20 geextract uscat de lemn dulce, 1,0 g glicerol si 0,5 g apa. Totul se emulsioneazd; emulsia rezultata se indeasd cu pulbere de lemn Gulee, pind la obtinerea unei mase de consistenta aluatului. Vom mentiona, spre sfirsit, ca la prepararea pilulelor este nece- sari respectarea stricta a cerintelor igienice: miinile farmacistului si pilularul trebuie st fie curate; pilularul trebuie sters prealabil cu un servefel de tifon imbibat cu alcool sau amestec de alcool si eter, iar dup’ prepararea pilule- lor — spalat minufios cu apa calda, spun si useat; masa piltlara se trece din mojar pe pilular numai cu hirtie per- gaminata, cerinta in cauza find valabila si in cazul cind e nevoie de a alitige magdaleonul Conservarea si perfectionarea pilulelor Cauzele de alterari ale pilulelor se datoreaza agen{ilor sau reac- {illor dintre componente. Pilulele pierd in timp umiditatea, se inti- rese, influentind astiel dezagregarea. Ele pot absorbi umiditatea din atmosferd, in urma cari fapt se inmoaie, devin plate, procesul fiind accelerat.si de cildura. De asemenea, pot surveni descompuneri si inactwvAri.ale substantelor medicamentoase. Se pisireaza pilulele in vase useate, bine inchise, 1a loc ferit de lumina, amestecate, de regulé, ct pulberi conspergante. Se expe. dia’ in eutii mici de carton sau'material plastic, in care se adaugit © mica cantitate de pulbere consperganta, Pilulele cw continut de substante medicamentoase volatile. miro- sitoare, higroscopice se pastreazd in vase ermetic inchise. Cele pre- parate pentru termen mare se verificd tn ficcare lund privind gradul de dezagregare. Ca forma medicamentoasa, pilulele pot fi perfectionate prin fo- lusirea unui sortiment satisiicitor de excipienti pilulari (aglutinanti, decagreganti, diluanti, de refinere a uscarii), Sporirea procentulu pilulelor in receptura magistrala poate fi atinsd prin prepararea aces- tora prin mietodele de turnare, drajefiere CAPITOLUL 10. FORME MEDICAMENTOASE STERILE $I PREPARATE ‘ ASEPTIC. Conditii aseptice de preparare necesit: formele medicamentoase injectabile, oftalmice, pentru nou-nascu{i si sugari, precum gi cele cu antibiotice CREAREA:CONDITHLOR ASEPTICE Forinéle medicamentoase sterile se prepara in farmacii exclusiv in blocuri aseptice (fig. 100), care prezinté in ansamblu complexe incte, in activitatea farmaciilor. Blocul aseptic este compartimen- tat In eamere pentru desfasurarea circuitului tehnologie: comparti- imentiil de intrare gi echipare, compartimentul de pseparare a forme- 286ig. 100, Schema de comunicare a blocului aseptic en alte compar: timente: " compariment_ de inrare gl schpare: compartment de_preparare Sompartiment pests eizngare” gi tichetire; “S— Pentiru un gir de substante medicamentoase trebute sf se cunoas- ca exact gradul de hidratare (numarul de molecule de apa cristali- zate), in scopul obfinerii concentratiei prevézute. Substanjele medicamentoase folosite 1a prepararea solujiilor in- jectabile sint supuse unui control adaugator la puritate: de exempli, Se verificd lipsa de substante pirogene in glucoza, solubilitatea in etanol a calciului clorid gi continutul de fier in el, lipsa de amine, araform si saruri de amoniac t hexametilentetraming, precum gi fipsa de impuritati organice In cafeina-natriu benzoat, Solufia. de cafeina-natriu benzoat, pe Tinga cele expuse, nu trebuie si se tul- bure sau si formeze precipitat fa incalzire timp de 30 min. ‘Magneziul suliat se foloseste numai dac& nu confine mangan, iar eufilina trebuie sa contind’o cantitate sporita de etilendiamina (22% in loc de 14-18%), fiind supusé unui control addugitor la solubilitate Natriul| hidrocarbonat sub forma de solufie 5% trebuie si cores- punda cerinjelor adaugatoare la proba de limpezime. Solufia de gelatind medicinala 10% se supune controlului la pirogenitate. Antibioticele se verified privind pirogenitatea, toxicitatea si lipsa substanfelor cu. acfiune histaminicd. Atropina sulfat se va folosi numai de calitatea «pentru injectii». Substanjele medicamientoase intrebuinfate la prepararea solufiilor injectabile se vor pista in dulapuri aparte, in recipiente sterile 19 F. Diug, 1. Teigubeneo 280fnchise cu dopuri rodate. La umplerea recipientelor cu cantita{i nof de substan{e medicamentoase, primele se vor spila minufios de fie- care data si se vor steriliza. O cerinta deosebiti fata de unele substante medicamentoase, pre- cum si fat de solven{i, este lipsa fn ele a substanjelor_pirogene, produse ale metabotismului si descompunerii microorganismelor si celulelor microbiene moarte. Chimic, pirogenele bacteriene prezinta substante macromolecilare (masa molecular circa 8000; sint de ori- gine lipopoligiucidieé, moleculele lor dimensionale find euprinse in- tre 50. nm—1 ym). Substanjele pirogene se impart in dowd grupe: exogene (in temei, bacterii) si endogene (celule-fesuturi). S-a stabilit c& lipopoliglucide- le stat parte component a uewbranelor celulare ce poaria sarcint negative si ci anume ele genereaza efectul pirogenic, in timp ce mi- croorganismele care poarta sarcini pozitive nu contin lipopoligiucide gi nu sint pirogene. Introduse in organism, substanfele pirogene dus la sediderea tensiunii arteriale, cianozi, frisoane, grejuri, vomitiri, ceresterea temperaturii corpului etc. Substantele pirogene sint termostabile, solubile in ap si tree prin filtrele ohisnuife, pot dializa, ins stnt refinute de ultrafiltre. Desi apa petri: injec{ii se obtine prin distilare si poate contine aceste substante: ultimele nu sint volatile, insd pot nimeri in colee- tor cu picdturile de apa pe care le conjin vapor Substan{ele pirogene pot fi inlaturate din vehicul si substantele medicamentoase prin, metode fizico-chimice si chimice. Depirogeni- zarea poate fi infaptuitd atunel cind lichidul este treeut prin dispozi- tivele de filtrare (coloanele de absorbfie) cu agen{i chimict (carbune activat, celulozi, risini schimbiitoare de ioni), precum si prin mem- brane din aceta{i pentru ultrafiltrare de tipul Viadipor. ‘Apa pentru injectit poate fi purificata si cu ajutorul electrofiltre- lor, utilizind electrozi de argint si de staniu, Principiul metodei chimice de purificare consta in descompunerea si oxidarea substantelor pirogene cu hidrogen peroxidat, kalin per- manganat ete. Tuburile si vasele de sticl’d se prelucreazd cu solutie fierbinte acidulatti de kaliu permanganat 1% timp de 25—80 min {pentru prepararea ci, 1a 10 parti de solutie kaliu permanganat 1% se adauga 6 par{i de solutie acid sulfuric 1.5%). Substan{ele pirogene pot fi degradate si p: traviolete. Apa pentru injecfii nu este singura cured de substante pirogene. Ultimele pot fi prezente si in substantele medicamentoase, precum si in recipientele folosite ia prepararea formetor medicamentoase, in Inaterialul de cauciue tntrebuinfal la-ambalarea acestora, Conform datelor intilnite in literatura de specialitate, controlu- lui ia pirogenitate sint supuse formele medicamentoase lichide ce se introduc in organism in volume ce depasese 10 ml, uneori —5 ml. Aceasta se refera la solufiile de glucoza, natriu clorid 0,9%, gelatina, solutiile saline si substituentele singelui, ele fiind introduse in can- 4itdti mari 290 iradiere cu raze ul-Controlul pirogenititii se infliptuieste conform cerinjelor Farm: copeii, aplictnd metoda biologicd. Proba consté in urmarirea ridicé rii temperaturii la animalele de experienta dupa administrarea intra- venoasi a unor solutii injectabile. Metoda fnsa nu caracterizeazd reactia din punct de vedere cantitativ si nu poate fi utilizata tn condifii de farmacie Actualmente, se efeciueazi cercetiri tn scopul elaborarti_ unor meiode fizico-chimice de determinare a pirogenilor. Ele ofera posi bilitatea de a determina experimental cantitifi de pind la 10 micro- organisme in 2 ml solutie. Drept comparatie vom mentiona ca ani- malele de laborator (iepurii) mu reacjioneaz’ la aya cantit’fi de mi croorganisme. A fost elaboratii o metodi noua de determinare a pirogenilor, ba- zatd pe reactia formaril de gel, Pentru determinare, 1 im de solutie a modelului_studiat se introduce in mediul_agar-peptond, se termos- tateazd le 37°C timp de 3 ore. Pe o lama de sticl’ se picurd tret picdturi separate de solufie kali hidroxid 3%: in dowd se introdua coloniile obtinute, iar a treia serveste drept test-control. Soluitia se amesteca timp de 60 s, apoi se constata vizual obtinerea gelului, ca- re rezulta alunci cind in probe exist pirogene. Metoda poate fi uti- lizatd in conditit de farmacie si posibil