Cuprins

Medicația bolilor cardiovasculare (hipertensiune, cardiopatie ischemică)....................................3

Antihipertensivele. Clasificare (grupe de agenți activi farmacologic indicați în tratamentul hipertensiunii
arteriale).........................................................................................................................................3
Tratamentul de fond.......................................................................................................................3
Tratamentul de urgență în HTA.....................................................................................................3
Antianginoase................................................................................................................................5
Implicații în farmacoterapie ale unor elemente chimice (calciu, magneziu, fier, zinc, fluor).......8
Calciul............................................................................................................................................8
Magneziul....................................................................................................................................11
Fierul............................................................................................................................................15
Zincul...........................................................................................................................................20
Florul............................................................................................................................................24
Chimioterapicele anticanceroase.................................................................................................26
1. Chimioterapice antitumorale cu acțiune specifică asupra ciclului celular (CCS)...................27
2. Chimioterapice antitumorale cu acțiune nespecifică asupra ciclului celular (CCNS).............30
Alte antineoplazice......................................................................................................................33
Imunosupresivele.........................................................................................................................36
Imunostimulatoare.......................................................................................................................37
Medicația sistemului nervos central (sedative, anxiolitice, hipnotice, antiepileptice / anticonvulsivante) 39
Sedative – hipnotice. Anxioliticele..............................................................................................39
Anticonvulsivantele.....................................................................................................................45
Medicaţia hormonală...................................................................................................................55
Glucocorticosteroizi.....................................................................................................................55
Medicația antidiabetică (insulină, antidiabetice orale)................................................................58
Hormonii mineralocorticoizii și antagoniștii aldosteronului.......................................................60
Hormonii sexuali.........................................................................................................................61
Inhibitori ai sintezei de glucocorticosteroizi și antagoniști ai glucocorticosteroizilor................76
Influențarea farmacologică a funcției tiroidiene..........................................................................76
Terapia astmului bronşic..............................................................................................................80
Antiulceroasele............................................................................................................................82

1
2
 Medicația bolilor cardiovasculare (hipertensiune, cardiopatie ischemică)

Antihipertensivele. Clasificare (grupe de agenți activi farmacologic indicați în

tratamentul hipertensiunii arteriale)

Tratamentul de fond
1. Diuretice (a se vedea mai jos clasificarea)
2. Agenți simpaticolitici: (au fost discutați la SNV)
o antagoniști ai receptorilor adrenergici:
• antagoniști ai receptorilor α-adrenergici;
• antagoniști ai receptorilor β-adrenergici;
o blocant α1 postsinaptic și stimulant α2 presinaptic: urapidil;
o neurosimpaticolitice.
3. Inhibitori ai producției sau activitații angiotensinei (au fost predați sub titlul “Autacoizii”):
o antagoniști competitivi ai receptorilor angiotensinei II;
o inhibitori ai enzimei de conversie a angiotensinei.
4. Blocate ale canalelor de calciu (a se vedea clasificarea de mai jos, mai ales ce e subliniat);
5. Vasodilatatoare directe: hidralazina, dihidralazina, minoxidil, diazoxid (doar ce e subliniat + faptul că
minoxidil și diazoxid acționează prin activarea unor canale de K+, + faptul că minoxidil se utilizează și în
terapia alopeciei). Acționează preponderent la nivel arteriolar.
6. Antagoniști ai receptorilor 5-HT1C şi 5HT2: ketanserina.

Tratamentul de urgență în HTA

A. Urgențe majore (cu risc vital) (administrare i.v.):
Furosemid (debutul acțiunii în 15 minute);
Nitroglicerina (debutul acțiunii în 2-5 minute);
Enalapril (debutul acțiunii în 15 minute);
Nicardipina (debutul acțiunii în 5-10 minute);
Propranolol (debutul acțiunii în 1-2 minute);
Labetalol (debutul acțiunii în 5-10 minute);
Nitroprusiat de sodiu (debutul acțiunii: instantaneu);
Diazoxid (debutul acțiunii în 1-5 minute);
Ketanserina (debutul acțiunii în 10 minute).
Alte medicamente: clonidina, camsilat de trimetafan, metildopa (de elecție în sarcină), rezerpina;
B. Urgențe relative (administrare p.o. până la posibilitatea administrării parenterale): furosemid,
nifedipina.

Blocante de canale de calciu

o Cu acțiune la nivelul canalelor de calciu cardiace: bepridil;
o Cu acțiune la nivelul canalelor de calciu vasculare și cardiac:
 dihidropiridine: nifedipina, amlodipine, nitrendipina, nicardipina;
 alte structuri: verapamil, diltiazem.
o Cu acțiune relativ selectivă la nivelul canalelor de calciu vasculare: dihidropiridine: felodipina,
isradipina, nisoldipina, lacidipina, lercanidipina;
o Cu acțiune relativ selectivă la nivelul canalelor de calciu cerebrale:
 dihidropiridine: nimodipina;
 derivați piperazinici: cinarizina.
3
Se învață doar denumirile (cele subliniate), fără detalii legate de apartenența la o anume categorie de
structură chimică sau selectivitate pe un anume tip de vase.

Mecanism de acțiune: blocarea canalelor de calciu de tip L (lente) prin stimularea efluxului de calciu
(activarea Ca2+-ATPazei), inhibarea complexului calciu-calmodulină, stimularea inactivării miozin-
kinazei cu lanțuri ușoare. Determină astfel vasodilatație prin relaxarea musculaturii netede vasculare.
Sunt indicate în terapia de fond a hipertensiunii arteriale (exceptând bepridil, nimodipină, cinarazină),
angină pectorală asociată hipertensiunii arteriale, tahiaritmii (verapamil, diltiazem, bepridil). Au și alte
indicații terapeutice, predonderent unele dintre ele, nu le cer a fi cunoscute aici. Atenție că le reiau și la
terapia cardiopatiei ischemice. Nifedipina și verapamil determină hipercreştere gingivală.

Diuretice
Clasificare
1. Inhibitori de anhidrază carbonică: acetazolamida (are și activitate anticonvulsivantă – este menționată
și la capitolul anticonvulsivantele, antiglaucomatoasă, antiulceroasă), metazolamida, dorzolamida,
diclorfenamida, brinzolamida;
Mecanism de acțiune: inhibarea anhidrazei carbonice din globii oculari, rinichi (predominant la nivelul
tubului contort proximal), sistem nervos central, mucoasa gastrică, pancreas, hematii blocarea formării de
bicarbonat și H+.
Efecte farmacodinamice → de intensitate slabă, de durată scurtă: (inhibitori ai schimbului de ioni de H + și
favorizarea rămânerii sodiului în lumen, producându-se, astfel, creșterea diurezei → crește eliminarea de
bicarbonat, Na+, apă).
2. Diuretice de ansă:
o acizi carboxilici: furosemid și derivații săi (bumetanida, piretanida);
o acid etacrinic și analogii săi (indacrinona, ticrinafen);
o derivați de sulfoniluree: torsemid;
o diuretice mercuriale.
Mecanisme de acțiune: stimularea producerii de prostaglandine vasodilatatoare (PGE 1, PGE2, PGI2);
inhibă transportorul de Na+/K+/2Cl- de la nivelul ramului ascendent al ansei Henle; stimularea producerii
de renină (în administrare cronică).
Efecte farmacodinamice → rapide, foarte intense, de durată scurtă (după administrare i.v.); efect
vasodilatator (apare înaintea efectului diuretic); crește filtrarea glomerulară; efect diuretic: creșterea
eliminării de Na+, K+, Ca2+, Mg2+, CI-, apă, fosfați.
Furosemidul și acidul etacrinic ameliorează congestia pulmonară și scad presiunea de umplere a
ventriculului stâng (se recomandă în caz de edem pulmonar acut). Farmacocinetică: absorbție rapidă (în
cazul administrării orale).
3. Diuretice cu structura tiazidică:
o benzotiadiazine: hidroclorotiazida, clorotiazida, benztiazida, bendroflumetiazida,
hidroflumetiazida, ciclotiazida, politiazida, ciclopentiazida, meticlotiazida, butiazida;
o analogi si variante: indapamida, metolazona, clopamida, clortalidona, xipamid, clorexolona,
quinetazona.
Mecanisme de acțiune: inhibarea cotransportoruiui Na+/CI- inhibarea reabsorbției de NaCI în segmentele
proximale, ale tubului contort distal, posibil și pe porțiunea ascendentă a ansei Henle și în ultimul
segment al tubului proximal; indapamidă → inițial determină stimularea producerii de prostaglandine
vasodilatatoare (PGE1, PGE2, PGI2), stimularea producerii de renină; apoi inhibarea cotransportoruiui
Na+/CI-. Indapamida este singura care are efect favorabil pe metabolismul lipidic și glucidic, restul
determină hiperglicemie și creșterea LDL.
4. Diuretice care „economisesc“ potasiul:
 antagoniști competitivi ai receptorilor pentru aldosteron:
• neselectivi pe receptorii pentru hormonii steroidieni: spironolactona, prorenona;
4
• selectivi pe receptorii pentru aldosteron: eplerenone;
 antagoniști fiziologici: amilorid, triamteren.
Mecanism de acțiune: la nivelul tubului contort distal: antagoniști competitivi ai receptorilor pentru
aldosteron → blocare a Na+ / K+-ATP-azei din membrana celulelor țintă; antagoniști fiziologici →
blocare directă a transportului de Na+ în tubii renali. Determină hiperpotasemie, spre deosebire de cele
anterioare care dau hipopotasiemie.
De aceea, pentru a echilibra potasiu, se asociază diuretice de ansă sau tizidice cu economisitoare de
postasiu în mod frecvent.
5. Diuretice care influențeaza excreția apei:
o diuretice osmotice: manitol, uree, glucoza, zaharoza, sucroza;
o antagoniști ai hormonului antidiuretic: săruri de litiu, derivați de tetracicline
(demeclociclina).
Mecanism de acțiune: mecanism fizico-chimic relativ simplu: creșterea presiunii osmotice în lumenul
vascular și în lumenul nefronului); acționează la nivelul segmentelor nefronului puternic permeabile
pentru apă: tub contort proximal, tub colector, porțiunea descendentă a ansei Henle.
Efecte farmacodinamice (de intensitate medie, de durată scurtă): crește filtrarea glomerulară; efect
diuretic: creșterea eliminării de apă, K+, bicarbonat, fosfat, Ca2+, Mg2+.

În terapia strict a hipertensiunii arteiale: doar diureticele de ansă, tiazidice și economisitoare de K+.

6. Alți compuşi cu efect diuretic, dar care nu sunt indicați în terapie pentru efectul diuretic:
metilxantine: (teofilina, cafeina), digitalice.

Se învață în exclusivitate denumirile subliniate și apartenență la categoria care explică mecanismul

de acțiune (ceea ce e numerotat).

Antianginoase
Clasificare
A. Tratamentul crizei de angină pectorală
Nitriţi /nitraţi indicaţi în criza de angină pectorală: nitroglicerina, nitritul de amil;
B. Tratamentul de întreţinere al anginei pectorale
1. Nitriţi /nitraţi indicaţi în tratamentul de fond al anginei pectorale: nitroglicerina, isosorbid
mononitrat, isosorbid dinitrat, pentaeritritil tetranitrat; (a se vedea mai jos detalii)
2. Compuşi cu acţiune similară cu a nitriţilor / nitraţilor: molsidomine, nicorandil; (detalii mai jos,
dar nu cer a se cunoaște la examen)
3. Blocante competitive ale receptorilor β-adrenergici semiselective β 1=β2 sau selective β1, cu sau
fără ASI: (prezentate la vegetativ, menționate și ca agenți hipertensivi)
3.1. blocante semiselective (acţiune inhibitoare a receptorilor β1 = β2 –adrenergici):
 fără activitate simpaticomimetică intrinsecă (fără ASI): propranolol, timolol, sotalol, nadolol,
bupranolol;
 cu activitate simpaticomimetică intrinsecă (cu ASI): oxprenolol, alprenolol, pindolol, penbutolol,
carteolol;
3.2. blocante selective β1 (β1 – blocante):
 fără ASI: metoprolol, atenolol, bisoprolol, betaxolol, esmolol, nebivolol (este şi donor de NO);
 cu ASI: acebutolol, celiprolol.
4. Blocante competitive ale receptorilor α, β-adrenergici: labetalol, carvedilol;
5. Blocante ale canalelor de calciu:
 cu acţiune la nivelul canalelor de calciu vasculare şi ale cordului:
5
 o dihidropiridine: nifedipina, amlodipina, nitrendipina, nicardipina;
o fenilalchilamine: verapamil;
o benzotiazepine: diltiazem;
 cu acţiune relativ selectivă la nivelul canalelor de calciu ale cordului: bepridil; cu acţiune relativ
selectivă la nivelul canalelor de calciu ale vaselor:
o dihidropiridine: felodipina, isradipina, nisoldipina, lacidipina, lercanidipina.
6. Modulatoare metabolice (inhibitori parţiali ai căii de oxidare a acizilor graşi la nivelul miocardului
sau inhibitori pFOX): trimetazidina (Preductal®), ranolazina (mecanisme de acțiune: modulator
metabolic: reduce oxidarea acizilor grași liberi și crește oxidarea glucozei; blocarea neselectivă de canale
de Na+; scăderea producerii de radicali liberi; reduce nivelul de Cu-Zn-superoxid-dismutază).
7. Blocante selective ale canalelor de sodiu If: ivabradina (blocant al curenților membranari de Na + /
K la nivelul canalelor ionice “ilare” ale cordului, cu reducerea generării de impulsuri la nivelul nodului
+

sinatrial; se indică ca alternative la beta-blocante sau calciu-blocante);

8. Medicamente antiagregante plachetare: acid acetilsalicilic (75-325 mg/zi); clopidogrel,
ticlopidină, abciximab, eptifibatidă, dipiridamol; (sunt prezentate la medicația sângelui, previn
trombozele).
9. Medicamente hipolipemiante:
9.1. inhibitori ai HMG-CoA reductazei (HMG=hidroxi-metil-glutaril; inhibă enzima cheie
responsabilă de sinteza colesterolului endogen): lovastatina, simvastatina, pravastatina, fluvastatina,
atorvastatina, rosuvastatina, cerivastatina, mevastatin, pitavastatin;
9.2. fibraţi: clofibrat, fenofibrat, bezafibrat, gemfibrozil, ciprofibrat, clinofibrat, tocofibrat, simfibrat,
pirifibrat (inhibă sinteza hepatică de VLDL, stimulează LPL – lipoprotein-lipaza).
10. Altele: amiodarona.

Vasodilatatoare neselective (arteriolare şi venoase)

Nitriții / nitrații
• nitroglicerina;
• nitropusiat de sodiu;
• nitrit de amil;
• nitroprusiat de sodiu;
• isosorbid mononitrat;
• isosorbid dinitrat;
• pentaeritritil tetranitrat;
Alte structuri
• molsidomine;
• nicorandil.
Mecanism de acțiune: interacționează cu grupările tiol din țesuturi determinând eliberarea de NO,
ceea ce conduce la:
• activarea guanilat-cidazei → creșterea GMPc → defosforilarea miozinei cu lanțuri ușoare →
relaxarea musculaturii netede;
• stimularea producerii de PGI2 (prostacidină) → relaxarea musculaturii netede.
Efecte farmacodinamice: vasodilatație (dilatator neselectiv al întregului arbore vascular); relaxarea
musculaturii netede de la alte niveluri.
Indicații: angină pectorală.
Efecte adverse: hipotensiune arterială până la sincopă nitritoidă; cefalee bitemporală pulsatilă (la
începutul tratamentului); tahifilaxie (după doze administrate regulat și la intervale egale); anemie,
methemoglobinemie; precipitarea crizei de glaucom.
Nitroprusiat de sodiu

6
 Farmacocinetică: durata de acțiune foarte scurtă, limitată la durata perfuziei (intră în acțiune imediat
după administrarea i.v., stoparea administrării stopează efectul – fapt benefic la maxim în controlul
intensității simptomelor), metabolizare rapidă în tiocianat.
Indicați: urgențe ale bolii hipertensive (feocromocitom), realizarea hipotensiunii dirijate în chirurgie.
Efecte adverse: hipotensiune arterială pronunțată, cefalee, anxietate, transpirați; greață.
Molsidomine, nicorandil
Sunt alternativă la administrarea nitriților sau nitraților.
Mecanisme de acțiune:
Molsidomine: activarea directă a guanilat-ciclazei; eliberare de NO.
Nicorandil: activarea canalelor ionice de K+ găsite în poziția deschis; eliberare de NO.
Efecte farmacodinamice: vasodilatațe.
Indicați: angină pectorală (tratament de fond).
Efecte adverse: cefalee.

7
 Implicații în farmacoterapie ale unor elemente chimice (calciu, magneziu, fier,
zinc, fluor)

În organismul viu se descrie prezenţa a două categorii de elemente chimice. Elementele plastice sau
macroelementele se află în cantităţi relativ mari şi contribuie semnificativ la constituirea structurilor vii.
Microelementele (oligoelementele sau infinite celulare) joacă mai ales un rol catalitic şi sunt prezente în
cantităţi extrem de reduse, adesea sub formă de urme.
Grupul macroelementelor celulare constituie aproximativ 99,7% din material vie, fiind
reprezentate de carbon, oxigen, hidrogen, azot, sulf, fosfor, clor, sodiu, potasiu, calciu, magneziu.
Deşi oligoelementele celulare reprezintă mai puţin de 0,3% din masa organismului, acestea joacă
un rol esenţial în desfăşurarea unor procese vitale. Prezenţa lor condiţionează activitatea majorităţii
sistemelor de biocataliză (enzime), iar carenţa lor determină tulburări grave cu consecinţe adesea fatale
pentru organism.

