pe
parcursul acestuia, dacă: se schimbă schema terapeutică (denumirea comună internaţională sau
preparat comercial, doza sau frecvenţa de administrare) sau pacientul trece în grija altui medic
curant. Medicul curant are obligaţia de a păstra originalul consimţământului informat.”
Protocol terapeutic corespunzător poziţiei nr. 17, cod (L041M): SPONDILOARTRITA AXIALĂ, INCLUSIV SPONDILITA ANCHILOZANTĂ - AGENȚI
BIOLOGICI: ADALIMUMABUM**1 (ORIGINAL ȘI BIOSIMILAR), CERTOLIZUMABUM**1, ETANERCEPTUM**1 (ORIGINAL ȘI BIOSIMILAR),
GOLIMUMABUM**1, INFLIXIMABUM**1 (ORIGINAL ȘI BIOSIMILAR), SECUKINUMABUM**1
I. Definiția afecțiunii
Spondiloartritele (SpA) sunt un grup de boli inflamatoare cronice care afecteaza scheletul axial (articulațiile sacro-iliace si
coloana vertebrala), uneori si articulațiile periferice (oligoartrita asimetrica interesand predominant articulațiile membrelor
inferioare), asociate frecvent cu entesita, dactilita, manifestari extraarticulare (uveita acuta anterioara, psoriazis, boala inflamatoare
intestinală), precum si un factor genetic predispozant: antigenul HLA-B27.
Clasificarea actuală a SpA in forma axiala (SpAax) si forma periferica (SpAp) se bazeaza pe manifestările clinice
predominante: axiale sau periferice
SpAax este o boala inflamatoare cronică afectând predominant scheletul axial (articulații sacro-iliace si coloană), avand 2
subtipuri principale:
- spondiloartrita axiala nonradiografica (SpAax nr), fără sacroiliită radiografica, si
- spondilita anchilozantă (SA) cu sacroiliită evidentiata radiologic.
Criterii de includere a pacienților cu SpAax (SA, SpAax nr) în tratamentul biologic cu blocanți de TNFα (adalimumabum original și
biosimilar, certolizumabum, etanerceptum original și biosimilar, golimumabum, infliximabum original și biosimilar) și blocanți de IL17
(secukinumab):
1. Diagnosticul cert de SpAax se stabileste de către medicul reumatolog, si se bazează demonstrarea sacroiliitei pe imagistica (IRM:
cu semne de inflamatie activa sau radiografie) la care se asociaza, conform criteriilor de clasificare ale SpAax, cel putin unul dintre
elementele caracteristice ale SpAax:
- artrita
- entesita (calcâi)
- uveita
- dactilita
- psoriasis
- boala Crohn/colita ulcerativă
- răspuns bun la AINS
- antecedente de SpAax
- HLA-B27
- nivele crescute de proteina C reactiva (PCR)
In cazul in care pacientul prezinta pe radiografie modificari de sacroiliita, care sa indeplineasca criteriile de clasificare New York
modificate (1984), cazul se incadreaza ca SA, conform celor de mai jos:
- durere lombară joasă si redoare, cu durata de peste 3 luni, care se ameliorează la mobilizare și nu dispare în repaus;
- limitarea mișcării coloanei lombare în plan sagital și frontal;
- limitarea expansiunii cutiei toracice;
- criteriul imagistic: sacroiliita unilaterală grad 3-4 sau sacroiliita bilaterală grad 2-4 radiografic.
Diagnosticul cert de SA presupune prezența criteriului imagistic asociat cel puțin unui criteriu clinic.
BASDAI (Bath Ankylosing Spondylitis Activity Index) este format din 6 întrebări privind principalele 5 simptome din spondilită
anchilozantă: oboseală, durerea coloanei cervicale, toracale sau lombare, durerea/tumefacția articulațiilor periferice, durerea la
atingere ori presiune la nivelul entezelor, redoare matinală (severitate, durată). Aprecierea se face folosind scala analogă vizuală
(VAS) - o scală de 0-10, în care se notează cu 0 = absența durerii, oboselii și 10 - durere sau oboseală foarte severă. Se face scorul
total adunând întrebările 1-4 cu media întrebărilor 5 și 6, iar rezultatul se împarte la 5. (vezi anexa BASDAI).
ASDAS (Ankylosing Spondylitis Disease Activity Score) este format din 5 variabile: durerea lombară cuantificată în întrebarea nr. 2 din
BASDAI, durata redorii matinale cuantificată prin întrebarea nr. 6 din BASDAI, VAS (0-10) care cuantifică activitatea bolii de către
pacient în ultima săptămână, durerile și tumefacțiile articulare resimțite de pacient cuantificate prin a treia întrebare din BASDAI,
VSH (la 1 h) sau PCR cantitativ (mg/L).
4. Prezența afectărilor articulațiilor coxofemurale și a manifestărilor extra-articulare reprezintă factori adiționali ce permit
administrarea terapiei anti-TNFα la un scor mai mic de activitate al bolii cu un BASDAI > 4 sau la un scor al ASDAS între 2,1 și 2,5.
1. Tuberculoza
Înaintea inițierii terapiei se va evalua riscul pacientului cu SpAax de a dezvolta o reactivare a unei tuberculoze latente, în condițiile
riscului epidemiologie mare al acestei populații. Evaluarea riscului de tuberculoză va cuprinde: anamneză, examen clinic, radiografie
pulmonară și teste de tip IGRA (interferon-gamma release assays): QuantiFERON TB Gold sau testul cutanat la tuberculină (TCT).
Pentru pacienții testați pozitiv la QuantiFERON sau la TCT (TCT) ≥ 5 mm se indică consult pneumologic în vederea chimioprofilaxiei
(efectuată sub supravegherea medicului pneumolog; terapia biologică se poate iniția după minimum o lună de tratament profilactic,
numai cu avizul expres al medicului pneumolog). Numai la pacienții care au avut teste inițiale negative, se recomandă repetarea
periodică a screening-ului pentru reactivarea tuberculozei (inclusiv testul QuantiFERON sau TCT), în caz de necesitate, dar nu mai rar
de un an (la reevaluare se va folosi același test care a fost folosit inițial).
Pentru detalii legate de definirea pacienților cu risc crescut și a conduitei de urmat, precum și a situațiilor particulare întâlnite în
practică, medicul curant va utiliza recomandările in extenso din Ghidul de tratament al SA elaborat de Societatea Română de
Reumatologie.
2. Hepatitele virale
Ținând cont de riscul crescut al reactivării infecțiilor cu virusuri hepatitice B și C, care pot îmbrăca forme fulminante, deseori letale,
este imperios necesar ca înaintea inițierii terapiei cu un agent biologic să se efectueze screeningul infecțiilor cronice cu virusurile
hepatitice B și C. Markerii serologici virali care trebuie obligatoriu solicitați alături de transaminaze înainte de inițierea unei terapii
biologice sunt: pentru virusul hepatitic B (VHB): AgHBs, anticorpi anti-HBs, anticorpi anti-HBc (IgG); pentru virusul hepatitic C (VHC):
anticorpi anti-VHC.
Decizia de inițiere a terapiei biologice la cei cu markeri virali pozitivi impune avizul explicit al medicului specialist în boli infecțioase
sau gastroenterologie, care va efectua o evaluare completă (hepatică și virusologică) a pacientului și va recomanda măsurile
profilactice care se impun, stabilind momentul când terapia biologică a SpAax poate fi inițiată, precum și schema de monitorizare a
siguranței hepatice. Se recomandă repetarea periodică, a screeningului pentru infecțiile cronice cu virusuri hepatitice B și C, în caz de
necesitate, dar nu mai rar de un an.
Pentru detalii legate de managementul infecției cu virusuri hepatitice la pacienții cu terapii biologice medicul curant va utiliza
recomandările in extenso din Ghidul de tratament al SA elaborat de Societatea Română de Reumatologie și protocoalele terapeutice
din hepatitele cronice aprobate de Ministerul Sănătății și Casa Națională de Asigurări de Sănătate.
Scheme terapeutice
La pacienții la care sunt îndeplinite criteriile privind inițierea terapiei biologice medicul curant va alege, în funcție de particularitățile
cazului și caracteristicile produselor disponibile, preparatul biologic pe care îl consideră adecvat. De regulă, nu se recomandă
combinarea preparatului biologic cu un remisiv sintetic (sulfasalazină).
Blocanți de IL17 utilizați în SA - secukinumab: doza recomandată este de 150 mg/săptămână subcutanat timp de 4 săptămâni (1
injecție la săptămânile 0, 1, 2 și 3), ulterior de 150 mg/lună subcutanat (1 injecție în fiecare lună începând cu săptămâna 4). La
pacienții care au început tratamentul cu secukinumabum 150 mg si au avut un răspuns clinic inadecvat (conform definiției de mai jos
la capitolul „Continuarea tratamentului”), se poate crește doza de secukinumabum la 300 mg/lună. Fiecare doză de 300 mg este
administrată sub forma a două injecții subcutanate de 150 mg; se indică in tratamentul in SpAax (SA si SpA ax nr).
Evaluarea răspunsului la tratamentului biologic
Evaluarea răspunsului la tratament se face la 24 de săptămâni de tratament în vederea încadrării cazului ca responder sau
nonresponder, ținând cont de următoarele elemente:
1. Dinamica ASDAS definită ca diferență între ASDAS-ul anterior și cel actual (delta ASDAS):
- delta ASDAS ≥ 1,1- ameliorare clinică importantă,
- delta ASDAS ≥ 2 - ameliorare clinică majoră;
- delta ASDAS < 1,1 - ameliorare clinică absentă
2. Dinamica BASDAI care se definește ca modificare procentuală (%) sau scăderea acestuia în valoare absolută, față de evaluarea
anterioară.
Continuarea tratamentului
În cazul pacienților în curs de tratament biologic (inclusiv cei provenind din cazuri pediatrice, terapii inițiate în străinătate sau alte
situații justificate, corespunzător documentate), tratamentul se continuă dacă pacientul este responder, după cum urmează:
a) se înregistrează ameliorare de peste 50% a BASDAI;
b) se înregistrează o scădere a valorilor VSH și/sau CRP cu peste 50%;
c) delta ASDAS ≥ 1,1.
Acest profil se raportează față de inițiere și/sau față de evaluarea anterioară.
În caz de discordanțe între valorile ASDAS și delta ASDAS cu cele ale BASDAI, vor prima la evaluarea răspunsului ASDAS și delta
ASDAS.
Boala cu activitate medie (1,3 < ASDAS < 2,1) este acceptată doar în primul an de tratament, țintă fiind ASDAS ≤ 1,3 (boală inactivă).
Medicul curant este cel care poate evalua corect gradul de răspuns la terapie și poate încadra cazul ca responder sau nonresponder
la tratamentul administrat. Apariția unei reacții adverse poate impune schimbarea terapiei biologice.
Lipsa de ameliorare a criteriilor enunțate după schimbări succesive ale agenților biologici duce la oprirea tratamentului biologic.
Evoluția bolii va fi strâns monitorizată, clinic și biologic (lunar sau cel puțin o dată la fiecare 3 - 6 luni), iar medicul curant va adapta și
modifica schema de tratament, utilizând ASDAS și BASDAI ca indicatori de evoluție a afecțiunii, ținta terapeutică fiind obținerea
remisiunii sau atingerea unui grad scăzut de activitate a bolii.
În conformitate cu recomandările EULAR și ținând cont de preocuparea pentru minimalizarea expunerii la riscurile implicite ale
tratamentului biologic, se recomandă ca la pacienții aflați în remisiune persistentă (boală inactivă) ASDAS ≤ 1,3 și valori normale VSH
și PCR la 2 evaluări succesive (la interval de minimum 6 luni între evaluări) tratamentul biologic administrat să fie redus treptat.
Această reducere a expunerii la terapie biologică se face treptat, monitorizând evoluția pacientului, cu posibilitatea revenirii în orice
moment la schema inițială în cazul unui puseu evolutiv de boală.
O schemă propusă de reducere a expunerii la agentul biologic se face după cum urmează:
- adalimumabum original și biosimilar 40 mg injectabil subcutanat se crește intervalul între administrări la 3 săptămâni pentru
6 luni, apoi la o lună, cu condiția păstrării răspunsului terapeutic;
- certolizumab pegol: se crește intervalul dintre administrări la 6 săptămâni pentru 6 luni cu condiția păstrării răspunsului
terapeutic (schema aplicabilă în cazul în care remisiunea este obținută cu 400 mg sc la 4 săptămâni). Dacă se utilizează 200 mg
subcutanat la 2 săptămâni se crește intervalul la 3 săptămâni pentru 6 luni, apoi la 4 săptămâni;
- etanerceptum (original sau biosimilar) pentru doza de 50 mg/săpt. injectabil subcutanat - se crește intervalul între
administrări la 10 zile timp de 6 luni, apoi la 2 săptămâni, cu condiția păstrării răspunsului terapeutic. Alternativ se poate
folosi doza de 25 mg la 5 zile timp de 6 luni, apoi 25 mg/săptămână, cu condiția păstrării răspunsului terapeutic;
- golimumabum 50 mg injectabil subcutanat se crește intervalul la 6 săptămâni pentru 6 luni, apoi la 2 luni, în aceeași dată a
lunii, cu condiția păstrării răspunsului terapeutic;
- infliximabum (original sau biosimilar) utilizat în doza care a indus remisiunea - se crește intervalul între perfuzii la 10
săptămâni timp de 6 luni, apoi la 12 săptămâni, fără a se depăși intervalul de 16 săptămâni între administrări.
Criterii de excludere a pacienților din tratamentul cu terapii biologice sau contraindicații pentru acestea
1. pacienți cu infecții severe (actuale, netratate) precum (dar nu limitativ): stări septice, abcese, tuberculoză activă, infecții
oportuniste sau orice alte infecții considerate semnificative în opinia medicului curant;
2. tratamentul biologic este contraindicat la pacienții cu infecții active cu VHB și utilizat cu prudență la cei cu infecție cronică
VHC, cu monitorizare atentă. În ambele situații de infecție virală B sau C decizia de inițiere/continuare a terapiei impune avizul
medicului infecționist sau gastroenterolog;
3. antecedente de hipersensibilitate la adalimumab original și biosimilar, certolizumab, etanercept (original sau biosimilar),
golimumab, infliximab (original sau biosimilar), secukinumab, la proteine murine sau la oricare dintre excipienții produsului
folosit;
4. sarcina/alăptarea; la pacienții de vârstă fertilă eventualitatea unei sarcini va fi atent discutată anterior concepției împreună cu
medicul curant și medicul de obstetrică-ginecologie; pentru pacienții care doresc să procreeze, medicul curant va ține cont de
informațiile din rezumatul caracteristicilor produsului pentru certolizumab pegol;
5. pacienți cu stări de imunodeficiență severă;
6. administrarea concomitentă a vaccinurilor cu germeni vii;
7. afecțiuni maligne prezente sau afecțiune maligne în antecedente fără avizul oncologic;
8. orice contraindicații recunoscute ale terapiilor biologice;
9. lipsa/retragerea consimțământului pacientului față de tratament;
10. pierderea calității de asigurat;
11. în cazul non-aderenței majore la tratament, medicul curant va evalua cauzele acesteia și oportunitatea continuării terapiei
biologice, având în vedere îndeplinirea tuturor criteriilor de continuare/modificare a terapiei.
12. pentru infliximab original sau biosimilar: readministrarea după un interval liber de peste 16 săptămâni;
13. insuficiență cardiacă congestivă severă (NYHA clasa III/IV), cu excepția etanercept la care se va consulta rezumatul
caracteristicilor produsului;
14. pacienți cu lupus sau sindroame lupus-like, cu excepția etanercept la care se va consulta rezumatul caracteristicilor
produsului.
III. Prescriptori
Medicul de specialitate care are dreptul de a prescrie tratament specific în conformitate cu Hotărârea Guvernului nr.
720/2008 pentru aprobarea Listei cuprinzând denumirile comune internaționale corespunzătoare medicamentelor de care
beneficiază asigurații, cu sau fără contribuție personală, pe bază de prescripție medicală, în sistemul de asigurări sociale de sănătate,
precum și denumirile comune internaționale corespunzătoare medicamentelor care se acordă în cadrul programelor naționale de
sănătate, cu modificările și completările ulterioare, va completa o foaie de observație/fișă medicală care va conține evaluările clinice
și de laborator sau imagistice necesare, datele fiind introduse în aplicația informatică Registrul Român de Boli Reumatice.
Se recomandă înregistrarea următoarelor date, atât la inițierea terapiei, cât și pe parcursul evoluției bolii sub tratament:
- informații demografice și generale despre pacient;
- diagnosticul cert de SA;
- istoricul bolii (debut, evoluție, scheme terapeutice anterioare - preparate, doze, data inițierii și data opririi
tratamentului, evoluție sub tratament), prezența manifestărilor sistemice sau non-articulare;
- antecedente semnificative și comorbidități;
- starea clinică actuală (NAD, NAT, redoare matinală, deficite funcționale);
- BASDAI, ASDAS;
- nivelul reactanților de fază acută (VSH, PCR cantitativ);
- rezultatele screening-ului pentru tuberculoză (inclusiv rezultat test Quantiferon), avizul medicului pneumolog în cazul
unui rezultat pozitiv;
- rezultatele testelor pentru hepatitele virale B și C, avizul medicului gastroenterolog sau infecționist în cazul unui rezultat
pozitiv;
- alte teste de laborator relevante;
- evaluarea gradului de leziuni osteo-articulare (imagistic: radiologic/IRM);
- justificarea recomandării tratamentului cu agenți biologici (verificarea îndeplinirii criteriilor de protocol);
- preparatul biologic recomandat: denumirea comună internațională și denumirea comercială, precizând doza și schema
terapeutică;
- apariția și evoluția în caz reacții adverse post-terapeutice, complicații, comorbidități.
Chestionarul BASDAI pentru evaluarea globală a activității bolii de către pacient este completat direct de pacient pe fișă,
acesta semnând și datând personal.
Pentru inițierea terapiei biologice se recomandă obținerea unei a doua opinii de la un medic primar în specialitatea
reumatologie dintr-un centru universitar (București, Iași, Cluj, Târgu Mureș, Constanța, Craiova, Timișoara) privind diagnosticul,
gradul de activitate a bolii și necesitatea instituirii tratamentului biologic.
Medicul curant are obligația să discute cu pacientul starea evolutivă a bolii, prognosticul și riscurile de complicații, justificând
indicația de tratament biologic. Vor fi detaliate atât beneficiile previzibile, cât și limitele și riscurile potențiale ale acestor terapii, vor
fi discutate diversele variante de tratament disponibil (preparate și scheme terapeutice), precum și monitorizarea necesară, astfel
încât pacientul să fie complet informat asupra tuturor aspectelor legate de tratamentul biologic recomandat.
Medicul curant va solicita pacientului să semneze o declarație de consimțământ informat privind tratamentul recomandat,
care va include în clar denumirea comună internațională și numele comercial al preparatului recomandat și va fi semnată și datată
personal de către pacient. Consimțământul este obligatoriu la inițierea tratamentului biologic, precum și pe parcursul acestuia, dacă:
se schimbă schema terapeutică (denumirea comună internațională sau preparat comercial, doza sau frecvența de administrare) sau
pacientul trece în grija altui medic curant. Medicul curant are obligația de a păstra originalul consimțământului informat.
DCI SUNITINIBUM
Protocol terapeutic corespunzător poziţiei nr. 205, cod (L042C): DCI SUNITINIBUM
I. Indicaţii:
1. Carcinomul renal avansat şi/sau metastatic
2. Tumori stromale gastro-intestinale maligne (GIST) nerezecabile şi/sau metastatice după
eşecul terapiei cu imatinib mesilat datorită rezistenţei sau intoleranţei
3. Tratamentul tumorilor neuroendocrine pancreatice pNET bine diferentiate, nerezecabile sau
metastatice, la adulti care au prezentat progresia bolii
III. Tratament
VII. Prescriptori
- medicii din specialitatea oncologie medicală. Continuarea tratamentului se poate face şi pe
baza scrisorii medicale de către medicii de familie desemnaţi.
”Protocol terapeutic corespunzător poziţiei nr. 18 cod (L043M): POLIARTRITA REUMATOIDĂ - AGENŢI BIOLOGICI:
INFLIXIMABUM**1 (ORIGINAL ŞI BIOSIMILAR), ETANERCEPTUM**1 (ORIGINAL ŞI BIOSIMILAR),
ADALIMUMABUM**1 (ORIGINAL ŞI BIOSIMILAR), GOLIMUMABUM**1, CERTOLIZUMABUM**1, RITUXIMABUM**1
(ORIGINAL ŞI BIOSIMILAR), TOCILIZUMABUM**1, ABATACEPTUM**1 ŞI REMISIVE SINTETICE ŢINTITE:
BARICITINIB**1, TOFACITINIB**1, UPADACITINIB**1
Poliartrita reumatoidă reprezintă forma cea mai frecventă de reumatism inflamator, afectând aproximativ 1% din populaţia generală.
Netratată sau tratată necorespunzător are de obicei o evoluţie severă şi progresiv agravantă, generând durere şi inflamaţie articulară,
distrucţii osteocartilaginoase definitive şi handicap funcţional semnificativ. Severitatea bolii rezultă din faptul că peste 50% din
pacienţi îşi încetează activitatea profesională în primii 5 ani de boală, iar la 10% din cazuri apare o invaliditate gravă în primii 2 ani de
evoluţie. Apariţia unor leziuni viscerale este responsabilă de o scurtare a duratei medii de viaţă cu 5 până la 10 ani. Având în vedere
severitatea potenţială şi riscul de complicaţii, diagnosticul PR trebuie confirmat într-un stadiu cât mai precoce şi în acest sens pacientul
va fi îndrumat către un medic reumatolog.
Diagnosticul cert de poliartrită reumatoidă va fi confirmat de medicul reumatolog, cât mai devreme faţă de debutul bolii, conform
criteriilor de clasificare EULAR/ACR 2010. Populaţia-ţintă de pacienţi la care se aplică aceste criterii este reprezentată de pacienţi cu
cel puţin o articulaţie tumefiată şi la care prezenţa sinovitei nu poate fi explicată de o altă boală. Sunt evaluate cantitativ un număr de 4
domenii, conform tabelului de mai jos, pentru diagnosticul de PR fiind necesare minimum 6 puncte din 10 posibile (Tabel 1).
În aprecierea potenţialului evolutiv al bolii sunt consideraţi factori de prognostic nefavorabil următorii:
- vârsta sub 45 ani la debut;
- un titru înalt al factorilor reumatoizi sau al anticorpilor anti-CCP (de peste 10 ori valoarea normală);
- valori mari ale reactanţilor de fază acută: proteina C reactivă > 5 ori limita superioară a normalului sau VSH > 50 mm/1 h;
- numărul mare de articulaţii tumefiate (> 5 articulaţii tumefiate);
- eroziuni evidenţiate imagistic;
- status funcţional alterat (HAQ peste 1,5);
- prezenţa manifestărilor extra-articulare (noduli reumatoizi, sindrom Felty sau vasculită sau altele).
II. Tratamentul remisiv al poliartritei reumatoide, evaluare, criterii de includere şi excludere, scheme terapeutice pentru
terapia biologică şi cu remisive sintetice ţintite
Tratamentul remisiv (de fond) al poliartritei reumatoide este obligatoriu în toate formele active ale bolii.
Nomenclatura utilizată în acest protocol respectă recomandările actuale EULAR: terapii remisive sau modificatoare de boală (Disease-
Modifying Antirheumatic Drugs - DMARDs), care se clasifică în:
- remisive sintetice (sDMARDs), cu subtipurile: sintetice convenţionale (csDMARDs) şi sintetice ţintite (tsDMARDs);
- remisive biologice (bDMARDs), care pot fi originale (boDMARDs) sau biosimilare (bsDMARDs).
Conform recomandărilor EULAR, revizia 2013/2016, tratamentul cu remisive sintetice convenţionale reprezintă prima linie
terapeutică, este obligatoriu în toate formele active ale bolii şi trebuie început cât mai devreme de la stabilirea diagnosticului (ideal în
primele 6 săptămâni de la diagnostic).
- activităţii joase a bolii (LDA), la cazurile la care nu se poate obţine remisiunea (cel mai frecvent în formele constituite de
boală).
Cele mai utilizate terapii remisive sintetice convenţionale sunt reprezentate de:
- metotrexat - conform EULAR reprezintă medicaţia remisivă sintetică convenţională de primă alegere, cu excepţia cazurilor
când există contraindicaţii majore, în doza de întreţinere uzuală: 20 mg/săptămână (în funcţie de toleranţă), de regulă oral.
Pentru creşterea toleranţei, asocierea de folat este de regulă recomandată, iar administrarea injectabilă (subcutanat sau
intramuscular) a metotrexatului trebuie luată în calcul pentru creşterea biodisponibilităţii şi reducerea riscului de efecte adverse
digestive (alături de administrarea de domperidonă şi antiemetice: ondansetron sau granisetron);
- leflunomid - utilizat ca alternativă la metotrexat doar atunci când acesta este contraindicat ori la pacienţii nonresponsivi, cu
răspuns insuficient sau care au dezvoltat reacţii adverse la metotrexat, în doza uzuală de 20 mg/zi;
- sulfasalazina - utilizat ca alternativă la metotrexat doar atunci când acesta este contraindicat ori la pacienţii nonresponsivi, cu
răspuns insuficient sau care au dezvoltat reacţii adverse la alte remisive sintetice, doza de întreţinere uzuală minim 2 g/zi,
crescută la nevoie până la 3 g/zi (funcţie de toleranţă);
- hidroxiclorochina - utilizată de obicei în asociere cu alte remisive sintetice convenţionale majore (de exemplu: metotrexat,
leflunomid, sulfasalazină), din cauza eficacităţii relative mai mici; utilizarea sa, ca a doua opţiune de remisiv sintetic, în afara
metotrexat, nu este considerată suficientă pentru indicaţia de terapie biologică şi sintetică ţintită (tsDMARDs); doza uzuală de
400 mg/zi;
- următoarele 2 preparate remisive sintetice convenţionale au în prezent, conform EULAR, indicaţie foarte limitată în PR,
rezervată doar formelor nonresponsive, care nu au răspuns la nicio altă terapie sintetică sau biologică sau care au dezvoltat
reacţii adverse la alte remisive sintetice sau biologice, fiind utilizate doar în situaţii excepţionale:
În funcţie de particularităţile cazului tratat şi de gradul de activitate a bolii, medicul curant formulează schema de tratament şi indică
aceste preparate remisive, care se pot utiliza singure sau în asociere, iar asocierea trebuie de obicei să includă metotrexat.
Glucocorticoizii în doze mici (≤ 7,5 mg/zi) trebuie avuţi în vedere ca parte a strategiei terapeutice iniţiale (în asociere cu unul sau mai
multe remisive sintetice convenţionale), însă tratamentul trebuie redus şi oprit cât mai rapid posibil.
Evaluarea activităţii bolii
Evaluarea activităţii bolii este obligatorie pentru alegerea schemei terapeutice şi evaluarea gradului de răspuns la tratament; se face
prin calcularea unui indice cumulativ numit scorul activităţii bolii (DAS28).
Pentru aprecierea răspunsului la tratament se vor folosi criteriile de răspuns EULAR, utilizând DAS28 (Tabel 2):
Medicul curant este singurul care poate evalua corect gradul de răspuns la terapie şi poate încadra cazul ca având lipsă de răspuns sau
răspuns parţial la tratamentul remisiv sintetic convenţional, situaţie în care se poate indica utilizarea terapiilor biologice sau sintetice
ţintite (tsDMARDs).
Pacienţii cu poliartrită reumatoidă activă, la care boala nu poate fi satisfăcător controlată prin aplicarea corectă a tratamentului remisiv
sintetic convenţional, necesită utilizarea de tratament biologic sau sintetic ţintit (tsDMARDs).
În vederea iniţierii unei terapii biologice sau sintetice ţintite (tsDMARDs), medicul curant va înregistra o serie de parametri de
activitate a bolii, între care următorii sunt obligatorii:
- numărul de articulaţii dureroase (NAD);
- numărul de articulaţii tumefiate (NAT);
- redoarea matinală (în minute);
- scala analogă vizuală (VAS în milimetri) pentru evaluarea globală a activităţii bolii de către pacient;
- VSH (la 1 oră);
- proteina C reactivă (determinată cantitativ, nu se admit evaluări calitative sau semicantitative), determinarea este obligatorie,
chiar dacă nu este folosită la calculul DAS28.
Datele medicale ale pacientului vor fi introduse în aplicaţia informatică numită Registrul Român de Boli Reumatice (RRBR).
Criterii de includere a pacienţilor cu poliartrită reumatoidă în tratamentul cu agenţii biologici infliximabum (original şi biosimilar),
etanerceptum (original şi biosimilar), adalimumabum (original şi biosimilar), golimumabum, certolizumabum, rituximabum (original
şi biosimilar), tocilizumabum, abataceptum şi cu remisive sintetice ţintite (baricitinib, tofacitinib, upadacitinib).
Pentru includerea unui pacient cu poliartrită reumatoidă în terapia biologică sau în terapia cu remisive sintetice ţintite (tsDMARD) este
necesară îndeplinirea simultană a următoarelor 4 criterii:
2. a) Pacienţi cu poliartrită reumatoidă severă, cu activitate ridicată a bolii (DAS > 5,1), în pofida tratamentului administrat;
2. b) Pacienţi cu poliartrită reumatoidă precoce (< 2 ani de la debut), cu activitate medie a bolii (DAS28 > 3,2) în pofida
tratamentului administrat, dar cu prezenţa a cel puţin 5 factori de prognostic nefavorabil (conform criteriilor prezentate la pct.
I). Pentru oricare categorie 2.a) şi 2.b), pacienţii trebuie să prezinte cel puţin:
- 5 sau mai multe articulaţii cu sinovită activă (articulaţii dureroase şi tumefiate);
- şi 2 din următoarele 3 criterii:
• proteina C reactivă > de 3 ori (respectiv de 5 ori pentru pct. 2b) limita superioară a valorilor normale.
Indicele DAS28 se calculează conform practicii uzuale (automat în cazul utilizării aplicaţiei on-line RRBR) în varianta cu 4 variabile
(NAD, NAT, VAS, VSH sau CRP). Medicul curant poate alege să calculeze DAS28 cu oricare dintre cei doi reactanţi de fază acută, va
ţine însă cont că pentru toate evaluările ulterioare va trebui să utilizeze acelaşi parametru care a fost folosit la prima evaluare.
3. Cazuri de poliartrită reumatoidă care nu au răspuns la terapia remisivă sintetică convenţională, corect administrată (atât ca doze, cât
şi ca durate a terapiei), respectiv după utilizarea a cel puţin 2 terapii remisive sintetice convenţionale, cu durata de minimum 12
săptămâni fiecare, dintre care una este de obicei reprezentată de metotrexat (cu excepţia cazurilor cu contraindicaţie majoră la acest
preparat sau a cazurilor care nu tolerează acest tratament, corespunzător documentate). Pentru categoria de pacienţi cu poliartrită
reumatoidă precoce (< 2 ani de la debut), cu activitate medie a bolii (DAS > 3,2) în pofida tratamentului administrat, dar cu prezenţa a
cel puţin 5 factori de prognostic nefavorabil, este necesară utilizarea unei singure terapii remisive sintetice convenţionale, cu durata de
minimum 12 săptămâni, de obicei reprezentată de metotrexat (cu excepţia cazurilor cu contraindicaţie majoră la acest preparat sau a
cazurilor care nu tolerează acest tratament, corespunzător documentate).
4. Absenţa contraindicaţiilor recunoscute pentru terapiile biologice sau sintetice ţintite (tsDMARDs). Definirea unui caz ca având lipsă
de răspuns sau răspuns parţial la terapia remisivă sintetică convenţională se face prin persistenţa criteriilor de activitate, după 12
săptămâni de tratament continuu, cu doza maximă uzual recomandată şi tolerată din preparatul remisiv convenţional respectiv. Pentru a
fi relevante, evaluările (clinice şi de laborator) privind activitatea bolii, precum şi cele pentru excluderea contraindicaţiilor de terapie
biologică sau sintetică ţintită (tsDMARDs) vor fi efectuate într-o perioadă relativ scurtă (ce nu va depăşi de regulă 4 săptămâni).
Screeningul necesar înainte de orice iniţiere a terapiei biologice sau sintetice ţintite (tsDMARDs)
1. Tuberculoza
Înaintea iniţierii terapiei se va evalua riscul pacientului cu poliartrită reumatoidă de a dezvolta o reactivare a unei tuberculoze latente,
în condiţiile riscului epidemiologic mare al acestei populaţii.
Evaluarea riscului de tuberculoză va cuprinde: anamneză, examen clinic, radiografie pulmonară şi teste de tip IGRA (interferon-
gamma release assays): QuantiFERON TB Gold sau testul cutanat la tuberculină (TCT). Pentru pacienţii testaţi pozitiv la
QuantiFERON sau la TCT (TCT) ≥ 5 mm se indică consult pneumologic în vederea chimioprofilaxiei (efectuată sub supravegherea
medicului pneumolog; terapia biologică se poate iniţia după minimum o lună de tratament profilactic, numai cu avizul expres al
medicului pneumolog). Numai la pacienţii care au avut teste iniţiale negative, se recomandă repetarea periodică a screening-ului pentru
reactivarea tuberculozei (inclusiv testul QuantiFERON sau TCT), în caz de necesitate dar nu mai rar de un an (la reevaluare se va
folosi acelaşi test care a fost folosit iniţial).
Pentru detalii legate de definirea pacienţilor cu risc crescut şi a conduitei de urmat, precum şi a situaţiilor particulare întâlnite în
practică, medicul curant va utiliza recomandările în extenso din Ghidul de tratament al poliartritei reumatoide elaborat de Societatea
Română de Reumatologie.
2. Hepatitele virale
Ţinând cont de riscul crescut al reactivării infecţiilor cu virusuri hepatitice B şi C, care pot îmbrăca forme fulminante, deseori letale,
este imperios necesar ca înaintea iniţierii terapiei cu un agent biologic sau sintetic ţintit (tsDMARDs) să se efectueze screeningul
infecţiilor cronice cu virusurile hepatitice B şi C.
Markerii serologici virali care trebuie obligatoriu solicitaţi alături de transaminaze înainte de iniţierea unei terapii biologice sau
sintetice ţintite (tsDMARDs) sunt pentru virusul hepatitic B (VHB): antigen HBs, anticorpi anti-HBs, anticorpi anti-HBc (IgG); pentru
virusul hepatitic C (VHC): anticorpi anti-VHC.
Decizia de iniţiere a terapiei biologice sau sintetice ţintite (tsDMARDs) la cei cu markeri virali pozitivi impune avizul explicit al
medicului specialist în boli infecţioase sau gastroenterologie, care va efectua o evaluare completă (hepatică şi virusologică) a
pacientului şi va recomanda măsurile profilactice care se impun, stabilind momentul când terapia biologică sau sintetică ţintită
(tsDMARDs) a poliartritei reumatoide poate fi iniţiată, precum şi schema de monitorizare a siguranţei hepatice. Se recomandă
repetarea periodică a screening-ului pentru infecţiile cronice cu virusuri hepatitice B şi C, în caz de necesitate, dar nu mai rar de un an.
Pentru detalii legate de managementul infecţiei cu virusuri hepatitice la pacienţii cu terapii biologice sau sintetice ţintite (tsDMARDs)
medicul curant va utiliza recomandările în extenso din Ghidul de tratament al poliartritei reumatoide elaborat de Societatea Română de
Reumatologie şi protocoalele terapeutice din hepatitele cronice aprobate de Ministerul Sănătăţii şi Casa Naţională de Asigurări de
Sănătate.
Conform recomandărilor EULAR, medicul curant poate alege ca primă soluţie terapeutică biologică sau sintetică ţintită (tsDMARDs)
oricare dintre următoarele (fără a se acorda preferinţă sau prioritate unei clase):
- inhibitori TNF (listaţi în ordine alfabetică: adalimumab original şi biosimilar, certolizumab pegol, etanercept original sau
biosimilar, golimumab, infliximab original sau biosimilar);
- abatacept;
- tocilizumab;
- în anumite circumstanţe (detaliate ulterior), rituximab (original şi biosimilar);
- sau un preparat sintetic ţintit (tsDMARDs) (baricitinib, tofacitinib, upadacitinib)
Tratamentul biologic sau sintetic ţintit (tsDMARDs) iniţiat este continuat atâta vreme cât pacientul răspunde la terapie (îndeplinind
criteriile de ameliorare de mai jos) şi nu dezvoltă reacţii adverse care să impună oprirea terapiei. Evaluarea răspunsului la tratament se
face de regulă la fiecare 24 săptămâni de tratament.
De regulă, orice terapie biologică (inclusiv tocilizumab) şi sintetică ţintită (tsDMARDs) se recomandă a fi administrată asociat cu un
remisiv sintetic convenţional (de regulă unul singur, cel mai frecvent utilizat fiind metotrexat, pentru care se recomandă o doză minimă
de 10 mg/săptămână), care este menţinut şi după iniţierea biologicului sau remisivului sintetic ţintit (tsDMARDs). În cazul în care din
motive obiective, documentate corespunzător, nu este posibilă utilizarea concomitentă a niciunui remisiv sintetic convenţional, se
recomandă utilizarea preferenţială de tocilizumab sau de sintetic ţintit (tsDMARDs). De menţionat că în conformitate cu rezumatele
caracteristicilor produselor aprobate, următoarele terapii biologice sau sintetice ţintite (tsDMARDs) pot fi utilizate în monoterapie, în
situaţii speciale ce trebuie documentate: adalimumab original şi biosimilar, certolizumab, etanercept original sau biosimilar,
tsDMARDs (baricitinib, tofacitinib, upadacitinib).
Evaluarea răspunsului la tratament este apreciat prin urmărirea următorilor parametri clinici şi de laborator:
- numărul de articulaţii dureroase (NAD);
- numărul de articulaţii tumefiate (NAT);
- scala analogă vizuală (VAS în milimetri) pentru evaluarea globală a activităţii bolii de către pacient;
- VSH (la 1 oră);
- proteina C reactivă (cantitativ), a cărui determinare este obligatorie, chiar dacă nu este folosit la calculul DAS28;
- indicele cumulativ DAS28 cu 4 variabile (NAD, NAT, VAS şi nivel VSH sau CRP).
Pentru a fi relevante, toate evaluările (clinice şi de laborator) privind activitatea bolii, precum şi cele pentru identificarea unor
potenţiale reacţii adverse vor fi efectuate într-o perioadă relativ scurtă (ce nu va depăşi de regulă 4 săptămâni). În conformitate cu
recomandările EULAR şi principiile strategiei terapeutice "treat to target (T2T)" obiectivul terapeutic este reprezentat de obţinerea
remisiunii, iar în cazurile în care aceasta nu este posibilă, de obţinerea unei activităţi joase a bolii.
Continuarea tratamentului
În cazul pacienţilor în curs de tratament biologic sau sintetic ţintit (tsDMARDs) (inclusiv cei provenind din cazuri pediatrice, terapii
iniţiate în străinătate sau alte situaţii justificate, corespunzător documentate), pacientul este considerat ameliorat şi poate continua
tratamentul cu condiţia atingerii obiectivului terapeutic, respectiv atingerea remisiunii sau cel puţin activitatea joasă a bolii (definite ca
o valoare DAS28 mai mică de 2,6 şi respectiv 3,2). Până la atingerea ţintei terapeutice se va evalua folosind criteriul de răspuns bun
EULAR, respectiv o scădere a DAS28 de minimum 1,2 faţă de evaluarea precedentă.
Medicul curant este singurul care poate evalua corect gradul de răspuns la terapie şi poate recomanda continuarea sau schimbarea
tratamentului administrat. Schimbarea terapiei biologice sau sintetice ţintite (tsDMARDs): la pacienţii având lipsă de răspuns sau
răspuns moderat (vezi Tabel 2) la primul tratament biologic sau sintetic ţintit (tsDMARDs) administrat sau care au dezvoltat o reacţie
adversă documentată care să impună oprirea respectivului tratament, medicul curant va recomanda utilizarea altei terapii biologice sau
sintetice ţintite (tsDMARDs), putând alege, conform recomandărilor EULAR, între oricare dintre următoarele opţiuni (alegerea
făcându-se în funcţie de particularităţile cazului, de evoluţia şi de severitatea bolii):
- un alt inhibitor TNFα biosimilar sau original, pe care pacientul nu l-a mai încercat, cu menţiunea că nu este permisă folosirea
unui biosimilar după un produs original care nu a fost eficient sau a produs o reacţie adversă (inversul afirmaţiei fiind şi el
corect); conform recomandărilor EULAR este în mod explicit permisă utilizarea unui al doilea inhibitor de TNFα după eşecul
primului; în cazul eşecului celui de-al doilea blocant TNFα din motive de eficacitate, se recomandă utilizarea unei terapii cu un
alt mod de acţiune;
- abatacept;
- rituximab (original şi biosimilar);
- tocilizumab;
- terapie sintetică ţintită (tsDMARDs) (baricitinib, tofacitinib, upadacitinib).
În cazul în care medicul curant constată lipsa de răspuns la tratamentul administrat sau apariţia unei reacţii adverse care să impună
oprirea tratamentului, acesta poate recomanda modificarea schemei terapeutice înainte de împlinirea celor 24 de săptămâni prevăzute
pentru evaluarea uzuală de eficacitate.
Acelaşi protocol de modificare a schemei de tratament se repetă ori de câte ori este nevoie, respectiv pacientul nu mai răspunde la
terapie sau dezvoltă o reacţie adversă care să impună oprirea terapiei. În cazul pacienţilor care au răspuns la tratament, dar la care se
înregistrează o pierdere a răspunsului, exprimată într-o creştere a DAS28 mai mare de 1,2 între 2 evaluări succesive, cu condiţia
trecerii într-un grad mai mare de activitate (de exemplu de la remisiune la LDA) sau de la LDA la MDA, se recomandă ajustarea
schemei de tratament administrate (prin modificarea dozelor, frecvenţei de administrare, preparatelor utilizate sau terapiilor asociate).
A. Clasa blocanţilor de TNFα: adalimumab (original şi biosimilar), certolizumab, etanercept (original şi biosimilar), golimumab,
infliximab (original şi biosimilar)
2. Certolizumab: se utilizează în doze de 200 mg x 2, injectabil subcutanat la 0, 2, 4 săptămâni, apoi 200 mg subcutanat la 2
săptămâni. Atunci când este obţinut răspunsul clinic, poate fi luată în considerare o doză de menţinere alternativă de 400 mg o dată la 4
săptămâni. Pentru a asigura eficacitatea maximă, se utilizează de regulă asociat cu metotrexat, în doză maxim tolerată (atunci când
acesta nu este contraindicat), dar nu mai puţin de 10 mg/săptămână. În cazul în care nu se foloseşte asociat cu metotrexat, medicul
curant poate indica, în funcţie de particularităţile cazului, asocierea cu un alt preparat remisiv sintetic convenţional.
3. Etanercept (original şi biosimilar): se utilizează în doze de 25 mg de 2 ori pe săptămână sau 50 mg o dată pe săptămână,
subcutanat. Pentru a asigura eficacitatea maximă se utilizează asociat cu metotrexat, în doza maxim tolerată (atunci când acesta nu este
contraindicat), dar nu mai puţin de 10 mg/săptămână. În cazul în care nu se foloseşte asociat cu metotrexat, medicul curant poate
indica, în funcţie de particularităţile cazului, asocierea cu un alt preparat remisiv sintetic convenţional.
4. Golimumab: se utilizează în doze de 50 mg o dată pe lună, injectabil subcutanat în aceeaşi dată a lunii.
La pacienţii cu greutate peste 100 kg care nu ating răspunsul clinic după 3 sau 4 doze golimumab 50 mg, se poate folosi doza de 100
mg injectabil subcutanat lunar în aceeaşi dată a lunii. Pentru a asigura eficacitatea maximă se utilizează de regulă asociat cu
metotrexat, în doză maxim tolerată (atunci când acesta nu este contraindicat), dar nu mai puţin de 10 mg/săptămână. În cazul în care nu
se foloseşte asociat cu metotrexat, medicul curant poate indica, în funcţie de particularităţile cazului, asocierea cu un alt preparat
remisiv sintetic convenţional.
5. Infliximab (original şi biosimilar): se utilizează în doză maxim tolerată (atunci când acesta nu este contraindicat), în doze de 3
mg/kgc, în PEV, administrat în ziua 0 şi apoi la 2 şi 6 săptămâni, ulterior la fiecare 8 săptămâni. Pentru a asigura eficacitatea maximă
se utilizează de regulă asociat cu metotrexat, în doză maxim tolerată (atunci când acesta nu este contraindicat), dar nu mai puţin de 10
mg/săptămână. În cazul în care nu se foloseşte asociat cu metotrexat, medicul curant poate indica, în funcţie de particularităţile cazului,
asocierea cu un alt preparat remisiv sintetic convenţional. În caz de răspuns insuficient se poate creşte treptat doza de infliximabum
până la 7,5 mg/kgc sau se poate reduce intervalul dintre administrări până la 6 săptămâni.
B. Clasa blocanţilor co-stimulării limfocitelor T - abatacept: se utilizează în doză de 125 mg săptămânal sub formă de injecţie
subcutanată, indiferent de greutatea corporală. Pentru a asigura eficacitatea maximă se utilizează de regulă asociat cu metotrexat, în
doză maxim tolerată (atunci când acesta nu este contraindicat), dar nu mai puţin de 10 mg/săptămână. În cazul în care nu se foloseşte
asociat cu metotrexat, medicul curant poate indica, în funcţie de particularităţile cazului, asocierea cu un alt preparat remisiv sintetic
convenţional.
C. Blocanţi ai receptorului pentru IL-6 - tocilizumab: se administrează în perfuzie intravenoasă (timp de o oră), la interval de 4
săptămâni în doză de 8 mg/kg (fără a se depăşi doza totală de 800 mg/PEV).
Pentru situaţiile de reacţii adverse care nu impun întreruperea tratamentului, doza se scade la 4 mg/kg.
Pentru administrarea dozei adecvate se vor folosi atât flacoanele concentrat pentru soluţie perfuzabilă de 200 sau 400 mg/flacon, cât şi
cele de 80 mg/flacon. În funcţie de greutatea pacientului, reconstituirea dozei standard se realizează în felul următor:
- 50 kg - 1 flacon de 400 mg
- 51 - 61 kg - 1 flacon de 400 mg + 1 flacon de 80 mg
- 62 - 65 kg - 1 flacon de 200 mg + 4 flacoane de 80 mg
- 66 - 70 kg - 1 flacon de 400 mg + 2 flacoane de 80 mg
- 71 - 75 kg - 1 flacon de 400 mg + 1 flacon de 200 mg
- 76 - 80 kg - 1 flacon de 400 mg + 3 flacoane de 80 mg
- 81 - 84 kg - 1 flacon de 400 mg + 1 flacon de 200 mg + 1 flacon de 80 mg
- 85 - 90 kg - 1 flacon de 400 mg + 4 flacoane de 80 mg
- 91 - 94 kg - 1 flacon de 400 mg + 1 flacon de 200 mg + 2 flacoane de 80 mg
- 95 kg - 2 flacoane de 400 mg
Pentru formularea subcutanată a tocilizumabului, doza recomandată este de 162 mg (conţinutul unei seringi pre-umplute) administrată
subcutanat o dată pe săptămână. Pacienţii care trec de la forma farmaceutică intravenoasă la cea subcutanată trebuie să-şi administreze
subcutanat prima doză care înlocuieşte următoarea doză programată a fi administrată intravenos, sub supravegherea medicului
calificat. Pentru a asigura eficacitatea maximă se utilizează de regulă asociat cu metotrexat, în doză maxim tolerată (atunci când acesta
nu este contraindicat), dar nu mai puţin de 10 mg/săptămână. În cazul în care nu se foloseşte asociat cu metotrexat, medicul curant
poate indica, în funcţie de particularităţile cazului, asocierea cu un alt preparat remisiv sintetic convenţional. Tocilizumab poate fi
administrat ca monoterapie în cazul intoleranţei la remisivele sintetice convenţionale sau unde continuarea tratamentului cu acestea nu
este adecvată.
