Universitatea din Oradea

„Comorbiditățile la persoanele in vârstă cu tulburări depresive

din zona Campulung Muscel”

Doctorand.
Herișanu Ionela-Ramona
Conducător științific
Prof. Univ. Dr. Cornuțiu Gavril

Oradea
2016
1
 CUPRINS

CAPITOLUL I............................................................................................................................ 4
Depresia majoră- etiopatogenie și diagnostic............................................................................. 4
I.1. Etiologia disfucţiilor afective............................................................................................4
I.1.1. Date genetico-ereditare în bolile afective majore..................................................... 4
I.1.2. Valoarea testelor biochimice (endocrinologice) în etiologia bolilor afective............ 6
I.1.3 Monoaminele cerebrale şi etiopatogenia bolii depresive............................................ 8
I.2. Polaritatea bolii depresive...............................................................................................12
I.3. Tulburarea depresivă majoră...........................................................................................13
CAPITOLUL II.........................................................................................................................20
Etiopatogeneza depresiei la vârstnic......................................................................................... 20
II.1.Etiologia depresiei la vârstnici....................................................................................... 20
II.2. Factorii biologici............................................................................................................22
II.3. Genetica și ereditatea.....................................................................................................22
II.4. Disfuncția neurotransmițătorilor cerebrali.....................................................................23
II.5. Modificările endocrine.................................................................................................. 24
II.6. Depresia vasculară......................................................................................................... 25
II..6.1. Dovezi clinice ale teoriei depresiei vasculare........................................................ 26
II.6.2. Criteriile de diagnostic a depresiei vasculare..........................................................28
II.6.3. Tratamentul depresiei vasculare............................................................................. 29
II.7. Boala Alzhemeir............................................................................................................ 30
II.8. Factorii psihologici........................................................................................................ 30
II.9. Comorbiditățile medicale și psihiatrice......................................................................... 30
CAPITOLUL III....................................................................................................................... 32
Asocierea dintre depresie și comorbidități la vârstnici............................................................. 32
III.1 Depresia și accidentul vascular cerebral....................................................................... 32
III.2. Depresia și bolile cardiovasculare................................................................................34
III.2.1. Evoluția bolilor cardiovasculare la bolnavii cu depresie.......................................35
III.2.2. Depresia și hipertensiunea arterială....................................................................... 37
III.2.2.1. Hipertensiunea arterială la bolnavii cu depresie.................................................38
III.2.2.2. Depresia la bolnavii hipertensivi........................................................................ 38
III.2.3. Depresia și hipotensiunea arterială........................................................................ 38
III.2.4. Depresia și cardiopatia ischemică..........................................................................39
III.2.5. Depresia și insuficiența cardiacă........................................................................... 41
III.2.5.1.Impactul depresiei asupra evoluției insuficienței cardiace.................................. 42
III.3. Depresia și diabetul zaharat la vârstnici...................................................................... 44
III.4. Depresia şi boala Parkinson......................................................................................... 45
III.5.Depresia şi bronhopneumopatia cronică obstructivă.................................................... 46
PARTEA SPECIALĂ...............................................................................................................48
CAPITOLUL I.......................................................................................................................... 48
Despre comorbiditățile depresiei la vârstnici............................................................................48
I.1. Introducere. Motivația studiului......................................................................................48
I.2. Scopul studiului.............................................................................................................. 49
I.3. Material și metodă...........................................................................................................49
I.4.Rezultate.......................................................................................................................... 51
I.4.1. Depresia cu debut anterior bolilor somatice.............................................................51
I..4.2. Depresia cu debut ulterior bolii somatice................................................................... 66
I.5. Discuții............................................................................................................................81
I.6. Concluzii......................................................................................................................... 84
Capitolul II Asocierea dintre depresie și mortalitatea non-suicidară........................................86
2
 II.1. Introducere.....................................................................................................................86
II.2. Scopul studiului............................................................................................................. 87
II.3. Material și metodă......................................................................................................... 87
II.4. Rezultate........................................................................................................................ 90
II.5.Discuții..........................................................................................................................117
II.6. Concluzii......................................................................................................................122
Capitolul III............................................................................................................................124
Corelaţia markerilor inflamatori cu depresia şi cardiopatia ischemică...................................124
III.1. Motivaţia studiului. Contribuţia personală.................................................................124
III.2. Obiectivele studiului.................................................................................................. 125
III.3. Material şi metodă......................................................................................................125
III.4. Analiza statistică........................................................................................................ 127
III.5. Rezultate.....................................................................................................................128
III.6. Discuţii....................................................................................................................... 160
III.7. Concluzii.................................................................................................................... 163
Capitolul IV............................................................................................................................ 164
Relația dintre depresie, diabetul zaharat și markerii inflamatori............................................ 164
IV.1. Introducere................................................................................................................. 164
IV.2. Obiectivele studiului.................................................................................................. 166
IV.3. Material și metodă......................................................................................................166
IV.4. Analiza statistică........................................................................................................ 167
IV.5. Rezultate.....................................................................................................................167
IV.6.Discuţii………………..………………………………………………………………175
IV.7. Concluzii.................................................................................................................... 178
V. Contribuția originală a lucrării………………………………………………………….179
VI. Direcții de cercetare viitoare………….………………………………………………..181
VII. Limitele lucrării……………………………………………………………………….181
VIII.Ţeluri de viitor ale cercetării…...…………………………………………..……….…182
IXConcluzii finale................................................................................................................183
Bibliografie.......................................................................................................................... 187

3
CAPITOLUL I
Depresia majoră- etiopatogenie și diagnostic

Elementul esenţial al tulburării depresive majore îl constituie o evoluţie clinică caracterizată

printr-unul sau mai multe episoade depresive majore, fără un istoric de episoade maniacale, mixte
sau hipomaniacale (criterile A şi C, DSM IV), caracteristica esenţială a episodului depresiv major
este că timp de cel puţin două săptămâni este prezentă dispoziţia depresivă şi/sau pierderea
interesului pentru toate activităţile care anterior le făceau plăcere indivizilor.
La ora actuală există date relevante cu privire la etiologia afecţiunilor afective majore,
conform cărora ele apar ca rezultat al unor tulburări fiziologice majore sau biochimice
(neuroendocrine) la care se asociază componenta factorilor evenimenţiali şi situaţionali afectiv-
negativi.
Cu toate progresele înregistrate până la ora actuală pe planul investigaţional, estimarea
riscului pentru o boală afectivă la o persoană care prezintă un grad de vulnerabilitate, depinde de
factori genetici, familiali şi evenimenţiali.
Un pas important în elucidarea etiopatogeniei bolilor afective a fost dovada implicării
sistemului neuroendocrin în geneza, evoluţia şi prognosticul acestora. Aceste cercetări au evidenţiat
faptul că sistemul neuroendocrin sub influenţa unor factori hipotalamici eliberează hormoni
hipofizari. Aceşti hormoni hipofizari au acţiune asupra glandelor cu secreţie internă, a căror
activitate o reglează (1). Dintre toate liniile de acţiune hipotalamo-hipofizare, cele mai studiate au
fost hipotalamo-hipofizo-adrenală, hipotalamo-hipofizo-tioridiană şi hipotalamo-hipofizo-hormon
de creştere. S-a observat că în stările depresive primare este alterată funcţia aminelor biogene, iar
medicaţia antidepresivă, care creşte concentraţia aminelor biogene la nivelul fantei sinaptice
ameliorează depresia.
Mecanismele prin care acţionează antidepresivele se realizează fie prin blocarea receptării
monoaminelor cerebrale din terminaţiile presinaptice (seratonima sau norepinefrina), fie prin
inhibarea activităţii sistemelor enzimatice (a monoaminoxidazelor) şi împiedicând astfel degradarea
monoaminelor cerebrale.
Se realizează astfel creşterea concentraţiei monoaminelor din fanta sinaptică şi restabilirea
transmisiei neuronale normale.
Un alt mecanism este cel desfăşurat de sărurile de litiu, care măresc resorbţia şi
metabolismul intraneuronal al norepinefrinei şi serotoninei şi inhibă eliberarea nervoasă a celor doi
neurotransmiţători.
Interesul cercetărilor biochimice privitoare la etiopatogenia bolilor afective a continuat prin
studiul implicării catecolaminelor în geneza bolilor afective. S-a observat că anomalii ale
metabolismului catecolaminic şi deficitul în catecolamine la nivelul receptorilor adrenergici se
asociază cu depresia şi dimpotrivă, excesul acestora se asociază cu mania.(2)
De mare importanţă în cercetarea activităţii neurotramiţătorilor ar fi fără îndoială stabilirea
unei terapii etiologice în patologia afectivă. Pentru boala depresivă neuronii serotoninergici,
metabolismul serotoninei, precursorii şi metaboliţii săi sunt de interes maxim.
Neuronii serotoninergici sunt localizaţi în trunchiul cerebral, de unde prin axonii săi
realizează o proiecţie largă în sistemul nervos central, începând cu neocortexul, talamusul şi
hipotalamusul, structurile limbice, locus ceruleus, cerebelul şi măduva spinării, având pe alocuri
interferenţă cu căile noradrenergice.
Serotonina (monoamina) are ca precursor un aminoacid esenţial, triptofanul, iar ca metabolit,
dozabil în ser sau urină, acidul 5-hidroxi-indol-acetic (5-HIAA)
Unele criterii din DSM IV pentru episodul depresiv major sunt aceleaşi cu semnele specifice
afecţiunilor medicale generale (pierderea greutăţii, obosela). Asemenea simptome trebuie luate în
considerare pentru episodul depresiv major, exceptând situaţiile când sunt datorate condiţiilor
medicale generale.
Pe de altă parte când tristeţea, vina, insomnia sau pierderea greutăţii apar la persoanele care
au suferit un infart miocardic, fiecare simptom trebuie luat în considerare în cadrul episodului
4
depresiv major, întrucât ele nu se datorează în mod sigur efectelor fiziologice ale infarctului
miocardic. Tulburarea distimică şi tulburarea depresivă majoră sunt diferenţiate pe baza severităţii
şi cronicităţii şi persistenţei. În cadrul tulburării depresive majore, dispoziţia depresivă trebuie să fie
prezentă cea mai mare parte a zilei, aproape în fiecare zi, o perioadă de cel puţin două săptămâni, în
timp ce în tulburarea distimică trebuie să fie prezente mai multe zile da decât nu, în cursul unei
perioade de doi ani. Tulburarea depresivă majoră poate fi precedată de tulburarea distimică (10% în
eşantioanele epidemiologice şi 15% - 25% în eşantioanele clinice).
Tulburarea depresivă majoră constă dintr-unul sau mai multe episoade depresive majore
diferite care distinse de funcţionarea uzuală a persoanei, în timp ce tulburarea distimică se
caracterizează prin simptome depresive cronice mai puţin severe, care au fost prezente mai mulţi
ani.

