UMF CRAIOVA 2021

FARMACIE CLINICA ANUL II

Farm rezident POPESCU MARIANA
Farm rezident PAUN RALUCA-CRISTINA

Farmacocinetica populaționala a meropenemului la

pacienții sugari în stare critică

Abstract
Analiza farmacocineticii populaționale la sugarii în stare critică rămâne o
provocare datorita lipsei de informații.

Obiectivele
Determinarea parametrilor farmacocineticii populaționale a meropenemului și
evaluarea covariațiilor care afectează parametrii farmacocineticii populaționale.

Metode
Un studiu prospectiv a fost realizat pe 35 de pacienți. Un total de 160 de probe de
sânge au fost colectate și determinate fără concentrații de meropenem. Datele
farmacocinetice ale populației au fost analizate cu ajutorul software-ului
NONMEM. Metodele interne de validare, inclusiv bootstrapping-ul și verificările
predictive vizuale corectate prin predicție, au fost aplicate pentru a evalua
robustețea și puterea predictivă a modelului final.

Rezultatele
Un model monocompartimental, cu eliminare de ordin întâi, a arătat cea mai bună
potrivire a datelor.

Valorile clearance-ului tipic (CL) și volumul distribuției (V)d) erau de 1,33 L/h și,
respectiv, de 2,27 L. Greutatea și clearance-ul creatininei au fost covariate
influente pentru CL, în timp ce greutatea a fost un covariata semnificativa pentru
Vd de meropenem. Rezultatele evaluării modelului au sugerat robustețea și o bună
1
predictibilitate a modelului final. Regimurile standard de dozare de meropenem
ating 40% f T>MIC dar nu suficient dacă se doreste o țintă mai agresivă de
80% f T>MIC la valoarea MIC de ≥ 16 μg/ml.

Concluziile
Acest model farmacocinetic populațional ar putea fi utilizat pentru a sugera
regimuri individualizate de dozare a meropenemului la sugari grav bolnavi.

Introducere
Evoluția infecțiilor la pacienții în stare critică este o problemă dramatică, deoarece
ratele mortalității și morbidității rămân ridicate. Terapia antimicrobiană poate să
nu fie întotdeauna practică, deoarece modificările fiziopatologice asociate cu
evoluția bolii și intervențiile de tratament pot modifica
adesea farmacocinetica medicamentului (PK) . În plus, proprietățile fizico-
chimice intrinseci ale antimicrobienelor hidrofile, cum ar fi meropenemul, trebuie
să fie considerate ca avand un risc mult mai mare de variații inter-individuale ale
PK .
Meropenem este frecvent administrat pentru tratamentul infecțiilor severe la
pacienții în stare critică. Meropenem are o caracteristică de ucidere
bacteriană dependentă de timp, de aceea concentrația de substanta libera peste
concentrația minimă inhibitoare (MIC) cel puțin 40% din timpul intervalului de
dozare (40% f T>MIC) este asociată cu activitatea optimă . Înțelegerea PK de
meropenem în populația specifică este vitală pentru stabilirea unui regim
eficient de dozare. Studiile anterioare sugerează, de asemenea, că PK de
meropenem la pacienții în stare critică diferă de voluntarii sănătoși . Modificările
fiziopatologice la pacienții în stare critică au un efect profund asupra ambelor
volume de distribuție (Vd) și clearance-ul (CL) de meropenem . Astfel,
dezvoltarea unui model PK populațional de meropenem la pacienții în stare critică
poate fi considerată o abordare rațională pentru optimizarea regimurilor
individuale de dozare . Datele la sugarii în stare critică sunt limitate . Din
cunoștințele noastre, o analiză PK a populației la sugarii în stare critică nu a fost
niciodată raportată.
Având în vedere variabilitatea ridicată a PK la pacienții în stare critică și lipsa de
informații cu privire la PK populațională a meropenemului la astfel de pacienți,
un model de PK populațională a meropenemului a fost efectuat în acest studiu, la

2
sugari in stare critica, in Thailanda. Studiul a avut ca scop determinarea
parametrilor PK populaționale in cazul meropenemului și evaluarea covariațiilor
care afectează parametrii PK populaționale la sugarii în stare critică.