Calciul
Calciul este un mineral esenţial, cu o importanţa biologică deosebită şi extrem de variată. Pe lângă
faptul că este un constituent major al structurilor osoase, are un rol crucial în contracţia musculară,
conducerea neuronală, contracţia cardiacă, coagularea sângelui, secreţia glandulară, producerea energiei
şi imunitate.
Organismul uman adult conţine calciu în proporţie de 1,4-1,5% (0,95-1,1 kg la 70 kg). Peste 99%
din calciul aflat este localizat la nivelul oaselor şi dinţilor (substructurilor odontale), constituind 1%, până
la 2% din masa corporală a unui adult, regăsindu-se în principal sub formă de fosfat de calciu, în
compoziţia hidroxiapatitei (formula chimică: Ca10 (PO4)6(OH)2; constituie ≈ 40% din masa osoasă). Restul
se găseşte fie în formă ionizată (calciu “liber”, Ca 2+), fie legat, mai ales cu proteinele. Aproximativ 40%
din calciul plasmatic este legat de proteine, în primul rând de albumină; aproape 50% din calciul
plasmatic se găseşte sub forma difuzibilă ionică, iar 10% se află încorporat în complexe cu anioni, cum ar
fi fosfatul şi citratul.
Calcemia serică normală variază în jur de 10 mg% (4,5-5,5 mEq/L; 2,25-2,75mmol/L).
Concentraţia calciului în lichidul cefalorahidian este de 4,5mg/100mL.
Muşchii conţin calciu aproximativ 70mg/100g, iar ţesutul nervos conţine calciu aproximativ
15mg/100g.
Concentraţia intracelulară a acestui cation este sub 100mmol/L, putând însă creşte de 10-100 ori în
cursul unor procese celulare (secreţie glandulară, contracţie musculară etc.).
Este necesar un aport alimentar zilnic de aproximativ 800 mg de calciu. Necesarul creşte în
perioada de creştere (necesarul zilnic 1,2g/zi la adolescenţi), vârstnici (necesarul zilnic crescând 1g) şi la
gravide sau femeile care alăptează (necesarul zilnic 1,2-1,4g). În laptele matern se secretă zilnic ≈ 250mg
de calciu. Necesarul de calciu este în general mai mare la bărbaţi decât la femei.
Produsele lactate sunt alimentele cele mai bogate în calciu. Alte alimente bogate în calciu sunt
gălbenuşul de ou, carnea, boabele de muştar, varza chinezească, broccoli, dar şi sardinele (cu oase) şi
tofu. Calciul este absorbit în cantităţi mici din alimentele bogate în acid oxalic (spanac, cartofi dulci,
rubarbă şi fasole) sau acid fitic (pâine, seminţe, nuci, grâu, soia). Administrarea concomitentă de
suplimente de calciu şi alimente bogate în acid fitic sau oxalic poate reduce absorbţia calciului.
Elemente de farmacocinetică. Calciul este absorbit din intestinul subţire prin mecanisme active şi
pasive. În mod obişnuit, între 30 şi 80% din calciul alimentar solubil (ionic) este absorbit în funcţie de
nevoile momentane ale organismului, şi mai puţin de concentraţia sa în lumen. Transportul activ al
calciului în afara lumenului intestinal are loc în segmentul superior al intestinului subţire unde poate fi
absorbit şi prin difuzie pasivă.
În favoarea absorbţiei intervine 1,25 dihidroxi-colecalciferolul (metabolit al vitaminei D) care
induce sinteza proteinei ce leagă calciul în celulele mucoasei. Rata producerii acestui metabolit este
crescută când calciul plasmatic este scăzut, şi redusă când calciul este crescut. Transportul calciului este
8
favorizat şi de alte substanţe (lactoza, proteine), şi inhibat de fosfaţi şi oxalaţi, care formează săruri
insolubile cu Ca2+.
În cazul administrării de cantităţi mici şi medii de calciu, acesta este absorbit prin transport activ.
Transportul activ depinde de acţiunea formei active de vitamina D, 1,25-dihidroxicolecalciferol sau
1,25(OH)2 D3. Complexele care au o masă moleculară mică, cum ar fi carbonatul de calciu, pot fi
absorbite ca atare. Pe măsură ce aportul de calciu creşte, mecanismul activ de transfer devine saturat, o
proporţie din ce în ce mai mare de calciu fiind absorbită prin difuziune pasivă.
Eficienţa absorbţiei variază de-a lungul vieţii unui individ, fiind maximă în timpul copilăriei (60%);
o dată cu înaintarea în vârstă, absorbţia scade (adolescență, postmenopauză). Eficienţa absorbţiei depinde
de tipul de complexe pe care calciul le poate forma. Eficienţa absorbţiei a 250 mg calciu sub formă de
citrat-malat de calciu este 35% ; sub forma carbonatului de calciu, eficienţa este de 27%, iar sub forma
fosfatului tricalcic de 25% (pentru comparaţie, eficienţa absorbţiei calciului din lapte a fost de 29%).
Calciul care nu este absorbit la nivelul intestinului este excretat în fecale. Mai mult de 98% din
calciul prezent în filtratul glomerular este reabsorbit. Absorbţia renală este reglată în primul rând prin
intermediul hormonului paratiroid (PTH). Colonul joacă un rol important în absorbţia calciului după
operaţiile de rezecţie a intestinului subţire.
Eliminarea calciului seric se realizează preponderent pe cale renală, în cantitate de aproximativ 0,2
grame zilnic. O mică parte se elimină prin transpiraţie.
Din mediul extracelular, ionii de calciu pătrund în citoplasmă prin membrana citoplasmatică, prin
canalele de calciu (precum proteinele care leagă calciu sau canalele de calciu voltaj-dependente). Există,
de asemenea, canale de calciu intracelulare, precum cele din membrana reticului endoplasmatc sau
membrana mitocondrial.
Concentraţia intracelulară este reglată prin proteine transportoare, precum pompa Na +-Ca2+, sau
ATP-aza membranară tranportoare de Ca2+ (PMCA - plasma membrane Ca2+ ATPase). La nivel neuronal,
canalele selective pentru calciu, voltaj-dependente, sunt esenţiale pentru pătrunderea acestui element în
interiorul celulei.
Roluri în organism
a. Roluri structurale – peste 99% din calciul aflat în organism este localizat la nivelul oaselor şi
dinţilor, în principal sub formă de fosfat de calciu, în compoziţia hidroxiapatitei (1-2% din masa corporală
a unui adult şi aproximativ 40% din masa osoasă). Calciul are o acţiune antiosteoporotică certă.
b. Roluri funcţionale
La nivelul celulei musculare striate (scheletice, dar şi cardiace), reticulul sarcoplasmatic are o
capacitate deosebită de stocare a calciului, element eliberat în cursul contracţiei musculare.
Ionii de calciu Ca2+ reprezintă unul dintre ei mai răspândiţi mesageri secunzi pentru transducţia
semnalului biologic, fiind esenţial pentru activarea protein-kinazei C şi generării de AMPc. Astfel, calciul
este și elementul chimic esențial în contracția fibrei musculare netede.
În cadrul procesului de coagulare, ionii de Ca 2+ (denumiţi şi “factorul IV al coagulării”) reprezintă
un element indispensabil. Aceştia participă la formarea activatorului protrombinic, la conversia
protrobinei în trombină şi la formarea fibrinei insolubile.
Ionii de calciu contribuie la stabilizarea membranelor celulare şi lizozomale, la secreţia glandulară
şi eliberarea neuromediatorilor (favorizează cuplarea membrane veziculelor secretorii cu membrana
celulei), la fagocitoză, la activarea limfocitelor T prin intermediul prezentării antigenului etc..
Calciul are acţiune anticarcinogenică, antihipertensivă şi hipocolesterolemiantă.
Implicaţii în patologie ale dezechilibrelor
a. Hipocalcemia = scăderea calciului seric sub 2,2mmol/L. Cauze: creşterea nevoilor (sarcină,
perioade de creştere, alăptare etc.), aportul alimentar insuficient sau lipsa factorilor stimulatori ai
absorbţiei calciului (hipoparatiroidism, absorbţie scăzută prin deficit de vitamina D, sindroame de
malabsorbţie, exces de fosfat), creşterea excreţiei renale (afecţiuni tubulare renale), mai rar în cazul
hipomagnezemiei şi pancretitei acute.

9
 Deficitul minor → insomnie, iritatibilitate, palpitaţii, carii dentare. Accentuarea deficitului de calciu
are ca simptom caracteristic tetania (apare la valori ale calcemiei de sub 1,5mmol/L; e letală la valori de
sub 1mmol/L).
Deficitul major de calciu duce la reducerea masei osoase şi apariţia osteoporozei, iar cazurile
extrem de grave de deficienţă pot determina tulburări de coagulare şi hemoragii, afectare articulară. Alte
manifestări includ hipertensiunea arterială, furnicături, tulburări comportamentale, modificări ale
electrocardiogramei, cataractă.
Semnele de laborator care însoţesc hipocalcemia:
- în cazul deficitului de PTH: calcemie sub 2,2mmoli/L; fosfat seric peste 1,4mmol/L;
- în hipocalcemia independentă de PTH: calcemie sub 2,2mmoli/L; fosfat seric sub 0,8mmol/L;
nivel seric al parathormonului crescut.
b. Aportul excesiv este una dintre cauzele relativ rare ale hipercalcemiei. Hipercalcemia recunoaşte
însă drept cauză principală excesul de parathormon. Existenţa metastazelor osoase sau mielomul multiplu
reprezintă situaţii deosebit de frecvent asociate hipercalcemiei. Alte cauze: stări clinice care asociază
creşteri ale resorbţiei osoase (neoplazii, imobilizare, acidoză cronică, tireotoxicoză) – când hipercalcemia
se însoţeşe de hiperfosfatemie, de creşterea absorbţiei intestinale (hipervitaminoză D, boli
granulomatoase, precum sarcoidoza, berilioza, histoplasmoza şi tuberculoza, tumori secretante de 1, 25
dihidroxicalciferol, limfoame, scăderea excreţiei urinare prin utilizare de diuretice tiazidice). În cazul
intoxicaţiilor cu vitamina D, hipercalcemia poate dura câteva luni, având în vedere timpul de înjumătăţire
de 10-12 zile al vitaminei D. Peste 25% din pacienţii cu sarcoidoză prezintă hipercalcemie.
Hipertiroidismul determină creşterea resorbţiei osoase, frecvent însoţită de hipercalcemie, în timp ce
nivelul de parathormon este redus. Imobilizarea se asociază cu turn-over osos crescut, frecvent la pacienţi
cu boala Paget (nivelul de parathormon fiind redus). Etiologia hipercalcemilor asociate neoplaziilor
include producerea de parathormon sau peptide parathormon-like ectopice, imobilizarea, efectele
prostaglandinelor, factorii de activare osteoclastică, eliberarea de substanţe vitamin D-like (mai frecventă
în cazul neoplasmelor bronşice, pulmonare cu celule scuamoase, hepatice, hipernefroame). În cazul
bolilor granulomatoase, s-a demonstrat producerea, la nivelul țesutului granulomatos, de vitamină D.
Hipercalcemia devine clinic manifestă la valori de peste 29mmol/L şi determină tulburări
gastrointestiale (constipaţie, anorexie, greţuri, vărsături, cu pierdere ponderală consecutivă), polidipsie cu
poliurie, slăbiciune musculară, până la miopatie, letargie, apatie, modificări ale electromiogramei,
hipertensiune arterială cu modificări ale electrocardiogramei, scăderea conductibilităţii electrice la nivelul
ţesutului excitoconducor cardiac (putând determina blocuri atrioventriculare), nefrocalcinoză, insuficienă
renală. De asemenea, excesul de calciu determină tulburarea absorbţiei intestinale a fierului. Fiind
frecvent asociată cu creşterea resorbţiei osoase, se însoţeşte de evidenţierea acesteia, chisturi
subperiostale, sau, din contră, de formarea de chisturi osoase ca urmare a depunerii anormale a cristalelor
de calciu.
Utilizarea în farmacoterapie a compuşilor cu calciu - produse care conţin calciu utilizate în
farmacoterapie
Preparatele coţinând calciu utilizate pentru administrare intravenoasă sunt gluceptatul de calciu
(soluţii cu concentraţia de 0,9mEq/mL), glucobionatul de calciu, clorura şi gluconatul de calciu. Se
preferă gluconatul de calciu, datorită faptului că efectul iritativ la nivelul endoteliului venos este mai
redus.
Preparatele cu administrare orală includ gluconatul de calciu (40% calciu elemental), lactatul de
calciu (13% calciu elemental), fosfatul de calciu (25% calciu elemental), citratul de calciu (21% calciu
elemental) şi carbonatul de calciu (40% calciu elemental), glucoheptonat de calciu (8% calciu elemental),
levulinat de calciu (13% calciu elemental).
Principalele utilizări sunt reprezentate de prevenirea deficitului de calciu. Preparatele de calciu sunt
se asemenea utilizate ca adjuvant în patologia alergică (Ca 2+ scade eliberarea de mediatori ai anafilaxiei),
precum şi în terapia antispastică şi miorelaxantă, dar şi hemostatică. O serie de săruri de calciu cu
administrare orale sunt utilizate ca antiacide (carbonatul de calciu).

10
 Calciul este util pentru prevenirea şi tratarea osteoporozei. Este de asemenea eficient în reducerea
riscului de apariţie a cancerului colorectal (s-a evidențiat relația inversă între incidenţa cancerului de
colon şi aportul de calciu). Poate ameliora simptomele pacienţilor cu hipertensiune şi cele din cadrul
sindromului premenstrual. Este util în tratarea pacienţilor care prezintă o reducere a densităţii osoase
datorată terapiei cu corticosteroizi.
Suplimentele de calciu sunt bine tolerate. Utilizarea carbonatului de calciu poate determina apariţia
efectelor adverse gastrointestinale (constipaţia, balonare sau flatulenţă). Utilizarea dozelor mari de calciu
– mai mari de 12 grame zilnic (aproximativ 5 grame de calciu elementar) – pentru perioade îndelungate
poate determina apariţia sindromului de alcaloză lactică, nefrocalcinozei sau chiar a insuficienţei renale.

Magneziul
Magneziul este al patrulea cation comun din organism şi al doilea cation comun intracelular, după
potasiu.
Cantitatea totală a magneziului în organismul uman adult este de aproximativ 23-25g (1800mEq,
aproximativ 0,035% din masa corporală). Aproximativ 70% din această cantitate se găseşte în oase, iar
restul în fluidele organismului şi ţesuturi. În plasmă, concentraţia magneziului este de 1,2-2,8 mEq/L (14-
33 mg/L). O cantitate apreciabilă de magneziu se găseşte în eritrocite (5,2 mEg/L).
Magneziul seric se găseşte în trei stări diferite:
 formă ionizată – 62%;
 formă legată de proteine – 33% (mai ales de albumine);
 complexe formate cu anioni, cum ar fi de exemplu anionii citrat sau fosfat – 5%.
Magneziul se localizează predominant intracelular (concentraţia intracelulară fiind de 95-30mEq/L
faţă de 1,5 mEq/L extracelular), unde este distribuit cu precădere la nivelul nucleilor şi mitocondriilor.
70% din magneziul intracelular este legat de proteine. Aproximativ jumătate din magneziul din organism
este în schelet, iar un sfert în mușchi.
Echilibrul dintre depozitele tisulare de magneziu este stabilit lent, cu o durată de înjumătăţire a
conţinutului de magneziul al depozitelor care variază între 41 şi 181 zile.
Necesarul zilnic de magneziu este de aproximativ 350 mg la bărbaţi, 300 mg la femei, însă mai
crescut în perioadele de sarcină sau alăptare, dar şi în prioadele creştere (până la 450 mg/zi).
Magneziul este foarte răspândit în legumele verzi (drept constituent al clorofilei). Alte surse bogate
în magneziu sunt cerealele (grâu, porumb), fasolele, soia, seminţe oleaginoase, fructe (smochine, nuci,
mere), carnea (ficat, creier, rinichi, splină), peşte marin, scoici. Doar 16% din magneziul din grâul
integral se va regăsi în făina rafinată. Prelucrarea termică a alimentelor poate determina pierderi
importante ale magneziului, mai ales a formelor uşor absorbabile, rămânând în final doar 3-28% din
cantitatea iniţială.
Elemente de farmacocinetică. Absorbţia este realizată în principal la nivelul colonului şi al
ileonului. Din cantitatea ingerată se absoarbe aproximativ 60%. Parathormonul şi vitamina D (vitamina D
nu şi în cazul unui aport excesiv de calciu) favorizează absorbţia. Proporţia de magneziu absorbită
intestinal este cu atât mai mare cu cât cantitatea ingerată este mai mică. Regimul alimentar alcalin scade
mult absorbţia magneziului.
Nu este cunoscut mecanismul absorbţiei intestinale. Se presupune că ar fi vorba fie de un transport
intercelular, fie de unul transcelular. Astfel, Mg 2+ ar pătrunde prin membrana apicală a entorocitului
printr-un mecanism de difuzie facilitată sau transportat de un carrier pasiv, în timp ce părăsirea celulei se
face printr-un mecanism cu consum energetic. Concentraţiile ridicate ale magneziului la nivelul
joncţiunilor intercelulare intestinale pot avea consecinţe negative asupra activităţii Na+-K+-ATP-zelor.
Magneziul se excretă predominant la nivel renal (6-20 mEq zilnic, echivalentul a 70-230 mg).
Similar cu alţi cationi, este filtrat la nivelul glomerulilor renali, diferenţa constând în faptul că reabsorbţia
are loc predominant la nivelul părţii ascendente a ansei Henle şi nu la nivelul tubulului proximal. Rinichii
au însă o mare capacitate de conserva magneziul, astfel încât excreţia zilnică în cazul unei raţii alimentare
sărace în magneziu poate fi de doar 1mEq/zi) – prin creşterea reabsorbţiei tubulare, care are loc
11
preponderent la nivelul tubilor contorţi proximali. În condiţiile unui aport excesiv, cantitatea excretată
urinar poate fi de aproximativ 35-45% din cea ingerată. Aldosteronul (probabil prin hipervolemia pe care
o antrenează), diabetul zaharat, hipervolemia, hiperparatiroidismul, etilismul cresc eliminările urinare ale
magneziului, în timp ce parathormonul le scade.
Roluri în organism
Pe lângă rolul plastic, drept constituent al oaselor şi al altor ţesuturi, magneziul îndeplineşte şi
numeroase roluri funcţionale. Aflându-se în toate celulele şi contribuind la echilibrul osmotic intracelular ,
activează, sub forma ionilor de Mg2+, numeroase enzime participante la metabolismul intermediar al
tuturor categoriilor de principii alimentare (este co-factor în peste 300 de reacţii enzimatice care implică
cu precădere metabolismul energetic şi sinteza acizilor nucleici) . Enzime cu Mg drept cofactor: aldolază,
6-fosfofructokinază, hexokinază, proteinkinaze, piruvat-kinază, glucoză-6-fosfat-aza, glicogensintetază
etc. Are rol în sinteza insulinei.
Pe de altă parte, promovează absorbţia altor substanţe minerale, în special calciu, sodiu, fosfor şi
potasiu. Magneziul ajută la utilizarea vitaminelor (complex B, C şi E).
La nivelul cordului, ionii de magneziu exercită efect antiaritmic (prin rolul să în reducerea
excitabilităţii cardiace), iar la nivel arterial, au efect de întârziere a apariţiei ateromatozei (favorizează
sinteza unor factori antiateromatoşi, precum PG I2 şi NO) şi în controlul tonusului vasomotor
Scade eliberările sinaptice ale adrenalinei şi noradrenalinei. La oameni, sindromul de
hiperexcitabilitate neuronală, simptomele excitabilităţii autonome şi psihologice pot fi înlăturate prin
administrarea de magneziu. Mecanismul este atribuit interferării magneziului cu depozitarea şi eliberarea
de catecolamine. Mai mult, simptomele sindromului de hiperexcitabilitate neuronală pot fi exacerbate
prin pierderea de magneziu indusă de catecolamine, ceea ce scade rezervele de ion de la nivelul
ţesuturilor moi.
Este de asemenea implicat în mai multe procese: cuplarea cu receptorii hormonali, reglarea
influxului prin de calciu, reglarea adenilat-ciclazei şi a fluxului ionic transmembranar, contracţia
musculară, activitatea neuronală (este implicat în excitabilitatea neuromusculară).
O interacţiune importantă dintre magneziu şi alţi ioni are loc la nivel celular. Magneziul acţionează
frecvent ca antagonist competitiv al calciului. Concentraţiile calciului intracelular sunt controlate între
limite stricte, cu creşteri tranzitorii, dar cu reveniri la normal rapide. Eliberarea intracelulară de calciu
joacă un rol fundamental pentru multe funcţii celulare, atât de bază (diviziunea celulară şi exprimarea
genică), cât şi specializate (excitaţia, contracţia, secreţia). O cale comună de eliberare a calciului
intracelular în urma stimulării prin hormoni, factori de creştere şi neurotransmiţători este activarea
fosfolipazei C şi hidroliza fosfatidilinositolului 4,5-bifosfat în inositol 1,4,5-trifosfat (IP 3). IP3 acţionează
prin cuplarea la receptorul transmembranar IP3, ceea ce determină deschiderea canalului de calciu, care
este o componentă a aceleiaşi molecule. Magneziul acţionează ca un inhibitor non-competitiv a canalului
de calciu şi a cuplării IP3. prin urmare, poate fi considerat ca fiind un antagonist intracelular al calciului.
Ar putea avea de asemenea rol ca un antagonist al calciului în alte situsuri celulare, cum ar fi subgrupul
rianodinic al receptorilor de eliberare al canalelor de calciu din reticulul sarcoplasmic. Are acțiune de
antagonizare ainfluexurilor de calciu și la nivelul receptorilor NMDA, ceea ce explică reducerea
excitabilității neuronale, inclusiv acțiunea anticonvulsivantă. Are rol protector în caz de traumatisme
craniocerebrale.
În plus faţă de interacţiunile cu calciul, magneziul are un efect marcant asupra reglării deplasărilor
transmembranare ale sodiului şi potasiului. Magneziul intracelular blochează ieşirea sodiului şi a
potasiului, în timp ce magneziul extracelular are un efect activator asupra transportului ionic. Atât
magneziul intracelular, cât și componenta extracelulară a acestu element chimic stimulează ATP-aza de
sodiu-potasiu în concentraţii mici şi o inhibă în concentraţii mari.
În cazul rinitei alergice şi a astmului, a fost sugerat că ionul de calciu intracelular creşte cantitativ ca
răspuns la stimularea IgE, ceea ce determină eliberarea de histamină. Acest lucru poate fi antagonizat prin
administrarea de magneziu. În cazul astmului bronşic, bronhospasmul (care necesită un nivel crescut al