CAPITOLUL II
Etiopatogeneza depresiei la vârstnic

Simptomele depresive sunt cauze frecvente de suferință emoțională și fizică cu impact

asupra calității vieții și cresc riscul de deces în rândul vârstnicilor.
Cauzele depresiei instalate la vârste înaintate nu sunt încă pe deplin elucidate. Vârstnicii par
să manifeste o vulnerabilitate biologică pentru depresie cu toate că studiile de specialitate au
raportat o incidență mai mică a depresiei la vârstnici comparativ cu persoanele de vârstă mijlocie
(3).
Depresia apărută la vârste înaintate crește atât riscul de deces prin suicid cât și riscul de
deces de alte cauze și are un impact negativ asupra evoluției unor afecțiuni cronice precum bolile
cardiovasculare sau diabetul zaharat.
Originea depresiei la vârstnic are la bază cauze multiple printre care factori psihologici,
sociali și biologici care prin complementaritate pot induce simptome depresive la acest segment de
populație (4). Identificarea factorilor biologici implicați în apariția depresiei la vârstnici precum și
descifrarea mecanismelor prin care aceștia favorizează apariția depresiei a constituit subiectul
multor cercetări fundamentale. Studiile efectuate pe gemeni de vârstă înaintată din Scandinavia au
urmărit impactul eredității și a mediului de viață asupra riscului de apariție a depresiei.
Astfel, s-a observat că ereditatea influențează doar în mică măsură simptomatologia
depresivă dată fiind variabilitatea mică a scorurilor obținute la scalele de depresie CES-D (16%) și
diferențele de până la 19% în ceea ce privește simptomatologia somatică (5).
Depresia majoră este mai frecventă la sexul feminin și această observație se menține și la
vârste mai înaintate.Una dintre explicații ar fi rata de supraviețuire mai mare a femeilor comparativ
cu bărbații. Pentru a putea afirma cu certitudine incidența mai mare a depresiei la femeile vârstnice
comparativ cu bărbații ar trebui efectuate studii pe loturi de sexe diferite dar de vârste similare. Într-
un studiu condus de Takkinin et al. în 2004 s-a raportat o incidență mai mare a simptomelor
depresive la femei comparativ cu bărbații, diferențele fiind mai mari odată cu înaintarea în vărstă(6).
Ipoteza implicării unor markeri genici a fost urmărită de mai multe studii care însă nu au
putut oferi rezultate valide. Cu toate acestea se manifestă în prezent un interes crescut cu privire la
cercetarea acetora.
În ciuda interesului considerabil acordat alelei E4 a genei apolipoproteinei E, nu s-au putut
stabili corelații între aceasta și simptomele depresive (7). Diminuarea neurotransmisiei
serotoninergice ca mecansim fiziopatologic implicat în apariția depresiei la adulții tineri a fost
subiectul unor cerectări îndelungate , alături de alte sisteme de neurotransmițători, precum
disfuncția noradrenalinei și dopaminei.
Deși activitatea serotoninei care acționează în mod specific asupra receptorilor 5 -HT2A
receptori care scad substanțial la nivelul unor zone ale creierului spre mijlocul vieții mijlocie,
scăderea este mai puțin semnificativă odată cu înaintarea în vârstă.
În un studiu, cercetatorii au descoperit că numărul receptorilor 5-HT2A a scăzut
semnificativ din tinerețe până la vârsta de mijloc (70% din nivelele de la vârsta de 20 de ani, prin
5
deceniul al cincilea), după care s-a stabilizat până la vârste înaintate. Activitatea acestor receptori
însă, poate varia cu vârsta (8).
Relația dintre depleția de serotonină și apariția depresiei a fost investigată indirect prin
urmărirea legării imipraminei marcată radioizotopic sau tritiată pe situsuri trombocitare la vârstnici.
S-a constat că a existat o scădere semnificativă a numărului de situsuri de legare trombocitare la
persoanele vârstnice cu depresie majoră comparativ cu persoanele normale și subiecții cu boală
Alzheimer dar nu au existat diferențe privind capacitatea de legare.
Hipersecreția factorului de eliberare a corticotropinei (CRF) a fost asociată cu depresia.
Scăderea secreției de CRF este însoțită de apariția tulburărilor de și apetit, scăderea libidoului, și
schimbări psihomotorii. S-a constat că nivelele CRF diminuă odată cu înaintarea în vârstă.
Îmbătrânirea se asociază cu o creștere a răspunsului sulfat dehidroepiandrosteron (DHEA-S) la CRF.
Asocierea dintre simptomele depresive și factorii de risc vascular este deja cunoscută. De
exemplu, depresia majoră are o prevalență de aproximativ 30% la bolnavii cu un accident vascular
cerebral în antecedente. Hipertensiunea arterială a fost, de asemenea, asociată cu un risc crescut de
depresie majoră.(3-8).
Impulsionați de apariția unor noi instrumente de cercetare, în special imagistica prin
rezonanță magnetică nucleară (RMN), cercetătorii au emis ipoteza depresiei de origine vasculară la
vârstnici.(9-12)
Într-un studiu efectuat pe un lot de 139 adulți în vârstă cu depresie s-a constatat că 54%
dintre ei au îndeplinit criteriile neuroimagistice pentru depresie constând în zone de ischemie
subcorticală.(10)
Depresia vasculară se caracterizează prin 2 tipuri de leziuni evidențiate prin RMN. Astfel, ea
poate apare secundar distrucției substanței albe vizibile la RMN ca zone clare dispuse în
parenchimul cerebral, cu alterarea circuitelor neuronale (13).
Leziunile cerebrale asociate cu depresia vasculară amintesc de leziunile întâlnite în
sindroamele de lob frontal. Al doilea tip de modificări constă în leziuni la nivelul căii limbico-
cortico-striatale, talamusului și nucleului palidal asociate cu tulburări ale abilității vizuo-spațiale,
viteza de procesare a informațiilor și diminuarea timpului de reacție.
Bolnavii cu factori de risc pentru ateroscleroză inclusiv hipertensiunea arteriala, diabetul
zaharat și dislipidemia, sunt mai susceptibili pentru apariția depresiei vasculare la vârste înaintate.
Boala aterosclerotică poate provoca modificări structurale importante la nivel corticostriatal
determinând o vulnerabilitate pentru depresia tardivă.
Acest tip de depresie nu este precipitată de factori psihologici ca nevroza, evenimentele
negative de viață sau lipsa de suport social,și există unele dovezi care sugerează că ateroscleroza ar
fi direct implicată în apariția depresiei vasculare.
În prezent, nu există un consens cu privire la cel mai bun mod de a defini depresia
vasculară și care dintre criteriile de diagnostic stabilite definesc cel mai bine boala.
Simptome depresive semnificative clinic pot fi identificate în aproximativ 20% dintre
pacienti cu boala Alzheimer. Depresia majoră cu tulburari cognitive (chiar în condițiile remisiei
congniției) crește riscul la 5 ani pentru boala Alzhemeir. Simptomele de depresie sunt frecvent
întâlnite și la vârstnicii cu demență ușoară de tip Alzehmeir.
Depresia duce frecvent la complicații survenite în recuperarea pacienților vârstnici care au
experimentat un infarct miocardic sau alte boli cardiovasculare, diabet zaharat, fractura de șold sau
accident vascular cerebral.
În general dizabilitățile secundare unor boli fizice sunt cauzele debutului tardiv al depresiei
Într-un alt studiu s-a demonstrat că simptomele depresive au accentuat diminuarea efectuării
activităților curente și a crescut gradul de invaliditate la 6 ani.
Starea de sănătate a fost asociată în mod constant cu simptome depresive in studii
transversale conduse pe adulți în vârstă . Nu s-a putut stabili însă dacă prin ameliorarea stării de
sănătate se obține o ameliorare a depresiei.

6
 CAPITOLUL III
Asocierea dintre depresie și comorbidități la vârstnici

III.1 Depresia și accidentul vascular cerebral

Întrucât depresia și accidentul vascular cerebral sunt afecțiuni frecvente printre bolnavii
vârstnici , depresia post-AVC are o prevalență ridicată la această categorie de bolnavi. Astfel
depresia se intalează la 20-50% dintre bolnavii cu accident vascular cerebral în primul an de la
eveniment, prevalența maximă fiind înregistrată la 3-6 luni post AVC (9-11).
Riscul de apariție a depresiei se extinde până la o perioadă de 2-3 ani fiind direct
proporțional cu dizabilitatea fizică restantă și impactul acesteia asupra calității vieții bolnavului.
Variabilitatea prevalenței depresiei la bolnavii cu AVC în antecedente raportată de studiile
efectuate rezidă în heterogenicitatea loturilor, momentul evaluării sau utilizarea unor chestionare
necorespunzătoare pentru screeningul depresiei post-AVC (12).

III.2. Depresia și bolile cardiovasculare

Există o legătură strânsă între boala coronariană și depresie. În Statele Unite, boala
coronariană afectează mai mult de 16 de milioane de oameni și în aproximativ 1 din 5 cazuri, poate
duce la simptome semnificative de depresie (14,15).După evaluarea rezultatelor a 21 de studii s-a
calculat riscul relativ cumulat (RR) pentru evenimente coronariene care la pacienții cu depresie a
fost de 1,81 (95% interval de confidență [CI], 1,53-2,15).Pacienții cu depresie inițială au fost la risc
81% mai mare pentru boli cardiovasculare comparativ cu pacienții fără depresie.