Materiale și metode

Pacienții și colectarea datelor

Un studiu farmacocinetic prospectiv, open-label, al populației a fost realizat în
unitatea de terapie intensivă pediatrică între februarie 2020 și februarie 2021 la
Spitalul Memorial King Chulalongkorn, un spital universitar din Thailanda. Acest
protocol a fost aprobat de Comisia de analiză instituțională a Facultății de
Medicină, Universitatea Chulalongkorn (IRB nr. 565/62). I-a fost acordat numărul
de înregistrare TCTR20191106001 (https://www.thaiclinicaltrials.org) din
Registrul Thailandez de Studii Clinice. Consimțământul scris în cunoștință de
cauză a fost obținut de la părinții sugarilor înainte de a participa la studiu.
Criteriile de includere au fost cu vârsta cuprinsă între o lună și doi ani, au primit
tratament cu meropenem și au fost internați în secția de terapie intensivă
pediatrică (PICU); pentru pacienții internați în afara PICU criteriile lor au fost
următoarele: (i) diagnosticați cu sepsis sau șoc septic (ii) au avut scoruri SOFA
rapide ≥ 2 (iii) primirea medicamentului vasopresor, și (iv) utilizarea ventilației
mecanice invazive . Pacienții au fost excluși din studiu dacă îndeplineau unul
dintre următoarele criterii: (i) hipersensibilitate cunoscută sau suspectată la
meropenem (ii) greutate < 3.000 g (iii) antecedente de naștere
prematură (iv) clearance estimat al creatininei (CL)CR) < 50 ml/min/1,73 m2(v)
primirea terapiei de substituție renală sau a transplantului de rinichi (vi)
primirea oxigenării membranei extracorporale și (vii) primirea administrării
concomitente de acid valproic, probenecid și ceftriaxonă.
Colectarea datelor de la sugarii în stare critică a inclus caracteristicile demografice
ale pacienților (sex, vârstă, greutate și înălțime), diagnosticul, comorbiditățile,
doza de meropenem, medicamentele concomitente (de exemplu,
medicamentul inotrop și medicamentul diuretic), biochimia (de exemplu,
creatinina serică), prezența ventilației mecanice invazive și alți factori.

Regimul de dozare și prelevarea de probe de sânge

3
Meropenem (MapenemTM: Siam Pharmaceutical Co, Ltd., Bangkok, Thailanda) a
fost administrat ca o perfuzie intravenoasă peste 1 sau 3 h la 20-40 mg/kg/doză la
fiecare 8 h. Probele de sânge au fost prelevate în stare stabilă după administrarea
celei de-a doua doze de meropenem.
Probele de sânge au fost prelevate dintr-un cateter venos central la 1 (numai regim
de perfuzie 1-h), 2, 3 (numai regim de perfuzie 3-h), 4, 6 și 8 h post-doză,
rezultând un total de cinci probe de sânge pe pacient. Toate probele de sânge au
fost prelevate în tuburi heparinizate și centrifugate la 4.000 rpm timp de zece
minute. Serul a fost separat și depozitat la −80 °C până la analiză.

Determinarea concentrației meropenemului

Concentrațiile libere de meropenem au fost cuantificate cu ajutorul
unei cromatografii lichide validate de înaltă performanță cu detector de
ultraviolete (HPLC-UV) (Shimadzu, Kyoto, Japonia) la Departamentul de
Farmacologie, Facultatea de Medicină, Universitatea Chulalongkorn. Separarea
cromatografică a fost efectuată cu o Luna 5 μm C18, coloana LC 250 × 4,6 mm
(Phenomenex, California, Statele Unite ale Americii). Detectarea UV a
standardului și a etalonului intern s-a efectuat la 304 nm, respectiv 250 nm; 400
μL din probele de plasmă au fost supuse ultrafiltrării cu ajutorul unui dispozitiv
de filtrare centrifugală Amicon Ultra-0,5 ml cu reduceri de greutate moleculară
de 30.000 (Millipore, Cork, Irlanda). Dispozitivul a fost centrifugat timp de 30 de
minute la 15.600 × g. O parte alicotă (200 L) a ultrafiltratului a fost apoi
transferată într-un flacon de autosampler și vortex amestecat timp de 30 s cu 10
μL de ampicilină sodică și 10 μL de tampon MES de 1,0 M (pH 6.6) înainte de a
continua analiza cromatografică. Curba standard pentru testul biologic
meropenem a variat între 0,5 și 50 μg/ml, iar coeficienții de regresie (r2) erau
0,999. Precizia și precizia reducerii reducerii au fost evaluate prin calcularea
limitei inferioare de cuantificare (LLOQ) utilizând probe de control al calității la
concentrații scăzute, medii și mari ale intervalelor de calibrare. Toate rezultatele
au îndeplinit criteriile de acceptare a bioanalizei de la Us Food and Drugs
Administration.

Analiza PK a populației
Populația PK a meropenemului a fost analizată prin modelarea non-liniară cu efect
mixt folosind versiunea NONMEM 7.4.3 (Icon Development Solutions, Ellicott
City, MD, SUA). Rulările NONMEM au fost executate cu versiunea PDx-Pop