c& le va substitui treptat pe cele neadecvate. CALITATEA SOLVENTILOR La prepararea formelor wedicamentuase sterile se ulilizeaz’ di- ferifi solventi: ap pentru injectii, uleiuri vegetale, mai rar — ameste- curi de ap’ — alcool —glicerol, ‘ulei—eter etilic si solven{i orga- nici anhidri (etilen si propilen glicol). Ultimii sint folosifi in eazul substantelor_medicamentoase ce se descompun sau se inactiveazd repede in solutitle apoase. Solventii se aleg in functie de capacita- tea de dizolvare a substantelor medicamentoase si viteza de resorb- tie necesard. Dacd avem nevoie de 0 resorbtie rapida, se foloseste apa pentru injectii, iar pentru a obtine o resorbfie lenta, cn actiune de lunga durata se foloseste uleitl vegetal, in care substanfele me- dicamentoase se dizolva sau se aduc in stare de suspensie. Solventii folositi 1a prepararea formelor medicamentoase injecta- bile trebuie si fie puri, sa dizolve sau si menfind tn suspensie sub- stanjele medicamentoase, sii se supuna sterilizarii {ari descompune- re, precum si st fle conservabill, asigurind stabilitatea si pastrarea integrittii substantelor active, Ei trebuie si nu reactioneze cu sitb- stanjele medicamentoase si sé nu posede la resorbiie efecte tera- peutice proprii, reactii locale etc. Apa pentru injec{ii (Agua pro injectionibus) Acest solvent corespunde cerin{elormonografiei «Aqua pi tru inject farmacopeice injectionibus». Spre deosebire de apa purificati, apa pen- i trebuie sa fie si apirogend.Fig, 102. Aevadistilatoare pentru objinerea apel pentru inject: a model A; b model ABVSuf; ¢ —ABVS26 La prepararea formelor medicamentoase injectabile in condit aseptice fara sterilizare ulterioard se foloseste apa pentru injectii sterilizata, care se pastreazd timp de 24 ore la temperatura 5—8°C sau 80—90°C. La prepararea apei pentru injectii se folosesc acvadistilatoare previzute cu dispozitive speciale — separatoare (centripete, pelicula- re, de volum, combinate)— menite sé fixeze substantele pirogene, mi- croorganismele si toxinele ce pot fi antrenate in colector cu picati rile de apa continute de vapori. Se aplicd aparate de diferite model AAI, AEVS-4, AEVS-25 etc.* (lig. 102). Sa examiném unul dintre aparatele numite, AEVS-4. El este al- ctuit din cazan sau camera de evaporare, conducta de vapori (aco- peris si tuburi de conectare), colector, dulap electric si dispozitiv magnetic antierusti (DMA). Pe parcursul conductei de alimentare cu apa, in scopul inlaturdrii sérurilor si impuritatilor, se monteazd DMA. Excesul de ap’ din cazan se aruncd in canalizatie. Vaporii care ve oblin in camera de evaporare tree prin separator, apol nl- merese prin condueta in colector, unde, datorita cdmasii de racire cu apa, se racese si condenseaza. Alt aparat, AEVS-25, const’ din vaporizatori de gradele inti si doi, colector de apa pentru injecfii, conduct si dulap electric. Pe parcursul conductei de alimentare ct: apa, in scopul inlaturarii saru- Tilor si impuritatilor, la fel se monteazi’ DMA. Apa nimereste mai * Cire indicd productivtatea aominal’ a aparaelor respective: 25 Vora. i f ss 92. 4gintii in vaporizatorul de gradul doi; cind flotorul opreste apa, aceas- ta nimereste in vaporizaiorul de gradul intli, Concomitent cu tur- | narea apei in vaporizator, pe o {eava special se toarna in cimasa de racire a colectorului apa potabila. Vaporii rezultati in vaporiza- torul de prima treapta tree prin separator, apoi nimerese prin con- ductele de vapori in camera de incalzire al celui de al doilea vapori- zator. In camera de incalzire, ei pierd partial c&ldura la incdilzirea apei si formarea vaporilor in vaporizatorul de gradul doi si partial condenseazi, Amestecul de apa-vapori din camera de incalzire si vaporii care au trecut prin separatorul vaporizatorului de gradu! doi nimeresc prin {eava in colector, unde, datorité mantalei de racire a acestuia, are loc condensarea completa amestecului apa — vapori. Apa pentru injectii se colectcaza in recipiente metalice eu volu mul 6, 16, 40, 100. si 250 1. Solventi neaposi Solventii neaposi se aleg dependent de capacitatea de dizolva- re, polaritate, densitate, viscozitate, stabilitate si actiune fiziologica. In majoritatea cazurilor, ei se utilizeazi in amestec eu apa pentru injectii. Dintre solventii miscibili eu apa mai des sint folositi alcoolii, polialcoolii, esterii, eterii, iar in calitate de produse lipofile— uleiu- tile vegetal Alcoolul etilic se foloseste in amestec cu apa pentru injectii, mai ales pentru glicozidele din digitala (pentru digitoxin’ —40—50% , pentru digoxina — 70%). Solutiile injectabile sint dureroase, dil teaza vasele cutanate $i irita fesuturile. Plus la acestea, alcoolul eti- lic poseda actiune farmacologiea proprie. Glicerolul se foloseste la fel in amestec cu apa pentru inject sporind capacitatea de dizolvare a acesteia. Pentru prepararea sol {iilor injectabile intramusciflare, el se amestecd cu ap in proportii pind la 30%. Propilenglicolul se amestect cu apa pentru injectii si nu se ames- tecd cul uleurile. Stabilizeaz& solutiile unor substanje medicamentoa- se care In apa sulerd degradiri hidrolitice. Poate fi sterilizat ter- mic. Se foloseste in amestec cu apa in proportii mici (I—3"%). Spo- reste solubilitatea barbituratilor, vitaminelor A si D, digoxinei, clo- | Famfenicolula Acootul benzili picid un iehid sect att cu apa, eit sf eu uleiurile vegetale. Mareste coeficientul de dizolvare a unor ‘sub- stanje medicamentoase in apa si in ulel, posed actiune antisepti- c&, anesteticé de suprafata, sporeste stabilitaiea substantelor medi- camentoase. Se foloseste in’ amestec eu apa in proporjii pina la 5% Polietilenglicolii. La prepararea solujiilor injectabile se intrebuit teazi produse lichide de polietilenglicoli, cu masa molecular 200— 600 (pentru substantele medicamentoase care hidralizeaza in apa). Pot Ii sterilizafi cw vapori sub presiune, 298Oleatul de etil se utilizeaz’ ca substituent al uleiurilor vegetale, deoarece este un produs bine definit, cu capacitate mai mare de di- zolvare decit a uleiurilor si cu viscoitate mai mica. Se foloseste ‘maj ales la prepararea solufiilor injectabile cu vitamina A, hormoni. Uleiurile vegetale Uleiurile vegetale se utilizeazd atunci cind substantele medica~ mentoase se dizolv numai in ulet si nu poate fi obtinuta solujie apoasa sau eind este necesard o vitezd de actiune moderata a prepa- ratului, Ele nu se administreaz’ decit intramuscular, deoarece in- jectarea subcutanata produce iritafii locale, iar cea’ intravenoas oate provoca eimbolii pulumonare (excepfie — unele einulsii de Cipul /A, administrate intrayenos in volume apreciabile). Uleiurile vegetale utilizate la prepararea formelor medicamentoa- se injectabile se objin prin metoda presirii la rece. Fle nu trebuie s& conjind acizi liberi (indicile de aciditate si nu dep&seascd 2,5), pre- cum si viscozitate marita (refine trecerea ul prin acul serin- gii). Ele trebuie si fie complet curalate de substante proteice, ames- tecuri de cenusa si si se deshidrateze usor. Obisnuit, se folosese uleiurile de amigdale, piersici, prune si caise, ele servind drept ve- hicule pentru forme medicamentoase parenterale cu acfiune prolon- gat Desi in mediile uleioase nu exista condifii prielnice pentru dez~ Yoltarea microorganismelor, pentru siguran{a tn solufiile injectabile gt ule se adauga substante antiseptice. Este necesard la fel si Sncalzirea la temperatura mai ridicat, comparativ cu alfi solventi, 2 ulciurilor vegetale, dat fiind c microflora pe care acestea 0 con fin se distrage ca utmare a descompunerii pirogenice a proteinclor si mu ca rezultat al coagularii lor. _ Uleiurile vegetale mai prezinta dezavantaj prin faptul ci eu timpul se autooxideaza sau rincezese si nu mai pot fi folosite in sco- puri farmaceutice STERILIZAREA: METODE $1 APARATAS Sterilizarea prezinta o operalie prin care microorganismele vii, sub form vegetativa sau sporulatd, sint omorite sat inliturate di preparatele medicamentoase sau materiale, Ea trebuie mentinuta pe intreg parcursul prepararii formelor medicamentoase injectabile. Eficienta sterilizirii depinde de proprietatile fizico-chimice ale sub- stantelor medicamentoase, substanfelor auxiliare si gradului de re- zisten{i a microorganismelor. Deosebim doua procedee principale de sterilizare: inlaturarea mi- eroorgenismelor din obiect; inhibarea capacitatii mieroorganismelor de a se dezvolta. La sterilizare prin metoda intii are loc separarea microorganismelor din solufie prin intermediul filtrarii si ambalarii, fn scopil evitirii contaminarii ulterioare pe parcursul” conservarit, Al doilea procedeu de sterilizare se bazeazé pe folosirea a factorilor fiziei si chimici de distrugere a mictoorganismelor. 