III.2.1. Depresia și hipertensiunea arterială

În ciuda incidenței ridicate a depresiei și hipertensiunii arteriale, informațiile privind
corelația dintre cele 2 afecțiuni este slab reprezentată în literatura de specialitate.
Studiile efectuate până în prezent sugerează prevalența înaltă a hipertensiunii arteriale în
evoluția bolnavilor cu depresie dar și a depresiei la bolnavii diagnosticați cu hipertensiune arterială,
asocierea între simptomele de depresie cu hipotensiunea arterială precum și alterarea mecanismului
de variație circadiană a valorilor tensionale la pacienții cu depresie.
Există date consistente care subliniază hiperreactivitatea sistemului nervos simpatic și
influența predispoziției genetice ca mecanisme care stau la baza corelației dintre depresie și
hipertensiunea arterială (16).

III.2.2. Depresia și cardiopatia ischemică

Datele obținute din studiile transversale și longitudinale sugerează o legătură bidirecțională
între depresie și cardiopatia sichemică .Cardiopatia ischemică poate provoca tulburare depresivă
majoră. În studiile transversale efectuate în trecut, un procent cuprins între 19 și 66 % dintre
pacienții cu infarct miocardic (IM) au prezentat anumite tulburări mintale, incluzând depresia și
stări de anxietate (17,18). Rezultatele mai multor studii (72-73) sugerează că aproximativ 44 %
dintre pacientii cu CAD au prezentat concomitent depresie majoră. Un alt studiu a constatat că 27
% dintre pacientii care au suferit interventii chirurgicale de by-pass coronarian au prezentat depresie
post intervenție(18). Rezultatele acestor studii cu prevalența ridicată a depresiei in rândul
pacienților cu cardiopatia ischemică (CI) (19).

III.2.3. Depresia și insuficiența cardiacă

Numeroase studii demonstrează o prevalență crescută a depresiei în rândul bolnavilor cu
insuficiență cardiacă în special la bolnavii vârstnici cu multiple comorbidități. Mai mult, depresia a
fost asociată cu o severitate mai mare a simptomalogiei de insuficiență cardiacă și o evoluție
nefavorabilă pe termen lung.(20-29)
Într-un studiu efectuat în 2001 de către Jiang și colaboratorii a fost evaluată prezența
depresiei la 374 de pacienți spitalizați pentru insuficiență cardiacă, utilizând scala BDI și au

7
remarcat că 35% au avut scoruri de 10 sau mai mari (indicativ de cel puțin depresiei ușoare) (23).
14% dintre bolnavii evaluați au fost diagnosticați cu depresie majoră.
O metaanaliză din 2007 care a trecut în revistă 27 de studii a demonstrat o incidență de 21%
a depresiei semnificativă clinic la pacienții cu insuficiență cardiacă .(23)

III.3. Depresia și diabetul zaharat la vârstnici

Ca și în cazul bolilor cardiovasculare există o relație de reciprocitate între depresie și diabet,
deși depresia este un factor de risc modest pentru diabet prin afectarea stilului de viață (30)
Alte mecanisme fiziopatologice care ar putea include activarea căilor neuroendocrine (care
determină hipercortizolemie) și augmentarea proceselor inflamatorii conduc la rezistență la insulină
și sindrom metabolic.

III.4. Depresia şi boala Parkinson

Boala Parkinson este caracterizată prin scăderea mobilității, rigiditate, tremor de repaus,
tulburări de mers, și instabilitate posturală .(31) Prevalența raportată a simptomelor depresive la
acești bolnavi variază foarte mult de la 7% la 76%, cu o medie de 40% .(32,33)

III.5.Depresia şi bronhopneumopatia cronică obstructivă

Se consideră că BPOC va fi a treia cauză de deces până în anul 2020.(34) O analiză recentă
a asocierii depresiei cu BPOC la persoanele vârstnice a identificat o prevalență de 40% (95% CI,
36% - 44%) a asocierii celor 2 patologii (134).Depresia netratată la pacienții cu BPOC este asociată
cu creșterea handicapului fizic, scăderea calității vieții și a crescut mortalitatea (35-37)

PARTEA SPECIALĂ

CAPITOLUL I
Despre comorbiditățile depresiei la vârstnici

I.1. Introducere. Motivația studiului.

Vârstnicii cu depresie asociază frecvent comorbidități ca: boli cardiovasculare, diabet
zaharat, BPOC sau boli neurologice iar coexistența acestora cu depresia ridică probleme serioase
privind conduita clinică și terapeutică dar și evoluția.
Datele din literatura de specialitate furnizează informații cu privire la prevalența înaltă a
depresiei la vârstnicii care se asociază cu comorbidități medicale concentrându-se pe clarificarea
mecanismelor care stau la baza acestei interrelații dar, nu oferă date despre impactul bolilor
somatice asupra evoluției depresiei , despre particularitățile legate de sex sau dacă numărul
comorbidităților asociate poate influența momentul apariției depresiei la vârstnic.

I.2. Scopul studiului

Studiul și-a propus să identifice principalele comorbidități existente la populația vârstnică
diagnosticată cu depresie într-un grup de populație dată (Câmpulung Muscel Argeș) și să
urmărească raportul temporal dintre debutul bolii somatice și depresie precum și invers.
Obiectivele secundare ale studiului au fost analiza relației dintre numărul comorbidităților
asociate, timpul mediu de la instalarea comorbidităților până la apariția depresiei și severitatea
acesteia.

I.3. Material și metodă

Studiul a fost unul retrospectiv și a inclus bolnavi vârstnici cu depresie aflați în evidența
cabinetului de psihiatrie din Câmpulung Muscel. Studiul s-a realizat în perioada 01.012010-

8
31.12.2011 iar selecția bolnavilor a fost realizată la momentul prezentării acestora la medicul
psihiatru pentru un episod de depresie majoră.
Criteriile de includere în studiu au fost : vârsta > 65 de ani, diagnostic de depresie majoră și
prezența comorbidităților medicale. Chestionarele utilizate pentru diagnosticul depresiei au fost
MADRS, HAM-D.
După obținerea consimțământului informat ,verbal și scris al bolnavului și al unui
aparținător al acestuia, privind acordul participării la studiu, s-a întocmit fișa pacientului care a
cuprins date referitoare la vârsta la momentul includerii în studiu, sexul, mediul de
proveniență,vârsta de debut a bolilor somatice și tipul acestora, vârsta de debut a depresiei, numărul
de episoade depresive, diferența temporală între debutul bolii somatice și depresie sau între debutul
depresiei și apariția bolii somatice.
Analiza statistică a datelor a fost realizată cu ajutorul programului STATISTICA 8.0.

I.4. Rezultate și discuții

Majoritatea bolnavilor vârstnici cu boli cronice suferă de depresie, procentul acestora fiind
cuprins între 10-25%. De fapt, se poate vorbi despre o relație directă între depresie și
comorbiditățile medicale, cunoscut fiind faptul că bolnavii cu depresie prezintă o asociere crescută
cu bolile cronice. (38)
Rezultatele studiului nostru a arătat că în cele mai multe dintre cazuri, depresia s-a instalat
după apariția bolii somatice. Astfel au fost identificați doar 46 de bolnavi la care boala somatică a
debutat după debutul depresiei. Rezultatele trebuiesc interpretate cu prudență și doar în sens de
asociere statistică pe același fundal senil. Depresia influențează negativ evoluția bolilor somatice și
îngreunează recuperarea. Astfel, bolnavii cu depresie care prezintă boli somatice au o rată a
decesului mai mare și o durată de viață mai scăzută, ceea ce ar putea explica reprezentarea puțin
numeroasă a acestora în lotul studiat.
Observația este susținută și de faptul că în lotul analizat, durata de timp de la depresie la
apariția bolii somatice a fost scurt în majoritatea cazurilor (1-2 ani) iar depresia a fost clasificată ca
ușoară în 78,26% din cazuri (n=72).
În urma analizării rezultatelor obținute, s-e remarcat prevalența înaltă a depresiei la
bolnavii vârstnici de sex feminin comparativ cu bărbații (p<0,0001). Depresia majoră este mai
frecventă la sexul feminin și această observație se menține și la vârste mai înaintate.Una dintre
explicații ar fi rata de supraviețuire mai mare a femeilor comparativ cu bărbații.
Pentru a putea afirma cu certitudine incidența mai mare a depresiei la femeile vârstnice
comparativ cu bărbații ar trebui efectuate studii pe loturi de sexe diferite dar de vârste similare.
Într-un studiu condus de Takkinin et al. în 2004 s-a raportat o incidență mai mare a
simptomelor depresive la femei comparativ cu bărbații, diferențele fiind mai mari odată cu
înaintarea în vărstă.(39)
În studiul nostru nu s-au remarcat diferențe semnificative statistic între mediul rural și urban
în ceea ce privește numărul bolnavilor vârstnici cu depresie (45,9% din mediul rural versus 54,1%
din mediul urban, p=0,23. S-a observat o incidență crescută a bolilor cardiovasculare (82,83%),
metabolice (47,64%) și a bolilor neurologice (20,17%). Cel mai frecvent a fost detectată
hipertensiunea arterială (79,39%, n=390), urmată de cardiopatia ischemică (41,63%,n=194) și
dislipidemia (34,33%, n=160). Antecedentele de diabet zaharat au fost înregistrate la un număr de
74 de bolnavi (15,87%). Prezența unei incidențe crescute a patologiei menționate la bolnavii
urmăriți converg spre teroria vasculară a depresiei la vârstnic.
Rezultatele studiului nostru diferă parțial de rezultatele unui studiu publicat în anul 2003
care a cuantificat comorbiditățile medicale asociate depresiei la bolnavii vârstnici spitalizați pentru
depresie majoră. Acest studiu a găsit o incidență a bolilor cardiovasculare de 63,1%, a celor
metabolice de 46,21% și a celor neurologice de 40,5% și menționează o incidență mai ridicată a
bolilor musculoscheletale 48,2% (40).