4
5.2.1 (Icon Development Solutions, Ellicott City, MD, SUA). Metoda obișnuită
de estimare condiționată de prim ordin cu interacțiunea (FOCE-I) a fost utilizată
pe tot parcursul studiului. Modelele cu un singur compartiment și două
compartimente cu eliminare de ordin întâi au fost evaluate ca model structural de
bază. Variabilitatea interindividuală a parametrilor PK a fost evaluată folosind
modele de eroare aditive, proporționale și exponențiale. Au fost utilizate modele
de eroare aditive, proporționale, exponențiale și combinate proporționale și
aditive pentru a accesa variabilitatea reziduală.
Discriminarea pe modele a fost realizată de valoarea obiectivă a funcției (OFV)
și de criteriul de informare Akaike (AIC).
Analiza covariată a fost efectuată după selectarea modelului de bază. Pentru
screeningul covariat, covariații potențiali au fost selectați pe baza plauzibilității
fiziologice și a cunoștințelor anterioare. Influența fiecărui covariat a fost mai întâi
verificată folosind un scatterplot al unui parametru versus covariații. Ulterior,
testarea covariată directă a fost efectuată folosind metoda pas cu pas pentru a
stabili modelul complet și final.
Covariațiile luate în considerare pentru testare au inclus sexul, vârsta, greutatea
corporală (WT), CLCR estimat cu ecuația Schwartz bedside (Schwartz and Work,
2009), utilizarea ventilației mecanice, utilizarea medicamentelor vasoactive,
sepsis sau șoc septic și insuficiență cardiacă congestivă. Covariațiile continue
(cum ar fi vârsta, WT și CLCR) au fost centrate pe valorile lor mediane și au fost
testate prin modele liniare, de putere și exponențiale. Covariații categorici (cum
ar fi sexul, utilizarea ventilației mecanice, utilizarea medicamentelor vasoactive,
sepsisul sau șocul septic și insuficiența cardiacă congestivă) au fost, de asemenea,
examinați cu modele liniare, proporționale, de putere și exponențiale. În timpul
procesului de construire a modelelor covariate, au fost utilizate abordări de
includere și eliminare. Au fost necesare reduceri ale OFV de cel puțin 3,84 (p <
0,05) și mai mari de 6,64 (p < 0,01) pentru ca un covariat să fie considerat
semnificativ în etapele de includere și, respectiv, de eliminare.

Evaluarea modelului
Metodele de evaluare vizuală (parcelele goodness-of-fit) au fost aplicate pentru a
evalua performanța atât a modelelor de bază, cât și a celor finale. Precizia
estimărilor parametrilor a fost exprimată ca eroare standard relativă (RSE, %) și
intervale de încredere (CI). RSE au fost calculate direct de NONMEM, iar o
valoare < 30% pentru efectele fixe și < 50% pentru efectele aleatorii au fost
considerate acceptabile . A fost utilizată o metodă bootstrap neparametrică pentru
a verifica robustețea aproximării standard pentru incertitudinea parametrilor
modelului final. O mie de seturi de date bootstrap au fost generate de re-
eșantionarea din setul de date original. Valorile mediane ale parametrilor și 2,5th-
97.5th procente din estimările bootstrap-ului a fost comparată cu estimările
modelului final. De asemenea, a fost efectuată o verificare predictivă vizuală
5
corectată prin predicție (pcVPC) prin simularea a 1.000 de pacienți pentru a
evalua performanța predictivă a modelului final. Verificările vizuale au fost
efectuate prin suprapunerea punctelor de date observate cu 95% CI din cele 5
simulate, 50 și 95% curbe .

Rezultatele

Caracteristicile pacientului și datele clinice

Un total de 35 de pacienți sugari în stare critică (16 bărbați și 19 femei) au fost
incluși în studiu. Dintre acești pacienți, vârsta medie a fost de 7,53 luni (intervalul
1,13-22,50 luni), WT median a fost de 5,70 kg (intervalul 3,00-15,02 kg), iar CL
medianaCR a fost de 112,43 mL/min/1,73 m2 (intervalul 63.54-239.20
mL/min/1.73 m2). Șaptesprezece pacienți (48,57%) au primit medicamente
vasoactive, iar 19 pacienți (54,29%) au primit ventilație mecanică. Datele
demografice ale pacienților sunt prezentate în tabelul 1.
Tabelul 1. Caracteristicile demografice ale pacienților studiului.

Caracteristici Valoareun
Femeie (%) 19
Vârstă (54.29) 7.53 (1.13-
(luni) 22.50)
Greutate (kg) Clearance-ul creatininei (mL/min/1,73 m2) 5.70 (3.00-15.02)
Sepsis sau șoc 112.43 (63.54-239.20)
septic (%) Insuficiență cardiacă congestivă (%) 16
(45.71) 4 (11.76)
Utilizarea medicamentelor vasoactive (%) Utilizarea ventilației mecanice
(%) 17 (48.57) 19 (54.29)
un
Datele sunt exprimate ca mediane (interval interquartile) sau n(%).

Modelul PK al populației
Profilul de concentrație-timp liber meropenem este prezentat în Figura 1. Un
model cu un singur compartiment a descris cel mai bine datele cu eliminare de
primă comandă, așa cum au demonstrat un OFV de 776.767 și AIC de 788.767
față de un OFV de 815.672 și AIC de 835.672 pentru comparația dintre un model
cu un compartiment și, respectiv, un model cu două compartimente. Variabilitatea
interindividuală a fost modelată folosind un model exponențial. Variabilitatea
reziduală a fost descrisă cu un model combinat de eroare proporțională și aditivă.