În situaţii particulare menţionate mai jos, rituximab (original şi biosimilar) poate fi folosit ca terapie biologică de linia I după eşecul
terapiilor remisive sintetice convenţionale (situaţie în care se aplică criteriile de activitate a bolii de la prima soluţie terapeutică
biologică):
- istoric de limfom;
- tuberculoză latentă, cu contraindicaţie specifică pentru chimioprofilaxie;
- antecedente recente de neoplazie;
- istoric de afecţiuni demielinizante.
Rituximab (original şi biosimilar): se administrează de regulă asociat cu metotrexat, în doză maxim tolerată (atunci când acesta nu
este contraindicat), dar nu mai puţin de 10 mg/săptămână. În cazul în care rituximab (original şi biosimilar) nu poate fi asociat cu
metotrexat, medicul curant va indica, în funcţie de particularităţile cazului, asocierea cu un alt preparat remisiv sintetic.
O serie de tratament cu rituximab (original şi biosimilar) constă în două perfuzii intravenoase de 1000 mg fiecare, administrate la două
săptămâni interval. Premedicaţia cu antipiretice (exemplu: paracetamol), antihistaminice (exemplu: difenhidramină) şi 100 mg
metilprednisolon (cu 30 minute înaintea administrării de rituximab original şi biosimilar) este obligatorie.
Evaluarea răspunsului la tratamentul cu rituximab (original şi biosimilar) se face la 24 de săptămâni de la seria precedentă de tratament
cu rituximab (original şi biosimilar). Astfel, la 24 de săptămâni de la primul ciclu de tratament dacă pacientul este considerat ca având
răspuns EULAR bun, continuă tratamentul până atinge obiectivul terapeutic, respectiv obţinerea remisiunii sau cel puţin activitatea
joasă a bolii (definite ca o valoare DAS28 mai mică de 2,6 şi, respectiv, 3,2). Până la atingerea ţintei terapeutice se va evalua folosind
criteriul de răspuns bun EULAR, respectiv o scădere a DAS28 de minimum 1,2 faţă de evaluarea precedentă.
Repetarea tratamentului se va face după cel puţin 24 săptămâni de la ciclul de tratament precedent, doar la responderi, şi numai la
momentul în care sunt îndeplinite una din următoarele condiţii de activitate a bolii:
- există o boală activă reziduală (DAS 28 ≥ 3,2); sau
- se produce o reactivare a bolii cu creşterea DAS 28 cu ≥ 1,2, cu condiţia trecerii bolii la nivelul superior de activitate (din
remisiune în LDA sau din LDA în MDA).
- tofacitinib: doza recomandată este de 5 mg (comprimate filmate) de 2 ori pe zi oral sau 11 mg (comprimate cu eliberare
prelungita) o data pe zi, oral. Schimbul bidirecţional între tratamentul cu tofacitinib 5 mg comprimate filmate, de două ori pe zi
și cel cu tofacitinib 11 mg comprimat cu eliberare prelungită, o dată pe zi se poate face în ziua imediat următoare ultimei doze
din fiecare comprimat. Doza de tofacitinib trebuie redusă la jumătate la pacienţii cărora li se administrează inhibitori ai
citocromilor hepatici (ketoconazol, fluconazol). Acest medicament face obiectul unei monitorizări suplimentare. Pacienţii
trebuie monitorizaţi pe parcursul tratamentului pentru semne şi simptome de embolism pulmonar.
- upadacitinib: doza recomandată este de 15 mg (comprimate cu eliberare prelungită)/zi, oral. Nu este necesară ajustarea dozei
la pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară sau moderată (clasă Child-Pugh A sau B). Nu este necesară ajustarea dozei la
pacienţii cu insuficienţă renală uşoară sau moderată; trebuie utilizat cu precauție la pacienții cu insuficiență renală severă.
Tratamentul trebuie întrerupt în cazul în care pacientul are o infecţie gravă până la obţinerea controlului asupra infecţiei.
Upadacitinib trebuie utilizat cu prudență la pacienţii cu risc înalt de TVP/EP. Asocierea cu alte medicamente imunosupresoare
puternice cum sunt azatioprina, ciclosporina, tacrolimus nu este recomandată. Upadacitinib trebuie utilizat cu precauţie la
pacienţii care urmează tratamente de lungă durată cu inhibitori puternici ai CYP3A4 (ketoconazol, itraconazol, posaconazol,
voriconazol şi claritromicina).
Atitudinea la pacienţii cu poliartrită reumatoidă aflaţi în remisiune persistentă
Ţinta terapeutică finală este reprezentată de remisiunea bolii, pentru evaluarea posibilităţii de reducere treptată a terapiei administrate
se utilizează o definiţie a remisiunii stringente care a fost validată de ACR şi EULAR, care poate fi aplicată în două variante:
A. Definiţia bazată pe analiza booleană: în orice moment, pacientul trebuie să satisfacă toate condiţiile de mai jos:
- numărul articulaţiilor dureroase ≤ 1;
- numărul articulaţiilor tumefiate ≤ 1;
- proteina C reactivă ≤ 1 mg/dl;
- aprecierea globală de către pacient ≤ 1 (pe o scală de la 0 la 10).
B. Definiţia bazată pe indicele compozit: în orice moment, pacientul trebuie să aibă un scor al indicelui simplificat de activitate a bolii
(SDAI) ≤ 3,3, definit conform formulei SDAI = NAD28 + NAT28 + evaluarea globală a pacientului pe o scală (0 - 10) + evaluarea
globală a medicului pe o scală (0 - 10) + proteina C reactivă (mg/dL).
În conformitate cu recomandările EULAR şi ţinând cont de preocuparea pentru minimalizarea expunerii la riscurile implicite ale
tratamentului biologic şi sintetic ţintit (tsDMARDs), se recomandă ca la pacienţii aflaţi în remisiune persistentă, definită conform
criteriilor ACR/EULAR 2011 (vezi mai sus), la două evaluări succesive (la minimum 6 luni interval între evaluări), să se ia în
considerare, de comun acord cu pacientul, reducerea treptată a administrării tratamentului biologic sau sintetic ţintit (tsDMARDs), în
condiţiile menţinerii neschimbate a terapiei remisive sintetice convenţionale asociate. Această reducere a expunerii la terapia biologică
sau sintetică ţintită (tsDMARDs) se face treptat, monitorizând evoluţia pacientului, cu posibilitatea revenirii în orice moment la
schema iniţială în cazul unui puseu evolutiv de boală, după discutarea propunerii de reducere a dozei de biologic sau sintetic ţintit
(tsDMARDs) cu pacientul şi semnarea unui consimţământ informat.
O schemă propusă de reducere a expunerii la agentul biologic sau sintetic ţintit (tsDMARDs) se face după cum urmează:
- abatacept: 125 mg - se creşte intervalul între administrări la 10 zile timp de 6 luni, apoi la două săptămâni, cu condiţia păstrării
răspunsului terapeutic.
- adalimumab (original şi biosimilar): 40 mg - se creşte intervalul între administrări la 3 săptămâni timp de 6 luni, apoi la o lună,
cu condiţia păstrării răspunsului terapeutic.
- certolizumab: se creşte intervalul între administrări la 6 săptămâni timp de 6 luni, apoi la 2 luni, cu condiţia păstrării
răspunsului terapeutic (schema aplicabilă în cazul în care remisiunea este obţinută cu 400 mg o dată la 4 săptămâni). Dacă se
utilizează 200 mg la 2 săptămâni, se creşte intervalul la 3 săptămâni timp de 6 luni, apoi la 4 săptămâni.
- etanercept (original şi biosimilar): pentru doza de 50 mg/săpt. se creşte intervalul între administrări la 10 zile timp de 6 luni,
apoi la 2 săptămâni, cu condiţia păstrării răspunsului terapeutic. Alternativ se poate folosi doza de 25 mg la 5 zile pentru 6 luni,
apoi 25 mg/săpt., cu condiţia păstrării răspunsului terapeutic.
- golimumab: 50 mg - se creşte intervalul între administrări la 6 săptămâni timp de 6 luni, apoi la 2 luni, cu condiţia păstrării
răspunsului terapeutic.
- infliximab (original sau biosimilar): utilizat în doza care a indus remisiunea, se creşte intervalul între perfuzii la 10 săptămâni
timp de 6 luni, apoi la 12 săptămâni, cu condiţia păstrării răspunsului terapeutic, cu grija de a nu depăşi 16 săptămâni între
administrări.
- rituximab (original şi biosimilar): 1.000 mg x 2, readministrare doar în cazul reluării activităţii bolii (creşterea DAS28 cu peste
1.2, cu trecerea într-o categorie superioară de activitate a bolii (din remisiune în LDA sau din LDA în MDA) sau existenţa unei
boli cu activitate reziduală (DAS28 peste 3,2).
- tocilizumab: 8 mg/kg - se creşte intervalul între administrări la 6 săptămâni timp de 6 luni, apoi la două luni, cu condiţia
păstrării răspunsului terapeutic.
- baricitinib: 4 mg/zi sau 2 mg/zi - la cei cu 4 mg/zi se reduce doza la 2 mg/zi, cu condiţia păstrării răspunsului terapeutic.
- tofacitinib: 10 mg/zi sau 11mg/zi - se reduce doza la 5 mg/zi, cu condiţia păstrării răspunsului terapeutic.
- upadacitinib: 15mg/zi - se reduce doza la 15 mg o data la 2 zile, cu condiţia păstrării răspunsului terapeutic.
Criterii de excludere a pacienţilor din tratamentul cu terapii biologice sau sintetice ţintite (tsDMARDs) sau contraindicaţii
pentru acestea:
III. Prescriptori
Medicul de specialitate care are dreptul de a prescrie tratament specific în conformitate cu Hotărârea Guvernului nr. 720/2008 pentru
aprobarea Listei cuprinzând denumirile comune internaţionale corespunzătoare medicamentelor de care beneficiază asiguraţii, cu sau
fără contribuţie personală, pe bază de prescripţie medicală, în sistemul de asigurări sociale de sănătate, precum şi denumirile comune
internaţionale corespunzătoare medicamentelor care se acordă în cadrul programelor naţionale de sănătate, cu modificările şi
completările ulterioare, va completa o foaie de observaţie/fişă medicală care va conţine evaluările clinice şi de laborator sau imagistice
necesare, datele fiind introduse în aplicaţia informatică Registrul Român de Boli Reumatice. Se recomandă înregistrarea următoarelor
date, atât la iniţierea terapiei, cât şi pe parcursul evoluţiei bolii sub tratament:
- informaţii demografice şi generale despre pacient;
- diagnosticul cert de PR, confirmat conform criteriilor ACR/EULAR (2010);
- istoricul bolii (debut, evoluţie, scheme terapeutice anterioare - preparate, doze, data iniţierii şi data opririi tratamentului,
evoluţie sub tratament), prezenţa manifestărilor sistemice sau nonarticulare;
- antecedente semnificative şi comorbidităţi;
- starea clinică actuală (NAD, NAT, redoare matinală, VAS, deficite funcţionale)
- nivelul reactanţilor de fază acută (VSH, CRP cantitativ),
- rezultatele screening-ului pentru TB (inclusiv rezultat test Quantiferon), avizul medicului pneumolog în cazul unui rezultat
pozitiv;
- rezultatele testelor pentru hepatitele virale B şi C, avizul medicului gastroenterolog sau infecţionist în cazul unui rezultat
pozitiv;
- alte teste de laborator relevante,
- evaluarea gradului de leziuni osteo-articulare (imagistic: radiologic/echografic), opţional, acolo unde este aplicabil;
- justificarea recomandării tratamentului cu agenţi biologici sau sintetici ţintiţi (tsDMARDs) (verificarea îndeplinirii criteriilor de
protocol);
- preparatul biologic sau sintetic ţintit (tsDMARDs) recomandat: denumirea comună internaţională şi denumirea comercială,
precizând doza şi schema terapeutică;
- nivelul indicilor compoziţi: DAS28 şi după caz îndeplinirea criteriilor de remisiune/remisiune stringentă;
- apariţia şi evoluţia în caz de reacţii adverse post-terapeutice, complicaţii, comorbidităţi.
Scala analogă vizuală (VAS) pentru evaluarea globală a activităţii bolii de către pacient este completată direct de pacient pe fişă, acesta
semnând şi datând personal.
Pentru iniţierea terapiei biologice sau sintetice ţintite (tsDMARDs) se recomandă obţinerea unei a doua opinii de la un medic primar în
specialitatea reumatologie dintr-un centru universitar (Bucureşti, Iaşi, Cluj, Târgu Mureş, Constanţa, Craiova, Timişoara) privind
diagnosticul, gradul de activitate a bolii şi necesitatea instituirii tratamentului biologic sau sintetic ţintit (tsDMARDs).
Medicul curant are obligaţia să discute cu pacientul starea evolutivă a bolii, prognosticul şi riscurile de complicaţii, justificând
indicaţia de tratament biologic sau sintetic ţintit (tsDMARDs). Vor fi detaliate atât beneficiile previzibile, cât şi limitele şi riscurile
potenţiale ale acestor terapii, vor fi discutate diversele variante de tratament disponibil (preparate şi scheme terapeutice), precum şi
monitorizarea necesară, astfel încât pacientul să fie complet informat asupra tuturor aspectelor legate de tratamentul biologic sau
sintetic ţintit (tsDMARDs) recomandat.
Medicul curant va solicita pacientului să semneze o declaraţie de consimţământ informat privind tratamentul recomandat, care va
include în clar denumirea comună internaţională şi numele comercial al preparatului recomandat şi va fi semnată şi datată personal de
către pacient. Consimţământul este obligatoriu la iniţierea tratamentului biologic sau sintetic ţintit (tsDMARDs) precum şi pe parcursul
acestuia, dacă: se schimbă schema terapeutică (denumirea comună internaţională sau preparat comercial, doza sau frecvenţa de
administrare) sau pacientul trece în grija altui medic curant. Medicul curant are obligaţia de a păstra originalul consimţământului
informat.”
”Protocol terapeutic corespunzător poziţiei nr. 19 cod (L044L): PSORIAZIS CRONIC SEVER (ÎN PLĂCI) - AGENŢI BIOLOGICI ŞI
TERAPII CU MOLECULE MICI CU ACŢIUNE INTRACELULARĂ
Pentru evaluarea pacienţilor se folosesc şi elemente referitoare la calitatea vieţii pacientului (scorul DLQI - Anexa 1) şi se apreciază răspunsul
terapeutic.
- PSO cu afectare uşoară: afectare sub 2% din S corp;
- PSO cu afectare medie: afectare 2 - 10% din S corp;
- PSO cu afectare severă: afectare peste 10% din S corp sau PASI > 10 sau leziuni dispuse la nivelul unor regiuni topografice asociate cu
afectare semnificativă funcţională şi/sau cu nivel înalt de suferinţă şi/sau dificil de tratat: regiunea feţei, scalpul, palmele, plantele, unghiile,
regiunea genitală, pliurile mari, cuantificate prin scoruri de zona.
Psoriazis - cuantificare rezultate terapeutice obţinute
Evaluarea psoriazisului vulgar este realizată prin calcularea scorului PASI.
2
Tratamentul psoriazisului vulgar cu raze ultraviolete este eficient. Accesul pacienţilor la o cură completă de PUVA - terapie necesită pe de o parte
disponibilitatea medicaţiei (8-metoxi psoralen) iar pe de altă parte posibilitatea continuării din ambulator a terapiei iniţiate
Terapia clasică sistemică se realizează de exemplu cu metotrexat sau cu ciclosporină sau cu retinoizi (acitretin) în funcţie de particularităţile cazului.
Pentru remisiunea leziunilor de psoriazis se pot efectua şi tratamente combinate.
Terapia sistemică actuală cu utilizarea de agenţi biologici (atât molecule originale cât şi biosimilarele acestora) induce remisiuni de lungă durată
pacienţilor cu forme moderate sau severe de psoriazis.
Protocol terapeutic cu terapii inovative (agenti biologici sau terapii cu molecule mici cu actiune intracelulara) la pacienţii suferinzi de psoriazis
vulgar (cronic) în plăci şi placarde - populaţie ţintă
• Adalimumab - original şi biosimilar - este un anticorp monoclonal uman recombinant exprimat pe celulele ovariene de hamster chinezesc.
Adulţi
Adalimumab - original şi biosimilar este indicat în tratamentul psoriazisului în plăci cronic, moderat până la sever, la pacienţi adulţi care sunt eligibili
pentru tratamentul sistemic.
Doza de Adalimumab - original şi biosimilar recomandată la adulţi este de 80 mg administrată subcutanat ca doză iniţială, urmată de 40 mg
administrate subcutanat la fiecare două săptămâni începând la o săptămână după doza iniţială.
Continuarea tratamentului peste 16 săptămâni trebuie reevaluată atent în cazul unui pacient care nu răspunde la tratament în cursul acestei perioade.
După 16 săptămâni, pacienţii care nu au avut răspuns la tratament faţă de momentul iniţial, obiectivat prin scorurile specifice pot beneficia de o
creştere a frecvenţei dozei la 40 mg săptămânal (nota bene: pentru maxim 13 săptămâni, o singură dată). Dacă se obţine ţinta terapeutică la doza
cu o frecvenţă crescută, după cele maxim 13 săptămâni de administrare, doza se scade la 40 mg la două săptămâni (ritm de administrare uzual). Dacă
nu se obţine ţinta terapeutică la doza cu frecvenţă crescută după cele maxim 13 săptămâni de administrare, se ia în considerare schimbarea agentului
biologic.
În cazul pierderii eficacităţii terapeutice la doza uzuală de administrare (non responderi secundari), la pacienţii care nu au beneficiat anterior de
tratament cu frecvenţă crescută, se poate lua în calcul o singură dată aceeaşi atitudine terapeutică descrisă mai sus.
Copii şi adolescenţi
Adalimumab - original şi biosimilar este indicat pentru tratamentul psoriazisului în plăci cronic sever la copii şi adolescenţi cu vârsta începând de la 4
ani care nu au răspuns corespunzător sau care nu au fost eligibili pentru tratamentul topic şi fototerapii.
Doza de adalimumab - original şi biosimilar recomandată este de 0,8 mg per kg greutate corporală (până la maxim 40 mg per doză) administrată prin
injecţie subcutanată săptămânal, pentru primele două doze şi ulterior o dată la două săptămâni.
Continuarea tratamentului peste 16 săptămâni trebuie atent evaluată la pacienţii care nu răspund la tratament în această perioadă.
Volumul injecţiei este ales în funcţie de greutatea pacientului (Tabelul 1).
3
Tabelul 1: Doza de adalimumab - original şi biosimilar în funcţie de greutate pentru pacienţii copii şi adolescenţi cu psoriazis vulgar
• Certolizumab pegol este un fragment Fab de anticorp monoclonal uamnizat,recombinat,impotriva factorului de necroza tumorala alfa,produs
in E.coli,care a fost pegilat (atasat unei substante chimice numite polietilen glicol). Certolizumab pegol este indicat in tratamentul psoriazisului in
placi moderat pana la sever la pacientii adulti care sunt eligibili pentru terapia biologica.
Tratamentul se initiaza cu o doza de incarcare de 400 mg (administrat subcutanat) in saptamanile 0,2 si 4, dupa care se continua terapia cu o doza
de 200 mg la fiecare doua saptamani. Poate fi luata in considerare o doza de 400 mg la fiecare doua saptamani pentru pacientii care nu raspund
corespunzator ,pentru un interval de maxim 13 saptamani. Daca se obtine tinta terapeutica la doza crescuta dupa cele maxim 13 saptamani de
administrare se revine la doza uzuala(de intretinere). Daca nu se obtine aceasta tinta terapeutica,se ia in considerare schimbarea agentului
biologic. Continuarea terapiei trebuie evaluata cu atentie la pacientii care nu prezinta semne ale beneficiului terapeutic in primele 16 saptamani de
tratament. Unii pacienti cu raspuns slab initial pot inregistra ulterior imbunatatiri prin continuarea tratamentului dupa 16 saptamani.
• Etanercept - original şi biosimilar - este o proteină de fuziune formată prin cuplarea receptorului uman p75 al factorului de necroză tumorală
cu un fragment Fc, obţinută prin tehnologie de recombinare ADN.
Adulţi
Tratamentul pacienţilor adulţi cu psoriazis în plăci în forme moderate până la severe care au prezentat fie rezistenţă, fie contraindicaţii, fie intoleranţă
la alte tratamente sistemice incluzând ciclosporina, metotrexatul sau psoralenul şi radiaţiile ultraviolete A (PUVA).
Doza recomandată este de 25 mg etanercept administrată de două ori pe săptămână sau de 50 mg administrată o dată pe săptămână. În mod alternativ,
poate fi utilizată o doză de 50 mg, administrată de două ori pe săptămână, timp de maximum 12 săptămâni, urmată, dacă este necesar, de o doză de
25 mg administrată de două ori pe săptămână sau de 50 mg administrată o dată pe săptămână. Tratamentul cu etanercept trebuie continuat până la
remisia bolii, timp de maximum 24 de săptămâni. Tratamentul continuu, timp de peste 24 de săptămâni, poate fi adecvat pentru unii pacienţi adulţi.
Alegerea tratamentului intermitent sau continuu trebuie să aibă la bază decizia medicului şi necesităţile individuale ale pacientului. Tratamentul va fi
întrerupt la pacienţii care nu prezintă niciun răspuns după 12 săptămâni de tratament. În cazul în care se indică reluarea tratamentului cu etanercept,
trebuie să fie respectate aceleaşi îndrumări privind durata tratamentului. Se va administra o doză de 25 mg, de două ori pe săptămână sau de 50 mg, o
dată pe săptămână.
Copii şi adolescenţi
Tratamentul psoriazisului în plăci cronic sever la copii şi adolescenţi cu vârste peste 6 ani, care este inadecvat controlat prin alte tratamente sistemice
sau fototerapie, sau în cazurile în care pacienţii sunt intoleranţi la aceste tratamente.
Doza recomandată este de 0,8 mg/kg (până la un maxim de 50 mg per doză), o dată pe săptămână.
4
Tratamentul trebuie întrerupt în cazul pacienţilor care nu prezintă niciun răspuns după 12 săptămâni.
În cazul în care se indică continuarea tratamentului cu etanercept - original şi biosimilar, trebuie să fie respectate îndrumările de mai sus privind
durata tratamentului. Doza trebuie să fie de 0,8 mg/kg (până la doza maximă de 50 mg), o dată pe săptămână.
• Infliximab - original şi biosimilar - este un anticorp monoclonal chimeric uman-murin produs în celulele hibride murine prin tehnologia
ADN-ului recombinat.
Infliximab - original şi biosimilar este indicat pentru tratamentul psoriazisului în plăci moderat până la sever la pacienţi adulţi care nu au răspuns
terapeutic, prezintă contraindicaţie sau nu tolerează alte terapii sistemice inclusiv pe cele cu ciclosporină, metotrexat sau psoralen ultraviolete A
(PUVA).
Doza recomandată este de 5 mg/kg administrată sub formă de perfuzie intravenoasă, urmată de perfuzii suplimentare a câte 5 mg/kg la interval de 2
şi 6 săptămâni după prima perfuzie şi apoi la fiecare 8 săptămâni.
Dacă pacientul nu prezintă răspuns terapeutic după 14 săptămâni (adică după administrarea a 4 doze), nu trebuie continuat tratamentul cu infliximab-
original şi biosimilar.
Copii si adolescenti
Ixekizumab este indicat pentru tratamentul psoriazisului în plăci cronic sever la copii şi adolescenţi cu vârste de 6 ani cu greutate corporală de minim
25 kg şi la adolescenţi care sunt eligibili pentru terapie biologică (care nu obtin control adecvat sau prezinta intoleranta la alte terapii sistemice sau
fototerapie). Ixekizumab este destinat injectării subcutanate. Locurile de injectare pot fi alternate. Dacă este posibil, zonele de piele afectate de
psoriazis trebuie evitate ca locuri de injectare. Soluția nu trebuie agitată.
Pentru copii cu vârsta sub 6 ani sau co o greutate sub 25 kg nu sunt disponibile date de siguranță și de eficacitate. Greutatea corporală a copiilor
trebuie înregistrată şi măsurată periodic, înainte de administrare. În funcție de greutatea corporală se stabilește doza terapeutică.
a. 25-50kg – Doza inițială (S0) – 80 mg, ulterior din 4 în 4 săptămâni doza de 40 mg. Doza de 40 mg trebuie pregătită întotdeauna de către un
cadru medical calificat. Se folosește seringa de 80 mg/1ml soluție. Se elimină întreg conţinutul seringii preumplute într-un flacon steril din
sticlă transparentă fără a se agita sau a se roti flaconul. Cu o seringa gradate de unică folosință și cu un ac steril se extrag 0,5 ml (40 mg) din
flacon. Se schimbă acul utilizat cu unul de 27g pentru a se efectua injecția. Doza astfel pregătită se administrază la temperature camerei, în
interval de maxim 4 ore de la deschiderea flaconului steril, de preferat cât mai repede posibil. Substanța rămasă și neutilizată se aruncă.
b. >50kg – Doza inițială (S0) – 160 mg, ulterior din 4 în 4 săptămâni doza de 80 mg. Se administrează direct din seringa preumplută.
5
Trebuie luată în considerare întreruperea tratamentului la pacienţii care nu au prezentat răspuns după 16 săptămâni de tratament.
• Secukinumab este un anticorp monoclonal complet uman recombinant obţinut în celule ovariene de hamster chinezesc. Secukinumab este
indicat pentru tratamentul psoriazisului în plăci moderat până la sever, la adulţi care sunt candidaţi pentru terapie sistemică.
Doza recomandată este de secukinumab 300 mg prin injectare subcutanată în săptămânile 0, 1, 2, 3, 4, urmată de administrarea unei doze lunare de
întreţinere.
Trebuie luată în considerare întreruperea tratamentului la pacienţii care nu au prezentat răspuns după 16 săptămâni de tratament.
• Ustekinumab - este un anticorp monoclonal IgG1к uman complet anti-interleukină (IL) 12/23 p40 produs de o linie celulară din mielom de
origine murină, obţinut prin utilizarea tehnologiei recombinării ADN-ului.
Adulti
Ustekinumab este indicat pentru tratamentul pacienţilor adulţi cu psoriazis în plăci, forme moderate până la severe, care au prezentat fie rezistenţă, fie
contraindicaţii, fie intoleranţă la alte terapii sistemice incluzând ciclosporina, metotrexatul (MTX) sau PUVA (psoralen şi ultraviolete A).
Posologia recomandată pentru ustekinumab este o doză iniţială de 45 mg administrată subcutanat, urmată de o doză de 45 mg 4 săptămâni mai târziu,
şi apoi la fiecare 12 săptămâni.
La pacienţii care nu au răspuns după 28 săptămâni de tratament trebuie luată în considerare întreruperea tratamentului.
Pacienţi cu greutate > 100 kg
Pentru pacienţii cu greutatea > 100 kg doza iniţială este de 90 mg administrată subcutanat, urmată de o doză de 90 mg 4 săptămâni mai târziu, şi apoi
la fiecare 12 săptămâni. De asemenea, la aceşti pacienţi, o doză de 45 mg a fost eficace. Cu toate acestea, doza de 90 mg a demonstrat o eficacitate
mai mare.
Copii şi adolescenţi
Tratamentul pacienţilor copii și adolescenți cu vârsta de 6 ani și peste, cu psoriazis în plăci, forme moderate până la severe, care nu obțin un control
adecvat sau prezintă intoleranţă la alte terapii sistemice sau fototerapii
Doza recomandată de ustekinumab se administreaza în funcție de greutatea corporală. Ustekinumab trebuie administrat în Săptămânile 0 și 4 și
ulterior o dată la 12 săptămâni.
• Guselkumab este un anticorp monoclonal uman complet de tip IGG1 care are ca tinta IL23 (interleukina23 p19) exprimat pe celule ovariene
de hamster chinezesc (CHO) prin tehnologia ADN-ului recombinat.
Guselkumab este indicat pentru tratamentul psoriazisului vulgar forma moderat-severa la pacientii adulti care sunt eligibili pentru terapie sistemică.
Doza terapeutica recomandata este de 100 mg administrata subcutanat in saptamanile 0, 4, urmata de o doza de intretinere la fiecare 8 saptamani. Se
poate lua in considerare oprirea tratamentului pentru pacientii care nu au prezentat niciun raspuns dupa 16 saptamani de tratament.
• Risankizumab este un anticorp monoclonal umanizat de tip IGG1,care are ca tinta IL23 (interleukina23 p19), produs in celulele ovariene de
hamster chinezesc (CHO) prin tehnologia ADN-ului recombinat.
Risankizumab este indicat in tratamentul psoriazisului vulgar forma moderat-severa la pacientii adulti care sunt eligibili pentru terapie sistemică.
Doza terapeutica recomandata este de 150 mg administrata subcutanat in saptamanile 0, 4 si apoi la intervale de 12 saptamani.
Pentru pacientii care nu prezinta niciun raspuns dupa 16 saptamani trebuie luata in considerare oprirea tratamentului.La unii pacienti cu
raspuns slab,raspunsul se poate imbunatati prin continuarea tratamentului pe o perioada mai lunga de 16 saptamani
• Tildrakizumab este un anticorp monoclonal IgG1/k umanizat produs în celule de hamster chinezesc (OHC) prin tehnologia ADN-
ului recombinat. Tildrakizumab se leagă în mod specific de subunitatea proteinei p19 a citokinei interleukină-23 (IL-23) și inhibă interacțiunea
acesteia cu receptorul IL-23 (o citokină care apare în mod natural în corp și care este implicată în răspunsurile inflamatorii și imunitare). Prin această
acțiune Tildrakizumab inhibă eliberarea de citokine și chemokine proinflamatorii.
Tildrakizumab este indicat în tratamentul psoriazisului în plăci cronic, moderat până la sever, la pacienţi adulţi care sunt eligibili pentru tratamentul
sistemic. Doza recomandată de Tildrakizumab este de 100 mg administrată prin injecție subcutanată în săptămânile 0 și 4 și ulterior la interval de 12
săptămâni. Pentru pacienții cu greutate corporală ≥ 90 kg la care după trei luni nu s-a obținut un răspuns satisfăcător sau care pe parcursul
terapiei încep să piardă răspunsul se poate utiliza doza de 200 mg pentru o perioadă de maxim 6 luni și numai o singură data.
La întreruperea tratamentului, trebuie adoptată o atitudine atentă la pacienții care nu au demonstrat niciun răspuns după 28 de săptămâni de tratament.
Tildrakizumab se administrează prin injecție subcutanată. Locurile de injectare trebuie alternate. Tildrakizumab nu trebuie injectat în zone unde
pielea este afectată de psoriazis în plăci sau este sensibilă, învinețită, eritematoasă sau infiltrată.
• Apremilast este un inhibitor cu molecule mici al fosfodiesterazei de tip 4 (PDE4) cu administrare orală. Apremilast acționează la nivel
intracelular si moduleaza o rețea de mediatori proinflamatori. Inhibarea PDE4 crește valorile intracelulare ale cAMP, ceea ce la rândul său reglează
descrescător răspunsul inflamator modulând exprimarea TNF-α, IL-23, IL-17 și a altor citokine inflamatorii.
7
Doza recomandată de apremilast este de 30 mg, administrată pe cale orală de două ori pe zi (dimineața și seara), la interval de aproximativ 12 ore,
fără restricții alimentare. Este necesar un program inițial de creștere treptată a dozelor. Dacă pacienții omit o doză, următoarea doză trebuie
administrată cât mai curând posibil. Dacă se apropie ora pentru următoarea doză, doza omisă nu trebuie administrată, iar doza următoare trebuie
administrată la ora obișnuită.
Criterii de includere în tratamentul cu agenţi biologici sau terapii cu molecule mici cu actiune intracelulara pentru pacienţii adulţi (peste 18
ani)
Criterii de eligibilitate ale pacienţilor adulţi pentru tratamentul cu agenţi biologici:
- pacientul suferă de psoriazis vulgar sever (afectare peste 10% din S corp sau PASI ≥10 sau leziuni dispuse la nivelul unor regiuni topografice
asociate cu afectare semnificativă funcţională şi/sau cu nivel înalt de suferinţă şi/sau dificil de tratat: regiunea feţei, scalpul, palmele, plantele,
unghiile, regiunea genitală, pliurile mari-cuantificate prin scorurile specifice de zonă - NAPSI, PSSI, ESIF) de peste 6 luni Cand pacientul
prezinta leziuni atat in zonele speciale cat si in alte zone ale corpului si se pot calcula ambele scoruri(de ex. PASI si PSSI) se ia in
consideratie scorul cel mai sever
şi
- DLQI ≥ 10
şi
- pacientul să fie un candidat eligibil pentru terapie biologică
şi
- eşecul, intoleranţa sau contraindicaţia terapiei clasice sistemice după cum urmează îndeplinirea a cel puţin unul din următoarele criterii:
• a devenit ne-responsiv la terapiile clasice sistemice (răspuns clinic nesatisfăcător reprezentat de îmbunătăţire a scorului PASI cu mai
puţin de 50% din scorul la iniţierea tratamentului respectiv îmbunătăţire cu mai puţin de 50% a manifestărilor clinice de la nivelul
regiunilor topografice speciale (NAPSI, PSSI, ESIF) de la iniţierea tratamentului şi
- îmbunătăţire a scorului DLQI cu mai puţin de 5 puncte faţă de scorul de la iniţierea tratamentului, după cel puţin 6 luni de tratament
(efectuat în ultimele 12 luni) la doze terapeutice şi cu o durată de minim 3 luni pentru fiecare tip de tratament (de exemplu):
o metotrexat 15 mg - 30 mg/săptămână
o acitretin 25 - 50 mg zilnic
o ciclosporină 2 - 5 mg/kgc zilnic
o fototerapie UVB cu bandă îngustă sau PUVA terapie (minim 4 sedinte/saptamana)
sau
• a devenit intolerant sau are contraindicaţii sau nu se pot administra terapiile clasice sistemice
8
sau
• pacientul este la risc să dezvolte toxicitate la terapiile clasice sistemice folosite (de exemplu depăşirea dozei maxime recomandate), iar
alte terapii alternative nu pot fi folosite
sau
• are o boală cu recădere rapidă ce nu poate fi controlată decât prin spitalizări repetate.
Criterii de includere în tratamentul cu agenţi biologici pentru pacienţii copii (cu vârstă între 4 şi 18 ani)
Criterii de eligibilitate ale pacienţilor copii (4 - 18 ani) pentru tratamentul cu agenţi biologici:
- pacientul suferă de psoriazis vulgar sever (afectare peste 10% din S corp sau PASI > 10 sau leziuni dispuse la nivelul unor regiuni topografice
asociate cu afectare semnificativă funcţională şi/sau cu nivel înalt de suferinţă şi/sau dificil de tratat: regiunea feţei, scalpul, palmele, plantele,
unghiile, regiunea genitală, pliurile mari - cuantificate prin scorurile specifice de zonă - NAPSI, PSSI, ESIF) de peste 6 luni . Cand pacientul
prezinta leziuni atat in zonele speciale cat si in alte zone ale corpului si se pot calcula ambele scoruri (de ex. PASI si PSSI) se ia in
consideratie scorul cel mai sever.
şi
- pacientul are vârstă între 4 - 18 ani
şi
- scor cDLQI ≥ 10
şi
- pacientul să fie un candidat eligibil pentru terapie biologică
şi
- eşecul, intoleranţa sau contraindicaţia terapiei clasice sistemice după cum urmează (îndeplinirea a cel puţin unul din următoarele criterii):
• a devenit ne-responsiv la terapiile clasice sistemice (răspuns clinic nesatisfăcător reprezentat de îmbunătăţire a scorului PASI cu mai
puţin de 50% din scorul la iniţierea tratamentului respectiv îmbunătăţire cu mai puţin de 50% a manifestărilor clinice de la nivelul
regiunilor topografice speciale de la iniţierea tratamentului şi îmbunătăţire a scorului cDLQI cu mai puţin de 5 puncte faţă de scorul de
la iniţierea tratamentului, după cel puţin 6 luni de tratament (efectuat în ultimele 12 luni) la doze terapeutice şi cu o durată de minim 3
luni pentru fiecare tip de tratament (de exemplu):
o metotrexat 0,2 - 0,7 mg/kg corp/săptămână
o acitretin 0,5 - 1 /kg corp zilnic
o ciclosporină 0,4 mg/kgc zilnic – conform RCP
9
o fototerapie UVB cu bandă îngustă sau PUVA la pacient peste vârsta de 12 ani
sau
• a devenit intolerant sau are contraindicaţii sau nu se pot administra terapiile clasice sistemice
sau
• pacientul este la risc să dezvolte toxicitate la terapiile clasice sistemice folosite (de exemplu depăşirea dozei maxime recomandate), iar
alte terapii alternative nu pot fi folosite
sau
• are o boală cu recădere rapidă ce nu poate fi controlată decât prin spitalizări repetate.
Criterii de alegere a terapiei biologice/terapie cu molecule mici cu actiune intracelulara
Alegerea agentului biologic/molecula mica cu actiune intracelulara se va face cu respectarea legislatiei in vigoare în funcţie de caracteristicile clinice
ale bolii, de vârsta pacientului, de comorbidităţile pre-existente, de experienţa medicului curant şi de facilităţile locale. Nu se va folosi un produs
biosimilar după produsul original care nu a fost eficient sau care a produs o reacţie adversă (inversul afirmaţiei fiind şi el corect).
Consimţământul pacientului
Pacientul trebuie să fie informat în detaliu despre riscurile şi beneficiile terapiei. Informaţii scrise vor fi furnizate iar pacientul trebuie să aibă la
dispoziţie timpul necesar pentru a lua o decizie. Pacientul va semna declaraţia de consimţământ la iniţierea terapiei biologice sau la schimbarea unui
biologic cu altul sau la initierea terapiei cu molecule mici cu actiune intracelulara (a se vedea Anexa 2). În cazul unui pacient cu vârsta între 4 - 17
ani, declaraţia de consimţământ va fi semnată, conform legislaţiei în vigoare, de către părinţi sau tutori legali (a se vedea Anexa 3).
Registrul de pacienți
Este obligatorie introducerea pacienților în registrul de psoriazis în perioada terapiei conventionale sistemice la inițierea terapiei biologice sau cu
molecule mici cu acțiune intracelulară, la evaluările de trei luni, de șase luni și pentru fiecare evaluare.
Criterii de excludere a pacienţilor din tratamentul cu agenţi biologici/terapie cu molecule mici cu actiune intracelulara
Toţi pacienţii trebuie să aibă o anamneză completă, examen fizic şi investigaţiile cerute înainte de iniţierea terapiei biologice.
10
4. administrarea concomitentă a vaccinurilor cu germeni vii; (exceptie pentru situatii de urgenta unde se solicita avizul explicit al medicului
infectionist)
5. hepatită cronică activă cu virusul hepatitei B (excepţie: pentru pacienţii aflaţi în tratament pentru hepatită cronică activă se solicită avizul
medicului curant infecţionist/gastroenterolog);
6. orice contraindicaţii absolute recunoscute agenţilor biologici.
Contraindicaţii relative:
1. PUVA-terapie peste 200 şedinţe, în special când sunt urmate de terapie cu ciclosporina
2. infecţie HIV sau SIDA
3. sarcina şi alăptarea (se va consulta rezumatul caracteristicilor fiecărui produs);
4. readministrarea după un interval liber de peste 20 săptămâni în cazul infliximab necesită precauţii conform rezumatului caracteristicilor
produsului;
5. afecţiuni maligne sau premaligne (se va consulta rezumatul caracteristicilor fiecărui produs);
6. boli cu demielinizare (se va consulta rezumatul caracteristicilor fiecărui produs);
7. se recomandă iniţierea terapiei cu agenţi biologici după consult de specialitate gastroenterologie şi/sau de boli infecţioase la pacienţii care
asociază afecţiuni hepato-biliare (inclusiv infecţie cu virusul hepatitei B sau C) sau boli inflamatorii intestinale (se va consulta rezumatul
caracteristicilor fiecărui produs).
8. orice contraindicaţii relative recunoscute agenţilor biologici.
EVALUAREA TRATAMENTULUI
Evaluarea tratamentului este realizată pentru siguranţa pacientului şi pentru demonstrarea eficacităţii terapeutice.
Se realizează la intervale fixe în cadrul unor controale medicale cu evaluarea statusului clinic şi biologic al pacientului. Sunt esenţiale pentru
detectarea cât mai rapidă a apariţiei unor evenimente medicale care necesită intervenţia medicului.
Eficacitatea clinică se defineşte prin obţinerea unui răspuns la tratament faţă de momentul iniţial, obiectivat prin scorurile specifice.
11
şi
- scăderea cu minim 5 puncte a scorului DLQI faţă de momentul iniţial cu un obiectiv pe termen lung de a ajunge la o valoare absoluta de cel
mult 2.
Întreruperea tratamentului cu un agent biologic/ molecula mica cu actiune intracelulara se face atunci când la evaluarea atingerii ţintei terapeutice nu
s-a obţinut ţinta terapeutică. Întreruperea tratamentului este de asemenea indicată în cazul apariţiei unei reacţii adverse severe. În situaţiile în care se
impune întreruperea temporară a terapiei biologice (deşi pacientul se încadra în ţinta terapeutică - de ex. sarcina,interventie chirurgicala etc),
tratamentul poate fi reluat cu acelaşi medicament (cu excepţia Infliximab, conform rezumatul caracteristicilor produsului), după avizul medicului
care a solicitat întreruperea temporară a terapiei biologice.
Daca se intrerupe voluntar tratamentul biologic pentru o perioada de minim 12 luni, este necesara reluarea terapiei conventionala sistemica si doar in
cazul unui pacient nonresponder (conform definitiei anterioare) sau care prezinta reactii adverse importante si este eligibil conform protocolului se
poate initia o terapie biologica. Daca intreruperea tratamentului biologic este de durata mai mica si pacientul este responder conform definitiei de mai
sus,se poate continua terapia biologica.
Calendarul evaluărilor:
1. evaluare pre-tratament
2. evaluarea siguranţei terapeutice şi a eficacităţii clinice la 3 luni pentru toate preparatele biologice/ molecula mica cu actiune intracelulara
3. prima evaluare pentru atingerea țintei terapeutice se face la 6 luni de tratament continuu de la inițierea terapiei biologice/moleculă mică cu
acțiune intracelulară.
4. Monitorizarea menținerii țintei terapeutice și a siguranței terapeutice se realizează la fiecare 6 luni de tratament de la prima evaluare a țintei
terapeutice (vezi 3).
1. Evaluarea pre-tratament
Pacientul trebuie evaluat înainte de iniţierea tratamentului cu agent biologic/ molecula mica cu actiune intracelulara (evaluare pre-tratament) prin
următoarele investigaţii:
Severitatea bolii PASI (sau scoruri de zonă NAPSI, PSSI, ESIF) şi DLQI
Stare generală (simptomatologie şi examen clinic)
Infecţie TBC* - testul cutanat tuberculinic sau
- IGRA
Teste serologice - HLG, VSH
- creatinina, uree, electroliţi (Na+, K+), TGO (ASAT), TGP
(ALAT), GGT
- hepatita B (AgHBs)
- hepatita C (Ac anti HVC)
3. Prima evaluare pentru atingerea ţintei terapeutice - la 6 luni de tratament continuu de la iniţierea terapiei biologice/ molecula mica cu
actiune intracelulara
Severitatea bolii PASI (atingerea PASI 50) sau scoruri de zonă reduse la
jumătate(NAPSI,PSSI,ESIF) şi DLQI (scăderea scorului cu 5
puncte)
Teste serologice HLG, VSH
creatinina, uree, electroliţi (Na+, K+), TGO (ASAT), TGP
(ALAT), GGT
Urina Analiza urinii
Alte date de laborator semnificative după caz
4. Monitorizarea menţinerii ţintei terapeutice şi a siguranţei terapeutice se realizează la fiecare 6 luni de tratament de la prima evaluare a
ţintei terapeutice
Monitorizare
Severitatea bolii - PASI (menţinerea PASI 50) sau scoruri de la fiecare 6 luni
zonă reduse la jumătate, faţă de valoarea iniţială
(NAPSI, PSSI, ESIF)
- DLQI (menţinerea reducerii scorului cu 5
puncte faţă de valoarea iniţială).
Stare generală Manifestări clinice (simptome şi/sau semne) la fiecare 6 luni
(simptomatologie şi sugestive pentru: infecţii, boli cu demielinizare,
examen clinic) insuficienţă cardiacă, malignităţi etc.
Infecţie TBC - testul cutanat tuberculinic Dupa primele 12 luni pentru
13
sau pacienţii care nu au avut
- IGRA* chimioprofilaxie în acest interval este
obligatorie testarea cutanata sau
IGRA. Incepand cu al doilea an si
pentru acestia se solicita doar avizul
medicului pneumolog
Pentru ceilalţi pacienţi doar
evaluarea anuală a medicului
pneumo-ftiziolog
Daca se considera necesar de catre
medicul pneumo-ftiziolog sau
dermatolog se efectueaza din nou
analizele (test cutanat sau IGRA).
Teste serologice HLG, VSH la fiecare 6 luni
creatinina, uree, electroliţi (Na+, K+), TGO la fiecare 6 luni
(ASAT), TGP (ALAT), GGT
hepatita B (AgHBs) anual
hepatita C (Ac anti HVC) anual
Urina analiza urinii la fiecare 6 luni
Radiologie radiografie cardio-pulmonară anual
Alte date de laborator după caz după caz
semnificative
* nu este necesara pentru tratamentul cu molecula mica cu actiune intracelulara
Recomandări privind evaluarea infecţiei TBC
Tuberculoza este o complicaţie potenţial fatală a tratamentului cu agenţi biologici. Riscul de a dezvolta tuberculoză trebuie evaluat obligatoriu la toţi
pacienţii înainte de a se iniţia tratamentul cu agenţi biologici. Evaluarea va cuprinde: anamneza, examenul clinic, radiografia pulmonară postero-
anterioară şi un test imunodiagnostic: fie testul cutanat tuberculinic (TCT), fie IGRA (interferon-gamma release assay cum este de exemplu:
Quantiferon TB GOLD). Orice suspiciune de tuberculoză activă (clinică sau radiologică), indiferent de localizare (i.e. pulmonară sau
extrapulmonară: articulară, digestivă, ganglionară etc), trebuie să fie confirmată sau infirmată prin metode de diagnostic specifice de către medicul cu
specialitatea respectivă în funcţie de localizare.
Sunt consideraţi cu risc crescut de tuberculoză pacienţii care prezintă cel puţin una din următoarele caracteristici:
- test imunodiagnostic pozitiv: TCT > 5 mm (diametru transversal al induraţiei) sau QFTG > 0,35 UI/mL (în condiţiile unui test valid);
- leziuni pulmonare sechelare fibroase/calcare pe radiografia pulmonară cu un volum însumat estimat > 1 cm3, fără istoric de tratament de
tuberculoză;
- contact recent cu un pacient cu tuberculoză pulmonară BAAR+.