9
 Nu s-au putut stabili corelații semnificative între numărul comorbidităților asociate , distanța
de timp dintre boala somatică și depresie și numărul.de episoade depresive . In schimb tipul bolii
somatice cât și tipul de asociere influențează semnificativ parametrii mai sus menționați.
Astfel, analiza regresiei multiple care a utilizat diferența de timp până la apariția depresiei
ca variabilă dependentă și numărul de comorbidități asociate, numărul de episoade depresive și tipul
bolilor somatice s-a observat că numărul episoadelor depresive, numărul de comorbidități asociate
și bolile cardiovasculare sunt predictori independenți ai timpului scurs de la debutul bolii somatice
la apariția depresiei (p<0,004).
În funcție de tipul comorbidității, nu s-au înregistrat diferențe semnificative statistic privind
numărul episoadelor depresive între grupuri.
Cu toate acestea, analiza univariată demonstrează un număr semnificativ mai mare de
variabilitate a numărului episoadelor depresive la bolnavii cu antecedente de boli neurologice
(SS=8,21, F=6,34, p=0,01). Observația s-a păstrat și la analiza regresiei multiple unde numărul de
episoade depresive a fost variabila dependentă iar bolile somatice variabile independente.
Multiplele probleme neurologice aparute dupa un AVC sunt agravate pe fondul deteriorarii
capacitatii de relationare, a independentei, a capacitatii de munca si a veniturilor, a mobilității.
Toate aceste modificari sunt de fapt factori de risc pentru aparitia unei depresii.
Accidentul vascular are un impact covarsitor asupra carierei pacientului dar si asupra
membrilor familiei sale si a prietenilor apropiati, care nu de putine ori, sufera si ei de depresie. S-a
constatat ca depresia e mai frecventă în rândul pacienților care post-AVC prezintă și afazie
(inabilitatea de a intelege sau de a rosti cuvinte) cel mai probabil pe fondul dificultăților de
comunicare.(41)

Capitolul II
Asocierea dintre depresie și mortalitatea ne-suicidară
II.1. Introducere
A existat în ultimele decenii o preocupare crescută pentru urmărirea asocierii dintre
depresie și mortalitatea ne-suicidară, justificată în mare măsură de rezultatele contradictorii
furnizate de studiile efectuate.
Acest fapt poate fi explicat în parte prin variațiile existente în ceea ce privește metodele de
prelevare a datelor, durata perioadei de urmărire , metodele diferite de evaluare a depresiei ,tipul de
studiu ( de cohortă sau caz -control ) și ajustarea rezultatelor în funcție de alți factori potențial
favorizanți .
Din 57 de studii publicate din 1966-1996 , 51% au raportat o asociere pozitivă între depresie
și mortalitate ,23 % nu au găsit nici o asociere între cele două condiții , iar 26 % nu au putut stabili
clar o relație de cauzalitate .(42)
Efectul cauzalității pare să fie mai puternic în rândul bărbaților decât a femeilor , deși acest
lucru ar putea fi o consecință a caracteristicilor designului studiului , cum ar fi o mai mare putere de
a detecta efectul în rândul subiecților din cauza probabilității mai mari de a deceda într-o perioada
de urmărire specificată . Deoarece anumite variabile , cum ar fi rasa, sunt de multe ori privite ca
variabile de control în analiză , doar câteva studii raportează efectele depresiei asupra mortalității în
funcție de rasă . S-a raportat un efect al cauzalității similar pentru afro-americani și rasa hispanică
cu cel observat în rândul rasei albe .(43)
Întrucât evidențele care atestă asocierea între depresie și mortalitate sunt suficient de
puternice , cercetatările actuale se concentrează tot mai mult asupra mecanismelor care ar putea
explica această relație de cauzalitate.
II.2. Scopul studiului

10
 Studiul a urmărit asocierea dintre depresie , comorbiditățile asociate și mortaliatea non-
suicidară la vârstnici.
II.3. Material și metodă
Studiul s-a desfășurat pe o perioadă de 4 ani și a inclus un număr de 210 de bolnavi vârstnici
cu depresie. După obținerea consimțământului informat ,verbal și scris al bolnavului și al unui
aparținător al acestuia, privind acordul participării la studiu, s-a întocmit fișa pacientului care a
cuprins date referitoare la vârsta la momentul includerii în studiu, sexul, mediul de
proveniență,vârsta de debut a bolilor somatice și tipul acestora, vârsta de debut a depresiei, numărul
de episoade depresive, diferența temporală între debutul bolii somatice și depresie sau între debutul
depresiei și apariția bolii somatice. Bolnavii au fost urmăriți pe o perioadă de 3 ani, în care s-au
consemnat numărul de episoade depresive, mortalitatea și evoluția bolilor somatice.
La includerea în studiu s-au dozat colesterolul total, LDL-colesterolul, HDL-colesterolul
(HDL-C), şi trigliceridele (TG) plasmatice. Screeningul pentru depresie s-a efectuat utilizând
chestionarul PHQ-2 (Patients Health Questionnaire) (46) cu 2 itemi, acesta având o sensibiliate de
87% și o specificitate de 78% în detectarea depresiei majore și o sensibilitate de 79% și specificitate
de 86% pentru detectarea oricărui tip de tulburare depresivă. Screeningul pentru depresie a fost
efectuat la includerea în studiu de către medicul psihiatru.Severitatea depresiei a fost evaluată
utilizând scara de depresie Beck conținând 21 de itemi.
Perioada de selecționare s-a desfășurat pe un interval de 12 luni, iar perioada de urmărire a
bolnavilor a fost de 36 de luni ( 2010-2014).
Analiza statistică a datelor a fost realizată cu ajutorul programului STATISTICA 8.0. S-au
utilizat testul Student pentru compararea variabilelor numerice între 2 grupuri, testul ANOVA
pentru compararea variabilelor numerice între grupuri multiple, testul chi-pătrat pentru compararea
variabilelor calitative, analiza univariată și regresia multiplă.Semnificația statistică a fost stabilită
pentru o valoare a p<0,05.

II.4. Rezultate și.discuții

Studiile din literatura de specialitate care au urmărit relația dintre depresie și creșterea
mortalității s-au axat pe 2 direcții constând fie în identificarea unor mecanisme mediatoare în
studiile populaționale care au urmărit conexiunea dintre depresie și mortalitate, fie s-au axat pe
abordările de intervenție care au vizat reducerea morbidității sau mortalității prin tratarea depresiei.
Demonstrarea unei legături între depresie și mortalitate necesită posibilitatea identificării
unor cauze cunoscute de mortalitatea cum ar fi vârsta , sexul , anumite comportamente de
sănătate ,statutul de asigurare , sprijinul social , boala , invaliditatea și cuantificarea măsurii în care
aceste tipuri de variabile explică sau elimină asocierea depresie - mortalitate . Astfel se pot obține
indicii valoroase privind mecanismele prin care depresia isi exercita efectul asupra mortalității .(44)
Depresia poate crește probabilitatea decesului prin mai mulți factori conecşi. Persoanele
deprimate care au boli cronice au o complianță redusă la recomadările medicale, manifestă
deficiențe în menținerea capacități de funcționare cognitive și fizice, și au tendința la izolarea de
grupuri . Pentru că toți acești factori s-au dovedit a fi în mod independent asociați cu mortalitatea ,
am putea emite ipoteza că depresia este legată de mortalitate prin unul dintre acestea mecanisme .
(45)
Studiul nostru a demonstrat că factorii independenți de predicție a mortalității la vârstnicii cu
depresie au fost durata depresiei și numărul comorbidităților asociate. Tipul de comorbiditate, vârsta
sau sexul bolnavilor s-au corelat slab cu mortalitatea ne-suicidară la vârstnicii depresivi.
Se disting patru mari categorii de factori de risc atât pentru depresie cât și pentru deces:
factori comportamentali, factori biologici, bolile subclinice și bolile prevalente. Aceștia se
influențează reciproc și pot cauza apariția depresiei sau decesul atât per se, cât și prin intermediul
unor factori de risc derivați.(46)

11
 Astfel factorii comportamentali pot determina în mod direct depresie sau deces sau pot
cauza aceste efecte prin intermediul factorilor biologici sau prin boală. De exemplu , depresia poate
duce la inactivitate , consum crescut de băuturi alcoolice , reducerea aportului de hrană și probleme
de somn precum și la o aderență scăzută la tratamentul prescris pentru tratarea problemelor
medicale .
Fiecare dintre acești factori pot direct sau indirect , prin intermediul celorlați factori să
conducă la deces .
Una dintre descoperirile cele mai robuste expusă în literatura de specialitate este legătura
între depresie, bolile cardiovasculare și mortalitate , sugerând că există o puternică conexiune între
fiziopatologia inimii, boală și depresie. Constatarea este susținută și de rezultatele studiului nostru
care arată o incidență crescută a bolilor cardiovasculare la vârstnicii cu depresie.Acestea apare
relativ devreme după debutul depresiei și influențează negativ evoluția bolii. Cu toate acestea,
prezența bolilor cardiovasculare nu s-au dovedit a fi un predictor independent pentru mortalitatea
ne-suicidară la vârstnicii cu depresie (47).
Deși cauza exactă este în prezent necunoscută , diverse mecanisme fiziologice pot sta la
baza , eventual, asocierii depresiei cu morbiditatea și mortalitatea cardiovasculară . În primul rând ,
stresul mental poate declanșa infarct miocardic ( MI ) la pacienții cu boală coronariană iar infarctul
miocardic este un predictor semnificativ de evenimente cardiace fatale și non-fatale.
Efectele de reducere a mortalității prin tratarea depresiei sunt incerte .
În mod evident , descifrarea mecanismelor prin care depresia ar putea duce la creșterea
mortalității se află în stadiu incipient iar relația dintre depresie și moralitate este cel puțin la fel de
complexă ca și provocările ce derivă din încercările de a înțelege relația dintre depresie și
afecțiunile medicale. Având în vedere rezultatele furnizate de revizuirea sistematică a literaturii de
specialitate recente ,conectarea depresiei la mortalitatea ne-suicidară , este puțin probabil să se
realizeze printr-o singură cale comună .
Un important pas înainte în explorarea relației dintre depresie și mortalitate se va face prin
evaluarea simultană a depresiei ,mediatorilor comportamentali și fiziopatologici și relația lor de -a
lungul timpului prin studii clinice.
Sunt necesare cercetări viitoare pentru a stabili dacă tratarea depresiei poate avea un efect
benefic de reducere a morbidității și mortalității .