6
 Figura 1. Concentrațiile de Meropenem ale pacienților sugari în stare critică.

Sex (SEX), vârstă, WT, CLCR, sepsisul sau șocul septic (SEPSK), insuficiența
cardiacă congestivă (CHF), medicamentele vasoactive (VASD) și ventilația
mecanică (VEN) au fost selectate drept candidați pentru covariatul care urmează
să fie utilizat în modelul covariat. Covariații examinați, SEX, SEPSK, CHF și
VASD nu au prezentat efecte covariate semnificative (p > 0,05) asupra oricăruia
dintre parametrii PK. Când vârsta și WT au fost încorporate în modelul de bază
pentru fiecare parametru PK, toate au îmbunătățit semnificativ potrivirea
(scăderea OFV mai mare de 3,84, p < 0,05). Din cauza colinearității ridicate (r =
0,733) între vârstă și WT, numai WT care a produs cea mai semnificativă scădere
a OFV a fost adăugat pe fiecare dintre parametrii PK pentru a evita un efect de
colinearitate .
Modelul complet rezultat a inclus CLCR, WT și VEN ca covariați pentru CL, WT
pentru Vd. În timpul procesului de eliminare înapoi pentru a găsi modelul final, sa
constatat că VEN ar putea fi exclus din modelul complet fără a provoca o creștere
semnificativă a OFV (4.313, p > 0.01). Procesul de construire a modelului este
rezumat în tabelul 2.
Tabelul 2. Rezumatul dezvoltării modelelor covariate.

Proces OFV Δ OFVun

Stepwise forward
plus
Structura model 731.677 -23.918
WT impact asupra CL WT impact asupra Vd 755.595 -21.172
CLCR impactul asupra 713.392 -18.285
impactului CL 709.079 -4.313
VEN asupra
CL
Stepwise înapoi 759.190 +45.798
eliminarea completă model WT impact asupra CL WT impact asupra V d 740.560 +27.168
CLCR impactul asupra CL 731.677 +18.285

un

7
 Δ OFV reprezintă valoarea modificată a OFV în model în comparație cu valoarea din model cu adăugarea
sau eliminarea covariatului.

Estimările parametrilor de populație ai modelului final pentru CL și V d au fost

1,33 L/h, respectiv 2,27 L. Efectul covariatelor asupra meropenem CL și V d au
fost incluse așa cum se arată în ecuațiile (1) și (2).
CL = 1.33 x exp(0.126 x (WT- 5.70)) + 0.0085 x (CLCR -112.43) (1)
Vd = 2.27 x exp(0.139 x (WT-5.70)) (2)
În cazul în care CL este clearance-ul (L/h), Vd este valoarea volumului de
distribuție (L). În formulă, WT și CLCR reprezintă greutatea corporală și
clearance-ul creatininei, respectiv.
După încorporarea covariatelor semnificative în modelul final, variabilitatea
interindividuală în ceea ce privește modelul de bază a fost redusă de la 59,2% la
28,95% ca CV pentru CL și de la 48,6% la 28,02% ca CV pentru Vdrespectiv.

Evaluarea modelului
Model de diagnosticare a arătat bunătate acceptabilă-de-fit pentru modelul final
de meropenem.

S-a observat că împrăștierea pred și IPRED față de concentrația observată

simetrică, distribuită în jurul liniei de identitate (figurile 2A și B). În plus,
împrăștierea populației a concentrației prezise (PRED) și timpul după doză față
de reziduurile ponderate condiționate (CWRES), a demonstrat o bună distribuție
a punctului în jurul liniilor zero. Majoritatea punctelor se încadrau în intervalul -
2 și 2, ceea ce indică faptul că modelul era semnificativ bine montat(figurile 2C
și D). Analiza Bootstrap a fost efectuată pentru a evalua acuratețea și robustețea
parametrilor de estimare din modelul final. Setul de date bootstrap de 1.000 a fost
generat de re-eșantionarea cu o rată de succes de 99,9%. Rezultatul analizei
bootstrap este prezentat în tabelul 3. Valorile mediane ale estimărilor parametrilor
din bootstrap au fost apropiate de estimările populației din modelul final.
Semnificația covariaților a fost verificată în continuare de rezultatele care arată că
ci-ul de 95% al tuturor parametrilor nu includea nulitatea. Simetric 95% CI a
modelului final a fost, de asemenea, în concordanță cu 2.5th-97.5th percentila
estimărilor bootstrap- ului, indicând acuratețea și robustețea modelului propus.
Rezultatul pcVPC este prezentat în figura 3. După cum se vede în

8
 Figure 2. The goodness-of-fit plots of the final model. (A) observed versus population predicted
concentrations; (B) observed versus individual predicted concentrations; (C) conditional weighted
residuals (CWRES) versus population predicted concentrations; (D) conditional weighted residuals
(CWRES) versus time.
Table 3. Population PK parameter estimates of base model, final model, and bootstrap analysis.