204Fig. 103. Sterilizatoare eu vapori: ‘J auloclart werent 2-—ateizator pentru totutt imodel OK-100; 1 Tatil ioe model dP D-aie cs : Sterilizarea se infaptuieste prin metodele termica, chimica, pre- ‘cum si prin filtrare, iradiere etc, fiind reglamentata de o monografie farmacopcic’ respectiv’ 295Metode termice de sterilizare Folosirea temperaturilor inalte la sterilizare se bazeaza pe distru- gerea pirogeneticd a celulelor microbiene, coagularea ireversibilé a proteinelor sau distrugerea sistemelor enzimatice a mieroorganisme- lor. Sterilizarea eu vapori sub presiune se efectueaz& cu vapori satu- rati (presiune excedentara): 0,11+0,02 MPa, la temperatura (120+ -+2)°C; 0,240.02 MPa la temperatura (132+2)°C, in sterilizatoare cu vapori (fig, 103) Sterilizstorul eu vapori (autoclava) este fabricat din metal si compus dintr-o incinté, previzuta in partea superioara cu un capac care inchide ermetic cazanul cu ajutorul unor suruburi. Capacul ca- zanului este previzut cu manometru, ventil de siguranta, robinet pentru evacuarea aerului. El se inchide etang cu ajutoril tmei gar- nituri demontabile, astfel ca si nu iasa vaporii. Cazanul se umple pina la nivel cu apa, care se incalzeste electric sau ct un arzator de gaz. Cind apa din cazan incepe si fiarbS, vaporii, o datd cu iesirea lor din cazan, evacueazi treptat si aerul din autoclava Procesu! este adecvat, dact spatiul sterilizatorului cu vapori este umplut numai eu vapori de apa saturati Apa care se introduce in sterilizatoru! cu vapori trebute s& fie lipsitd de séruri. Obiectele pentru sterilizat se asaz4 pe un suport in spatiul incintei de sterilizare. Se inchide apoi robinetul, se con- tinua incalzirea pina cind manometrul indie’ presiunea corespunzi- toare temperaturii Ia care se face sterilizarea (de obicei, la 120°-+ +2°C). Pentru sterilizare optima sint necesare atit fnlaturarea inte- gralé a aerului din camera de sterilizare, cit si aranjarea corectd a obiectelor supuse sterilizirii, pentrn ca ele si fie scaldate liber de vapori. Un aspect important al sterilizarii prezint& momentul din care incepe inregistrarea timpului de lucru, care trebuie si inceapa numai cind materialul de sterilizat atinge temperatura necesara si s-a pro- dus egalizarea temperaturii in intreg sterilizatorul cu’ vapori Camera de sterilizare poate avea diferite dimensiuni si pozitii, In functie de pozitie, deosebim sterilizatoare cu vapori orizontale si verlicale. Sterilizarea cu vapori Ia temperatura 120-9°C se recomandi pen- tru solufile substantelor medicamentoase, durata procesului fiind in depedenta de proprietatile fizico-chimice ale substan{elor medicamen- toase, de volumul solufiei si aparatajul utilizat (tab, 24) Substantele medicamentoase se sterilizeaz’ in_flacoane sterile ermetic inchise, grasimile si uleiurile vegetale—in recipiente in- chise etans. Prin procedeul fn cauza se sterilizeaz si ustensilele din sticla, portelan, metal, materialele de pansament, precum si tifonul, vata, hirtia de filtru, hirtia pergaminata. Durata sterilizurii materialelor 296Tabelnl 2% Modul de sterlizare a solutilor injectabile ta temperatura 120°-+2°C ta minima de ti, in mat prone, 8 2 15 menfionate la temperatura 120+2°C — 45 min, iar la 132+2°C — 20 min. La sterilizarea oblectetor din cauctue se foloseste primul pro- cedeu de sterilizare, Instalatiile destinate pentru sterilizare prin filtrare se sterilizea- 24, impreuna cu filtrele-membran’, la temperatura 120+2°C timp de 18 min (filtre cu diametrul 13 si 25 mm), 30 min (filtre cu diametrul 47, 50, 90, 142 mm) si 45 min (filtre cu’ diametrul 293 mm). Obiec- tele sus-numite se sterilizeazd in casolete de sterilizare, in ambalaj din hirtie pergaminat’ sau in strat de pinzt dublu. Tn cazuri exceptionale se admite sterilizarea la temperaturi_ mai sezute decit 120°C, cu conditia ca procedeul s& fie respectat conform monografiilor larmacopeice respective. Metoda sterlizirii cu aer Sterilizarea cu aer incdilzit se infptuieste in etuve, 1a temperatu- ra 180—200°C (fig. 104). Eficacitatea metodei depinde de urmatorii factori: temperatura si durata procesului; masa probei; gradul de arn Ne a or us i Fig. 104. Steriiizator cu ger Incdlalt (ltva) model $88-250 297Tabelul 2 Regimul de sterilizare eu aer Ineilzit pentru substantele medicamentoase pulveru= ‘ente termostabile aca probe g “Temporatuea,*@ a Pind Ja 25 180 30 25—100 200 10 130, 40 200 20 180 60 “100-200 200 30 Tabelut 26 ‘Regimul de sterilizare cu aer inedlett pentru wlefuci gt exciplenfi a 2 % | 20 | 20 conductibilitate termic& a obiectelor de sterilizat si felul de plasare a acestora in etuva. Metoda sterilizairii cu aer inedlzit se foloseste mai ales Ja sterili- zarea substantelor pulverulente (nairiu clorid, zinc oxid, novocaina, streptocida, sulfadimezina etc.), precum si a’ uleiurilor vegetale si minerale, a grdsimilor, lanolinei, vaselinei, cerii, Pentru fiecare din- tre obiectele de sterilizat sfnt’ elaborate regimuri adecvate (tab. 25, 26). Materialele din sticla, metal, cauciue siliconic, portelan, instala- fiile de stetilizire prin filtrare se sterilizeazi [a 180°C ‘timp de 60 min. Eficacitatea metodelor termice de sterilizare se verificd cu ajuto- rul dispozilivelor de indisural, lestelor chimice sl blologice. Testul chimie al sterilizérii const tn faptul c& substanta chimi- ci respectiva isi modifica culoarea sau starea fizicd 1a anumifi para- metri de sterilizare. In calitate de indicatori chimici pentru contro- Iul metodei termice de sterilizare pot fi folositi: acidul henzoie (punct os topo 123-124 570), malate (180°C), cifeniihdrasing (180°C), acidul ascorbic (187—192°C), tiourea (180—184°C), acidul succi- nic (punt de topire 187—192°C) ete. Controlul bacteriologic se execul cu ajutorul testului respectiv, tn calitate de biotesturi folosindu-se probe de sol de livada, precum 208yi test-microorganisme (colonii pure de microorganisme care formea- 24 spori de tipul Bac. subtilis, Bac. mestentericus etc), introduse ‘in aparat pe materiale speciale. Sterilizarea cu substanfe chimice Sterilizarea cu gaze. Obisnuit, se foloseste etilenul oxid sau amestecul Jui cu diferifi flegmatizatori (metil bromid, bioxid de carbon, freoni cic.). Mai freevent se intrebuinjeaz’ amestec de etilen oxid tt metil bromid, in raportul 1:25. Sterilizarea cu gaze se exceuti in oparate de sterilizat ou gaze, stafionare sau portative, avind urmatoarele regimuri: etilen oxid — doza 2 gidm’, temperatura sub 18°C, umiditatea relativ’ 80%, dura- ia 960 min (16 ore); amestecul etilen oxid—metil bromid: doza 2 lt, temperatura BH+5°C, umiditatea relativé 80%, durata 360 min (6 ore) Ohicctele de sterilizat eu gaz se impacheteaza in cutii confectio- siate din pelicul’ de polictilend cu grosimea 0,06—0,2 mm sau tn hir- tie pergaminata, metoda find recomandat mai ales pentru obiectele de caucinc, sticlé, metal, polimeri Sterilizarea cu gaz are si dezavantaje: inflamabilitate; lipsa iner~ fiet chimice; actiune iritanté, Materialele sterilizate cu. gaz se folo- sese numai dup’ degazare, calitatea cireia se verificd cu ajutorul testelor chimice si biologice Sterilizarea cu solufit. In aceast& metoda sint folosite solufit de hidrogen peroxidat si preparatul Dezoron-1. Sterilizarea se efec- tueazd in vase Inchise, confectionate din sticld, masé plasticd sau acoperite et email, Eficacitatea ei depinde de concentratia sub- stanfei active, durata sterilizarii si temperatura solutiei utilizate in calitate de agent. Obisnuit, pentru aceasta metoda de sterilizare se foloseste solu- tie de hidrogen peroxidat 6%, cti temperatura sub 18°C, durata fiind 360 min (6 ore), sau la temperatura 50°C — 180 min (3 ore) In acelasi scop se foloseste solutia de dezoxon 1%, cu tempera- tura sub 18°C, durata aledtuind 45 min. Sterilizarea cu solutii chimice se efectueaza prin cufundarea com- pleti a obiectelor in solufie pe timpul respectiv, acestea find spAla- te apoi cu apa sterili tr coudifit aseplice Metoda de sterilizare cu substanje chimice se aplic’ pentru usten- sile de material plastic, cauciuc, metale inoxidabile. Regimul de ste- rilizare se supravegheaza prin metode fizico-chimice — delerminarea continutului substanfelor active in solufia inifiala si tn cea cu ca- re se lucreaza, precum si a temperaturii atesteia. Aceste metode chimice de sterilizare se aplicd pentru materialele ‘care nu tezista la sterilizare cu vapori si aer.Fig, 105, Schema dispozitivului de sterilizare prin filtrare model Fig, 208, SP prin ft et enelor; 2 —conducis pentru soltia idle alimentare tu sate, Sc tinioneitar Pe dontacts dee ductor e ga? model ‘BKAI MTomlenva “de. preapresine area prin filtrare Solujiile substantelor medicamentoase termolabile se sterilizeaz: prin filtrare, eu ajutorul filtrelor cu. membrane si filtrelor de adinci me, care relin microorganismele si sporii lor. In acest scop se folo- sese dispozitive de sterilizare speciale (fig. 105). Filtrele cu membrane retin microorganismele dupa principiul si- telor (cernerii), ele posedind dimensiunea porilor constant’ pe tot parcursul procesului (diametrul maxim nu depaseste 0,25 um) Filtrul de adincime se caracterizeaz printr-un mecanism com- plieat de retinere a particelelor (cernere, absorbfie), avind in majori tatea cazurilor diferite dimensiuni ale porilor. Penteu filtrele cu membrane, in specificatiile tehnice este indi- cat — subeutan: Tnigavenos. 