14
Tratamentul cu agenţi biologici se recomandă a fi iniţiat după minim o lună de tratament al ITBL (infecţia tuberculoasă latentă); în situaţii speciale
(urgenţă) el poate fi început şi mai devreme cu acordul medicului pneumolog. Întrucât această strategie preventivă nu elimină complet riscul de
tuberculoză, se recomandă supravegherea atentă a pacienţilor sub tratament cu agenţi biologici pe toată durata lui prin:
- monitorizarea clinică şi educaţia pacientului pentru a raporta orice simptome nou apărute; în caz de suspiciune de tuberculoză indiferent de
localizare, se va face rapid un demers diagnostic pentru confirmarea/infirmarea suspiciunii.
- repetarea testului imunodiagnostic (de preferinţă acelaşi cu cel iniţial) dupa 12 luni în cazul în care primul test a fost negativ şi pacientul nu a
avut altă indicaţie de tratament al ITBL, apoi doar consult anual cu avizul medicului pneumolog.
- Pacientul care a urmat un tratament complet şi corect a unei ITBL după evaluarea iniţială cu un test imunodiagnostic pozitiv, nu necesită
repetarea testului imunodiagnostic întrucât acesta poate rămâne pozitiv timp îndelungat în absenţa persistenţei ITBL, doar consult anual cu
avizul medicului pneumolog.
Schimbarea agentului biologic/ molecula mica cu actiune intracelulara
În cazul pacienţilor care la evaluare nu ating sau nu menţin ţinta terapeutică la tratamentul cu un agent biologic sau cu moleculă mică cu acțiune
intracelulară sau care au dezvoltat o reacţie adversă care să impună oprirea respectivului agent biologic, medicul curant va recomanda schimbarea
terapiei cu alt agent biologic original sau biosimilar pe care pacientul nu l-a utilizat anterior sau cu o molecula mica cu actiune intracelulara. Este
permisă schimbarea agentului biologic cu un alt agent biologic (alt DCI) din aceeaşi clasă terapeutică doar o singură dată succesiv. Nu se va folosi un
produs biosimilar după produsul său original care nu a fost eficient sau care a produs o reacţie adversă. De asemenea, nu se va folosi agentul biologic
original după biosimilarul său ce nu a fost eficient sau care a produs o reacţie adversă.
În cazul schimbării agentului biologic, se recomandă respectarea prevederilor din rezumatul caracteristicilor fiecărui produs. Se poate schimba
terapia biologică cu cea cu moleculă mică cu acțiune intracelulară sau invers, cu respectarea condițiilor de schimbare prezentate mai sus.
PRESCRIPTORI: tratamentul se iniţiază de medici din specialitatea dermatologie-venerologie şi se continuă de către medicul din
specialitatea dermatologie-venerologie sau medicul de familie pe baza scrisorii medicale. Evaluările (PASI sau scoruri de zonă și DLQI) se
efectuează numai de către medicul din specialitatea dermato-venerologie. Este obligatoriu completarea dosarului după fiecare evaluare.
15
Anexa Nr. 1
Scorul DLQI
Scorul DLQI - Dermatological Life Quality Index a fost elaborat de Prof. A. Finlay din Marea Britanie. Scorul DLQI poate fi utilizat pentru orice
afecţiune cutanată.
Pacientul răspunde la cele 10 întrebări referindu-se la experienţa sa din ultima săptămână. Textul chestionarului este următorul:
Scopul acestui chestionar este de a măsura cât de mult v-a afectat viaţa ÎN ULTIMA SĂPTĂMÂNĂ problema dvs. de piele. Vă rugăm să bifaţi câte
o căsuţă pentru fiecare întrebare.
1. În ultima săptămână, cât de mult aţi simţit senzaţii de mâncărime, înţepături, dureri sau rană la nivelul pielii?
Foarte mult/Mult/Puţin/Deloc
2. În ultima săptămână, cât aţi fost de jenat sau conştient de boală datorită pielii dvs.?
Foarte mult/Mult/Puţin/Deloc
3. În ultima săptămână, cât de mult a interferat boala dvs. de piele cu mersul la cumpărături sau cu îngrijirea casei şi a grădinii?
Foarte mult/Mult/Puţin/Deloc-Nerelevant
4. În ultima săptămână, cât de mult a influenţat problema dvs de piele alegerea hainelor cu care v-aţi îmbrăcat?
Foarte mult/Mult/Puţin/Deloc-Nerelevant
5. În ultima săptămână, cât de mult v-a afectat problema dvs. de piele activităţile sociale sau cele de relaxare?
Foarte mult/Mult/Puţin/Deloc-Nerelevant
6. În ultima săptămână, cât de mult v-a împiedicat pielea dvs. să practicaţi un sport?
Foarte mult/Mult/Puţin/Deloc-Nerelevant
Dacă "nu" în ultima săptămână cât de mult a fost pielea dvs. o problemă pentru serviciu sau studii?
Mult/Puţin/Deloc
8. În ultima săptămână, cât de mult v-a creat pielea dvs. dificultăţi cu partenerul sau oricare din prietenii apropiaţi sau rude?
Foarte mult/Mult/Puţin/Deloc-Nerelevant
9. În ultima săptămână, cât de mult v-a creat pielea dvs. dificultăţi sexuale?
Foarte mult/Mult/Puţin/Deloc-Nerelevant
10. În ultima săptămână, cât de mult a fost o problemă tratamentul pentru afecţiunea dvs., de ex. pentru că v-a murdărit casa sau a durat mult
timp?
Foarte mult/Mult/Puţin/Deloc-Nerelevant
Se va obţine un scor de la 0 la 30. Cu cât scorul va fi mai mare cu atât calitatea vieţii pacientului este mai afectată de boală.
Interpretarea scorului:
0 - 1 = fără efect asupra calităţii vieţii pacientului
2 - 5 = efect scăzut asupra calităţii vieţii pacientului
6 - 10 = efect moderat asupra calităţii vieţii pacientului
11 - 20 = efect important asupra calităţii vieţii pacientului
21 - 30 = efect foarte important asupra calităţii vieţii pacientului.
Scopul acestui chestionar este de a măsura cât de mult v-a afectat viaţa ÎN ULTIMA SĂPTĂMÂNĂ problema dvs. de piele. Vă rugăm să bifaţi câte
o căsuţă pentru fiecare întrebare.
1. În ultima săptămână, cât de mult ai avut la nivelul pielii senzaţia de mâncărime, rană, durere sau ai simţit nevoia de a te scărpina?
Foarte mult/Destul de mult/Doar puţin/Deloc
2. În ultima săptămână, cât ai fost de jenat sau conştient de boală, indispus sau trist datorită pielii tale?
Foarte mult/Destul de mult/Doar puţin/Deloc
4. În ultima săptămână, cât de mult te-ai schimbat sau ai purtat haine sau încălţăminte diferită sau specială din cauza pielii?
Foarte mult/Destul de mult/Doar puţin/Deloc
5. În ultima săptămână, cât de mult a influenţat pielea ta ieşitul afară, jocurile sau activităţile preferate?
Foarte mult/Destul de mult/Doar puţin/Deloc
6. În ultima săptămână, cât de mult ai evitat înotul sau alte sporturi din cauza problemei tale de piele?
Foarte mult/Destul de mult/Doar puţin/Deloc
7. Ultima săptămână a fost de şcoală? Dacă da: Cât de mult ţi-a influenţat pielea lucrul la şcoală?
Oprirea şcolii/Foarte mult/Destul de mult/Doar puţin/Deloc
Ultima săptămână a fost vacanţă? Dacă da: Cât de mult a influenţat problema ta de piele plăcerea vacanţei?
Foarte mult/Destul de mult/Doar puţin/Deloc
8. În ultima săptămână, cât de mult ai avut probleme cu alţii din cauza pielii tale pentru că ţi-au pus porecle, te-au tachinat, te-au persecutat, ţi-au
pus întrebări sau te-au evitat?
Foarte mult/Destul de mult/Doar puţin/Deloc
10. În ultima săptămână, cât de mult te-a deranjat tratamentul pentru piele?
Foarte mult/Destul de mult/Doar puţin/Deloc
Se va obţine un scor de la 0 la 30. Cu cât scorul va fi mai mare cu atât calitatea vieţii pacientului este mai afectată de boală.
Interpretarea scorului:
0 - 1 = fără efect asupra calităţii vieţii pacientului
2 - 5 = efect scăzut asupra calităţii vieţii pacientului
6 - 10 = efect moderat asupra calităţii vieţii pacientului
11 - 20 = efect important asupra calităţii vieţii pacientului
21 - 30 = efect foarte important asupra calităţii vieţii pacientului.
19
Anexa Nr. 2
Fişa de evaluare şi monitorizare a pacientului adult cu psoriazis vulgar cronic sever în plăci aflat în tratament cu agent biologic/ molecula
mica cu actiune intracelulara
DATE GENERALE
Pacient:
Nume .....................................................................
Prenume .................................................................
Data naşterii (zi/lună/an): _ _/_ _/_ _ _ _
CNP: ∟∟∟∟∟∟∟∟∟∟∟∟∟
Adresă corespondenţă/telefon: ...............................................................................
..............................................................................................................................
Pacientul a semnat declaraţia de consimţământ DA |¯| NU |¯|
Anexaţi un exemplar DA |¯| NU |¯|
Nume medic de familie + adresă corespondenţă: ....................................................
..............................................................................................................................
Medic curant dermatolog:
Nume ............................................................ Prenume ........................................
Unitatea sanitară ....................................................................................................
Adresa de corespondenţă ......................................................................................
Telefon: ...................................... Fax .................................... E-mail ....................
Parafa: Semnătura:
I. CO-MORBIDITĂŢI:
Pacientul a prezentat următoarele afecţiuni (bifaţi varianta corespunzătoare la fiecare rubrică, iar dacă răspunsul este DA, furnizaţi detalii).
20
Boli demielinizante
Astm bronşic
BPOC
Ulcer gastro-duodenal
Boli hepatice
Boli renale
Diabet zaharat - tratament cu:
dietă |¯| oral |¯| insulină |¯|
Ulcere trofice
Afecţiuni sanguine - descrieţi
Reacţii (boli) alergice
locale |¯| - generale |¯|
Reacţii postperfuzionale
Afecţiuni cutanate
Neoplasme - descrieţi localizarea
Spitalizări
Intervenţii chirurgicale
Alte boli semnificative
II. DIAGNOSTIC ŞI ISTORIC PSORIAZIS (se va completa doar la vizita de evaluare pre-tratament)
La iniţierea tratamentului se va anexa şi buletinul de analiză histopatologic, în original sau copie, cu parafa si semnatura medicului anatomopatolog
si autentificată prin semnătura şi parafa medicului curant dermatolog.
III. TERAPII CLASICE SISTEMICE URMATE ANTERIOR - se completează numai la vizita de evaluare pre-tratament, nu este necesară
completarea pentru dosarul de continuare a terapiei
(în cazul modificării dozelor se trece data de începere şi de oprire pentru fiecare doză)
Medicament Doză Data începerii Data opririi Observaţii (motivul întreruperii, reacţii
adverse*), ineficienţă etc.)
*) termenul de "reacţii adverse" se referă la reacţii adverse majore, de principiu manifestările digestive de tip
dispeptic nu se încadrează în această categorie şi nu justifică întreruperea/modificarea terapiei.
21
În caz de intoleranţă MAJORĂ/CONFIRMATĂ (anexaţi documente medicale) la terapiile sistemice standard, furnizaţi detalii privitor la altă terapie
actuală.
22
VSH (la o oră)
Hemogramă:
Hb
Hematocrit
Număr hematii
Număr leucocite
Număr neutrofile
Număr bazofile
Număr eozinofile
Număr monocite
Număr limfocite
Număr trombocite
Altele modificate
Creatinină
Uree
TGO (ASAT)
TGP (ALAT)
GGT
Sodiu
Potasiu
AgHBs
Ac anti HVC
Sumar de urină
Radiografie pulmonară
Testul cutanat tuberculinic sau
IGRA
Alte date de laborator
semnificative
Agent biologic/ molecula mica cu actiune intracelulara (denumire comercială) .............................. (DCI) .........................
interval data administrării doza mod
administrar
e
1 Vizită iniţială 0
2 Vizita de evaluare a eficacităţii clinice la 3 luni
23
CONTINUAREA TERAPIEI CU AGENT BIOLOGIC/ molecula mica cu actiune intracelulara (CONTROL EFECTUAT DE LA PRIMA
EVALUARE A EFICACITĂŢII CLINICE - LA INTERVAL DE 6 LUNI)
Agent biologic/ molecula mica cu actiune intracelulara (denumire comercială) .............................. (DCI) .........................
DOZĂ de continuare ..............................
Interval de administrare ...........................
Mod de administrare ...............................
Agent biologic/ molecula mica cu actiune intracelulara ineficient/care a produs o reacţie adversă (denumire comercială) .................. (DCI)
.........................
Agent biologic nou introdus/ molecula mica cu actiune intracelulara (denumire comercială) .................. (DCI) .........................
În cazul în care se solicită schimbarea terapiei biologice/ molecula mica cu actiune intracelulara vă rugăm să precizaţi motivul (ineficienţă, reacţii
adverse):
.....................................................................................................................................
.....................................................................................................................................
IX. REACŢII ADVERSE (RA) legate de terapia PSORIAZIS (descrieţi toate RA apărute de la completarea ultimei fişe de evaluare; prin RA se
înţelege orice eveniment medical semnificativ, indiferent de relaţia de cauzalitate faţă de boală sau tratamentul administrat, vor fi precizate cel puţin:
diagnosticul, descrierea pe scurt a RA, data apariţiei/rezolvării, tratamentul aplicat):
.....................................................................................................................................
.....................................................................................................................................
X. COMPLIANŢA LA TRATAMENT:
Bună |¯| Necorespunzătoare |¯|
24
.....................................................................................................................................
NOTĂ:
Fişa se completează citeţ, la toate rubricile, alegând varianta corespunzătoare şi precizând detalii acolo unde sunt solicitate. Datele se introduc obligatoriu în Registrul Naţional
de Psoriazis. Este obligatorie introducerea in Registrul National de Psoriazis si a pacientilor care au terapie conventionala sistemica din momentul initierii acesteia sau
din momentul preluarii pacientului de catre medicul dermatolog curant (cu mentionarea la rubrica de observatii din Registru a documentelor justificative-nr. de
inregistrare consulatie, reteta etc) pentru a avea dovada eligibilitatii acestuia.
Completarea fişei se face la iniţierea terapiei, la 3 luni, la prima evaluare a atingerii ţintei terapeutice, la sase luni de la initierea terapiei biologice/ molecula mica cu actiune
intracelulara şi apoi la fiecare 6 luni (sau mai des în caz de necesitate).
După întreruperea definitivă a terapiei este obligatorie efectuarea unor evaluări de control, la fiecare 6 luni, pentru toţi pacienţii care au fost supuşi tratamentului cu agenţi biologici
timp de 2 ani. Este obligatorie păstrarea dosarului medical complet al pacientului (bilete externare, fişe ambulator, rezultate analize medicale etc) la medicul curant pentru
eventuale solicitări ale forurilor abilitate.
25
Declaraţie de consimţământ pacient adult
Subsemnatul/Subsemnata ................................................................. menţionez că mi-a fost explicat pe înţelesul meu diagnosticul, planul de
tratament şi mi s-au comunicat informaţii cu privire la gravitatea bolilor, precum şi posibilele reacţii adverse sau implicaţii pe termen lung asupra
stării de sănătate ale terapiilor administrate, inclusiv intr-o eventuala sarcina şi îmi asum şi însuşesc tratamentele propuse şi voi respecta
indicaţiile date.
Am luat la cunoştinţă că, pe parcursul acestui proces, va fi asigurată confidenţialitatea deplină asupra datelor mele personale şi medicale,
eventuala prelucrare a acestora făcându-se în mod anonim. Colectarea datelor solicitate va contribui atât la îmbunătăţirea îngrijirii mele medicale, cât
şi la ameliorarea serviciilor de sănătate asigurate tuturor pacienţilor.
|¯| (pentru paciente) Declar pe proprie răspundere că la momentul iniţierii terapiei nu sunt însărcinată şi nu alăptez şi mă oblig ca în cazul în
care rămân însărcinată să anunţ medicul curant dermato-venerolog.
Am înţeles informaţiile prezentate şi declar în deplină cunoştinţă de cauză că mi le însuşesc în totalitate, aşa cum mi-au fost explicate de
domnul/doamna dr. ....................................................................................
26
Anexa Nr. 3
Fişa de evaluare şi monitorizare a pacientului pediatric (4 - 18 ani) cu psoriazis vulgar cronic sever în plăci aflat în tratament cu agent
biologic
PACIENT
Adresa .................................................................................................................
.............................................................................................................................
Telefon ...........................
I. CO-MORBIDITĂŢI:
Pacientul a prezentat următoarele afecţiuni (bifaţi varianta corespunzătoare la fiecare rubrică, iar dacă răspunsul este DA, furnizaţi detalii)
27
Astm bronşic
BPOC
Ulcer gastro-duodenal
Boli hepatice
Boli renale
Diabet zaharat - tratament cu:
dietă |¯| oral |¯| insulină |¯|
Ulcere trofice
Afecţiuni sanguine - descrieţi
Reacţii (boli) alergice
locale |¯| - generale |¯|
Reacţii postperfuzionale
Afecţiuni cutanate
Neoplasme - descrieţi localizarea
Spitalizări
Intervenţii chirurgicale
Alte boli semnificative
II. DIAGNOSTIC ŞI ISTORIC PSORIAZIS (se va completa doar la vizita de evaluare pre-tratament)
La iniţierea tratamentului se va anexa şi buletinul de analiză histopatologic, în original sau copie autentificată prin semnătura şi parafa medicului
curant dermatolog.
III. TERAPII CLASICE SISTEMICE URMATE ANTERIOR - se completează numai la vizita de evaluare pre-tratament, nu este necesară
completarea pentru dosarul de continuare a terapiei
(în cazul modificării dozelor se trece data de începere şi de oprire pentru fiecare doză)
În caz de intoleranţă MAJORĂ/CONFIRMATĂ (anexaţi documente medicale) la MTX, furnizaţi detalii privitor la altă terapie de fond actuală.
28
IV. TERAPII CLASICE SISTEMICE ACTUALE
29
Număr hematii
Număr leucocite
Număr neutrofile
Număr bazofile
Număr eozinofile
Număr monocite
Număr limfocite
Număr trombocite
Altele modificate
Creatinină
Uree
TGO (ASAT)
TGP (ALAT)
GGT
Sodiu
Potasiu
AgHBs
Ac anti HVC
Sumar de urină
Radiografie pulmonară
Testul cutanat tuberculinic sau
IGRA
Alte date de laborator semnificative
INIŢIERE |¯|
Agent biologic (denumire comercială) .............................. (DCI) .........................
IX. REACŢII ADVERSE (RA) legate de terapia PSORIAZIS (descrieţi toate RA apărute de la completarea ultimei fişe de evaluare; prin RA se
înţelege orice eveniment medical semnificativ, indiferent de relaţia de cauzalitate faţă de boală sau tratamentul administrat, vor fi precizate cel puţin:
diagnosticul, descrierea pe scurt a RA, data apariţiei/rezolvării, tratamentul aplicat):
................................................................................................................................................................
................................................................................................................................................................
X. Complianţa la tratament:
Bună |¯| Necorespunzătoare |¯|
NOTĂ:
Fişa se completează citeţ, la toate rubricile, alegând varianta corespunzătoare şi precizând detalii acolo unde sunt solicitate. Datele se introduc în Registrul Naţional de psoriazis.
Completarea fişei se face la iniţierea terapiei, la 3 luni, la prima evaluare pentru atingerea ţintei terapeutice, apoi la 6 luni de la initiere şi apoi la fiecare 6 luni (sau mai des în caz
de necesitate).
După întreruperea definitivă a terapiei este obligatorie efectuarea unor evaluări de control, la fiecare 6 luni, pentru toţi pacienţii care au fost supuşi tratamentului cu agenţi biologici
timp de 2 ani. Este obligatorie păstrarea dosarului medical complet al pacientului (bilete externare, fişe ambulator, rezultate analize medicale etc.) la medicul curant pentru
eventuale solicitări ale forurilor abilitate.
31
Declaraţie de consimţământ pentru pacientul pediatric
CONSIMŢĂMÂNT PACIENT
Copilul ..................................................................................................,
CNP copil: |¯||¯||¯||¯||¯||¯||¯||¯||¯||¯||¯||¯||¯|
Subsemnaţii ..........................................................................................,
CNP: |¯||¯||¯||¯||¯||¯||¯||¯||¯||¯||¯||¯||¯|
CNP: |¯||¯||¯||¯||¯||¯||¯||¯||¯||¯||¯||¯||¯|
(se completează CNP-urile părinţilor sau aparţinătorilor)
Domiciliaţi în str. ..........................................., nr. ..., bl. ..., sc. ..., et. ....., ap. ..., sector ...., localitatea ....................., judeţul ..........................,
telefon ..................., în calitate de reprezentant legal al copilului ............................................., diagnosticat cu ......................................... sunt de acord
să urmeze tratamentul cu ......................................................
Am fost informaţi asupra importanţei, efectelor şi consecinţelor administrării acestei terapii cu produse biologice.
Ne declarăm de acord cu instituirea acestui tratament precum şi a tuturor examenelor clinice şi de laborator necesare unei conduite terapeutice
eficiente.
Ne declarăm de acord să urmeze instrucţiunile medicului curant, să răspundem la întrebări şi să semnalăm în timp util orice manifestare
clinică survenită pe parcursul terapiei.
| ¯| (pentru paciente) Declarăm pe proprie răspundere că la momentul iniţierii terapiei pacienta nu este însărcinată şi nu alăptează şi ne obligăm
ca în cazul în care rămâne însărcinată să fie anunţat medicul curant dermato-venerolog.
32
DCI: PEMETREXEDUM
Protocol terapeutic corespunzător poziţiei nr. 206, cod (L047C): DCI PEMETREXEDUM
II. Stadializarea afecţiunii: mezoteliom pleural malign nerezecabil, metastatic sau recidivat.
V. Contraindicaţii
- Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţi.
- Alăptarea trebuie întreruptă în cursul terapiei cu pemetrexed.
- Vaccinarea concomitentă cu vaccin împotriva febrei galbene.
Notă: pacienţii cu NSCLC şi mutaţii activatoare ale EGFR, stadiul metastatic, local avansat
sau recidivat, care au fost trataţi anterior cu 1 sau 2 linii de terapie ţintită molecular
antiEGFR, sunt eligibili pentru a fi trataţi cu regimul de chimioterapie pemetrexed + sare
de platină.
Pentru orice tip de toxicitate hematologică sau nehematologică de grad 3 sau 4, după 2 scăderi
succesive ale dozelor, se va întrerupe administrarea pemetrexed (după o evaluare a fiecărui caz în
parte de către medicul curant)
Răspunsul terapeutic se va evalua prin metode imagistice, iar în cazul progresiei bolii/pierderii
beneficiului clinic, se va întrerupe tratamentul.
Protocol terapeutic corespunzător poziţiei nr. 207 cod (L047E): DCI TRIPTORELINUM
A. PUBERTATE PRECOCE
Pubertatea precoce se defineşte prin apariţia semnelor de dezvoltare pubertară la o vârstă mai
mică cu 2 DS decât vârsta medie de intrare în pubertate; semnele clinice sugestive pentru debutul pubertar
sunt: stadiul B2 (Tanner) la fete, stadiul G2 (testiculi cu dimensiuni mai mari de 2,5 cm diametru
longitudinal) la băieţi şi/sau apariţia pilozităţii puboaxilare P2 la ambele sexe.
Deşi la o privire superficială instalarea precoce a pubertăţii nu pare a avea impacte majore asupra
stării de sănătate, instalarea precoce a pubertăţii se asociază cu o talie finală adultă mică, cu un impact
psihologic negativ asupra fetiţelor menstruate la vârste mici şi, se pare, cu un risc mai mare de dezvoltare
a neoplasmului mamar.
La sexul feminin cea mai frecventă este pubertatea precoce adevărată idiopatică, a cărei
etiologie este necunoscută; în cazul băieţilor pubertatea precoce adevărată se datorează mai ales unor
cauze tumorale hipotalamo-hipofizare.
Eficienţa tratamentului asupra vitezei de creştere, a maturizării osoase (apreciate prin radiografia
de carp mână nondominantă) şi asupra taliei finale este cu atât mai mare cu cât tratamentul este iniţiat mai
rapid.
I. Criterii de includere în tratamentul cu triptorelin
A. Pacientul prezintă diagnostic clinic şi paraclinic de pubertate precoce adevărată idiopatică stabilit
astfel:
a) Criterii clinice:
a1. vârsta mai mică de 8 ani la sexul feminin şi 9 ani la sexul masculin;
- accelerarea vitezei de creştere (> 6 cm/an) remarcată de părinţi sau de medicul pediatru ori
medicul de familie;
- progresia rapidă (în mai puţin de 6 luni) de la un stadiu pubertar la altul;
- apariţia semnelor clinice de debut pubertar: telarha la sexul feminin/creşterea dimensiunilor
testiculilor (diametru longitudinal peste 2,5 cm sau volum testicular peste 3 - 4 ml)/adrenarha la
ambele sexe;
- talie superioară vârstei cronologice.
a2. pubertatea precoce idiopatică centrală cu debut de graniţă (vârsta 8 - 9 ani la sexul feminin şi
respectiv 9 - 10 ani la sexul masculin) beneficiază de tratament dacă (este suficient un singur criteriu):
- au vârsta osoasă ≤ 12 ani şi talia adultă predictată < 2 DS faţă de talia lor ţintă genetic;
sau
- asociază progresia rapidă a semnelor de pubertate (un stadiu de dezvoltare pubertară în 6 luni);
sau
- asociază patologie neuropsihică;
sau
- se estimează dezvoltarea de complicații/comorbidități la vârsta adultă
b) Criterii paraclinice:
- vârsta osoasă superioară vârstei cronologice cu minim 1 an;
- test la superagonist de GnRH solubil (triptorelin solubil) sugestiv pentru un debut pubertar
adevărat (LH la 4 ore de la administrare triptorelin solubil 100 µg/m2sc ≥ 5 ± 0,5 mUI/ml, E2 la
24 ore de la administrarea triptorelin solubil ≥ 70 ± 10 pg/ml)
- volum uterin apreciat prin ecografia utero-ovariană ≥ 1,8 ml şi/sau identificarea ecografică a
endometrului diferenţiat;
- aspect al ovarelor la ecografia utero-ovariană sugestiv pentru debutul pubertar (ovare simetrice,
volum mediu ovarian ≥ 1,9 ml şi aspect multifolicular al ovarelor);
- dacă determinările serice hormonale bazale evidenţiază LH ≥ 1 mUI/ml şi/sau estradiol ≥ 30
pg/ml*) nu se mai impune efectuarea testului la triptorelin solubil (*) o valoare a estradiolului ≥
30 pg/ml cu valori supresate ale gonadotropilor sugerează pubertate precoce periferică care se va
evalua suplimentar şi care nu beneficiază per primam de terapie cu superagonişti de GnRH).
N.B. Dintre criteriile paraclinice cea mai mare pondere diagnostică o are profilul hormonal.
B. Sunt excluşi de la tratamentul cu triptorelin pacienţii care prezintă pubertate precoce adevărată de
cauză tumorală, înainte de rezolvarea etiologică sau pacienţii cu pseudopubertate precoce; fac excepţie
pacienţii care dezvoltă pubertate precoce adevărată secundar activităţii gonadice independente, caz în care
se va asocia terapia cu triptorelin la terapia specifică a pseudopubertăţii precoce adevărate. De asemeni se
exclud pacienţii a căror vârstă osoasă depăşeşte 12,5 - 13 ani la momentul diagnosticării.
A. Criterii clinice:
- vârstă - cu cât vârsta este mai mică şi tratamentul este mai precoce, cu atât eficienţa este mai mare,
câştigul taliei finale fiind mai important;
- gradul de progresie a maturizării - se vor trata de elecţie copiii care trec dintr-un stadiu pubertar în
următorul în mai puţin de 3 luni;
- gradul dezvoltării pubertare Tanner;
- talia estimată - cu cât aceasta este mai redusă, indicaţia de tratament este mai puternică.
B. Criterii paraclinice:
- nivele de FSH, LH estradiol plasmatic/testosteron plasmatic bazale sugestive pentru debut
pubertar sau răspuns amplu la testele de stimulare cu triptorelin solubil;
- diferenţierea endometrului la ecografia utero-ovariană
- avans rapid al vârstei osoase.
N.B.: Întreruperea terapiei cu Triptorelin înainte de atingerea vârstei osoase de parametri pubertari (12
ani) atrage după sine evoluţia rapidă spre sudarea cartilajelor de creştere cu pierderi semnificative ale
taliei finale.
VI. Prescriptori
Iniţierea tratamentului se face de către medicii din specialitatea endocrinologie; continuarea
terapiei se poate face şi de către medicul de familie, în dozele şi durata indicată de specialist în scrisoarea
medicală.
B. ENDOMETRIOZA
Endometrioza se defineşte prin prezenţa unui ţesut asemănător endometrului (mucoasei uterine)
în afara localizării sale normale, cel mai adesea în trompele uterine, ovare sau la nivelul ţesuturilor
pelvine.
Endometrioza afectează cu precădere femeile cu vârste între 25 şi 40 ani şi reprezintă una dintre
cele mai frecvente cauze ale infertilităţii (30 - 40% dintre pacientele cu endometrioză sunt sterile).
Endometrioza poate fi clasificată în funcţie de severitate, în mai multe stadii (conform American
Fertility Society AFS):
- Stadiul I - Endometrioza minoră
- Stadiul II - Endometrioza uşoară
- Stadiul III - Endometrioza moderată
- Stadiul IV - Endometrioza severă
Alte simptome survin mai rar şi apar de obicei în preajma ovulaţiei (uneori fără nicio legătură cu
ciclul menstrual):
- sângerări în afara menstruaţiei
- dureri declanşate de schimbare poziţiei
- dureri ale membrelor inferioare sau la nivelul vezicii
- dureri în timpul actului sexual (dispareunie)
- probleme urinare
- (uneori) sânge în urină sau scaun
Apariţia durerilor, repetabilitatea şi caracterul lor progresiv sunt indicii ce pot duce spre diagnosticul
de endometrioză.
Criterii paraclinice
Laparoscopie cu puncţie biopsie - prezenţa leziunilor endometriale diagnosticate laparoscopic
(protocol operator) şi/sau histopatologic.
III. Prescriptori
Medici din specialitatea obstetrică ginecologie.
DCI: FLUDARABINUM
Protocol terapeutic corespunzător poziţiei nr. 208, cod (L048C): DCI FLUDARABINUM
I. Definiţia afecţiunii
Leucemia limfatică cronică cu celule B este o boală primitivă a ţesutului limfatic caracterizată prin proliferarea malignă şi acumularea unei clone
de limfocite mici, imunologic incompetente.
Prevalenţa bolii este de aproximativ 70.000 cu circa 10.000 noi cazuri pe an2). Până de curând rapoartele estimau la numai 10 - 15% procentul de
pacienţi afectaţi cu vârsta sub 50 de ani3) în timp ce ultimele statistici prezentate ESMO arată o creştere îngrijorătoare a raportului de pacienţi
tineri afectaţi, cu aproape o treime din pacienţii cu LLC-B având vârsta de sub 55 ani1).
Supravieţuirea medie din momentul diagnosticului variază între 2 şi > 10 ani în funcţie de stadiul iniţial al bolii. Sunt utilizate două sisteme de
stadializare clinică, Binet şi Rai (tabel 1):
Stadializare Binet:
A 63 >10 ani
B 30 5 ani
C 7 1,53 ani
Stadializare Rai:
I Intermediar 60 7 ani
II
IV
• LLC:
- Se poate repeta tratamentul iniţial la pacienţii care au recăzut după > 12 luni de la terapia anterioară
- La pacienţii refractari sau care recad după terapii care conţin Fludarabină se recomandă combinaţii care conţin Fludarabină (FC, FCM)
± anticorpi monoclonali (FA)
• LNH-lg:
- La pacienţii cu NHL-lg care nu au răspuns, sau care au progresat în timpul sau după administrarea schemei terapeutice standard cu
cel puţin un agent alkilant.
• LAM - protocol FLAG (Leucemie Acută Mieloblastică)
• Hemoleucograma
• Radiografie toracică şi ecografie abdominală sau CT
• Biopsie medulară (numai la pacienţii cu remisiune completă hematologică)1).
• Reacţii adverse:
- hipersensibilitate la fludarabină sau la oricare din excipienţii produsului
• Comorbidităţi
- la pacienţi cu insuficienţă renală cu un clearance al creatininei < 30 ml/min
- anemie hemolitică decompensată
• Non-responder
- Progresia bolii
• Monoterapie sau asociere la pacienţii care au suferit recăderea bolii după tratamentul anterior cu excepţia pacienţilor:
- la care durata răspunsului după terapia cu fludarabină este mai mică de 6 luni
sau
- la care terapia cu fludarabină reprezintă o contraindicaţie (se utilizează terapia pe bază de alemtuzumab).
VIII. PRESCRIPTORI
Iniţierea se face de către medicii din specialităţile hematologie sau oncologie medicală, după caz. Continuarea tratamentului se face de către
medicul hematolog sau oncolog, după caz sau pe baza scrisorii medicale de către medicii de familie desemnaţi doar pentru formele cu
administrare orală
DCI: INTERFERONUM ALFA 2A
1. DEFINIŢIA AFECŢIUNII
Leucemia cu celule păroase
I. CRITERII DE INCLUDERE
Leucemia cu celule păroase.
Reacţii adverse;
- Majoritatea pacienţilor au prezentat simptome pseudo-gripale, ca astenie, febră,
frisoane, scăderea apetitului, dureri musculare, cefalee, artralgii şi transpiraţie.
- Aceste efecte adverse acute pot fi de obicei reduse sau eliminate prin administrarea
simultană de paracetamol şi tind să se diminueze la continuarea terapiei sau la
reducerea dozei. Uneori, continuarea tratamentului poate fi însoţită de slăbiciune, stare
de oboseală.
- Aproximativ două treimi din bolnavii canceroşi au acuzat anorexie, iar o jumătate,
greaţă. Voma, tulburările de gust, senzaţia de uscăciune a gurii, scăderea în greutate,
diareea şi durerile abdominale de intensitate mică sau moderată; mai rar au fost
semnalate: constipaţie, flatulenţă; ocazional s-a produs pirozis, activarea ulcerului şi
hemoragii gastrointestinale minore.
- Ameţeală, vertij, tulburări de vedere, scăderi ale funcţiei cerebrale, tulburări de
memorie, depresie, somnolenţă, confuzie mentală, nervozitate şi tulburări de somn.
- Alte complicaţii neobişnuite constau în: tendinţa la suicid, somnolenţa puternică,
convulsiile, coma, accidente cerebrovasculare, impotenţa tranzitorie, retinopatia
ischemică.
V. PRESCRIPTORI:
Medici Hematologi, Oncologi
2. DEFINIŢIA AFECŢIUNII
Leucemia mieloida cronică
I. STADIALIZAREA AFECŢIUNII:
Interferon alfa 2a este indicat în tratamentul leucemiei mieloide cronice cu cromozom
Philadelphia prezent.
Durata tratamentului.
- Pacienţii trebuie trataţi cel puţin 8 săptămâni, preferabil 12 săptămâni, înainte ca
medicul să decidă continuarea terapiei la cei ce au răspuns la aceasta sau întreruperea
ei în cazul pacienţilor ai căror parametri hematologici nu sau modificat.
- La pacienţii cu răspuns favorabil, tratamentul trebuie continuat până la obţinerea unei
remisiuni hematologice complete, fără a depăşi 18 luni.
- Toţi pacienţii cu răspuns hematologic complet trebuie trataţi în continuare cu 9
milioane U.I./zi (optimal) sau 9 milioane U.I., de trei ori pe săptămână (minimal),
pentru a face cât mai repede posibil remisiunea citogenetică.
- Durata optimă de tratament a leucemiei mieloide cronice cu Interferon alfa 2a nu a
fost încă determinată, deşi s-au constatat remisiuni citogenetice la doi ani după
începerea tratamentului.
Reacţii adverse:
- Întrerupere tratament în caz de:
• afecţiuni psihice şi ale SNC: depresie, ideaţie suicidală severă şi persistentă,
tentativă de suicid,
• reacţii de hipersensibilitate acută (urticarie, angioderm, constricţie bronşică,
anafilaxie).
- În cazul existenţei de disfuncţii renale, hepatice sau medulare uşoare sau medii, este
necesară monitorizarea atentă funcţiilor acestor organe.
- Este recomandată supravegherea periodică neuropsihiatrică a tuturor pacienţilor. S-a
observat în cazuri rare tendinţa la suicid la pacienţii în cursul tratamentului cu
Interferon alfa 2a; în astfel de cazuri se recomandă întreruperea tratamentului.
- O atenţie deosebită trebuie acordată administrării de Interferon alfa 2a la pacienţii cu
depresie medulară severă, acesta având un efect supresiv asupra măduvei osoase, cu
scăderea numărului leucocitelor în special al granulocitelor, a trombocitelor, şi, mai
puţin frecvent, a concentraţiei hemoglobinei. Consecutiv poate creşte riscul infecţiilor
sau hemoragiilor.
- Este necesară efectuarea de examene hematologice complete atât la începutul, cât şi în
cursul terapiei cu Interferon alfa 2a.
Co-morbidităţi:
- O atenţie deosebită trebuie acordată administrării de Interferon alfa 2a la pacienţii cu
depresie medulară severă, acesta având un efect supresiv asupra măduvei osoase, cu
scăderea numărului leucocitelor în special al granulocitelor, a trombocitelor, şi, mai
puţin frecvent, a concentraţiei hemoglobinei. Consecutiv poate creşte riscul infecţiilor
sau hemoragiilor.
- Este recomandată supravegherea periodică neuropsihiatrică a pacienţilor.
- Tratamentul cu Interferon alfa 2a produce rareori hiperglicemie şi se va controla
periodic glicemia. La pacienţii cu diabet zaharat poate fi necesară reevaluarea
tratamentului antidiabetic.
VI. PRESCRIPTORI:
Medici Hematologi, Oncologi
3. DEFINIŢIA AFECŢIUNII
- Limfom cutanat cu celule T
- Limfomul/leucemia cu celule T (ATLL) al adultului
Reacţii adverse:
- Întrerupere tratament în caz de:
• afecţiuni psihice şi ale SNC: depresie, ideaţie suicidală severă şi persistentă,
tentativă de suicid,
• reacţii de hipersensibilitate acută (urticarie, angioderm, constricţie bronşică,
anafilaxie).
- În cazul existenţei de disfuncţii renale, hepatice sau medulare uşoare sau medii, este
necesară monitorizarea atentă funcţiilor acestor organe.
- Este recomandată supravegherea periodică neuropsihiatrică a tuturor pacienţilor. S-a
observat în cazuri rare tendinţa la suicid la pacienţii în cursul tratamentului cu
Interferon alfa 2a; în astfel de cazuri se recomandă întreruperea tratamentului.
- O atenţie deosebită trebuie acordată administrării de Interferon alfa 2a la pacienţii cu
depresie medulară severă, acesta având un efect supresiv asupra măduvei osoase, cu
scăderea numărului leucocitelor în special al granulocitelor, a trombocitelor, şi, mai
puţin frecvent, a concentraţiei hemoglobinei. Consecutiv poate creşte riscul infecţiilor
sau hemoragiilor.
- Este necesară efectuarea de examene hematologice complete atât la începutul, cât şi în
cursul terapiei cu Interferon alfa 2a.
Co-morbidităţi:
- O atenţie deosebită trebuie acordată administrării de Interferon alfa 2a la pacienţii cu
depresie medulară severă, acesta având un efect supresiv asupra măduvei osoase, cu
scăderea numărului leucocitelor în special al granulocitelor, a trombocitelor, şi, mai
puţin frecvent, a concentraţiei hemoglobinei. Consecutiv poate creşte riscul infecţiilor
sau hemoragiilor.
- Este recomandată supravegherea periodică neuropsihiatrică a pacienţilor.
- Tratamentul cu Interferon alfa 2a produce rareori hiperglicemie şi se va controla
periodic glicemia. La pacienţii cu diabet zaharat poate fi necesară reevaluarea
tratamentului antidiabetic.
V. PRESCRIPTORI:
Medici Hematologi, Oncologi
4. DEFINIŢIA AFECŢIUNII
Limfom non-Hodgkinian folicular
I. STADIALIZAREA AFECŢIUNII:
Limfomul non-Hodgkin folicular în stadiu avansat.
Co-morbidităţi:
- O atenţie deosebită trebuie acordată administrării de Interferon alfa 2a la pacienţii cu
depresie medulară severă, acesta având un efect supresiv asupra măduvei osoase, cu
scăderea numărului leucocitelor în special al granulocitelor, a trombocitelor, şi, mai
puţin frecvent, a concentraţiei hemoglobinei. Consecutiv poate creşte riscul infecţiilor
sau hemoragiilor.
- Este recomandată supravegherea periodică neuropsihiatrică a pacienţilor.
- Tratamentul cu Interferon alfa 2a produce rareori hiperglicemie şi se va controla
periodic glicemia. La pacienţii cu diabet zaharat poate fi necesară reevaluarea
tratamentului antidiabetic.
VI. PRESCRIPTORI:
Medici Hematologi, Oncologi
5. DEFINIŢIA AFECŢIUNII
Sindroame mieloproliferative cronice fără cromozom Philadelphia (policitemia vera
(PV), trombocitemia esenţială (ET) şi mielofibroza primară (PMF)
I. STADIALIZAREA AFECŢIUNII:
- Diagnosticul se stabileşte conform criteriilor OMS
- Stabilirea categoriei de risc conform sistemelor de scor prognostic internaţionale
VI. PRESCRIPTORI:
Medici Hematologi, Oncologi
6. STADIALIZAREA AFECŢIUNII
Carcinom renal avansat
I. Definiţia afecţiunii
Carcinom renal avansat
Tratamentul cu interferon A în asociere cu vinblastina induce o rată a răspunsului de
aproximativ 17 - 26% determinând o întârziere a progresiei bolii şi o prelungire a
supravieţuirii la aceşti pacienţi.
Co-morbidităţi
- o atenţie deosebită trebuie acordată administrării de Interferon alfa 2A-A la pacienţii
cu depresie medulară severă, acesta având un efect supresiv asupra măduvei osoase,
cu scăderea numărului leucocitelor în special al granulocitelor, a trombocitelor, şi, mai
puţin frecvent, a concentraţiei hemoglobinei, consecutiv poate creşte riscul infecţiilor
sau hemoragiilor. Este recomandată supravegherea periodică neuropsihiatrică a
pacienţilor. Tratamentul cu Interferon alfa 2A-A produce rareori hiperglicemie şi se va
controla periodic glicemia. La pacienţii cu diabet zaharat poate fi necesară reevaluarea
tratamentului antidiabetic.
- Non-responder NA
- Non-compliant NA
Reluare tratament (condiţii) - NAVI.
VI. Prescriptori
Medici specialişti oncologie medicală
7. STADIALIZAREA AFECŢIUNII
Melanom malign rezecat chirurgical
I. Definiţia afecţiunii
Melanom malign rezecat chirurgical
Tratamentul adjuvant cu doze scăzute de Interferon alfa 2A, după rezecţia chirurgicală a
melanomului malign prelungeşte perioada de remisie a bolii fără metastaze.
Co-morbidităţi
- o atenţie deosebită trebuie acordată administrării de Interferon alfa 2A la pacienţii cu
depresie medulară severă, acesta având un efect supresiv asupra măduvei osoase, cu
scăderea numărului leucocitelor în special al granulocitelor, a trombocitelor, şi, mai
puţin frecvent, a concentraţiei hemoglobinei, consecutiv poate creşte riscul infecţiilor
sau hemoragiilor. Este recomandată supravegherea periodică neuropsihiatrică a
pacienţilor. Tratamentul cu Interferon alfa 2A produce rareori hiperglicemie şi se va
controla periodic glicemia. La pacienţii cu diabet zaharat poate fi necesară reevaluarea
tratamentului antidiabetic.
- Non-responder NA
- Non-compliant NA
Reluare tratament (condiţii) -NA
VI. Prescriptori
Medici specialişti oncologie medicală.
8. Definiţia afecţiunii
Sarcom Kaposi asociat cu SIDA
I. Stadializarea afecţiunii
Interferon A este indicat pentru tratamentul pacienţilor cu sarcom Kaposi asociat cu SIDA, cu
CD4 > 250/mm3.
Co-morbidităţi
- Pacienţii co-infectaţi, cu ciroză avansată, cărora li se administrează HAART
(terapie antiretrovirală înaltă), pot prezenta risc crescut de decompensare hepatică şi
deces. Pacienţii cu istoric de insuficienţă cardiacă congestivă, infarct miocardic
şi/sau aritmii în antecedente sau prezente cu Interferonum alfa 2a, necesită o
monitorizare atentă. Se recomandă ca pacienţilor care prezintă tulburări cardiace
preexistente să li se efectueze electrocardiograme înaintea şi în cursul tratamentului.
Aritmiile cardiace (în special supraventriculare) răspund de obicei la terapia
convenţională, dar pot necesita întreruperea tratamentului cu Interferonum alfa 2a.
- Non-responder NA
- Non-compliant NA
VII. Prescriptori
Medici din specialitatea hematologie, oncologie.
Protocol terapeutic corespunzător poziţiei nr. 20, cod (LB01B): HEPATITA CRONICĂ VIRALĂ ŞI CIROZĂ HEPATICĂ CU VHB
”Protocol terapeutic corespunzător poziţiei nr. 20 cod (LB01B): HEPATITA CRONICĂ VIRALĂ ŞI CIROZĂ HEPATICĂ
CU VHB
• Entecavir
- Doza recomandată: 0,5 mg/zi
- Durata terapiei: - până la dispariţia Ag HBs sau până la pierderea eficacităţii.
Situaţii în care este indicat Entecavir faţă de Tenofovir disoproxil fumarat:
- vârsta peste 60 ani
- boala osoasă (situaţii clinice care necesită administrarea de corticosteroizi cronic, osteoporoză)
- boli renale (rata filtrării glomerulare < 60 ml/min/1.73 m2, albuminurie > 30 mg/24 h, fosfat seric < 2.5 mg/dl, hemodializă)
Observaţii
La pacientul cu insuficienţă renală doza de entecavir trebuie adaptată în funcţie de clearance-ul creatininei (tabel 1)
• Tenofovir
- Doza recomandată: 245 mg/zi
- Durata terapiei: până la dispariţia Ag HBs sau până la pierderea eficacităţii.
Observaţii
În cazul schemelor terapeutice conţinând tenofovir se recomandă calcularea clearance-ului creatininei înainte de iniţierea terapiei
precum şi monitorizarea funcţiei renale (clearance-ul creatininei şi concentraţia plasmatică de fosfat) la interval de 3 luni în primul an
de tratament, şi, ulterior, la interval de 6 luni. La pacienţii care prezintă risc de a dezvolta insuficienţă renală, inclusiv pacienţii care au
prezentat anterior evenimente adverse renale în timpul tratamentului cu adefovir dipivoxil, trebuie luată în considerare monitorizarea
mai frecventă a funcţiei renale. Tenofovir nu a fost studiat la pacienţi cu vârsta peste 65 ani. Nu se va administra la pacienţii cu
afectare renală anterior iniţierii terapiei antivirale decât în cazul în care nu există altă opţiune terapeutică, cu doze adaptate la
clearance-ul creatininei.