Parametrii Estimarea Estimarea modelului final (RSE, Bootstrap Median

modelului de %), 95% CI (Gamăun)
bază (RSE, %),
95% CI
CL (L/hr) 1.47 1.33 1.33
(10.7), (6.69), 1.16-1.50
Vd (L) 1.16-1.78 2.58 2.27 (7.93), (1.16-1.52) 2.28
(9.61), 1.92-2.62 (1.93-2.67)
θWT, CL 2.09-3.07 0.126 (14.7), 0.121
- 0.0850-0.167 (0.0577-0.162)
θCLCR, CL 0.00850 (0.0085016.6), 0.00867
- (0.00442-0.0132)
θWT, Vd
-
Variabilitatea
interindividuală
CL 59.2, (24.0),
43.13-71.83
(CV, %) Vd (CV, 48.6, (31.9),
%) 29.77-61.89
Variabilitate

9
 Parametrii Estimarea Estimarea modelului final (RSE, Bootstrap Median
modelului de %), 95% CI (Gamăun)
bază (RSE, %),
95% CI
reziduală 27.13, (23.4),
proporțională 20.07-32.71
0.474, (38.3), 0.00458-0.0124 0.139 (23.5), 0.141 (0.0999-0.196)
(CV, %) aditiv 0.237-0.628 0.0990-0.179 28.95, (36.4), 15.49- 27.62 (16.46-38.47) 31.30
(μg/ml) 37.95 28.02, (41.0), 12.41-37.68 (12.00-37.82) 27.97
28.0, (23.1), 20.71-33.76 0.463, (20.88-34.64) 0.457
(35.0), 0.259-0.601 (0.0985-0.834)

CL, clearance-ul; Vd, volumul distribuției; WT, greutate;

CLCR, clearance-ul creatininei (mL/min/1,73 m2); CV, coeficient de variație;
RSE, eroare standard relativă; CI: interval încrezător

un
(2.5th-97.5th percentile) de 1.000 bootstrap.

Figura 3. Verificarea predictivă vizuală corectată prin predicție (n = 1.000 de simulări) a modelului final.
Liniile solide reprezintă cele 5th, 50thși 95th procente ale concentrațiilor observate; cele 3 zone umbrite
reprezintă intervalele de încredere de 90% .
Figura 3, mai puțin de 10% (5,23%) din punctele de date observate se încadrează în afara unui interval de predicție
de 90%.
S-a demonstrat că estimările modelului și parametrilor au descris în mod adecvat datele observate. Mai mult,
pcVPC-ul cu modelul covariat final a confirmat bunatatea modelului de potrivire a datelor observate.

Rezultatele calculate ale %fT>MIC pentru meropenem la sugarii în stare critică au fost efectuate. Predicția
%fT>MIC pentru diferite regimuri de meropenem împotriva CIM de 1 μg/ml, 2 μg/ml, 4 μg/ml, 8 μg/ml și 16 μg/ml
sunt prezentate în tabelul 4.
Tabelul 4. Regimuri de dozare și % f T>MIC pentru meropenem la pacienții în stare critică în acest studiu.

10
Dozare pe bază %f T>MIC
de greutate q 8
h (mg per doză) MIC 1 (μg/ml) MIC 2 (μg/ml) MIC 4 MIC 8 MIC 16
(μg/ml) (μg/ml) (μg/ml)
Infuzare (h) Infuzare (h) Infuzare (h) Infuzare Infuzare
(h) (h)
1 3 1 3 1 3 1 3 1 3
60 77 86 61 69 46 50 28 21 9 0
94 79 0
90 85 70 73 82 55 61 65 38 41 40 21 24
100 120 88 96 100 57 45 0
91 77 86 69 46 28 21
150 96 98 100 81 83 90 92 61 74 75 51 52 50 35 36 33
160 100 100 100 67 57 36
200 240 100 100 100 88 96 100 68 82 57 58 41
300 100 100 45
73 61 67 65 46 51
91 96 86 90 68 52 50
98 100 77 92 69 57
100 81 94 70 74 55 58
320 100 100 100 100 100 83 73 75 75 57 60
360 400 450 480 100 100 100 100 100 100 100 96 77 61 61
600 100 100 100 100 100 100 100 85 99 100 81 79 67 65
100 100 88 100 100 82 67
90 84 69
91 86 74
96 90

Discuție
În studiul de față, un model PK cu un singur compartiment cu eliminare de ordin
întâi a fost adecvat pentru a descrie datele PK, în concordanță cu studiile
anterioare. În modelul final, CL de meropenem a fost influențat de CLCR și WT.
Cel mai semnificativ covariat de meropenem aparent CL a fost CLCR. Această
constatare este în concordanță cu studiile anterioare. Explicația este că
meropenemul este un medicament hidrofil și este eliminat prin filtrare
glomerulară. Efectul funcției renale modificate asupra concentrației plasmatice
meropenem este demonstrat în simulare (Figura 4B, așa cum se arată în discuție.
La aceeași doză de meropenem administrată, pacienții cu insuficiență renală au
avut un nivel mai ridicat de meropenem, în timp ce pacienții cu clearance
renal augmentat au avut un nivel mai scăzut de meropenem. WT a fost, de
asemenea, un covariat semnificativ pentru meropenem CL și ar putea fi explicat
prin corelația dintre WT și vârsta pacienților. În acest studiu, pacienții cu WT mai
mare a indicat vârsta înaintată și au fost mai susceptibile de a avea o funcție renală
matură compararea pacienților cu WT mai mică.