1" strat cornos; 2S epiderm 3 — dent, =ii intraarteriale (ew acfiune imediata); injecfii intraarticulare (practicate in arliculatii, eu seopul de a objine un efect local: administrarea corticosteroizilor cu actiune antiinflamatoare); injectii intracardiace, intrasternale, peridurale (in temei, folosite fn cazuri de urgenta) Mai exista metode de injectare intrapleurala si intraperito- neal Prepararea solufiilor injectabile In conformitate cu Farmacopea de Stat si alte documente tehni- ce de tioimare, solufiile injectabile se preparé prin metoda masé-vo- lum, Schema tehnologied conjine o serie de etape succesive: alege- rea flacoanelor, dopurilor si altor materiale auxiliare, spalarea $1 sterilizarea flacoanelor, dopurilor si substantelor auxiliare; prepara- Tea solujiilor injectabile, stabilizarea yi analiza calitativa si cantita- tiva acestora; filtrarea solufiei; umplerea flacoanelor si astuparea lor; controlul privind incluziunile mecanice; sterilizarea solutiilor; contro! repetat al solutiilor sterilizate; etichetarea. Ambalajul medicamentelor injectabile. Formele medicamentoase injectabile se conditioneaz& in flacoane de sticla si in pungi de ma- terial plastic, care asigura stabilitatea gi sterilitatea lor. Flacoanele se coniectioneazi din sticlé neutra tip singe conser- vat, SN-2, avind capacitatea 50, 100, 250, 450 si 500 ml, Se folosese la ambalare si flaconage pentru condifionarea preparatelor medicamentoase, Ia fel din sticld SN-2, cu capacitatea 10 $i 20 ml. In cazuri exceptionale se admite folosirea la ambalarea formelor medicamentoase in cauzi a recipientelor din sticlé alcalé sau din sticla medicalé pentru ambalaj stravezie, dotate eu dopuri. Aceste recipiente se utilizeazd numai dupa prelucrare speciala si numai pentru solujiile injectabile cu termen de valebilitate ce mu depa- seste 48 ore Sticla prezint’ ca atere o solufie solida supraracitt de silicati (Na,SiOs}. 51 oxizi ai_metalelor (Na2O, CaO, MgO, B:O;, AlsOs), Gintre care natriul silicat este solubil in apa. Aceasta spali bazele alcaline de pe suprafata ambalajului, natriul silieat trecind in so- lujie si supunindu-se hidrolizel. Ca rezultat, apa poate capita reac- tie alcalin substantele medicamentoase pot swieri in mediul alcalin rezultat diferite modificdri (hidroliz8, oxidoreducere ete.). Pentru inchiderea flacoanelor se folosese dopuri de cauciue cu caracteristici ce corespund restricfiilor documentelor tehinice de nor- mare. Distingem diferite tipuri de dopuri: 1R-21 (culoare bej), din cauoiue de silicon; 25 P (ctloare rosie), din eaticiue natural; 52-369, 52-369/1, 52-369/11 (culoare neagra), din cauciuc butilic, Utilizarea Fepetata a dopurilor de cauciuc primite in farmacie din sectiile de boli infectioase ale spitalelor se admite numai dupa o prelucrare fespectivi, Este interzisa folosirea dopurilor care au mai mult de rel oriticii. 20 E. Divs, I, Tigubenco 305Fig, 107. Dispozitiv semiautomat pentru etansarea flecoa- nelor cu cépacele fe aluminiu mo del ZB, La etangarea flacoanelor cu solutii injectabile se folosese si dopuri cu. mai multe orifieii, ins acoperite cu pelicule de celofan fird lac, deoarece acestea nui provoacd modificari fizico-chimice ale substanjelor medicamentoasi La prepararea solutiilor injectabile cu continut de substante ga- zoase (etanol, natriu hidrocarbonat), acid paraaminosalieilic, ac ascorbic etc. dopurile de cauciue se folosese numai o singura data. Flacoanele de sticla pot fi inchise de asemenea cu dopuri rodate de sticla, care se spali si se sterilizeazd concomitent cu ustensilele de sticlé. Dacd se folosese dopuri de sticlé, ultimele se invelese cu hirtie pergaminata muiaté in ap’ (ea devine moale fara a pierde din durilate, iar dupa uscare incinge strins gitul recipientului si dopul). Flacoanele mai pot fi astupate cu dop de cauciue prevazut cu garnituré de aluminia valtata pentru etangare, avind portivnea cen- trald liber pentrn a introduce acul de seringi. Etansarea cu astfel secon sa ‘efectueaza cut ajutorul unui dispozitiv semiautomat (fig. 107 Recipientele si dopurile utilizate 1a ambalarea formelor medica- mentoase injectabile se spala si se dezinfecteaza conform restricfiilor documentelor lelutice de noriuare. Prelucrarea recipientelor, dopurilor de cauciue, cipicelelor de aluminiu. Recipientele noi, precum si cele folosite aduse din sectiile spitalelor de boli infectioase se clatese in exterior si interior cu apa potabild, pentru a inlatura impuritafile mecanice, ‘resturile de sub- stanfe medieamentoase, apoi se inmoaie pe 20—25 min in solufie calda (50—60°C) de detergent; cele impurificate se tin in solutie aproximativ o ord, In calitate de detergenti se folasese: suspensia pulberii de mustar 1:20, solutii apoase de Dezmot (0.25%), Progress, Novosti, Lotos, Asira (0,5%) 308Dupa inmuiere, recipientele se spall cu aceeast soluffe folosind rasparul sau masina de spalat, apoi se clatesc de tref ori cu apa potabila si de trei ori ew apa purificata proaspat preparata. Pentrit a verifiea ealitates curatari recipientelor,supratafa inter. na a lor, spalata si uscata, se inmoaie cu 3—5 mi solufie colorata care se agitd timp de 10 s, in seopul de a o repartiza uniform pe pereti, apoi se inliturd bruse eu stivoi de apa. Dacd vasul e curat, pe peretii lui nu trebuie sé ramind pete galbene (gradul intti de pu- tificare). Prepararea solutiei colorate: in 70 ml etanol 90% inedilzit la 60°C se dizolva cite 0.2 g de coloranti marunfiti (sudan ITI si bastru de metilen), apoi se adaugé 10 ml solutie de amoniac 20— 25% si 20 ml apa purificata; totul se agitd. Solutia poate fi util zata timp de sase luni Gradul de indepariare completa @ detergentilor prin spilare se determina prin umpleres deplina cu apa purificald recipientului gi clitires lui, In apa rezultata se inmoaie un tampon de vata, pe care se picura 1—2 picituri solufie de fenolitaleing, Prezenfa reziduului de detergent va condijiona apsrenta culorii roze. Dopurile de cauciue neutilizate se prelucreaza astfel: se spala ma- ‘nual ori in masind de spalat cu solutie incdlzité 1a 50—60°C de 0,5%' detergent Lotos ori Astra timp de 3 min (raportul dintre masa do- purilor si. solutiilor detergentului—1:5), apoi_ se clatesc de cinei ori cu apa potabild fierbinte, se fierb timp de 30 min cu solutie de natriu hidrocarbonat 1%, se spala cu. apa potabila, apoi de doud ‘ori cu apa purificata. Astiel prelucrate, dopurile se introduc in vase de atiela, se loarna peste ole api purifioats, vasul se asiupa si se sterilizeazé in autoclavi 1a 129°C timp de 60 min, pentru a inlatura de pe suprafat’ reziduurile de sulf, tiuram, zine si alle impurit&ti, Dupa sterilizare apa se inlaturd, iar dopurile se mai spala o data ‘cu api purificata, apoi se sterilizeazi in casolete de sterilizare la 122°C timp de 45 min, Daca dopurile de cauciue se prepara in rezerva, ele nu se steri- lizeazé dupa preluerare, ci se usted in eluva la temperatura mai Joasa de 50°C timp de 120 min. Se pastreazé nu mai mult de un an in recipiente inchise, 1a loc racoros si ferit de lumina. Tnainte de in- trebuintare se sterilizeaza la 122°C timp de 45 min. Dopurile de cauciue utilizate se clatese cu apa purificata proas- pat preparatd, se fierb de doud ori timp de 20 min cu ap& purifica- 4a, schimbind-o de flecare data, apot se sterilizeaza la 122°C timp de 45 min. Astfel sterilizate, ele se pastreaz’ in casoleie inchise timp de 72 ore. Dupa