Capitolul III
Corelaţia markerilor inflamatori cu depresia şi cardiopatia ischemică

III.1. Motivaţia studiului. Contribuţia personală

Inflamaţia, ca factor intermediar între depresie şi boala arterială coronariană, este tot mai
mult disputată. Depresia este asociată cu un răspuns de fază acută, evidenţiată prin nivelul crescut al
proteinei C-reactive şi al concentraţiilor sporite ale citokinelor proinflamatorii, cum ar fi
interleukina 6 (IL-6). Interleukina 1β (IL-β), TNF-α ca şi antagonistul receptorului interleukinei-1
(IL-1Ra) sunt de asemenea crescute la pacienţii deprimaţi faţă de pacienţii indemni (48,49).
Studii prospective au identificat depresia, şi în special depresia majoră, ca fiind un factor de
risc independent pentru cardiopatia ischemică. Pe de altă parte, s-au efectuat studii care arată o
incidenţă crescută a depresiei în rândul subiecţilor sănătoşi care prezintă nivele ridicate ale proteinei
C reactive.
Sugestia că inflamaţia poate fi un mecanism posibil prin care depresia ar putea constitui
factor de risc pentru cardiopatia ischemică rămâne încă neconfirmată. În literatura de specialitate
sunt citate două studii care au urmărit această ipoteză şi au ajuns la rezultate contradictorii.

III.2. Obiectivele studiului

În studiul de faţă am urmărit stabilirea unei corelaţii între riscul de apariţie a depresiei şi
nivelele PCR şi am evaluat posibilitatea considerării acestui marker pentru boala ischemică

12
coronariană ca un posibil mecanism care să explice asocierea dintre depresie şi cardiopatia
ischemică.
Obiectivele secundare au urmărit analizarea impactului duratei şi a severităţii depresiei
asupra riscului de dezvoltare a bolii coronariene. De asemenea, s-a urmărit relaţia dintre cardiopatia
ischemică, depresie şi markerii inflamatori ca hs-PCR, IL-1 şi IL-6.

III.3. Material şi metodă

Studiul a fost unul prospectiv, derulat pe o perioadă de 4 ani (2010-2014). În studiu au fost
incluşi bolnavi cu depresie dar fără evidenţe de boală coronariană la momentul includerii.
Lotul final de studiu fiind alcătuit din 141 de bolnavi cu depresie.
Pentru compararea rezultatelor a fost ales aleator un lot format din 146 de subiecţi fără
depresie şi fără evidenţe de cardiopatie ischemică, astfel încât să nu existe diferenţe semnificative
statistic între vârsta bolnavilor din lotul principal de studiu şi lotul de control.
La includerea în studiu au fost consemnaţi următorii parametri: durata depresiei, istoricul
familial pozitiv de boli coronariene, prezenţa sau absenţa fumatului, a diabetului zaharat,
hipertensiunii arteriale, dislipidemiei.
S-au măsurat valoarea tensiunii arteriale sistolice şi diastolice, indexul de masă corporală
calculat după formula greutatea (kg) / înălţimea (m) şi frecvenţa cardiacă.
S-au determinat glicemia, valoarea colesterolului total, LDL colesterolul, HDL-colesterolul,
proteina C reactivă, IL-6 şi IL-1.
S-a consemnat tratamentul pentru depresie în lotul principal de studiu şi tratamentele
concomitente ale subiecţilor în ambele loturi de studiu.
Severitatea depresiei a fost cuantificată prin scala Hamilton cu 21 de itemi.
S-a calculat scorul de risc pentru boala coronariană la 4 ani, utilizând scorul de risc
Framingham.
Pe parcursul perioadei de urmărire au fost consemnate evenimentele coronariene majore,
simptomatologia anginoasă, iar bolnavilor care nu au prezentat simptome sugestive pentru
cardiopatie ischemică li s-a repetat electrocardiograma şi testul de efort la intervale de 6 luni.

III.4. Rezultate și discuţii

Studiile care au urmărit impactul depresiei asupra riscului de boală cardiovasculară susţin că
depresia este un factor de risc independent pentru cardiopatia ischemică şi complicaţiile sale. Astfel,
s-a constatat că bolnavii cu istoric de disforie sau depresie prezintă un risc de 4,5 ori mai mare de
apariţie a infarctului miocardic acut comparativ cu bolnavii fără depresie (48,49).
Deşi asocierea dintre depresie şi riscul de cardiopatie ischemică a fost scopul multor studii
longitudinale efectuate până în prezent, rezultatele raportate au omis, în general, ajustarea în funcţie
de factorii de risc tradiţionali pentru boala coronariană ischemică. În prezenţa depresiei, secreţia
acestor citokine ar fi augmentată, fapt susţinut şi de nivelele înalte de proteină C reactivă detectate
la bolnavii cu depresie, cunoscut fiind faptul că proteina C reactivă este sintetizată în ficat ca
răspuns la activarea IL-1 şi IL-6 (42-45). Metaanalizele efectuate până în prezent, care au urmărit
asocierea între nivele IL-1, IL-6, depresie şi cardiopatia ischemică, nu au inclus proteina C reactivă
printre parametrii urmăriţi (45).
Studiile anterioare care au urmărit asocierea dintre proteina C reactivă, depresie şi boala
ischemică cardiacă au arătat că nivelele crescute ale PCR se asociază cu simptomele depresive
precum şi cu depresia majoră.
Multe dintre studiile efectuate au constatat că dispoziţia depresivă este un important factor
de risc comportamental, independent pentru evenimente coronariene viitoare la subiecţi aparent
sănătoşi (49-51). Printre mecanismele responsabile sunt posibile corelările depresiei cu valorile
ridicate ale indicatorilor inflamatori implicaţi în patogeneza bolii arteriale coronariene.
Date prospective din studii epidemiologice demonstrează o corelaţie semnificativă între
proteina C reactivă şi riscul predictiv de producere a evenimentelor coronariene în viitor.

13
 Un răspuns al fazei acute persistent, insoţit de o creştere modestă a nivelului plasmatic al
proteinei C reactive, indică un proces inflamator cronic în artere provocat de stimuli ai leziunii
aterosclerotice, care pot duce la disfuncţia endotelială (52).
Studiul nostru a demonstrat că valori ale proteinei C reactive mai mari de 2,3 mg/l sunt
predictive pentru apariţia cardiopatiei ischemice la bolnavii cu depresie.
În studiul nostru, nivelele PCR s-au corelat pozitiv atât cu riscul pentru boala
cardiovasculară şi cu apariţia cardiopatiei ischemice cât şi cu depresia, asociere semnificativă
statistic la ambele sexe.
Studiile efectuate până în prezent indică o interacţiune semnificativă între proteina C-
reactivă, IL-6 şi IL-1 şi depresie, rezultată într-un efect sinergic la bărbaţii de vârstă medie spre
bătrâneţe deprimaţi, dar fără evenimente coronariene viitoare predictibile (176-180). Deşi motivele
acestor interacţiuni sunt necunoscute, este totuşi probabil ca o condiţie depresivă sau extenuantă
emoţional să fie cadrul activării reactanţilor fazei acute prin stimularea citokinelor pro-inflamatorii
care, în a doua etapă, ar putea întreţine inflamaţia cronică (53-55).
Studiul nostru demonstrează că bolnavii depresivi prezintă valori mai mari ale PCR
comparativ cu subiecţii fără depresie.
La bolnavii cu depresie care au dezvoltat boală coronariană, nivelele PCR s-au situat la
valori semnificativ statistic superioare bolnavilor cu depresie, dar care nu au dezvoltat cardiopatie
ischemică pe perioada de urmărire, nivelele înalte ale proteinei C reactive putând fi considerate un
factor predictiv pentru apariţia evenimentelor coronariene la bolnavii cu depresie.
Conform rezultatelor studiului nostru, cea mai mare specificitate şi sensibilitate pentru
predicţia evenimentelor coronariene o are proteina C reactivă, urmată de IL-6 şi IL-1. Atunci când
nivelele IL-6 şi PCR sunt ridicate, sensibilitatea şi specificitatea pentru predicţia apariţiei
cardiopatiei ischemice este înalt semnificativă (p < 0,001).

Capitolul IV
Relația dintre depresie, diabetul zaharat și markerii inflamatori

IV.1. Introducere
Diabetul zaharat este o tulburare metabolică multifactorială. Dovezi recente au indicat faptul
ca diabet zaharat tip 2 (T2DM) la vârstnici este un factor de risc pentru depresie, disfuncții
cognitive sau demență (56,57). O mulțime de studii epidemiologice și clinice au raportat prevalența
înaltă a sindromului depresiv la pacienții cu diabet zaharat, cu toate acestea există foarte puține
date despre coexistența acestor condiții.
Există mai multe ipoteze cu privire la mecanismul care stă la baza legăturii dintre depresie și
disfuncția cognitivă la bolnavii cu diabet zaharat. Una dintre ele este teoria "bolii vasculare", și
afirmă că boala cerebrovasculară poate predispune, precipita sau perpetua un sindrom depresiv la
persoanele vârstnice (58). A fost emisă de asemenea ipoteza că bolile vaselor mici la nivelul
creierului (leziuni materia alba și lacunele) afecteaăa funcția cognitivă și tulburarile depresive la
diabeticii în vârstă, în absența demenței sau a accidentului vascular cerebral simptomatic (59). Cu
toate acestea alți autori au descris că simptomele depresive la vârstnici apar independent de
comorbiditățile care stau la baza vasculare (60). Cercetatorii au ajuns la concluzia ca simptomele
depresive în absența tulburari cognitive poate reflecta primele semne ale unei boli
neurodegenerative sau că depresia duce la deteriorarea hipocampusului.
Una dintre ipotezele cu privire la legatura dintre depresie, tulburarile cognitive și diabetul
zaharat este că toate aceste condiții împărtășesc unele constatări comune: volum redus al
hipocampusului, modificări vasculare și deficit de neurotransmițători la nivel cerebral. Toate aceste
modificări au fost legate în mod individual de inflamație cronică (61). La vârstnicii cu depresie s-au
detectat nivele mai ridicate ale citokinelor proinflamatorii care sugerează că raspunsul inflamator
are un rol crucial în fiziopatologia depresiei.
Depresia este însoțită de alterarea functiei imune și activarea sistemului de răspuns
inflamator (58). Macrofagele activate secretă citokine pro-inflamatorii, care pot contribui la apariția
14
depresiei. Citokinele proinflamatorii IL-6 și TNF-a au efecte inhibitoare directe asupra
neurogenezei la nivelul hipocampului. Nivelele periferice sau serice ale IL-6 și TNF-α sunt crescute
la pacienții cu depresie , iar aceste efecte se normalizează în urma tratamentului antidepresiv (59).
Aceste descoperiri clinice consistente indică faptul că TNF-α și IL-6 pot fi utilizați ca
biomarkeri utili în diagnosticarea episoadelor depresive și în evaluarea raspunsului la tratament.
Deși există unele studii care abordează relația dintre inflamație și tulburările depresive la
bolnavii cu diabet zaharat, nu există date cu privire la coexistența inflamației cu depresia și diabetul
zaharat la populația vârstnică.