11
 Figura 4. Profiluri de concentrație simulate de meropenem pentru pacienții sugari în stare critică care
primesc 40 mg/kg q 8 h (A) pacienții cu funcție renală normală administrată ca intravenoasă 1 h și 3 h
perfuzie (B) pacienții cu funcție renală anormală administrat sub forma unei perfuzii intravenoase 3 h.
În acord cu mai multe studii anterioare, am constatat că a existat o relație între
Vd de meropenem și WT. Media cl și V estimated valorile au fost de 1,33 L/h,
respectiv 2,27 L. Cl și V mediane estimate în funcție de greutated au fost 0,23
L/h/kg, respectiv 0,4 L/kg. Acestea au fost similare cu valorile raportate anterior.
Cl estimat în acest studiu a fost mai mic decât în mai multe alte studii atunci când
stratificate în funcție de vârstă și WT. Kongthavonsakul și colegii
(Kongthavonsakul et al., 2016) au raportat că valoarea medie a CL a fost de 6,53
L/h la 14 copii (cu vârsta cuprinsă între 4,5 și 11,8 ani). Cies et al. (Cies et al.,
2017) a sugerat că CL-ul median a fost de 0,42 L/h/kg la nouă copii mici în stare
critică (cu vârsta cuprinsă între unu și nouă ani). Wang et al. (Wang et al., 2020)
12
a raportat că CL median a fost de 0,43 L/h/kg la 57 de sugari și copii în stare
critică (cu vârste cuprinse între 0,101 și 14,4 ani). O tendință de creștere a CL a
fost observată odată cu creșterea vârstei pacienților din cauza insuficienței renale
în primii doi ani de viață datorită creșterii și dezvoltării normale. Studiul nostru a
investigat datele la pacienții sugari în stare critică cu boli cardiace
congenitale 47,06% și insuficiență cardiacă congestivă 11,76%. Boala cardiacă
congenitală poate fi asociată cu leziuni renale și disfuncții.
V estimatd de 0,4 L/kg în cadrul prezentei anchete pare comparabil cu valorile
raportate în studiile anterioare. V estimatd diferă de valoarea lui Vd în populațiile
anterioare, inclusiv nou-născuți, sugari tineri, sugari și copii. Datele din studiile
Ikawa et al. (Ikawa et al., 2010) și Ohata et al. (Ohata et al., 2011) au fost colectate
de la sugari și copii și sugerează că Vd sunt de 0,012 L/kg și, respectiv, 0,019 L/kg.
Germovsek et al. (Germovsek et al., 2018) a sugerat valoarea lui Vd a fost de 0,259
L/kg la nou-născuți și sugari tineri. Kongthavonsakul et al. (Kongthavonsakul et
al., 2016) a investigat copiii cu o infecție severă și a raportat valoarea Vd a fost de
0,097 L/kg. The Vd de substanta se schimbă la copii pe măsură ce îmbătrânesc.
Aceste modificări legate de vârstă se datorează modificărilor spațiilor totale de
apă ale corpului, astfel încât apa extracelulară scade în timpul dezvoltării, de la
70% greutatea corporală totală la nou-născuți la 61,2% la sugarii de 1 an. Datele
noastre sugerează un V mai maredestimare pentru meropenem decât cea
menționată anterior, deoarece acest studiu a colectat date la pacienții grav bolnavi
cu sepsis și șoc septic care susțin scurgerea capilară din sânge și care primesc
fluide intravenoase.
Modelul PK al populației dezvoltat în acest studiu a ajutat la
stabilirea regimurilor de dozare a meropenemului administrat in perfuzii de 1-h și
3 ore. Pe baza rezultatelor actuale ale analizei populației, am simulat curbele
concentrație-timp pentru sugarii în stare critică (Figura4). Rezultatele sugerează
că timpul concentrațiilor libere de substanță peste MIC trebuie prelungit cu
administrarea perfuziei de 3 ore, așa cum se arată în figura 4A. Figura 4B prezintă
efectele CLCR privind profilurile PK ale populației tipice de meropenem pentru
fiecare tip de pacient și în conformitate cu același program de dozare utilizat în
studiul curent. Se constată că CLCR are un impact mult mai semnificativ asupra
dispoziției plasmatice a meropenemului la pacienții cu insuficiență renală (CL CR <
60 ml/min/1,73 m2) și clearance-ul renal augmentat (CLCR > 130 ml/min/1,73 m2).
Rezultatele % f T>MIC la diferite valori MIC, calculate ca diferite regimuri, sunt