Dacă sub tratament survine o creştere a creatininei, dozele de tenofovir vor fi ajustate la clearance-ul creatininei (tabel 1). Nu există
studii care să demonstreze eficienţa reducerii dozelor de tenofovir. Dacă se consideră că beneficiile depăşesc riscurile se poate
administra tenofovir.
• Adefovir: nu se foloseşte ca opţiune terapeutică de prima linie, din cauza riscului înalt de rezistenţă şi reacţiile adverse renale
frecvente.
- Doza recomandată: 10 mg/zi
- Durata terapiei: până la dispariţia Ag HBs sau până la pierderea eficacităţii
• Lamivudina: nu se foloseşte ca opţiune terapeutică de prima linie, din cauza riscului înalt de rezistenţă. Doar în situaţii
speciale: reacţii adverse, intoleranţă sau contraindicaţii de administrare Entecavir sau Tenofovir.
- Doza recomandată: 100 mg/zi
- Durata terapiei: până la dispariţia Ag HBs sau până la pierderea eficacităţii.
• În funcţie de răspunsul biochimic şi virusologic tratamentul se va opri sau se va putea continua până la dispariţia Ag HBs
• Se poate opri tratamentul cu analogi nucleosidici/nucleotidici la pacienţii cu hepatita cronică B AgHBe pozitivă dacă se obţine
ADN-VHB nedetectabil şi seroconversie în sistemul HBe, după 6 - 12 luni de terapie antivirală de consolidare. La latitudinea
medicului curant, la această categorie de pacienţi se poate continua tratamentul până la dispariţia AgHBs.
• Se poate lua în considerare oprirea tratamentului cu analogi nucleosidici/nucleotidici numai la pacienţii non-cirotici la care s-au
realizat cel puţin 3 ani de supresie virală susţinută şi numai dacă aceşti pacienţi pot fi monitorizaţi foarte atent după oprirea
tratamentului antiviral
• Creşterea transaminazelor pe parcursul tratamentului impune efectuarea viremiei, iar creşterea viremiei la o valoare mai mare
de 1000 ui/ml sub tratament se consideră rezistenţă şi lipsă de răspuns terapeutic.
• Rezistenţa şi lipsa de răspuns impun reevaluarea pacientului şi luarea unei noi decizii terapeutice.
• Dispariţia AgHBs va impune întreruperea tratamentului antiviral după şase luni de tratament de consolidare, indiferent de
apariţia sau nu a Ac anti HBs.
În cazul semnalării rezistenţei la un analog nucleozidic/nucleotidic, schema terapeutică va fi modificată conform algoritmului de mai
jos (fig. 3).
a. Terapie cu lamivudină oprită cu mai mult de 6 luni anterior (fără a putea demonstra rezistenţa la lamivudină)
Opţiuni terapeutice
• Entecavir
- Doza recomandată: 1 mg/zi*)
- Durata terapiei: până la dispariţia Ag HBs sau până la pierderea eficacităţii.
- Se adaptează doza la clearence-ul la creatinină (vezi tabel 1)
_____________
*) în cazul pacienţilor cu eşec la lamivudină, rata de răspuns virusologic (viremie < 300 copii/ml) la doar 30 - 40% dintre subiecţi, AASLD, EASL, APSL
recomandă tenofovir. Se poate utiliza entecavir 1 mg doar la pacienţii care au fost pretrataţi cu lamivudină (şi la care lamivudina a fost oprită de peste 6 luni) fără
a putea demonstra rezistenţa la aceasta.
sau
• Tenofovir
- Doza recomandată: 245 mg/zi
- Durata terapiei: până la dispariţia Ag HBs sau până la pierderea eficacităţii.
- În cazul schemelor terapeutice conţinând tenofovir se recomandă calcularea clearance-ului creatininei înainte de iniţierea
terapiei precum şi monitorizarea funcţiei renale (clearance-ul creatininei şi concentraţia plasmatică de fosfat) la interval de 3
luni în primul an de tratament, şi, ulterior, la interval de 6 luni. La pacienţii care prezintă risc de a dezvolta insuficienţă renală,
inclusiv pacienţii care au prezentat anterior evenimente adverse renale în timpul tratamentului cu adefovir dipivoxil, trebuie
luată în considerare monitorizarea mai frecventă a funcţiei renale. Tenofovir nu a fost studiat la pacienţi cu vârsta peste 65 ani.
Nu se va administra la pacienţii cu afectare renală anterior iniţierii terapiei antivirale decât în cazul în care nu există altă opţiune
terapeutică, cu doze adaptate la clearence-ul la creatinină.
Dacă sub tratament survine o creştere a creatininei, dozele de tenofovir vor fi ajustate la clearence-ul la creatinină (tabel 1). Nu există
studii care să demonstreze eficienţa reducerii dozelor de tenofovir. Dacă se consideră că beneficiile depăşesc riscurile se poate
administra tenofovir.
sau
Opţiuni terapeutice
• Tenofovir
- Doza recomandată: 245 mg/zi
- Durata terapiei: până la dispariţia Ag HBs sau până la pierderea eficacităţii.
- În cazul schemelor terapeutice conţinând tenofovir se recomandă calcularea clearance-ului creatininei înainte de iniţierea
terapiei precum şi monitorizarea funcţiei renale (clearance-ul creatininei şi concentraţia plasmatică de fosfat) la interval de 3
luni în primul an de tratament, şi, ulterior, la interval de 6 luni. La pacienţii care prezintă risc de a dezvolta insuficienţă renală,
inclusiv pacienţii care au prezentat anterior evenimente adverse renale în timpul tratamentului cu adefovir dipivoxil, trebuie
luată în considerare monitorizarea mai frecventă a funcţiei renale. Tenofovir nu a fost studiat la pacienţi cu vârsta peste 65 ani.
Nu se va administra la pacienţii cu afectare renală anterior iniţierii terapiei antivirale decât în cazul în care nu există altă opţiune
terapeutică, cu doze adaptate la clearence-ul la creatinină.
Dacă sub tratament survine o creştere a creatininei, dozele de tenofovir vor fi ajustate la clearence-ul la creatinină (tabel 1). Nu există
studii care să demonstreze eficienţa reducerii dozelor de tenofovir. Dacă se consideră că beneficiile depăşesc riscurile se poate
administra tenofovir.
sau
III. Pacienţi cu recădere la minim 6 luni după un tratament anterior cu interferon pegylat alfa 2a
Opţiuni terapeutice
• Entecavir
- Doza recomandată - 0,5 mg/zi
- Durata terapiei: până la dispariţia Ag HBs sau până la pierderea eficacităţii.
sau
• Tenofovir
- Doza recomandată: 245 mg/zi
- Durata terapiei: până la dispariţia Ag HBs sau până la pierderea eficacităţii.
• Adefovir: nu se foloseşte ca opţiune terapeutică de prima linie, din cauza riscului înalt de rezistenţă.
- Doza recomandată: 10 mg/zi
- Durata terapiei: până la dispariţia Ag HBs sau până la pierderea eficacităţii.
• Lamivudina: nu se foloseşte ca opţiune terapeutică de prima linie, din cauza riscului înalt de rezistenţă.
- Doza recomandată: 100 mg/zi
- Durata terapiei: până la dispariţia Ag HBs sau până la pierderea eficacităţii.
• Se vor verifica ALT şi viremia VHB după 6 luni. Viremia va fi ulterior verificată la interval de 6 luni până când va deveni
nedetectabilă. După ce viremia va atinge nedetectabilitatea se vor verifica anual: viremie VHB, AgHBs/AC HBs.
• Transaminazele vor fi monitorizate la 6 luni. Creşterea transaminazelor va impune verificarea viremiei VHB
• Criteriile de stop tratament sau de înlocuire a acestuia sunt aceleaşi ca şi în cazul pacientului cu hepatită cronică.
Opţiuni terapeutice
• Entecavir
- Doza recomandată - 1 mg/zi
- Durata terapiei: - indefinit.
sau
• Tenofovir
- Doza recomandată: 245 mg/zi
- Durata terapiei: - indefinit.
Pacienţii vor fi monitorizaţi atent pentru a depista la timp apariţia unor reacţii adverse rare, dar redutabile: acidoza lactică şi disfuncţia
renală.
• Se vor verifica ALT şi viremia VHB după 6 luni. Viremia va fi ulterior verificată la interval de 6 luni până când va deveni
nedetectabilă. După ce viremia va atinge nedetectabilitatea se vor verifica anual: viremie VHB, AgHBs/Ac HBs.
• Transaminazele vor fi monitorizate la 6 luni. Creşterea transaminazelor va impune verificarea viremiei VHB
• În cazul în care VHC nu se replică, terapia infecţiei VHB se poate face atât cu interferon pegylat cât şi cu analogi
nucleotidici/nucleozidici ca şi în cazul pacientului naiv. În cazul cirozei hepatice decompensate în care interferonul pegylat este
contraindicat se pot utiliza analogii nucleozidici/nucleotidici
• Pacienţii care prezintă coinfecţie VHC (cu RNA-VHC replicativ) şi VHB şi care îndeplinesc criteriile standard pentru
tratamentul VHB trebuie să primească atât tratament cu antivirale directe, cât şi tratament cu analogi nucleozidici/nucleotidici,
în aceleaşi condiţii ca în cazul monoinfecţiei VHB
• Pacienţii care prezintă coinfecţie VHC (cu RNA-VHC replicativ) şi VHB şi care nu îndeplinesc criteriile standard pentru
tratamentul VHB vor primi tratament cu analogi nucleotidici/zidici (ANN) în timpul tratamentului cu antivirale directe şi încă
12 săptămâni post-tratament (pe durata tratamentului pentru Hepatita C şi încă 12 săptămâni), având în vedere riscul activării
infecţiei virale B.
• Pacienţii cu Ag HBs negativ şi anti HBc pozitivi ce urmează tratament cu antivirale directe pentru VHC trebuie monitorizaţi şi
testaţi pentru reactivarea VHB în caz de creştere a transaminazelor.
6. COINFECŢIE VHB-HIV
6.1. Tratament doar pentru VHB - fără criterii de iniţiere a terapiei HAART
• nu se folosesc antivirale active şi pe HIV (lamivudină, tenofovir, entecavir) dacă între timp pacientul nu primise deja una din
aceste terapii pentru infecţia cu HIV
Opţiuni terapeutice
• Adefovir
- Doza recomandată: 10 mg/zi
- Durata terapiei: până la obţinerea seroconversiei în sistemul HBs şi încă 6 luni de consolidare, după seroconversie
6.2. Tratament doar pentru HIV - fără criterii de iniţiere a terapiei antivirale faţă de VHB
Pacientul va fi adresat unui Centru specializat în tratamentul HIV
Analogii nucleozidici/nucleotidici ar trebui luaţi în considerare pentru tratament în cazul bolii decompensate dacă HBV DNA este
detectabil.
7.1.a. Terapie în situaţia în care viremia VHB > 2000 ui/ml şi viremie VHD nedetectabilă
Pacienţii co-infectaţi B+D cu viremie VHD nedetectabilă pot fi trataţi ca şi pacienţii monoinfectaţi VHB naivi. Se recomandă
monitorizarea viremiei VHD anual pentru evidenţierea unei eventuale reactivări a infecţiei VHD.
7.1.b. Terapie în situaţia în care viremia VHB este detectabila sau nedetectabilă şi viremia VHD detectabilă indiferent de
valoare.
Opţiuni terapeutice
Se monitorizează lunar hemograma, sau chiar săptămânal dacă se constată citopenii severe.
Monitorizarea virusologică: - peg interferonul alfa poate fi continuat până la săptămâna 48, indiferent de patternul de răspuns
virusologic, dacă este bine tolerat, pentru că pot apare răspunsuri virusologice tardive la pacienţii non-responderi primari.
Pentru pacientul la care se constată evoluţie virusologică favorabilă (scăderea viremiei D la 24 şi 48 săptămâni de tratament) se poate
continua terapia până la 96 spt.
• Tuturor pacienţilor ce vor urma terapie imunosupresoare sau chimioterapie trebuie să li se efectueze screeningul VHB înaintea
administrării tratamentului (Ag HBs, anti HBs, anti HBc).
• Pacienţii AgHBs pozitivi candidaţi pt chimio/imunoterapie (pacienţi cu boală oncologică sub chimioterapie, terapie biologică
pentru boli inflamatorii intestinale sau pentru alte boli autoimune, pacienţi cu hemopatii maligne care necesită chimioterapie,
pacienţi cu transplant de organ ce necesită terapie imunosupresoare, alte boli care necesită terapie imunosupresoare etc.) trebuie
să primească terapie profilactică cu analogi nucleotidici/nucleozidici indiferent de nivelul ADN VHB în timpul terapiei şi 6 luni
după oprirea medicaţiei imunosupresoare;
• Toţi pacienţii AgHBs negativ cu IgG anti HBc pozitivi şi AC anti HBs negativi vor primi profilaxie a reactivării infecţiei VHB
cu analogi nucleotidici/nucleozidici în cazul în care primesc concomitent terapie imunosupresoare. Terapia cu analogi va fi
continuată 6 luni după oprirea medicaţiei imunosupresoare; monitorizarea trebuie continuată cel puţin 12 luni după întreruperea
tratamentului cu ANN
• Toţi pacienţii AgHBs negativi, IG anti HBc pozitivi şi care au AC antiHBs la titru protector care primesc terapie
imunosupresoare vor fi atent monitorizaţi - AC anti HBs la 3 luni interval. În cazul în care se constată scăderea importantă a
titrului de anticorpi anti HBs (în jurul valorii de 10 ui/ml), se va iniţia o schemă terapeutică conţinând analogi
nucleozidici/nucleotidici pentru profilaxia reactivării VHB.
Opţiuni terapeutice
• Entecavir:
- Doza recomandată - 0,5 mg/zi
La pacienţii cu transplant hepatic trataţi cu ciclosporină sau tacrolimus, funcţia renală trebuie evaluată cu atenţie înainte de sau în
timpul terapiei cu entecavir (tabel 1)
• Tenofovir
- Doza recomandată: 245 mg/zi
- Doza adaptată la clearence-ul la creatinină (tabel 1)
• Tenofovir
Adolescenţi cu vârsta cuprinsă între 12 şi < 18 ani, şi greutate >/= 35 kg
- Doza recomandată: 245 mg/zi
- Durata terapiei: nu se cunoaşte durata optimă a tratamentului, se recomandă ca durata terapiei să fie până la obţinerea
seroconversiei în sistemul HBs şi încă 6 luni de consolidare, după seroconversie
• Entecavir
Copii şi adolescenţi cu greutate de cel puţin 32,6 Kg
- Doza recomandată este de 1 cp de 0,5 mg/zi.
- Durata terapiei: nu se cunoaşte durata optimă a tratamentului, se recomandă ca durata terapiei să fie până la obţinerea
seroconversiei în sistemul HBs şi încă 6 luni de consolidare, după seroconversie
Observaţii:
- Nu a fost studiat profilul farmacocinetic la copiii şi adolescenţii cu insuficienţă renală şi hepatică
- Deşi Entecavirul poate fi administrat de la vârsta de 2 ani, deoarece soluţia nu a fost înregistrată în România şi firma
producătoare nu recomandă divizarea tabletelor se impune ca restricţie de administrare greutatea minimă de 32,6 kg
9.1.3. Decizia terapeutică iniţială - se va ţine cont de acelaşi algoritm ca şi în cazul pacientului adult (fig. 1)
9.1.4. Evaluarea răspunsului la tratamentul cu interferon - este identică cu cea prezentată în cazul adultului (tabel 3)
Figura 6 - Algoritm de monitorizare a terapiei antivirale în hepatită cronică VHB în cazul schemelor terapeutice conţinând
interferon
Figura 7 - Algoritm de monitorizare a terapiei antivirale în hepatita cronică VHB sub terapia cu analogi
nucleozidici/nucleotidici
În afara monitorizării terapiei antivirale, este necesar să se efectueze screeningul pentru carcinom hepatocelular (ecografie abdominală
şi dozare alfa-fetoproteina) la fiecare 6 luni
9.2 HEPATITA CRONICĂ CU VHB - PACIENŢI PRETRATAŢI
Pacienţi cu recădere la minim 6 luni după un tratament anterior cu interferon
În acest moment pacienţii care îndeplinesc criteriile de includere pot primi terapie cu Entecavir sau Tenofovir conform schemei
terapeutice şi de monitorizare identică cu cea a pacienţilor naivi
9.6.2. Tratament doar pentru HIV - fără criterii de iniţiere a terapiei antivirale faţă de VHB
Pacientul va fi adresat unui Centru specializat în tratamentul HIV
Schema de tratament
• Interferon standard α-2b
- Doza recomandată: Interferon alfa 2b standard 6 milioane ui/m2/administrare (100000 ui/kg/administrare) i.m./s.c. în 3
administrări/săptămână.
- Durata terapiei: 48 de săptămâni
În acest moment nu există terapie antivirală pentru ciroza hepatică VHB pentru această categorie de pacienţi
10. Pacienţi cu ciroză hepatică VHB/VHB+VHD decompensată aflaţi pe lista de aşteptare pentru transplant hepatic
• Terapia antivirală se indică indiferent de nivelul viremiei VHB, cu scopul de a obţine negativarea ADN VHB şi de a preveni
reinfecţia grefei.
• Tratamentul antiviral standard indicat este:
• Entecavir 1 mg/zi sau Tenofovir 245 mg/zi, timp indefinit, până la transplantul hepatic.
• Dozele analogilor nucleoz(t)idici necesită a fi modificate în caz de afectare renală.
• Parametrii clinici şi de laborator necesită a fi monitorizaţi strict (lunar) la pacienţii cu scor MELD > 20, reevaluarea ADN VHB
la 3 luni
Tratamentul indicat:
- Entecavir 0,5 mg/zi sau Tenofovir 245 mg/zi (de preferat tenofovir dacă pacientul este tratat anterior cu lamivudină), indefinit
post-transplant.
- Funcţia renală necesită a fi strict monitorizată post-transplant în contextul asocierii cu inhibitorii de calcineurină.
- Nu este necesară evaluarea stadiului fibrozei/inflamaţiei hepatice.
- De asemenea, în cazul pacienţilor trataţi cu Lamivudină pre-transplant, se va administra entecavir sau tenofovir post-transplant
hepatic.
- În cazul reinfecţiei VHB post-transplant (pozitivarea Ag HBs după o prealabilă negativare post-transplant hepatic) se va
administra entecavir sau tenofovir indiferent de nivelul viremiei VHB, indefinit.
- În cazul în care pacientul primeşte o grefă Ag HBs pozitiv, se va administra de asemenea post-transplant entecavir sau
tenofovir indefinit, indiferent de nivelul viremiei VHB.
- În cazul în care pacientul primeşte o grefă de la donor cu Ac anti HBc pozitivi, Ag HBs negativ, se va administra lamivudina
dacă primitorul este Ac antiHBc negativ/Ac antiHBs pozitiv sau Ac antiHBc negativ/Ac anti HBs negativ.
10.2.2. Primitor Ag HBs negativ/Ac antiHBc pozitiv/ADN VHB negativ, donor Ag HBs pozitiv ± ADN VHB pozitiv
- Tratament pre-transplant - nu este necesar.
- Tratament post-transplant - obligatoriu indefinit cu Entecavir 0,5 mg/zi sau Tenofovir 245 mg/zi.
În cazul tratamentului cu analogi nucleotidici/nucleozidici în baza scrisorii medicale emisă de medicul de specialitate, medicul
specialist de medicina interna sau medical de familie pot continua prescrierea, în dozele şi pe durata prevăzută în scrisoarea medicală.
Medicul are obligativitatea monitorizării terapiei conform recomandărilor din protocol.
DCI: COMBINAȚIE NAPROXENUM + ESOMEPRAZOLUM
Protocol terapeutic corespunzător poziţiei nr. 216, cod (M01AE52): DCI COMBINAŢII
NAPROXENUM + ESOMEPRAZOLUM
I. Indicaţii:
Combinaţia naproxen + esomeprazol este indicată la adulţi în tratamentul simptomatic al pacienţilor cu
artroză/osteoartrită, poliartrită reumatoidă şi spondilită anchilozantă cu risc de apariţie a ulcerului gastric
şi/sau duodenal ca urmare a administrării medicamentelor antiinflamatoare nesteroidiene, în prezenţa a cel
puţin unui factor de risc gastro-intestinal.
IV. Tratament
1 comprimat (500 mg/20 mg) administrat per os de 2 ori pe zi.
V. Monitorizare
Pacienţii trebuie strict monitorizaţi în scopul evaluării răspunsului terapeutic şi a eventualelor efecte
adverse care pot apărea în cursul tratamentului.
VI. Prescriptori:
Iniţierea şi continuarea tratamentului se face de către medicii din specialităţile reumatologie, medicină
internă, reabilitare medicală, ortopedie, geriatrie/gerontologie, medicina familiei.
OSTEOPOROZA – ACIDUM ALENDRONICUM**; ACIDUM RISEDRONICUM**;
ACIDUM ZOLENDRONICUM**; COMBINAŢII (ACIDUM ALENDRONICUM +
COLECALCIFEROLUM)**; DENOSUMABUM(Prolia)**; TERIPARATIDUM**(original
si biosimilar)
Nota: Pentru DCI Denosumabum (Prolia) si DCI Teriparatidum există protocoale terapeutice
separate si nu se prescriu in cadrul Programului national de boli endocrine – tratamentul
medicamentos al pacientilor cu osteoporoza
I.INDICAȚIA TERAPEUTICĂ
Incidenţa fracturilor este de 2 – 4 ori mai mare la femei decât la bărbaţi, estimându-se că una
din trei femei care vor atinge vârsta de 50 de ani va suferi o fractură osteoporotică pe perioada de
viaţă rămasă. În ultimii ani s-a realizat că osteoporoza la bărbaţi nu este atât de rară precum se
credea. De fapt, mai mult de 20% din toate fracturile de șold apar la bãrbați, iar incidența fracturilor
vertebrale este de aproximativ jumãtate din cea raportatã la femei. O treime din fracturile de şold
apar la bărbaţi, iar la vârsta de 60 de ani riscul de fracturi la bărbaţi se apropie de cel al femeilor.
Datorită impactului medical şi socio-economic al osteoporozei, această boală reprezintă o problemă
majoră de sănătate publică, care se va agrava în viitor, ca urmare a creşterii rapide a populaţiei
vârstnice, făcând din tratamentul preventiv şi curativ o preocupare majoră.
Factorii de risc pentru fractura osteoporotică includ (dar nu se limitează la) creșterea vârstei,
sexul feminin, postmenopauză pentru femei, hipogonadism sau insuficiență ovariană prematură,
greutate corporală scăzută, antecedente de fractură de șold parentală, fond etnic, fractură vertebrală
clinică sau morfometrică anterioară, fractură anterioară datorată unui traumatism minim (adică
fractură osteoporotică anterioară), artrită reumatoidă, fumat curent, consum de alcool (3 sau mai
multe băuturi pe zi), densitate minerală osoasă scăzută (DMO), deficiență de vitamina D, aport
scăzut de calciu, hipercifoză, cădere și imobilizare
Un alt factor de risc pentru fractura osteoporotică este utilizarea pe termen lung a anumitor
medicamente, cele mai frecvent implicate fiind glucocorticoizii, anticoagulantele,
anticonvulsivantele, inhibitorii aromatazei, medicamentele chimioterapeutice ale cancerului și
agoniștii hormonilor care eliberează gonadotropina.
Osteoporoza este o problemă de sănătate publică în continuă creștere, cu consecințe majore asupra
stării de sănătate a populației vârstnice care are un important impact asupra calității vieții pacienților
pe de o parte, pe de altă parte impact considerabil social și economic.
Obiectivul real al tratamentului osteoporozei constă in:
1
1. Reducerea riscului de fractură asociate acestei boli
2. Imbunătățirea calității vieții pacienților diagnosticați cu osteoporoză
Evaluarea calității osoase este foarte importantă pentru stabilirea managementului pacienților cu
osteoporoză. Datorită faptului că evaluarea determinanților acesteia este dificil de realizat în mod
curent, cu excepția markerilor turnoverului osos și a determinării densității minerale osoase, în
absența unei fracturi de fragilitate în istoricul pacientului, determinarea DMO este cel mai eficient
predictor al riscului de fractură, fiind cunoscut ca standard de aur util atât pentru diagnostic, cat si
pentru stabilirea riscului de fractură și monitorizarea terapiei.
Cea mai fiabilă metodă de evaluare a DMO este DXA (absorbţiometria duală cu raze X).
Organizaţia Mondială a Sănătăţii (OMS) a definit osteoporoza exclusiv pe baza scorului T, ca
reducerea DMO sub 2,5 deviaţii standard faţă de media adultului tânăr de acelaşi sex
Pentru România stratificarea riscului de fractură calculat prin FRAX conform ghidului european
este redat in anexa 1.
Risc crescut de fractură au următorii pacienți: femei în postmenopauză sau bărbați peste 50 de ani
și unul din următorii factori de risc:
- fractură de fragilitate in antecedente
- scor T mai mic sau egal cu -2,5 DS
- scor T intre -1 și -2,5 DS și probabilitate mare de fractura prin calcularea FRAX-ului(vezi
anexa 1)
Risc scăzut de fractură au pacienții femei în postmenopauză sau barbati peste 50 de ani:
- fără fracturi
- cu scor T > - 2,5 DS și probabilitate mică de fractură prin calcularea FRAX-ului (vezi anexa
1).
Evaluarea DMO prin DXA trebuie făcută la următoarele categorii de pacienţi:
- Toate femeile cu vârsta de 65 de ani sau peste
- Toate femeile aflate în postmenopauză:
• Cu antecedente de fracturi de fragilitate
2
•Cu osteopenie sau osteoporoză identificată radiografic
•În caz de începere sau administrarea terapiei sistemice pe termen lung cu
glucocorticoizi (≥ 3 luni)
- Alte femei perimenopauzale sau postmenopauzale cu factori de risc pentru osteoporoză dacă
se iau în considerare intervențiile farmacologice:
• Greutate corporală redusă (indice de masă corporală <20 kg / m2)
• Terapie sistemică pe termen lung cu glucocorticoizi (≥ 3 luni)
• Antecedente familiale de fractură osteoporotică
• Menopauză precoce
• Fumatul actual
• Consumul excesiv de alcool
- Osteoporoză secundară
- Bărbați peste 70 ani
1. CRITERII DE INCLUDERE
Factorii de risc inclusi in calculatorul FRAX sunt urmatorii, cu definițiile aferente (acestea
pot fi accesate si pe pagina FRAX (https://www.sheffield.ac.uk/FRAX/tool.aspx?lang=ro)
3
Consumul de alcool Mai mult sau egal 3 unităti pe zi
Pacientul prezintă o afecţiune asociată cu osteoporoza: diabet
zaharat tip 1 (insulinodependent), osteogeneza imperfectă,
Osteoporoza secundară hipertiroidism vechi, netratat, hipogonadism sau menopauza
precoce, malnutriţie cronică, malabsorbţie, boala hepatică cronică,
tratamentul cu inhibitori de aromatază
- hemoleucograma completă
- analize biochimice – calcemie, fosfatemie, proteine totale, enzime hepatice, creatinină, rata
filtrarii glomerulare, ionogramă sanguină, calciuria, fosfataza alcalină; 25 (OH) vitamina D
serică
- markerii biochimici ai turnoverului osos în cazuri selectate.
Evaluări complementare (nu mai vechi de 6 luni) obligatoriu prezente în dosarul pacientului
pentru iniţierea tratamentului cu agenţi terapeutici antiosteoporotici dacă se suspectează o cauză
secundară de osteoporoză prin determinarea în funcţie de caz:
- TSH, fT4
- Parathormon seric
- cortizol liber urinar sau teste adiţionale statice şi dinamice pentru diagnosticul
hipercorticismului
- LH, FSH, prolactină, estradiol la femeie, testosteron la bărbat
- alte teste pentru cauze secundare de osteoporoză
2. CRITERII DE EXCLUDERE
III. TRATAMENT
Tratamentele farmacologice pentru osteoporozã includ:
- Bifosfonați: alendronat, risedronat, ibandronat, zoledronat
- Hormoni peptidici: teriparatid, calcitonină (recomandată doar pentru controlul durerii în
fractura osteoporotică recentă)
- Estrogeni (sub forma de terapie hormonală de menopauză), tibolon (STEAR, pentru
femeile aflate în postmenopauză), raloxifen (SERM, pentru femeile aflate în
postmenopauză)
- Anticorpi monoclonali: Denosumab(Prolia)
4
Calciul din dietă și suplimentar, precum și vitamina D sunt, de asemenea, utilizate pentru tratament.
Schema de administrare este specifică fiecărui produs în parte conform recomandărilor medicale,
în funcție de stratificarea gradului de risc de fractură (adaptat dupa Kanis JA, Algorithm for the
management of patients at low, high and very high risk of osteoporotic fractures. Osteoporos Int.
2020 Jan;31(1):1-12).
Exerciții fizice Exerciții fizice adecvate Exerciții fizice adecvate Exerciții fizice adecvate și prevenirea
și prevenirea căderilor căderilor
IV. CONTRAINDICAȚII
A se consulta rezumatul caracteristicilor produsului pentru fiecare agent terapeutic parte din
arsenalul farmacologic al osteoporozei
V. ATENȚIONARI ȘI PRECAUȚII
Osteonecroza de mandibula (ONM) definită ca prezența osului expus în regiunea maxilo-facială
care nu s-a vindecat în decurs de 8 săptămâni după identificarea de către un profesionist din
domeniul sănătății.
Factorii de risc includ afecțiuni patologice dentare, invazive, proceduri dentare și igienă dentară
deficitară. Un examen oral trebuie făcut la pacienții care sunt luați în considerare pentru tratament
cu agenti anti-rezorbtivi (bifosfonați, denosumab).
Fractura atipica de femur (FAF) definită ca fractura subtrohanteriană, eveniment care pare a fi
asociat cu utilizarea bifosfonaților pe termen lung, (terapie > 5 ani)
Este important de menționat că numărul de fracturi care sunt prevenite prin tratamentul
antirezorbtiv depășește cu mult riscul de ONM sau FAF.
După o terapie de peste 3 – 5 ani cu bifosfonaţi, pacientul este re-evaluat privind riscul său de
fractură. Dacă acesta este scăzut se poate recomanda o pauză de tratament, cu re-evaluare anuală a
pacientului, pentru a verifica posibila scădere a masei osoase și creșterea riscului de fractură,
situație în care se recomandă reluarea terapiei antiosteoporotice. Dacă riscul de fractură rămâne
crescut, se recomandă înlocuirea cu un alt agent terapeutic anti-osteoporotic.
6
evaluări seriate DXA ale densității minerale osoase (pierderi mai mari decât LSC –least
significant changes –modificările minime semnificative pe situsurile scheletale respective)
se va schimba produsul, condiţie valabilă pentru oricare din preparatele medicamentoase
antiosteoporotice.
Întreruperea tratamentului în cazul unor reacţii adverse sau ameliorării semnificative a riscului de
fractură se va face la recomandarea medicului endocrinolog, ținând cont de întreaga conduită de
tratament urmată de fiecare pacient.
În cazul unei complianţe scăzute la tratament se va recomanda un alt agent terapeutic anti-
osteoporotic.
PROBABILITATE
CRESCUTĂ DE PROBABILITATE FOARTE CRESCUTĂ
FRACTURĂBAZATĂ PE DE FRACTURĂ BAZATĂ PE FRAX
Categoria de FRAX
vârstă (ani) (riscul calculat pentru fractura (riscul calculat pentru fractura majoră
majoră osteoporotică este mai osteoporotică este mai mare sau egal cu
mare sau egal cu valoarea valoarea categoriei de vârstă)
categoriei de vârstă)
50-54 5,8 7
55-60 7,1 8,5
60-64 8,7 10,5
65-69 10 12
70-74 12 14,4
75-79 13 15,6
80-84 14 16,8
peste 85 12 14,4
”
7
DCI DENOSUMAB (PROLIA)
Protocol terapeutic corespunzător poziţiei nr. 217 cod (M05BX04): DCI DENOSUMAB
(PROLIA
I. Indicații:
Tratamentul osteoporozei la femeile în postmenopauză cu risc crescut de fracturi după
tratamentul inițiat cu bifosfonați sau care au intoleranță sau contraindicație la bifosfonați.
II. Criterii de includere
a. Dacă este cazul, DXA șold și/sau DXA coloană. În condițiile imposibilității măsurării
DMO la nivelul coloanei lombare și șoldului, se va efectua DXA antebraţ (33% radius)
b. Imagistica – pentru documentarea diagnosticului de fractură, una din următoarele:
radiografie simplă, RMN, CT sau documente medicale justificative pentru alte fracturi de
fragilitate nonvertebrale;
c. Tratament anterior pentru osteoporoză;
d. Calcemie, fosfatemie, creatinină/clearance creatinină, 25 OH vitamina D ( determinarea
nu este necesară in cazul in care pacientul se află in terapie cu alfacalcidol ), alte
investigații necesare pentru screening-ul cauzelor secundare de osteoporoză conform
recomandării medicului curant
V. Criterii de excludere
Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţi.
(lista excipienţi: Acid acetic glacial; Hidroxid de sodiu; Sorbitol (E420); Polisorbat 20; Apă pentru
preparate injectabile).
VII. Monitorizare
a. Perioadele de timp la care se face evaluarea (monitorizarea sub tratament): evaluare DXA
la 2 ani sau la recomandarea medicului curant;
b. Analize biochimice: calcemie, fosfatemie, creatinină/clearance creatinină, la 6 luni.
Protocol terapeutic corespunzător poziţiei nr. 218, cod (M05BX05): DCI BUROSUMABUM
INTRODUCERE
Rahitismul este o afecţiune specifică perioadei de creştere, fiind caracterizat prin afectarea
mineralizării la nivelul cartilajului de creştere, ceea ce conduce la deformări osoase, scăderea rezistenţei
osului, statură mică. Diagnosticul se pune clinic şi radiologic, pe baza modificărilor specifice.
Rahitismele hipofosfatemice sunt forme etiologice rare şi în această categorie intră rahitismele
dobândite prin pierderile urinare de fosfor din cadrul tubulopatiilor complexe (ex. Sindromul Fanconi), precum
şi formele genetice de rahitism hipofosfatemic (RHF), dintre care cea mai frecventă este prin mutaţia genei
PHEX, situată pe cromozomul X (RHF X-linkat).
Terapia convenţională a RHF presupune utilizarea analogilor activi (1 α hidroxilaţi sau 1,25
dihidroxilaţi) ai vitaminei D administraţi în 1 - 2 prize zilnice, respectiv administrarea sărurilor de fosfor în 3 - 6
prize zilnice; formele severe de rahitism, necontrolate terapeutic, necesită corecţii chirurgicale ale
deformărilor membrelor inferioare prin tehnici de osteotomie sau prin ghidarea creşterii prin
hemiepifiziodeză.
Burosumabul este un anticorp monoclonal (IgG1) uman recombinant, care se leagă de FGF23 şi inhibă
activitatea acestuia. Prin inhibarea FGF23, burosumabul creşte reabsorbţia tubulară renală a fosfatului şi
creşte concentraţia serică de 1,25-(OH)2 vitamina D.
Indicaţie terapie
1. Copiii cu vârsta de minim 1 an şi adolescenţi al căror schelet este încă în creştere (definită ca viteza
de creştere de minim 2 cm/an şi/sau vârsta osoasă de maxim 14 ani la sexul feminin şi respectiv 16 ani la sexul
masculin), care îndeplinesc criteriile clinice, biologice şi radiologice de rahitism hipofosfatemic, definite
conform anexelor 1 - 3
2. Istoricul familial de RHF X-linkat şi/sau confirmare genetică (identificarea mutaţiilor genei PHEX).
Dacă analiza moleculară nu este disponibilă, în judecata indicaţiei terapeutice trebuie luate în considerare
următoarele aserţiuni:
- valoare crescută a FGF23 este sugestivă pentru diagnostic în condiţiile în care sunt excluse alte cauze
dobândite de hipofosfatemie (necesită evaluarea prezenţei în urină a glucozei, aminoacizilor, acidului
uric, proteinuriei cu masă moleculară mică);
- transmiterea tată-fiu, hipercalciuria sau debutul simptomatologiei după vârsta de doi ani sugerează
forma autozomal dominantă de rahitism hipofosfatemic sau osteomalacie indusă tumoral;
- coexistenţa osteosclerozei severe, a craniosinostozei, a metacarpienelor mâini scurte şi late, a
calcificărilor arteriale, a calcificărilor ligamentului longitudinal posterior (spinal) sau a pseudoxantoma
elasticum sugerează forma autozomal recesivă de rahitism hipofosfatemic;
- coexistenţa petelor cafe au lait sau istoricul sindromic sugestiv pune diagnosticul de rahitism
hipofosfatemic din sdr. Mc Cune Albright sau neurofibromatoză şi nu se încadrează în indicaţiile.
a) Viteză de creştere staturală sub -2 DS/an pentru vârstă şi sex sau viteză de creştere sub 4 cm/an la
copiii cu vârste între 4 - 8 ani după un an de terapie convenţională menţinerea unei viteze de creştere
similare cu cea pretratament după un an de terapie convenţională
şi/sau
b) Persistenţa modificărilor radiologice de rahitism - definită ca persistenţa unui RSS de minim 2 după un
an de terapie convenţională (anexa 3)
şi/sau
c) Necesitatea corecţiei chirurgicale a deformărilor membrelor inferioare după consultarea cu medicul
chirurg ortoped pediatru cu expertiză în diagnosticul, monitorizarea şi terapia ortopedică a
deformărilor membrelor inferioare şi/sau rahitismului hipofosfatemic
şi/sau
3") Lipsa de aderenţă la terapia convenţională în condiţiile asigurării unei monitorizări adecvate
Parametrii de evaluare minimă şi obligatorie pentru iniţierea tratamentului cu burosumab (* evaluări nu mai
vechi de 1 săptămână, ** evaluări nu mai vechi de 3 luni)
c) *calcemie, albuminemie, fosfatemie, fosfatază alcalină (investigaţii efectuate a jeun sau la minim
4 ore de la ultima masă - valorile scăzute ale fosfatemiei sunt criteriu obligatoriu pentru iniţierea
terapiei cu burosumab
d) *calciurie, fosfaturie, creatinină în urina pe 24 ore la copii mai mari de 3 ani, respectiv calciu,
fosfor, creatinină în spotul de urină la copii sub 3 ani
e) dozare PTH, 25 OH vitamina D, 1,25 (OH)2 vitamina D în cazuri selecţionate
f) dozare FGF23 - în cazuri selecţionate - vezi criterii de includere punctul 2 sau testarea mutaţiei
PHEX în mod specific pentru cazurile de pacienţi de novo fără istoric familial de HXL,
Consideraţii generale
Tratamentul trebuie iniţiat de către un medic endocrinolog sau pediatru cu experienţă în tratamentul
pacienţilor cu boli osoase metabolice dintr-o clinică universitară (Bucureşti, Iaşi, Tg. Mureş, Cluj, Timişoara,
Oradea) numit evaluator.
Doze
Doza iniţială recomandată este de 0,8 mg/kg de greutate corporală, administrată la interval de două
săptămâni. Dozele trebuie rotunjite la cel mai apropiat multiplu de 10 mg. Doza maximă este de 90 mg.
După iniţierea tratamentului cu burosumab şi la fiecare modificare a dozei se va doza fosfatemia serică
la 4 săptămâni de la administrarea dozei. În cazul în care concentraţia serică a fosfatului în condiţii de repaus
alimentar se încadrează în intervalul valorilor de referinţă*) pentru vârsta respectivă, trebuie menţinută
aceeaşi doză.
_____________
*) Pentru prevenirea mineralizărilor ectopice se va menţine fosfatemia la limita inferioară a normalului.
În cazul în care concentraţia serică a fosfatului în condiţii de repaus alimentar este sub intervalul
valorilor de referinţă pentru vârsta respectivă, doza poate fi crescută treptat, cu cel mult 0,4 mg/kg, la 4
săptămâni, până la o doză maximă de 2,0 mg/kg (doză maximă de 90 mg).
În cazul în care concentraţia serică a fosfatului în condiţii de repaus alimentar este peste intervalul
valorilor de referinţă pentru vârsta respectivă, următoarea doză nu trebuie administrată, iar concentraţia
serică a fosfatului în condiții de repaus alimentar trebuie reevaluată în decurs de 4 săptămâni.
Pacientul trebuie să aibă o valoare a concentraţiei serice a fosfatului în condiţii de repaus alimentar
sub intervalul valorilor de referinţă pentru vârsta respectivă pentru a reîncepe administrarea burosumabului,
la aproximativ jumătate din doza anterioară (rotunjire la cel mai apropiat multiplu de 10 mg).
Doza de burosumab nu trebuie ajustată cu o frecvenţă mai mare decât la interval de 4 săptămâni.
Clinic
la 4 săptămâni în lunile 2 - 3 de
tratament;
Calcemie +
Calciurie, fosfaturie, +
creatinină urinară, pe baza
cărora se va calcula RFG,
respectiv raport calciu/
creatinină în spotul de urină
Fosfatază alcalină +
PTH +
1,25 (OH)2 D +
25OHD +
Consult stomatologic +
- Ecografie cardiacă dacă valorile TA sunt > percentila 95 pentru vârstă, talie, sex
- Examen FO şi RMN cerebral - în caz de formă anormală a extremităţii cefalice (craniosinostoză),
cefalee persistentă/alte semne de HTIC, scăderea performanţelor şcolare
- Examen ORL şi audiogramă la nevoie
CRITERIILE DE EVALUARE A EFICACITĂŢII TERAPEUTICE URMĂRITE ÎN MONITORIZAREA COPIILOR DIN
PROTOCOLUL TERAPEUTIC CU BUROSUMAB
1. Evaluarea şi reevaluarea pacienţilor se face de către un medic endocrinolog sau pediatru cu experienţă în
tratamentul pacienţilor cu boli osoase metabolice dintr-o clinică universitară (Bucureşti, Iaşi, Tg. Mureş, Cluj,
Timişoara, Oradea) numit evaluator. Acesta va colabora la nevoie în decizia terapeutică (iniţiere şi
monitorizare) cu un medic ortoped pediatru de asemenea cu expertiză în diagnosticul, monitorizarea şi terapia
ortopedică a deformărilor membrelor inferioare şi/sau rahitismului hipofosfatemic.
Prescriptori:
După atingerea dozei eficiente (minim 3 luni de la iniţierea terapiei) pe baza scrisorii medicale din centrele
mai sus menţionate, medici endocrinologi sau pediatri cu atestat de endocrinopediatrie din teritoriu pot
continua prescripţia. Aceştia vor asigura supravegherea evoluţiei clinice a pacientului (inclusiv reacţii adverse),
vor efectua ajustarea dozei la valorile fosfatemiei (consult cu medicul evaluator), vor monitoriza corectitudinea
administrării şi a complianţei între evaluări.
Anexa 1
Semne clinice de rahitism afectând îndeosebi membrele inferioare (deformare în var/valg), mai ales când au
apărut în pofida terapiei profilactice cu vitamina D şi calciu.
Statură mică
Abcesele dentare recurente, mai ales cele apărute în perioada micii copilării
Anexa 2
CRITERII BIOLOGICE DE RHF
Hipofosfatemie
_____________
*) Se vor exclude cazurile dobândite de fosfaturie prin evaluarea prezenţei în urină a glucozei, aminoacizilor, acidului uric,
proteinuriei cu masă moleculară mică
Anexa 3
CRITERII RADIOLOGICE DE RAHITISM - scor Thacher (RSS) - apreciază severitatea rahitismului la nivelul articulaţiei
pumnului şi a genunchiului (total maxim posibil - 10, maxim pumn = 4, maxim genunchi = 6).
Scorul se multiplică cu 0,5 dacă este afectat doar un condil sau mai puţin de ½ din suprafaţa platoului
Scor genunchi = grad femur X factor de multiplicare + grad tibie X factor de multiplicare (total maxim = 10 puncte)
”
DCI ACIDUM HIALURONICUM
”Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 286 cod (M09AX01): DCI ACIDUM
HIALURONICUM
Boala artrozică include un grup heterogen de afecțiuni, care prezintă simptome și semne articulare
comune, asociate cu defecte în integritatea cartilajului articular și modificări osoase hipertrofice
marginale. Procesul patogenic afectează întreaga articulație: cartilajul, sinoviala, osul
subcondral, structurile capsulo-ligamentare, dar și musculatura peri-articulară, iar degradarea
acestor structuri conduce la o insuficiență a întregii articulații. Artroza constituie principala cauză
de limitare a activităţii cotidiene, dar şi de handicap fizic, generând un impact major pentru
indivizi, serviciile de sănătate şi societate: 80% dintre artrozici prezintă un grad de limitare al
mobilităţii, iar 25% dintre aceştia nu-şi pot îndeplini nici măcar activităţile cotidiene, boala
afectând major calitatea vieţii pacienţilor suferinzi de artroză.
Gonartroza sau artroza genunchiului este extrem de frecventă și este principală cauză de deficit
funcțional la nivelul membrului inferior. Cel mai frecvent sunt afectate atât articulația femuro-
patelară cât și articulația tibio-femurală medială, afectarea izolată a articulației tibio-femurale
laterale fiind mai rară. Durerea este de departe principala manifestare a gonartrozei, ea se
caracterizează prin aceea că se agravează odată cu utilizarea articulației, fiind ameliorată de
repaus.
I. Indicația terapeutica :
Acidul hialuronic cu administrare intraarticulara este indicat în gonartroză pentru ameliorarea de
durata a durerii, la pacientii adulti.
Înainte de administrarea Acidului hialuronic, dacă este prezent lichid articular, acesta trebuie
aspirat prin artrocenteză si examinat cu atenţie, pentru a exclude infecţiile bacteriene.
Dacă pacientul prezintă dureri în timpul injectării procedura trebuie întreruptă. Pacientul trebuie
sfătuit să nu solicite genunchiul tratat în primele 48 ore după injecţie, evitând orice activitate fizica
dificilă sau prelungită. Ulterior, pacienţii îşi pot relua treptat activitatea până la nivelul normal.
V. Contraindicatii
Hipersensibilitate la hialuronatul de sodiu sau la oricare dintre excipienţii preparatului.
IX. Prescriptori
Tratamentul cu acid hialuronic administrat intraarticular se prescrie si se administreaza de catre
medicii din specialitatile reumatologie, medicina fizica si reabilitare, ortopedie.”
DCI ATALUREN
Protocol terapeutic corespunzător poziţiei nr. 219, cod (M09AX03): DCI ATALUREN
I. INDICAŢII TERAPEUTICE
Ataluren este indicat în tratamentul pacienţilor ambulatorii cu vârsta de 2 ani şi peste (≥ 2 ani)
cu Distrofie musculară Duchenne (DMD) determinată de o mutaţie de tip nonsens la nivelul
genei distrofinei. Tratamentul cu Ataluren se va adăuga tratamentului preexistent, incluzând
tratamentul cu corticosteroizi, terapia fizică.
Pacienţii cu DMD, fără mutaţie nonsens, NU trebuie să primească ataluren.