IV.2. Obiectivele studiului

Obiectivul studiului a fost determinarea concentrațiilor plasmatice ale markerilor inflamatori
(CRP și IL-6) la pacienții diabetici vârstnici cu și fără depresie și stabilirea unei posibile asocieri ale
acestora cu severitatea depresiei și complicațiile diabetului zaharat.

IV.3. Material și metodă

Studiul a inclus un număr de 81 de bolnavi cu vârsta peste 65 de ani, cu diabet zaharat și
depresie și un lot martor alcătuit din bolnavi cu diabet zaharat dar fără depresie. Selecția bolnavilor
s-a desfășurat pe o perioadă de 4 ani ( 2010-2014).
După semnarea consimțământului de participare la studiu, subiecților li s-au măsurat
înălțimea, greutatea, tensiunea arterială și pulsul. S-a notat istoricul medical al bolnavilor cu
consemnarea duratei diabetului zaharat și a depresiei și identificarea altor comorbidități. Pentru
acuratețea rezultatelor, au fost excluși bolnavii cu boli inflamatorii cronice, astfel încăt dintr-un
total de 161 de bolnavi examinați, au fost excluși un număr de 80 de bolnavi.
Lotul martor a fost format din bolnavi diabetici dar fără depresie sau alte comorbidităși care
ar putea influența nivelele makerilor inflamatori determinați în studiu iar subiecții au fost selectați
în așa fel încat să nu existe diferențe semnificative de vârstă sau a raportului pe sexe între cele 2
loturi. Lotul martor a cuprins 83 de bolnavi.
S-au determinat glicemia, valoarea colesterolului total, LDL colesterolul, HDL-colesterolul,
proteina C reactivă,IL-1 și IL-6.
S-a consemnat tratamentul pentru depresie în lotul principal de studiu şi tratamentele
concomitente ale subiecţilor în ambele loturi de studiu.
Severitatea depresiei a fost cuantificată prin scala Hamilton cu 21 de itemi.

IV.6. Rezultate și discuții

Studiile clinice au arătat o coexistență frecventă a depresiei cu diabetul zaharat. Tulburările
depresive sunt asociate cu creșterea morbidității medicale și a mortalității la persoanele cu diabet
zaharat. S-a demonstrat că există o prevalență mai mare a diabetului zaharat cu complicații,
incluzând retinopatie, nefropatie, neuropatie și complicații macrovasculare în rândul persoanelor cu
diabet zaharat și depresie, comparativ cu cei fără depresie (60). Mecanismele care stau la baza
etiologiei depresiei nu sunt încă suficiemt de bine elucidate. Participarea sistemului imunitar, în
special activarea excesivă a citokinelor pro-inflamatorii la nivelul sistemului nervos central în
patogeneza depresiei, a fost de asemenea bine documentată (60).
Studiul nostru a arătat că nivelele serice ale CRP și IL-6 la pacienții vârstnici cu diabet
zaharat și depresie au fost semnificativ mai mari în comparație cu pacienții din lotul martor. Mai
mult, s-a observat că nivelele acestor markeri inflamatori s-au corelat pozitiv cu scorul HAM-D .
Aceste rezultate sunt în concordanță cu rezultatele altor studii care au demonstrat asocieri între
depresie și mai multe citokine și mediatori inflamatori. Un studiu transversal a comparat patru
grupe de subiecți: pacienți cu DZ tip 2 și depresie, pacienți cu DZ tip 2, pacienți cu simptome
depresive și un lot martor alcătuit din subiecți sănătoți. Autorii au arătat ca cei cu DZ 2 și depresie
au un nivel semnificativ mai mare de IL-6 în comparație cu celelalte grupuri(61). Rezultatele
acestui studiu demonstrează, de asemenea, că prezența DZ 2, în absența depresiei, se asociază cu
nivele mai ridicate de CRP. Alte studii au demonstrat că depresia se corelează pozitiv cu nivele
15
CRP după ajustarea rezultatelor în funcție de vârstă, sex, IMC, concentrațiile lipoproteinelor cu
densitate mare de colesterol, și a altor factori de risc tradiționali pentru depresie(62). Proteina C
reactivă este biomarkerul inflamator cel mai frecvent studiat. Expresia ei este reglementată în
principal prin IL-6 în timpul fazei acute având atât un rol cauzal al DZ dar și un rol asociat cu riscul
de complicații DZ. Alte citokine inflamatorii care participă la inflamatie în diabetul zaharat sunt
IL-6 și TNF α, sunt asociate în principal cu riscul de complicații ale diabetului zaharat. Creșterea
mediatori pro-inflamatorii detaliat mai sus pot explica incidența crescută a depresiei în rândul
pacienților cu DZ tip 2. Autorii au propus patru mecanisme posibile prin care citokinele pot
influența comportamentul (63). Un prim mecanism este acela prin care, citokinele interacționează
cu receptorii specifici asupra nervilor periferici, inclusiv a nervului vag , având ca rezultat
transducția neuronală a semnalului în sistemul nervos central unde acestea activează prodecerea de
citokine la nivelul microgliei. O altă cale implică transportatorii de citokine care permit un transfer
direct de mai multe citokine prin bariera hemato-encefalică. Odată ce citokinele au traversat bariera
hemato-encefalică, acestea interacționează cu mai multe mecanisme cerebrale pentru a induce
simptome depresive
Studiul nostru a demonstrat că cel mai înalt nivel de markeri inflamatori a fost detectat în
grupul cu depresie și diabet zaharat. Mai mult decât atât s-au stabilit corelații între anumiți
mediatori inflamatori și scorul obținut la chestionarul de evaluare a depresiei HAM-D.