13
rezumate în tabelul 4. Meropenem regimuri de dozare ca o dozare pe bază de
greutate incluse 20, 30, și 40 mg/kg fiecare 8 h ca o perfuzie 1-h și 3-h la pacienții
cu greutatea de 3, 5, 8, 10, 12, și 15 kg, ca un interval de greutate de 3 pentru a 15
kg a fost văzut în această populație. S-a constatat că o doză de 60 mg pare adecvată
pentru a realiza 40% f T>MIC la valori MIC de 1 μg/ml, 2 μg/ml și 4 μg/ml. În cazul
în care CIM-urile ar crește la 8 și 16 μg/ml, ar fi necesar să se mărească doza la
100 mg și 200 mg pentru a atinge obiectivul %f T>MIC valoarea de > 40, respectiv.
Pentru o țintă mai agresivă de 80% f T>MIC, o doză de 200 mg nu ar fi suficientă
pentru tratarea pacienților cu MIC de 16 μg/ml. Yu et al. (Yu et al., 2018)
sugerează că perfuzia prelungită poate prelungi % f T>MICși de a
îmbunătăți activitatea antibacteriană. 24-h regimuri de perfuzie continuă pot fi
necesare pentru a atinge 80% f T>MIC. Pe baza acestor constatări, credem că o doză
de 60 mg poate oferi o expunere farmacodinamică adecvată de
40% f T>MIC pentru organismele Gram-negative până la punctul de rupere
pentru Pseudomonas aeruginosa de 4 μg/ml. Cu toate acestea, confirmarea cu o
investigație clinică la sugarii în stare critică este justificată.
Studiul nostru este, după cunoștințele noastre, primul raport privind populația PK
de meropenem la sugarii în stare critică cu vârsta cuprinsă între o lună și doi ani.
Populația PK și expunerea farmacodinamică sunt analizate direct din
concentrațiile libere de substanta. Acest studiu are unele limitări. Modelul final al
meropenemului a fost validat doar intern; validarea externă nu a fost implementată
din cauza numărului limitat de pacienți; în plus, eficacitatea și siguranța
regimurilor simulate de doză meropenem nu au fost evaluate în studiul curent.

Concluziile
A fost dezvoltat și validat un model PK populațional de meropenem la sugarii în
stare critică. S-a constatat că clearance-ul meropenemului a fost corelat
cu clearance-ul creatininei și greutatea corporală, în timp ce volumul distribuției
a fost corelat cu greutatea corporală. Acest model populațional PK ar putea fi
utilizat pentru a sugera regimuri individualizate de dozare a meropenemului la
sugari grav bolnavi.

Autorii articolului
WanlikaYonwisesunNoppadolWacharachaisurapolbSuvapornAnugulruengkittcdP
assaraMaimongkolbWanchaiTreyaprasertun

14
Referinţe
1. Alvarez et al., 2021 JC Alvarez, P Moine, B Davido, I Etting, D Annane, IA Larabi, et al.
Farmacocinetica populației de lopinavir/ritonavir la pacienții cu Covid-19 Eur J Clin
Pharmacol, 77 (3) (2021), pp. 389-397

2. HK Batchelor, JF. Marriott Farmacocinetica pediatrică: considerații esențiale Br J Clin

Pharmacol, 79 (3) (2015), pp. 395-404

3. L Binder, H Schwörer, S Hoppe, F Streit, S Neumann, A Beckmann, et al. Farmacocinetica

meropenemului la pacienții în stare critică cu infecții severe Ther Drug
Monit, 35 (1) (2013), pp. 63-70

4. SI Blot, F Mazăre, J. Lipman

Efectul fiziopatologiei asupra farmacocineticii la pacientul grav bolnav - concepte
evaluate de exemplul agenților antimicrobieni
Recenzii avansate privind livrarea de medicamente, 77 (2014), pp. 3-11

5. JL Blumer, MD Reed, GL Kearns, RF Jacobs, WM Gooch 3rd, R Yogev, et al.

Evaluarea farmacocinetică secvențială, cu doză unică, a meropenemului la sugarii și copiii
spitalizați
Chimioteca agenților antimicrob, 39 (8) (1995), pp. 1721-1725

6. JS Bradley, JB Sauberan, PG Ambrose, SM Bhavnani, DL Rasmussen, EV. Capparelli

Farmacocinetica Meropenem, farmacodinamica și simularea Monte Carlo la nou-născut
Pediatr Infect Dis J, 27 (9) (2008), pp. 794-799

7. S Braune, C König, JA Roberts, A Nierhaus, O Steinmetz, M Baehr, et al.

Farmacocinetica meropenemului la pacienții septici pe dializă susținută cu eficiență
scăzută: un studiu farmacocinetic al populației
Crit Care, 22 (1) (2018), p. 25

8. SE Briscoe, BC McWhinney, J Lipman, JA Roberts, JP. Ungerer

O metodă de determinare a concentrației libere (nelegate) a zece antibiotice beta-
lactamice în plasma umană utilizând cromatografia lichidă de înaltă performanță cu
detecție ultravioletă
J Chromatogr B Analyt Technol Biomed Life Sci, 907 (2012), pp. 178-184