Pacienţilor, părinţilor sau tutorilor legali (în funcţie de vârsta pacientului) trebuie să li se
prezinte criteriile de includere şi excludere din tratamentul cu Ataluren, înainte de
începerea tratamentului
1
• Capacitate vitală forțată <30% sau un scor de 6 pe scala de evaluare a membrelor
superioare Brooke. Urmărirea pacienţilor se va face în continuare conform standardelor
europene de îngrijire. Pacienţii trebuie să vină în continuare la cel puţin 2 vizite de
monitorizare în Centrele de Expertiză în 14 luni;
• Renunţare a pacientului;
• Întrerupere din cauza reacţiilor adverse.
Utilizarea concomitentă a aminoglicozidelor administrate intravenos este contraindicată. Dacă
este necesar tratamentul intravenos cu aminoglicozide, trebuie întrerupt tratamentul cu ataluren.
Tratamentul se poate relua la 2 zile după administrarea aminoglicozidelor.
Mod de administrare:
Ataluren trebuie administrat pe cale orală după amestecarea medicamentului, pentru a se obţine
o suspensie, într-un lichid sau în alimente semi-solide. Plicurile trebuie deschise numai în
momentul pregătirii dozei. Întregul conţinut din fiecare plic trebuie amestecat cu cel puţin 30 ml
2
de lichid (apă, lapte, suc de fructe) sau cu 3 linguri de aliment semi-solid (iaurt sau sos de
mere). Doza pregătită trebuie omogenizată bine înainte de administrare. Cantitatea de lichid sau
de aliment semi-solid poate fi crescută după preferinţa pacientului. Pacienţii trebuie să ia doza
în întregime.
VII. PRESCRIPTORI:
Medici din specialitatea neurologie pediatrică şi neurologie, cu experienţă în diagnosticul şi
controlul terapeutic al distrofiei musculare Duchenne la copii şi adulţi.
1. Dosarul pacientului este realizat de fiecare medic prescriptor în parte. Acesta se trimite
împreună cu pacientul în Centrele de Expertiză pentru Boli Rare în domeniul Neurologie
Pediatrică/Neurologie cu experienţă în domeniul bolilor neuro-musculare, pentru
confirmarea diagnosticului de certitudine. Se completează fişa clinică iniţială
(anexa 1).
2. Recomandarea pentru iniţierea tratamentului se face de către medicii din Centrele de
Expertiză pentru Boli Rare în domeniul Neurologie Pediatrică/Neurologie cu experienţă
în domeniul bolilor neuro-musculare, după evaluarea pacientului şi a dosarului acestuia
şi după confirmarea diagnosticului. Se menţionează perioada pentru care va fi prescris
tratamentul (care nu va fi mai mare de 6 luni, cu reevaluare în vederea continuării).
3. Eliberarea medicamentului se face în regim de circuit deschis, pe bază de prescripţie
medicală electronică eliberată LUNAR de către medicii Neurologi Pediatri sau
Neurologi (pentru pacienţii cu vârsta mai mare de 18 ani).
4. O dată la 6 luni se face evaluarea în centrul de expertiză, conform cu standardele
europene de îngrijire ("standard of care"); medicul curant/din ambulatoriul de
specialitate va trimite o copie a evaluării din luna a 3-a, respectiv a 9-a; Centrul de
3
Expertiză transmite medicului curant/din ambulatoriul de specialitate recomandarea de
continuare a tratamentului pentru 6 luni sau recomandarea de întrerupere a
tratamentului.
4
Anexa Nr. 1
Fişa clinică de evaluare iniţială în vederea includerii în tratament cu Ataluren a pacientului cu Distrofie musculară
progresivă tip Duchenne/Becker
Nume
Prenume
Data naşterii
(ZZ/LL/AAAA)
Data evaluării
(ZZ/LL/AAAA)
Diagnostic |¯| Distrofie musculară Duchenne (DMD)
|¯| Distrofie musculară Becker (DMB)
|¯| Distrofie musculară formă intermediară (DMI)
|¯| Necunoscut/altele (detaliere)*)
Adresa
Telefon, e-mail
Nume, prenume mama
Nume, prenume tata
Fraţi (nume, prenume, vârstă)
Surori (nume, prenume, vârstă)
Arbore genealogic
Antecedente heredocolaterale de |¯| Pozitive (detaliere)
boală musculară |¯| Negative
Antecedente personale fiziologice
DPM (mers independent, dezvoltare |¯| Mers independent achiziţionat la vârsta de (luni): .......
cognitivă, limbaj, comportament) |¯| Dezvoltare cognitivă în prezent: |¯| N; |¯| Anormală
|¯| Limbaj receptiv în prezent: |¯| N; |¯| Anormal
|¯| Limbaj expresiv în prezent: |¯| N; |¯| Anormal
|¯| Comportament în prezent: |¯| N; |¯| Anormal
Vârsta la diagnostic
Instituţia unde a fost diagnosticat
*) copil cu hipercreatinkinazemie, confirmat genetic cu mutaţie nonsens, vârstă mică, incert din punct de vedere al evoluţiei
clinice în acest moment
Caracteristici clinice DA NU
Deficit muscular
Hipertrofie musculară
Mers pe vârfuri
Mialgii/crampe
Mioglobinurie
Disfuncţii cognitive
Întârziere în DPM
CK crescute, asimptomatic
5
Complicaţii la anestezie
Diagnostic prenatal
I. EVALUARE FUNCŢIONALĂ
EXAMEN PSIHOLOGIC
7
TULBURĂRI DE SOMN: DA/NU (detaliere dacă răspunsul este DA)
ANALIZE UZUALE
TESTE GENETICE
- ca prim test diagnostic: |¯| DA; |¯| NU
- ca al doilea test diagnostic: |¯| DA; |¯| NU
- ce metodă s-a folosit:
- rezultatul analizei genetice care confirmă mutaţia nonsens la nivelul genei distrofinei:
BIOPSIE MUSCULARĂ
- ca prim test diagnostic (înaintea testării genetice): |¯| DA; |¯| NU
- ca al doilea test diagnostic (după testarea genetică): |¯| DA; |¯| NU
- muşchiul unde s-a efectuat (deltoid, biceps, cvadriceps, gastrocnemian, alt muşchi)
- data biopsiei/vârsta la care s-a efectuat
- nu s-a efectuat
EVALUARE CARDIACĂ
- EKG:
|¯| normal
|¯| anormal (detaliere):................
|¯| Data efectuării:
- ecografie cardiacă:
|¯| normală
|¯| anormală
|¯| fracţia de ejecţie a VS (valoare):
|¯| Data efectuării:
EVALUARE RUDE
- FRATE/FRAŢI (dacă este cazul):
|¯| Clinică
|¯| CK
8
|¯| Genetică
- MAMA
|¯| Clinică
|¯| CK
|¯| Genetică
TRATAMENT CORTICOTERAPIC
- Tip corticoterapie, doza, de când primeşte tratament: ...............
- Reacţii adverse: ......................
ALTE TRATAMENTE
- Medicamente, inclusiv suplimente (vitamina D3, calciu), doze, de când primeşte
tratament: .......................................................
|¯| ......................................................
SE RECOMANDĂ:
ATALUREN - doza:
Medic centru de expertiză:
Semnătură, parafă:
Data completării Fişei de iniţiere:
Anexa Nr. 2
Tip evaluare
Medic curant [ ] 3 luni, [ ] 9 luni; anul tratamentului cu Ataluren (1, 2 ....) ....
Centrul de expertiză [ ] 6 luni [ ]12 luni; anul tratamentului cu Ataluren (1, 2 ...) ...
Nume
Prenume
Data naşterii
9
(ZZ/LL/AAAA)
Data evaluării
(ZZ/LL/AAAA)
Diagnostic clinic |¯| Distrofie musculară Duchenne (DMD)
|¯| Distrofie musculară Becker (DMB)
|¯| Distrofie musculară formă intermediară (DMI)
|¯| Necunoscut/altele (detaliere)*)
Adresa
Telefon, email
Nume, prenume mama
Nume, prenume tata
Vârsta la diagnostic
Data iniţierii tratamentului cu Ataluren
*) copil cu hipercreatinkinazemie, confirmat genetic cu mutaţie nonsens, vârstă mică, incert din punct de vedere al evoluţiei
clinice în acest moment
- EKG:
|¯| normal
|¯| anormal (detaliere): ............................
|¯| Data efectuării:
- ecografie cardiacă:
|¯| normală
|¯| anormală
|¯| fracţia de ejecţie a VS (valoare):
|¯| Data efectuării:
Notă:
- evaluarea cardiacă se va face la fiecare 2 ani înainte de vârsta de 10 ani
- după vârsta de 10 ani: evaluarea cardiacă o dată pe an
- evaluare cardiacă la apariţia semnelor cardiace (acestea pot fi discrete şi nespecifice:
scădere în greutate, tuse, vărsături, ortopnee), de către un specialist cardiolog, pentru
tratament de specialitate
- pacienţii care au tratament cortizonic necesită o supraveghere mai atentă cardiacă,
datorită creşterii în greutate şi al riscului de HTA
- evaluarea cardiacă este obligatorie înainte de orice intervenţie chirurgicală majoră şi
intraoperator (EKG)
TRATAMENT CORTICOTERAPIC
- Tip corticoterapie, doza, de când primeşte tratament: .............................
- Reacţii adverse: ......................
ALTE TRATAMENTE
- medicamente, inclusiv suplimente (vitamina D3, suplimente de calciu), doze, de când
primeşte tratament: ...........................................................
|¯| ............................................................................
SE RECOMANDĂ:
[ ] Continuarea tratamentului cu ATALUREN - doza:
Semnătură, parafă:
Anexa 3
13
Nume: Data:
Activitate 2 1 0 Scor
1. Sta Sta vertical, linistit si Stand linistit, dar cu un anumit grad Nu poate sta linistit sau
simetric, fara compensare de compensare (…pe varfuri sau cu independent, are nevoia de
(cu calcaiele plate si picioarele abduse sau cu fundul support (chiar minim)
picioarele in pozitie neutra ) blocat in afara/soldul flectat, etc)
pentru minim 3 secunde pentru minim 3 secunde
2. Merge Merge cu rulaj plantar sau cu Mers persistent sau obisnuit pe Pierderea mersului
picior plat varfuri, incapabil sa ruleze consistent independent – poate folosi
orteze de genunchi-glezna-
picior sau merge pe
distante scurte cu asistenta
3. Se ridica Capabil sa se ridice in Cu ajutor din partea coapselor/ Incapabil
de pe scaun picioare, pastrand bratele impins in scaun/ intoarcere pe burta
pliate. Pozitia de plecare este sau pozitii de start modificate prin
cu soldul si genunchii la 90°, largirea bazei
picioarele pe podea/
sprijinite pe o cutie step
4. Sta pe un Capabil sa stea vertical in Sta dar fie pentru o clipa sau cu Incapabil
picior - mod relaxat (nu fixat) pentru trunchiul flectat lateral sau are nevoie
drept 3 secunde de fixare de exp. prin adductia
coapselor sau alt truc
5. Sta pe un Capabil sa stea vertical in Sta dar fie pentru o clipa sau cu Incapabil
picior - mod relaxat (nu fixat) pentru trunchiul flectat lateral sau are nevoie
stang 3 secunde de fixare de exp. prin adductia
coapselor sau alt truc
6. Urca pe Pas in fata – nu are nevoie de Urca lateral/ roteste trunchiul/ Incapabil
cutia step – suport circumduce soldul sau are nevoie de
cu dreptul sustinere
7. Coboara Cu fata inainte, coboara Prin lateral, evita coborarea sau are Incapabil
de pe cutia controland piciorul de nevoie de sustinere
step – cu sprijin. Nu are nevoie de
dreptul sustinere
8. Urca pe Pas in fata – nu are nevoie de Urca lateral/ roteste trunchiul/ Incapabil
cutia step – suport circumduce soldul sau are nevoie de
cu stangul sustinere
9. Coboara Cu fata inainte, coboara Prin lateral, evita coborarea sau are Incapabil
de pe cutia controland piciorul de nevoie de sustinere
step – cu sprijin. Nu are nevoie de
stangul sustinere
10. Ridica In decubit dorsal, capul Capul este ridicat, dar prin flexie Incapabil
capul trebuie sa fie ridicat pe linie laterala sau fara flexia gatului
mediana. Barbia se misca (protractie)
catre piept
11. Se Incepe in decubit dorsal – Folosrste doua brate/ se trage de Incapabil
ridica in poate folosi o mana/ brat picioare sau se intoarce catre podea
sezand pentru a se impinge
12. Se Nu se evidentiaza manevra Manifesta cel putin una din a) ARE NEVOIE de
ridica de pe Gower componentele manevrei Gower ajutorul extern al
podea descries – in special se intoarce catre obiectelot, de exp. scaun,
podea si/sau foloseste mana (mainile) perete SAU b) Incapabil
pe picioare
Activitate 2 1 0 Scor
13. Sta pe Sta clar doar pe calcaie Flecteaza soldul si ridica Incapabil
calcaie cu ambele picioare in doar antepiciorul
acelasi timp (se accepta
14
sa se miste cativa pasi
pentru pastrarea
echilibrului)
14. Sare Cu ambele picioare in Picioarele unul dupa Incapabil
acelasi timp, paraseste altul (evita) sau nu
solul simultan realizeaza complet
desprinderea cu ambele
picioare in acelesi timp
15. Sare Desprinde antepiciorul Capabil sa indoaie Incapabil
pe piciorul si calcaiul de pe sol genunchiul si sa ridice
derpt calcaiul, fara desprindere
de la podea
16. Sare Desprinde antepiciorul Capabil sa indoaie Incapabil
pe piciorul si calcaiul de pe sol genunchiul si sa ridice
stang calcaiul, fara desprindere
de la podea
17.Alearga Ambele picioare ,,Alergare Duchenne” / Merge
(10 m) parasesc solul (fara faza mers rapid
se dublu sprijin in
timpul alergarii)
TOTAL = / 34
Note:
16
FORMULAR PENTRU CONSIMŢĂMÂNTUL PACIENTULUI CU DISTROFIE
MUSCULARĂ DUCHENNE, CAUZATĂ DE O MUTAŢIE NONSENS LA NIVELUL
GENEI DISTROFINEI (nmDMD)
privind tratamentul cu Ataluren (TRANSLARNA)
Translarna este un medicament care conţine substanţa activă ataluren. Translarna este disponibil
în 3 concentraţii, fiecare conţinând 125 mg, 250 mg şi 1000 mg de substanţă activă, denumită
ataluren. Celelalte componente sunt: polidextroză (E1200), macrogol, poloxamer, manitol
(E421), crospovidonă, hidroxietil celuloză, aromă artificială de vanilie (maltodextrină, arome
artificiale şi propilen glicol), dioxid de siliciu coloidal anhidru (E551), stearat de magneziu.
Translarna se utilizează pentru tratarea pacienţilor cu vârste de 2 ani şi peste, care au capacitatea
de a se deplasa.
Distrofia musculară Duchenne este cauzată de modificări genetice, care conduc la apariţia unei
anomalii a unei proteine din muşchi, denumită distrofină, care este necesară pentru funcţionarea
adecvată a muşchilor. Translarna activează producerea distrofinei funcţionale şi ajută la
funcţionarea corespunzătoare a muşchilor. Acest efect a fost demonstrat în cadrul unor studii
clinice care au stat la baza aprobării Translarna de către Agenţia Europeană a Medicamentului
pentru distrofia musculară Duchenne cauzată de o mutaţie nonsens la nivelul genei distrofinei.
Ca toate medicamentele, acest medicament poate provoca reacţii adverse, cu toate că nu apar la
toate persoanele. Copilul este posibil să manifeste una sau mai multe dintre următoarele reacţii
adverse după ce ia Translarna:
Reacţii adverse foarte frecvente (pot afecta mai mult de 1 persoană din 10): cefalee, greaţă,
vărsături. Reacţii adverse frecvente (pot afecta mai puţin de 1 persoană din 10): apetit alimentar
scăzut, pierdere în greutate, ameţeli, tensiune arterială crescută, tuse, sângerări nazale,
constipaţie, diaree, flatulenţă, regurgitaţie, disconfort stomacal, dureri stomacale, erupţii
cutanate, dureri de braţe sau picioare, chist renal, urinare cu frecvenţă anormală, urinare
involuntară, culoare anormală a urinei, febră, oboseală.
Reacţii adverse cu frecvenţă necunoscută (frecvenţa nu poate fi estimată din datele disponibile):
creşteri ale concentraţiilor de lipide din sânge, creşteri ale rezultatelor testelor funcţiei renale.
Tratamentul cu ataluren (Translarna) nu este indicat la copii cu vârsta sub 2 ani, deoarece nu a
fost testat la acest grup de pacienţi.
Tratamentul cu ataluren (Translarna) nu trebuie luat dacă pacientul este alergic la ataluren sau la
oricare dintre celelalte componente ale acestui medicament sau dacă pacientul primeşte
17
tratament cu anumite antibiotice, cum ar fi gentamicină, tobramicină sau streptomicină prin
injecţie intravenoasă.
Ataluren (Translarna) poate afecta modul de acţiune al altor medicamente. Spuneţi medicului
dumneavoastră dacă dumneavoastră (dacă sunteţi pacient) sau copilul dumneavoastră (cu
nmDMD) primiţi sau s-ar putea să primiţi alte medicamente. În special, nu se administrează
Translarna cu antibioticele gentamicină, tobramicină sau streptomicină administrate prin
injecţie. Acestea pot afecta funcţia renală a copilului.
Spuneţi medicului dacă dumneavoastră (dacă sunteţi pacient) sau copilul dumneavoastră (cu
nmDMD) sunteţi în tratament cu oricare dintre următoarele medicamente:
- aciclovir prescris pentru tratamentul vărsatului de vânt [varicelă],
- adefovir prescris pentru tratamentul hepatitei B cronice şi/sau al infecţiei cu HIV,
- atorvastatină prescris pentru scăderea lipidelor,
- benzilpenicilină prescris pentru infecţii severe,
- bumetanidă prescris pentru tratamentul sau prevenirea insuficienţei cardiace congestive,
- captopril prescris pentru tratamentul sau prevenirea insuficienţei cardiace congestive,
- ciclosporină prescris pentru prevenirea respingerii organului în urma transplantului de
organ,
- famotidină prescris pentru tratamentul ulcerului duodenal activ, tratamentul bolii de
reflux gastroesofagian
- furosemid prescris pentru tratamentul sau prevenirea insuficienţei cardiace congestive
- metotrexat prescris pentru poliartrită reumatoidă, psoriazis
- micofenolat mofetil prescris pentru prevenirea respingerii organului în urma
transplantului
- olmesartan prescris pentru hipertensiune arterială esenţială la adulţi
- oseltamivir prescris pentru prevenirea gripei
- fenobarbital prescris pentru inducerea somnului, prevenirea convulsiilor
- pitavastatină prescris pentru scăderea lipidelor
- pravastatină prescris pentru scăderea lipidelor
- rifampicină prescris pentru tratamentul tuberculozei
- rosuvastatină prescris pentru scăderea lipidelor
- sitagliptină prescris pentru diabet zaharat de tip 2
- telmisartan prescris pentru tratamentul sau prevenirea insuficienţei cardiace congestive
- valsartan prescris pentru tratamentul sau prevenirea insuficienţei cardiace congestive
În cazul în care evoluţia clinică este nefavorabilă (pierderea totală a capacităţii de deplasare -
menţinută mai mult de 6 luni) medicul curant, împreună cu medicul coordonator pot opta pentru
întreruperea tratamentului cu ataluren.
Data: Pacient
Semnătura:
Părinte/Tutore legal:
Semnătura:
Semnătura: Semnătura
19
DCI NUSINERSENUM
I. DEFINIŢIA AFECŢIUNII
Atrofia musculară spinală (AMS) este o boală neuromusculară progresivă care rezultă din
mutaţii la nivelul genei SMN1 din cromozomul 5q. O a doua genă, SMN2, situată în apropierea
SNM1, este responsabilă pentru o mică parte din producţia de proteină SMN. AMS prezintă un
spectru de manifestări clinice ale bolii, severitatea afecţiunii fiind corelată cu numărul mai mic de
copii ale genei SMN2 şi cu vârsta mai mică în momentul debutului simptomelor.
Notă: Se consideră că pacienţii cu un scor HFMSE al funcţiei motorii peste 54 puncte nu necesită
tratament şi vor beneficia de monitorizare clinică adecvată, considerându-se eligibili pentru
tratament în situaţia în care se constată o scădere > 3 puncte la evaluarea cu ajutorul scalei
HFMSE.
VI. TRATAMENT
a. Doze şi algoritm de administrare
Tratamentul cu nusinersen trebuie iniţiat cât mai curând posibil după diagnostic, cu 4 doze de
încărcare - câte o doză (1 flacon 5 ml soluţie injectabilă nusinersen) în zilele 0, 14, 28 şi 63.
Ulterior trebuie să se administreze o doză de întreţinere la fiecare 120 de zile.
În situațiile de forță majoră (catastrofe naturale, război, epidemii, etc) sau alte situații
excepționale, ținând cont de bunele practici medicale și siguranța pacientului administrarea
tratamentului:
- se poate face cu o întârziere de cel mult 7 zile pentru primele patru administrări și 14 zile
(până la maxim 30 de zile) dupa a 4-a administrare (date care se regăsesc în
FORMULARUL PENTRU VERIFICAREA RESPECTĂRII CRITERIILOR DE
ELIGIBILITATE AFERENTE PROTOCOLULUI TERAPEUTIC DCI
NUSINERSENUM),
- administrările se pot face mai devreme cu maximum 4 zile (perioadă între administrări
minim 10 zile) pentru perioada de inițiere (între dozele 1-3), maximum 7 zile (între dozele
3 si 4) și maximum 30 de zile (perioadă între adminstrări minimă 3 luni) pentru perioada
de continuare,
- în situațiile de mai sus la următoarea administrare pacientul reia calendarul lui prestabilit
de injectare, astfel dacă a venit cu 30 de zile înainte de 4 luni injectarea următoare se va
face la 4 luni +30 zile, daca a venit cu o intarziere de 30 zile urmatoarea injectare se va
face dupa 3 luni.
b. Mod de administrare
Nusinersen este destinat administrării intratecale, prin puncţie lombară. Tratamentul trebuie
administrat de către profesionişti în domeniul sănătăţii cu experienţă în efectuarea puncţiilor
lombare.
Nusinersen se administrează, conform RCP, sub formă de injecţie intratecală în bolus, pe
parcursul a 1 până la 3 minute, folosind un ac de anestezie spinală. Injecţia nu trebuie
administrată în zonele în care pielea prezintă semne de infecţie sau inflamaţie. Se recomandă ca
volumul de lichid cefalorahidian (LCR) echivalent cu volumul de nusinersen soluţie injectabilă
care urmează a fi injectat să fie eliminat înainte de administrare.
Măsuri speciale:
- poate fi necesară sedarea, în funcţie de starea clinică a pacientului;
- ecografia sau altă tehnică imagistică pot fi luate în considerare pentru a ghida
administrarea intratecală de nusinersen, în special la pacienţii cu vârsta mai mică şi la
pacienţii cu scolioză;
- analiza LCR la orice administrare: analiza biochimică, celule +\- culturi.
- trebuie utilizată tehnica aseptică la pregătirea şi administrarea nusinersen conform
instrucţiunilor din Rezumatul Caracteristicilor Produsului,
Notă: Pacienţii trataţi cu nusinersen vor primi concomitent îngrijirile standard conform
Declaraţiei de Consens pentru îngrijirile standard acordate pacienţilor cu Atrofie Musculară
Spinală (vaccinuri, profilaxia infecţiilor cu virus sinciţial respirator, aport nutriţional adecvat,
suport respirator la nevoie).
1. Date generale:
- data apariţiei simptomelor,
- data diagnosticului,
- status-ul vaccinărilor conform schemei Ministerului Sănătății
- date antropometrice (greutate, înălţime, IMC), curbele de creștere (WHO),
- respirație paradoxală DA/NU,
- scolioză: DA/NU,
- retracții musculare: DA (și localizare) /NU
3. Teste de laborator:
Se recomandă efectuarea lor la iniţierea tratamentului, la 6 luni şi la fiecare prezentare pentru
continuarea tratamentului:
- hemoleucogramă complete,
- teste de coagulare: INR, TTPa,
- teste ale funcţiei hepatice: ALT, AST, bilirubina,
- teste ale funcţiei renale: creatinina, uree, proteinuria,
- ASTRUP, VSH, proteina C reactivă.
1. Date generale:
- data apariţiei simptomelor,
- data diagnosticului,
- status-ul vaccinărilor conform schemei Ministerului Sănătății
- date antropometrice (greutate, înălţime, IMC), curbele de creștere (WHO),
- scolioză: DA/NU,
- retracții musculare: DA (și localizare) /NU
3. Teste de laborator:
Se recomandă efectuarea lor la iniţierea tratamentului, la 6 luni şi la fiecare a doua prezentare
pentru continuarea tratamentului:
- hemoleucogramă completă
- teste de coagulare: INR, TTPa
- teste ale funcţiei hepatice: ALT, AST, bilirubina
- teste ale funcţiei renale: creatinina, uree, proteinurie
- ASTRUP, proteina C reactivă
3. Teste de laborator:
Se recomandă efectuarea lor la iniţierea tratamentului, la 6 luni şi la fiecare prezentare pentru
continuarea tratamentului:
- hemoleucogramă completă
- teste de coagulare: INR, TTPa
- teste ale funcţiei hepatice: ALT, AST, bilirubina
- teste ale funcţiei renale: creatinina, uree, proteinurie.
- ASTRUP, VSH, proteina C reactivă
Notă: Din acest moment, pacientul va continua monitorizarea clinică. Dacă se produce o
înrăutăţire a stării clinice care poate fi corelată cu întreruperea tratamentului (la 8 luni de la
oprirea tratamentului se produce pierderea unui punct la fiecare dintre criteriile motorii din Scala
HINE - secţiunea 2 - controlul capului, răsucire, şedere, mers târât, susţinere în picioare, mers, cu
excepţia categoriei mişcare de pedalare, la care se consideră semnificativă pierderea a două
puncte) se va evalua oportunitatea reintroducerii tratamentului.
În cazul ameliorării, se continuă tratamentul şi se va realiza evaluarea premergătoare
administrării nusinersen la fiecare 4 luni. Se va avea în vedere discontinuarea tratamentului în
cazul în care se înregistrează două scăderi consecutive ale funcţiei motorii faţă de evaluarea
anterioară.
ANEXA 1
FISA EVALUARE INITIALA
AMIOTROFIE SPINALA
Data:
Nume:
Prenume:
CNP:
Tip AMS:
1. Date generale:
Data apariției simptomelor:
Data diagnosticului:
Diagnostic genetic:
- deletie homozigota /mutatie heterozigota compusa gena SMNI
- numar copii SMN2
Respirație paradoxală:
- DA/NU
Scolioză
- DA/UN
- unghi Cobb:
Modul de alimentație:
- oral
- sondă nasogastrică
- gastrostomă
Fizioterapie respiratorie:
- DA / NU
Kinetoterapie
- DA/NU
- Nr zile/sapatamana
Dispositive ortotice
- Da/nu
- Descriere
Utilizare cough-assist:
- DA/NU
Ventilaţie asistată:
- DA/NU
- cu caracter non-invaziv/invaziv
- diurnă / nocturnă
3. Teste de laborator :
Se recomandă efectuarea lor la inițierea tratamentului, la 6 luni și la fiecare a doua prezentare
pentru continuarea tratamentului
- hemoleucogramă completă
- teste de coagulare: INR, TTPa
- teste ale funcției hepatice: ALT, AST, bilirubina
- teste ale funcției renale: creatinina, uree, proteinurie
- ASTRUP
- proteina C reactiva
c. Alte criterii:
• numărul episoadelor de infecții ale căilor respiratorii inferioare in ultimele 3 luni:
• necesitatea internărilor pentru infecții respiratorii - in ultimele 3 luni : NU/DA (de câte
ori)
• necesitatea internărilor pentru alte motive in ultimele 3 luni: NU/DA (de câte ori)
Data:
Nume
Prenume
CNP:
Tip AMS:
Numar injectare:
Reactii adverse :
- DA/NU
- Descriere
1. Date generale:
Data apariției simptomelor:
Data diagnosticului:
Status-ul vaccinărilor conform schemei Ministerului Sănătății:
Respirație paradoxală:
- DA/NU
Scolioză
- DA/UN
- unghi Cobb:
Interventie chirurgicala pentru scolioza:
- DA/NU
- DATA
- INSTITUTIA
Retractii musculare:
- DA/NU
- Localizare
Modul de alimentație:
- oral
- sondă nasogastrică
- gastrostomă
Fizioterapie respiratorie:
- DA / NU
Kinetoterapie
- DA/NU
- Nr zile/sapatamana
Dispositive ortotice
- Da/nu
- Descriere
Utilizare cough-assist:
- DA/NU
Ventilaţie asistată:
- DA/NU
- cu caracter non-invaziv/invaziv
- diurnă / nocturnă
3. Teste de laborator :
- Se recomandă efectuarea lor la inițierea tratamentului, la 6 luni și la fiecare a doua
prezentare pentru continuarea tratamentului
- hemoleucogramă complete
- teste de coagulare: INR, TTPa
- teste ale funcției hepatice: ALT, AST, bilirubina
- teste ale funcției renale: creatinina, uree, proteinuria
- ASTRUP
- proteina C reactiva
c. Alte criterii:
• numărul episoadelor de infecții ale căilor respiratorii inferioare in ultimele 3 luni:
• necesitatea internărilor pentru infecții respiratorii - in ultimele 3 luni : NU/DA (de câte
ori)
• necesitatea internărilor pentru alte motive in ultimele 3 luni: NU/DA (de câte ori)
ANEXA 2
Sustine capul
Se rostogoleste
Se taraste
Merge cu ajutor
Merge independent
Scor total, cel mai bun scor inregistrat pe fiecare parte pentru fiecare item (maxim 64 de puncte):
*Adaptat dupa Test of Infant Motor Performance, Campbell, SK; et al. 2001.
Contracturi
Stg. □ Dr □ Flexia genunchiului
Stg. □ Dr. □ Flexia plantară a gleznei (Genunchiul se extinde <20 de grade)
Stg. □ Dr. □ Miscarea de adductie a soldului Stg. □ Dr. □ Contractura BIT
(Notati daca piciorul nu se poate roti si adduce pentru a atinge suprafata in pozitie de decubit
dorsal)
Stg. □ Dr. □ Elongarea umarului
Stg. □ Dr. □ Flexia cotului
Stg. □ Dr. □ Rotatia gatului
Stg. □ Dr. □ Flexia laterala a gatului
□ Plagiocefalie □ Curbatura fixa a coloanei vertebrale
Evaluarea starii comportamentale (Brazelton, TB. Neonatal Behavioral Assessment Scale, 2nd
ed.,1984):
Starea 1 Somn profund
Starea 2 Somn usor
Starea 3 Somnoros sau semi-adormit
Starea 4 Alert, cu privirea vie
Starea 5 Ochii deschisi, activ
Starea 6 Plans
SCALA HAMMERSMITH EXTINSA (HFMSE)
Nume:
Data nasterii:
Data evaluarii:
Timpul pt completarea testului:
Data chirurgiei spinale:
Evaluator:
Incercuiti cel mai mare nivel de mobilitate independenta
LDC = limitat de contracture
Nici unul - Se roteste - Se taraste pe fese - Se taraste/Merge in patru labe - Merge cu carje/
cadru/ cadru cu roti - Merge cu OGGP/OGP - Merge independent
Comentariu:…………………………………………………………………………………………
……………………………………………………………………..
18. Poziția Poți sta în Poate sta în Poate sta în Poate sta
în picioare picioare picioare picioare cu sprijinindu-se
cu sprijin sprijinindu-te cu sprijinindu- sprijin minim pe mână,
o mână până se cu o la nivelul având nevoie
număr la 3? mână timp trunchiului și de sprijin
de 3 (nu al suplimentar
secunde șoldului) timp la nivel
de 3 secunde genunchiului/
șoldului, timp
de 3 secunde
Sau nu poate
Evaluator:
Tipul insertiei =
Aceasta este o repetare a testului pentru ca primul test a fost □ □
nevalid?
Semnatura evaluatorului:
Comentarii:
______________________________________________________________________________
______________________________________________________________________________
DCI: MEMANTINUM
Protocol terapeutic corespunzător poziţiei nr. 221, cod (N001F): DCI MEMANTINUM
I. Stadializarea afecţiunii
a) Există trei stadii ale demenţei din boala Alzheimer (sindromul demenţial este stadiul clinic cel
mai avansat al acestei boli, şi nu trebuie confundat cu boala Alzheimer ca entitate
neuropatologică şi clinică) clasificate după scorurile obţinute la Mini-Evaluarea Statusului Mental
(MMSE):
- forme uşoare - scor la MMSE 20 - 26;
- forme moderate - scor la MMSE 11 - 19;
- forme severe - scor la MMSE </= 10.
b) În cazul demenţelor mixte, criteriile de utilizare sunt aceleaşi ca pentru demenţa din boala
Alzheimer.
c) Conform Ghidului EFNS, în cazul demenţei de intensitate moderată sau severă din boala
Parkinson şi boala difuză cu corpi Lewy, memantina este indicată ca terapie de linia a 2-a doar
dacă tratamentul de linia 1 nu are eficacitate optimă/nu poate fi tolerat/sau există un alt
argument medical justificat. Memantinum se poate utiliza singură sau în asociere cu un inhibitor
de colinesterază, ca şi în cazul bolii Alzheimer
II. Criterii de includere (vârstă, sex, parametri clinico-paraclinici etc.)
Starea clinică-MMSE
Criterii de excludere
NOTĂ:
V. Reluarea tratamentului
Administrarea acestei clase de medicamente reprezintă o modalitate de tratament de tip continuu până
la deciderea întreruperii terapiei (de obicei în fază terminală).
VI. Prescriptori:
Medicii psihiatri, neurologi, geriatri iniţiază tratamentul, care poate fi continuat şi de către medicul de
familie în dozele şi pe durată recomandată în scrisoarea medicală.
DCI: MILNACIPRANUM
Protocol terapeutic corespunzător poziţiei nr. 225, cod (N002F): DCI MILNACIPRANUM
I. TULBURAREA DEPRESIVĂ RECURENTĂ este o psihoză afectivă caracterizată prin episoade depresive de
diferite intensităţi despărţite de intervale libere, cu evoluţie cronică pe toată durata vieţii.
II. Stadii: episoade depresive de intensitate diferită de la un episod la altul cu sau fără simptome
psihotice, cu risc suicidar sau cu stupor şi intervale libere în care remisiunea nu este totdeauna completă
putând menţine simptome cognitive sau chiar depresive de intensitate uşoară sau medie. Notăm
comorbiditatea frecventă cu anxietatea pe de o parte şi comorbiditatea somatică pe de altă parte, mai
ales că debutul afecţiunii şi evoluţia acesteia se poate extinde la vârsta a treia.
IV. Tratamentul episodului depresiv durează cel puţin 6 luni şi se individualizează în funcţie de episod, de
intensitatea acestuia, de caracteristicile episodului, particularităţile pacientului şi comorbiditatea
somatică existentă:
VI. Schimbarea tratamentului (criterii de excludere) se face în funcţie de lipsa de răspuns terapeutic
când se recurge la schimbarea antidepresivului cu: Citalopramum, Duloxetinum, Escitalopramum,
Tianeptinum, Trazodonum, Venlafaxinum. Alte criterii de excludere sunt posibile efecte adverse şi de
complianţa terapeutică deficitară a pacientului. Psihiatrul alege schimbarea tratamentului în funcţie de
caracteristicile episodului, particularităţile pacientului şi comorbiditatea somatică asociată.
VII. Reluarea tratamentului se face ori de câte ori este nevoie, în caz de recădere.
ALTE INDICAŢII TERAPEUTICE: Episodul depresiv (F.32), Depresia din tulburarea afectivă bipolară,
Depresia din tulburarea schizo-afectivă, Episodul schizo-depresiv, Depresia asociată altor tulburări
psihotice, Depresia organică, Depresia din alcoolism.
Protocol terapeutic corespunzător poziţiei nr. 226, cod (N003F): DCI OLANZAPINUM
I. Clasa de medicamente:
Forme orale, formă parenterală cu eliberare imediată, formă parenterală cu eliberare prelungită
Forma orală
a. Principale
• Tratamentul episodic şi de întreţinere din schizofrenie (312), tulburare afectivă bipolară -
episodul maniacal şi episodul mixt (319, 320).
b. Secundare (de a doua sau a treia intenţie, dacă tratamentul de primă intenţie nu s-a dovedit eficace;
ca tratament adjuvant sau de augmentare în condiţiile unei justificări clinice riguroase şi pe durată
scurtă de timp)
• 314 - Tulburări delirante persistente
• 315 - Tulburări psihotice acute şi tranzitorii
• 317 - Tulburare schizo-afectivă
• 320 - Tulburare afectivă bipolară: episod depresiv (adjuvant)
• 321 - Tulburare depresivă majoră cu elemente psihotice (adjuvant)
• 325 - Tulburări fobic-anxioase (augmentare)
• 326 - Tulburare obsesiv-compulsivă (augmentare)
• 338 - Tulburare de personalitate borderline (pe termen scurt şi după excluderea altor opţiuni
terapeutice)
• 307, 309 - Tulburări mentale şi de comportament datorate consumului de substanţe (opiacee,
derivate de cannabis, halucinogene, cocaină, alte substanţe)
• Stările de agitaţie psihomotorie din schizofrenie (312), tulburări psihotice acute şi tranzitorii
(315), tulburare schizo-afectivă (317), episod maniacal din tulburarea bipolară (319, 320)
Formă parenterală cu eliberare prelungită
IV. Tratament:
Dozare:
- Doza recomandată 10 - 20 mg/zi, maxim 20 mg/zi (forma orală), 300 - 600 mg/lună (forma
injectabilă cu eliberare prelungită), conform schemelor de echivalenţă recomandate.
Durată:
În funcţie de forma, severitatea şi stadiul tulburării, pe baza argumentelor clinice şi a raportului risc-
beneficiu.
V. Monitorizare:
La iniţiere: examen clinic complet, greutate, BMI, circumferinţă abdominală, tensiune arterială, istoric
personal sau familial de diabet, obezitate, dislipidemie sau boala cardio-vasculară.
VI. Evaluare:
Tensiune arterială, BMI: la 3 luni; Greutate: iniţial, lunar, apoi la 3 luni; Glicemie: iniţial, la 3 luni şi apoi
anual; Profil lipidic: iniţiere, la 3 luni şi apoi anual.
VII. Prescriptori:
Continuare:
• Pentru formele orale - medic din specialitatea psihiatrie, psihiatrie pediatrică sau medic de
familie care poate continua prescrierea pe o perioadă de 3 - 6 luni, pe baza scrisorii medicale
eliberate de medicul psihiatru.
• Pentru formele parenterale - medic din specialitatea psihiatrie, psihiatrie pediatrică. Forma cu
eliberare prelungită se administrează doar într-o unitate sanitară de specialitate, cu
monitorizarea pacientului timp de 3 ore post-injecţie.
DCI STIRIPENTOLUM
Protocol terapeutic corespunzător poziţiei nr. 250, cod (N03AX17): DCI STIRIPENTOLUM
INDICAŢII: Stiripentol este indicat pentru utilizare concomitentă cu clobazam sau valproat, ca terapie de
adăugare la pacienţii cu sindrom Dravet ale căror convulsii nu sunt controlate adecvat cu clobazam sau
valproat.
• Pacienţii cu epilepsie mioclonică infantilă severă (EMIS, sindromul Dravet) ale căror convulsii nu
sunt controlate adecvat cu clobazam sau valproat.
- copiii mai mici de 6 ani vor primi încă 20 mg/kg/zi în a treia săptămână, ajungând la doza
recomandată de 50 mg/kg/zi în 3 săptămâni;
- copiii cu vârsta 6 - 12 ani trebuie să primească un plus de 10 mg/kg/zi fiecare săptămână,
ajungând la doza recomandată de 50 mg/zi în 4 săptămâni;
- copiii şi adolescenţii > 12 ani trebuie să primească un plus de 5 mg/kg/zi în fiecare săptămână, iar
doza optimă se atinge pe baza judecăţii clinice a medicului prescriptor.
• Studiile clinice nu furnizează date care să susţină administrarea stiripentolului ca monoterapie în
sindromul Dravet.
• Vârste de administrare: la copiii în vârstă de 3 ani şi peste, diagnosticaţi cu EMIS (Sindrom Dravet).
• Decizia clinică de administrare a stiripentol la copiii cu EMIS sub vârsta de 3 ani trebuie luată pe baza
datelor individuale ale fiecărui pacient, luând în considerare beneficiile clinice şi riscurile potenţiale.
La această grupă de pacienţi cu vârstă mai mică, tratamentul adjuvant cu stiripentol trebuie iniţiat
numai dacă diagnosticul de EMIS a fost confirmat clinic.
• Nu există suficiente date de eficacitate şi siguranţa privind utilizarea stiripentol sub vârsta de 12 luni.
La aceşti copii, administrarea de stiripentol se va face sub atenta supraveghere a medicului
prescriptor.
• Pacienţi cu vârsta >/= 18 ani: Nu au fost strânse date pe termen lung de la un număr suficient de
adulţi pentru a confirma menţinerea efectului la această populaţie. Tratamentul trebuie continuat la
adulţi pe durata în care se observă eficacitatea acestuia.
• Capsula trebuie înghiţită întreagă, cu un pahar cu apă, în timpul mesei.
• Stiripentolul trebuie luat întotdeauna împreună cu alimentele, deoarece se degradează rapid în
mediu acid (de exemplu expunerea la aciditatea gastrică pe nemâncate).
• Stiripentolul nu trebuie să fie luat cu lapte sau produse lactate (iaurt, cremă de brânză etc.), băuturi
carbogazoase, suc de fructe sau alimente şi băuturi care conţin cafeină sau teofilină.
• Monitorizarea se va face în prima lună - săptămânal, apoi la 3 luni, apoi odată la 3 - 6 luni de
către medicul curant al pacientului.
• Ajustarea dozelor altor antiepileptice utilizate în asociere cu stiripentol
Cu toate că nu există date farmacologice ample despre potenţialele interacţiuni medicamentoase,
următoarele recomandări referitoare la modificarea dozelor şi schemelor de tratament pentru alte
medicamente anti-epileptice administrate în asociere cu stiripentol sunt furnizate pe baza experienţei
clinice.
- Clobazam. În studiile pivot, când s-a iniţiat administrarea de stiripentol, doza zilnică de clobazam
a fost de 0,5 mg/kg pe zi administrat de obicei în doze divizate, de două ori pe zi. La copiii cu
sindrom Dravet s-au raportat creşteri ale valorilor concentraţiilor plasmatice de aproximativ
două până la trei ori pentru clobazam şi, respectiv, de cinci ori pentru norclobazam asociate cu
administrarea concomitentă de stiripentol. În eventualitatea apariţiei semnelor clinice de reacţii
adverse sau supradozaj la clobazam (de exemplu, somnolenţă, hipotonie şi iritabilitate la copiii
mici), această doză zilnică a fost redusă cu 25% săptămânal.
- Valproat. Posibilitatea interacţiunii metabolice dintre stiripentol şi valproat este considerată
redusă, astfel încât nu este necesară modificarea dozei de valproat când se adaugă stiripentol,
exceptând raţiunile de siguranţă clinică. În studiile pivot, în cazul apariţiei de reacţii adverse
gastro-intestinale precum scăderea apetitului alimentar, scădere ponderală, doza zilnică de
valproat a fost redusă cu aproximativ 30% săptămânal.
• Se recomandă precauţie când se combină stiripentolul cu alte substanţe care au un caracter inhibitor
sau care induc una sau mai multe dintre enzimele: CYP1A2, CYP2C19 şi CYP3A4.
• La concentraţii terapeutice, stiripentol inhibă semnificativ câteva izoenzime CYP450 (de exemplu,
CYP2C19, CYP2D6 şi CYP3A4): se pot anticipa interacţiuni farmacocinetice de origine metabolică cu
alte medicamente, care pot duce la intensificarea efectelor farmacologice şi la amplificarea reacţiilor
adverse.
• Se va acţiona cu precauţie atunci când circumstanţele clinice impun asocierea cu substanţe
metabolizate de CYP2C19 sau CYP3A4 datorită riscului crescut de apariţie al reacţiilor adverse. Se
recomandă monitorizarea concentraţiilor plasmatice sau a reacţiilor adverse. Poate fi necesară
ajustarea dozei.
• Administrarea concomitentă cu substraturi ale CYP3A4 care au un indice terapeutic îngust trebuie
evitată, datorită riscului semnificativ crescut de apariţie a reacţiilor adverse severe.
• Datele despre potenţialul inhibitor asupra CYP1A2: nu este recomandată (avertisment şi pentru
alimente şi produse nutritive cu conţinut semnificativ de cafeină şi teofilină).
• Deoarece stiripentol inhibă CYP2D6 in vitro, la concentraţiile plasmatice care se obţin clinic, în cazul
substanţelor metabolizate de CYP2D6 poate fi necesară ajustarea dozelor care se va realiza individual.
• Asocieri nerecomandate (de evitat, dacă nu sunt strict necesare):
- Alcaloizi din secară cornută (ergotamină, dihidroergotamină): Ergotism cu posibilitate de necroză
a extremităţilor (inhibiţia eliminării hepatice a alcaloizilor din secară cornută).
- Cisaprid, halofantrin, pimozid, chinidină, bepridil: Risc crescut de aritmii cardiace în special
torsada vârfurilor/pusee subite de aritmie.
- Imunosupresive (tacrolim, ciclosporină, sirolim): Concentraţii sanguine crescute ale
imunosupresivelor (prin diminuarea metabolizării hepatice).
- Statine (atorvastatin, simvastatin etc.): Risc crescut de reacţii adverse dependente de doză, ca
rabdomioliza (metabolizare hepatică diminuată a agentului de scădere a colesterolului).
• Asocieri care impun prudenţă:
- Midazolam, triazolam, alprazolam: concentraţii plasmatice crescute ale benzodiazepinelor pot
apare prin diminuarea metabolizării hepatice, conducând la sedare excesivă.
- Clorpromazină: Stiripentol intensifică efectul depresor central al clorpromazinei.
- Efecte asupra altor MAE: se recomandă monitorizarea clinică a concentraţiilor plasmatice ale
altor anticonvulsivante, atunci când sunt asociate cu stiripentol, cu posibilitatea de ajustare a
dozelor.
- Topiramat: necesitatea modificării dozei de topiramat şi a schemei de tratament, dacă acesta
este administrat concomitent cu stiripentol.
- Levetiracetam: nu se anticipează interacţiuni farmacocinetice metabolice medicamentoase între
stiripentol şi levetiracetam.
• forma pulbere pentru suspensie orală are o concentraţie Cmax uşor mai mare decât cea pentru
capsule, motiv pentru care formulele nu sunt bioechivalente. Se recomandă ca, dacă este necesară
schimbarea formulelor, aceasta să se facă sub supraveghere clinică, în caz de probleme legate de
tolerabilitate.
6. Monitorizarea răspunsului la tratament:
• Răspunsul la tratament a fost definit ca o reducere a frecvenţei convulsiilor clonice (sau tonico-
clonice), comparativ cu perioada de referinţă.
• Se recomandă monitorizarea atentă a copiilor cu vârsta cuprinsă între 6 luni şi 3 ani, aflaţi în
tratament cu stiripentol
9. Prescriptori:
STIRIPENTOL poate fi iniţiat numai de medici din specialitatea neurologie pediatrică cu experienţă în
diagnosticul şi controlul terapeutic al epilepsiei la sugari şi copii, respectiv de către medicii din
specialitatea neurologie cu experienţă în diagnosticul şi controlul terapeutic al epilepsiei la adulţi.