deschiderea casoletelor, dopurile pot {i ut zate numai pe parcursul a 24 ore. Capacelele de aluminiu destinate pentru ambalarea solufiilor in- jectabile si picdturilor oftalmice se mentin 15 min in solutie 12% de detergent incalzita la 70—80°C, apoi se spald cu apa potabila -curgatoare si se usucd in etuve 1a 50—60°C, Se pastreazd in vase Inchise, pentru a exclude impurificarea Stabilizarea solutiilor injectabile, Una dintre cerinjele principale fata de solutiile injectabile este stabilitatea lor in procesul prepara 307tii, plstririi de lung’ durat& si utiliz’rii. Acest factor e deosebit de important dacd se ia in considerate faptul 4 prezen{a canttati- lor infime a produselor de descompunere a substanjelor medicamen- toase in singe si {estturi poate avea urmiri grave pentru bolnav. Metodele contemporane de analiza a solutiilor injectabile (croma- tografia, spectrofotometria, electroforeza etc.) oferd posibilitatea stu- dierii aprofundate a schimbirilor calitative si cantitative in solutii, prectim si a cineticii produselor chimice (hidroliza, oxidoreducere, decarboxilare, polimerizare, destructie fotochimicd etc.), cit sia sta- bilirit marimti optime a pH-ului mediului, a selectarii stabilizatoru- lui, termenelor de valabilitate si de administrare a solutiilor. Pentru a miiri gradual de stabilitate a formelor medicamenioase tru injecii se aplicd diferite procedee fizice si chimice de stabi- izare. Procedeele jizice de stabilizare a solutiilor injectabile includ: fierberea apel pentru injectit cu ricire ulterfoard rapid’; saturatia apei cu bioxid de carbon si gaze inerte; recristalizarea substantelor medicamentoase; prelucrarea solutiilor cit adsorbanti. In conditiile de farmacie, cel mai frecvent utilizata este fierberea apei cu racire ule terioard brusc’, in urma céreia confinutul de oxigen liber tn apa se micsoreaza de la 9 pind la 1,4 mg la 1 litru, micsorindu-se ast- fel intensitatea proceselor de oxidoreducere, Procedeul de fierbere cu ricire ulterioard brused este folosit de asemenea ett scopul micgorarii confinutului in apa pentru injectii a bioxidului de carbon —fapt de mare important in cazul solutiilor substanfelor medicamentoase care formeaz cu el precipitate insolu- bile sat care se deseompun in prezenta lui. Din aceste considerente, cu apa pentru injectii proaspat fiarta se prepara solufiile de hexenat de 25 si 10%, cele de cufilin’ 12% ete, Recristalizarea substantelor medicamentoase se aplicd pentru a inlitura impuritatile ce se conjin in substantele medicamentoase. Procedeul poate fi folosit pentru purificarea hexametilenteireminel, in caz daci substanta medicamentoasa nu corespunde cerintelor de calitate peniru injectii (confine amine, séruri de amoniu si paré form). Hexametilentetramina se dizolva in etanol la incdlzire pini se obfine solufie saturata; dupa racirea solujiei rezulté un precipi tat cristalic, care se separa prin hirtie de filtru, se used intre dowd foi de hirtie de filtru, apoi se analizeazi din now, Utilizind procedeut de reeristalizare, a fost elahorat® metoda ab- {inerii solutiei de izoniazidd cu concentratia 10% in fiole, cu terme nul valabilitilii de doi ani. Etapa principal a procesului tehnologi de objinere a formei medicamentoase stabile o constituie recristali- zarea izoniazidei in solufia 2.5% de wnitiol, precum si infiolarea fin mediu de azot. Impuritajite din solufiile substanfelor medicamentoase (fier produsii colorafi) se inl8tura din solufiile injectabile, folosind in cal fate de adsorbant cdrbunele activat de mesteacdin de calitatea A, 03-05% de carhune activat din volumul total al solutiel se adauga pe parcursul prepararii solutiilor de caleiu gluconat, calein glu- 308 sitaminat, glucoz etc.; amestecul se agit timp de 10 min (solujia de calciu gluconat se tnealzeste pind la fierbere si se filtreaz apoi prin filtru gofrat dublu). Nu sc admite substituirea carbunelui acti- vat de calilatea A cu comprimate de carbolen, deoarece ele contin substante auxiliare (zahar, amidon etc.). Metodele chimice de stabilizare se bazeazi pe faptul c& toate procesele complicate si variate de distructie a substan{elor medica- mentoase in solutii apoase pot fi clasificate in dou% grupuri: hidro- liza gi oxidare. Hidroliza prezinta procesut schimbarii de ioni dintre diferite substante si apa si poate fi redata,prin expresia: BA+HOH=:HA+8OH, unde BA semnificd substanfa ce se hidrolizeaz’; HA si BOH — pro- dusele hidrolizei Dintre substantele ee hidrolizeazi vom mentiona sdrurile, este- tii, proteinele, hidrocarburile etc. Procesul de hidrolizé al sarurilor este influentat de asa factori ca: originea chimic& a lor, valoarea pH-ului, temperatura, concentratia ete. Privitor la originea chimica a sfrurilor accentuim cA hidrolizea- 24 numai acelea ia care unul sau ambele componente au actiune slaba. Sarurile objinute din acizi puternici si baze puternice (de exemplu NaCl) nu hidrolizeaz, solutiiie lor apoase find neutre. Hidroliza sdrurilor poate fi reglata prin modificarea concentra- {ici ionilor H® si OH in solutiile saline, dirijind procesul in. direc fia scontata. Giradul de disociere a apei si concentratia ionilor H* si OH in solutie creste de asemenea 1a ridicarea temperaturii. Ast- fel, sporeste posibilitatea de interacjiune a acestor ioni cu ionii saturilor, formindu-se compusi ai hidrolizei cu grad de disociere sedi Hidroliza sporeste in cazul diluarit solufiilor cu ap’, atunci cind unul dintre componentele sarii prezint& un electrolit puternic. Gradul hidrolizei electrolifilor stabili in acest caz nu depinde de dilutie. In legituré cu aceasta, diferite variante de hidroliza a sirurilor pot fi reduse practic Ia cifeva tipuri Primul tip de hidroliza este hidrolize sSrurilor formate din baze organic slabe si acizi puternici (sérurile alcaloizilor si ale unor baze organice). Se stie cd in solutii apoase sarurile alcaloizilor conditio- neaz’i de regula un mediu acid slab, inflnentat de hidroliza sarnrilor alealoizilor si insofit de formarea acidulwi cu grad de disociere pu- ernie: Alk, HC1+HOH—Alk, HOH|-++Ht+Cl-. Silicatii — parte component a sticlet recipientelor, in contact cu solutjia hidrolizeaza, Ca rezultat, concentrafia ionilor de hidrogen in solufie ineepe si se micsoreze si concomitent are loc acumilarea grup8rilor oxhidrile, cresterea pH-ului, procesul accelerindu-se la sterilizare si pastrare, Daca ultimul nu este oprit la timp, alealoizii, ca baze greut solubile, incep a forma precipitat, iar mediul alcalin for- 309mat provoaci degradarea rapidi a bazelor de alcaloizi. Pentru a evi- ta procesul in cauzi, la solufiile de alcaloizi-saruri se adauga acid iber, cea ce duce la formarea surplusului ionilor de hidrogen, mic- sorind astfel disociatia apei. Acidul micsoreaz4 hidroliza sérurilor fi deplasenzd echilibrul reaciei tn stings, fortficind stablitaten so- tie ‘Marimea optima a pH-ului si cantitatea stabilizatorului care tre- buie adaugata se stabileste pentru fiecare solutie. Astfel, la solutia de dibazol cu concentrajia 1% sau 2% se adauga 10 mi solufie de acid clorhidrie, 0,1 N la 1000 ml_(Lermenu! valabilitatii 30 de zile), a solutia de novocain’ 0,25% , 0.5%, 1%, 2% —respectiv, 3, 4, 9, 12 ml solufie de acid clorhidric 0,1'N fa 1000 ml (termenul’ valabilita- tii — 80 zile) sau solutie de acid clorhidric 0,1 N pind la marimea pH38—45. Tipul doi e prezentat de hidroliza sirurilor formate din baze pu- ternice si acizi slabi. Din acest grup fac parte: natriul: nitrit, na Hosulfat, cafeina-natriu benzoat etc. Procesele hidrolitice, dupa cum se stie, se accelereazd in mediu acid, aciditatea putind fi determinata prin prezenta in apa a bioxi- dului de carbon, Solujiile sarurilor descrise mai sus se stabilizeazd prin introducerea in componenfa lor a natriului hidroxid sata na- {riului hidrocarbonat, cu scopul de a objine un mediu cu proprietfji alealine slabe. Bungoar’, pentru stabilizarea a 1000 ml solutie de nairiu nitrit 1% se recomand’ de adugat in calitate de stabilizator 2 ml solutie 0,1 N de natriu hidroxid. Stabilizatorul blocheaza pro- cesul hidrolizei, deplastnd echilibrul reactiei in stinga: NaNO;+ HOH==HNO:+NaOH; 2 HNO;+H,0+N0s4 Solutiile de natriu tiosulfat pot si se descompun’ in procesul sterilizarit, eliminind sulf si anhidrida sulfuriea: NajS:03+2HOH<+2NaOH +H)S,03 HyS:0;~"Hz0+ SO2+ S|. Pentru a stabiliza 1 litru solufie de natriu tiosulfat 30%, se ada- ugi 20.0 g natriu hidrocarbonat (pH-ul se afl in limitele 7,5—8,5). Tipul trei il constituie hidroliza