9. JJ Cies, WS Moore, Enache un 2a, un Chopra

Farmacocinetica populației și farmacodinamice țintă atingerea Meropenem la copii mici
în stare critică
J Pediatr Pharmacol Ther, 22 (4) (2017), pp. 276-285

10.JL Crandon, RE Ariano, SA Zelenitsky, AM Nicasio, JL Kuti, DP. Nicolau

Optimizarea dozei de meropenem în populația în stare critică bazată pe funcția renală
Medicină de terapie intensivă, 37 (4) (2011), pp. 632-638

15
11. X Du, C Li, JL Kuti, CH Nightingale, DP. Nicolau
Farmacocinetica populației și farmacodinamica meropenemului la pacienții pediatrici
J Clin Pharmacol, 46 (1) (2006), pp. 69-75

12. E Germovsek, I Lutsar, K Kipper, MO Karlsson, T Planche, C Chazallon, et al.

Farmacocinetica plasmatică și LCR a meropenemului la nou-născuți și sugari tineri:
rezultatele studiilor NeoMero
J Antimicrob Chemother, 73 (7) (2018), pp. 1908-1916

13. K Ikawa, N Morikawa, K Ikeda, M Miki, M. Kobayashi

Farmacocinetica populației și farmacodinamica meropenemului la pacienții pediatrici
japonezi
J Infect Chemother, 16 (2) (2010), pp. 139-143

14. K Kongthavonsakul, A Lucksiri, S Eakanunkul, S Roongjang, S Issaranggoon Na

Ayuthaya, P Oberdorfer
Farmacocinetica și farmacodinamica meropenemului la copiii cu infecție severă
Int J Antimicrob Agents, 48 (2) (2016), pp. 151-157

15. F Mattioli, C Fucile, V Del Bono, V Marini, A Parisini, A Molin, et al.

Farmacocinetica populației și probabilitatea de a atinge ținta meropenemului la pacienții
în stare critică
Eur J Clin Pharmacol, 72 (7) (2016), pp. 839-848

16. NicolauProprietăți farmacocinetice și farmacodinamice ale MeropeneBoli infecțioase

clinice, 47 (Supplement_1) (2008), pp. S32-S40
17. Y Ohata, Y Tomita, M Nakayama, T Kozuki, K Sunakawa, Y. Tanigawara
Regim optim de dozare a meropenemului pentru pacienții pediatrici pe baza
considerentelor farmacocinetice/farmacodinamice
Medicament Metab Farmacokinet, 26 (5) (2011), pp. 523-531

18. EM Parker, M Hutchison, JL. Blumer

Farmacocinetica meropenemului la sugari și copii: o analiză a populației
J Antimicrob Chemother, 36 (1995), pp. 63-71
Suppl A

19. F Mazăre, P Viale, M. Furlanut

Terapia antimicrobiană la pacienții în stare critică: o revizuire a condițiilor
fiziopatologice responsabile de modificarea dispoziției și variabilitatea farmacocinetică
Clin Pharmacokinet, 44 (10) (2005), pp. 1009-1034

20. F Rodieux, M Wilbaux, JN van den Anker, M. Pfister

Efectul funcției renale asupra cineticii de droguri și dozare la nou-născuți, sugari, și copii
Farmacocinetica clinică, 54 (12) (2015), pp. 1183-1204

21. LJ Schlapbach, L Straney, R Bellomo, G MacLaren, D. Pilcher

Acuratețea prognostică a SOFA adaptate vârstei, SIRS, PELOD-2 și qSOFA pentru
mortalitatea în spital în rândul copiilor cu suspiciune de infecție internați în secția de
terapie intensivă
Terapie Intensivă Med, 44 (2) (2018), pp. 179-188

16
22. GJ Schwartz, DF. Muncă
Măsurarea și estimarea RFG la copii și adolescenți
Clin J Am Soc Nephrol, 4 (11) (2009), pp. 1832-1843

23. Farmacocinetica populației de meropenem în plasmă și lichidul cefalorahidian al

sugarilor cu infecții intra-abdominale suspectate sau complicate
Pediatr Infect Dis J, 30 (10) (2011), pp. 844-849

24. JN van den Anker, P Pokorna, M Kinzig-Schippers, J Martinkova, R de Groot, GL

Drusano, et al.
Farmacocinetica Meropenem la nou-născut
Chimioteca agenților antimicrob, 53 (9) (2009), pp. 3871-3879

25. ZM Wang, XY Chen, J Bi, MY Wang, BP Xu, BH Tang, et al.

Reevaluarea dozei optime de Meropenem la sugari și copii în stare critică: o analiză
farmacocinetică-farmacodinamică de dezvoltare
Chimioteca agenților antimicrob, 64 (8) (2020))

26. Z Yu, X Pang, X Wu, C Shan, S. Jiang

Rezultatele clinice ale perfuziei prelungite (perfuzie prelungită sau perfuzie continuă) față
de bolusul intermitent de meropenem în infecția severă: O meta-analiză
PLoS One, 13 (7) (2018), articolul e0201667

17