Prescrierea poate fi continuată şi de medicul de familie în dozele şi pe durata recomandată în scrisoarea
medicală valabilă emisă de medicul care a iniţiat tratamentul.
DCI BRIVARACETAMUM
III. Tratament
1. Condiţionare: comprimate filmate 10 mg, 25 mg, 50 mg, 75 mg, 100 mg, solutie orala 10
mg/ml
2. Doza terapeutică
Adulți Doza recomandată pentru începerea tratamentului este fie de 50 mg/zi, fie de 100 mg/zi, în
funcţie de evaluarea medicului privind necesitatea reducerii convulsiilor comparativ cu reacţiile
adverse potenţiale. Doza trebuie administrată sub forma a două prize egale, una dimineaţa şi una
seara. În funcţie de răspunsul şi tolerabilitatea individuală a pacientului, doza poate fi ajustată în
intervalul de doze de 50 mg/zi până la 200 mg/zi.
Copii (cu vârsta de 4 ani și peste) și adolescenți cu greutatea corporală de 50 kg sau peste Doza
de inițiere recomandată este de 50 mg/zi. Brivaracetam poate fi, de asemenea, inițiat la o doză de
100 mg/zi, în funcție de evaluarea necesității controlului crizelor efectuată de către medic. Doza
trebuie administrată în două doze împărțite în mod egal, o dată dimineața și o dată seara. Doza de
întreținere recomandată este de 100 mg/zi. În funcție de răspunsul individual al pacientului, doza
poate fi ajustată în intervalul de dozaj eficace, cuprins între 50 mg/zi și 200 mg/zi.
Copii (cu vârsta de 4 ani și peste) și adolescenți cu greutatea corporală sub 50 kg Doza de inițiere
recomandată este de 1 mg/kg/zi. Brivaracetam poate fi, de asemenea, inițiat la o doză de 2
mg/kg/zi, în funcție de evaluarea necesității controlului crizelor efectuată de către medic. Doza
trebuie administrată în două doze împărțite în mod egal, o dată dimineața și o dată seara. Doza de
întreținere recomandată este de 2 mg/kg/zi. În funcție de răspunsul individual al pacientului, doza
poate fi ajustată în intervalul de dozaj eficace, cuprins între 1 mg/kg/zi și 4 mg/kg/zi.
Doza initiala recomandata 50 mg/zi (sau 100 mg/zi)* 1 mg/kg/zi (sau 2 mg/kg/zi)*
In situatia in care se utilizeaza solutia orala, doza per priză pentru fiecare pacient trebuie calculată
utilizând următoarea formulă: Volumul per administrare (ml) = [greutatea corporală (kg) x doza
zilnică (mg/kg/zi)] x 0,05.
Medicaţia poate fi instituită în doze terapeutice de la iniţiere luând în considerare tolerabilitatea şi
vor fi ajustate conform cu particularităţile individuale privind necesitatea de a reduce crizele
versus efectele adverse potenţiale.
În cazul omiterii uneia sau mai multor doze, se recomandă pacienţilor să ia o doză imediat ce
îşi aduc aminte şi să ia doza următoare la ora obişnuită dimineaţa sau seara. Se poate evita astfel
scăderea concentraţiei plasmatice de brivaracetam sub nivelul de eficacitate şi se poate preveni
apariţia crizelor favorizate de întreruperea temporară.
Populaţii speciale:
- Vârstnici (> 65 ani): nu sunt necesare ajustări de doze
- Insuficienţa renală: nu sunt necesare ajustări de doză
- Insuficienţă hepatică: Pentru toate stadiile de insuficienţă hepatică se recomandă o doză
zilnică maximă de 150 mg administrată în 2 doze divizate
- Sarcina, alăptarea: nu sunt date suficiente care să documenteze efectele Brivaracetam la
făt sau privind evoluţia sarcinii deci se va evita administrarea acestui medicament pe
durata sarcinii şi a alăptării.
- Nu sunt date care să susţină un efect asupra fertilităţii.
Precauţii speciale:
Pacienţii trebuie monitorizaţi în scopul identificării semnelor de ideaţie suicidară şi
comportament suicidar şi trebuie avută în vedere iniţierea unui tratament adecvat. Pacienţilor (şi
îngrijitorilor acestora) trebuie să li se recomande să ceară sfatul medicului în cazul apariţiei
semnelor de ideaţie suicidară şi comportament suicidar.
Comprimatele filmate de brivaracetam conţin lactoză. Pacienţii cu afecţiuni ereditare rare de
intoleranţă la galactoză, deficit total de lactază sau sindrom de malabsorbţie la glucoză-galactoză
nu trebuie să utilizeze acest medicament.
Comprimatele filmate de brivaracetam conţin o cantitate neglijabilă de sodiu.
Capacitatea de a conduce autovehicule şi de a folosi utilaje poate fi afectată la pacienţii care
dezvoltă somnolenţă, tulburări de coordonare sau alte efecte legate de acţiunea asupra SNC.
Aceştia sunt sfătuiţi să evite aceste activităţi până la compensarea acestor efecte.
Interacţiuni farmacodinamice:
Nu au existat beneficii observate pentru brivaracetam faţă de placebo la pacienţii trataţi
concomitent cu levetiracetam. Nu s-au constatat probleme suplimentare de siguranţă sau
tolerabilitate.
Brivaracetam are un efect de a accentua efectul alcoolului etilic asupra funcţiei psihomotorii,
atenţiei şi memoriei. Nu se recomandă asocierea de brivaracetam cu alcool etilic.
Interacţiuni farmacocinetice:
Concentraţiile plasmatice de brivaracetam pot creşte la administrarea concomitentă cu inhibitori
puternici ai CYP2C19 (de ex. fluconazol, fluvoxamină), însă riscul unei interacţiuni mediate de
CYP2C19 cu relevanţă clinică este considerat scăzut.
Prescriptorii trebuie să ia în considerare ajustarea dozei de brivaracetam la pacienţii care încep
sau încheie tratamentul cu rifampicină.
Interacţiuni cu alte medicamente antiepileptice (MAE)
1. Efectele altor medicamente asupra brivaracetam
Concentraţiile plasmatice de brivaracetam se reduc la administrarea concomitentă cu
MAE puternic inductoare enzimatice (carbamazepină, tenobarbital, fenitoină), însă nu este
necesară ajustarea dozei.
Alţi inductori enzimatici puternici (precum sunătoarea - Hypericum perforatum) pot
reduce, de asemenea, expunerea sistemică a brivaracetamului. Prin urmare, tratamentul cu
sunătoare trebuie iniţiat şi încheiat cu precauţie.
2. Efectele brivaracetam asupra altor medicamente
Riscul de interacţiuni cu CYP3A4 relevante clinic este considerat scăzut. Brivaracetam
poate creşte concentraţiile plasmatice ale medicamentelor metabolizate de CYP2C19 (de
exemplu lanzoprazole, omeprazol, diazepam).
VII. Prescriptori
Tratamentul va fi instituit de medicii neurologi de adulţi sau neurologi pediatri şi poate fi
continuat de medicii de familie în baza scrisorii medicale. Pacienţii vor reveni pentru evaluare la
medici neurologi de adulţi sau neurologi pediatri la fiecare 6 luni.”
DCI: RISPERIDONUM
Protocol terapeutic corespunzător poziţiei nr. 227, cod (N004F): DCI RISPERIDONUM
I. Clasa de medicamente:
Antipsihotice de generaţia a 2-a
Forme orale
a. Principale
• Tratamentul episodic şi de întreţinere din schizofrenie (312), tulburare afectivă bipolară -
episodul maniacal şi mixt (319, 320), tratamentul de scurtă durată (maxim 6 săptămâni) al
agresiunii persistente cu risc de vătămare în demenţa moderată până la severă (368, 299),
tulburări de conduită (351), tulburări ale ticurilor şi alte tulburări de comportament şi
emoţionale apărând, de obicei, în perioada copilăriei şi adolescenţei (354).
b. Secundare (de a doua sau a treia intenţie, dacă tratamentul de primă intenţie nu s-a dovedit
eficace; ca tratament adjuvant sau de augmentare în condiţiile unei justificări clinice riguroase
şi pe durată scurtă de timp)
• 314 - Tulburări delirante persistente
• 315 - Tulburări psihotice acute şi tranzitorii
• 317 - Tulburare schizo-afectivă
• 318 - Alte tulburări psihotice neorganice
• 321 - Tulburare depresivă majoră (adjuvant)
• 325 - Tulburări fobic-anxioase (augmentare)
• 326 - Tulburare obsesiv-compulsivă (augmentare)
• 338 - Tulburare de personalitate borderline (pe termen scurt)
• 302 - Delirium (adjuvant, pe termen scurt)
• 307, 309 - Tulburări mentale şi de comportament datorate consumului de substanţe
(opiacee, derivate de cannabis, halucinogene, cocaină, alte substanţe)
• 343, 344, 345, 346 - Tulburări în dezvoltarea mintală (în cazul agresivităţii persistente la
copii peste 5 ani şi adolescenţi - maxim 6 săptămâni)
• 349 - Tulburări de spectru autist (în cazul iritabilităţii asociate TSA - hetero- şi
autoagresivitate, crize de opoziţie, schimbări rapide de dispoziţie - la copii peste 5 ani şi
adolescenţi)
IV. Tratament:
Dozare:
- Adulţi. Doza recomandată 4 - 8 mg/zi, maxim 16 mg/zi (forma orală); 25 - 37,5 mg/2
săptămâni, maxim 50 mg/2 săptămâni (forma parenterală cu eliberare prelungită).
- Copii şi adolescenţi cu greutatea < 50 kg. Doza iniţială recomandată este de 0,25 mg/zi
(forma orală) care poate fi crescută cu 0,25 mg/zi, la interval de 2 zile.
- Copii şi adolescenţi cu greutatea > 50 kg. Doza iniţială recomandată este de 0,5 mg/zi
(forma orală) care poate fi crescută cu 0,5 mg/zi, la interval de 2 zile.
Durată:
În funcţie de forma, severitatea şi stadiul tulburării, pe baza argumentelor clinice şi a raportului
risc-beneficiu.
V. Monitorizare:
Eficacitate, toleranţă, efecte extrapiramidale, tensiune arterială, greutate, glicemie, comorbidităţi,
interacţiuni medicamentoase, contraindicaţii.
VI. Evaluare:
Tensiune arterială, BMI: la 3 luni; Greutate: iniţial, lunar, apoi la 3 luni; Glicemie: iniţial, la 3
luni şi apoi anual, ECG: la 6 luni.
VII. Prescriptori:
Iniţiere: medic din specialitatea psihiatrie sau psihiatrie pediatrică
Continuare:
• Pentru formele orale - medic din specialitatea psihiatrie, psihiatrie pediatrică sau medic de
familie care poate continua prescrierea pe o perioadă de 3 - 6 luni, pe baza scrisorii
medicale eliberate de medicul psihiatru.
• Pentru formele parenterale - medic din specialitatea psihiatrie.
„DCI: QUETIAPINUM
I. Clasa de medicamente:
Antipsihotice de generaţia a 2-a
II.Forme farmaceutice:
Forme orale cu eliberare imediată şi prelungită
IV.Tratament:
Dozare:
Doza recomandată 150-300 mg/zi, maxim 800mg/zi.
Durată:
În funcţie de forma, severitatea şi stadiul tulburării, pe baza argumentelor clinice şi a
raportului risc-beneficiu.
V.Monitorizare:
Eficacitate, toleranţă, efecte extrapiramidale, tensiune arterială, greutate, glicemie,
comorbidităţi, interacţiuni medicamentoase, contraindicaţii.
VI.Evaluare:
Tensiune arterială, BMI: la 3 luni; Greutate: iniţial, lunar, apoi la 3 luni; Glicemie: iniţial,
la 3 luni şi apoi anual, ECG: la 6 luni.
VII.Prescriptori:
Iniţiere: medic din specialitatea psihiatrie sau psihiatrie pediatrică; medic din
specialitatea neurologie (pentru tulburările psihotice asociate bolii Parkinson).
Continuare: medic din specialitatea psihiatrie, psihiatrie pediatrică, neurologie (pentru
indicaţia din boala Parkinson) sau medic de familie care poate continua prescrierea pe
o perioadă de 3-6 luni, pe baza scrisorii medicale eliberate de medicul de specialitate.”
DCI:AMISULPRIDUM
Protocol terapeutic corespunzător poziţiei nr. 229, cod (N006F): DCI AMISULPRIDUM
I. Clasa de medicamente:
Cu administrare orală
a. Principale
• Tratamentul episodic şi de întreţinere din schizofrenie (312) şi depresia cu simptome psihotice (321).
b. Secundare (de a doua sau a treia intenţie, dacă tratamentul de primă intenţie nu s-a dovedit eficace; ca
tratament adjuvant sau de augmentare în condiţiile unei justificări clinice riguroase şi pe durată scurtă de
timp)
• 314 - Tulburări delirante persistente
• 315 - Tulburări psihotice acute şi tranzitorii
• 317 - Tulburări schizo-afective
IV. Tratament:
Dozare:
- Simptome pozitive: doza zilnică recomandată 400 - 800 mg/zi, maxim 1200 mg/zi.
- Simptome negative: doza zilnică recomandată 50 - 300 mg/zi, maxim 300 mg/zi.
Durată:
În funcţie de forma, severitatea şi stadiul tulburării, pe baza argumentelor clinice şi a raportului risc-beneficiu.
V. Monitorizare:
VI. Evaluare:
1 - 3 luni
VII. Prescriptori:
Continuare: medic din specialitatea psihiatrie sau medic de familie care poate continua prescrierea pe o
perioadă de 3 - 6 luni, pe baza scrisorii medicale eliberate de medicul psihiatru.
DCI IDEBENONUM
Protocol terapeutic corespunzător poziţiei nr. 252, cod (N06BX13): DCI IDEBENONUM
I. INDICATII
Neuropatia Optica Ereditara Leber – pentru pacientii cu testul genetic confirmat pozitiv care
prezinta semne si simptome de boala Leber.
V. TRATAMENT
a. Doze: Idebenona se administreaza oral, doza zilnica recomandata fiind de 900 mg
idebenonum pe zi – 300mgX3/zi.
b. Monitorizarea tratamentului: se face la 3 luni in primele 6 luni de tratament,
Monitorizarea consta in examinarea acuitatii vizuale, a campului vizual si a perceptiei
culorilor. Monitorizarea tratamentului este necesara pentru:
- determinarea raspunsului la tratament prin monitorizarea debutului ameliorarii
acuitatii vizuale;
- evaluarea continuarii ameliorarii acuitatii vizuale (cresterea numarului de randuri pe
care pacientul e capabil sa le citeasca intre doua evaluari succesive),
- confirmarea stabilizarii bolii prin obtinerea acelorasi rezultate intre doua evaluari
succesive.
In situatia in care, dupa primele sase luni de tratament, se confirma raspunsul terapeutic,
monitorizarea se continua o data la 6 luni.
c. Contraindicatii: hipersensibilitate la substanța activa sau la oricare dintre excipienții sai.
d. Reactii adverse: Idebenona are o buna tolebilitate, majoritatea efectelor secundare (tuse,
nasofaringite, dureri de spate) fiind usoare sau moderate ca intensitate (care nu necesita, in
general, intreruperea tratamentului). De asemenea, nu s-au semnalat cazuri de supradoza.
IX. PRESCRIPTORI.
Medici din specialitatea de oftalmologie.
DCI ARIPIPRAZOLUM
Protocol terapeutic corespunzător poziţiei nr. 230 cod (N007F): DCI ARIPIPRAZOLUM
I. Clasa de medicamente:
Antipsihotice de generaţia a 2-a
Durată:
În funcţie de forma, severitatea şi stadiul tulburării, pe baza argumentelor clinice şi a raportului
risc-beneficiu.
V. Monitorizare:
Eficacitate, toleranţă, efecte extrapiramidale, tensiune arterială, comorbidităţi, interacţiuni
medicamentoase, contraindicaţii.
VI. Evaluare:
1 - 3 luni (forma orală), 3 - 6 luni (suspensia injectabilă cu eliberare prelungită)
VII. Prescriptori:
Iniţiere: medic din specialitatea psihiatrie, psihiatrie pediatrică
Continuare:
- Pentru formele orale - medic din specialitatea psihiatrie, psihiatrie pediatrică sau medic de
familie care poate continua prescrierea pe o perioadă de 3 - 6 luni, pe baza scrisorii
medicale eliberate de medicul psihiatru.
- Pentru formele parenterale - medic din specialitatea psihiatrie.”
Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 273 cod (N07XX07): DCI
FAMPRIDINE
I. Definiţia afecţiunii:
Scleroza multiplă (SM) reprezintă o patologie autoimună cronică inflamatorie a
sistemului nervos central. În SM, sistemul imun atacă tecile de mielină, oligodendrocitele și
axonii cauzând deficit neurologic, tulburări psihice și de cogniție. SM a fost clasificată conform
evoluției clinice în: recurent-remisivă, secundar progresivă, primar progresivă și progresiv-
recurenta.
Dificultatea la mers este frecventă la pacienții cu SM și are un impact major asupra calității vieții.
Dizabilitatea la mers reprezintă o povară economică și socială, conducând la pierderea
productivității și a independenței.
IV. Contraindicații:
- Hipersensibilitate cunoscută la fampiridină, substanțe care conțin piridină, sau orice alt
ingredient aflat în compoziția tabletei de Fampiridină
- Pacienți cu insuficiență renală ușoară, moderată sau severă (Clearance al creatininei <80
mL/min/1.73m2)
- Utilizarea concomitenta cu medicamente care acționează ca inhibitori ai transportului
cationilor organici 2 (OCT2) de exemplu: amprenavir, ciclosporina, cimetidină,
dexametazonă, esomperazol, estradiol, famotidină, pirimetamină, prbenecid,
procainamidă, rabeprazol, ranitidină, ritonavir, testosteron, tipranavir, trimetoprim.
- Pacienții care prezintă crize convulsive în antecedente sau în prezent.
VIII. Prescriptori
Medici din specialitatea Neurologie cu experiență în tratamentul sclerozei multiple.
DCI PATISIRANUM
Protocol terapeutic corespunzător poziţiei nr. 253, cod (N07XX12): DCI PATISIRANUM
• Amiloidoza hATTR este o boală progresivă și cu evoluție fatală, cu o multitudine de simptome, care
se poate manifesta prin neuropatie periferică (senzorială și motorie), neuropatie autonomă și / sau
cardiomiopatie. Polineuropatia datorată amiloidozei TTR este o neuropatie degenerativă, axonală,
progresivă. Vârsta de debut a simptomatologiei variază între a doua și a noua decadă a vieții.
• Speranța de viață este de obicei între 3 și 15 ani de la debutul simptomelor, în funcție de mutația
TTR și tabloul clinic. Pacienții cu afectare cardiacă au, de obicei, o speranță de viață mai scurtă, în
timp ce prognosticul este variabil în cazul paciențiilor cu polineuropatie.
I. Indicaţia:
• PATISIRANUM este indicat pentru tratamentul amiloidozei ereditare mediată de transtiretină
(amiloidoză hATTR) la pacienții adulți cu polineuropatie de stadiu 1 sau stadiu 2.
• PATISIRANUM este un acid ribonucleic interferent mic cu catenă dublă (siRNA), care țintește în
mod specific o secvență conservată genetic din regiunea 3' fără translații a tuturor ARNm ai TTR cu
mutații și de tip sălbatic.
• PATISIRANUM este furnizat sub formă de nanoparticule lipidice, pentru a furniza siRNA în
hepatocite, sursa primară a proteinei TTR din circulație.
• Printr-un proces natural, numit interferența ARN (ARNi), PATISIRANUM provoacă degradarea
catalitică a ARNm al TTR la nivelul ficatului, ducând la o scădere a valorilor serice ale proteinei
TTR.
Doza recomandată de PATISIRANUM este de 300 micrograme per kg greutate corporală, administrată
sub forma unei perfuzii intravenoase (i.v.) o dată la 3 săptămâni.
Doza se calculează în funcție de greutatea corporală efectivă. Pentru pacienții cu greutatea ≥ 100 kg,
doza maximă recomandată este de 30 mg.
Premedicație necesară:
Pentru premedicațiile care nu sunt disponibile sau nu sunt tolerate pe cale intravenoasă, pot fi
administrate pe cale orală medicamente echivalente.
Dacă este indicat din punct de vedere clinic, doza de corticosteroid poate fi redusă în trepte de cel mult
2,5 mg, până la o doză minimă de 5 mg de dexametazonă (i.v.) sau echivalent. Înainte de fiecare
reducere a dozei de premedicație cu corticosteroid, pacientului trebuie să i se administreze cel puțin 3
perfuzii i.v. consecutive cu PATISIRANUM și să nu fie prezente RAP.
Dacă este necesar, pot fi administrate doze suplimentare sau mai crescute dintr-una sau mai multe
premedicații pentru a reduce riscul de RAP
Doză omisă
În cazul în care se omite o doză, PATISIRANUM trebuie administrat imediat ce este posibil. Dacă
PATISIRANUM este administrat în interval de 3 zile de la doza omisă, administrarea dozelor trebuie
continuată conform schemei inițiale de tratament a pacientului. Dacă PATISIRANUM este administrat
după mai mult de 3 zile de la doza omisă, administrarea dozelor trebuie continuată o dată la 3 săptămâni
ulterior
Mod de administrare
Trebuie utilizată o linie dedicată, cu un set de perfuzie care include un filtru de perfuzie încorporat din
polietersulfonă (PES) de 1,2 microni.
PATISIRANUM trebuie administrat numai printr-o linie venoasă de acces cu debit neobstrucționat.
Trebuie monitorizat locul perfuziei din punct de vedere al apariției posibile a infiltrației în timpul
administrării. Extravazarea suspectată trebuie abordată conform practicii standard pentru substanțe
nevezicante.
Pacientul trebuie ținut sub observație în timpul perfuziei și, dacă este indicat din punct de vedere clinic,
trebuie ținut sub observație și ulterior administrării perfuziei.
După încheierea perfuziei, în setul de administrare intravenoasă trebuie introdusă soluție de clorură de
sodiu 9 mg/ml (0,9%) pentru a se asigura faptul că s-a administrat întreaga cantitate de medicament.
Durata tratamentului:
Bronșită Frecvente
Rinită Frecvente
Artralgie Frecvente
• Cel putin la 6 luni, medicul din teritoriu va trimite pacientul la control periodic pentru monitorizare
clinica (si, dupa caz si de de laborator), in clinica universitara unde s-a initiat acest tip de
tratament.
• In functie de rezultatele la controlul periodic, dupa cel putin 6 luni de tratament, in cazul
amiloidozei ereditare mediată de transtiretină la pacienții adulți cu polineuropatie de stadiu 1, un
pacient poate trece de la tafamidis la patisiranum si viceversa de la patisiranum la tafamidis,
numai pentru stadiul 1 de polineuropatie; tafamidis nu este indicat in cazul amiloidozei ereditare
mediată de transtiretină la pacienții adulți cu polineuropatie de stadiu 2.
VII Prescriptori
• Tratamentul trebuie inițiat sub supravegherea unui medic cu experiență în abordarea terapeutică
a amiloidozei, intr-o clinica universitara de Neurologie si/sau Hematologie, de catre un medic
neurolog sau hematolog.
• Tratamentul poate fi continuat si de către un medic primar/specialist neurolog sau hematolog
dintr-o unitate sanitara prin care se deruleaza programul, din zona teritorială în care locuieşte
bolnavul.
DCI: CITALOPRAMUM
Protocol terapeutic corespunzător poziţiei nr. 231, cod (N008F): DCI CITALOPRAMUM
I. Clasa de medicamente:
Antidepresive SSRI
Cu administrare orală
a. Principale
- Tratamentul episodic şi de întreţinere din tulburarea depresivă majoră (321) şi tulburarea de panică (325).
b. Secundare (de a doua sau a treia intenţie, dacă tratamentul de primă intenţie nu s-a dovedit eficace; ca tratament
adjuvant sau de augmentare în condiţiile unei justificări clinice riguroase şi pe durată scurtă de timp)
- 320 - Episodul depresiv din tulburarea afectivă bipolară (adjuvant, cu precauţie)
- 322 - Tulburarea depresivă persistentă
- 325 - Tulburarea de anxietate socială
- 325 - Tulburarea de anxietate generalizată
- 326 - Tulburarea obsesiv-compulsivă
IV. Tratament:
Dozare:
În funcţie de forma, severitatea şi stadiul tulburării, pe baza argumentelor clinice şi a raportului risc-beneficiu.
V. Monitorizare:
VI. Evaluare:
1 - 3 luni
VII. Prescriptori:
Continuare: medic din specialitatea psihiatrie sau medic de familie care poate continua prescrierea pe o perioadă de
3 - 6 luni, pe baza scrisorii medicale eliberate de medicul psihiatru.
DCI: ESCITALOPRAMUM
Protocol terapeutic corespunzător poziţiei nr. 232, cod (N009F): DCI ESCITALOPRAMUM
I. Clasa de medicamente:
Antidepresive SSRI
Cu administrare orală
a. Principale
- Tratamentul episodic şi de întreţinere din tulburarea depresivă majoră (321), tulburări de panică (325),
tulburarea de anxietate socială (325), tulburarea de anxietate generalizată (325), tulburarea obsesiv-
compulsivă (326).
b. Secundare (de a doua sau a treia intenţie, dacă tratamentul de primă intenţie nu s-a dovedit eficace; ca
tratament adjuvant sau de augmentare în condiţiile unei justificări clinice riguroase şi pe durată scurtă de timp)
- 320 - Episodul depresiv din tulburarea afectivă bipolară (adjuvant, cu precauţie)
- 322 - Tulburarea depresivă persistentă asociată unor comorbidităţi somatice
- 327 - Tulburarea post-traumatică de stres
IV. Tratament:
Dozare:
În funcţie de forma, severitatea şi stadiul tulburării, pe baza argumentelor clinice şi a raportului risc-beneficiu.
V. Monitorizare:
VI. Evaluare:
1 - 3 luni
VII. Prescriptori:
Continuare: medic din specialitatea psihiatrie sau medic de familie care poate continua prescrierea pe o perioadă
de 3 - 6 luni, pe baza scrisorii medicale eliberate de medicul psihiatru.
DCI: TRAZODONUM
Protocol terapeutic corespunzător poziţiei nr. 233, cod (N010F): DCI TRAZODONUM
I. Clasa de medicamente:
Antidepresive
a. Principale
- Tratamentul episodic şi de întreţinere din tulburarea depresivă majoră (321), controlul agitaţiei la
vârstnici cu demenţă (368, 299) şi insomnia asociată tulburărilor psihiatrice majore.
b. Secundare (de a doua sau a treia intenţie, dacă tratamentul de primă intenţie nu s-a dovedit eficace; ca
tratament adjuvant sau de augmentare în condiţiile unei justificări clinice riguroase şi pe durată scurtă de
timp)
- 325 - Tulburări fobic-anxioase
IV. Tratament:
Dozare:
Durată:
În funcţie de forma, severitatea şi stadiul tulburării, pe baza argumentelor clinice şi a raportului risc-beneficiu.
V. Monitorizare:
VI. Evaluare:
1 - 3 luni
VII. Prescriptori:
Continuare: medic din specialitatea psihiatrie sau medic de familie care poate continua prescrierea pe o
perioadă de 3 - 6 luni, pe baza scrisorii medicale eliberate de medicul psihiatru.
Medicul de familie poate iniţia tratamentul în cazul episodului depresiv uşor, tulburărilor de anxietate uşoare
sau insomniilor non-organice, cu evaluarea raportului risc-beneficiu. După prima lună de tratament, dacă
starea pacientului nu s-a ameliorat, medicul de familie are obligaţia de a solicita consult de specialitate pentru
reevaluare clinică şi terapeutică. Dacă starea pacientului s-a ameliorat, medicul de familie poate continua
prescrierea pentru maxim 2 luni (în total 3 luni).
DCI: TIANEPTINUM
Protocol terapeutic corespunzător poziţiei nr. 234, cod (N011F): DCI TIANEPTINUM
I. Clasa de medicamente:
Alte antidepresive
Cu administrare orală
a. Principale
- Tratamentul episodic şi de întreţinere din tulburarea depresivă majoră (321).
b. Secundare (de a doua sau a treia intenţie, dacă tratamentul de primă intenţie nu s-a dovedit eficace; ca
tratament adjuvant sau de augmentare în condiţiile unei justificări clinice riguroase şi pe durată scurtă de
timp)
- 322 - Tulburare depresivă persistentă
- 327 - Tulburare post-traumatică de stres (linia a treia)
IV. Tratament:
Dozare:
Durată:
În funcţie de forma, severitatea şi stadiul tulburării, pe baza argumentelor clinice şi a raportului risc-
beneficiu.
V. Monitorizare:
VI. Evaluare:
1 - 3 luni
VII. Prescriptori:
Continuare: medic din specialitatea psihiatrie sau medic de familie care poate continua prescrierea pe o
perioadă de 3 - 6 luni, pe baza scrisorii medicale eliberate de medicul psihiatru.
DCI: LAMOTRIGINUM
Protocol terapeutic corespunzător poziţiei nr. 235, cod (N012F): DCI LAMOTRIGINUM
I. Clasa de medicamente:
Antiepileptice/Timostabilizatoare
Cu administrare orală
III. Indicaţii
Neurologice
a. Principale
- Epilepsia copilului, adultului
- Pacienţi peste 18 ani
- Tratament în monoterapie, monoterapie de înlocuire sau tratament de asociere în crizele cu
debut focal cu/fără evoluţie bilateral tonico-clonică, în crizele generalizate de la debut, incluzând
crizele tonico-clonice. Poate fi recomandat atât în epilepsia nou diagnosticată, cât şi în epilepsia
rezistentă la medicaţie în combinaţii terapeutice. De asemenea. poate fi indicat în sindromul
Lennox Gastaut în combinaţii terapeutice.
b. Secundare
- Poate fi indicat în monoterapie în crizele generalizate non-motorii (absenţe), unde este a treia
alegere după etosuximid şi valproat.
- Se recomandă prudenţă în crizele mioclonice care pot fi agravate.
a. Principale
- Tratamentul de prevenire a episoadelor depresive din tulburarea afectivă bipolară (320).
b. Secundare (de a doua sau a treia intenţie, dacă tratamentul de primă intenţie nu s-a dovedit eficace;
ca tratament adjuvant sau de augmentare în condiţiile unei justificări clinice riguroase şi pe durată
scurtă de timp)
- 312 - Schizofrenie (adjuvant, la anumite grupe de pacienţi)
- 320 - Tratamentul episodului depresiv din tulburarea afectivă bipolară (monoterapie şi adjuvant)
IV. Tratament:
Dozare:
- Doza zilnică recomandată 200 - 400 mg/zi, în două administrări sau în administrare unică pe zi (în
monoterapie); Doza maximă în monoterapie poate fi crescută până la niveluri de 600 mg/zi în
cazuri selecţionate, bazat pe dozarea nivelului plasmatic de medicaţie. 100 mg/zi, maxim 200
mg/zi (în asociere cu valproat); 300 - 500 mg/zi (în asociere cu antiepileptice inductoare
enzimatic). Iniţierea începe cu doze de 25 mg/zi, cu titrare lentă până la doza eficace.
- Doza zilnică recomandată 100 - 200 mg/zi, maxim 400 mg/zi (în monoterapie); 100 mg/zi, maxim
200 mg/zi (în asociere cu valproat); 400 mg/zi (în asociere cu antiepileptice inductoare
enzimatic). Iniţierea începe cu doze de 25 mg/zi, cu titrare lentă până la doza eficace.
Durată:
În funcţie de forma, severitatea şi stadiul tulburării, pe baza argumentelor clinice şi a raportului risc-
beneficiu.
V. Monitorizare:
VI. Evaluare:
1 - 3 luni
VII. Prescriptori:
Continuare: medic din specialitatea neurologie, neurologie pediatrică, psihiatrie sau medic de familie
care poate continua prescrierea pe o perioadă de 3 - 6 luni, pe baza scrisorii medicale eliberate de
medicul de specialitate.
DCI: VENLAFAXINUM
Protocol terapeutic corespunzător poziţiei nr. 236, cod (N013F): DCI VENLAFAXINUM
I. Clasa de medicamente:
Antidepresive SNRI
a. Principale
- Tratamentul episodic şi de întreţinere din tulburarea depresivă majoră (321), tulburarea de anxietate
generalizată (325), tulburarea de anxietate socială (325) şi tulburarea de panică (325).
b. Secundare (de a doua sau a treia intenţie, dacă tratamentul de primă intenţie nu s-a dovedit eficace; ca
tratament adjuvant sau de augmentare în condiţiile unei justificări clinice riguroase şi pe durată scurtă de
timp)
- 322 - Tulburare depresivă persistentă
- 326 - Tulburare obsesiv-compulsivă
- 327 - Tulburare post-traumatică de stres
IV. Tratament:
Dozare:
- Doza zilnică recomandată 75 - 225 mg/zi, maxim 375 mg/zi (pentru tulburări depresive), respectiv 225
mg/zi (pentru tulburări de anxietate).
Durată:
În funcţie de forma, severitatea şi stadiul tulburării, pe baza argumentelor clinice şi a raportului risc-beneficiu.
V. Monitorizare:
VI. Evaluare:
1 - 3 luni
VII. Prescriptori:
Continuare: medic din specialitatea psihiatrie sau medic de familie care poate continua prescrierea pe o
perioadă de 3 - 6 luni, pe baza scrisorii medicale eliberate de medicul psihiatru.
DCI:DULOXETINUM
Protocol terapeutic corespunzător poziţiei nr. 237, cod (N014F): DCI DULOXETINUM
I. Clasa de medicamente:
Antidepresive SNRI
Orale
a. Principale
- Tratamentul episodic şi de întreţinere din tulburarea depresivă majoră (321), tulburarea de anxietate
generalizată (325), tratamentul durerii din neuropatia diabetică.
b. Secundare (de a doua sau a treia intenţie, dacă tratamentul de primă intenţie nu s-a dovedit eficace; ca
tratament adjuvant sau de augmentare în condiţiile unei justificări clinice riguroase şi pe durată scurtă de
timp)
- 322 - Tulburarea depresivă persistentă asociată unor comorbidităţi somatice
- 325 - Tulburarea de anxietate socială, tulburarea de panică (linia a treia)
- 326 - Tulburarea obsesiv-compulsivă (linia a treia)
- 327 - Tulburarea post-traumatică de stres
- 329 - Tulburarea de somatizare
IV. Tratament:
Dozare:
În funcţie de forma, severitatea şi stadiul tulburării, pe baza argumentelor clinice şi a raportului risc-
beneficiu.
V. Monitorizare:
VI. Evaluare:
1 - 3 luni
VII. Prescriptori:
Iniţiere: medic din specialitatea psihiatrie, respectiv neurologie şi/sau diabet zaharat, nutriţie şi boli
metabolice şi/sau cu competenţă/atestat în diabet (pentru durerea din neuropatia diabetică).
Continuare: medic din specialitatea psihiatrie, respectiv neurologie şi/sau diabet zaharat, nutriţie şi boli
metabolice şi/sau cu competenţă/atestat în diabet sau medic de familie care poate continua prescrierea pe o
perioadă de 3 - 6 luni, pe baza scrisorii medicale eliberate de medicul de specialitate.
DCI: FLUPENTIXOLUM
Protocol terapeutic corespunzător poziţiei nr. 238, cod (N015F): DCI FLUPENTIXOLUM
I. Indicaţii:
II. Doze:
20 mg la 10 - 14 zile
Diagnostic ICD 10
IV. Monitorizare:
V. Evaluare:
1 - 2 luni
VI. Prescriptori:
Protocol terapeutic corespunzător poziţiei nr. 239, cod (N016F): DCI CLOZAPINUM
I. Clasa de medicamente:
Cu administrare orală
a. Principale
- 312 - Schizofrenie (rezistentă la tratament, cu risc suicidar major sau cu agresivitate evidentă)
- 303 - Tulburări psihotice din boala Parkinson (dacă alte opţiuni terapeutice au eşuat)
b. Secundare (de a doua sau a treia intenţie, dacă tratamentul de primă intenţie nu s-a dovedit eficace;
ca tratament adjuvant sau de augmentare în condiţiile unei justificări clinice riguroase şi pe durată
scurtă de timp)
- 320 - Tulburare afectivă bipolară refractară (adjuvant sau de a treia intenţie)
IV. Tratament:
Dozare:
- Doza recomandată 200 - 450 mg/zi, maxim 900 mg/zi. Titrare treptată de la 12,5 - 25 mg/zi.
Creşterea şi scăderea dozelor se fac întotdeauna treptat şi cu prudenţă.
Durată:
În funcţie de forma, severitatea şi stadiul tulburării, pe baza argumentelor clinice şi a raportului risc-
beneficiu.
V. Monitorizare:
- La iniţiere: examen clinic complet, greutate, BMI, circumferinţă abdominală, tensiune arterială,
istoric personal sau familial de diabet, obezitate, dislipidemie sau boala cardio-vasculară. Se
iniţiază de preferinţă în spital.
- La fiecare consultaţie: toleranţă, eficacitate, comorbidităţi, interacţiuni medicamentoase,
contraindicaţii.
VI. Evaluare:
VII. Prescriptori:
Iniţiere: medic din specialitatea psihiatrie sau psihiatrie pediatrică; medic din specialitatea neurologie
(pentru tulburările psihotice asociate bolii Parkinson)
Continuare: medic din specialitatea psihiatrie, psihiatrie pediatrică; medic din specialitatea neurologie
(pentru tulburările psihotice asociate bolii Parkinson).
DCI: SERTINDOL
Protocol terapeutic corespunzător poziţiei nr. 240, cod (N017F): DCI SERTINDOLUM
I. Indicaţii:
II. Doze:
4 - 20 mg/zi
Diagnostic ICD 10
IV. Monitorizare:
V. Evaluare:
1 - 2 luni
VI. Prescriptori:
Protocol terapeutic corespunzător poziţiei nr. 241, cod (N018F): DCI ZIPRASIDONUM
I. Indicaţii:
II. Doze:
40 - 160 mg/zi
Diagnostic ICD 10
IV. Monitorizare:
V. Evaluare:
1 - 2 luni
VI. Prescriptori:
Continuare: medic în specialitatea psihiatrie sau medic de familie, care poate continua prescrierea
pentru o perioadă de 3 - 6 luni, pe baza scrisorii medicale transmise de medicul în specialitatea psihiatrie.
DCI: ZUCLOPENTHIXOLUM
Protocol terapeutic corespunzător poziţiei nr. 242, cod (N019F): DCI ZUCLOPENTHIXOLUM
I. Indicaţii:
II. Doze:
Diagnostic ICD 10
IV. Monitorizare:
V. Evaluare:
Lunar
VI. Prescriptori:
I. Indicaţii:
II. Doze:
200 - 400 mg la 2 - 4 săptămâni cu menţinerea formei cu administrare orală în prima săptămână după
prima injectare.
Diagnostic ICD 10
IV. Monitorizare:
V. Evaluare:
Lunar
VI. Prescriptori:
Protocol terapeutic corespunzător poziţiei nr. 222, cod (N0020F): DCI ATOMOXETINUM
V. Evaluare iniţială
Examen cardiologic (antecedente personale şi familiale, tensiune arterială, puls, ECG).
VI. Monitorizare
a. La copii şi adolescenţi:
Evaluare la fiecare 3 luni pe baza examenului psihiatric, a scalelor de evaluare, după caz,
şi a informaţiilor primite de la părinţi şi supraveghetori, în cadrul unui program
comprehensiv de stabilizare comportamentală individualizat pe caz.
Se vor evalua riscul suicidar, dezvoltarea somatică şi psihică, statusul cardiac şi
neurologic, greutatea şi eventualele interacţiuni medicamentoase.
b. La adulţi:
Evaluare la fiecare 6 luni, pe baza examenului psihiatric şi a scalelor de evaluare, după
caz.
Se vor evalua statusul cardiac, greutatea şi eventualele interacţiuni medicamentoase.
VIII. Prescriptori
Medici din specialităţile psihiatrie/neuropsihiatrie pediatrică şi psihiatrie adulţi.
Medici de familie pe baza scrisorii medicale de la medicul specialist.
DCI: DONEPEZILUM
Protocol terapeutic corespunzător poziţiei nr. 243, cod (N020G): DCI DONEPEZILUM
I. Stadializarea afecţiunii
a) Există trei stadii ale demenţei din boala Alzheimer (sindromul demenţial este stadiul clinic cel mai
avansat al acestei boli, şi nu trebuie confundat cu boala Alzheimer ca entitate neuropatologică şi
clinică) clasificate după scorurile obţinute la Mini-Evaluarea Statusului Mental (MMSE):
- forme uşoare - scor la MMSE 20 - 26; - forme moderate - scor la MMSE 11 - 19; - forme severe -
scor la MMSE </= 10.
b) În cazul demenţelor mixte, criteriile de utilizare sunt aceleaşi ca pentru demenţa din boala
Alzheimer.
c) Conform Ghidului EFNS, în cazul demenţei de intensitate uşoară până la moderată sau severă din
boala Parkinson şi boala difuză cu corpi Lewy, donepezilum este indicat ca terapie de linia 1 (dovezi
de tip IA).
- Toleranţa
- MMSE
- Simptomatologie noncognitivă
- Evaluarea stării somatice
V. Criterii de excludere
Administrarea acestei clase de medicamente reprezintă o modalitate de tratament de tip continuu până
la deciderea întreruperii terapiei (de obicei în fază terminală).
VII. Prescriptori:
Medicii psihiatri, neurologi, geriatri iniţiază tratamentul, care poate fi continuat şi de către medicul de
familie în dozele şi pe durata recomandată în scrisoarea medicală.
DCI METHYLFENIDATUM
I. Definiţia afecţiunii
Tulburările hiperkinetice şi de deficit de atenţie sunt un grup distinct de tulburări psihice
cu debutul cel mai frecvent în primii 5 ani de viaţă, frecvenţă mai mare la sexul masculin şi
evoluţie îndelungată pe tot parcursul perioadei şcolare, uneori până la vârsta adultă. Se
caracterizează, în principal, prin persistenţa unui comportament hiperactiv, impulsiv şi slab
modulat, asociat cu deficit de captare şi menţinere a atenţiei în legătură cu activităţile obişnuite,
simptome ce determină afectarea semnificativă a funcţionării globale.
II. Stadializarea afecţiunii
Debut înainte de vârsta de 5 ani.
Evoluţie stabilă pe parcursul copilăriei şi adolescenţei.
Prezenţă la vârsta adultă la 15 - 20% din pacienţii diagnosticaţi în copilărie cu această
afecţiune.
III. Criterii de includere
1. Copii peste 6 ani şi adolescenţi: istoric, evaluare clinică şi întrunirea criteriilor ICD-10
de tulburare hiperkinetică cu deficit de atenţie. Standardul de evaluare este prezenţa constantă a
activităţii excesive în raport cu un context dat şi comparativ cu alţi copii de vârstă şi dezvoltare
cognitivă similare. Variabilitatea comportamentală mare la copiii preşcolari impune precauţie în
stabilirea diagnosticului la această categorie de pacienţi.
2. Adulţi: persistenţa simptomatologiei din copilărie şi existenţa beneficiului terapeutic
clar în antecedente. Nu se recomandă iniţierea tratamentului cu methylfenidatum la adulţi sau
vârstnici. Reapariţia simptomelor specifice după un timp de absenţă impune atenţie la
diagnosticul diferenţial, probabilitatea pentru altă tulburare psihiatrică actuală fiind mai mare.
IV. Tratament
1. Dozare
a. Metilfenidatum - forme farmaceutice cu eliberare prelungită. Iniţierea se face cu doza
minimă de 18 mg. Evaluarea terapiei se face după o săptămână. Creşterea dozei se face
cu 18 mg. Doza se individualizează în funcţie de respondenţa terapeutică.
b. Metilfenidatum - forme farmaceutice cu eliberare modificată. Iniţierea se face cu doza
minimă de 10 mg. Evaluarea terapiei se face după o săptămână. Creşterea dozei se face
cu 10 mg. Doza se individualizează în funcţie de respondenţa terapeutică.
2. Durată
Perioada de tratament este stabilită de medicul curant în funcţie de evoluţia
simptomatologiei. De obicei este de 12 luni, după care se încearcă întreruperea
tratamentului sau administrarea discontinuă, în funcţie de evoluţia clinică.
V. Evaluare iniţială
Examen cardiologic (antecedente personale şi familiale, tensiune arterială, puls, ECG).
VI. Monitorizare
Evaluare la fiecare 3 luni pe baza examenului psihiatric, a scalelor de evaluare, după caz,
şi a informaţiilor primite de la părinţi şi supraveghetori, în cadrul unui program comprehensiv de
stabilizare comportamentală individualizat pe caz. Se vor evalua riscul suicidar, dezvoltarea
somatică şi psihică, statusul cardiac şi neurologic, greutatea şi eventualele interacţiuni
medicamentoase.
VIII. Prescriptori
Medici din specialităţile psihiatrie/neuropsihiatrie pediatrică şi psihiatrie adulţi.
Medici de familie pe baza scrisorii medicale de la medicul specialist.
DCI: RIVASTIGMINUM
Protocol terapeutic corespunzător poziţiei nr. 244, cod (N021G): DCI RIVASTIGMINUM
a) Există trei stadii ale demenţei din boala Alzheimer (sindromul demenţial este stadiul clinic cel mai avansat al
acestei boli şi nu trebuie confundat cu boala Alzheimer ca entitate neuropatologică şi clinică) clasificate după
scorurile obţinute la Mini-Evaluarea Statusului Mental (MMSE):
- forme uşoare - scor la MMSE 20 - 26; - forme moderate - scor la MMSE 11 - 19; - forme severe - scor la
MMSE </= 10.
b) În cazul demenţelor mixte, criteriile de utilizare sunt aceleaşi ca pentru demenţa din boala Alzheimer.
c) Conform Ghidului EFNS, în cazul demenţei de intensitate uşoară până la moderată sau severă din boala
Parkinson şi boala difuză cu corpi Lewy, rivastigminum este indicat ca terapie de linia 1 (dovezi de tip IA).
- Pacienţi adulţi şi vârstnici cu diagnostic de boala Alzheimer în stadiul de demenţă forma uşoară până la
moderat severă, demenţă mixtă (boala Alzheimer, forma uşoară până la moderat severă, asociată cu boli
cerebrovasculare sau cu boala difuză cu corpi Lewy).
- pacienţi adulţi şi vârstnici cu boala Parkinson asociată cu forme uşoare până la moderat/severe de
demenţă. (terapie de linia 1, dovezi de tip IA)
- Doza iniţială: 1,5 mg de 2 ori/zi, timp de 2 săptămâni. Dacă este bine tolerată se poate creşte la 3 mg de 2
ori pe zi. De asemenea, creşteri ulterioare ale dozei la 4,5 mg şi apoi la 6 mg de 2 ori pe zi trebuie să se
bazeze pe o toleranţă bună a dozei curente şi pot fi luate în considerare după minim 2 săptămâni de
tratament cu doza respectivă. Dacă apar reacţii adverse, acestea pot fi rezolvate prin neadministrarea
uneia sau mai multor doze. Dacă reacţiile adverse persistă, doza zilnică trebuie redusă temporar la nivelul
dozei anterioare bine tolerate sau tratamentul poate fi întrerupt.
- Doza de întreţinere eficace este 6 - 12 mg în 2 prize/zi.