compusilor organici, care pre- zinta procesul de descompunere a substanfelor organice in prezenta apei cr formarea a dowd sau a mai multor substanle. Descompunerii hidrolitice se supun mai frecvent legaturile atomice ale carbonului cu alti atomi_(halogeni, oxigen, azot elc.). Multe substante medica- mentoase includ grupéri esterice, amide, lactone etc, care de aseme- nea hidrolizeazd in solutii apoase. Hidroliza esterilor este una dintre cele mai des tnttlnite tipuri de hidrolizd in procesul prepararii solutiilor injectabile. Esterii hi- drolizeaza atit in mediu acid, cit si in mediu alealin, hidroliza aci- da a lor fiind reversibila, Spre deosebire de hidroliza acida, cea bazicd prezint’ un proces iroversibil, deoarece cauzeazd formarea alcoolului si sdrurilor acizi- 310lor —drept urmare rezultd depagirea hidrolizei acide de mii de orf comparativ cu hidroliza baziea. Drept exemplu de hidroliza alcaling poate servi novocaina clorhidrat in solutii apoase sat slab neutre (Solufia este stabilé la valoarea pH=38—4,5). La un pH egal cu 5,2novocaina clorhidrat se descompune gi fsi micgoreazd considerabil proprietitile anestetice; produsele descompunerii: dietilaminoetanolul si acidul paraaminobenzoic. La cresterea pH-ului pind la 6,0 si mai mult se produce decarboxilarea acidului paraaminobenzoic, cu for- marea anilinei — produs toxic: ‘CoHs COO—CH CH NC 7 HCL 3 NGiHs 0 f Y. NaOH NH; pH=5,.2 ails COO—CH:—CH;—N: ‘NaCl i SINGH 4 Ll \v7 { 4HOH NH COOH i } CH ~, | HO—cH—cH, NC Bec ¢ 1 I CoHs V7 1 NH {ietlaminoetanot, acid paraaminobenzoic niin Cu scopul de a stabiliza solutia de novocain’ clorhidrat se adau- gi in ea solufie de acid clorhidric 0,1 N pina la pH=3,8—4,5. Pro- cedeul prezintd insd unele incoveniente din punct de vedere biofar- maceutic, intrucit s-a stabilit e& solu(tile anesteticilor locali, printre care si novocaina, in mediu acid tsi micgoreaz& bruse actiuriea tera- peuticd (de exemplu sedderea valorii pH-ului solutiel de la 84 pind Ja 3,2 duce la micsorarea efectului anestetic) La injectarea formei medicamentoase solufia-tampon, a fesuturie lor transformé treptat novocaina clorhidrat in novocaina baza, care exereiti actiunea terapeuticd. Solutiile eu proprietiti acide pronun- fate, folosite pentru anestezie, diminueaza acest proces: solutia se absoarbe partial in albia sangiiné ;i limfatied, unde se distruge treptat; actiunea terapeuticd a substantei medicamentoase scade. aiPrin urmare, eresterea pH-ului solufiilor de anestetici cu actiune te- rapeuticd local ‘are mare importan{a biofarmaceutica, dat fiind c& mareste biodisponibilitatea acestora. Gruparea esteric& din molecula novocainei tn mediu neutru si alealin In procesul prepararii si pastrarit solufiei duce 1a scaderea proprietijilor anesietice si aparitia unor efecte secundare. Pentru a nui admite destructia novocainel ¢ necesar de a micsora pH-ul solu- fiel. Varianta optima in caztl dat va fi prepararea solutiilor de no- Vocaina nemijloeit inginte de intrebuintare, folosind componente us- cate: novocaind, natriu clorid, natriu bifosfat, in concentratie 0,65%, care fiind dizolvate in apa pentru injectit conditioneaza o solufie cu pH—7,2. Amestecu! usest poate fi folosit la prepararca sclufiilor de novoeaind de diferite concentratii (de ta 0,25 pind la 10%). Solutiile ett concentratia mai mare de 4% se prepara fara natriut clorid Stabilizarea solufiilor de substante usor oxidabite. Din grupul substantelor “ugor oxidabile fac parte: acidul ascorhic, adrenalina hidrotartrat, elilmorfina clorhidrat, vicasolul, novocainamida, deri- Vatii fenotiazinei, alte substante medicamentoase eu conjinut de gru- pari carboxilice, fenolice, alcoolice si aminice in care alomii hidroge- nulut sint mobili. La preperarea solu(iilor injectabile ale substan{e- lor medicamentoase in prezenja oxigenului care se afld in ap sau deasupra solutiel are loc oxidarea substantelor respective, mai ales fn procesul sterilizarii termice. Ca rezultat al oxiddrit se formeaza produse de oxidare cu proprielafi toxice sau fiziologic inactive, de aceea apare necesitatea de a spori stabilitatea solufiilor in cauz: Procesul de stabilizare a soluttilor substantelor usor_ oxidabile se bazeazii pe cunoasterea mecanismtlui de oxidare @ acestora, Con- cepfia contemporani’ a mecanismului de oxidare se bazeaza pe teo- ria formarii peroxizilor, propusd de S. N. Bah i I. O. Engler, pre- curt si teoria reactiilor de ramificare in lant, elaborata de N. N. Se- mionoy. Conform teoriei de ramificare in Iant, oxidarea rezultata in urma interactiunii molectilare a substantelor initiale cu radicalii lie beri, care se objin sub influenta factorilor ce inifiazd procesul (Iu- mina; energia termicd; adaost! unor cantitifi oligodinamice de sub- stante ce formeaz ugor radicalii; unele impuritai cte.). Radicalul liber inifiaz lanjul proceselor de oxidare, in urma cAruia rezult& un produs intermediar — hidroperoxidul — si un now radical liber. Descompuntnda-se, hidroperoxidul formeazd de asemenea radicali liberi, fapt ce conditioneazé ramifiearea lanjurilor inifiale. Procesul oxidarit poate fi redat simplificat sub forma de etape succesive: o RH RL RH+R—=+RO;—+ROOH——R,, unde RH este substratul ce se oxideazé; R*—radicalul alchilte; RO|—radicalul peroxid; ROOH — hidroperoxidul. Conform acestel scheme, procesul de oxidare poate fi intrerupt prin urmatoarele metode: introducerea substanfei care reactioneaza Uusor cu radicalii alchili, in urma carui fapt numai parfial radi- calii R* se vor transforma in radicali RO,; adaugarea compusilor 312care reacfioneazi usor cu radicalul peroxid, fapt ce micsoreazd za oblinerii ROOH si formarea unor noi radicali; introducerea sub- stantelor care distrug hidroperoxizii si evita objinerea produselor moleculare. Inhibitorié utilizafi pentru evitarea proceselor de oxidare se clasi- fied in trei grupuri: 1) inhibitorfi care intrerup Janful in urma reactiei cu radi- cali alchili (acid ascorbic, analgina, rezorcin&, salsolin ete.). Ei in- trerup reacfia oxidarii prin legarea radiealului alchilic (R-) pind la ramificarea lanfului, ducind 1a efectul scontat numai in lipsa oxige- nului, deoarece molecuilele reactioneaza imediat cu radicali alehili; 2) inhibitori care intrerup lantul dup reactia tn locul radicalulul peroxid (fenolii aromatici, aminele aromatice, aminofenolii). Acesti antioxidan{i reactioneazi eu radicalii peroxizi conform ecuatiei: RO,+InH+ROOH+In-, (4 antioxidantul; In*—radicalul antioxidant putin unde Ink expri activ. Ac{iunea de torpilare a inhibitorului depinde aici de viteza reac- tici dintre radicalul peroxid si inhibitor, de intensitatea radicalilor Imrezultati (cu cit este mai putin activ Ii", cut atit este mai puternic eiectul de torpilare), precum si de stabilitatea inhibitorului la actiu- nea direct a oxigenului; 3) inhibitor! ce distrug hidroperoxiail. Acesti antioxidantt trans- forma hidroperaxi in coampugi care ni formeazi radicali liberf, slibese procesul de oxidare, Ei confin atomi de sulf, fosfor, azot (na- sulfit, natriu metabisulfit, rongalit, liouree, meliouind, eistein8) Acliumea de inhibare a acestor antioxidanti este cu atit mal puternl: cd cu cit e mai mare viteza reactiei lor cu hidroperoxidul. Un grup aparte de substante care tncetinese procestl oxidarii sub- stan{elor medicamentoase fl constituie complexonii. Degradarea sub- stan{elor medicamentoase este catalizata de prezenta ionilor metalic? bi- si ralenti. Cei mai activi sint, in ordine: Pb*+, Zn®+, Co”+,Fe™, Mn**+, Ni, Ca?*, Mg?