12
calciului intracelular) este redus de către magneziu. Rezultă rolul antialergic (antianafilactic) al
magneziului.
Alte roluri: antioxidant (scade formarea de radicali peroxidici), în excitabilitatea celulei musculare
netede, in transmiterea informației genetice, crește stabilitatea membranei celulare și a unor organite
celulare.
Implicaţii în patologie ale dezechilibrelor
Deficitul de magneziu este comun (aproape endemic: a fost descoperit la 7-11% dintre pacienţii
internaţi) şi frecvent de etiologie multifactorială, şi se pare că apare împreună cu alte anomalii
electrolitice în 40% din cazuri, fiind asociată mai ales cu hipokalemia şi hipofosfatemia, mai puţin cu
hiponatremia sau hipocalcemia. Cauzele frecvente: aport redus prin dietă, absorbţie gastrointestinală
scăzută, pierderi crescute la nivel gastrointestinal (diaree, vomă, utilizarea de laxative), pierderi crescute
la nivel renal (defecte tubulare congenitale sau dobândite, diabet zaharat, alcoolism, medicamentaţie
specifică – diuretice, inhibitori ai enzimei de conversie a angiotensinei, aminoglicozide, amfotericină,
ciclosporină, cisplatin). Alte cauze: necesităţi crescute (creştere, sarcină), transpiraţii excesiv, diabet,
alcoolism.
Simptome de carență!!!! După 3 până la 7 zile de reducere a aportului alimentar de magneziu la
mai puțin de 0,5 mmol (12 mg) pe zi, excreția renala de magneziu scade sub 0,5 mmol (12 mg) pe zi. În
săptămânile care urmează se instalează anorexia, greața, vărsăturile, letargia și slăbiciunea generală.
Simptomele caracteristice deficitului de magneziu, care pot apărea după luni de zile, constau în parestezii,
crampe musculare, iritabilitate, diminuarea atenției și confuzie mentală. Semnele fizice se datorează în
principal hipocalcemiei asociate. Semnele Trousseau și Chvostek sunt pozitive, apar mișcări particulare
ale degetelor descrise ca tetanie atetoidă și uneori convulsii. Prin percuția musculară cu ciocanul de
reflexe se pot declanșa fasciculații musculare. Aproape jumatate din pacienții cu carență selectivă de
magneziu vor prezenta și hipokalemie. Producția de aldosteron poate fi crescută, ceea ce duce la creșterea
excreției urinare de potasiu. Corectarea hipomagnezemiei reduce prompt excreția de potasiu. La pacienții
cu hipomagnezemie si hipokalemie asociată pot apărea aritimii cardiace, tulburări de conducere, chiar
fibrilație ventriculara sau stop cardiac. Niveluri ale magneziului sub 0,7 mmol/1 produc modificări
electrocardiografice similare celor din hipokaliemie, incluzând subdenivelarea segmentelor ST,
aplatizarea undelor T, prelungirea QT/QTC și creșterea excitabilității atriale și ventriculare.
Iritabilitatea, nervozitatea sunt foarte caracteristice deficitului de magneziu. Stările de stres impun
adesea suplimentarea cu magneziu (creștera eliberării de glutamat – tot asta explică și convulsiile în caz
de deficit, respectiv rolul Mg ca anticonvulsivant). Totuși, Mg ionizat din creier rămâne în limite normale
multă chiar înn condiții de ușoară hipomagnezemie (mecanisme neuronale și ale nevrogliilor adaptative).
Hipermagnezemia reprezintă creşterea concentraţiei magneziului seric peste 1,1 mmol/L.
Se poate datora creşterii aportului (tratament cu săruri de magneziu, conţinut în medicamentele
antiacide, dar şi laxative sau aditivele produselor alimentare) sau, mai frecvent, scăderii excreţiei renale a
acestui element (insuficienţă renală acută sau cronică, dacă rata filtrării glomerulare scade sub 15
mL/minut, afecţiuni glomerulare). Ingestia crescută de sulfat de magneziu determină hipermagnezemie nu
doar prin creşterea absorbţiei de magneziu, ci şi prin faptul că un important volum hidric este reţinut la
nivel intestinal (scade astfel capacitatea de eliminare renală a magneziului). Cauzele rare de
hipermagnezemie includ hiperparatiroidismul (parathormonul creşte reabsorbia magneziului) şi
hipoaldosteronismul (în lipsa aldosteronului scade excreţia de magneziu, dar şi volemia). Simptomele de
hipermagnezemie apar la concentraţii de 3,6 – 6mmoli/L. la 1,2meq/l poate să apară blocarea centrului
respirator.Tabloul clinic este dominat de tulburarea transmisiei neuromusculare – depresia conducerii
sinoatriale şi atrioventriculare miocardice, depresia transmisiei prin intermediul ganglionilor vegetativi
simpatici (vasodilataţie, mioză), arefexie, greaţă, confuzie, depresie respiratorie, mai rar hipotensiune
refractar, paralizia muşchilor striaţi, hipocalcemie (prin suprimarea secreţiei de parathormon). Există un
caz menţionat al unui pacient care a suferit un stop cardio-respirator după ingestia a 465 grame de
magneziu şi câteva cazuri de decese în cazul pacienţilor cu insuficienţă renală gravă care au ingerat doze
mari de magneziu.

13
 Produse cu magneziu utilizate în farmacoterapie
Pentru prevenirea sau corectarea deficitului, se utilizează în special compuşi cu administrare pe cale
internă precum orotatul de magneziu, pidolatul de magneziu, ascorbatul de magneziu, gluconatul de
magneziu, combinaţii ale magneziului cu vitamina B6 sau acid orotic – Magne B6®, orotat de magneziu
(Magnerot®), combinaţii care au avantajul favorizării pătrunderii intracelulare a ionilor acestui metal.
!!!! Rolul produselor gen acid orotic, combinații cu vitamina B6: ajută la pătrunderea intracelulară a
magneziului (este principalul cation bivalent intracelular).
În cardiologie, obstetrică, neurologie, urgenţe, se utilizează săruri injectabile de magneziu (mai ales
sulfat de magneziu – soluție 10%: antiedematos cerebral, în convulsiile din eclampsie și preeclampsia).
Alte variante: clorura de magneziu i.v. (criza de spasmofilie, covulsii din eclampsie), gluconolactatul de
calciu și magneziu. Sulfatul de magneziu, intravenos, are și efect laxativ.
Calea intravenoasă ar trebuie folosită doar în situaţii de urgenţă (convulsiile hipomagneziemice,
aritmie cardiacă severă), iar tratamentul ar trebui sistat dacă apare hipotensiune sau bradicardie, în
momentul în care concentraţia serică depăşeşte 2,5 mmoli/L sau dacă reflexele tendinoase profunde
dispar. Calea orală de administrare ar trebui folosită cât mai frecvent posibil, cu toate că prin utilizarea ei
refacerea rezervelor de magneziu se realizează de 6 ori mai lent decât în cazul căii parenterale. Pentru
suplimentare orală, terapia (pentru a fi eficientă) trebuie să fie cu durata de minim 6 săptămâni.
Hidroxidul de magneziu, oxidul de magneziu, trisilicatul de magneziu, carbonatul de magneziu sunt
indicate în administrare orală ca antiacide.
Indicaţii (în afara deficitului de magneziu)
Unul din efectele suplimentelor alimentare cu săruri de magneziu este de creştere a capacităţii de
efort şi stabilizare membranară (demonstrată prin eliberarea scăzută a enzimelor musculare la nivelul
serului).
Sulfatul de magneziu este utilizat în tratamentul pre-eclampsiei (disfuncţie multisistemică
caracterizată prin hipertensiune, edem şi proteinurie, la gravide) şi a eclampsiei (asocierea a una sau mai
multe crize cu pre-eclampsia). Este recomandat ca un bun tocolitic.
Experimental a fost demonstrat că magneziul blochează canalele de calciu asociate receptorilor
NMDA pentru acid glutamic, prin care calciul intră în celule şi cauzează leziuni neuronale în timpul
ischemiei cerebrale. Ischemia determină scăderea potenţialului transmembranar, ceea ce permite influxul
de calciu prin membrană şi de la reticulul endoplasmic la mitocondrii. Acest lucru accentuează şi mai
mult influxul de calciu, fosfolipidele membranare fiind hidrolizate de către enzimele activate. Magneziul
blochează calciul la nivel intracelular şi stabilizează membrana. Acest fapt îl face superior altor
antagonişti de calciu ce acţionează doar la nivelul membranei. A fost demonstrat că magneziul protejează
celulele (cerebrale) hipocampice de anoxie şi ischemie prelungită, înainte de producerea modificărilor
ireversibile la celulele măduvei la şoarece.
Magneziul are multe funcţii care ar putea fi importante în infarctul acut de miocard, nu doar la
nivelul ţesutului infarctat sau ischemiat, ci şi în timpul reperfuziei. Magneziul poate reduce leziunile de
reperfuzie prin împiedicarea supraîncărcării cu calciu a celulei şi prin protejarea de leziunile produse de
radicalii liberi. În cazul infarctului acut de miocard, magneziul protejează miocardul mai ales în timpul
reperfuziei.
Relaţia dintre magneziu şi geneza şi tratamentul aritmiilor atriale şi ventriculare nu este încă pe
deplin clarificat. Magneziul are rol important în tratamentul sindroamelor cu undă QT lungă şi a
toxicităţii digoxinice.
Magneziul are un rol important în reglarea excitabilității de la nivelul sistemului nervos central,
mecanismul principal prin care acţionează în acest sens fiind prin intermediul antagonizării receptorului
NMDA. Studii recente subliniază rolul antagoniştilor receptorilor de NMDA (magneziul, ketamina) în
cadrul managementului durerii post-operatorii, având în vedere că aceştia inhibă inducerea şi menţinerea
sensibilizării centrale în urma stimulării nociceptive.
Magneziul are un binecunoscut rol anti-adrenergic, reducând concentraţia de catecolamine. La
nivelul celulelor de şobolan cu feocromocitom, magneziul produce un blocaj discret, probabil la nivelul

14
situsurilor de cuplare a calciului de la nivelul canalelor de calciu (care au o afinitate foarte mare).
Magneziul a fost utilizat cu succes în cazul în care coexistă feocromocitomul şi sarcina.
Mecanismul de acţiune al magneziului în cazul astmului bronşic este probabil multifactorial. Ionul
de magneziu are o acţiune inhibitoare asupra contracţiei musculaturii netede, asupra eliberării de
histamină din mastocite şi asupra eliberării de acetilcolină la nivelul terminaţiilor nervoase colinergice.
Magneziul relaxează musculatura netedă bronşică in vitro prin modularea transportului ionului de calciu
la nivel celular. Se pare că magneziul influenţează şi funcţia muşchilor respiratori, concentraţii serice
reduse fiind asociate cu putere de contracţie scăzută a muşchilor respiratori, care se îmbunătăţeşte o dată
cu administrarea de magneziu. Există dovezi că relaxarea vasculară, mediată de izoprenalină sau
prostaglandine, a musculaturii netede, poate fi dependentă de magneziu şi că magneziul poate potenţa
efectul agoniştilor β asupra adenilatciclazei. Magneziul poate modula procesul inflamator şi poate scădea
eliberarea de radicali liberi.
Hidroxidul de magneziu, oxidul de magneziu, trisilicatul de magneziu, carbonatul de magneziu sunt
indicate în administrare orală ca antiacide.
Reacţii adverse. Cea mai frecventă reacţie adversă care poate apare în urma administrării de
magneziu este diareea. Alte simptome gastrointestinale care pot apare în momentul administrării de
suplimente cu magneziu sunt greaţa şi crampele abdominale.
Pacienţii cu insuficienţă renală prezintă riscul de hipermagnezemie, în condiţiile aportului de
suplimente de magneziu. Reacţii adverse grave în cazul persoanelor cu funcţie renală normală în
condiţiile administrării suplimentelor ce magneziu pe cale orală sunt rare, dar au fost raportate. Un nou-
născut în vârstă de 8 săptămâni a dezvoltat alcaloză metabolică, cu diaree şi deshidratare după
administrarea unei cantităţi mari de pulbere de oxid de magneziu timp de două zile succesive. A fost
raportat cazul unei femei adulte care a dezvoltat alcaloză metabolică şi hipokalemie în urma ingestiei
zilnice repetate a unei cantităţi de 30 grame de oxid de magneziu. De asemenea, a fost raportată apariţia
unor cazuri de ileus paralitic la adulţi care au ingerat doze foarte mari de magneziu. Unui pacient
sinucigaş căruia i-a fost administrată o cantitate de 465 grame de magneziu pentru a contracara o
supradoză de droguri a suferit un stop cardio-respirator. De asemenea, au fost raportate câteva decese care
au survenit în rândul pacienţilor cu insuficienţă renală severă care au ingerat cantităţi mari de magneziu,
sub formă de oxid de magneziu sau sulfat de magneziu.

Fierul
În mod fiziologic, în orgnism fierul se poate găsi într-una din cele două stări de oxidare: ion feros
(II, Fe2+) sau ion feric (III, Fe3+).
Cantitatea totală de fier din organism uman adult atinge valori de 4±0,5g, compartimentată astfel:
 fierul hemoglobinic reprezintă 67% din totalul fierului din organism (2,5 – 3 g). Hemoglobina
conţine aproximativ 0,34 g Fe2+, iar un mL hematii conţine 1 mg Fe2+;
 fierul de depozit reprezintă ca 27% din total (1 gram). Depozitarea se realizează sub două
forme diferite: feritină şi hemosiderină:
 feritina este o combinaţie hidrosolubilă în care hidroxidul feros (Fe(OH)2) se fixează pe
o proteină purtătoare (apoferitină);
 hemosiderina este de fapt feritină parţial hidrolizată şi astfel insolubilă;
 fierul mioglobinic reprezintă 3,5% din total. În mioglobină, Fe 2+ se află inclus sub formă de
hem, înconjurat de o buclă formată de 150 aminoacizi;
 compartimentul labil este reprezentat de Fe2+ aflat în curs de a traversa membrana
normoblaştilor. Cantitatea de Fe2+ aflată în acest compartiment este de 0,08 g (2,2 g);
 fierul din enzimele oxidative asigură desfăşurarea activităţii acestora şi reprezintă 0,2% din
total sau 0,008g;
 fierul plasmatic este forma mobilă a fierului care, având un turnover de 24 ore, reprezintă
forma de deplasare a fierului de la zonele de absorbţie spre cele de depozitare, utilizare, excreţie. În
plasmă, fierul circulă sub formă de Fe3+ fixat pe transferină. Aceeasta este o beta-globină alungită cu
15
greutatea moleculară de 80.000Da. La cele două extremităţi se fixează resturile glicoproteice globulare ce
captează Fe3+. Apoferitina există în 90 de variante moleculare diferite, determinate genetic. La femei,
sideremia este de 0,09-0,12mg/100 mL ser, iar la bărbaţi de 0,12-0,14mg/100 mL ser.

Necesarul minim de fier variază în funcţie de vârstă, sex şi stare fiziologică:

 sugari – 10 mg / zi;
 copii – 5 mg / zi;
 femei tinere – 20 mg / zi;
 femei gravide – 30 mg / zi;
 femei după menopauză – 10 mg / zi;
 bărbaţi – 10 mg / zi.
Aceste cantităţi de fier sunt furnizate prin alimente. Un regim alimentar obişnuit aduce un aport de
10 – 20 mg / zi. Pregătirea alimentelor în vase de fier poate aduce un mic surplus. în alimente, fierul apare
sub formă de săruri, complexe cu aminoacizi şi compuşi de hem.
Sursa alimentară cea mai bogată în fier este reprezentată de verdeţuri, legume şi carne. Produsele
lactate, mâncarea de tip „fast-food” sau băuturile răcoritoare carbogazoase nu sunt surse de fier.

Elemente de farmacocinetică. Din cantitatea totală de fier ingerat se absoarbe 3-5%. Absorbţia se
poate produce la orice nivel al intestinului subţire, dar este cea mai eficientă la nivelul duodenului,
secundar a jejunului. Fierul alimentar se găseşte preponderent sub formă trivalentă, iar pentru a fi absorbit
el este parţial redus în stomac (în prezenţa acidului clorhidric) în forma bivalentă, mai solubilă.
Suplimentele de fier în forma ferică (III) sunt reduse de asemenea la forma feroasă, în vederea absorbţiei.
Acidul ascorbic şi alte substanţe reducătoare facilitează această conversie. Alţi factori modulatori sunt
acidul fitic din cereale care scade absorbţia de fier, formând compuşi insolubili cu acesta (fitaţi), fosfaţii
şi oxalaţii. Sucul pancreatic inhibă de asemenea absorbţia.
Cerealele fortificate cu fier conţin aşa numitul fier redus (pulbere foarte fină de fier, în general,
destul de prost asimilată). Trebuie să fie oxidat la forma ferică (III) şi apoi redus la forma feroasă la
nivelul stomacului şi a intestinului subţire, înainte de a putea fi absorbit.
Fierul carbonil sau fierul pentacarbonil este o altă formă de supliment nutriţional a fierului. Fierul
carbonil are nevoie de acidul gastric pentru a fi absorbit.
În ceea ce priveşte sărurile ferice, eficienţa absorbţiei depinde de forma sării, de cantitatea
administrată, de regimul de dozaj şi de mărimea depozitelor de fier. Subiecţii care prezintă nivele normale
de fier în depozite pot absorbi între 10% şi 35% dintr-o doză de fier. Fierul se absoarbe în formă bivalentă
şi apoi transportat prin membrana celulei intestinale. În interiorul celulei are loc oxidarea Fe2+ din nou în
Fe3+. Cea mai mare parte din fier se transportă prin legarea în celulele intestinale de o proteină, apoferitină
(produsă de ribozomii celulei intestinale), formându-se cuplul numit feritină, prezent în toate ţesuturile.
Molecula de feritină poate conţine 4000 atomi de Fe și reprezintă forma principală de depozit a fierului în
ţesuturi, alături de hemosiderină, o proteină granulară complexă. În funcţie de necesităţile organismului,
feritina se poate desface eliberând Fe3+ care trece în circulaţie, trasformând transferina circulantă.
Excesul de transferină neutilizat în circulaţie poate fi captat de celula intestinală, care îl depozitează.
Compuşii de hem aflaţi în alimente fie sunt trecuţi ca atare din tubul digestiv în circulaţie, fie sunt
în prealabil degradaţi eliberând Fe2+ care este captat de celula intestinală. Absorbţia fierului sub formă de
hem nu este bine înţeleasă. Pentru a fi absorbit, fierul conţinut în proteinele ce formează hemul trebuie să
fie eliberat prin digestia acestora. Hemul este absorbit la nivelul intestinului subţire printr-un mecanism
necunoscut. În interiorul enterocitului, fierul este eliberat din protoporfirină de către enzima hem-
oxigenaza, care transformă inelul de porfirină în bilirubină, producând monoxid de carbon şi ion feric
(III). Ionul feric se leagă de paraferitină care îl eliberează de la nivelul părţii seroase a celulei în circulaţie,
unde va fi legat de transferină.