- Prima dată trebuie aplicat plasturele care eliberează 4,6 mg în 24 de ore, iar dacă această doză mai mică
este bine tolerată, după cel puţin patru săptămâni se măreşte doza la 9,5 mg/24 de ore. Doza de 9,5 mg/24
de ore trebuie utilizată atât timp cât pacientul prezintă beneficii terapeutice. După şase luni de tratament
cu doza de 9,5 mg/24 de ore, medicul poate mări doza la 13,3 mg/24 de ore dacă starea de sănătate a
pacientului se înrăutăţeşte. Se poate trece şi de la administrarea capsulelor la aplicarea plasturilor.
- Terapia se continuă atâta timp cât există evidenţele unui beneficiu terapeutic pentru pacient. Dacă după 3
luni de tratament cu doza de întreţinere nu apar atenuări ale simptomelor de demenţă, tratamentul se va
întrerupe.
- Pentru forma uşoară/moderată de boală, inhibitorii de colinesterază reprezintă medicaţia de primă alegere.
- Pentru forma moderat severă de demenţă în boala Alzheimer, inhibitorii de colinesterază reprezintă a doua
linie terapeutică în caz de intoleranţă sau lipsă de răspuns la memantina.
- Pentru formele moderat severe de demenţă, terapia combinată cu memantina şi inhibitori de colinesterază
beneficiază de un grad de recomandare de nivel A.
- Inhibitorii de colinesteraze se utilizează ca terapie pe termen lung.
- În caz de apariţie a efectelor adverse sau de lipsă de răspuns la terapie se poate opta pentru înlocuirea
preparatului cu altul din aceeaşi clasă.
În general pacientul va fi reexaminat periodic în acord cu decizia medicului curant, cu posibilitatea de a reveni la
evaluare în cazul iniţierii de noi terapii sau dacă apar modificări ale stării clinice.
V. Criterii de excludere
- nonrespodenţă la preparat
- intoleranţă la preparat (hipersensibilitate, reacţii adverse)
- noncomplianţă terapeutică
- comorbiditatea somatică.
Înlocuirea preparatului se va face cu: Donepezilum, Galantaminum sau Memantinum. Schimbarea preparatului o va
face medicul prescriptor (psihiatru, neurolog, geriatru) care dispensarizează pacientul în funcţie de particularităţile
evolutive ale bolii, de comorbiditatea somatică existentă şi de medicaţia specifică acesteia, individualizând
tratamentul.
Administrarea acestei clase de medicamente reprezintă o modalitate de tratament de tip continuu până la
deciderea întreruperii terapiei (de obicei în fază terminală).
VII. Prescriptori:
Medicii psihiatri, neurologi, geriatri iniţiază tratamentul, care poate fi continuat şi de către medicul de familie în
dozele şi pe durata recomandată în scrisoarea medicală.
DCI: GALANTAMINUM
Protocol terapeutic corespunzător poziţiei nr. 245, cod (N022G): DCI GALANTAMINUM
I. Stadializarea afecţiunii
a) Există trei stadii ale demenţei din boala Alzheimer (sindromul demenţial este stadiul clinic cel mai
avansat al acestei boli şi nu trebuie confundat cu boala Alzheimer ca entitate neuropatologică şi
clinică) clasificate după scorurile obţinute la Mini-Evaluarea Statusului Mental (MMSE):
- forme uşoare - scor la MMSE 20 - 26; - forme moderate - scor la MMSE 11 - 19; - forme severe -
scor la MMSE </= 10.
b) În cazul demenţelor mixte, criteriile de utilizare sunt aceleaşi ca pentru demenţa din boala Alzheimer.
c) Conform Ghidului EFNS, în cazul demenţei de intensitate uşoară până la moderată sau severă din
boala Parkinson şi boala difuză cu corpi Lewy, galantaminum este indicat ca terapie de linia 1, dar cu
dovezi de tip IC faţă de rivastigminum şi donepezilum (dovezi de tip IA) care sunt de preferat pentru
terapia de primă intenţie.
- pacienţi adulţi şi vârstnici cu diagnostic de boala Alzheimer în stadiul de demenţă forma uşoară
până la moderat severă, demenţă mixtă (boala Alzheimer, forma uşoară până la moderat severă,
asociată cu boli cerebrovasculare sau cu boala difuză cu corpi Lewy).
- pacienţi adulţi şi vârstnici cu boala Parkinson asociată cu forme uşoare până la moderat/severe
de demenţă. (terapie de linia 1, dovezi de tip IA)
V. Criterii de excludere
- lipsa efectului terapeutic la preparat
- intoleranţă la preparat (hipersensibilitate, reacţii adverse)
- noncomplianţă terapeutică
- comorbiditatea somatică
Administrarea acestei clase de medicamente reprezintă o modalitate de tratament de tip continuu până
la deciderea întreruperii terapiei (de obicei în fază terminală).
VII. Prescriptori:
Medicii psihiatri, neurologi, geriatri iniţiază tratamentul, care poate fi continuat şi de către medicul de
familie în dozele şi pe durata recomandată în scrisoarea medicală.
Protocol terapeutic corespunzător poziţiei nr. 246, cod (N024G): DCI RILUZOLUM
IV. Prescriere:
1. Diagnosticul pozitiv de SLA şi iniţierea tratamentului cu Riluzolum (D.C.I.) - utilizat cu denumirea
comercială de RILUTEK - trebuie realizate doar de către medicii neurologi specialişti/primari din clinicile
universitare atestate oficial, care vor elibera o scrisoare medicală către medicul specialist/primar din
teritoriu aflat în relaţie contractuală cu casa de asigurări de sănătate în a cărui evidenţă se află pacientul
2. În baza acestei scrisori medicale, medicul neurolog specialist/primar din teritoriu va face prescripţia
medicală lunară pentru pacientul respectiv şi va supraveghea evoluţia clinică a bolnavului, atât în ceea ce
priveşte evoluţia bolii de bază cât şi eventuala apariţie a unor reacţii secundare la tratament, situaţie în care
va lua măsurile medicale care se impun.
3. Evidenţa pacienţilor incluşi în acest program (date de identificare, CNP, domiciliu, data confirmării
diagnosticului) va fi făcută atât de către clinicile universitare unde s-a făcut iniţierea tratamentului (care vor
desemna un medic responsabil pentru evidenţa acestor bolnavi) cât şi de către medicul neurolog
specialist/primar din teritoriu care prescrie şi supraveghează medical permanent pacienţii respectivi.
PROTOCOL DE TRATAMENT ÎN DUREREA NEUROPATĂ
Protocol terapeutic corespunzător poziţiei nr. 22, cod (N025G): DUREREA NEUROPATĂ
Tratamentul durerii neuropate este unul complex care asociază atât tratament medicamentos
cât şi non-medicamentos.
În funcţie de etiologia durerii neuropate, se pot utiliza mai multe clase de medicamente după
cum urmează:
2. Nevralgia postherpetică:
- Medicaţia de linia 1:
• În durerea după AVC sau traumatism spinal şi în scleroza multiplă se recomandă
pregabalinum, gabapentinum sau antidepresive triciclice (nivel B de evidenţe)
- Medicaţia de linia a 2-a:
• Lamotriginum (nivel B de evidenţe)
a. Infiltrarea neoplazică
b. Durerea posttraumatică sau postchirurgicală:
c. Sindromul membrului fantomă
d. Sindromul Guillain-Barre
e. Durerea neuropată de cauze multiple
- În toate aceste afecţiuni se recomandă utilizarea de antidepresive triciclice sau
pregabalinum sau gabapentinum sau carabamazepinum în concordanţă cu toleranţa şi
eficacitatea clinică (nivel I şi II de evidenţe)
DCI: ROTIGOTINUM
Protocol terapeutic corespunzător poziţiei nr. 224, cod (N0026G): DCI ROTIGOTINUM
I. Indicaţii
Sub formă de monoterapie (fără levodopa), pentru tratarea semnelor şi simptomelor bolii
Parkinson idiopatice, în stadiu incipient, iar în asociere cu levodopa este indicat în perioada de evoluţie
şi în stadiile avansate ale bolii Parkinson, când efectul medicamentului levodopa diminuează sau devine
inconstant şi apar fluctuaţii ale efectului terapeutic (fluctuaţii apărute către sfârşitul intervalului dintre
doze sau fluctuaţii de tip "on-off").
Dozaj
Recomandările privitoare la dozaj se referă la doza nominală.
Dozajul la pacienţii cu boală Parkinson în stadiu incipient:
- Se va începe cu o doză zilnică unică de 2 mg/24 ore, care apoi se va creşte în trepte săptămânale
de câte 2 mg/24 ore, până la atingerea dozei eficace, fără a se depăşi însă doza maximă de 8
mg/24 ore.
- La unii pacienţi poate fi eficace o doză de 4 mg/24 ore. La majoritatea pacienţilor, doza eficace
este atinsă după 3 sau 4 săptămâni de tratament şi este de 6 mg/24 ore, respectiv 8 mg/24 ore.
Pentru dozele mai mari de 8 mg/24 ore, se pot utiliza mai mulţi plasturi pentru obţinerea dozei
finale, de exemplu doza de 10 mg/24 ore poate fi obţinută prin asocierea unui plasture de 6 mg/24 h cu
unul de 4 mg/24 h.
III. Prescriptori
Iniţierea tratamentului se va face de către medicii neurologi iar continuarea se poate face şi de către
medicul de familie în dozele şi pe durata recomandată în scrisoarea medicală.
DCI: HIDROLIZAT DIN CREIER DE PORCINĂ
Protocol terapeutic corespunzător poziţiei nr. 247, cod (N026F): DCI HIDROLIZAT DIN CREIER DE
PORCINĂ
Indicaţii
• Faza de iniţiere:
- 30 - 50 ml/zi diluat în 50 - 100 ml soluţie standard de perfuzat, i.v. în perfuzie, perfuzabil lent.
- Durata: 10 - 20 de zile.
• Faza de neuroreabilitare (cronică): Tratament cronic intermitent în cure de 10 - 20 de zile
- 10 - 30 ml/zi, i.m. sau i.v în perfuzie
- Durata: 10 - 20 de zile consecutiv/lună, lunar în primul an de la producerea AVC, apoi se pot
administra pe termen îndelungat cu respectarea între curele de tratament, a perioadelor fără
tratament cu o durată minimă egală cu cea a curei precedente; după primul an curele pot fi
reduse astfel, funcţie de răspunsul terapeutic, până la 4/an (o dată la 3 luni).
• Faza de iniţiere:
- 30 - 50 ml/zi diluat în 50 - 100 ml soluţie standard de perfuzat, i.v. în perfuzie, perfuzabil lent.
- Durata: 10 - 20 de zile.
• Faza de neuroreabilitare (cronică): Tratament cronic intermitent în cure de 10 - 20 de zile
- 10 - 30 ml/zi, i.m. sau i.v. în perfuzie
- Durata: 10 - 20 zile consecutiv/lună, lunar în primul an de la producerea TCC, apoi se pot
administra pe termen îndelungat cu respectarea între curele de tratament a perioadelor fără
tratament cu o durată minimă egală cu cea a curei precedente; după primul an curele pot fi
reduse astfel, funcţie de răspunsul terapeutic, până la 4/an (o dată la 3 luni).
Protocol terapeutic corespunzător poziţiei nr. 248, cod (N028F): DCI PALIPERIDONUM
I. Clasa de medicamente:
Orale cu eliberare prelungită, formă parenterală cu eliberare prelungită cu administrare o dată pe lună,
formă parenterală cu eliberare prelungită cu administrare o dată la trei luni.
Forma orală
a. Principale
- Tratamentul episodic şi de întreţinere din schizofrenie (312), tulburare schizo-afectivă (317)
b. Secundare (de a doua sau a treia intenţie, dacă tratamentul de primă intenţie nu s-a dovedit eficace; ca
tratament adjuvant sau de augmentare în condiţiile unei justificări clinice riguroase şi pe durată scurtă de
timp)
- 319, 320 - Tulburare afectivă bipolară - episodul maniacal şi episodul mixt
Forma parenterală cu eliberare prelungită cu administrare o dată pe lună
IV. Tratament:
Dozare:
Doza recomandată 6 - 9 mg/zi, maxim 12 mg/zi (forma orală); 25 - 75 mg/lună, maxim 150 mg/lună (forma
parenterală cu eliberare prelungită cu administrare o dată pe lună); 175 - 350 mg/lună, maxim 525 mg/lună
(forma parenterală cu eliberare prelungită cu administrare o dată la trei luni), conform schemelor de
echivalenţă recomandate.
Forma parenterală cu administrare lunară se poate iniţia după discontinuarea oricărui antipsihotic, iar cea cu
administrare o dată la trei luni poate fi iniţiată doar pacienţilor la care s-a administrat minim 4 luni tratament
injectabil cu palmitat de paliperidonă cu administrare lunară.
Durată:
În funcţie de forma, severitatea şi stadiul tulburării, pe baza argumentelor clinice şi a raportului risc-
beneficiu.
V. Monitorizare:
VI. Evaluare:
Tensiune arterială, BMI: la 3 luni; Greutate: iniţial, lunar, apoi la 3 luni; Glicemie: iniţial, la 3 luni şi apoi anual,
ECG: la 6 luni.
VII. Prescriptori:
Iniţiere: medic din specialitatea psihiatrie sau psihiatrie pediatrică (doar pentru formele orale).
Continuare:
- Pentru formele orale - medic din specialitatea psihiatrie, psihiatrie pediatrică sau medic de familie
care poate continua prescrierea pe o perioadă de 3 - 6 luni, pe baza scrisorii medicale eliberate de
medicul psihiatru.
- Pentru formele injectabile - medic din specialitatea psihiatrie.
DURERE CRONICĂ DIN CANCER
Protocol terapeutic corespunzător poziţiei nr. 23, cod (N030C): DUREREA CRONICĂ DIN CANCER
NOTĂ:
Pentru toate aserţiunile de mai jos sunt precizate în paranteză nivelele de evidenţă (A - D) conform
definiţiilor Oxford Centre for Evidence-Based Medicine.
1. Înaintea iniţierii tratamentului trebuie efectuată o evaluare atentă a durerii, pentru a determina
tipul şi intensitatea acesteia, precum şi efectul ei asupra pacientului pe toate planurile (evaluarea
durerii totale). (A)
2. Evaluarea durerii efectuată de către pacient trebuie să primeze. (B)
3. Pentru un control eficient al durerii trebuie evaluate toate dimensiunile acesteia (fizică,
funcţională, psihosocială şi spirituală). (C)
4. Trebuie efectuată şi o evaluare completă a stării psihologice şi a condiţiei sociale. Aceasta trebuie
să includă evaluarea anxietăţii şi, mai ales, a depresiei, precum şi a concepţiilor pacientului despre
durere. (B)
5. Severitatea durerii şi efectul negativ al durerii asupra pacientului trebuie diferenţiate şi fiecare
trebuie tratat optim. (B)
6. Evaluarea continuă a durerii trebuie efectuată folosind un instrument simplu, cum ar fi scala
numerică sau cea analog-vizuală. (B)
7. Durerea severă apărută brusc la pacienţii cu cancer trebuie recunoscută de toţi medicii ca fiind o
urgenţă medicală şi trebuie evaluată şi tratată fără întârziere. (C)
8. De asemenea, trebuie evaluate concepţiile pacientului şi ale familiei acestuia despre durere. (C)
1. Pacienţii cu durere uşoară până la moderată trebuie trataţi cu codeină, dihidrocodeină sau
tramadol PLUS paracetamol sau un antiinflamator nesteriodian. (B)
2. Dacă efectul opiodului pentru durerea uşoară până la moderată (opioid slab) la doză optimă nu
este adecvat, nu va fi schimbat pe un alt opioid slab, ci se va avansa pe treapta III a scării
analgezice. (C)
3. Analgezicele combinate, conţinând doze subterapeutice de opioide slabe, nu ar trebui utilizate
pentru controlul durerii la pacienţii cu cancer. (C)
1. Morfina este opioidul de primă alegere pentru tratamentul durerii de intensitate moderată până
la severă la pacienţii cu cancer. (B)
2. Calea de administrare orală este cea mai recomandată şi trebuie utilizată oricând este posibil. (C)
3. Opioidele alternative trebuie luate în considerare în cazul în care titrarea dozei de morfină este
limitată de efectele adverse ale acesteia. (B)
1. Doza de opioid trebuie titrată în aşa fel încât să asigure analgezie maximă cu minimum de efecte
secundare pentru fiecare pacient în parte. (B)
2. Oricând este posibil, titrarea se va efectua folosind preparate de morfină cu eliberare imediată.
(C)
3. Preparatele de morfină cu eliberare imediată trebuie administrate la 4 - 6 ore pentru a menţine
nivele analgezice constante. (C)
4. Când se iniţiază tratamentul opioid cu preparate de morfină orală cu eliberare imediată, se va
începe cu 5 - 10 mg la 4 - 6 ore, dacă nu există contraindicaţii.
1. Toţi pacienţii trataţi cu opioide pentru durere moderată până la severă trebuie să aibă acces la
analgezie pentru durerea incidentă, cel mai frecvent sub forma preparatelor de morfină cu
eliberare imediată. (C)
2. Doza de analgezic pentru durerea incidentă (durerea breakthrough) trebuie să fie de 1/6 din
doza totală zilnică de morfină orală. (C)
3. Analgezia pentru durerea incidentă poate fi administrată oricând, asociat analgeziei regulate,
dacă pacientul are durere. (C)
1. Odată ce controlul durerii este obţinut cu preparate de morfină cu eliberare imediată trebuie
luată în considerare conversia la aceeaşi doză de morfină, administrată sub formă de preparate
cu eliberare controlată. (A)
2. Când se realizează conversia, se administrează prima doză de morfină cu eliberare controlată la
ora următoarei doze de morfină cu eliberare imediată, după care se întrerupe administrarea
morfinei cu eliberare imediată. (B)
EFECTE SECUNDARE, TOXICITATE, TOLERANŢĂ ŞI DEPENDENŢĂ
1. La toţi pacienţii trataţi cu opioide trebuie prescris un tratament profilactic regulat cu laxative,
care trebuie să combine un laxativ stimulant cu unul de înmuiere. (B)
2. Toxicitatea opioidelor trebuie combătută prin reducerea dozei de opioid, menţinerea unei
hidratări adecvate şi tratamentul agitaţiei/confuziei cu haloperidol 1,5 - 3 mg oral sau subcutanat
(această doză poate fi repetată la interval de 1 oră în situaţii acute). (C)
3. Iniţierea analgeziei opioide nu trebuie amânată din considerentul toleranţei farmacologice,
pentru că acest fenomen nu apare în practica clinică. (B)
4. Iniţierea analgeziei opioide nu trebuie amânată din considerentul temerilor nefondate legate de
dependenţa psihologică. (C)
5. Pacienţii trebuie asiguraţi că nu vor deveni dependenţi psihologic de analgezicele opioide din
tratamentul pe care-l primesc. (B)
ADMINISTRAREA PARENTERALĂ
1. La pacienţii care necesită opioid parenteral este de ales calea subcutanată. (B)
2. Pentru a calcula doza zilnică necesară de morfină subcutanată se va diviza doza zilnică orală de
morfină cu 2 sau 3. (C)
3. Nu trebuie uitată doza de morfină subcutanată pentru durerea incidentă, care trebuie să fie 1/6
din doza zilnică de morfină subcutanată. (C)
4. Informaţii detaliate legate de stabilitatea şi compatibilitatea în perfuzie a medicamentelor
frecvent utilizate în perfuziile continue subcutanate trebuie să fie disponibile pentru personalul
medical care prepară aceste perfuzii. (C)
5. Tot personalul medical care utilizează seringi automate sau administrează perfuzii continue
subcutanate trebuie să aibă competenţa de a efectua aceste manopere. (C)
OPIOIDE ALTERNATIVE
1. Opioidele alternative pot fi utilizate la pacienţii cu durere opioid-responsivă care prezintă efecte
secundare intolerabile la administrarea morfinei. (B)
2. Fentanylul transdermic este un analgezic eficient în durerea severă şi poate fi utilizat la pacienţii
cu durere stabilă ca alternativă la morfină, precum şi în cazul imposibilităţii utilizării căii de
administrare orale. (B)
3. Oxicodona este o alternativă la pacienţii care nu tolerează morfina. (B)
4. Hidromorfonul este o alternativă utilă în cazul toleranţei dificile la morfină sau la pacienţii cu
disfuncţii cognitive induse de morfină. (B)
CO-ANALGETICELE
1. La pacienţii cu durere în etajul abdominal superior, mai ales la cei cu cancer pancreatic, există
alternativa blocului neurolitic de plex celiac. (A)
2. La pacienţii la care durerea nu poate fi controlată prin alte mijloace se impune evaluarea în
vederea unei manopere intervenţionale în vederea realizării analgeziei. (C)
DCI: PREGABALINUM
Protocol terapeutic corespunzător poziţiei nr. 249, cod (N032G): DCI PREGABALINUM
Doza variază între 150 şi 600 mg pe zi administrată în 2 sau 3 prize. Lyrica poate fi administrată cu sau fără alimente. Tratamentul cu pregabalin
se iniţiază cu 150 mg pe zi. În funcţie de răspunsul individual şi de tolerabilitatea pacientului, doza poate fi crescută la 300 mg pe zi după un
interval de 3 până la 7 zile şi, dacă este necesar, până la doza maximă de 600 mg pe zi, după încă un interval de 7 zile.
1. Administrarea la pacienţi cu insuficienţă renală: Reducerea dozei la pacienţii cu afectarea funcţiei renale trebuie individualizată în concordanţă
cu clearance-ul creatininei Pregabalinul se elimină în mod eficace din plasmă prin hemodializă (50% din medicament în 4 ore). Pentru pacienţii
hemodializaţi, doza zilnică de pregabalin trebuie ajustată pe baza funcţiei renale. În completarea dozei zilnice, trebuie administrată o doză
suplimentară imediat după fiecare 4 ore de şedinţă de hemodializă (vezi Tabelul 1).
*) Doza totală de pregabalin (mg/zi) trebuie divizată în funcţie de regimul de administrare, exprimat în mg/doză.
2. Administrare la pacienţi cu insuficienţă hepatică: Nu este necesară ajustarea dozelor la pacienţii cu insuficienţă hepatică
3. Administrare la copii şi adolescenţi: Lyrica nu se recomandă copiilor cu vârsta sub 12 ani şi adolescenţilor (cu vârste cuprinse între 12 - 17 ani),
deoarece datele disponibile privind siguranţa şi eficacitatea sunt insuficiente
4. Administrare la vârstnici (cu vârsta peste 65 ani): La pacienţii vârstnici este necesară reducerea dozei de pregabalin din cauza scăderii funcţiei
renale
Cele mai frecvente reacţii adverse raportate au fost ameţeală şi somnolenţă. Reacţiile adverse au fost, de obicei, de intensitate uşoară până la
moderată.
Pacienţii cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţă la galactoză, deficit de lactază Lapp sau malabsorbţie la glucoză-galactoză nu trebuie să
utilizeze acest medicament. Deoarece există date limitate la pacienţii cu insuficienţă cardiacă congestivă, pregabalin trebuie utilizat cu precauţie
la aceşti pacienţi. Nu sunt disponibile date suficiente privind întreruperea tratamentului cu medicamente antiepileptice administrate
concomitent atunci când s-a realizat controlul convulsiilor cu pregabalin, şi care să susţină monoterapia cu pregabalin.
În conformitate cu practica clinică actuală, unii pacienţi diabetici care au câştigat în greutate în timpul tratamentului cu pregabalin pot necesita
ajustarea medicaţiei hipoglicemiante.
Nu sunt disponibile date adecvate privind utilizarea pregabalinului de către femeile gravide.
PROTOCOL PENTRU TERAPIA MEDICAMENTOASĂ CRONICĂ A
EPILEPSIEI
Protocol terapeutic corespunzător poziţiei nr. 24, cod (NG01G): TERAPIA MEDICAMENTOASĂ CRONICĂ
A EPILEPSIEI
2. Tratamentul cronic al epilepsiei se face de regulă, cu un singur medicament antiepileptic din categoria
celor indicate pentru tipul de criză respectiv (v. mai jos), administrat în doze optime (care pot urca până
la doza maximă recomandată a acelui medicament sau doza maximă tolerată - care poate fi mai mică
decât doza maximă recomandată);
3. Dacă la primul medicament utilizat dintre cele recomandate crizele nu sunt complet controlate (în
condiţiile de la punctul 2), se va schimba tratamentul cu un alt medicament dintre cele recomandate
pentru tipul de criză respectiv, de asemenea în terapie monodrog, după aceleaşi principii ca cele de mai
sus.
4. Dacă nici la al doilea medicament nu se obţine un răspuns terapeutic optim, se poate trece fie la
terapie monodrog cu un al treilea medicament recomandabil fie la o asociere de două medicamente,
dintre asocierile recomandate pentru tipul de criză respectiv, fiind foarte puţin probabil că se va obţine
un răspuns bun la încercări ulterioare de terapie monodrog, dacă diagnosticul a fost corect şi dacă
treptele de terapie de mai sus au fost corect realizate;
2. Crize generalizate:
a. ABSENTE:
b. MIOCLONICE:
- linia I: VALPROAT
- linia II: LEVETIRACETAM, TOPIRAMAT
- linia III: CLONAZEPAM,
- asocieri câte 2 între cele de mai sus
c. TONICO-CLONICE:
Protocol terapeutic corespunzător poziţiei nr. 254, cod (R001E): DCI ERDOSTEINUM
I. Definiţia afecţiunii
- de calitate bună: minimum 3 manevre valide, diferenţa dintre cele mai mari două valori ale
VEMS şi CV fiind < 150 ml;
- efectuată postbronhodilatator: la 15 - 30 de minute după administrarea a 200 - 400 mcg de
salbutamol inhalator;
- care prezintă valoarea raportului VEMS/CV < 0,7.
Stadializarea afecţiunii se face în principal în funcţie de severitatea obstrucţiei bronşice (mai precis de
valoarea VEMS postbronhodilatator), conform clasificării GOLD.
GOLD 2 50 - 79%
GOLD 3 30 - 49%
- prezenţa bronşitei cronice definită prin prezenţa tusei şi expectoraţiei în majoritatea zilelor timp
de minimum 3 luni pe an, minimum 2 ani consecutiv;
- numărul de exacerbări severe, definite prin agravări acute ale simptomelor (i.e. dispnee, tuse,
expectoraţie) ce necesită o schimbare în tratament (administrare de corticosteroid sistemic sau
antibiotic ori prezentare la camera de gardă sau spitalizare pentru exacerbare BPOC);
- prezenţa bolilor cronice concomitente.
Erdosteina se administrează în doză de 300 mg de două ori pe zi, minimum un an, posibil durată
nelimitată.
Erdosteina este contraindicată la pacienţii cu boală ulceroasă gastrointestinală activă, sarcină în evoluţie
şi în perioada de alăptare.
- efecte adverse importante intolerabile (în principal gastrointestinale: greaţă, vărsături, dureri
abdominale, diaree);
- absenţa efectului benefic asupra BPOC evaluat la minimum un an (ameliorarea tusei şi
expectoraţiei cronice, scăderea numărului de exacerbări).
VII. Prescriptori: Medici specialişti pneumologie şi medicină internă iniţiază tratamentul care poate fi
continuat de medicii de familie în dozele şi pe durata recomandată în scrisoarea medicală.
I. Indicaţii terapeutice:
Tratament secretolitic în afecţiunile acute şi cronice bronhopulmonare care sunt însoţite de o tulburare
a producţiei şi transportului de mucus, pentru fluidificarea mucusului vâscos în afecţiunile acute şi
cornice ale căilor respiratorii.
III. Medici prescriptori: Medicii din specialităţile pneumologie, pediatrie medicină internă şi medicină de
familie.
DCI: FORMOTEROLUM
Protocol terapeutic corespunzător poziţiei nr. 255, cod (R03AC13): DCI FORMOTEROLUM
I. Indicaţie terapeutică:
Astmul Bronşic persistent, forme moderate şi severe, la pacienţi care necesită tratament cu
bronhodilatatoare în combinaţie cu tratament de lungă durată cu medicamente antiinflamatorii
(inhalatoare şi/sau glucocorticoizi).
BronhoPneumopatie Obstructivă Cronică (BPOC), unde este necesară terapia pe termen lung cu
bronhodilatatoare.
II. Diagnostic:
A. Diagnostic de Astm Bronşic conform GINA, îndeplinind criteriile de mai jos:
- antecedente de simptome respiratorii variabile (apar variabil în timp şi variază în intensitate):
• wheezing (respiraţie şuierătoare întâlnită mai ales în cazul copiilor)
• dificultăţi de respiraţie
• constricţie toracică
• tuse
- şi minim unul dintre:
• spirometrie cu creşterea VEMS (volumul expirator maxim în prima secundă)
postbronhodilatator (20 - 30 min. după 400 mcg de salbutamol inhalator) cu > 12% şi > 200
mL (ideal 400 mL);
• variabilitatea PEF de minimum 20% în minimum 3 zile din 7 pe o durată de minimum 2
săptămâni;
• hiperreactivitate bronşică la metacolină (PC 20 < 8 mg/ml);
V. Tratament:
Doze: Dozele (prizele) recomandate, sub formă de soluţie de inhalat presurizată, se stabilesc în funcţie
de tipul bolii şi gradul de severitate a bolii:
• Astm Bronşic.
Adulţi şi adolescenţi peste 12 ani: O priză dimineaţa şi una seara (24 micrograme formoterol
fumarat pe zi). În cazuri severe, până la maxim două prize dimineaţa şi două seara (48
micrograme formoterol fumarat pe zi). Doza maximă zilnică este de 4 prize (48 micrograme
formoterol fumarat pe zi).
• Bronhopneumopatie cronică obstructivă
Adulţi peste 18 ani: O priză dimineaţa şi una seara (24 micrograme formoterol fumarat pe zi).
Pacienţii nu trebuie să folosească inhalatorul mai mult de 3 luni de la data eliberării din
farmacie!
Durata: Tratamentul se administrează pe termen lung, în funcţie de eficacitate (stabilită în principal prin
gradul de ameliorare a simptomelor şi/sau reducerii numărului de exacerbări).
VIII. Contraindicaţii:
- Hipersensibilitate la fumarat de formoterol sau la oricare dintre excipienţi
- Tulburări majore de ritm cardiac
- Bronhospasm paradoxal Hipokaliemie
- Tratament cu IMAO, antidepresive triciclice sau blocanţii beta-adrenergici
- În timpul sarcinii, în special în primele 3 luni.
IX. Prescriptori:
a. Pentru astmul bronşic: tratamentul se iniţiază de medicii în specialitatea pneumologie,
alergologie, pediatrie sau medicină internă şi poate fi continuat şi de către medicul de familie în
dozele şi pe durata recomandată în scrisoarea medicală,
b. Pentru BPOC: tratamentul se iniţiază de medicii în specialitatea pneumologie, medicină internă
şi poate fi continuat şi de către medicul de familie în dozele şi pe durata recomandată în
scrisoarea medicală.
DCI: INDACATEROLUM
Protocol terapeutic corespunzător poziţiei nr. 256, cod (R03AC18): DCI INDACATEROLUM
Definiţie
Bronopneumonia obstructivă cronică se caracterizează prin obstrucţia căilor aeriene care este de
regulă progresivă, nu este complet reversibilă şi nu se modifică marcat în decursul mai multor luni.
1. Indicaţii:
1. Clinic
a. Tuse
• cronică: minim trei luni pe an, doi ani consecutiv = diagnostic de bronşită cronică,
• deseori productivă, cu spută mucoasă şi uneori mucopurulentă
• predominant matinală ("toaleta bronşică")
b. Dispnee
• simptomul central în BPOC
• apare iniţial la eforturi mari: alergat, cărat greutăţi mari, muncă fizică grea;
• pacientul nu mai poate face aceleaşi eforturi ca persoanele de aceeaşi vârstă cu el
c. Examenul fizic
• obezitate sau hipoponderalitate
• semne de obstrucţie: expir prelungit (durata ascultătorie a expirului este egală sau mai lungă
decât a inspirului), raluri sibilante şi ronflante, expir cu buzele ţuguiate
• semne de hiperinflaţie: torace "în butoi" (diametru anteroposterior mărit),
• hipersonoritate la percuţie, diminuarea murmurului vezicular, atenuarea zgomotelor cardiace
• semne de cord pulmonar cronic: galop drept, edeme gambiere (până la anasarcă),
• hepatomegalie de stază, jugulare turgescente
• semne de insuficienţă respiratorie: cianoză centrală, flapping tremor, alterarea stării de
conştienţă
2. Spirometric
Obstrucţia căilor aeriene este definită ca:
4. Monitorizarea tratamentului
5. Întreruperea tratamentului
6. Prescriptori
Iniţierea se va face de către medicii din specialitatea pneumologie, alergologie, medicină internă
iar continuarea se poate face şi de către medicul de familie în dozele şi pe durata recomandată în
scrisoarea medical.
DCI: COMBINAŢII (INDACATEROLUM + GLICOPIRONIUM)
Protocol terapeutic corespunzător poziţiei nr. 257, cod (R03AL04): DCI COMBINAŢII
(INDACATEROLUM + GLICOPIRONIUM)
I. Indicaţie terapeutică:
BronhoPneumopatie Obstructivă Cronică (BPOC) pentru tratamentul bronhodilatator de
întreţinere pentru ameliorarea simptomelor la pacienţii adulţi
II. Diagnostic:
Diagnostic de BPOC conform GOLD, îndeplinind toate criteriile de mai jos:
• spirometrie cu raport VEMS/CV < 0.70 post-bronhodilatator; la pacienţii cu comorbidităţi
VEMS/CV sub limita inferioară a normalului
• istoric de expunere la factori de risc (fumat > 20 PA, inf. resp. recurente, expunere
noxe/gaze)
• adult
• simptome respiratorii (evaluate şi cu chestionarul mMRC sau CAT-Tabel 2):
- dispnee
- şi/sau tuse cronică
- şi/sau producţie de spută
- senzaţie de constricţie toracică
• absenţa criteriilor de astm.
V. Tratament:
Doze: Doza recomandată este de indacaterol 85 µg şi glicopironiu 43 µg/capsulă, constând în
inhalarea conţinutului unei capsule, o dată pe zi, la aceeaşi oră, utilizând inhalatorul Ultibro
Breezhaler.
VIII. Contraindicaţii:
Hipersensibilitate la substanţele active (indacaterolum sau glicopironium) sau la oricare dintre
excipienţi (lactoză monohidrat, stearat de magneziu)
IX. Prescriptori:
Tratamentul se iniţiază de medicii în specialitatea pneumologie sau medicină internă şi poate fi
continuat şi de către medicul de familie în dozele şi pe durata recomandată în scrisoarea
medicală.
Tabel Nr. 1
• Grupul A: Dispnee minoră (scor mMRC 0 - 1 şi/sau CAT < 10), fără risc de exacerbări (cel
mult 1 exacerbare fără spitalizare în ultimul an)
• Grupul B: Dispnee semnificativă (scor mMRC ≥ 2 şi/sau CAT > 10), fără risc de exacerbări
(cel mult 1 exacerbare fără spitalizare în ultimul an)
• Grupul C: Dispnee minoră (scor mMRC 0 - 1 şi/sau CAT < 10), cu risc de exacerbări (minim
1 sau 2 exacerbări cu spitalizare în ultimul an)
• Grupul D: Dispnee semnificativă (scor mMRC ≥ 2 şi/sau CAT > 10), cu risc de exacerbări
(minim 1 sau 2 exacerbări cu spitalizare în ultimul an)
Note:
BronhoPneumonia Obstructivă Cronică (BPOC) este o boală obişnuită ce poate fi
prevenită/tratată, caracterizată prin simptome respiratorii persistente, limitarea fluxului de aer,
datorate anomaliilor de căi aeriene/alveolare, ca urmare a expunerii îndelungate la noxe
particulate sau gaze.
VEMS (volumul expirator maxim în prima secundă) folosit pentru diagnostic, prognostic şi
evaluarea spirometrică GOLD pe clasele 1 - 4 este cel măsurat postbronhodilatator (i.e. la 20 - 30
minute după administrarea a 400 μg salbutamol inhalator, de preferinţă printr-o cameră de
inhalare).
Exacerbarea este definită ca o agravare acută a simptomatologiei respiratorii din BPOC care
determină terapia adiţională specifică.
Terapia de întreţinere cu bronhodilatatoare de lungă durată trebuie iniţiată cât mai curând posibil,
înainte de externarea din spital.
- LAMA (Long Acting Muscarinic Antagonist) = Anticolinergic cu durată lungă de acţiune
- LABA (Long Acting β2-agonist) = β2-agonist cu durată lungă de acţiune
- ICS (Inhaled Corticosteroid) = Corticosteroid inhalator
Tabel Nr. 2
Grad Descriere
0 Am respiraţie grea doar la efort mare
1 Am respiraţie grea când mă grăbesc pe teren plat sau când urc o pantă lină
2 Merg mai încet decât alţi oameni de vârsta mea pe teren plat datorită respiraţiei grele, sau trebuie să mă opresc din
cauza respiraţiei grele când merg pe teren plat în ritmul meu
3 Mă opresc din cauza respiraţiei grele după ce merg aproximativ 100 de metri sau câteva minute pe teren plat
4 Respiraţia grea nu îmi permite să ies din casă, sau am respiraţie grea când mă îmbrac sau mă dezbrac
Pacientul trebuie să aleagă varianta care se potriveşte cel mai bine situaţiei sale.
Unii pacienţi folosesc diferiţi termeni pentru respiraţie grea: respiraţie îngreunată, respiraţie
dificilă, sufocare, oboseală etc.
Pentru fiecare întrebare se marchează cu X cifra/celula care descrie cel mai bine starea
EXEMPLU: Mă simt foarte bine Mă simt foarte rău SCOR
Nu tuşesc niciodată 012345 Pieptul meu este plin de mucus/secreţii
Nu am secreţii/mucus 012345 Îmi simt pieptul foarte încărcat
Nu îmi simt pieptul încărcat deloc 012345 Obosesc atunci când urc o pantă sau urc scările
Nu obosesc atunci când urc o pantă sau 0 1 2 3 4 5 Mă simt foarte limitat în desfăşurarea activităţilor
urc scările casnice
Nu sunt deloc limitat în desfăşurarea 0 1 2 3 4 5 Nu mă simt încrezător să plec de acasă din cauza
activităţilor casnice condiţiei mele pulmonare
Sunt încrezător să plec de acasă în ciuda 0 1 2 3 4 5 Nu pot dormi din cauza condiţiei mele pulmonare
condiţiei mele pulmonare
Am multă energie 012345 Nu am energie deloc
Scorul Total
DCI: COMBINAȚII (ACLIDINIUM BROMIDUM + FORMOTEROLUM FUMARAT)
Protocol terapeutic corespunzător poziţiei nr. 258, cod (R03AL05): DCI COMBINAŢII
(ACLIDINIUM BROMIDUM + FORMOTEROLUM FUMARAT)
I. Indicaţie terapeutică:
BronhoPneumopatie Obstructivă Cronică (BPOC) pentru ameliorarea simptomelor, ca tratament
bronhodilatator de întreţinere
II. Diagnostic:
Diagnostic de BPOC conform GOLD, îndeplinind toate criteriile de mai jos:
- spirometrie cu raport VEMS / CV < 0.70 post-bronhodilatator; la pacienţii cu comorbidităţi
VEMS/CV sub limita inferioară a normalului
- istoric de expunere la factori de risc (fumat > 20 PA, inf. resp. recurente, expunere noxe/gaze)
- adult
- simptome respiratorii (evaluate şi cu chestionarul mMRC sau CAT-anexa 2):
• dispnee
• şi/sau tuse cronică
• şi/sau producţie de spută
• constricţie toracică
- absenţa criteriilor de astm
V. Tratament:
Doze: Doza uzuală este de 1 doză (340 mcg aclidiniu/12 mcg fomoterol), de două ori pe zi,
administrată pe cale inhalatorie, la interval de 12 ore
VIII. Contraindicaţii:
Hipersensibilitate la lactoză sau la una din cele două substanţe active
IX. Prescriptori:
Tratamentul se iniţiază de medicii în specialitatea pneumologie sau medicină internă şi poate fi
continuat şi de către medicul de familie în dozele şi pe durata recomandată în scrisoarea medicală.
Anexa nr. 1
• Grupul A: Dispnee minoră (scor mMRC 0 - 1 şi/sau CAT < 10), fără risc de exacerbări (cel mult 1
exacerbare fără spitalizare în ultimul an)
• Grupul B: Dispnee semnificativă (scor mMRC ≥ 2 şi/sau CAT > 10), fără risc de exacerbări (cel
mult 1 exacerbare fără spitalizare în ultimul an)
• Grupul C: Dispnee minoră (scor mMRC 0 - 1 şi/sau CAT < 10), cu risc de exacerbări (minim 1 sau
2 exacerbări cu spitalizare în ultimul an)
• Grupul D: Dispnee semnificativă (scor mMRC ≥ 2 şi/sau CAT > 10), cu risc de exacerbări (minim 1
sau 2 exacerbări cu spitalizare în ultimul an)
Note:
BronhoPneumonia Obstructivă Cronică (BPOC) este o boală obişnuită ce poate fi prevenită/tratată,
caracterizată prin simptome respiratorii persistente, limitarea fluxului de aer, datorate anomaliilor de
căi aeriene/alveolare, ca urmare a expunerii îndelungate la noxe particulate sau gaze.
VEMS (volumul expirator maxim în prima secundă) folosit pentru diagnostic, prognostic şi evaluarea
spirometrică GOLD pe clasele 1 - 4 este cel măsurat postbronhodilatator (i.e. la 20 - 30 minute după
administrarea a 400 μg salbutamol inhalator, de preferinţă printr-o cameră de inhalare).
Exacerbarea este definită ca o agravare acută a simptomatologiei respiratorii din BPOC care determină
terapia adiţională specifică.
Terapia de întreţinere cu bronhodilatatoare de lungă durată trebuie iniţiată cât mai curând posibil,
înainte de externarea din spital.
- LAMA (Long Acting Muscarinic Antagonist) = Anticolinergic cu durată lungă de acţiune
- LABA (Long Acting Beta2-agonist) = Beta2-agonist cu durată lungă de acţiune
- ICS (Inhaled Corticosteroid) = Corticosteroid inhalator
Anexa nr. 2
Pentru fiecare întrebare se marchează cu X cifra/celula care descrie cel mai bine starea
EXEMPLU: Mă simt foarte Mă simt foarte rău SCOR
bine
Nu tuşesc niciodată Pieptul meu este plin de mucus/secreţii
Nu am secreţii/mucus Îmi simt pieptul foarte încărcat
Nu îmi simt pieptul încărcat deloc Obosesc atunci când urc o pantă sau urc
scările
Nu obosesc atunci când urc o Mă simt foarte limitat în desfăşurarea
pantă sau urc scările activităţilor casnice
Nu sunt deloc limitat în Nu mă simt încrezător să plec de acasă din
desfăşurarea activităţilor casnice cauza condiţiei mele pulmonare
Sunt încrezător să plec de acasă în Nu pot dormi din cauza condiţiei mele
ciuda condiţiei mele pulmonare pulmonare
Am multă energie Nu am energie deloc
Scorul Total
Scala mMRC pentru măsurarea dispneei
Grad Descriere
0 Am respiraţie grea doar la efort mare
1 Am respiraţie grea când mă grăbesc pe teren plat sau când urc o pantă lină
2 Merg mai încet decât alţi oameni de vârsta mea pe teren plat datorită respiraţiei grele, sau trebuie să mă opresc
din cauza respiraţiei grele când merg pe teren plat în ritmul meu
3 Mă opresc din cauza respiraţiei grele după ce merg aproximativ 100 de metri sau câteva minute pe teren plat
4 Respiraţia grea nu îmi permite să ies din casă, sau am respiraţie grea când mă îmbrac sau mă dezbrac
Pacientul trebuie să aleagă varianta care se potriveşte cel mai bine situaţiei sale.
Unii pacienţi folosesc diferiţi termeni pentru respiraţie grea: respiraţie îngreunată, respiraţie dificilă,
sufocare, oboseală etc.
DCI: COMBINAŢII (TIOTROPIUM + OLODATEROLUM)
Protocol terapeutic corespunzător poziţiei nr. 259, cod (R03AL06): DCI COMBINAŢII
(TIOTROPIUM + OLODATEROLUM)
I. Indicaţie terapeutică:
BronhoPneumopatie Obstructivă Cronică (BPOC) pentru ameliorarea simptomelor, ca tratament
bronhodilatator de întreţinere
II. Diagnostic:
Diagnostic de BPOC conform GOLD, îndeplinind toate criteriile de mai jos:
- spirometrie cu raport VEMS/CV < 0.70 post-bronhodilatator; la pacienţii cu comorbidităţi
VEMS/CV sub limita inferioară a normalului
- istoric de expunere la factori de risc (fumat > 20 PA, inf. resp. recurente, expunere noxe/gaze)
- adult
- simptome respiratorii (evaluate şi cu chestionarul mMRC sau CAT - Tabel nr. 2):
• dispnee
• şi/sau tuse cronică
• şi/sau producţie de spută
• constricţie toracică
- absenţa criteriilor de astm
V. Tratament:
Doze: Doza recomandată este de 5 mcg tiotropiu şi 5 mcg olodaterol, administrată sub forma a două
pufuri eliberate din inhalatorul Respimat, o dată pe zi, la aceeaşi oră.
Durata: Tratamentul se administrează pe termen lung, în funcţie de eficacitate (stabilită în principal prin
gradul de ameliorare al dispneei şi/sau reducerii numărului de exacerbări).
VIII. Contraindicaţii:
Hipersensibilitate la tiotropiu sau olodaterol sau la oricare dintre excipienţi
IX. Prescriptori:
Tratamentul se iniţiază de medicii în specialitatea pneumologie sau medicină internă şi poate fi continuat
şi de către medicul de familie în dozele şi pe durata recomandată în scrisoarea medicală.
Tabel nr. 1
• Grupul A: Dispnee minoră (scor mMRC 0 - 1 şi/sau CAT < 10), fără risc de exacerbări (cel mult 1
exacerbare fără spitalizare în ultimul an)
• Grupul B: Dispnee semnificativă (scor mMRC ≥ 2 şi/sau CAT > 10), fără risc de exacerbări (cel mult
1 exacerbare fără spitalizare în ultimul an)
• Grupul C: Dispnee minoră (scor mMRC 0 - 1 şi/sau CAT < 10), cu risc de exacerbări (minim 1 sau 2
exacerbări cu spitalizare în ultimul an)
• Grupul D: Dispnee semnificativă (scor mMRC ≥ 2 şi/sau CAT > 10), cu risc de exacerbări (minim 1
sau 2 exacerbări cu spitalizare în ultimul an)
Note:
BronhoPneumonia Obstructivă Cronică (BPOC) este o boală obişnuită ce poate fi prevenită/tratată,
caracterizată prin simptome respiratorii persistente, limitarea fluxului de aer, datorate anomaliilor de căi
aeriene/alveolare, ca urmare a expunerii îndelungate la noxe particulate sau gaze.
VEMS (volumul expirator maxim în prima secundă) folosit pentru diagnostic, prognostic şi evaluarea
spirometrică GOLD pe clasele 1 - 4 este cel măsurat postbronhodilatator (i.e. la 20 - 30 minute după
administrarea a 400 μg salbutamol inhalator, de preferinţă printr-o cameră de inhalare).