+, AlS+, Cr5+. Ionul Cu actioneaza ca oxidant. chiar si in absenta aerului. Ionii nimeresc in solutiile substan{elor medicamentoase din stic- Ja recipientelor ori in calitate de impurita{i prezente in substantele medicamentoase, Cu scopul stabilizari solutillor se folosese in acest az trilonl 1 caleiul tetacin, care leaga cationti metalelor tn com- Pusi complecsi inactivi fata de hidroperoxizi. ‘Un exemplu caracteristic de utilizare a complexului de stabiliza- tori este solutia de apomorfina clorhidrat, care se prepard tn condi- tii de farmacie dupa urmatoarea prescripti Rp.t Apomorphini hydrockloridi 10,0 Analgini 0,5 Cysieini 0,2 Sol. Acidi hydrockloriet 0,1 N 40 mt Aquae pro injectionibus ad 1000 mt 313Sterilisetur! D.S. Pentru injecfii, cite 3 ml, subcutanat. Molecula aromorfinei poate fi reprezentata astfel: HOV yy ti BO Sy wee “N7N\ c= \4\7 Existenta 2 doi radicali fenolici tn moleculi conditioneaza oxi- darea rapida a ei de citre oxigenul din aer. Solutiile apoase capaté culoare azurie-verzuie, actiunea terapeutica a substanfel medicamen- toase scade brusc. Iat4 de ce in scopul obfinerii unei solutit stal se utilizeaz un stabilizator complex, alcituit din analgind (rupelan- {ul oxidarii prin legarea radicalului peroxid) si cisteind (distruge hidroperoxidul). Pentru a inlatura actiunea de catalizator a ionilor de hidroxid, solutia se prepara cu acid clorhidric. Lzotonizarea solutiilor injectabile. Farmacopeea prevede izotoni- zarea solutiilor injectabile apoase. Solufiile eu. presiunea osmotic’ egala cu presiunea osmoticd a serului sanguin, a lichidului lacrimat sau 4 umorilor organismului se numesc conventional solufii izoto- nice (gr. fonus — presiune). Izotonice trebuie si fie solufiile injectabile destinate pentru ad- minisirarea subcutanata, intravenoasa si intraarteriald. Pentri tra- tarea unor maladii se administreaza intravenos si solufii hipertonice saut concentrate (presiunea osmoticd mai mare de 0,74 MPa) si hi- potonice sau diluate (presiumea osmoticd —sub 0,74 MPa). Ele se folosese numai in anumite concentrajii si in cantititi strict calcula~ te, deoarece solutiile concentrate in cantita{i mari pot provoca dehi- dratarea celulelor vii si.plasmoliza (zbircirea eritrocitelor), iar can- tita{ile mari de solufii diluate—marirea gradului de imbibare a ce- lulelor si hemoliza (ruperea si dizolvarea eritrocitetor). Tzotonizarea solufilor injectabile se realizeaz& prin adlugare de natriu clorid, glucozd, natriu sulfat sau alte substanfe care nu in- teractioneazd et substantele active. Calewlarea concentrafiilor izotonice ale solufiilor. Exist citeva metode de caleulare a izotonizarii solutiilor: metoda bazata pe legea Want—Goff sau eciatia Mendeleev—Cla- iron; Pevimeioda bazati pe valorile punctelor erioscopice ale solufilor izotonice (metoda crioscopica) ; aplicarea echivalentului izotonic dup natriu clorid a substan- jelor medicamentoase, precum si folosirea nomogramelor. Conform legii Want-Goif si ecuafiei Mendeleev—Clapeiron, s-a stabilit cd pentru a alla cantitatea de substan{a (m,) care trebuie audizolvata in 1000 mi de apa spre a obtine o solutie izotonica neelectrolit (glucoz’, hexametilentetramina etc.), se va mtltiplifica ‘masa sa moleculard (M) cui 0,29, de unde va rezulta formula: me= =0,29 M. Exempli causa: Determinarea concentratiei izotonice a solufiei de hexamentilentetramina (masa moleculara 140). La prepararea 1000 mi solutie e necesar de Iuat: 140x0,29= =40,0 g hexametilentetramind. Prin urmare, 1a 100 ml de solutie sint necesare 4,0 g hexametilentetramina, iar concentratia izotonicd a acesteia consiituie 4%. Caleularea concentratiilor izotonice a solu \iilor de electroliti. In cazul electrolitiior se va tine seama de numarul ionilor in care ei disociaz, Experimental s-a stabilit cai ionii disociati se comporta fatd de presiunea osmoticd ca molecu lele intregi, Un electrolit influenteazii pind la 0 anumita concentra- tie presiunea osmoticd dupa numarul de ioni disociati (nu dupa concentratia sa molar’). In urma disocierii electrolitului se for~ meaza un numar dublu, triplu ete. de «particule actives. In conseci ta, pentru a determina 'presiunea osmotic’ reala va fi necesar si se find cont de numarul de ioni disociafi, numit si grad de diso- ciere (va fi notat in calcule cu simbolul a). Cantitatea de substantia (m.) cu masa moleculara (M), necesard pentru obtinerea volumului (V) scontat de solutie izotonicd se exprima prin formulele: = 029-M-V, ¢ hea PALLY (oon i=l+a(n—1), unde { este coeficientul izotonic, care ne aratd de cite ori se méreste datorit disocierii electrolitice numarul particulelor elementare ale substantei dizolvate comparativ cu numérul initial de molecule nedi- zolvate; a—gradul de disociere; n—numarul particulelor ob- tinute dintr-o singura molecu!’ prin disociere. Vom mentiona ci gradul de disociere depinde de natura sub- stanfei medicamentoase utilizate 1a prepararea solutiilor injectabile. Pentru: comoditatea efectuarii caleulelor electrolifii se impart dus p& gradul de disociere in patru grupurt, Primul grup e constituit de electroli{i binari monovalenti de tipul CAM (exemplu: NaCl, KCI, NaNO»), Gradul de disociere (a) este egal cu 0,86 (din 100 de molecule 86 disociaza, iar 14 nu diso- ciaza). Numarul de particule rezultate dintr-o singura moleeula prin disociere (n) este egal cu 2. 0,23-M 0,29-M T0621) 1000 ~~ 7,86-1000 Coeficientul izotonic este egal cu 1,86. Grupul doi e ale&tuit din electrolitii trinari de tipul C+*A2~ si CHA (exemplu: CaCl, MgCl, KeSO, NasSO,). Gradul de di- 3i5 m= 0,156 g-mol}!.f sociere este egal cut 0,75; Z 020M 029. Ta075 (B= 51000 Coeficientul izotonic este egal cu 2.5. Grupul trei il reprezinta electrolifii binari C'¥A— (exemplu: ZnSOz, MgSO,, CuSO,, FeSO,). Gradul de disociere este egal cu 0,50; n=2. mr =0,116 g-molt, 020.M 0.29.M = 0), smoky t. m= Ty95(2—1-1000 15-1000” Or a Coeficlentul izotonic este egal cu 1,5. Exempli cauza: Determinarea concentrafiel izotonice a so- lutiei de natriu clorid. Masa moleculari a natriului clorid este 58,45; i==0,86; n=2. 0.29.M-V 0,29.58.45-100 m= T9961 1000 14.098 2—D- 1007 PO Sat 09%, ori 0, 156-M—=0,156-58,45~9,06 gil sau 0,9% Cosiicientu! izotonic pentru electrolifii sabi din grupul patra (acid boric, acid citric) constituie 1,1. Caleularea concentratiei izotonice dupa aceasti metoda permi te objinerea unor rezultate corecte numai ctnd se Iuereazi cu. sub- stanfe medicamentoase care prezinti electrolifi binari monovalenti. Pentru unele substanfe medicamentoase se obfin revultate impre- cise, care se explicd prin gradul diferit de disociere, dependent de concentrafia solufiilor substantelor medicamentoase respective. Caleularea concentrafiilor izotonice prin metoda crioscopica. Concentratia izotonicd poate fi deter- minat cu ajutorul formuleior bazate pe valoarea punctelor criosco- pice ale solufiflor, avind in vedere faptul cd solufiile cu concentratit molare egale cut puncte crioscopice identice, Constanta crioscopicii a plasmei sangvine constituie 0,52 (At")*, Pentru a efectua calculele este necesar de a cunoaste constantele rioscopice ale solutiilor 1% de substanfe medicamentoase respec- tive (tab, 27). Folosind datele din tabel, concentratia izotonicd a soluiet res- pective poate ft usor euleuald dia relafla: jantaerfoseopicd (At) 2 solujiel_ de substan{& medicamentoast_ 1% ‘ade. seade temperatura de inghet a solufiel substaniei medi- eomparatiy eu temperature de inghe} a solventulul.Tabelul 7 Gonstantele crioscopice ale solutilor de substanje medicamentoase At solutes subetantel Denmirea aubstanie Socciclatel sala Acidum ascorbinicum 0,105 ‘Aeidum borieum 0,283 ‘cidum nicotinieum 0.145, ‘Aethy!morphint hydrochloridam 0.088 Apomerphini hydrochlocidum. 0,080 ‘Aeopin! sulfas 0073 Barbitelum-netcium 0.170 hhydrochloridum 0.080 sina 0,109 Dimedralum 0120 Glueosurn anhydricum 0,100 Hexamethy lentetraminum 0.130 hydrobromidum 098 ‘o-natrium 0.380 240 Kalil nitras 0324 ‘Morphini hydrochloridum 086 Natri chloridum 0575 Natrit fodidum 0,332 Nairii nitris, 0481 Natril sulfas 0,150, Novocaiaum O22 Zinei sults 0.085 unde x exprima concentraia izotonicd a solufiei; Ate —constanta crioscopici a solutiei de substan} medicamentoasi 1%. Exempli causa: Determinarea concentrafiei izotonice a so- lujiei de glucozi (constanta crioscopic& 2 solufiei de 1% este gala cu 01°) wT 5.2%. Determinarea concentratie! izotonice a solufiel de natriu clorid (constanta crioscopicd a solufiei de 1% este egal ct 0,576). 0.52°1% a 0.9035. Formula general pentru calcularea cantitajii de substanfa, me- cesar§ la prepararea solutiel izotonice: 0552. ml" a86 100 unde ms, exprimé cantitatea de substan{& necesard pentru izotoni- zare; g; V —volumul, ml. Formulele de calcul pentru izotonizarea solufiilor compuse vor 317(pentru prescripfiile binare); a mh, = AER a Ob tbh. IV (pentru preseripfiile trinare). M100 Exempii causa: Rp Atropini suljatis 0,2 ‘Morphini hudrochloridt 0,4 Natrii chloridt q. U. f. solutio izotontcae 20 ml Sierilisetur! DS. Pentru inleeit intramuscular, cite 1 ml de 3 orijzi. In calcule se folosesc datele din tabelul 27. Constanta criosco- pict a solufiei de atropind sulfat 1% (At*s) =0,073°C. Constanta crioscopica @ solutiei de morfina clorhidrat 1% (At‘s) =0,086°C, iar pentru solufia de 2% — 0,172°C. Constanta crioscopica a solutiei de natrin clorid 1% (At) =0,576°C. Avem, deci: LEME HOEY 2 67 g- natriu clorid. 