16
 O parte a fierului din dietă se leagă de mucină şi este transportat la intestinul subţire. Mucina
protejează ionul feric împotriva precipitării la pH-ul alcalin din intestinul subţire. Enzima reductaza
ferică, care se află la nivelul epiteliului în perie de la nivelul duodenului, este capabilă să transforme fierul
în forma feroasă, care poate fi transportată la nivelul enterocitelor prin intermediul proteinelor de
transport, cum ar fi Nramp2.
Absorbţia fierului din tractul gastrointestinal este foarte bine reglată. De fapt, homeostazia fierului
este menţinută prin reglarea absorbţiei, având în vedere că organismul uman nu posedă un mecanism
reglator care să excrete fierul în exces. Există încă multe necunoscute în ceea ce priveşte absorbţia şi
farmacocinetica fierului la oameni. Sursele alimentare de fier includ fierul sub formă de hem, fierul
elementar, forma ferică şi sările ferice.
Absorbţia fierului este modulată prin intervenţia a o serie de factori. Dintre aceştia mai importanţi
sunt:
 conţinutul în Fe2+ al organismului – supraîncărcarea cu Fe2+ împiedică evacuarea în sânge a metalului
absorbit şi fixat sub formă de feritină în celula intestinală. Eliminarea excesului creat are loc prin procesul
de descuamare a epiteliului intestinal. Excesul de fier plasmatic trece în celula intestinală unde se fixează.
O ultimă cale de epurare a organismului de excesul de fier în aceste condiţii este reprezentată şi de
trecerea macrofagelor încărcate cu fier din ţesutul interstiţial în lumenul intestinal. În condiţiile unui
deficit de fier, celula intestinală nu mai reţine depozite de feritină şi are loc trecerea rapidă din intestin în
torentul circulator;
 secreţia gastrică favorizează absorbţia fierului reducându-l din forma trivalentă în cea bivalentă;
 funcţia hepatică şi pancreatică – joacă un rol în absorbţia fierului, având în vedere unele afecţiuni
cronice la acest nivel măresc absorbţia. Secreţia biliară acţionează în acelaşi sens activator;
 compoziţia alimentelor – regimurile alimentare bogate în oxalaţi, fitaţi, fosfaţi reduc absorbţia fierului
prin formarea de complexe inerte. Dimpotrivă, alimentele bogate în vitamina C, lactat sau piruvat,
favorizează absorbţia prin acţiunea lor reducătoare. Cantităţile moderate de alcool determină
îmbunătăţirea absorbţiei prin activarea secreţiei gastrice;
 hipoxia tisulară şi anemia măresc şi ele absorbţie fierului printr-un mecanism încă neprecizat.
În încărcarea cu Fe, depozitarea acestuia creşte şi absorbţia scade, mucoasa având capacitatea de a
se proteja faţă de ingestia crescută de Fe prin scăderea transportului.
În interiorul enterocitului, fierul – încă sub formă feroasă – este transferat proteinelor citosolice
mobilferina şi paraferitina. În momentul intrării în circulaţia portală, fierul feros este oxidat la forma
ferică de către ceruloplasmină, proteină ce conţine cupru. Forma ferică, legată de transferină, este
transportată până la ficat şi apoi spre toate ţesuturile din organism.
Transferina, principalul transportor al fierului în sânge şi în alte fluide din organism, distribuie
forma ferică în tot organismul, în principal la precursorii hematiilor şi în măduva osoasă în vederea
sintezei hemoglobinei. Aproximativ 70%-90% din fierul legat de transferină este preluat de către celulele
eritropoetice din măduvă pentru sinteza de hemoglobină. Cantităţi mai mici sunt livrate altor celule pentru
formarea citocromilor, citocromoxidazei, mioglobinei sau a unor enzime. Transferina se cuplează de
receptorul specific localizat la nivelul membranei celulare şi formează un complex receptor-transferină
care pătrunde în celulă prin endocitoză. In interiorul celulei, fierul este eliberat în citosol. În cadrul
citosolului din eritroblast, fierul este transportat printr-un mecanism necunoscut la nivelul mitocondriei,
unde este inserat în protoporfirină pentru a forma hemul.
În plasmă, Fe se află şi sub formă legată de beta-1-globulină (tranferina sau siderofilina).
Fierul care se află în exces este depozitat în principal sub formă de feritină în sistemul
reticuloendotelial al ficatului, splinei, măduvei osoase sau în alte organe. Fierul este eliberat din feritină în
formă feroasă (Fe II) şi intră în plasmă, unde va fi oxidat de ceruploplasmină la forma ferică (Fe III), fiind
apoi preluat şi transportat în plasmă prin intermediul transferinei. Circulaţia fierului în organism poate fi
considerată un sistem închis, în care pierderile de fier prin eliminare sunt reduse la minim.
Odată absorbit, un ion de Fe2+ poate circula câteva luni înainte de a fi eliminat. Această circulaţie
începe la nivel de absorbţie de unde, sub formă de transferină, fierul este transportat în măduva
17
hematogenă, unde este preluat de normoblaşti în vederea sintezei de hemoglobină. Fixat ulterior în
eritrocitul adult, Fe2+ circulă până în momentul hemolizei, când hemoglobina este captată de celulele
fagocitare ale reticulului endotelial. Prin degradarea pigmentului, Fe2+ este redat plasmei sub formă de
transferină reutilizabilă. Cedarea fierului din transferină are loc prin fixarea temporară a proteinei
purtătoare pe normoblast. După aceasta, transferina revine în plasmă gata pentru reutilizare. Reticulocitul,
în care sinteza hemoglobinei este aproape completă, rămâne încă apt să fixeze 25000 – 50000 molecule
de transferină / minut. Absenţa congenitală a proteinei poate determina o anemie feriprivă. Există şi
părerea că transferina ar ceda fierul celulei centrale a insulei normoblastice, care îl transformă în feritină.
Ulterior normoblaştii “sugari” ar prelua fierul cedat de celula centrală, prin rafeocitoză.
Normoblastul reprezintă etapa următoare în circuitul fierului din organism. Ajuns în normoblast fie
sub formă de feritină cedată de celula reticulară, fie prin transferina plasmatică, fierul este depozitat sub
formă de feritină. La nivelul mitocondriilor, feritina este scindată eliberând ionii de Fe2+ necesari sintezei
de hemoglobină.
Macrofagele acestui sistem repun în circulaţie Fe2+ din hemul degradat. Din acesta, 40% reapare în
hematii la 12 zile după hemoliză, iar la 120 de zile reapare 60% din rest. Restul de 40% este stocat în
macrofage pentru perioade depăşind 140 de zile. Eficacitatea sistemului de conservare nu permite în 24
de ore eliminarea unei cantităţi de fier mai mari de 10% din conţinutul total al organismului.
Organismul are o capacitate limitată de excreţie a fierului. Pierderile de fier au loc în principal prin
mecanisme nespecifice, incluzând exfolierea celulelor intestinale la sfârşitul ciclului lor de viaţă şi
trecerea acestuia în materiile fecale, secreţiile biliare (cantitate mică) şi urinare şi menstruaţie. Dintre
căile de eliminare, cea mai importantă este cea digestivă. Prin materiile fecale se pierde zilnic cca 1 mg de
fier, cantităţi mai reduse se pierd prin exfolierea pielii şi urină. Lactaţia determină pierderi de cca 1 mg/zi.
Eliminări au loc şi prin hemoragii menstruale. Femeile aflate înainte de menopauză pierd fier prin
intermediul sângerării menstruale. Pierderile de fier pot apare în urma hemoragiilor intestinale,
hemoragiilor din cadrul traumatismelor, inclusiv tratamente chirurgicale şi prin sângerările uterine la
femeile după menopauză care iau tratamente hormonale de înlocuire. O cantitate foarte mică de fier este
excretată la nivelul rinichilor.
Roluri în organism
Fierul este necesar pentru producerea de hemoglobină. În molecula de hemoglobină funcţională, Fe
este menţinut în stare feroasă, singura capabilă să fixeze labil O2. Concentraţia sanguină a hemoglobinei
variază între 13 – 16 g/100 mL. La fumători, cantitatea fixată variază în jur de 1,2 – 1,25 ml O2 deoarece
o parte din atomii de Fe sunt legaţi cu monooxidul de carbon. Citocromii şi citocrom oxidaza au nevoie
de fier pentru a funcţiona şi pentru a fi sintetizate. Fierul este implicat şi în producerea mioglobinei, L-
carnitinei şi aconidazei, substanţe implicate în producerea de energie în organism. Fierul este implicat în
sinteza ADN-ului şi în dezvoltarea creierului şi în funcţia imună. Fierul este implicat în sinteza de
colagen, serotonină, dopamină şi noradrenalină.
Implicaţii în patologie ale dezechilibrelor
Deficitul de fier, care poate determina anemie hipocromă, microcitară, este dezechilibrul cel mai
frecvent întâlnit în lume. În afara anemiei feriprive, există şi alte condiţii patologice în etiologia cărora
deficitul de fier joacă rol important. În condiţii experimentale, subiecţii cu deficit de fier prezentă
anomalii ale imunităţii mediate celular şi ale capacităţii neutrofilelor de a distruge bacteriile. Pe de altă
parte, fierul liber poate stimula creşterea bacteriilor patogene.
Deficitul de fier a fost asociat cu sindromul Plummer-Vinson. Anumite studii au sugerat faptul că
adolescenţii şi copiii care prezintă deficit de fier pot avea probleme de învăţare şi că suplimentele de fier
ar creşte capacităţile cognitive în aceste cazuri. Implicarea posibilă al fierului în aceste cazuri poate fi
legată de rolul jucat de fier în sinteza neurotransmiţătorilor, în mod particular în sinteza dopaminei.
Acumularea excesivă de fier, predominant sub în forma sa de depozit (hemosiderina) caracterizează
hemocromatoza. Depunerile de fier afectează predominant ficatul (putând determina ciroză), pancreasul
(determină frecvent diabet), miocardul (determină afecţiuni ale coronarelor şi insuficienţă cardiacă
congestiv), articulaţiile, testiculele, pielea, cu afectarea funcţiilor respectivelor organe. Cauzele

18
hemocromatozei sunt extrem de diverse, recunoscându-se cel puţin opt forme primare (prin defecte ale
genelor HFE – Human hemochromatosis protein; hemojuvelinei, peptidului hepcidin-antimicrobial,
receptorului tip II pentru transferină, transferinei, ceruloplasminei, chaperonului mitocondrial BCS1L). Se
descrie şi o formă ereditară de hemocromatoză fără identificarea unui defect genetic responsabil de
apariţia acesteia. Majoritatea formelor primare sunt afecţiuni cu transmitere autosomal-dominantă.
Cauzele secundare de hemocromatoză includ hemoliza repetată, transfuziile multiple, mai rar utilizarea
excesivă a suplimentelor cu fier sau excesul de fier în dietă. Astfel, apare situaţia oarecum paradoxală a
depunderilor excesive de fier la pacienţii cu anemie.

Produse cu fier utilizate în famacoterapie

Preparatele cu fier utilizate ca suplimente alimentare sau în tratamentul anemiei feriprive se
administează mai ales pe cale internă, adesea în asociere cu vitamina C, pentru favorizarea absorbţiei
intestinale:
 sub formă de săruri feroase (Fe2+): sulfat feros, glutamat feros, gluconat feros, fumarat feros (per
os) (mai puțin iritabili și mai ușor absorbabili față de forma trivalentă);
 preparate cu săruri ferice (Fe3+): complex de hidroxid de fier polimaltozat, colinat de fier,
proteinsuccinilat feric, fier sorbitex, dextriferon, fier dextran, complex de hidroxid de Fe3+ sucroză
(exclusiv intramuscular).
Complex de hidroxid de fier polimaltozat cu fier trivalent poate fi administrat și intern.
Administrarea pe cale parenterală este necesară în cazurile severe de anemie feriprivă sau în caz de
intoleranţă digestivă la preparatele de fier, respectiv imposibilitatea administrării acestora pe cale internă
sau sindroame de malabsorbţie şi utilizează complexe coloidale neionizate: dextriferon, fier polimaltozat,
fier dextran, complex de hidroxid de Fe3+ sucroză.
Principala utilizarea o reprezintă tratamentul şi prevenţia anemiei feriprive. Anemia feriprivă este
asociată, într-o anumită măsură, cu tulburări emoţionale, sociale sau probleme de învăţare la copii şi
adolescenţi. Suplimentele de fier au ameliorat aceste afecţiuni. Deficitul de fier, în absenţa anemiei, poate
determina aceste probleme, care pot fi combătute prin administrarea de suplimente de fier, aspect sugerat
prin mai multe studii.
În tratamentul anemiei prin deficit de fier, o creştere a numărului reticulocitelor apare la trei sau
patru zile şi prezintă un maxim la şapte sau zece zile de la începutul tratamentului. Valoarea
hemoglobinei poate creşte cu o rată de 1,5 – 2,2 grame/dL săptămânal în primele două săptămâni, apoi cu
0,7-1,6 grame/deciL săptămânal, până la atingerea valorilor normale.
În afara utilizării pentru prevenirea şi tratarea anemiei feriprive, fierul a fost folosit cu succes în
reducerea frecvenţei sindromului BTS („breath-holding spell”) la copii. Este util în sindromul Plummer-
Vinson, putând preveni apariţia cancerului de esofag şi stomac.
Există sugestii oferite prin numeroase studii, că fierul ar putea reduce problemele de învăţare şi ar
putea creşte capacitatea cognitivă în cazul copiilor şi adolescenţilor care prezintă deficit de fier. Ar putea
avea efecte favorabile asupra imunităţii (aceste beneficii sunt limitate pentru persoanele care prezintă
deficite grave sau moderate de fier). Eficacitatea fierului în tratamentul malariei pare să fie limitată la
refacerea rezervelor de fier; nu are nici un efect vizibil asupra densităţii şi numărului paraziţilor.
Există dovezi preliminare că fierul ar putea un efect modest, indirect, în promovarea scăderii
ponderale.
Contraindicaţii
Suplimentele de fier sunt contraindicate la pacienţii cu hemocromatoză şi hemosideroză, precum şi
la persoanele care sunt hipersensibile la oricare dintre componentele suplimentelor nutritive. Suplimentele
de fier nu ar trebui utilizate în cadrul tratamentului anemiilor, cu excepţia anemiei feriprive. Persoanele
care prezintă niveluri serice ridicate de feritină trebuie să fie precauţi la administrarea suplimentelor de
fier.

19
 Femeile însărcinate şi cele care alăptează nu trebuie să utilizeze doze de fier mai mari decât cele
recomandate (30 mg şi respectiv 15 mg zilnic), cu excepţia cazurilor în care medicul le recomandă doze
mai mari. Suplimentele de fier pot fi toxice sau chiar letale pentru copiii mici.
Suplimentele de fier trebuie utilizate cu precauţie de către persoanele care au insuficienţă hepatică
cronică, ciroză alcoolică, alcoolism cronic şi insuficienţă pancreatică.
Fierul carbonil necesită un nivel adecvat al sucului gastric pentru a fi absorbit. Drept urmare, fierul
carbonil nu ar trebui administrat împreună cu alimente sau cu medicaţia antiacidă. Fierul trebuie utilizat
cu precauţie de persoanele cu antecedente de gastrită, ulcer peptic sau hemoragii gastrointestinale.
Reacţii adverse
Cele mai frecvente reacţii adverse sunt cele gastrointestinale, care include greaţă, vomă, disconfort
abdominal, diaree, constipaţie, anorexie.
Pigmentarea temporară a dinţilor apare în urma ingestiei de lichide care conţin fier.
Supradozarea acută de fier poate fi împărţită în patru stadii. În primul stadiu, care are loc în
primele şase ore după ingestie, simptomele principale sunt diareea şi voma. Alte simptome include
hipotensiunea, tahicardia şi depresia sistemului nervos central, care se poate manifesta prin stare de
letargie, mergând până la comă. Etapa a doua apare la 6-24 de ore de la ingestie şi este caracterizată
printr-o remisie temporară a simptomatologiei. În stadiul al treilea, simptomele gastrointestinale reapar şi
sunt acompaniate printr-o stare de şoc, acidoză metabolică, comă, necroză hepatică, icter, hipoglicemie,
edem pulmonar şi insuficienţă renală acută. Cel de-a patrulea stadiu poate apare la câteva săptămâni de la
ingestie, fiind caracterizată prin obstrucţie gastrointestinală şi afectare hepatică.
Cu toate că fierul este în mod cert esenţial pentru o gamă largă de procese biologice vitale, este o
substanţă cu un anumit potenţial toxic. Permutările între stările de oxidare – feroasă şi ferică – prin
intermediul reacţiilor de transfer electronic, este proprietatea care face ca fierul să fie un component
esenţial al citocromilor şi al ciclului de transport electronic. Cu toate acestea, proprietatea redox
contribuie la potenţiala toxicitate a fierului. Ciclul de transformare a fierului din stare feroasă în stare
ferică poate genera radicali hidroxil foarte reactivi, care pot afecta lipidele, proteinele şi ADN-ul.
Simptomele excesului de fier, hemocromatoza ereditară, sunt datorate toxicităţii fierului.

Zincul

Despre zinc, este foarte mult scris. De reținut:

 că se găsește în semințe, fructe oleaginoase (nuci, migdale etc.);
 că deficitul este foarte frecvent; suplimentarea e oricând binevenită (este extrem de puțin posibil
un „exces” de zinc, iar riscul de toxicitate în administrare internă e minim) – dacă dai zinc fără ca
neapărat să fie nevoie, e puțin probabil să faci rău;
 are rol esențial în transcrierea materialului genetic, deci carența afectează celulele cu regenerare
rapidă, inclusiv efectori imuni, tegumente, mucoase, celule ale sistemului reproducător (de aici deducem
rolurile în imunitate);
 rol antioxidant, în depozitarea insulinei; suplimentarea cu zinc e binevenită în diabetul zaharat;
 carența favorizează apariția cancerelor;
 reținem și ce e specificat pentru practica stomatologică.

După fier, zincul este cel mai abundent oligoelement din organism. În corpul unui adult se găsesc
aproximativ 1,8g (cu limite între 1,5 şi 2,5g) zinc, răspândit în toate ţesuturile, organele, fluidele şi
secreţiile. Aproximativ 90% se găseşte la nivelul muşchilor scheletici şi oaselor, iar plasma conţine doar
≈0,1% din zincul total.
Valori normale: ser: 0,8 mg/L, plasmă: 0,65 mg/L, sânge total: 6,3 mg/L. Din zincul sangvin,
aproximativ 75-88% se găseşte ca element asociat metaloenzimei anhidrază carbonică eritrocitară.
Aproximativ 18% din zincul plasmatic e legat de α2-macroglobulinei, 80% de albumină, iar restul de
proteine precum transferina şi ceruloplasmina.
20
 În celule, acest element nu se găseşte liber, ci asociat cu alte proteine (≈82-117μg Zn/1g proteină).
Intracelular, este concentrat în special la nivelul nucleului. Se apreciază că aproximativ 95% din zincul
total al organismului se găseşte asociat proteinelor membranare sau celulare.
Aproximativ 10% din zincul total din organism se găseşte la nivelul sistemului nervos central, în
mare parte asociat proteinelor, îndeplinind, ca şi în restul organismului, diferite roluri coenzimatice şi în
replicarea materialului genetic. Concentraţia extracelulară a zincului în SNC atinge valori de aproximativ
10-20 μmoli/L. Există unele mecanisme neuroadaptative la nivelul creierului care, în cazul deficitului de
zinc, reuşesc să menţină concentraţia normală a acestui element în sistemul nervos central. Aproximativ
5% din zincul de la nivelul sistemului nervos central este conţinut în vezicule de stocaj la nivelul
neuronilor glutamatergici, unde concentraţia Zn2+ atinge valori de peste 1 mmol/L. “Neuronii conţinători
de zinc” se găsesc cu precădere în cortex, în special la nivelul allocortexului, dar şi în diferite alte regiuni
din sistemului nervos central, cum ar fi hipocampul şi circuitele amigdalare.
Necesarul zilnic este de aproximativ 25mg la adult, mai crescut în caz de sarcină (aproximativ 40
mg) şi alăptare (65 mg). Sursele alimentare cele mai bogate în zinc sunt: carnea (în special ficatul),
peştele, ouăle, laptele, boabele de cereale, sămânţa de dovleac, nucile şi drojdea de bere.
Elemente de farmacocinetică
După ingerarea alimentelor care-l conţin, zincul este absorbit în intestinul subţire, absorbţia făcându-
se cu participarea unui factor cu molecula mică (acidul picolinic), secretat de pancreas. Se apreciază că
din cantitatea ingerată, procentul de zinc absorbit pe stomacul gol este între 40-90%, procent care scade
semnificativ în cazul ingestiei de alimente. Există competiție între ionii de cupru și cei de zinc la nivel de
absorbție.
În celulele mucoasei intestinale, zincul este complexat de proteine care leagă ionii Zn 2+, fiind apoi
direct transferat pe albumina plasmatică.
Zincul plasmatic este transoprtat mai ales prin intermediul seralbuminei (80%) şi prin intermediul α 2-
macroglobulinei (18%) sau al altor proteine precum transferina şi ceruloplasmina sau aminioacizi
(histidină, cisteină). La nivelul legării pe albumina plasmatică, există de asemenea competiţie între ionii
de cupru şi cei de zinc pentru locurile de legare. Transportat de albumina serică, zincul este răspândit în
tot organismul, însă cu precădere la nivelul unor organe şi sisteme care îl depozitează (ficat, pancreas,
creier – anumite arii, glandele adrenale, rinichi, oase, muşchi cu contracţie voluntară), iar în cantităţi mai
reduse se depozitează şi la nivelul tiroidei, hipofizei, ochilor (retinei), prostatei, fanerelor (unghii, păr –
nivel al zincului la nivelul scalpului: aproximativ 120 mg/L). Scheletul funcţionează ca un depozit de
zinc: 40% din zincul total al organismului este localizat la nivel scheletic, iar 2% din această cantitate ia
parte la schimburile intercompartimentale ale acestui element. Zincul de la nivel scheletic trece astfel
rapid în plasmă în condiţiile deficitului de aport, în timp ce în condiţiile unui aport adecvat depozitele
scheletice de zinc se refac rapid.
Excreţia se face în special – 90% – prin fecale (cuprinde zincul neabsorbit, dar şi pe cel provenit din
secreţiile biliare, pancreatice şi gastrointestinale), iar în mai mică măsură urinar.
Laptele matern este singura sursă de zinc (în timpul primelor luni de viaţă).
Roluri în organism
Zincul îndeplineşte diferite roluri structurale şi funcţionale (catalitice şi reglatoare, în special în
procesele de replicare a materialului genetic şi sinteză a proteinelor).
În ceea ce priveşte rolul catalitic, zincul este cofactor în exercitarea acţiunii a numeroase enzime,
implicate în toate categoriile de metabolisme (anhidraza carbonică, lactatdehidrogenaza, glutamat
dehidrogenaza, fosfataza alcalină, timidinkinaza, carboxipeptidazele, transcarbamoilază etc.). Rolul său
principal constă apare în cadrul reacţiei de hidroliză a peptidelor şi a legăturilor esterice, dar este
important şi în sinteza ARN-ului şi a revers-transcriprazei, precum şi în cadrul reacţiilor redox cu
participarea a doi electroni, cu participarea unor enzime NADH-dependente. Zincul are de asemenea rol
în generarea peptidelor hormonale din precursorii proteici (de exemplu a peptidelor derivate din pro-opio-
melano-cotină), în distrugerea acestora de către enzimele extracelulare şi în degradarea proteinelor
ţesutului conjunctiv, cum ar fi, de exemplu, colagenul.