Exacerbarea este definită ca o agravare acută a simptomatologiei respiratorii din BPOC care determină
terapia adiţională specifică.
Terapia de întreţinere cu bronhodilatatoare de lungă durată trebuie iniţiată cât mai curând posibil, înainte
de externarea din spital.
- LAMA (Long Acting Muscarinic Antagonist) = Anticolinergic cu durată lungă de acţiune
- LABA (Long Acting β2-agonist) = β2-agonist cu durată lungă de acţiune
- ICS (Inhaled Corticosteroid) = Corticosteroid inhalator
Tabel Nr. 2
Pentru fiecare întrebare se marchează cu X cifra/celula care descrie cel mai bine starea
EXEMPLU: Mă simt foarte bine Mă simt foarte rău SCOR
Nu tuşesc niciodată 012345 Pieptul meu este plin de mucus/secreţii
Nu am secreţii/mucus 012345 Îmi simt pieptul foarte încărcat
Nu îmi simt pieptul încărcat deloc 012345 Obosesc atunci când urc o pantă sau urc scările
Nu obosesc atunci când urc o pantă sau 0 1 2 3 4 5 Mă simt foarte limitat în desfăşurarea activităţilor
urc scările casnice
Nu sunt deloc limitat în desfăşurarea 0 1 2 3 4 5 Nu mă simt încrezător să plec de acasă din cauza
activităţilor casnice condiţiei mele pulmonare
Sunt încrezător să plec de acasă în ciuda 0 1 2 3 4 5 Nu pot dormi din cauza condiţiei mele pulmonare
condiţiei mele pulmonare
Am multă energie 012345 Nu am energie deloc
Scorul Total
Grad Descriere
0 Am respiraţie grea doar la efort mare
1 Am respiraţie grea când mă grăbesc pe teren plat sau când urc o pantă lină
2 Merg mai încet decât alţi oameni de vârsta mea pe teren plat datorită respiraţiei grele, sau trebuie să mă opresc
din cauza respiraţiei grele când merg pe teren plat în ritmul meu
3 Mă opresc din cauza respiraţiei grele după ce merg aproximativ 100 de metri sau câteva minute pe teren plat
4 Respiraţia grea nu îmi permite să ies din casă, sau am respiraţie grea când mă îmbrac sau mă dezbrac
Pacientul trebuie să aleagă varianta care se potriveşte cel mai bine situaţiei sale.
Unii pacienţi folosesc diferiţi termeni pentru respiraţie grea: respiraţie îngreunată, respiraţie dificilă,
sufocare, oboseală etc.
DCI: GLICOPIRONIUM
Protocol terapeutic corespunzător poziţiei nr. 260, cod (R03BB06): DCI GLICOPIRONIUM
I. Definiţie
Bronopneumonia obstructivă cronică se caracterizează prin obstrucţia căilor aeriene care este de
regulă progresivă, nu este complet reversibilă şi nu se modifică marcat în decursul mai multor luni.
II. Indicaţii:
1. Clinic
a. Tuse
• cronică: minim trei luni pe an, doi ani consecutiv = diagnostic de bronşită cronică,
• deseori productivă, cu spută mucoasă şi uneori mucopurulentă
• predominant matinală ("toaleta bronşică")
b. Dispnee
• simptomul central în BPOC
• apare iniţial la eforturi mari: alergat, cărat greutăţi mari, muncă fizică grea;
• pacientul nu mai poate face aceleaşi eforturi ca persoanele de aceeaşi vârstă cu el
c. Examenul fizic
• obezitate sau hipoponderalitate
• semne de obstrucţie: expir prelungit (durata ascultătorie a expirului este egală sau mai lungă
decât a inspirului), raluri sibilante şi ronflante, expir cu buzele ţuguiate
• semne de hiperinflaţie: torace "în butoi" (diametru anteroposterior mărit),
• hipersonoritate la percuţie, diminuarea murmurului vezicular, atenuarea zgomotelor cardiace
• semne de cord pulmonar cronic: galop drept, edeme gambiere (până la anasarcă),
• hepatomegalie de stază, jugulare turgescente
• semne de insuficienţă respiratorie: cianoză centrală, flapping tremor, alterarea stării de
conştienţă
2. Spirometric.
V. Monitorizarea tratamentului
VII. Prescriptori
Iniţierea se va face de către medicii din specialitatea pneumologie, alergologie, medicină internă
iar continuarea se poate face şi de către medicul de familie în dozele şi pe durata recomandată în
scrisoarea medical.
DCI: OMALIZUMABUM
Protocol terapeutic corespunzător poziţiei nr. 261, cod (R03DX05): DCI OMALIZUMABUM
Indicaţii terapeutice:
Astmul alergic sever refractar insuficient controlat cu doze mari de corticosteroid inhalator în asociere cu beta-2 agonist cu durată
lungă de acţiune, cu nivele de IgE serice totale în intervalul acceptat.
Diagnostic:
Diagnostic de astm conform Ghidului român de management al astmului (posibil în antecedente) prin simptome astmatice şi minim
unul dintre:
1. creşterea VEMS postbronhodilatator (20 - 30 min. după 400 mcg de salbutamol inhalator) cu minimum 12% şi minimum 200
mL;
2. variabilitatea PEF de minimum 20% în minimum 3 zile din 7 pe o durată de minimum 2 săptămâni;
3. hiperreactivitate bronşică la metacolină (PC20 < 8 mg/mL).
Criterii de includere:
1. vârsta peste 12 ani (adulţi şi adolescenţi); pentru 6 - 11 ani - conform RCP; nu este indicat sub 6 ani;
4. management al astmului optimizat de către medicul specialist, cu durată de urmărire de minimum 6 luni, care să includă:
a) tratament cu corticosteroizi inhalatori în doză mare, conform recomandărilor GINA (vezi tabel anexa 1), în asociere cu beta-2
agonist cu durată lungă de acţiune timp de minimum 6 luni (tehnică inhalatorie corectă şi aderenţă la tratament confirmată de
medicul curant);
b) excluderea altor boli care pot mima astmul sever (diskinezia de corzi vocale, poliangeită granulomatoasă eozinofilică -
sindromul Churg-Strauss, aspergiloză bronhopulmonară alergică, BPOC etc.);
c) managementul corect al comorbidităţilor (rinosinuzită cronică, reflux gastroesofagian, tulburări psihice etc.) sau altor condiţii
(fumatul de ţigarete);
5. lipsa de control al astmului, conform ghidului GINA, definită prin una din:
a) lipsa de control al simptomelor (scor simptomatic ACT < 20 sau scor simptomatic ACQ > 15)
sau
b) tratament cronic (minimum 3 luni) cu corticosteroid oral (echivalent prednison 7,5 - 10 mg/zi);
sau
c) minimum 2 exacerbări severe în ultimul an, care au necesitat cure de corticosteroid oral cu durată de minimum 4 zile fiecare,
documentate medical (scrisoare medicală, bilet de externare etc.)
Criterii de excludere:
1. intoleranţă la omalizumab sau la unul din excipienţi;
2. fumător activ sau ex-fumător de mai puţin de 3 luni;
3. boală alternativă (vezi 4.b.);
4. infecţie respiratorie recentă (< 1 lună);
5. sarcină sau alăptare;
6. necomplianţă.
Tratament:
1. Doze: Omalizumab se administrează prin injecţie subcutanată la 2 sau 4 săptămâni interval în funcţie de doza necesară. Doza
maximă ce poate fi administrată odată este de 600 mg, ca urmare pentru cei care necesită doze cuprinse între 750 - 1.200 mg pe
4 săptămâni, se administrează jumătate (i.e. 375 - 600 mg) la fiecare 2 săptămâni. Doza administrată şi intervalul în funcţie de
masa corporală şi de nivelul IgE serice totale sunt figurate în tabel (anexa 2).
2. Durata: Omalizumab se administrează iniţial pe o durată de 16 săptămâni, urmată de o evaluare de către medicul curant pentru
a stabili efectul tratamentului asupra controlului astmului (vezi monitorizare). În cazul unui efect favorabil, tratamentul se
administrează indefinit, cu reevaluarea anuală a efectului şi continuarea tratamentului la cei cu efect favorabil.
Monitorizarea tratamentului:
Evaluarea pacientului după 16 săptămâni de tratament printr-o evaluare globală a medicului specialist care se bazează pe (şi se justifică
prin) compararea următorilor parametri cu valorile preexistente tratamentului cu omalizumab:
- controlul astmului printr-un chestionar ACT sau ACQ (anexele 3 şi 4);
- frecvenţa exacerbărilor severe;
- spirometrii seriate (la fiecare 4 săptămâni imediat înaintea administrării medicaţiei, inclusiv omalizumab);
Pe baza acestor parametri medicul specialist curant va clasifica răspunsul la tratament ca:
- răspuns favorabil complet (toate criteriile: ameliorarea scorului simptomatic ACT cu minimum 3 pct sau a scorului
simptomatic ACQ cu minimum 0.5 pct; ameliorarea sau menţinerea funcţiei pulmonare; lipsa exacerbărilor severe în ultimele 4
luni);
- răspuns parţial favorabil (cel puţin 1 criteriu de răspuns favorabil);
- răspuns nefavorabil sau agravare
Tratamentul va fi continuat numai pentru pacienţii cu răspuns favorabil (complet sau parţial) la 16 săptămâni de administrare de
omalizumab.
Pentru pacienţii care vor continua tratamentul peste 16 săptămâni evaluarea va fi anuală după aceleaşi criterii ca mai sus, cu decizia de
a continua tratamentul în cazul în care se menţine efectul favorabil iniţial.
Contraindicaţii
- hipersensibilitate la omalizumab sau la unul din excipienţi;
- sarcină, datorită efectelor incerte asupra fătului; astfel la femeile aflate la vârstă fertilă se recomandă folosirea unei metode de
contracepţie cu index Pearl < 1;
- alăptare.
Prescriptori
Medicamentul poate fi prescris de către medicii din specialităţile pneumologie, pediatrie, alergologie şi imunologie clinică.
Administrarea medicamentului se face sub supraveghere medicală
Anexa Nr. 1
Anexa Nr. 2
Tabel. Doze folosite în funcţie de masa corporală şi de nivelul IgE serice totale determinate anterior
începerii tratamentului:
- caractere normale pe fond alb - doza o dată la 4 săptămâni;
- caractere bold pe fond alb - doza o dată la 2 săptămâni;
- fond închis - nu se administrează.
Anexa Nr. 3
1. În ultimele 4 săptămâni, cât de mult timp v-a împiedicat astmul să faceţi la fel de multe lucruri ca de obicei la
serviciu, la şcoală sau acasă?
Tot timpul Majoritatea timpului O parte din timp Puţin timp Niciodată
1 2 3 4 5
2. În ultimele 4 săptămâni, cât de des aţi avut dificultăţi de respiraţie?
Mai mult de o dată pe zi O dată pe zi De 3 - 6 ori pe O dată sau de două ori pe Deloc
săptămână săptămână
1 2 3 4 5
3. În ultimele 4 săptămâni, cât de des v-aţi trezit în timpul nopţii sau mai devreme decât de obicei dimineaţa, din
cauza simptomelor astmului dvs. (respiraţie şuierătoare, tuse, respiraţie dificilă, apăsare sau durere în piept)?
4 sau mai multe nopţi pe 2 - 3 nopţi pe O dată pe O dată sau de două ori Deloc
săptămână săptămână săptămână
1 2 3 4 5
4. În ultimele 4 săptămâni, cât de des aţi utilizat medicaţia de criză, prin inhalator sau nebulizator (de exemplu
Salbutamol, Ventolin®, Seretide®, Berotec® sau Becotide®)?
De 3 sau mai multe ori pe zi De 1 sau 2 ori pe ziDe 2 sau 3 ori pe O dată pe săptămână sau Deloc
săptămână mai puţin
1 2 3 4 5
5. Cum aţi evalua controlul pe care l-aţi avut asupra astmului dvs. în ultimele 4 săptămâni?
Nu a fost controlat deloc Slab controlat Oarecum controlat Bine controlat Controlat pe
deplin
1 2 3 4 5
Anexa Nr. 4
1. În ultimele 7 zile, cât de des v-aţi trezit, în medie, noaptea, din cauza 0 Niciodată
astmului? 1 Rareori
2 De puţine ori
3 De câteva ori
4 De multe ori
5 De foarte multe ori
6 Nu am putut să dorm din cauza astmului
2. În ultimele 7 zile, cât de grave au fost, în medie, simptomele dvs. de astm, 0 Nu am avut simptome
când v-aţi trezit dimineaţa? 1 Simptome foarte slabe
2 Simptome slabe
3 Simptome moderate
4 Simptome destul de grave
5 Simptome grave
6 Simptome foarte grave
3. În ultimele 7 zile, cât de limitat/ă aţi fost, în general, în activităţile dvs. din 0 Deloc limitat/ă
cauza astmului? 1 Foarte puţin limitat/ă
2 Puţin limitat/ă
3 Moderat limitat/ă
4 Foarte limitat/ă
5 Extrem de limitat/ă
6 Total limitat/ă
4. În ultimele 7 zile, câtă lipsă de aer aţi simţit, în general, din cauza 0 Deloc
astmului? 1 Foarte puţină
2 Puţină
3 Moderată
4 Destul de multă
5 Multă
6 Foarte multă
5. În ultimele 7 zile, cât timp aţi avut, în general, un hârâit în piept? 0 Niciodată
1 Rareori
2 Puţin timp
3 O perioadă moderată de timp
4 Mult timp
5 Cea mai mare parte din timp
6 Tot timpul
6. În ultimele 7 zile, câte pufuri/inhalaţii cu bronhodilatator cu acţiune pe 0 Deloc
termen scurt (ex. Ventolin/Bricanyl) aţi folosit, în medie, în fiecare zi? 1 1 - 2 pufuri/inhalaţii în cele mai multe
(Dacă nu sunteţi sigur/ă cum să răspundeţi la această întrebare, vă rugăm zile
să cereţi ajutor) 2 3 - 4 pufuri/inhalaţii în cele mai multe
zile
3 5 - 8 pufuri/inhalaţii în cele mai multe
zile
4 9 - 12 pufuri/inhalaţii în cele mai multe
zile
5 13 - 16 pufuri/inhalaţii în cele mai multe
zile
6 Mai mult de 16 pufuri/inhalaţii în cele
mai multe zile
DCI BENRALIZUMABUM
Protocol terapeutic corespunzător poziţiei nr. 262, cod (R03DX10): DCI BENRALIZUMABUM
1. Indicaţii terapeutice
Benralizumab este indicat ca tratament de întreținere add-on la pacienții adulți cu astm eozinofilic sever,
care nu este controlat în mod adecvat prin administrarea inhalatorie a unei dozei mari de corticosteroizi
plus β-agoniști cu durată lungă de acțiune.
c) Precauții
Pacienții cu infecții helmintice preexistente cunoscute: trebuie tratați înainte de începerea terapiei cu
benralizumab. În cazul în care pe perioada tratamentului pacientul suferă o infecție helmintică ce nu
raspunde la tratament, administrarea benralizumab se întrerupe până la rezolvarea infecției helmintice.
Raportarea reacțiilor adverse. Profesioniștii din domeniul sănătății sunt rugați să raporteze orice reacție
adverse suspectată prin intermediul sistemului national de raportare (https://adr.anm.ro).
1. răspuns favorabil complet (toate criteriile: ameliorarea scorului simptomatic ACT cu minimum 3
pct sau a scorului simptomatic ACQ cu minimum 0.5 pct; ameliorarea sau menținerea funcției
pulmonare; lipsa exacerbărilor severe în ultimele 4 luni);
2. răspuns parțial favorabil (cel puțin 1 criteriu de răspuns favorabil);
3. răspuns nefavorabil sau agravare.
Tratamentul va fi continuat numai pentru pacienţii la care se menţine efectul favorabil (complet
sau parțial).
2.6 Prescriptori
Medicii din specialităţile pneumologie, alergologie şi imunologie clinică.
Anexa 1. Dozele zilnice mici, medii și mari de corticosteroizi inhalatori. GINA 2019
Adulți și adolescenți (> 12 ani)
Corticosteroid inhalator doză zilnică (mcg) (doza masurata)
Mică Medie Mare
Beclometazonă dipropionat (CFC) 200-500 500-1000 ≥1000
Beclometazonă dipropionat (HFA) 100-200 200-400 ≥400
Budesonidă (DPI) 200-400 400-800 ≥800
Ciclesonidă (HFA) 80-160 160-320 ≥320
Fluticazonă furoat (DPI) 100 n/a ≥200
Fluticazonă propionat (DPI) 100-250 250-500 ≥500
Fluticazonă propionat (HFA) 100-250 250-500 ≥500
Mometazonă furoat 110-220 220-440 ≥440
Triamcinolon acetonid 400-1000 1000-2000 ≥2000
2 De puține ori
3 De câteva ori
4 De multe ori
2. În ultimele 7 zile, cât de grave au fost, în medie, simptomele dvs. de 0 Nu am avut simptome
astm, când v-ați trezit dimineața?
1 Simptome foarte slabe
2 Simptome slabe
3 Simptome moderate
5 Simptome grave
3. În ultimele 7 zile, cât de limitat/ă ați fost, în general, în activitățile 0 Deloc limitat/ă
dvs. din cauza astmului?
1 Foarte puțin limitat/ă
2 Puțin limitat/ă
3 Moderat limitat/ă
4 Foarte limitat/ă
5 Extrem de limitat/ă
6 Total limitat/ă
4. În ultimele 7 zile, câtă lipsă de aer ați simțit, în general, din cauza 0 Deloc
astmului?
1 Foarte puțină
2 Puțină
3 Moderată
4 Destul de multă
5 Multă
6 Foarte multă
5. În ultimele 7 zile, cât timp ați avut, în general, un hârâit în piept? 0 Niciodată
1 Rareori
2 Puțin timp
4 Mult timp
6 Tot timpul
Protocol terapeutic corespunzător poziţiei nr. 263, cod (R07AX02): DCI IVACAFTORUM
1. INDICAȚII TERAPEUTICE
Ivacaftor este indicat pentru tratamentul copiilor cu vârsta mai mare de 12 luni si având
greutate mai mare de 7 kg cat si adolescenților și adulților cu fibroză chistică (FC)/
mucoviscidoză, care prezintă una dintre următoarele mutații de sincronizare (mutații de clasa III)
la nivelul genei CFTR: G551D, G1244E, G1349D, G178R, G551S, S1251N, S1255P, S549N
sau S549R .
Ivacaftor comprimate este de asemenea indicat pentru tratamentul pacienților adulți cu vârsta
de peste 18 ani, cu fibroză chistică (FC), care prezintă o mutație R117H a genei CFTR (vezi
specificații în tabel 1).
2. CRITERII DE INCLUDERE
• Pacienții diagnosticați cu fibroză chistică având una din mutațiile mai sus menționate
• Vârsta peste 12 luni și 7 kg pentru preparatul sub formă de granule
• Vârsta peste 6 ani si greutate de cel puțin 25 kg, adolescenți și adulți, pentru preparatul
sub formă de tablete
• Toți pacienții trebuie să efectueze testul sudorii cu maxim 6 luni anterior începerii
tratamentului
• Test genetic care să confirme prezența uneia din mutațiile menționate anterior
• Consimțământ informat: tratamentul va fi început numai după ce pacienții sau părinții
respectiv tutorii legali ai acestora au semnat consimțământul informat privind
administrarea medicamentului, acceptarea criteriilor de includere, de excludere și de
oprire a tratamentului, precum și acceptul de a se prezenta periodic la evaluările
recomandate.
3. CRITERII DE EXCLUDERE
• Vârsta sub 12 luni și greutatea sub 7 kg pentru preparatul granule
• Vârsta sub 6 ani și greutatea sub 25 kg pentru preparatul sub formă de tablete
• Pacienții cu fibroză chistică care nu prezintă una din mutațiile menționate anterior
• Refuzul semnării consimțământului informat privind administrarea medicamentului, a
criteriilor de includere, excludere respectiv de oprire a tratamentului precum și acceptul
de a se prezenta periodic la evaluările recomandate.
• Pacienții cu intoleranță la galactoză, cu deficit total de lactază sau cei cu sindrom de
malabsorbție la glucoză-galactoză
Notă: în cazul în care testul sudorii inițial a fost borderline (valori peste limita normalului dar
sub 60 mmol/l) eficiența va fi demonstrată prin creșterea FEV1 cu cel puțin 5% din valoarea
preexistentă (la 1 lună anterior inițierii tratamentului) după 3 luni de la începerea acestuia, la
copilul care poate efectua spirometria.
Notă: în cazul în care scăderea valorii testului sudorii nu se evidențiază, se vor verifica inițial
complianța la tratament și corectitudinea recomandărilor (doze, mod de administrare, interval
timp, medicație concomitentă) si apoi se va repeta testul sudorii la 1 săptămână interval după
aceasta analiza, in vederea aprecierii eficientei.
e) Creșteri semnificative ale transaminazelor (de exemplu, pacienții cu ALT sau AST ce cresc
de mai mult de 5 ori peste limita superioară a normalului [LSN] sau ALT ori AST ce cresc de mai
mult de 3 ori peste LSN si sunt asociate cu bilirubină ce creste de mai mult de 2 ori peste LSN).
In aceste cazuri administrarea dozelor trebuie întreruptă până la normalizarea valorilor
paraclinice observate. Ulterior va fi evaluat raportul intre beneficiile expectate și riscurile posibile
ale reluării tratamentului si se vor lua decizii conforme cu acest raport risc/beneficiu.
• Pentru cazurile ce prezinta varianta poli-T (5T sau 7T dar si nu 9T) identificate in
asociere cu mutația R117H la adolescenții aflați la vârstă postpubertală va fi inițiată
terapia doar daca aceștia prezintă manifestări clinice fenotipice de fibroza chistică sau
daca este evidențiata anomalia de funcție a CFTR.
Ivacaftor în monoterapie:
Pacienții cu vârsta de cel puțin 6 luni - forma granule
Greutate Doza Doza zilnică totala
≥5 kg si <7 kg 25 mg pe cale orală o dată la 12 ore, 50 mg
≥7 kg si <14 kg 50 mg pe cale orală o dată la 12 ore 100 mg
≥14 kg si <25 kg 75 mg pe cale orală o dată la 12 ore 150 mg
Pacienții cu vârsta de >6 ani și cu greutate >25 kg, un comprimat de 150 mg pe cale orală la
interval de 12 ore (doza zilnică totală este de 300 mg).
Administrare:
Ivacaftor trebuie administrat sincron cu alimente având un conținut lipidic, la o masă sau gustare
la care se asociază enzime pancreatice .
Comprimate: Pacienții trebuie instruiți să înghită comprimatele întregi. Comprimatele nu trebuie
mestecate, zdrobite sau sparte înainte de ingerare.
Granule in plic: Fiecare plic este numai pentru folosință unică și trebuie amestecat cu 5 ml de
alimente sau lichide adecvate vârstei (piure de fructe, iaurt, lapte). Trebuie consumat integral,
preferabil imediat amestecării cu produsul alimentar utilizat ca vehicul pentru medicație. În cazul
în care nu se consumă imediat, amestecul este stabil timp de o oră. Alimentele sau lichidul
utilizate ca vehicul trebuie să fie la o temperatura având valori cel mult egale cu temperatura
camerei; nu este permisa amestecarea cu lichide foarte fierbinți.
Nu se administrează cu suc de grape-fruit sau de portocale roșii.
Interacțiuni medicamentoase
Medicament Efect asupra Ivacaftor Recomandare
Rifampicina, Reduc semnificativ nivelul Nu se asociază
Fenobarbital, plasmatic
Carbamazepina,
Fenitoina, Sunătoarea
(Hypericum
perforatum)
Ketoconazol, Cresc nivelul plasmatic Scăderea dozei de Ivacaftor
Itraconazol, Se administrează de 2 ori pe săptămână
Posaconazol, 7 kg pana la < 14 kg = 50 mg
Voriconazol, 14 kg pana la < 25 kg = 75 mg
Telitromicină, peste 25 kg = 150 mg
Eritromicina
Fluconazol Creste nivelul plasmatic Reducerea dozei la 1 tb pe zi
Claritromicină Creste nivelul plasmatic Reducerea dozei la 2 zile pe săptămână sau înlocuirea ei cu
azitromicină
Digoxină, Ivacaftor crește nivelul Se recomandă prudență, asocierea determină accentuarea efectelor
Ciclosporină, plasmatic al acestor secundare ale acestor medicamente
Everolimus, Sirolimus, medicamente
Tacrolimus
Corticoizi doze mari Reduc semnificativ nivelul
plasmatic
Warfarină și derivați Ivacaftor crește nivelul Monitorizare INR pentru evaluarea efectului și urmărirea reacțiilor
plasmatic al acestora adverse ale warfarinei
Midazolam, Fără efect fără modificarea dozelor
Alprazolam, Diazepam,
Triazolam
Contraceptive orale Fără efect Fără modificarea dozelor
Notă : studiile despre interacțiunile medicamentoase s-au efectuat doar la pacienții adulți.
Cat privesc sarcina și alăptarea nu există date suficiente.
Poate produce amețeală, deci este necesara prudența în timpul condusului.
Nume
Prenume
Data nașterii
ZZ/LL/AAAA
Data evaluării
ZZ/LL/AAAA
Adresa
Asigurat la CAS
Telefon, email
Antecedente personale
patologice semnificative
( afectare pulmonară,
digestivă, complicații)
SE RECOMANDĂ:
Medic :
Semnătura, parafă:
Anexa 2
Fișa de monitorizare a pacientului cu Fibroză chistică/mucoviscidoză în tratament cu
Ivacaftor
Tip evaluare
[ ] 6 luni; [ ]12 luni;
Anul inițierii tratamentului cu Ivacaftor
Nume
Prenume
Data nașterii
ZZ/LL/AAAA
Data evaluării
ZZ/LL/AAAA
Adresa
Asigurat la CAS
Telefon, email
Nume, prenume
mama/tata/tutore legal
Diagnostic complet
Date paraclinice
Testul sudorii * (valoare/tip
aparat)
TGO
TGP
Bilirubină
Uree serică
Creatinină serică
Ecografie hepatică#
Spirometrie La pacientul peste 6 ani
Data efectuării
FVC
FEV1
Elastaza în materii fecale
(pacient cu vârsta 2-6 ani)
**
Examen oftalmologic ***
*la 6 luni de la inițiere și ulterior anual
**la 6 luni de la inițiere până la 6 ani
***la inițiere și apoi anual la pacientul cu vârstă mai mică de 18 ani
# la 6 luni de la inițierea tratamentului și ulterior anual. La pacientul care are afectare hepatică – la 3 luni
SE RECOMANDĂ:
Semnătură, parafă:
Anexa 3
Subsemnatul(a) …...............................................……………………………………………, cu
CI/BI
…………………………..……………….. pacient /părinte/tutore legal al copilului
…………………………………………….................................……. cu CNP
……………………… diagnosticat cu fibroză chistică și cu minim o mutație (G551D, G1244E,
G1349D, G178R, G551S, S1251N, S1255P, S549N sau S549R sau R117H - pacient adult care
îndeplinește criteriile de includere) am fost informat de către
………………………………………… privind tratamentul medical al bolii cu Ivacaftor
(Kaydeco).
Kalydeco este un medicament care conține substanța activă Ivacaftor. Ivacaftor este disponibil
sub formă comprimate filmate de 150 mg și plicuri de 25 mg, 50 mg sau 75 mg Ivacaftor.
Acest efect a fost demonstrat în cadrul unor studii clinice care au stat la baza aprobării Ivacaftor
de către Agenția Europeană a Medicamentului pentru fibroza chistică / mucoviscidoză.
În situația în care în mod nejustificat nu voi respecta obligațiile asumate, inclusiv cea de a mă
prezenta sistematic la controalele periodice stabilite prin protocolul terapeutic pentru fibroza
chistică, care mi-au fost comunicate de către medicul curant sau medicul coordonator din Centrul
de Fibroză chistică, aceștia au dreptul de a exclude copilul meu din acest program de tratament,
așa cum este stipulat în protocolul terapeutic.
În cazul în care evoluția clinică este nefavorabilă sau nu se îndeplinesc criteriile de eficiență,
medicul curant, împreună cu medicul coordonator pot opta pentru întreruperea tratamentului cu
Ivacaftor.
După inițierea tratamentului in Centrul de Fibroza chistica, in termen de maxim 14 zile mă oblig
sa mă prezint cu toate documentele medicale la medicul din teritoriu care urmează a continua
prescrierea tratamentului (medicii din specialitatea pediatrie, pneumologie pediatrică,
pneumologie din teritoriu sau medicul meu de familie).
Pacient
Semnătura:
Semnătura:
Medic curant:
Semnătură:
Semnătură:
Data :
DCI TAFLUPROSTUM
Protocol terapeutic corespunzător poziţiei nr. 264, cod (S01EE05): DCI TAFLUPROSTUM
Indicaţii terapeutice
• Ca monoterapie la pacienţii:
- care pot avea beneficii din utilizarea picăturilor oftalmice fără conservanţi in prima linie
- care nu răspund suficient la tratamentul de primă linie
- care prezintă intoleranţă sau contraindicaţii la tratamentul de primă linie
• Ca adjuvant în tratamentul cu beta-blocante
Doza recomandată este o picătură de Tafluprostum în sacul conjunctival al ochiului (ochilor) afectat
(afectaţi), o dată pe zi, seara.
Nu se utilizeaza Tafluprostum mai mult de o dată pe zi, deoarece eficacitatea tratamentului poate să fie redusă
in cazul administrarilor cu frecventa mai mare.
In cazul in care se omite administrarea unei doze, nu se administreaza o doza dubla pentru a compensa doza
uitata ci se continua administrarea cu doza uzuala.
Contraindicaţii
Atenționări și precauții
Efecte adverse
Foarte frecvente :
- modificare treptată a culorii ochiului prin creşterea cantităţii de pigment brun în partea colorată a
ochiului cunoscută sub denumirea de iris. În cazul în care culoarea ochilor dumneavoastră este un
amestec de culori (albastru-brun, gri-brun, verde-brun sau galben-brun), este mai probabil să observaţi
aceste modificări decât dacă aveţi o culoare unică a ochilor (albaştri, gri, căprui sau verzi). Orice
modificare a culorii ochilor poate necesita ani de zile să apară, cu toate că este vizibilă, de regulă, după
8 luni de tratament. Aceste modificări ale culorii ochilor pot fi permanente şi diferenţa de culoare e
mai evidentă dacă utilizaţi Saflutan la un singur ochi. Se pare că nu sunt probleme asociate cu
modificarea culorii ochilor.
- înroşire a ochilor
- iritaţie a ochilor (senzaţie de arsură, mâncărime, usturime, înțepături sau senzaţie de corp străin în
ochi). In caz de Iritație severă a ochilor, care determină lăcrimarea excesivă a ochilor, pacientul trebuie
sfatuit sa se adreseze imediat medicului curant putand fi necesară reevaluarea tratamentului.
- modificare treptată a genelor ochiului tratat şi a părului fin din jurul ochiului tratat. Aceste modificări
implică accentuarea culorii (înnegrirea), creşterea lungimii, grosimii şi numărului de gene.
Frecvente:
- iritaţie sau afectare a suprafeţei ochiului, inflamare a pleoapelor (blefarită), durere la nivelul ochiului,
sensibilitate la lumină (fotofobie), conjunctivită.
- umflare a pleoapelor, uscăciune a ochilor, inflamare sau iritaţie a suprafeţei ochiului (keratită), vedere
înceţoşată, inflamare a părții colorate a ochiului (uveită), inflamare a retinei (edem macular).
- erupţii trecătoare pe piele
- înnegrire a pielii pleoapelor.
Prescriptori:
Tratamentul se initiaza de catre medicul oftalmolog si poate fi continuat de catre medicul oftalmolog sau
medicul de familie in dozele si pe durata mentionate in scrisoarea medicala.
DCI AFLIBERCEPTUM
”Protocol terapeutic corespunzător poziţiei nr. 265 cod (S01LA05): DCI AFLIBERCEPTUM
I. Indicaţii
Afliberceptum este indicat la adulţi pentru tratamentul:
a. degenerescenţei maculare legată de vârstă (DMLV) forma neovasculară (umedă), exclusiv în
scopul identificării şi raportării pacienţilor efectiv trataţi pe această indicaţie, se codifică la
prescriere prin codul 414 (conform clasificării internaţionale a maladiilor revizia a 10-a, varianta
999 coduri de boală.
b. afectării acuităţii vizuale determinată de edemul macular secundar ocluziei venei retinei (OVR de
ram sau OVR centrală), exclusiv în scopul identificării şi raportării pacienţilor efectiv trataţi pe
această indicaţie, se codifică la prescriere prin codul 426 (conform clasificării internaţionale a
maladiilor revizia a 10-a, varianta 999 coduri de boală).
c. afectării acuităţii vizuale determinată de edemul macular diabetic (EMD), exclusiv în scopul
identificării şi raportării pacienţilor efectiv trataţi pe această indicaţie, se codifică la prescriere prin
codul 426 (conform clasificării internaţionale a maladiilor revizia a 10-a, varianta 999 coduri de
boală)
b. Afectarea acuităţii vizuale determinată de edemul macular secundar ocluziei venei retinei
(OVR de ram sau OVR centrală)
Doza recomandată este de 2 mg aflibercept, echivalent cu 50 microlitri.
După injectarea iniţială, tratamentul este administrat lunar. Intervalul dintre 2 doze nu trebuie să fie mai
mic de o lună. Tratamentul lunar continuă până când se obţine acuitatea vizuală maximă şi/sau nu există
semne de activitate a bolii.
Poate fi necesară administrarea o dată la interval de patru săptămâni, timp de trei luni consecutiv sau
mai mult. Tratamentul poate fi continuat cu un regim de tip "tratează şi prelungeşte", crescând progresiv
intervalul de administrare a tratamentului, astfel încât rezultatele vizuale şi/sau anatomice să fie
menţinute stabile, însă nu există date suficiente pentru a concluziona referitor la durata acestui interval.
Tratamentul cu Afliberceptum este iniţiat cu o injecţie o dată pe lună, pentru 5 administrări consecutive,
urmat de o injecţie la interval de 2 luni.
După primele 12 luni de tratament cu Afliberceptum, şi pe baza rezultatelor funcţiei vizuale şi/sau
modificărilor anatomice, intervalul de tratament poate fi extins, cu un regim de tip "tratează şi
prelungeşte", crescând progresiv intervalul de administrare a tratamentului de regulă cu ajustari de 2
săptămâni, astfel încât rezultatele funcţiei vizuale şi/sau anatomice să fie menţinute stabile; nu există
date suficiente pentru a concluziona referitor la durata acestui interval, datele fiind limitate pentru
intervale de tratament mai mari de 4 luni.
Prin urmare, programul de monitorizare trebuie să fie stabilit de către medicul curant şi poate fi realizat
cu o frecvenţă mai mare decât programul de injecţii recomandat.
IV. Monitorizare
Imediat după injectarea intravitreeană, pacienţii trebuie monitorizaţi pentru creşterea presiunii
intraoculare.
După injectarea intravitreeană, pacienţii trebuie instruiţi să raporteze fără întârziere orice simptome
sugestive de endoftalmită (ex. durere oculară, înroşirea ochiului, fotofobie, vedere înceţoşată).
Nu este necesară monitorizarea între administrări.
Monitorizarea activităţii bolii poate include examen clinic, teste funcţionale sau tehnici imagistice (ex.
tomografie în coerenţă optică sau angiofluorografie).
V. Prescriptori:
Tratamentul se iniţiază şi se continuă de către medicul în specialitatea oftalmologie.”
DCI: DEFEROXAMINUM
Protocol terapeutic corespunzător poziţiei nr. 266, cod (V001D): DCI DEFEROXAMINUM
Definiţia afecţiunii
Criterii de includere
Dozele standard
Monitorizarea tratamentului
- la fiecare 3 luni:
- feritina serică;
- monitorizarea creşterii longitudinale şi greutăţii corporale la pacienţii pediatrici;
- control oftalmologic şi audiologic de specialitate înaintea începerii tratamentului şi la 3 luni
pentru pacienţii cu concentraţii plasmatice ale feritinei serice scăzute şi anual în rest;
- bianual evaluarea funcţiei cardiace;
- anual evaluarea funcţiei endocrine.
Reacţii adverse:
- sistemice cronice:
• oculare;
• auditive;
• displazia cartilaginoasă a oaselor lungi şi coloanei vertebrale asociate cu tulburări de creştere
la copiii mici;
- sindrom pulmonar acut;
- reacţii senzitive generalizate;
- reacţii cutanate locale severe;
- hipersensibilitate la deferoxamină (şoc anafilactic, angioedem)
Comorbidităţi:
Protocol terapeutic corespunzător poziţiei nr. 267, cod (V002D): DCI DEFERASIROXUM
I. DEFINIŢIA AFECŢIUNII
- Supraîncărcarea cronică cu fier (hemosideroză) secundară transfuziilor repetate de concentrat eritrocitar în:
o beta-talasemia majoră şi intermedia
o sindroame mielodisplazice
o aplazie medulară
o alte anemii
o boli hemato-oncologice politransfuzate
o transplant medular
- Sindroamele talasemice independente de transfuziile de sânge (NTDT)
- Evoluţie progresivă spre deces în absenţa tratamentului transfuzional şi a tratamentului chelator de fier.
- tratamentul supraîncărcării cronice cu fier secundară transfuziilor de sânge frecvente (≥7 ml masă eritrocitară/kg şi lună) la pacienţii
cu beta-talasemie majoră, cu vârsta de 6 ani sau mai mult
- atunci când tratamentul cu deferoxamină este contraindicat sau inadecvat la următoarele grupe de pacienţi:
o la pacienţii copii cu beta-talasemie majoră, cu supraîncărcare cronică cu fier secundară transfuziilor de sânge (≥7 ml masă
eritrocitară /kg şi lună), cu vârsta cuprinsă între 2 şi 5 ani,
o la pacienţii adulţi, copii şi adolescenţi cu beta-talasemie majoră cu supraîncărcare cu fier secundară transfuziilor de sânge
ocazionale (<7 ml masă eritrocitară/kg şi lună), cu vârsta de 2 ani sau mai mult,
o la pacienţii adulţi, copii şi adolescenţi, cu vârsta de 2 ani sau mai mult cu supraincarcare cronica cu fier secundara
transfuziilor repetate de concentrat eritrocitar in alte situatii decat sindroamele talasemice (aplazia medulara, anemia
diseritropietica, alte anemii ereditare, sindroame mielodisplazice, alte boli hemato-oncologice politransfuzate, transplant
medlar)
- tratamentul supraîncărcării cronice cu fier care necesită tratament de chelare atunci când tratamentul cu deferoxamină este
contraindicat sau inadecvat, la pacienţi cu sindroame de talasemie independentă de transfuzii, cu vârsta de 10 ani şi peste această
vârstă
III. TRATAMENT (doze, condiţiile de scădere a dozelor, perioada de tratament):
Doze:
- după transfuzia a aprox. 20 unităţi masă eritrocitară sau concentraţia serică de feritină >1000 µg/l
• doza iniţială de 14 mg/Kgc/zi;
• poate fi avută în vedere administrarea unei doze zilnice iniţiale de 21 mg/kg la pacienţii care necesită reducerea nivelurilor
ridicate de fer din organism şi cărora li se administrează, de asemenea, peste 14 ml masă eritrocitară/kg şi lună (aproximativ
>4 unităţi/lună pentru un adult)
- la valori ale feritinei serice sub 1000 micrograme/l încărcarea cu fier este controlată cu o doză de 7 - 10 mg/Kgc/zi;
- tratament zilnic în funcţie de valoarea feritinei serice, pentru obţinerea unei balanţe negative a fierului.
Ajustarea dozei
Forma farmaceutică.
Deferasiroxum comprimate filmate demonstrează o biodisponibilitate mai mare comparativ cu cea a deferasiroxum, formula comprimate pentru
dispersie orală. În cazul trecerii de la comprimate pentru dispersie orală la comprimate filmate, doza de comprimate filmate trebuie să fie cu 30%
mai mică decât doza de comprimate pentru dispersie orală, rotunjită la un comprimat întreg.
Dozele corespondente pentru formulele diferite sunt prezentate în tabelul de mai jos.
Tabelul 1: Doze recomandate pentru supraîncărcarea cronică cu fier secundară transfuziilor de sânge
Comprimate
Comprimate Feritină
pentru dispersie Transfuzii
filmate/granule plasmatică
orală
>14 ml/kg/lună de ME
21 mg/kg/zi 30 mg/kg/zi (aprox. >4 unități/lună
Doze inițiale pentru un adult)
alternative <7 ml/kg/lună de ME
7 mg/kg/zi 10 mg/kg/zi (aprox. <2 unități/lună
pentru un adult)
Pentru pacienții
bine controlați O treime din doza Jumătate din doza
cu de deferoxamină de deferoxamină
deferoxamină
Monitorizare Lunar
Se va avea în
vedere
<500 µg/l
întreruperea
tratamentului
Doza iniţială
Doza zilnică iniţială recomandată de deferasirox la pacienţi cu sindroame de talasemie independentă de transfuzii este de 7 mg/kg corp
Ajustarea dozei
la fiecare 3 până la 6 luni de tratament, trebuie avută în vedere o creştere treptată a dozei cu câte 3,5 până la 7 mg/kg dacă CHF a
pacientului este ≥ 7 mg Fe/g mu sau dacă feritina plasmatică este în mod consecvent > 2000 µg/l şi nu prezintă o tendinţă descendentă,
iar pacientul tolerează bine medicamentul. Dozele de peste 14 mg/kg nu sunt recomandate, deoarece nu există experienţă cu doze peste
acest nivel la pacienţi cu sindroame de talasemie independentă de transfuzii.
daca feritina plasmatică este ≤ 2000 µg/l, doza nu trebuie să depăşească 7 mg/kg
la pacienţii la care doza a fost crescută la > 7 mg/kg, se recomandă reducerea dozei la 7 mg/kg sau mai puţin atunci când CHF este < 7 mg
Fe/g mu sau feritina plasmatică este ≤ 2000 µg/l
daca feritină plasmatică < 300 µg/l, tratamentul trebuie oprit.
În cazul trecerii de la administrarea de comprimate pentru dispersie orală la utilizarea de comprimate filmate, doza administrată sub formă de
comprimate filmate trebuie să fie cu 30% mai mică decât doza administrată sub formă de comprimate pentru dispersie orală, rotunjită până la
cea mai apropiată concentrație a unui comprimat întreg.
Dozele corespondente pentru ambele forme farmaceutice sunt prezentate în tabelul de mai jos.
Comprimate Concentrație
Comprimate Feritină
pentru dispersie hepatică de fer
filmate/granule plasmatică
orală (CHF)*
Monitorizare Lunar
Creștere
La adulți
neevaluat si ≤2000 µg/l
La copii și adolescenți
Întreruperea tratamentului <3 mg Fe/g ms sau <300 µg/l
Test Frecvenţă
Feritinemie lunar
- săptămânal în prima lună după începerea tratamentului sau după modificarea dozei,
lunar după aceea
- săptămânal în prima lună după începerea tratamentului sau după modificarea dozei,
lunar după aceea
Proteinurie la 3 luni
- Reacţii adverse:
o creşteri persistente şi progresive ale concentraţiilor plasmatice ale transaminazelor hepatice;
o creşteri ale valorilor creatinemiei (> 33% fată de valoarea iniţială) sau scăderi ale valorilor clearence-ului creatininei (< 60 ml/min.)
o modificări semnificative ale rezultatelor testelor auditive şi oftalmologice;
o reacţii grave de hipersensibilitate (şoc anafilactic şi angioedemul).
- Co-morbidităţi:
o insuficienţa renală sau disfuncţii renale semnificative;
o insuficienţă hepatică severă;
- hipersensibilitate la substanţa activă a deferasirox-ului sau la oricare dintre excipienţi;
- sarcina.
VI. PRESCRIPTORI:
- medicul hematolog;
- in judetele in care nu exista medic hematolog, prescriptia poate fi facuta de medicul oncolog
- medicul pediatru
DCI: SEVELAMER
Protocol terapeutic corespunzător poziţiei nr. 268, cod (V003D): DCI SEVELAMER
Indicaţii
Tratament
Ţinta tratamentului
Doze
Doza de iniţiere:
- 800 mg de 3 ori pe zi, la bolnavi care nu primeau anterior săruri de calciu, dacă fosfatemia este 5,6
- 7,5 mg/dL şi la bolnavii anterior trataţi cu săruri de calciu în doză < 3 g/zi;
- 1,6 g de 3 ori pe zi, la bolnavi care nu primeau anterior săruri de calciu, dacă fosfatemia este > 7,5
mg/dL şi la bolnavii anterior trataţi cu săruri de calciu în doză > 3 g/zi.
1. calcemia (calciu ionic, calcemie totală corectată), fosfatemia şi produsul fosfocalcic săptămânal
până la atingerea valorilor ţintă şi la bolnavii în tratament concomitent cu activatori ai
receptorilor vitaminei D, apoi lunar;
2. iPTH - semestrial (în absenţa tratamentului cu activatori ai receptorilor vitaminei D);
3. bicarbonatul seric - la 2 săptămâni interval în faza de iniţiere a tratamentului, apoi lunar;
4. colesterolemia, trigliceridemia trebuie monitorizate trimestrial şi probele de coagulare -
semestrial.
Întreruperea administrării
Este recomandată în caz de scădere a fosfatemiei sub 3,5 mg/dL, persistentă chiar după scăderea dozelor
la două determinări lunare consecutive.
Prescriptori
Protocol terapeutic corespunzător poziţiei nr. 269, cod (V004N): DCI AMINOACIZI, INCLUSIV
COMBINAŢII CU POLIPEPTIDE
Indicaţii
Tratamentul cu cetanalogi ai aminoacizilor esenţiali este indicat pacienţilor cu Boală cronică de rinichi (BCR)
stadiile:
1. 4 şi 5 (eRFG ≤ 30 mL/min/1.73 m2), stare de nutriţie bună (SGA A/B, serinemie > 3 g/dL), complianţă
anticipată bună la dietă, pentru încetinirea degradării funcţiei renale şi/sau întârzierea momentului
iniţierii tratamentului de substituţie a funcţiilor renale la bolnavi cu BCR în stadiile 4 şi 5.
2. 5D cu stare de nutriţie alterată (SGA B/C, serinemie < 3 g/dL) şi comorbidităţi (diabet zaharat,
insuficienţă cardiacă), pentru ameliorarea stării de nutriţie.
Tratament
Ţinta tratamentului
1. Pacienţii cu BCR stadiul 4 - 5: 1 tb/5 kg corp-zi, repartizată în 3 prize, la mese, în asociere cu modificarea
dietei: aport de 30 - 35 kcal/kg/zi şi de 0,3 g proteine/kg/zi (fără proteine cu valoare biologică mare), pe
toată durata tratamentului;
2. Pacienţi cu BCR stadiul 5D: 1 tb/5 kg corp-zi, repartizată în 3 prize, la mese, în asociere cu o dietă care
asigură un aport de 30 - 35 kcal/kg/zi, pe toată durata tratamentului.
Monitorizarea bolnavilor
Presupune urmărirea: parametrilor funcţiei renale - lunar (eRFG, proteinurie), parametrilor metabolici -
trimestrial (uree serică şi urinară, calcemie, fosfatemie, bicarbonat seric); parametrilor stării de nutriţie -
semestrial (jurnal dietetic, indice de masă corporală, procent din masă corporală standard, masă grăsoasă, SGA),
respectiv trimestrial (serinemie, proteină C reactivă).
Prescriptori