0576-100 Pentru izotonizarea a 20 ml solufie injectabilé sint necesare 0,1 g natrit. clorid. Izotonizarea solufiilor injectabile prin metoda crioscopied are si unele inconveniente, tntrucit in procesul determinarii_constantelor crioscopice nu existé o dependenta proportional stricta dintre con- stanta $i concentratie, Calcularea concentratiilor izotonice a solu lor de substanie medicamentoase cu aplica tea echivalentului izotonic dup natrin clo- rid, Echivalentul izotonie dupa natriu clorid al substantelor medi- camentoase exprima cantitatea de natriu clorid care condifioneaza obfinerea presiunii osmotice, echivalenta cu 1,0 g de substan{a me- dieamentoza (tab. 28) Aceasti metoda este una dintre cele mai pe larg rispindite in practica farmaccutic’. m Exempli ¢ausa: Rp. Sol. Nairii bromidi Steritisetur! DS. Pentru injeofti, ctte 5 ml in- travenos, de 2 orifzi Echivalentul natriului bromid dupa natriv clo Avem: 1,0 g¢ NaBr — — ~~ —-——-—~—~— 0,62 g NaCl seg NeBiiie— ee 0,9 g NaCl. isotonicae 100 mt constituie 0,62 g. 318Tabetul 28 ‘Echivalentii dupa natriu clorid pentru cele mai uzuale substante medicamentoase Denusites substaniel Eesivatents -Acidum ascorbinfeur 018 ‘Acidurn boricum 053 Acidum nleotiatcum 0.25 ‘Aethylinortinthydrochloridum 05 ‘Argentum nitras 033 ‘Atropini sulfas 010 Catelt chloridum 036 Galeii giuconas 016 Dicatntiw os. Dimedealurs 020 Ephedrini fydrochloridum 028, Euphyliinum oa7 Ghicosum anbydricum O18 Homairopini hydrobromidum O16 alll chloridum 76 Relil fodtdum 035, Magnesit sultas ans ‘Morpliai hiydrochtoriduan 15 Nate hromidum 082 Nateil citras 030 Natt hydrocarbons 65, Nate tris 083 Natcilselicylas 035 Natri sulias 33 Natrii tetraboras 0134 Nacrit thioeuifas 930 Nattii phosphas O40 Nicotiaamidum 020 Novocaint lyérochforidum as Papaverini hydrochloridum 10 Physostigmint salicyias, O16 Pilocarpint hydrochloridum 022 Promedolum 022 Seopolamint fyydrobromidum, on Strichaini aitras O12 Zinci sultas ou 03 xaZo_al 4 g NaBr, 062 uf Prin urmare, concentratia izotonicd a solufiei de natriu bromid constituie 14%. Exempili causa: Rps Sol. Papaverint hydrochloridt 2% 100 mi Natrii chloridt q. . U. f. solutio isotonicae. Sterilisetur! M. D. S. Pentru injeojti, ctte 2 mb in- tramuscular de 2 orijzi. oy Eshivalentul paraverinel clorhidrat dup natria clorid constituieAvem: 19g paraverina clorhidrat.——— 0,1 g 20 g—---~-----~ x g NaCl .2 @ NaCl. Pentrit prepararea @ 100 ml solufie izotonica de papaverina clor- hidrat se vor adzuga 0,7 g natriu clorid. Filtrarea solutiilor injectabile. Documentele tehnice de normare prevad filtrarea solutitlor injectabile si periuzabile, pentru a se rea- liza solu{ii limpezi. Dependent de proprietaile si cantitatea lichidu- lui de filtrat, precum si de calitatea Iui se folosese diferite materia- le fillrante, care trebuie si coresptnda urmitoarelor cerinte: s& aib& structura care asigtra retinerea efectiva a particulelor de anumite dimensiuni, pastrind concomitent trecerea sporit& a lichidului filtrant rin material; s& suporte sterilizarea termica; si nu impurifice so- tifia cu fibre’ si particule si sé nu actioneze cu substantele medica. mentoase; si fie biologic inerte, In funcfie de mecanismul de refinere a particulelor, deosebim fil- tre in profunzime (sub forma de placi) si filtre-membrand (sub forma de ecran). In filtrele tn profunzime particulele si microorganismele se rejin obisauit in locurile de intercectie a fibrelor filtrclor ori in urma absorbiiei pe materialele filtrante. In calitate de filtre in pro- funzime se folosese: materiale fibroase de bumbac (vat, tifon); sticld aglomerata (obtinuta prin ardere) sau sub forma de fibre; por- jelanul; materiale care contin fibre de polimeri Filtrele-membrand prezinti site cu mérimea medie a porilor in di- apazonul 5—20 um, .care confin fazd solidi ce nu depaseste 0,1 %5 mérimea porilor nu intrece 40 wm. In calitate de filtre-membrand se foloseste hirtie de filtru pentru laborator. Efectul siti al filtre- lor-membrand se datoreste impurificarii mai rapide a acestora, com- parativ ct filtrele in profunzime, de aceea in perspectiva vor putea fi utilizate concomitent ambele tipuri de filtre. Cu scopul filtratii solufiilor injectabile, in practica farmaceutic’ se folosese filtre combinate (din vata hidroscopica medicala, hirtie de filtru de laborator, tifon), mai ales filtre de hirtie ce nu contine cenusa, intrucit celelalte tipuri nu pot fi aplicate. Actualmente, pen- tru filtrarea soluillor injectabile se folosesc si dispozitive de filtra- re la vid. Tot in aceste scopuri se folosese si ptinii speciale de sticla. Dependent de mérimea porilor, dupa cum a mai fost indicat, deo- sebim filtre de patru marimi, dintre care cele cu nr. 3 si nr. 4 sint folosite pentru filtrarea solutiilor injectabile si oftalmice. Aceste fil- tre se prepara din sticlé chimie neutra si stabilé, de aceea pot fi ste- rilizate ett aer incalzit. Deed filtrele de sticla se impurificd cu substan{e organice, ele se. 300prelucreazi cu amestec cromic (10,0 g keliu bieromat si 90,0 g acid sulfuric concentrat), apoi se spala cu apa purificatd pind la'Incepar- tarea ionilor de stilt si se sterilizeazé cu aer incalzit ori cu vapori sub presitne, Le preparares cantitailor considerabile de solu injectable tn calitate de material filtrant mai frecvent se folosesle fesdtur’ de ma- tase de paraguti (articol 1236), siti de lavsan (articol 22310) si hirtie de filtru, care se aranjeaz in urmatoarea ordine: sité de lav- san (un strat), sitd de matase (2 straturi), hirtie de filtru (3 stra- turi), jeséiura de matase (2 straturi), jesdiura de lavsan (1 strat) Inainte de filtrarea solufiilor {esdturile se sterilizeaz cu vapori flu- enti timp de 15—90 min, iar dupa terminarea procesiiii se spall en Fig 108, Disogitiv de frre a solo injetaite ex vid model APPR: Pa WES cag “Ge colectare” a titeatatul 4 — faster ket ries S Stuports 9 funn rovers aim wees 21 E, Divg, 1. THigubenco PeLotos, se clitese cu apa purificata si se usucd. Se pasireaz’ in caso- ete ermetie inchise. Actualmente, tot mai freevent se folosesc pentru filtrare mate- riale din fibre sintetice pe baz’ de polivinil clorid, lavsan, polipro- pilen etc, Astiel, materialele filtrante nejesute din’polipropilena to- pil& pentru purificarea soluttilor de impurita}i mecanice au fost apreciate poaitiv din punct de vedere chimico-sanitar si toxicologic, ele find inerte fata de solufiile apoase intr-un diapazon vast de pHL-uri si supunindu-se regeneririi, sterilizarii termice cu vapori sub presiune. Solufiile pentru injectii se filtreaza prin 5—7 straturi po- lipropilend sub presiune sau la vid Sint raspincite filtre construite pe baza celulozei acetat Viadipor (de tipul MFA), care se produc de 10 marimt, La filtrarea solujilor injectabile se folosesc filtre de tipurile MFA-3, MFA-4, cu diametrul porilor de la 0,25 pina la 0,45 pm. Frecvent in practica farmaceutica se foloseste dispozitivul pentru filtrare cu vid model AFRP (fig. Exemple de solufii injectabile, Sotufii injectabile jtrd adaos de stabilizatori. Exempli causa: Rp. Sol. Natrit bromidi 20% 100 ml Sterilisetur! D.S. Pentru injectit, cite 5 ml intra~ venos o daté/zi. ficamentoas prescrisa prezinté o solulie injectabilé pentrit administrare intravenoasa, cu conjinut de substan{a medi- camentoasi anodind formata din’ acid puternic si bazd puternica: este fotosensibila In condifii aseptice, in balonul cotat cu capacitatea 100 ml se aduce o parte de api pentru inject, in cate se dizolva 22,0 g natriu bromid (confinutul apet de cristalizare 1%). Solutia se aduce cu apa Ja cota. Dupa ce se face analiza calitativd si cantitativa a natriuiui bromid, ea se filtreaza rul de sticli nr. 4, apoi se verifica a incluziuni mecanice, precum si pH-ul (54—7,0). Recipientul se inchide etans Solufia se sterilizeazi a 120°+2°C timp de 8 min, se verifici calitatea ci dupa sterilizare. Forma medicamentoasi finita se etiche- teazi: «Steril», «Pentru injectii». Solutii injectabile preparate din subsianfe medicamentoase ce ne- cesitd siabitizarea acidd, Sarurile formate din acizi puternict si baze slabe (novocaind clorhidrat, morfind clorhidrat, atropind sulfat. scopolamina hidrobromid ete)) se stabilizeazd cu solufie 0,1 N acid clorhidric. Solufiile concentrate de atropind sulfat se prepara tn farmaciile spitalelor de psihiatrie, in concentratie 1%, 2.5% si in volume ce mu depasese 10 ml, pentru administrare individuala. Exempli causa: Rp: Sol. Atropini sulfatis 1% 10 mb Steriliseturt D.S. Pentru injectti intramuscutare in psihiatrie, la tratarea psihozelor. 322