Concluzii finale

1. Depresia la persoanele vârstnice se asociază cu o incidență crescută a comorbidităților

medicale, cele mai frecvente fiind bolile cardiovasculare și în special hipertensiunea arterială, bolile
metabolice – dislipidemia, diabetul zaharat și bolile neurologice. Bolile cardiovasculare au avut o
incidență de 73,91%, urmate de bolile metabolice (60,86%) și de bolile digestive (8,69%).
2. Incidența ridicată a hipertensiunii arteriale, dislipidemiei și a diabetului zaharat la vârstnicii
cu depresie sugerează probabilitatea contribuției vasculare la declanșarea depresiei.
3. Cazurile în care depresia precede boala somatică la lotul studiat sunt mai puțin numeroase
decât cele în care depresia apare la un interval de timp variabil după debutul bolii somatice. Acest
fapt poate fi justificat prin mortalitatea ridicată a acestei categorii de bolnavi, ceea ce determină
prezența lor redusă în categoria bolnavilor vârstnici.
4. Depresia cu debut tardiv este mai prevalentă la sexul feminin(n=322; 69,1%) comparativ cu
sexul masculin (n =144; 30,9%), p<0,0001., iar durata de timp scursă între debutul bolii somatice și
apariția depresiei este dependent de numărul episoadelor depresive, numărul de comorbidități
asociate și prezența bolilor cardiovasculare (p˂0,004).
5. Numărul episoadelor depresive s-a corelat direct proporțional cu numărul de comorbidități
asociate la bolnavii la care depresia s-a instalat anterior bolilor somatice. Astfel, bolnavii care au
prezentat un număr mai mare de episoade depresive au cumulat un număr mai mare de
comorbidități comparativ cu bolnavii la care episoadele de depresie au fost în număr mai mic.
( r=0,01, p˂0,0001).
6. Analiza timpului scurs până la apariția bolii somatice la vârstnicii cu depresie a arătat o
relație invers proporțională cu numărul comorbidităților asociate. Astfel, bolnavii depresivi care au
asociat o boală somatică diferența a fost mai mare (9,00±8,08 ani) comparativ cu bolnavii la care au
asociat până la 4 comorbidități ( 2,00±0,00). Aceste diferențe ar putea fi explicate prin severitatea
depresiei, mult mai accentuată la bolnavii care au asociat mai multe comorbidități.
7. Severitatea depresiei cuantificată prin chestionarul HAM-D și MADRS a fost superioară la
sexul feminin comparativ cu sexul masculin (p=0,007).
8. Severitatea depresiei a fost mai mare la bolnavii care au asociat 3 și 4 comorbidități
comparativ cu bolnavii cu depresie care au prezentat 1 sau 2 boli somatice, conform scorurilor
obținute la ambele chestionare. Diferențele între grupuri au fost semnificative statistic ( p˂0,001).
9. Analiza regresiei multiple a demonstrat că severitatea depresiei este un predictor
independent puternic al numărului de boli somatice asociate de bolnavii cu depresie debutată
16
anterior (p=0,02) , în timp ce vârsta de debut a depresiei, numărul de episoade depresive sau sexul
bolnavilor nu influențează în mod semnificativ acest parametru.
10. Bolnavii cu depresie debutată ulterior bolii somatice, proveniți din mediul urban au
dezvoltat depresie la o medie de vârstă de 68,78 ±6,95 ani, comparativ cu bolnavii din mediul rural,
la care depresia a debutat la vârste mai înaintate : 70,29±7,16 ani,p=0,02.
11. Numărul de episoade depresive înregistrate de la debutul depresiei până la includerea în
studiu a fost în medie de 2,19±1,14., semnificativ statistic mai numeroase la sexul masculin
comparativ cu sexul feminin (2,44±1,73 versus 2,08±0,70, p=0,001).
12. Analizarea diferenței temporale de la debutul bolilor somatice până la apariția depresiei , a
arătat că aceasta se corelează semnficativ cu numărul bolilor somatice. Cu cât a existat o asociere
mai numeroasă de comorbidități, cu atât timpul scurs până la apariția depresiei a fost mai
scurt.( r=0,156 , p=0,001).
13. Atât la bărbați cât și la femei, durata de timp până la apariția depresiei s-a corelat pozitiv și
semnificativ cu numărul comorbidităților asociate ( r=0,24, p=0,003 , respectiv r=0,11, p=0,03).
14. Numărul episoadelor depresive, numărul de comorbidităților asociate și bolile
cardiovasculare sunt predictori independenți ai timpului scurs de la debutul bolii somatice la
apariția depresiei (p<0,004).
15. Dintre comorbiditățile asociate în lotul de studiu, cele mai frecvente au fost bolile
cardiovasculare (87,14%),urmate de bolile metabolice -diabet zaharat, dislipidemie- (48,09%) și
bolile neurologice (18,09%). Bolile digestive și respiratorii au fost prezente la un număr relativ mic
de bolnavi (10,95%, respectiv 3,80%).
16. Durata depresiei s-a corelat pozitiv cu prezența bolilor cardiovasculare (r=0,18,p=0,01) ceea
ce sugerează conexiune puternică dintre cele 2 patologii demonstrată deja de numeroase studii
efectuate până în prezent. În schimb nu s-au putut stabili o interdependență semnificativă între
durata depresiei și alte tipuri de patologii conexe.
17. La sfârșitul perioadei de urmărire de 36 de luni (2011-2014) s-au înregistrat un număr de 58
de decese (27,61%). Nu au existat diferențe semnificative statistic între bolnavii decedați și
supraviețuitori în ceea ce privește vârsta (72,14 ±7,04 respectiv 70,18±5,69, p=0,06) și numărul de
episoade depresive (2,15±0,48 respectiv 2,09±0,77, p=0,60).
18. Bolnavii decedați au prezentat un număr semnificativ mai mare de comorbidități
(2,63±1,11comprativ cu 2,31±0,90) și o durată mai lungă a bolii depresive comparativ cu
supraviețuitorii (4,68±2,47 respectiv 3,75±2,49, p<0,001).
19. Bolnavii cu depresie care au asociat 4 , respectiv 5 patologii au avut o rată de deces de
41,18%, respectiv 33,33% și procentul s-a ridicat la 50% în rândul bolnavilor care au asociat 6
comorbidități.
20. Mortalitatea s-a corelat pozitiv cu durata depresiei și cu numărul comorbidităților asociate.
Tipul de comorbiditate , numărul episoadelor depresive și vârsta bolnavilor nu s-au corelat
semnificativ cu decesul în rândul bolnavilor cu depresie decedați.
21. Bolnavii cu depresie diagnosticați cu diabet zaharat la includerea în studiu, aflați sub
tratament specific cu antidiabetice orale sau insulină au avut valori ale glicemiei de 160,63±26,88
mg/dl iar bolnavii fără depresie dar cunoscuți cu diabet zaharat tratat au prezentat valori ale
glicemiei de 122,22±28,94 mg/dl, p<0,0001. Acest fapt denotă un control suboptimal al valorilor
glicemiei la bolnavii cu depresie și diabet zaharat.
22. Analiza în funcție de sex nu arată diferențe semnificative în ceea privește vârsta ( 71,14±
6,55 ani la sexul feminin versus 72,65± 7,08 ani la sexul masculin), numărul episoadelor depresive
( 2,08±0,68 la femei versus 2,18±0,75 la bărbați ) sau numărul de comorbidități asociate 2,38± 0,99
la femei versus 2,45± 0,94 ani la bărbați).
23. Mortalitatea a fost mai mare la bărbații la care bolile somatice au debutat mai târziu , însă
decesul a survenit mai devreme după debutul bolii somatice la femei comparativ cu
bărbații .Diferențele au fost semnificative statistic ( p=0,04).
24. Predictorii independenți ai mortalității ne-suicidare la vârstnici au fost durata depresiei și
numărul comorbidităților asociate (p=0,02 respectiv p=0,01).
17
25. Corelația între mortalitate și principalii parametrii urmăriți în studiu a arătat o asociere
semnificativă între mortalitate și durata depresiei precum și între mortalitate și numărul
comorbidităților asociate. Tipul de comorbiditate , numărul episoadelor depresive și vârsta
bolnavilor nu s-au corelat semnificativ cu decesul în rândul bolnavilor cu depresie.
26. Severitatea depresiei nu poate fi considerată un predictor independent pentru mortalitatea
bolnavilor vârstnici cu depresie. Scorurile obținute la chestionarul de depresie Beck au avut valori
sensibil similare la bolnavii decedați versus supraviețuitori (35,08±10,58 versus 34,66±11,39,
p=0,53).
27. Nivelele PCR s-au corelat pozitiv cu scorul de risc pentru cardiopatie ischemică (r = 0,5, r2
= 0,25, p < 0,0001), indiferent de prezenţa sau absenţa depresiei, la fel ca şi nivelele IL-6 (r = 0,25,
r2 = 0,06; p < 0,0001) şi IL-1 (r = 0,41, r2 = 0,16; p < 0,0001).
28. Corelaţia dintre nivelele proteinei C reactive, IL-1 şi IL-6 şi scorul de risc pentru boală
coronariană ischemică a fost mai puternică la bolnavii cu depresie comparativ cu bolnavii fără
depresie (r = 0,6 vs r = 0,49; r = 0,44 vs r =0,34, respectiv r = 0,44 vs r = 0,33).
29. Nivelele PCR s-au corelat pozitiv cu scorul de risc pentru cardiopatia ischemică (r = 0,5),
indiferent de prezenţa sau absenţa depresiei.
30. Atât la subiecţii de sex feminin cât şi la subiecţii de sex masculin, nivelele PCR sunt
predictive pentru cardiopatia ischemică şi depresie. La bărbaţi s-au corelat puternic cu vârsta,
depresia şi apariţia evenimentelor coronariene.(p=0,05; p=0,001 și ˂0,001). La subiecţii de sex
feminin, analiza multivariată a arătat că nivelele PCR sunt predictive pentru cardiopatie ischemică
şi depresie.(p=0,007 respectiv p˂0,001).
31. Nivelele înalte ale proteinei C reactive pot fi considerate un factor predictiv pentru apariţia
evenimentelor coronariene la bolnavii cu şi fără depresie. Valori ale PCR > 2,29 mg/l au o
sensibiliate de 84 % şi o specificitate de 87,9 % în predicţia apariţiei cardiopatiei ischemice la
bolnavii cu depresie.
32. Nivelele IL-6 sunt predictive pentru evenimentele coronariene la bolnavii cu depresie. IL-1
arată o sensibilitate de 80 % şi o specificitate de 67 % în predicţia apariţiei cardiopatiei ischemice la
bolnavii cu depresie la valori ale IL-1 > 3,2 pg/l.
33. Bolnavii diabetici care au prezentat complicații ale bolii, au avut o vârstă mai mare
( 69,96±2,80 ani) și nivele mai ridicate ale PCR (3,35±0,90 versus 2,25±1,25) și ale IL-6
( 4,46±0,95 versus 3,35±1,70) comparativ cu bolnavii fără complicații.
34. Nivelele markerilor inflamatori ( PCR și IL-6) au fost semnificativ mai ridicate la bolnavii
cu depresie, indiferent de prezența sau absența complicațiilor bolii, ceea ce sugerează importanța
acestora în boala depresivă, independent de afectarea vasculară secundară diabetului
zaharat.(p=0,02 respectiv p=0,01).
35. Valorile PCR și ale interleukinei 6 s-au corelat puternic semnificativ cu severitatea depresiei
cuantificată cu ajutorul scalei HAM-D ( p˂0,001 repectiv p=0,02). Această observație sugerează pe
lângă importanța markerilor inflamatori în diagnosticul depresiei , utilitatea lor în cuantificarea
severității acesteia.
36. PCR și IL-6 pot fi considerați predictori independenți ai depresiei la bolnavii vârstnici cu
diabet zaharat având o putere predictivă înalt semnificativă statistic (p˂0,001).

Bibliografie
1. Zarifian E. Et. al.,Theories biochimiques de la depression et teste biologiques. La maladie depressive CIBA, Paris,
1983, 11,35 – 52
2. Schildkraut J.J.,Affective Disorders. Biochemical Aspects Comprehensive Textbook of Psichiatry. The Williams
and Wilkins co Baltimore 1985, 769-779
3. Blazer, D., Hybels, C. & Pieper, C. (2001). The association of depression and mortality in elderly persons: a case
for multiple independent pathways. Journal of Gerontology: Medical Sciences 56A, M505–M509
4. Lindau, S., Laumann, E., Levinson, W. & Waite, L. (2003). Synthesis of scientific disciplines in pursuit of health:
the interactive biopsychosocial model. Perspectives in Biology and Medicine 46 (No. 3 Supplement), S47–S86.
5. Gatz, M., Pedersen, N., Plomin, R., Nesselroade, J. & McClearn, G.(1992). Importance of shared genes and shared
environments for symptoms of depression in older adults. Journal of Abnormal Psychology 101, 701–708.