21
 În ceea ce priveşte rolul reglator al zincului, se poate spune că acest element nu este asociat doar cu
sinteza şi degradarea peptidelor hormonale, ci şi cu cea a receptorilor hormonali care se leagă de ADN
(de exemplue, receptori pentru steroli, acidul retinoic, tiroxina etc.).
Mecanismele influenţei zincului asupra sistemului imunitar nu sunt pe deplin cunoscute. În parte,
aceste efecte pot fi atribuite efectului stabilizator al zincului la nivelul membranelor celulare (zincul este
implicat în procesele de semnalizare intercelulară, mecanism prin care ar putea influenţa imunitatea
mediată celular). De asemenea, zincul influenţează expresia genică prin stabilizarea structurii unor factori
de transcripţie cu rol în medierea evenimentelor intercelulare din cadrul sistemului imun. Ionii de zinc
induc formarea celulelor blastice precursori ai monocitelor periferice şi induc formarea unor citokine,
precum IL1, IL6 şi TNFα (probabil acţiunea zincului asupra formării de citokine se datorează interacţiunii
directe între zinc şi monocite). Stimularea de către zinc a imunităţii mediate de celulele T se datorează
probabil inducerii formării de IL1 şi favoritzării contactelor intercelulare. Pe de altă parte, concentraţiile
mari ale zincului inhibă proliferarea limfocitelor T IL1-indusă prin blocarea kinazei asociate subtipului 1 al
receptorului acestei citokine. Activarea limfocitelor T este în relaţie strictă cu concentraţiile zincului în
mediu.
Zincul şi posibilul său rol antioxidant
Rolul zincului în cadrul apărării antioxidante la nivel celular este deosebit de important, nu doar în
calitatea sa de cofactor al superoxid dismutazei Cu/Zn-dependente, ci şi prin faptul că protejează oxidarea
fosfolipidelor membranare prin stabilizarea acestora, precum şi a structurilor peptidice conţinând
gruparea tiol. Un alt posibil mecanism care explică rolul antioxidant este capacitatea sa de a se asocia
metalotioneinei.
Zincul acţionează ca un antioxidant în cadrul sistemelor de chimicale purificate prin două mecanisme
posibile. Primul mecanism este reprezentat de protecţia grupărilor sulfhidril împotriva oxidării. Al doilea
mecanism prin care zincul poate funcţiona ca un antioxidant implică prevenirea producerii radicalilor
hidroxil şi superoxid de către metalele tranziţionale. Faptul că zincul are un rol fiziologic critic ca un
antioxidant este dovedit şi prin aceea că deficitul de zinc ar determina afecţiuni care pot fi atribuite
afectării nespecifice, peroxidative a ţesuturilor. Efectul antioxidant al zincului din dietă poate implica
faptul că nivelul zincului afectează metabolismul radicalilor liberi.
Zincul este un modulator al interacţiunilor de tip proteină-proteină şi proteină-ADN, cu rol reglator în
cadrul transcripţiei genice, rol căpătat în paralel cu evoluţia sistemelor biologice (incul a căpătat un rol
deosebit de în reglarea transcripţiei, în timp ce fierul este implicat în principal în controlul translaţiei).
Terminaţiile digitiforme de zinc („zinc fingers proteins” – precum factorul de transcripţie IIIa) sunt
potenţiale domenii care se pot lega cu metale.
Astfel, acest element chimic devine critic pentru procesele de sinteză proteică şi al acizilor nucleici,
replicare celulară, zincul având un rol deosebit în cadrul embriogenezei şi în perioadele de creştere rapidă.
Având în vedere rolul zincului în replicarea celulară, devine evident şi rolul său în imunitate, celule
sistemului imun necesitând o proliferare, dezvoltare şi activare rapidă în condiţiile confruntării cu un
agent patogen. Tot rolul zincului în replicarea celulară explică, afectarea în cadrul carenţei, a aparatului
genital, atât masculin cât şi feminin. Rolul antioxidant şi în imunitate explică atât predispoziţia la infecţii
în cazul persoanelor cu deficit de zinc, cât şi predispoziţia acestora către patologia tumorală malignă şi la
afecţiuni în cadrul cărora stresul oxidativ joacă un rol important.
Zincul favorizează acţiunea normală şi absorbţia unor vitamine, în special a celor din complexul B şi
a vitaminei A.
La nivel pancreatic, zincul formează împreună cu insulina agregate (complexe de tip dimeri,
tetrameri, hexameri – hexamerii fiind şi forma principală de depozitare a insulinei la nivelul respectiv).
Este de menţionat şi faptul că tot zincul este utilizat în cazul preparatelor de insulină de sinteză sau
obţinute prin purificarea insulinei porcine pentru prelungirea duratei de acţiune a hormonului.

22
 Implicaţii în patologie ale dezechilibrelor
Carenţa de zinc apare în caz de alimentaţie dezechilibrată (deficitară în zinc – regimul strict
vegetarian, sau în caz de scădere a absorbţiei intestinale secundară cauzelor comune de malabsorbţie
generalizată sau secundară prezenţei în exces în lumenul intestinal a unor elemente precum cuprul, fierul,
cadmiul, acidul fitic). Alte cauze ar sunt alcoolismul, bolile care evoluează cu poliurie sau transpiraţii
abundente (diabetul zaharat). Nivelul plasmatic al zincului scade semnificativ şi în cancerul de prostată şi
moderat în ateroscleroză, pancreatită acută (pierderea zincului din insulele pancreatice), dar şi în ciroza
hepatică, ulcere, sarcină. Alte afecţiuni asociate cu predispoziţia la deficit de zinc în organism includ
acrodermatita enterohepatică, arsurile solare, alimentaţia exclusiv pe cale parenterală, precum şi
tratamentul cu o serie de medicamente (diuretice, penicillamină, valproat sodic şi etambutol). Un nivel
scăzut al zincului plasmatic a fost detectat la copiii cu sindromul de hiperactivitate cu deficit de atenţie.
Între simptomele cele mai evidente asociate carenţei de zinc se află cele legate de deficitul imun, cu
creşterea consecutivă a susceptibilităţii la infecţii, mai virale. Deficitul zincului determină involuţia
timusului, scăderea imunităţii întârziate, scăderea numărului de limfocite T şi B în sângele periferic,
scăderea răspunsului proliferativ al acestor celule la fitohemaglutinină (PHA), inhibarea activităţii
limfocitelor T helper, dar şi a celulelor natural-killer, polimorfonuclearelor neutrofile şi macrofagelor şi
producţiei de anticorpi. Deficitul de zinc afectează transportul transplacentar de anticorpi de la mamă la
făt. Chiar deficitul minor de zinc produce un dezechilibru între imunitatea mediată umoral şi cea mediată
celular.
Simptomatologia mai include alterări ale gustului şi mirosului, scăderea apetitului, întârzieri în
vindecarea plăgilor, leziuni cutanate, tulburări ale acuităţii vizuale (mai ales la copii), tulburări de creştere
şi dezvoltare psihosomatică, căderea părului, unghii friabile, letargie, hipotrofie gonadală (mai ales la
bărbaţi), întârzieri în maturarea sexuală până la sterilitate (tulburări de o gravitate mai evidentă la
pubertate), alterări ale metabolismului vitaminei A, tulburări structurale şi funcţionale ale prostatei,
fatigabilitate, pete albe pe unghii, scăderea gradului de vigilenţă, creşterea riscului de avort spontan,
diaree, letargie, osteoporoză.
Excesul de zinc reprezintă o situaţie deosebit de rară, de obicei iatrogenă. Datele referitoare la
toxicitatea acută sunt relativ puţine. Un aport zilnic de peste 0,3 g de zinc (rezultat de obicei al ingestiei
alimentare de suplimente alimentare cu zinc) poate determina greţuri, vărsături. Literatura medicală
raportează cazuri de vărsături severe după ingestia a aproximativ 4 g de gluconat de zinc (0,57 g zinc
elemental). Efectul emetic survine la doze peste 150 mg Zn/zi. Studiile referitoare la toxicitate cronică
relatează faptul că excesul de zinc în organism inhibă utilizarea cuprului în metabolismul fierului. Alte
modificări includ scăderea HDL-colesterolului, deficit imun, leucopenie, dispepsie, dureri epigastrice,
scăderi ale nivelurilor serice ale ceruloplasminei şi hipouricemie, scăderea stimulării limfocitare cu PHA.
Produse cu zinc utilizate în farmacoterapie
Pentru suplimentarea alimentară în zinc, sunt utilizate în special compuşi de tipul acetat de zinc,
sulfat de zinc, picolinat de zinc, gluconat de zinc. Cel mai frecvent este utilizat zincul sub formă de sulfat,
deşi compuşi precum picolinatul de zinc (în special), citratul de zinc, acetatul de zinc, gluconatul de zinc,
monometionatul de zinc par a avea o absorbţie superioară.
În practica terapeutică se mai utilizează sau se preconizează a se utiliza şi alte produse ce conţin zinc:
- carnozină zinc – în ulcerul gastric;
- zinc-levamisol – ca imunostimulator;
- sulfamide-zinc şi clindamicină-zinc, în special ca preparate topice, pentru tratamentul unor infecţii
dermatologice;
- oxid de zinc (în componenţa ecranelor solare);
- zinc – pirition (utilizat ca antiseboreic – de exemplu în preparate pentru menţinerea igienei
fanerelor).
- oxid de zinc-eugenol, în practica stomatologică.
Indicaţii
Administrarea preparatelor conţinătoare de zinc vizează un dublu aspect:

23
 a. Corectarea deficitului major de zinc şi refacerea nivelurilor plasmatice şi celulare normale;
b. Administrarea de zinc în diverse situaţii patologice, dar în care nu se decelează un deficit
semnificativ al acestui cation.
- Diabetul zaharat de tip II şi complicaţiile sale. Suplimentarea alimentară în zinc are un rol în
prevenţia diabetului zaharat de tip II, mecanismul incriminat fiind legat de faptul că ionii acestui metal au
efect stimulator asupra funcţiei insulinei şi a activităţii tirozin-kinazice a receptorilor pentru acest
hormon;
- Diareile acute, mai ales la copii. Deshidratarea consecutivă diareilor acute presupune pierderi
hidroelectrolitice, dar reechilibrarea, fie orală sau parenterală, nu corectează deficitul în oligoelemente
esenţiale, precum zincul sau cuprul;
- Infecţii, în special virale. Mecanismele prin care ionii de zinc oferă protecţie faţă de acest tip de
patologie sunt multiple. În primul rând a fost evidenţiat un efect direct al acestor cation de inhibare a
replicării unor virusuri (virusul hepatitic C, virusul respirator sinciţial). În al doilea rând, efectul
imunostimulator al acestor ioni determină anumite beneficii în astfel de situaţii clinice. O concentraţie
ridicată a ionilor de Zn2+ în salivă reduce semnificativ atât durata, cât şi severitatea simptomatologiei
răcelii comune, explicaţia fenomenului constând în formarea unor coplexe între aceşti ioni şi proteinele
terminaţiilor nervoase (trigeminale, faciale) cu întreruperea transmiterii impulsurilor, rezultând reducerea
unor simptome precum strănutul sau congestia nazală.
Alte posibile mecanisme privind implicarea specifică a unor preparate cu zinc în patologia infecţioasă
pe sunt:
• sărurile de zinc potenţează semnificativ efectul antiviral al interferonului alpha (IFNα) asupra
rhinovirusurilor;
• scăderea adeziunii la celulele epiteliului respirator superior a unor virusuri, în particular a
rhinovirusurilor (adeziune realizată prin intermediul moleculei de adeziune ICAM1, inhibată de ionii de
zinc);
• zincul ameliorează răspunsul la terapia cu interferon alpha (IFNα) la pacienţii infectaţi cu viusul
hepatitei C.
În cazul terapiei infecţiilor bacteriene, administrarea topică a unor complexe de tipul sulfamide-zinc
(de exemplu – zinc sulfadiazină-etilendiamină şi zinc sulfadiazină-metilamină) s-au dovedit la fel de
eficiente ca şi sulfamidele cu argint (exemplu: sulfadiazina argentică) în tratamentul rănilor infectate
secundare arsurilor, dar în condiţiile unei rate mai scăzute a efectelor adverse, fapt datorat probabil şi unei
mai bune hidrosolubiltăţi a complexelor cu zinc faţă de cele cu argint.
- preparatul oxid de zinc-eugenol este utilizat în practica stomatologică, în afecţiuni ale camerei
pulpare. Efectul său antiinflamator se datorează reducerii biosintezei ciclooxigenazei, reducând iritaţia la
nivel pulpar.

Florul

Mecanism pentru efectul anticarigen: se considera că ar fi vorba de transformarea cristalelor de

hidroxiapatită (mai hidrosolubilă) în fluoroapatită (mai puțin hidrosolubilă, deci mai puțin probabil să se
dizolve în mediul lichid). S-a dovedit că de fapt nu e chiar așa, mai mult e vorba de faptul că fluoroapatita
are rol de a reduce progresia leziunilor carioase incipiente. Fluorul favorizează mineralizarea, previne
demineralizarea osoasă.
Ca5(PO4)3+(aq) + F−(aq) → Ca5(PO4)3F(s)
Efectul anticarigen este vizibil în administrare locală (ceea ce se înghite nu prezintă eficiență).
Existența unui anume grad de fluorinare este benefic și în creșterea rezistenței scheletului, nu doar a celei
dentare.
Elementul chimic fluor se găsește din abundență în gazele din erupțiile vulcanice (acid fluorhidric
HF, F gazos). Acidul fluorhidric este foarte corosiv.
24
 Elementul chimic fluor este constituient al structurii moleculare a unor medicamente precum
fluoroquinolone, halotan și alte anestezice generale din aceeași clasă, mineralocorticoizi, triamcinolon,
dexametazonă, dar e greu de afirmat că fluorul din aceste molecule administrate în scopurile terapeutice
aferente ar avea rol anticarigen.
Pastele de dinți sau apele de gură conțin fluor sub următoarele forme: fluorură de sodiu NaF, de
staniu SnF2, sodiu-fluor monofosfat Na2PO3F. Mai ales la copii, se pot utiliza pentru fluorinare geluri sau
paste cu flour aplicabile la nivel dentar.
Florinarea apei potabile (în unele zone apa potabilă nu este clorinată, ca la noi, ci fluorinată, pentru
dezinfecție) asigură necesarul de fluor corespunzătoare unor doze anticarigene. Are și avantajul unei
toxicități mai reduse față de clorinare. Utilizarea tigăilor de teflon la prepararea alimentelor ar asigura de
asemenea un aport suficient, având în vedere că sunt necesare cantități infime. Doza de fluorinare:
0,07mg/L (nu trebuie depășită). Se utilizează iodură de fluor (FI), acid fluorosilicic (H 2SiF6) sau
fluorosilicat de sodiu (Na2SiF6). Concentrația fluorului în salivă ar crește secundar consumului de astfel
de apă în mod curent cu 0,04mg/L. Comparativ, la clorinare doza e de 0,1-0,4mg/L clor.
Doză recomandată: 0,1mg/zi fluor. Se depozitează preponderent în oase, dinți; se absoarbe
aproximativ 80% din ce se ingeră, dar se elimină în mare parte, preponderent urinar.
Intoxicația acută (în general, secundară inhalării de F gazos): edem pulmonar toxic, datorită efectului
iritant la nivelul mucoaselor și scăderii cantității de surfactant pulmonar. Alte manifesări: conjunctivită,
bronhospasm. Pacientul moare prin fibrilație ventriculară (se administrează calciu gluconat pentru
prevenție). Terapia constă în scoaterea din mediu, spălarea mucoaselor.
Intoxicația cronică: osteoporoză, depunerea calciului în țesuturile moi periostale, neregularități ale
emailului (deci prea mult fluor înseamnă fix opusul efectului terapeutic). Fluoroza: pete galben-albicioase
pe suprafaţa smalţului, care devine friabil. În cazul unor concentraţii foarte mari de fluor, dinţii devin
maronii şi se produc manifestări şi la nivel osos: osteofluoroza, osteoscleroza, apariţia de exostoze osoase.

25
 Chimioterapicele anticanceroase.

Chimioterapice antitumorale (antineoplazice) sunt medicamente toxice pentru celulele tumorale prin
inhibarea sintezei materialului genetic sau prin distrugere ireversibilă a ADNului, ceea ce are drept
rezultat reducerea volumului tumoral, ameliorarea stării clinice, prelungirea supraviețuirii sau vindecarea
bolnavilor cu afecțiuni neoplazice.

Chimioterapia antitumorală este masură curativă în:

 cancerul testicular;
 limfomul histiocitar difuz, boala Hodgkin, limfom Burkitt;
 coriocarcinom;
 unele tipuri de tumori la copil;
 leucemie limfoblastică acuta;
 tumora Wilms;
 rabdomiosarcom embrionar.

Clasificare

26
 1. Chimioterapice antitumorale cu acțiune specifică asupra ciclului celular (CCS)

1.1. Antimetaboliți:
Antimetaboliții au o structură asemănătoare compușilor naturali (vitamine, aminoacizi, nucleozide), de
aceea pot competiționa pentru situsurile active ale unor enzime sau receptori. Mecanism de acțiune:
inhibă sinteza precursorilor nucleotidici purinici (guanină, purină) și pirimidinici (uracil) și intră în
competiție cu aceștia în sinteza acizilor nucleici.
• analogi structurali ai acidului folic: metotrexat (se leagă la situsul catalitic activ al dihidrofolat-
reductazei, inhibă proliferarea clonală a celulelor preB și preT; dozele mici inhibă chemotactismul
neutrofilelor prin inhibarea 5(4)-amino-4(5)-imidazolcarboxamid-transformilazei şi timidilat sintetazei),
pemetrexed;
Efectul metotrexat apare după 3-4 săptămâni de tratament și este maxim la 3-4 luni de tratament.
Farmacocinetică: peste 90% din doza administrată se excretă în urină în 12 ore. Nu se metabolizează, nu
traversează bariera hematoencefalică (trebuie deci administrat intrarahidian, în caz de leucemii severe).
Indicații metotrexat:
• leucemii acute limfoblastice și non-limfoblastice, la adulți și copii, boala Hodgkin;
• neoplazii în stadii avansate de evoluție (cancer testicular, mamar, ovarian, pulmonar, epidermoid
al regiunii cap și gât);
• poliartrită reumatoidă severă;
• astm bronșic sever;
• psoriazis și artrite psoriazice; polimiozite, dermatomiozite.
Alte indicații: asociat unui derivat prostaglandinic, în scop avortiv.
Contraindicații:
 absolute: insuficiență renală, sarcină;
 relative: stare de malnutriție, cașexie, infecții severe, anemii, pancitopenii, hipoproteinemii,
insuficiență hepatică, pancitopenii, stare postoperatorie, alăptare.
Efecte adverse: tulburări gastrointestinale (diaree, stomatite), medulotoxicitate (cu pancitopenie), anemie
hemolitică autoimună, fibroze hepatice, pneumonii prin mecanisme imunologice, tulburări neuropsihice,
accidente hemoragice cerebrale (în administrare intrarahidiană), scăderea fertilității, diureză apoasă
crescută și excreție mare de cationi bivalenți.
Interacțiuni: nu se asociază cu sulfonamide (prezintă acțiune competitivă) sau cu L-asparaginaza (îi
anulează efectul antitumoral).
• analogi purinici: mercaptopurina (6MP), azatioprina, thioguanina (6TG), pentostatin, fludarabine,
cladribine (inhibă enzimele care intervin în formarea și metabolizarea nucleotidelor purinice, proliferarea
clonală a limfocitelor B și T, producerea de imunoglubuline și IL2);
Farmacocinetică mercaptopurină: absorbția este inconstantă după administrarea per os, iar excreția este
renală. Metabolizarea se face sub acțiunea a trei enzime:
 hipoxantin-guanin-fosforibozil-transferaza (HGPRT), cu formarede acid thianosinic (inhibă “în
cascadă” mai multe enzime implicate în interconversia purinelor);
 thioguanin-monofosfataza, cu formare de metilmercaptopurină; se formează și cantități importante
de 6-metil-mercaptopurin-ribotid (MMPR), care are efecte additive la acțiunea mercaptopurinei;
 xantinoxidazei, cu formare de acid tiouric (inactiv).
Indicații mercaptopurina:
• poliartrita reumatoidă care nu răspunde la metotrexat;
• leucemie acută la copil, leucemie granulocitară cronică;
• boala Crohn (forme care nu răspund la alte terapii);
• anemie hemolitică autoimună, purpură trombocitopenică idiopatică, glomerolonefrite acute.
Efecte adverse mercaptopurină: la doze mari apare medulotoxicitate (cu leucopenie, trombocitopenie),
icter, neroză hepatică, ulcerații gastro-intestinale, diaree, grețuri, vărsături, leziuni bucale asemănătoare

27
 micozelor, hiperuricemie, hiperuricozurie (se adaugă allopurinol la terapie pentru a le preveni), leziuni
renale.
Interacțiuni mercaptopurină: toxicitatea mercaptopurinei crește în cazul asocierii cu allopurinol.

Farmacocinetică azatioprină: azatioprina este un analog al mercaptopurinei, ce se metabolizează la 6-

mercaptopurină.
Indicații azatioprină:
• reacții de respingere a transplantului tisular;
• miastenia gravis, scleroză multiplă;
• boli inflamatorii intestinale;
• anemie hemolitică autoimună, purpură trombocitopenică idiopatică, vasculite, lupus eritematos sistemic.
Efecte adverse azatioprină: medulotoxicitate (cu leucopenie, anemie, trombocitopenie, tulburări de
coagulare), simptome gastro-intestinale (diaree, grețuri, vărsături); rar apar disfuncții hepatice, icter,
infecții recurente (fungice, cu protozoare, virale, bacteriene).
Contraindicații azatioprină: intoleranță la mercaptopurină.

Mecanism de acțiune thioguanină: inhibă enzimele care intervin în căile de formare și metabolizare a
nucleotidelor purinice.
Indicații azatioprină:
• leucemie acută mieloblastică (de elecție);
• leucemie acută limfoblastică;
• leucemie granulocitară cronică.
Efecte adverse thioguanină: medulotoxicitate (cu leucopenie, trombocitopenie), hepatotoxicitate (icter,
leziuni hepatice), intoleranță gastro-intestinală, stomatită (rar), imunosupresie, hiperuricemie,
hiperuricozurie (risc de nefropatie cu urați).
Contraindicații thioguanină: sarcină, alăptare, insuficiență hepatică sau renală severe.

Cladribine recunoaște drept mecanism de acțiune încorporarea în ADN (post-fosforilare intracelulară),

determinând ruperea catenei, depleție de ATP și apoptoza unor linii celulare. Este indicat în terapia
leucemiei cu celule păroase, leucemiei limfocitare cronice, histiocitozei cronice, leucemiei mielocitare
cronice, histiocitozei cu celule Langerhans, macroglobulinemiei Waldenstrom. Efectele adverse includ
grețuri, vărsături, mielosupresie, tulburări neurologice. Efectele de deprimare imună și cele neurologice
sunt inferioare pentostatinului.

Fludrabine: efectele adverse includ grețuri, vărsături, mielosupresie, imunosupresie, febră, mialgii,
artralgii.

• analogi pirimidinici: 5-fluorouracil (5FU), floxuridina, azacitidina, citarabina, capecitabine,

gemcitabine, dezoxicitidină (unul dintre metaboliți, anume 5-fluoro-2’-deoxiuridin-5’fosfat, formează o
legătură covalentă cu enzima timidilat sintetaza și cofactorul său N-5,10-metilentetrahidrofolat;
floxuridina este precursor al 5-fluorouracil);

Mecanism de acțiune 5- fluorouracil: unul drintre metaboliți (unul dintre metaboliți, anume 5-fluoro-2’-
deoxiuridin-5’fosfat, formează o legătură covalentă cu enzima timidilat sintetaza și cofactorul său N-5,10-
metilentetrahidrofolat), inhibând sintezele de ADN, Prin conversie în –fluorouridintrifosfat, este
încorporat în ARN și interferă cu procesarea și funcția ARN.
Indicații 5-fluorouracil: de elecție pentru tumori solide cu creștere lentă (colorectale, gastrice, cancer
pancreatic, mamar, ovarian, de prostată, de col uterin) – administrare intravenoasă; carcinoame
bazocelulare superficiale (administrare topică).

28
Efecte adverse 5-fluorouracil: tulburări gastro-intestinale (diaree, grețuri, vărsături, anorexie, ulcerații ale
mucoasei digestive), mielosupresie, neurotoxicitate, alopecie.

Floxuridina se metabolizează la 5- fluorouracil, fiind indicată în adenocarcionoame. Principalul efect

advers este reprezentat de miolotoxicitate.

Citarabina este un antimetabolit al fazei S a ciclului celular. Mecanism de acțiune: secundar fosforilării
sub acțiunea unei dezoxicitidin-kinaze (citarabina este transformată în 5’-mononucleotid), aceasta se
transformă în trifosfat, care inhibă competititv ADN-polimeraza, blocând sintezele de ADN și ARN.
Pentru eficiența terapiei, este necesară păstrarea unui anumit raport între enzima cu activitate anabolică
(dezoxicitidin-kinaza) și enzima cu activitate catabolică (citidin-deaminaza). Indicații: leucemie
mieloblastică acută. Efecte adverse: grețuri, vărsături, anorexie, mielosupresie (leucopenie,
trombocitopenie, megaloblastoze), neurotoxicitate (ataxie cerebeloasă), alopecie.

Azacitidina recunoaște drept mecanism de acțiune: fosforilare sub acțiunea unei uridin-citidin-kinaze
(azacitidina este transformată în mononucleotid), cu transformare în forma fosfat, care blochează
sintezele de ADN și ARN. Este indicată (drept a doua linie) în leucemii acute. Efecte adverse: grețuri,
vărsături, diaree, febră, hipotensiune artrială, hipoplazie medulară.

Pentostatin recunoaște drept mecanism de acțiune inhibarea adenozin-dezaminazei, cu blocarea

consecutivă a sintezei de ADN, inhibarea ARN-reductazei (astfel se produce și blocarea sintezei de
ARN), inhibarea S-adenozil-homocistein-hidrolazei. Este indicat în terapia leucemiei cu celule păroase,
leucemiei limfocitare cronice, leucemiei mielocitare cronice, limfomului promielocitic, a histiocitozei cu
celule Langerhans. Efecte adverse: grețuri, vărsături, mielosupresie, tulburări neurologice, imunosupresie.

1.2. Chimioterapice antitumorale peptidice: bleomicina (fragmentarea ADN) (acţionează în faza G2:
un capăt al moleculei se intercalează în lanţul de ADN, celălalt capăt se leagă de ionul feros şi determină
oxidarea acestuia la ion feric, cu eliberare de ioni superoxid şi hidroxid (ceea ce determină rupturi la
nivelul legăturilor fosfodiesterazice ale catenelor de ADN);

Bleomicina este un amestec de 11 glicopeptide, estras di Streptomyces spp., avînd drept componente
majore bleomicina A2 și bleomicina B2.
Mecanismul de acțiune. Acest complex acționează în faza G2 a ciclului celular; un capăt al moleculei se
intercalează în lanțul de ADN, iar celălalt capăt se leagă de ionul feros și determină oxidarea acestuia la
ion feric, cu eliberare de anioni superoxid și ioni hidroxid (ceea ce determină rupturi la nivelul legăturilor
fosfodiesterice ale catenei de ADN. Indicații: limfoame Hodgkin și non-Hodgkin, tumori testiculare,
carcinoame ale pielii, cervexului, penisului și rectului. Efecte adverse – cele precoce constau în reacții
anafilactoide, febră, deshidratare, hipotensiune arterială; cele tardive constau în toxicitate cutanată
(hiperkeratoze), fibroze pulmonare (dependent de doză și de vârstă), alopecie. Nu induce mielosupresie.
1.3. Alcaloizi podofilotoxinici: etoposid (VP-16), teniposid (VM-26) [acţionează în fazele S şi G2 ale
ciclului celular; prin inhibarea topoizomerazei II (prin formarea unui complex ternar medicament – ADN
se produc leziuni ireversibile la nivelul ADN-ului dublu catenar)]. Farmacocinetică: se leagă de proteinele
plasmatice, nu traversează bariera hematoencefalică, sunt excretate renal. Indicații: leucemii acute,
limfoame, cancer testicular, carcinoame pulmonare. Efecte adverse – cele precoce constau în grețuri,
vărsături, hipotensiune arterială; cele tardive constau în mielosupresie, alopecie.
1.4. Alcaloizi din grupul Vinca rosea: vincristine, vinblastine, vinorelbine (acţionează în faza M a
ciclului celular, prin împiedicarea polimerizării tubulinei (între medicament şi tubulină se formează
dimeri care se adaugă la capătul microtubulilor şi, astfel, nu se mai formează fusul de diviziune şi este
împiedicată proliferarea celulară).

29
Farmacocinetică: se leagă de proteinele plasmatice, nu traversează bariera hematoencefalică, sunt
excretate renal.
Indicații:
 vincristine: boala Hodgkin (de elecție în stadii avansate), alte limfoame, leucemii limfocitare
acute la copii (de elecție), tumoră Wilms, sarcom Kaposi, neuroblastom;
 vinblastine: boala Hodgkin și alte limfoame, carcinom testicular, carcinom mamar,
neuroblastom;
 vinorelbine: carcinom pulmonar cu celule mici, carcinom mamar.
Efecte adverse – cele precoce constau în grețuri, vărsături (reduse pentru vincristine); cele tardive constau
în:
 vincristine: neurotoxicitate (areflexie, oboseală musculară, nevrite periferice), mielosupresie,
alopecie;
 vinblastine: mielosupresie, alopecie, neurotoxicitate (hiporeflexie, oboseală musculară, nevrite
periferice), ileus paralitic;
 vinorelbine: mielosupresie, neurotoxicitate (hiporeflexie, oboseală musculară, parestezii),
constipație.

1.5. Taxani: paclitaxel, docetaxel (mecanism de acțiune: acţionează în faza M a ciclului celular, prin
creşterea depolimerizării tubulinei).
Indicații:
• paclitaxel: cancer ovarian, cancer de sân;
• docetaxel: cancer de sân;
Efecte adverse:
 paclitaxel: grețuri, vărsături, hipotensiune arterială, aritmii; tardiv, pot apărea mielosupresie,
neuropatie periferică senzorială;
 docetaxel: precoce: hipersensibilitate; tardiv: neuroxicitate, retenție de lichide, mielosupresie
(neutropenie, mai ales la pacienții cu afecțiuni hepatice).

2. Chimioterapice antitumorale cu acțiune nespecifică asupra ciclului celular (CCNS)

Aceste medicamente, denumite și “independente de fază”, acționează pe tot parcursul ciclului cellular,
deci pe ADN-ul deja format, deja prezent în celule, infiferent de faza ciclului celular. Efectul toxic este în
relație directă cu concentrația. Sunt mai active pe celulele care proliferează, cele în repaus având timp
disponibil pentru repararea ADN afectat de chimioterapic.

2.1. Agenți alchilanți: (formare de legături chimice cu ADN, alchilarea lanțului).

Principalul mecanism de acțiune constă în legarea de lanțul de ADN, cu împiedicarea replicării celulare.
Ciclofosfamida, ifosfamida, clorambucilul determină și întârzierea evoluției leziunilor cartilajului
articular (astfel încât sunt indicate și în caz de poliartrită reumatoidă, neresponsivă la metotrexat).
Ciclofosfamida suprimă și funcția limfocitelor T și B.
Farmacocinetică: ciclofosfamida se metabolizează la acroleină (compus citotoxic); derivații de nitrozuree
sunt foarte liposolubili (traversează ușor bariera hematoencefalică).
• derivați de azot muștar: ciclofosfamida, ifosfamida, clorambucil, melfalan, mecloretamina;
Indicații:
• ciclofosfamida: mielom multiplu, carcinom ovarian, de col, sân, testicular, colon, sarcom
ostogenic, tumoare Wilms, imunosupresie în caz de transplant de organe;
• clorambucil: leucemii limfatice, coriocarcinoame;
• melfalan: mielom multiplu, carcinom ovarian;
• alchil-sulfone: busulfan, treosulfan;
Indicații:
30
• leucemia mieloidă cronică, policitemia vera, mielofibroză;
• etilenimine: thiotepa (altretamină);
• derivați de nitrosuree: carmustine, lomustine, semustine, estramustine, bendamustină,
streptozotocină.
Indicații:
• carmustină: tumori cerebrale, leucemie acuta limfoblastică, limfoame Hodgkin și non-
Hodgkinene, mielom multiplu, melanom malign;
• lomustină: tumori cerebrale, limfoame Hodgkin și non-Hodgkinene, melanoame, malign;
• alte structuri: mecloretamina (indicată în boala Hodgkin) , dacarbazina, carcinoame de col uterin,
gastrice, pulmonare.

Efecte adverse agenți alkilanți:

o precoce: grețuri, vărsături;
o tardive:
 mielosupresie moderată (dozele excesive determină mielosupresie severă, cu
neuropenie, trombocitopenie, hemoragii);
 alopecie (mai frecventă la mecloretamină, mai puțin frecventă la ciclofosfamidă,
clorambucil, mefalan, busulfan);
 ciclofosfamidă (cistită hemoragică, datorată metabolitului acrolenă, și care poate
fi prevenit prin hidratare adecvată), alopecie; efecte tardive sunt puțin frecvente;
 busulfan, treosulfan: pigmentare pielii, fibroze pulmonare, insuficiență
corticosuprarenaliană;
 carmustină, lomustină, sesamustină, estramustină: leucopenie, trombocitopenie,
rar hepatite;
 mecloretamină: mielosupresie moderată a elementelor figurate albe din sângele
periferic, alopecie, cistite hemoragice.

2.2. Chimioterapice antitumorale citotoxice:

• antracicline: doxorubicina, daunorubicina, epirubicina, idarubicina, aclarubicin, mitoxantrone,
valrubicin, dexrazoxan (inhibarea sintezei ADN și ARN). Doxorubicina – toxicitate cardiacă, mai redusă
în cazul administrării matinale;
Mecanism de acțiune: legare de ADN prin intercalare, cu blocarea consecutivă a sintezelor de ADN, ARN
și scindarea ADN. În plus, se leagă și de membrane, alterând fluiditatea și transportul ionic. Determină
generare de radicali liberi semichinonici și radicali de oxigen (proces mediat de citocromul P 450),
generând toxicitate cardiacă.
Farmacocinetică: metabolizare hepatică, excreție biliară și urinară, prezintă circuit hepato-entero-hepatic.
Indicații:
• carcinoame de sân, endometru, ovar, testicul, tiroida, plamân;
• sarcoame (inclusiv neuoblastoame, miosarcoame, osteosarcoame, rabdomiosarcoame, limfoame
(Hodgkin, non-Hodgkin), neoplazii hematologice;
Se asociază în asociere cu ciclofosfamidă, cisplatin, nitrosuree.
Efecte adverse: mielosupresie rapid reversibilă și de scurtă durată.
• alte structuri: dactinomicina (actinomicina D), mitomicina, plicamicina, (mitramicina) (intercalare
în lanțul ADN).

Dactinomicina (actinomicina D) are drept mecanism de acțiune legarea de dublul helix al ADN prin
intercalare între perechile de baze guanină – citozină (inhibă toate sintezele ARN ADN-dependente, cu
formare de ARN ribozomal puternic susceptibil la acțiunea sa).
Farmacocinetică: nu se metabolizeasă, excreția este renală.
Indicații: dactinomicina: tumora Wilms (asociată cu vincristină și radioterapie).
31
Efecte adverse: mielosupresie, alopecie, leziuni cutanate (inflamație).

Plicamicina are drept mecanism de acțiune legarea de ADN printr-un complex cu Mg 2+, determinând
scăderea nivelului calciului prin acțiune la nivelul osteoclastelor. Este indicată în caz de cancer testicular,
dar și în hipercalcemii severe. Efectele adverse includ greață, vărsături, hipocalcemie, tulburări
hematologice, hepatotoxicitate.
Mitomicina recunoaște drept mecanism de acțiune activitatea alchilantă, după reducerea spontană sau
enzimatică a chinonei și pierderea grupării metoxi. Este indicată în tumori hipozice ale celulelor stem sau
tumori solide (asociat bleomicinei sau vincristinei), carcinoame cervicale, adenocarcinoame gastrice,
pancreatice, pulmonare (asociată cu doxorubicină sau fluorouracil), cancer metastatic de colon, papiloame
de vezică urinară (intravezical). Efecte adverse: mielosupresie, grețuri, vărsături, anorexie, toxicitate
renală, pneumopatii interstițiale toxice.

2.3. Derivați de platină: cisplatin, carboplatin, oxaliplatin (active în faza S a ciclului celular ; în prezența
grupărilor de tip tiol, molecula devine încărcată pozitiv și determină modificări la nivelul ADN → inhibă
recaptarea și transcripția ADN).
Indicații:
• cisplatin: carcinom de endometru, ovarian, testicular, de prostată, al vezicii urinare, neuroblastom,
carcinom gastric, pancreatic, pulmonar;
• carboplatin: carcinom ovarian, carcinom celular cu celule mici;
• oxaliplatin: de elecție pentru carcinomul colorectal metastazat.
Efecte adverse:
• cisplatin: nefrotoxicitate, neuropatie senzorială periferică, ototoxicitate;
• carboplatin: mielosupresie (leucopenie, trombocotipenie), rar neuropatie, toxicitate renală,
disfuncție hepatică;
• oxaliplatin: neuropatie senzorială periferică, diaree, miolosupresie, toxicitate renală.
•
2.4. Camptotecine: topotecan, irinotecan (produși naturali obținut din arborele Camptotheca acuminata;
acționează în faza S a ciclului celular, prin inhibarea activității topoizomerazei I (este inhibat procesul
refacerii ADN dublu catenar);
Farmacocinetică:
• topotecan: timp de înjumătățire mai scurt față de irinotecan, cu eliminare renală;
• irinotecan: este un promedicament, cu eliminare renală și digestivă;
Indicații:
• topotecan: cancer ovarian metastatic (inclusiv forme rezistente la cisplatin), cancer pulmonar cu
celule mici;
• irinotecan: cancer colo-rectal (inclusiv forme rezistente la 5-fluorouracil);
Efecte adverse:
• topotecan: mielosupresie dependent de doză (leucopenie, trombocotipenie), grețuri, vărsături,
alopecie;
• irinotecan: diaree, grețuri, vărsături, hipovolemie, mielosupresie.
2.5. Substanțe cu acțiune probabil asemănătoare cu cea a agenților alchilanți: procarbazina,
altretamina.
Procarbazina este indicată în bola Hodgkin stadiile III și IV; efecte adverse sunt reprezentate de grețuri,
vărsături, iar tardiv poate să apară mielosupresie, deprimare a sistemului nervos central.
Altretamina este indicată în cancerul de ovar; efecte adverse sunt reprezentate de grețuri, vărsături, iar
tardiv poate să apară leucopenie, trombocitopenie, neuropatie periferică.