18
6. Takkinin, S., Gold, C., Pedersen, B., Malmberg, B., Nilsson, S. & Rovine, M. (2004). Gender differences in
depression: a study of older unlike-sex twins. Aging and Mental Health 8, 187–194
7. Jansson, M., Gatz, M., Berg, S., Johansson, B., Malmberg, B.,McClearn, G., Schalling, M. & Pedersen, N. (2003).
Association between depressed mood in the elderly and a 5-HTR2A gene variant. American Journal of Medical
Genetics Part B (Neuropsychiatric Genetics), 120B, 79–84
8. Light KC. Psychosocial precursors of hypertension: Experimental evidence. Circulation. 1987;76(Suppl I):67-76.
9. Desmond, D., Moroney, J., Lynch, T., Chan, S., Chin, S. & Mohr, J. (1999). The natural history of CADASIL: a
pooled analysis of previously published cases. Stroke 30, 1230–1233
10. Sheline, Y., Mintun, M., Moerlein, S. & Snyder, A. (2002). Greater loss of 5-HT2A receptors in midlife than in late
life. American Journal of Psychiatry 159, 430–435
11. Seidman, S., Spatz, E., Rizzo, C. & Roose, S. (2001). Testosterone replacement therapy for hypogonadal men with
major depressive disorder: a randomized, placebo-controlled clinical trial. Journal of Clinical Psychiatry 62, 406–
412.
12. Robinson RG. Poststroke depression: prevalence, diagnosis, treatment, and disease progression. Biol Psychiatry.
2003;54:376-387.
13. Gabaldón L, Fuentes B, Frank-García A, Díez-Tejedor E. Post-stroke depression: importance of its detection and
treatment. Cerebrovasc Dis. 2007;24(suppl 1):181-188
14. Berkman LF, Blumenthal J, Burg M, et al; Enhancing Recovery in Coronary Heart Disease Patients Investigators
(ENRICHD). Effects of treating depression and low perceived social support on clinical events after myocardial
infarction: the Enhancing Recovery in Coronary Heart Disease Patients (ENRICHD) Randomized Trial. JAMA.
2003;289:3106-3116.
15. Glassman AH, O’Connor CM, Califf RM, et al; Sertraline Antidepressant Heart Attack Randomized Trial
(SADHEART) Group. Sertraline treatment of major depression in patients with acute MI or unstable angina.
JAMA. 2002;288:701-709.
16. Grassi G, Esler M. How to assess sympathetic activity in humans.J Hypertension. 1999;17(6):719-34.
17. Forrester AW, Lipsey JR, Teitlbaum ML, et al. Depression following myocardial infarction. Int J Psychiatry Med.
1992;22:33–46.
18. Schleifer SJ, Macari-Hinson MM, Coyle DA, et al. The nature and course of depression following myocardial
infarction. Arch Intern Med. 1989;149:1785–1789.
19. Lesperance F, Frasure-Smith N, Talajic M. Major depression before and after myocardial infarction: its nature and
consequences. Psychosom Med. 1996;58:99–110.
20. Parissis JT, Fountoulaki K, Paraskevaidis I, Kremastinos D.Depression in chronic heart failure: novel
pathophysiological mechanisms and therapeutic approaches. Expert Opin InvestigmDrugs. 2005; 14: 567-577.
21. Parissis JT, Adamopoulos S, Rigas A, et al. Comparison of circulating proinflammatory cytokines and soluble
apoptosis mediators in patients with chronic heart failure with versus without symptoms of depression. Am J
Cardiol. 2004; 94:1326-1328
22. Ferketich AK, Ferguson JP, Binkley PF. Depressive symptoms and inflammation among heart failure patients. Am
Heart J. 2005; 150: 132-136.
23. Jiang W, Alexander J, Christopher E, et al. Relationship of depression to increased risk of mortality and
rehospitalization in patients with congestive heart failure. Arch Intern Med. 2001; 161: 1849-1856
24. Jiang W, Kuchibhatla M, Clary GL, et al. Relationship between depressive symptoms and long-term mortality in
patients with heart failure. Am Heart J. 2007; 154: 102-108.
25. Garg R, Packer M, Pitt B, Yusuf S. Heart failure in the 1990s: evolution of a major public health problem in
cardiovascular medicine. J Am Coll Cardiol. 1993; 22: 3A-5A.
26. Musselman DL, Evans DL, Nemeroff CB. The relationship of depression to cardiovascular disease: epidemiology,
biology, and treatment. Arch Gen Psychiatry. 1998; 55: 580-592.
27. Friedman MM, Griffin JA. Relationship of physical symptoms and physical functioning to depression in patients
with heart failure. Heart Lung. 2001; 30: 98-104.
28. Havranek EP, Ware MG, Lowes BD. Prevalence of depression in congestive heart failure. Am J Cardiol. 1999; 84:
348-50, A9.
29. Skotzko CE, Krichten C, Zietowski G, et al. Depression is common and precludes accurate assessment of
functional status in elderly patients with congestive heart failure. J CardFail. 2000; 6: 300-305.
30. Roose S. Treatment of depression in patients with heart disease. Biol Psychiatry. 2003;54:262-268.
31. Cummings JL, Masterman DL. Depression in patients with Parkinson’s disease. Int J Geriatr Psychiatry.
1999;14:711-718.
32. Veazey C, Aki SO, Cook KF, et al. Prevalence and treatment of depression in Parkinson’s disease. J
Neuropsychiatry Clin Neurosci. 2005; 17:310-323.
33. Tandberg E, Larsen JP, Aarsland D, et al. Risk factors for depression in Parkinson disease. Arch Neurol.
1997;54:625-630
34. Yohannes AM, Baldwin RC, Connolly MJ. Mood disorders in elderly patients with chronic obstructive pulmonary
disease. Rev Clin Gerontol. 2000;10:193-202

19
35. Yohannes AM, Baldwin RC, Connolly MJ. Predictors of 1-year mortality in patients discharged from hospital
following acute exacerbation of chronic obstructive pulmonary disease. Age Ageing. 2005;34:491-496.
36. Yohannes AM, Baldwin RC, Connolly MJ. Depression and anxiety in elderly outpatients with chronic obstructive
pulmonary disease: prevalence, and validation of the BASDEC screening questionnaire. Int J Geriatr Psychiatry.
2000;15:1090-1096.
37. Alexopoulos GS, Sirey JA, Raue PJ, et al. Outcomes of depressed patients undergoing inpatient pulmonary
rehabilitation. Am J Geriatr Psychiatry. 2006;14:466-475.
38. Luber MP, Meyers BS : Depression and service utilization in elderly primary care patients. Am J Geriatr Psychiatry
9,2001 (2):169–176
39. Takkinin, S., Gold, C., Pedersen, B., Malmberg, B., Nilsson, S. & Rovine, M. (2004). Gender differences in
depression: a study of older unlike-sex twins. Aging and Mental Health 8, 187–194.
40. Enola K. Proctor, Ph.D., Nancy L. Morrow-Howell, Ph.D.Peter Dore´, M.A., Joan Wentz, R.N.Eugene H. Rubin,
Ph.D., Sana Thompson, Ph.D.Hong Li,Ph.D.,Comorbid Medical Conditions Amon Depressed Elderly Patients
Discharged Home After Acute Psychiatric Care, Am J Geriatr Psychiatry 11:3, May-June 2003, 329-338
41. Kaimal, A. B. & Nair, U. V. , Organic brain dysfunction in late-onset depression. British Journal of Psychiatry, 187,
288 ,2005
42. Whooley MA, Browner WS : Association between depressive symptoms and mortality in older women. Study of
Osteoporotic Fractures Research Group.1998, Arch Intern Med 158(19):2129–2135.
43. Appleby L, Mortensen PB, Faragher EB : Suicide and other causes of mortality after post-partum psychiatric
admission. Br J Psychiatry,1998, 173:209–211.
44. Joukamaa M, Heliovaara M, Knekt P, Aromaa A, Raitasalo R,Lehtinen V: Mental disorders and cause-specific
mortality. Br J Psychiatry 2001, 179:498–502.
45. Zheng D, Macera CA, Croft JB, Giles WH, Davis D, Scott WK: Major depression and all-cause mortality among
white adults in the United States. Ann Epidemiol 2001, 7(3):213–218.
46. Jiang W, Babyak M, Krantz DS, Waugh RA, Coleman E, Hanson MM, et al .: Mental stress–induced myocardial
ischemia and cardiac events. JAMA 1996, 275:1651–1656.
47. Ziegelstein R, Fauerbach J, Stevens S, Romanelli J, Richter D,Bush D : Patients with depression are less likely to
follow recommendations to reduce cardiac risk during recovery from myocardial infarction. Arch Intern Med 2000,
160:1818–1823
48. Luchsinger JA, Reitz C, Patel B, Tang MX, Manly JJ, Mayeux R. Relation of diabetes to mild cognitive
impairment. Arch Neurol. 2007;64: 570–575
49. Nouwen A, Winkley K, Twisk J, Lloyd CE, Peyrot M, Ismail K, et al. Type 2 diabetes mellitus as a risk factor for
the onset of depression: a systematic review and meta-analysis. Diabetologia. 2010;53: 2480
50. Panza F, Frisardi V, Capurso C, D’Intron, Colacicco AM, Imbimbo BP, et al. Late life depression, mild cognitive
impairment, and dementia: possible continuum? Am J Geriatr Psychiatry. 2010;18: 98–116.
51. Hidaka S, Ikejima C, Kodama C, Nose M, Yamashita F, Nose M, et al. Prevalence of depression and depressive
symptoms among older Japanese people: comorbidity of mild cognitive impairment and depression. Int J Geriatr
Psychiatry. 2012;27: 271–279.
52. Dowlati Y, Herrmann N, Swardfager W, Liu H, Sham L, Reim EK, et al. A meta-analysis of cytokines in major
depression. Biol Psychiatry. 2010;67: 446–457
53. Monje ML, Toda H, Palmer TD. Inflammatory blockade restores adult hippocampal neurogenesis.Science.
2003;302: 1760–1765
54. Dowlati Y, Herrmann N, Swardfager W, Liu H, Sham L, Reim EK, et al. A meta-analysis of cytokines in major
depression. Biol Psychiatry. 2010;67: 446–457.
55. Yesavage J, Brink T, Rose T, Lum O, Huang V, Adev M, et al. Development and validation of a geriatric
depression screening scale: a preliminary report. J Psychiatr Res. 1982–1983;17: 37–49.
56. Doyle TA, de Groot M, Harris T, Schwartz F, Strotmeyer ES, Johnson KC, et al. Diabetes, depressive symptoms,
and inflammation in older adults: Results from the Health, Aging, and Body Composition Study.J Psychosom Res.
2013;75: 419–424.
57. Danner M, Kasl SV, Abramson JL, Vaccarino V. Association between depression and elevated C-reactive protein.
Psychosom Med. 2003;65: 347–356
58. Ford DE, Erlinger TP. Depression and C-reactive protein in US adults: data from the Third National Health and
Nutrition Examination Survey. Arch Intern Med. 2004;164: 1010–1014.
59. Quan N, Banks WA. Brain-immune communication pathways. Brain Behav Immun. 2007;21: 727–735
60. Banks WA, Kastin AJ, Ehrensing CA. Diurnal uptake of circulating interleukin-1alpha by brain, spinal cord, testis
and muscle. Neuroimmunomodulation. 1998;5: 36–41.
61. Leonard BE. Inflammation, depression and dementia: are they connected? Neurochem Res. 2007;32: 1749–1756.
62. Ding J, Strachan MW, Reynolds RM, Frier BM, Deary IJ, Fowkes FG, et al. Diabetic retinopathy and cognitive
decline in older people with type 2 diabetes: the Edinburgh type 2 diabetes study. Diabetes. 2010;59: 2883–2889.
63. Akiyama H, Barger S, Barnum S, Bradt B, Bauer J, Cole GM, et al. Inflammation and Alzheimer’s disease.
Neurobiol Aging. 2000;21: 383–421

20