32
 Alte antineoplazice

3.1. Agenți hormonali:

• androgeni: androstalonona, fluoximesteron, testolactona, testosteron (carcinom sân);
• antiandrogeni: buserelina, leuprolide-acetat, flutamid (carcinom de prostată);
• estrogeni: dietilstilbestrol, etilestradiol (carcinom de prostată);
• antiestrogeni: tamoxifen (carcinom sân);
• progestative: caproat de hidroxiprogesteron, acetat de medroxiprogesteron (tumori endometriale,
carcinom sân);
• hormoni corticosuprarenalieni: prednison, hidrocortizon (tumori endometriale, carcinom sân);
• analogi de hormon eliberator de gonadotropine (GnRH): leuprolid, goserelin (carcinom de
prostată).
3.2. Inhibitori de aromatază: aminoglutetimida, anastrozole, exemestane, letrozole (carcinom sân).
Aminoglutetimida este un inhibitor steroidian al aromatazei și al sintezei pregnenolonei din colesterol.
Este indicată în carcinomul mamar și sindrom Cushing. Efecte adverse: precoce (cefalee, grețuri); tardive
(roșeață cutanată, insuficiență corticosuprarenaliană, mielosupresie).
Anastrozole este un inhibitor steroidian al aromatazei. Este indicată în carcinomul mamar (estroegen sau
progesteron-receptor pozitiv), neresponsiv la tamoxifen. Efecte adverse: precoce (cefalee, grețuri); tardive
(astenie, artralgii, senzație de “valuri de căldură”).
3.3. Alte antineoplazice: amsacrine, mitoxantrone, asparaginaza, hidroxiuree, amifostine, mitotan,
derivați de acid retinoic, factori de creștere medulară (G-CSF; GM-CSF).
Amasacrine recunoaște drept mecanism de acțiune distrugerea cromosomilor, după intercalare între
bazele azotate pereche ale ADN (distorsionează și lezează dublul helix ADN). Se indică în leucemia
mieloblastică refractară la terapia cu antracicline și citarabină, carcinom ovarian, limfoame.
Mitoxandron recunoaște drept mecanism de acțiune legarea de ADN, cu inhibarea sintezei de ADN și
ARN. Se indică în leucemia mieloblastică la copii și adulți, în limfoame, cancer mamar. Efecte adverse:
leucopenie (limitată la scăderea dozei), grețuri, vărsături de intensitate medie, stomatite, alopecie,
cardiotoxicitate (aritmii).
Asparaginaza recunoaște drept mecanism de acțiune depleția catabolică a asparaginazei serice (care
convertește L-asparagina în acid aspartic și amoniac). Scăderea consecutivă a nivelului de acid glutamic
(se sintetizează din aspartat) reduce sintezele proteice în celulele tumorale, care necesită o sursă externă
de asparaginază (din cauza nivelului redus sau lipsei de asparaginaz-sintetază), cu blocare proliferărilor
celulare. Celulele normale în general sintetizează o astfel de enzimă în cantități mai mari decât cele
tumorale, astfel că sunt mai puțin sensibile la acțiunea ei. Se indică în leucemia acută copii. Efecte
adverse: febră, reacții alergice, iar tardiv → hepatotoxicitate, pancreatite, depresii.
Hidroxiureea recunoaște drept mecanism de acțiune inhibarea sintezelor de ADN, cu efect letal în faza S,
prin inhibarea ribunocleotid sintetazei, generând depleția dioxinucleotid-trifosfat. Se indică în leucemia
mielocitară cronică, carcinoame de limbă, melanoame. Efecte adverse: grețuri, vărsături, iar tardiv apare
mielosupresie.
Amifostine produce citoprotecție preferențială a țesutului normal în cadrul terapiei citotoxice, prin
captarea intracelulară de grupări tioloce libere (efect foarte pronunțat în celulele normale, dar relativ redus
la nivelul celor tumorale).
Mitotan este indicat în carcinoame de suprarenală. Efecte adverse: erupții cutanate, diaree, stări depresive,
anorexie, vărsături, somnolență, dermatite.
Derivații de acid retinoic. Acidul trans-retinoic se indică în leucemia promielocitară acută, iar acidul
trans-retinoic în carcinoame ale extremității cefalice sau ale limbii. Efecte adverse: toxicitate pe piele,
mucoase, schelet, ficat, efecte teratogene.
Retinoic acid derivatives:
o first generation: retinol, retinal, tretinoin, isotretinoin, alitretinoin;
o second generation: etretinate, acitretin;
33
o third generation: tazarotene, bexarotene, adapalene.
3.4. Anticorpi monoclonali:
• anticorpi administrați pentru eliberare izotopi: arcitumomab, nofetumomab, ibritumomab,
satumomab, capromab, tiuxetan, tositumomab;
• anticorpi antitumorali:
• trastuzumab: este un anticorp de tip uman obținut prin tehnica ADNului recombinat; se indică în
caz de cancer mamar metastatic cu exprimare de HER2 excesivă → acționează prin blocarea receptorilor
pentru HER2 – human epidermal growth factor, la nivelul regiunii lor extracelulare;
• bevacizumab: anticorp de tip Ig G; se indică în caz de (este de elecție pentru) cancer colorectal
metastatic → se leagă de factorul endotelial vascular de creștere și inhibă neoangiogeneza); se indică ( off-
label) și în retinopatia proliferativă.
• cemtuzumab (indicat în limfoame; determină liză celulară mediată de complement și complexe de
anticorpi, stimulând apoptoza);
• rituxumab este un anticorp de tip Ig G1 uman-șoarece care se leagă de CD20 al limfocitelor T și B
normale și maligne. Mecanismul de acțiune constă în liză celulară complement-mediată, citotoxicitate
celulară dependentă de anticorpi, stimularea apoptozei. Se Indică în limfoame;
• gemtuzumab (este un anticorp de tip Ig G 4 uman cu lanț kappa care se leagă de CD33 prezent în
blastocitele leucemoide care se indică în leucemie mieloidă cronică; efectele adverse includ mielosupresie
severă (mai ales neutropenie), hepatotoxicitate, reacții de hipersensibilizare;
• alemtuzumab;
• cetuximab este un anticorp de tip monoclonal uman-șoarece care se leagă de receptorul HER2 al
factorului de creștere epidermală EGF human epidermal growth factor și scade activitatea kinazelor, a
metaloproteinazelor, stimulează apoptoza. Se indică în cancer colorectal metastatic;
• eliberatori de technețiu 99m (99mTc)
• arcitumomam – carcinom gastro-intestinal;
• nofetumomab: scop diagnostic, pentru a determina stadiul bolii în cancerul pulmonar cu celule
mici;
• eliberatori de indiu 111 (111In)
• capromab pendetide – carcinom de prostată;
• ibritumomab tioxetan – limfom non-Hodgkin;
• eliberatori de iod 131 (131I): tositumomab (anticorp monoclonal antiCD20) – limfom non-Hodgkin.
3.5. Radioizotopii;
3.6. Inhibitori ai dezacetilării histonelor: vorinostat;
3.7. Inhibitori ai tirozin-kinazei: imatinib, gefitinib, sunitinib, dasatinib, nilotinib, erlotinib.

Derivați de acid retinoic:

o generația unu: retinol, retinal, tretinoin, isotretinoin, alitretinoin;
o generația a 2-a: etretinate, acitretin;
o generația a 3-a: tazarotene, bexarotene, adapalene;

Anticorpi monoclonali antitumorali

Efect adverse:
o cetuximab: mielosupresie (neutropenie, anemie, thrombocitopenie, infecții cu oportuniști);
o cemtuzumab: mielosupresie (în special neutropenie), hepatotoxicitate, reacții de hipersensibilizare.
Anticorpi monoclonali utilizați pentru eliberare de radioizotopi în scop diagnostic:
- eliberare de tecnețiu 99m (99mTc):
 arcitumomab → carcinom gastrointestinal;
 nofetumomab → carcinom pulmonar cu celule mici;
- eliberare de indiu (111In):
 ibritumomab tiuxetan → limfoame non-Hodkin;
34
 capromab → cancer de prostată;
 satumomab → cancer ovarian sau colorectal;
- eliberare de iod 131 (131I): tositumomab → limfoame non-Hodkin.

Efecte adverse comune chimioterapicelor antineoplazice:

• tulburări digestive: greaţă, vărsături, sângerii gastrointestinale, ulceraţii;
• mielosupresie;
• alopecie;
• nefrotoxicitate;
• teratogenitate;
• imunosupresie;
• unele pot fi carcinogene (de exemplu, dietilstilbestrol).

35
 Modularea farmacologică a sistemului imun

Imunosupresivele

Imunomodulatorii sunt medicamente de origine naturală sau de sinteză, care influențează sistemul
imunitar, astfel încât să se obțină beneficiu terapeutic.
Agenții activi farmacologic cu efecte asupra sistemului imun se clasifica în:
1. Medicamente care realizează imunomodularea provocată selectivă:
1.1. Medicamente imunosupresoare:
• specifică (prin administrare de anticorpi);
• nespecifică (prin folosirea de agenți imunosupresori);
1.2. Medicamente imunostimulatoare:
• specifică (prin administrare de anticorpi sau prin transfer de limfocite T sau B provenite de la
indivizi sănătoși);
• nespecifică (prin administrare de imunoadjuvanți).
2. Medicamente care realizează imunomodularea provocată neselectivă:
2.1. Imunosupresia specifică: anticorpi monoclonali și policlonali antilimfocitari, globulina imună.
2.2. Imunosupresia nespecifică:
• agenți fizici: radiațiile X si gamma;
• agenți chimici:
o agenții alchilanți: ciclofosfamida, clorambucil, dacarbazina, procarbazina;
o antimetaboliți:
 analog structural al acidului folic: metotrexat;
 antagoniști purinici: mercaptopurina, azatioprina, thioguanina, pentostatin, fludarabine, cladribine;
 antagoniști pirimidinici: 5-fluorouracil, floxuridina, azacitidina, citarabina, capecitabine,
gemcitabine;
o antiinflamatoarele nesteroidiene;
o antireumatismale modificatoare ale bolii;
o alți agenți chimici: hidroxiuree, dapson, complexul tetraclordecaoxigen;
o agenți virali;
o substanțe naturale și analogi de sinteză:
 alcaloizi: vinblastine, vincristine, podofilotoxina;
 colchicina;
 bucillamina;
 dextran;
 ciclosporina și alte antibiotice cu efecte imunosupresoare;
 hormoni glucocorticosteroizi și analogii lor de sinteză;
 anticorpi și complexe imune circulante;
 gama globulina;
 prostaglandine și leucotriene;
 tacrolimus;
 noi agenți imunosupresori: mycophenolate mofetil, mizoribine, brequinar sodic, sirolimus, 15-
deoxyspergualin, talidomida, leflunomid.

Ciclosporina (ciclosporina A) – pătrunsă în celulă formează un complex cu ciclofilina (receptor citosolic

specific) → inhibă calcineurina (nu mai este defosforilată componenta citoplasmatică a factorului nuclear
de activare a celulelor T și este inhibată funcția și proliferarea limfocitelor T, în special, T helper 1, dar și
cele supresoare); este inhibată sinteza receptorilor pentru IL-2; inhibă IFN-gamma și activarea
macrofagelor; ciclosporina interacțonează cu calmodulina, alterează producța de NO și endoteline.
36
Indicații: boli autoimune (poliartrita reumatoidă severă care nu răspunde la metotrexat, lupus eritematos
sistemic, hepatite cronice autoimune, nefroze lupoidice, boli inflamatorii ale intestinului, psoriazis și
dermatită atopică); prevenirea reacției de rejet al transplantului de organ; ciroze biliare, hepatite cronice
active, hepatite toxice.

Tacrolimus (efecte imunosupresoare la doze mari; efecte hepatoprotectoare la doze mult mai mici decât
cele imunosupresoare, este de 100 ori mai activ decât ciclosporina, în suprimarea reacțiilor de rejet al
transplantelor. Indicații: prevenrea reacției de rejet al transplantului de organ; ciroze biliare, hepatite
cronice active, hepatite toxice. Efecte adverse: moderat diabetogenic, deoarece inhibă eliberarea insulinei
din celulele insulare și, probabil, crește rezistența la insulina; rar, hiperplazie gingivală și hirsutism, în
schimb nu produce tulburări metabolice (cum ar fi: hiperuricemie și hipercoiesterolemie). Poate produce
infecții oportuniste și neoplasme.
Mycophenolat mofetil (inhibă sinteza de purine; astfel, inhibă activitatea limfocitelor B și T). Indicații:
posttransplant, în rejete tisulare refractare la alte terapii).
Brequinar sodic (inhibă sinteza de pirimidine; tratamentul cancerului).
Sirolimus (rapamicina) (inhibă calcineurina; post-transplant, în rejete tisulare).
Talidomida (este sedativ și antiemetic scos din uz pentru aceste utilizări, datorită efectului teratogen –
focomielie). Prezintă efecte imunomodulatoare importante în lupus eritematos sistemic cutanat, reacți
leproide, mielom multiplu.

Imunostimulatoare
A. Imunostimularea specifică
B. Imunostimularea nespecifică:
• imunoadjuvanți minerali: hidroxidul de aluminiu, sulfatul de aluminiu și potasiu, fosfatul de aluminiu,
sărurile de siliciu, sărurile de beriliu;
• imunoadjuvanți bacterieni: Bordetella pertussis (în trivaccinul DPT), lipopolizaharidul bacterian (LPS);
• imunoadjuvanți sintetici: muramil-dipeptidui (MDP);
• imunoadjuvanți de origine vegetală: saponinele;
• imunoadjuvanți uleioși: adjuvantul Freund complet, adjuvantul Freund incomplet;
• liposomii.

Medicamente care realizează imunomodularea provocată neselectivă

1. Hormoni cu rol imunomodulator: timozina, timopoetina, factorul umoral timic;
2. Citokine: interferonii alfa, beta, gama, interleukinele 1-25, factorii de necroză tumorală alfa, beta,
factorul de stimulare a coloniilor de granulocite-macrofage, factorul de stimulare a coloniilor de
granulocite, factorul de stimulare a coloniilor de macrofage, factorul de transformare a creșterii, factorul
de recunoaștere derivat din tumori, factorii de creștere ai fîbroblastelor, Eotaxin;
3. Extracte din produse biologice umane: Immodin-Sevac.
4. Imunomodulatori monobacterieni: bacilul Calmette-Guerin (BCG), Corynebacterium parvum,
Ductn, Deodan, Biostim, Cantastim, Uro-Vaxom, Picibanil, OM-89, Imuvert.
5. Imunomodulatori polibacterieni: vaccinul polimicrobian, Omnadin, CCB, I.R.S.-19, EU-4800,
stomasina, disibiotin, reactin, lantivac, lantigen B, lantigen C, prodigiosan, Polidin, panodin, polysan,
bronhodin, aerodin, IBC-1O, broncho-vaxom, orostim, urostim, LW 50020, ubenimex.
6. Imunomodulatori din fracțiuni subcelulare bacteriene: ribomunyl, D53;
7. Polizaharide fungice: Lentinan, Schizophyllan (SPG), curdlan sulfatat (CRDS), krestin,
polizaharide extrase din Polyporus umbellatus (PUP);
8. Produse imunomodulatoare din plante: artemisinin, Saiboku-to (TJ-96), Korean mistletoe (KM-
110), Ren-shen-yang-rong-tang (Ninjln-yonei-to, NYT), Sho-Seiryu-To (SST), F36, RGAE, tylogenin,
sinomenine, acemannan (ACM), Fu-Ling, Kum-Hwang-San (KHS);
9. Imunomodulatori cu greutate moleculari mică, produși de microorganisme:
37
 inductori de citokine: cytogenin, cytoblastin, conagenin;
 antagoniști ai matricei extracelulare: delaminomicine, IC-101;
10. Imunomodulatori de sinteză: levamisol, thiabendazol, SM-8849, isoprinosina, metilinosin
monofosfat (MIMP), NPT-15392, roquinimex, dietilditiocarbamat de sodiu, lobenzaride (CCA),
cyanidanol-3, linomide (Uno).

38
 Medicația sistemului nervos central (sedative, anxiolitice, hipnotice, antiepileptice /
anticonvulsivante)

Sedative – hipnotice. Anxioliticele.

Terminologie
Anxiolitic - substanță / preparat care reduce anxietatea (frică fără motiv real) şi face ca individul să se
simtă mai puţin incomodat de dificultăţile sale de adaptare şi să nu mai fie tulburat de anxietatea derivată.
Sedativ - substanță / preparat care determină efect de liniştire, cu efect minim fie asupra funcţiilor
motorii, fie asupra celor mentale.
Hipnotic - substanță / preparat care produce somnolenţă şi favorizează începutul şi menţinerea stării de
somn, care seamănă foarte mult cu starea naturală de somn.

Clasificare
1. anxiolitice – sedative – hipnotice
1.1. barbiturice
1.1.1. oxibarbiturice:
 cu durată lungă de acţiune (8-12 ore): fenobarbital, mefobarbital, metarbital (?);
 cu durată medie de acţiune (4-6 ore): amobarbital, butabarbital;
 cu durată scurtă de acţiune (3 ore): ciclobarbital, pentobarbital, secobarbital.
1.1.2. tiobarbiturice cu durată foarte scurtă de acţiune (10-20 minute): hexobarbital, tiopental (pentotal),
metohexital, tiamilal. (aceastea din urmă se utilizează ca anestezice generale).
1.2. benzodiazepine
1-4 benzodiazepine:
 cu durată lungă de acţiune: diazepam, clorazepate, prazepam, flurazepam;
 cu durată medie de acţiune: nitrazepam, flunitrazepam, temazepam, clonazepam, clordiazepoxid,
halazepam, quazepam;
 cu durată foarte scurtă de acţiune: oxazepam, lorazepam;
triazolobenzodiazepine:
 cu durată medie de acţiune: alprazolam, estazolam;
 cu durată scurtă de acţiune: midazolam, triazolam.
1.3. imidazopiridine: alpidem, zolpidem;
1.4. alcooli / aldehide: cloralbetaină, cloralhidrat, paraldehida, triclofos.
1.5. quinazolone: metaqualona;
1.6. carbamaţi: etinamat, meprobamat;
1.7. piperidindione: glutetimida, metiprilona;
1.8. ureide aciclice: bromisoval, carbromal;
1.9. bromuri;
1.10. alte structuri
 l-triptofan;
 antagonişti competitivi ai receptorilor histaminergici H1 de generaţia I;
o etanolamine (difenhidramina, doxilamina);
o etilamindiamine (pirilamina = mepiramina);
o fenotiazine (prometazina);
o piperazine (hidroxizin);
 antagonişti competitivi ai receptorilor H1 şi 5HT2: ciproheptadina;
 agonişti ai receptorilor pentru melatonină (MT1R, MT2R, MT3R): ralmeteon;
 etclorvinolul: este sedativ, hipnotic.
39
sedative de origine vegetală: extraveral, sedinstant, ceai sedativ.

2. anxiolitice fără efect sedativ: buspirona, ipsapirona, gepirona, tandospirona.

3. medicaţia stărilor de agitaţie. diazepam, scopolamina, neuroleptice, sulfat de magneziu.

40
Farmacologia barbituricelor
Mecanisme de acțiune:
 agoniști ai segmentului barbiturat al receptorului GABAA;
 cresc eliberarea GABA;
 inhibă recaptarea GABA;
 scad eliberarea de neuromediatori excitatori (noradrenalină, acetilcolină);
 interferă cu pătrunderea calciului în sinaptosomii cerebrali;
 inhibă oxidarea piruvatului;
 decuplează fosforilarea oxidativă.
Efecte farmacodinamice:
- la nivelul sistemului nervos central (scoarță cerebrală, talamus, sistem limbic):
 influențează ambele faze ale somnului (mai mult somnul cu unde lente → somnolență reziduală la
trezire);
 scad consumul de oxigen al creierului (cu 10% în timpul somnului și cu 50% în cursul narcozei);
 determină efecte anticonvulsivante;
 determină adicție.
- la nivelul sistemului nervos vegetativ:
 deprimă transmisia sinaptică ganglionară;
 determină efecte de tip curarizant la nivelul sinapsei neuromusculare;
- aparat respirator:
 dozele terapeutice scad frecvența respiratorie (care devine similară celei din cursul somnului);
 dozele mari deprimă puternic respirația (scad sensibilitatea centrilor respiratori la variațiile de
concentrație ale dioxidului de carbon din mediu);
- aparat cardiovascular:
 dozele terapeutice scad activitatea cordului (care devine similară celei din cursul somnului);
 dozele mari deprimă centrul vasomotor (vasodilatație, hipotensiune arterială);
- aparat digestiv: scad motilitatea și secrețiile gastrointestinale;
- aparat urogenital: scad motilitatea vezicii urinare, frecvența contracțiilor uterine, stimulează eliberarea
de hormon antidiuretic.
Farmacocinetică:
Sunt lipofile, deci traversează cu ușurință barierele fiziologice; se absorb în principal în duoden și jejun,
dar în mică măsură absorbția are loc și la nivel gastric. Legarea de proteinele plasmatice este variată
(fenobarbital: 99%; tiamilal: 5%). Tiobarbituricele (cele cu durată foarte scurtă de acțiune) s e
caracterizează prin fenomenul de “redistribuție a barbituricului narcotic” (fiind puternic lipofile,
traversează rapid bariera hematoencefalică, prezintă distribuție rapidă în creier și alte organe puternic
irigate – cord, rinichi, ficat, masă musculară; apoi apare retraversarea barierei (din creier și alte organe cu
irigație bogată, în plasmă, unde refac concentrația). Metabolizarea este hepatică pentru oxibarbiturice, iar
tiobarbituricele se metabolizează nu doar hepatic, ci și în creier, ficat, rinichi etc. Sunt inductoare
enzimatice, inclusiv ale propriei metabolizări (o explicație în plus la toleranță, în plus față de
mecanismele adaptative centrale). Se elimină renal, iar în cantități mici prin lapte sau salivă. Alcalinizarea
urinii le crește eliminarea.
Indicații:
Oxibarbiturice (depedent de doză): anxiolitice, sedative, hipnotice, anticonvulsivante (cu precădere în
epilepsii grand-mal primare și secundare, epilepsii parțiale simple și complexe, epilepsia mioclonică
juvenilă, status grand mal);
Fenobarbital: icter neonatal (de exemplu – prin deficit de glucoroniltransferază – fiind inductor enzimatic,
crește metabolizarea bilirubinei, scăzând riscul depunerii acesteia în nucleii bazali).
Tiobarbiturice: anestezice intravenoase.
Trebuie administrate cu prudență la vârstnici și copii (se reduc dozele), astm bronșic, hipotensiune
arterială.
41
Efecte adverse:
 adicție, somnolență reziduală la trezire, creșterea timpului de reacție la stimuli exogeni,
incoordonare motorie, scad puterea de concentrare și învățare;
 fenomene de excitație paradoxală;
 scăderea forței de contracție a cordului, scăderea debitului cardiac, hipotensiune arterială, tulburări
de ritm;
 deprimarea (scăderea frecvenței) respirației;
 inducerea unor mișcări involuntare;
 scad motilitatea și secrețiile gastrointestinale , scad motilitatea vezicii urinare, frecvența
contracțiilor uterine;
 stimularea eliberării de histamină, reacții imunologice de tip I;
 tuse, sughiț;
 porfirinurie la pacienții cu deficit de glucozo-6 fosfat dehidrogenază.
Intoxicația acută nu are antidot, se tratează simptomatic.
Contraindicații:
- absolute:
 hipovolemie, șoc hipovolemic, insuficiență cardiacă, colaps;
 porfirinurie, deficit de glucozo-6 fosfat dehidrogenază;
 status astmaticus;
- relative:
 leziuni valvulare;
 insuficință renală, insuficiență suprarenaliană. insuficiență hepatică;
 sepsis;
 copii cu agitație psihomotorie, bolală Parkinson, sarcină, alăptare, septicemie.

Farmacologia benzodiazepinelor
Mecanisme de acțiune:
 agoniști ai segmentelelor benzodiazepinice 1 (BZD1 sau omega 1) și 2 (BZD2 sau omega4) al
receptorului GABAA;
Efecte farmacodinamice:
- la nivelul sistemului nervos central (scoarță cerebral, sistem nervos central, sistem limbic, măduva
spinării):
 influențează ambele faze ale somnului (fără somnolență reziduală la trezire);
 determină efecte miorelaxante;
 determină efecte anticonvulsivante;
 determină adicție.
- aparat respirator:
 dozele mari scad frecvența respiratorie (fără a influența sensibilitatea centrilor respiratori la
variațiile de concentrație ale dioxidului de carbon din mediu), acidoză respiratorie;
- aparat cardiovascular:
 scad forța de contracție a ventriculului stâng – scad deci debitul cardiac; dozele mari deprimă
centrul vasomotor (vasodilatație, hipotensiune arterială, cu creșterea reflexă a rezistenței vasculare
periferice și a frecvenței cardiace);
- aparat digestiv: dozele mari scad motilitatea gastrointestinală;
Farmacocinetică:
Sunt lipofile, deci traversează cu ușurință barierele fiziologice; se absorb în duoden și jejun.
Metabolizarea este hepatică. Multe se metabolizează cu formare de compuși activi: diazepam,
clordiazepoxid, flunitrazepam, halazepam, clonazepam, clorazepat, quanazepam, prazepam, temazepam și
nitrazepam se metabolizează, ultimul compus activ generat fiind oxazepamul). Prezintă circuit

42
enterohepatic și suferă fenomenul de efect al primului pasaj. Nu prezintă efecte inductoare sau inhibitoare
enzimatice. Eliminarea se face preponderent renal, secundar prin bilă.
Indicații: ca anxiolitice, sedative, hipnotice, anticonvulsivante și miorelaxante.
Benzodiazepinele cu acțiune lungă sunt asociate cu sedarea de zi, cu tulburări cognitive și psihomotorii,
în special la vârstnici [explică creșterea căderilor, fracturilor de șold]; a preferat atunci când are nevoie de
sedare în timpul zilei.
Benzodiazepinele cu acțiune intermediară și cu acțiune scurtă sunt mai eficiente în inducerea somnului în
prima noapte de administrare.
Efecte adverse:
 adicție, creșterea timpului de reacție la stimuli exogeni, incoordonare motorie;
 fenomene de excitație paradoxală;
 scăderea forței de contracție a ventriculului stâng, scăderea debitului cardiac, hipotensiune
arterială, tulburări de frecvență (mai ales 1,4 benzodiazepinele);
 deprimarea (scăderea frecvenței) respirației;
 scad motilitatea gastrointestinală;
 reacții imunologice de tip I;
 hepatotoxicitate.
Intoxicația acută are drept antidot flumazenil (antagonist al situsului benzodiazeponic al receptorului
GABAA).
Contraindicații:
 insuficință renală severă, insuficiență cardiacă severă, insuficiență hepatică severă;
 miastenia gravis;
 sarcină, alăptare.

Imidazopiridinele: alpidem, zolpidem sunt agoniști selectivi ai segmentului benzodiazepinic 1 (BZD1 sau
omega 1) al receptorului GABAA, având efecte anxiolitice, sedative și hipnotice, dar, față de
benzodiazepine, nu manifestă efecte miorelaxante și anticonvulsivante. Au deci indicații ca anxiolitice,
sedative și hipnotice. Contraindicațiile sunt similare benzodiazepinelor. Efecte adverse: sunt puternic
hepatotoxice. Nu determină adicție.

Alcooli / aldehide: cloralbetaină, cloralhidrat, paraldehida, triclofos. Au efecte anxiolitice, sedative și

hipnotice, fiind deci indicateca anxiolitice, sedative și hipnotice. Contraindicațiile și efectele adverse sunt
similare barbituricelor. Dete adicție.

Quinazolone: metaqualona. Are efecte anxiolitice, sedative și hipnotice, miorelaxante și

anticonvulsivante, și efect anestezic local. E indicată ca anxiolitic, sedativ și hipnotic. Contraindicațiile și
efectele adverse sunt similare barbituricelor. Determină adicție.

Carbamaţi: etinamat, meprobamat au efecte anxiolitice, sedative și hipnotice. Au deci indicații ca

anxiolitice, sedative și hipnotice. Nu influențează somnul paradoxal. Contraindicațiile și efectele adverse
sunt similare barbituricelor (efect advers suplimentar: ataxie). Determină adicție.

Piperidindione: glutetimida, metiprilona au efecte anxiolitice, sedative și hipnotice (fără somnolență

reziduală), miorelaxante și anticonvulsivante, dar și efecte anticolinergice. Sunt inductoare enzimatice
pentru metabolizarea vitaminei D3, barbituricelor, warfarinei. Realizează circuit enterohepatic, fiind
excretate inclusiv prin bilă și lapte. Au indicații ca anxiolitice, sedative și hipnotice. Contraindicațiile și
efectele adverse sunt similare barbituricelor. Determină adicție.

43
Ureide aciclice: bromisoval, carbromal sunt hipnotice cu acțiune de scurtă durată și anticonvulsivante, dar
cu efect terapeutic redus. Efectele adverse, specifice cu precădere dozelor excesive, se datorează inducerii
fenomenelor de tip “bromism”(depresie, iritabilitate, erupții cutanate) (prin eliberarea anionului brom).

Bromurile reprezintă săruri de sodiu, amoniu, calciu, potasiu ale bromului, fiind utilizate în monoterapie
sau în asociere cu alte sedative pentru efectele sedative, hipnotice și anticonvulsivante. Mecanismul de
acțiune este reprezentat de înlocuirea clorului din lichidul extracelular. Reprezintă terapia preferată pentru
convulsii, mai ales la vârstnici și persoanele cu deficit de glucozo-6 fosfat dehidrogenază. Efectele
adverse includ: fenomene de tip “bromism” (tulburări digestive, coriză, conjunctivită, foliculită bromică,
erupții cutanate) (prin eliberarea anionului brom Br-) (după terapie prelungită), reacții imunologice de tip
I, sedare, modificări comportamentale.

Alte structuri

 L-triptofan este un aminoacid esențial. Precursor al serotoninei, se găsește în care, pește; are
efecte anxiolitice, sedative și hipnotice, miorelaxante și anticonvulsivante;
 antagonişti competitivi ai receptorilor histaminergici H1 de generaţia I;
o etanolamine (difenhidramina, doxilamina);
o etilamindiamine (pirilamina);
o fenotiazine (prometazina);
o piperazine (hidroxizin).
 antagonişti competitivi ai receptorilor H1 şi 5HT2: ciproheptadina.
 agonişti ai receptorilor pentru melatonină (MT1R, MT2R, MT3R): ralmeteon
 etclorvinolul: este sedativ, hipnotic.
 sedative de origine vegetală: extraveral, sedinstant, ceai sedativ.

2. anxiolitice fără efect sedativ: buspirona, ipsapirona, gepirona, tandospirona. Acționează ca agoniști
parțiali ai receptorilor 5HT1A. Au timp de acțiune relativ scurt, fiind supuse efectului primului pasaj.
Formează metaboliți activi (un derivat piperazinic blocant al receptorilor α2). Sunt anxiolitice, dar
eficiența lor în atacul de panică este nulă. Sunt contraindicate în tulburările de ritm. Efectele adverse
includ: tahicardii, nervozitate, parestezii, stări confuzionale, tulburări gastrointestinale, mioză (dependent
de doză), creșteri ale valorilor tensiunii arteriale (mai ales când sunt asociate cu IMAO – inhibitori de
monoaminoxidază). Nu determină adicție.

3. Medicaţia stărilor de agitaţie diazepam, scopolamina, neuroleptice, sulfat de magneziu (administrat

parenteral).
Sulfatul de magneziu este un deprimant motor central, relaxant al musculaturii netede, scade presiunea
arterială (prin deprimare centrală, ganglionară și directă), suprimă unele aritmii. Este indicat în
encefalopatii hipertensive, convulsii, tetanos, eclampsie. Reacțiile adverse includ: congestia feței,
hipotensiune arterială, deprimare respiratorie, paralizie musculară.

Interacțiuni medicamentoase pentru anxiolitice și sedativ-hipnotice:

- barbituricele, fenitoinul și carbamazepina sunt inductori ai metabolizării hepatice a
medicamentelor;
- cimetidina inhibă metabolizarea hepatică a benzodiazepinelor și imidazopiridinelor;
- cloralhidrat poaste dislocui warfarina de pe proteinele de transport plasmatice și crește efectul
anticoagulant al acesteia (risc de hemoragii);
- clordiazepoxid nu se asociază cu valproat și etanol;

44
- buspirona crește valorile tensiunii arteriale la pacienții tratați cu IMAO – inhibitori de
monoaminoxidază.

Anticonvulsivant - medicament indicat în tratamentul simptomatic al epilepsiilor şi al convulsiilor cu

diferite alte etiopatogenii.
Epilepsia - prin crize convulsive recurente, datorate unor descărcări neuronale repetitive paroxistice ale
unor neuroni corticali / subcorticali.
Crizele epileptice:
o parţiale - descărcarea este limitată la o mică porţiune din scoarţa cerebrală;
 simple (crize Jacksoniene);
 complexe (crize psihomotorii);
o generalizate:
 crizele majore tipice sau grand-mal;
 crizele minore (absenţe generalizate) sau petit-mal;
 crizele mioclonice şi crizele akinetice -descărcarea unor focare subcorticale;
 status epilepticus: starea de rău epileptic caracterizată prin episoade convulsive frecvente,
subintrante.

Anticonvulsivantele
Clasificare
1. barbiturice şi substanţe înrudite: fenobarbital; și substanţe înrudite (primidon);
2. hidantoine: fenitoin, fosfenitoin analogi structurali (mefenitoin, ethotoin, fenacemida);
3. compuşi triciclici: carbamazepina, oxcarbazepina;
4. succinimide: ethosuximida, fensuximida, methsuximida;
5. acizi carboxilici: acid valproic, valproat de sodiu;
6. oxazolidindione: trimetadiona, parametadiona, dimetadiona;
7. benzodiazepine: diazepam, lorazepam, clonazepam, nitrazepam, clorazepate;
8. bromuri;
9. inhibitori de anhidrază carbonică: acetazolamida;
10. anticonvulsivante cu structuri diferite: vigabatrin, lamotrigine, felbamate, gabapentin, topiramate,
tiagabine, zonisamide, levetiracetam;

Fenobarbitalul are proprietăţi anticonvulsivante la doze mici (care nu determină sedare excesivă). De
asemenea, la asemenea doze nu se dezvoltă obișnuință.
Indicații
 crizele de tip grand mal;
 epilepsii focale şi alte forme de epilepsie;
 util şi în crizele minore înrăutăţite de fenitoină;
 de elecţie
 la copiii mici cu crize majore;
 în convulsii neepileptice - intoxicaţii acute, convulsii febrile.
Farmacocinetică
 se absoarbe bine după administrarea orală, absorbție lentă; se metabolizează hepatic – metaboliţi
inactivi; T1/2 este lung - 99 ore; fenomenul de inducţie enzimatică.
Administrare:
 per os, în 2-3 prize (1-5 mg/kg la adult; 5-8 mg/kg/zi la copil);
 i. m. – pentru controlul rapid al unor stări convulsive.
Reacţii adverse
 sedare - la începutul tratamentului; nistagmus, ataxie; erupţii cutanate; disfuncţii sexuale la adulţi;

45
 sindrom hiperkinetic, iritabilitate, stări confuzive, alterarea performanţelor şcolare la copii - 30%-
50% din cazuri;
 toleranţă şi dependenţă cu apariţia sindromului de abstinenţă la întreruperea bruscă.
Contraindicaţii - porfirie acută intermitentă.
Primidona este un analog al fenobarbitalului, indicată în toate formele de epilepsie, excepţie forma
minoră (petit-mal). Se indică doar ca anticonvulsivant.
Farmacocinetică: prin metabolizare se transformă în fenobarbital, deci există acţiune inductoare
enzimatică. Se administrează intern, 100-250 mg/zi, maxim 1000 mg/zi.
Reacţii adverse: sedare marcată, ataxie, tulburări digestive, disfuncţii sexuale.

Hidantoine: fenitoin, fosfenitoin analogi structurali (mefenitoin, ethotoin, fenacemida)

Fenitoina este unul dintre cele mai folosite medicamente antiepileptice din grupa hidantoinelor, are și
proprietăţi antiaritmice.
Mecanisme de acțune:
 blocarea porții interne a canalelor de sodiu (prelungesc starea de inactivare a canalelor);
 inhibă fluxul transmembranar de calciu;
 inhibă potențial post-tetanic medular;
 stimulează Na+ / K+ -ATPaza celulelor gliale;
 inhibă eliberarea de noradrenalină și serotonină;
 stimulează captarea dopaminei și inhibă activitatea MAO (monoamin-oxidaza);
 stimulează scindarea acetilcolinei;
 antagonizează efectele glutamatului;
 inhibă eliberarea de aminoacizi excitatori;
 stimulează proliferarea și expresia receptorilor GABAergici;
 inhibă sinteza de acid folic;
 interferă cu metabolizarea vitaminei D;
 interferă cu activitatea hormonilor sexuali;
 produce stabilizare membranară (interferă cu lipidele membranare).
Indicaţii
• crize majore severe (epilepsii grand-mal, primare și secundare), epilepsii parțiale simple și
complexe – de elecție la pacienţii cu retard psihic;
• crize focale, status grand-mal;
• nevralgie trigeminală;
• alte tipuri de crize cu excepţia crizelor minore pe care le poate agrava şi a crizelor
mioclonice.
Alte indicații: antiaritmic de clasă IB (indicat în special în terapia intoxicației cu digitalice);
Mod de administrare
 intern, 100 mg de 2 ori/zi, crescând progresiv până la maxim 500 mg/ zi în 2 – 3 prize;
 intramuscular (absorbţia este lentă şi neregulată);
 monitorizarea concentraţiei serice.
Farmacocinetică. Absorbţie bună orală în cazul administrării pe cale internă; se leagă în proporţie mare
(80-90%) de proteinele plasmatice, însă legarea este redusă în caz de afectare renală. Timpul de
înjumătățire este de 20 h, creşte odată cu creşterea dozei. Concentraţia plasmatică în platou - după 1 – 6
zile de tratament. Metabolizarea se realizează hepatic, prin oxidare, fenitoina fiind eliminată sub formă de
glucuronid.
Fenitoina are proprietăţi inductoare enzimatice. Metabolizarea fenitoinei este influenţată de medicamente
care urmează aceeaşi cale de metabolizare. Dozele mici prezintă cinetică de ordinul I, iar la concentrații
mari se manifestă cinetică de ordinul 0 (cinetică saturabilă). Creşteri mici ale dozei determină creşteri
mari ale concentraţiei plasmatice. Intervalul dintre dozele eficace şi cele toxice - îngust (40-100 μmol/ml).

46
De aceea se poate afirma că este o substanță cu indice terapeutic mic, fiind necesară monitorizarea
concentrației plasmatice.
Reacţii adverse
 de tip toxic, dependente de doză: tremor, ataxie, diplopie, vertij, tulburări vizuale, anorexie,
greţuri, vărsături, nistagmus;
 hiperkinezii, cefalee, apatie, simptome coreoatetozice, paradoxal poate să apară creșterea
frecvenței crizelor;
 gingivită hipertrofică - la doze terapeutice, mai frecventă la copii şi adolescenţi;
 acnee, hirsutism, erupţii cutanate (cu febră, rash), dermatite exfoliative, fenomen de
hipovitaminoză;
 anemie megaloblastică,agranulocitoză, osteoporoză, nevrită periferică, scăderea reflexelor
osteotendinoase la membrele inferitoare;
 formare de cheloizi, limfadenopatie, sedare la doze mari;
 malformaţii congenitale, hemoragii la nou-născuţii din mame epileptice tratate cu fenitoină;
 aspect “aspru”, “gosolan al feței”;
 hepatotoxicitate.
Interacţiuni medicamentoase
 creşte concentraţia plasmatică pentru fenobarbital;
 scade concentraţia plasmatică pentru carbamazepina, acid valproic, clonazepam, etosuximida;
 scade eficacitatea anticoagulantelor orale, a digoxinei, doxiciclinei;
 manifestă efect antifolat.

Alte hidantoine:
 fosfofenitoin: se metabolizează la fenitoin, are administreare parenterală;
 mefenitoin: recunoște nirvanol drept metabolit activ; efecte adverse: dermatite, agranulocitoză,
hepatite;
 ethotoin: efectele adverse sunt similare fenitoinului, dar mai frecvente;
 fenacemida: efectele adverse includ stări depresive, hepatite, nefrite, anemii aplastice.

Compuşi triciclici: carbamazepina, oxcarbazepina

Mecanism de acțiune: blocarea porții interne a canalelor de sodi, inhibă eliberarea și captarea
noradrenalinei, interferă cu receptorii adenozinici, posibil potențează efectul postsynaptic al GABA.

Carbamazepina, oxacarbamazepina
- înrudite chimic cu antidepresivele triciclice;
- au efecte anticonvulsivante și analgezice;
Este inductor al metabolizării hepatice a medicamentelor, inclusiv a propriei metabolizări;
Indicații:
- crize majore, crize parţiale (epilepsii grand-mal primare și secundare, epilepsii parțiale simple și
complexe);
- dureri neuropatice (nevralgie de trigemen, nevralgie de glosofaringian)
- adjuvant în durerea din cancer;
- alternativă în psihozele bipolar;
!!! agravează formele petit-mal şi crizele mioclonice
Mecanisme de acțune:
 blocarea porții interne a canalelor de sodiu (prelungesc starea de inactivare a canalelor);
 inhibă eliberarea de noradrenalină;
 stimulează acţiunea postsinaptică a GABA;
 interferă cu receptorii adenoyinici;
Farmacocinetică
47
Absorbţia - relativ bună; se metabolizează hepatic, cu generarea unui compus activ; T1/2 - lung, scade în
tratamentul cronic; modificări mici ale dozei - variaţii mari ale concentraţiei plasmatice. Comprimatele
sunt de cpr. 200, 400 şi 600 mg. Se administrează intern 100 mg de 2ori/zi, se crește doza în funcţie de
răspunsul terapeutic până la maxim 2000 mg/zi.
Reacţii adverse: - legate de doze:
 ameţeli, diplopie, ataxie și somnolență la doze mari
 cefalee, vertij;
 uscăciunea gurii, tulburări de vedere;
 reacții imunologice de tip I (rash, eritem cutanat) și II (hemoragii, discrazii sangvine,
granulocitoză), discrazii sangvine (anemie aplastică), hiponatremie (intoxicație cu apă), edeme, disfuncții
hepatice (rar), icter (rar).
 osteoporoză, osteomalacie
 anemie megaloblastică (rară)
 hemoragii
Contraindicaţii: bloc atrio-ventricular, sarcină, insuficienţă hepatică.
Oxacarbamazepina are o durată de acțiune mai lungă prin metabolitul ei activ, este inductor enzimatic
mai slab, dar determină mai frecvent hiponatremie severă.

Succinimide: ethosuximida, fensuximida, methsuximida (înrudite cu barbituricele);

Mecanisme de acțiune
 inhibă Na+ / K+-ATPaza membranară;
 inhibă GABA-transaminaza;
 inhibă canalele de calciu de tip T în creier (ceoncentrați mai ales la nivelul neuronilor talamici),
împiedicând depolarizarea.
Indicaţii
 de elecţie în tratamentul absenţelor la copii, uneori în crize mioclonice;
 exacerbează celelalte forme.
Administare: oral între 500-2000 mg/zi.
Efecte adverse: iritație gastrointestinală, letargie tranzitorie, stare de oboseală, cefalee, amețeli, euforie,
modificări comportamentale, rash, trombocitopenie (neori, pancitopenie), eozinofilie, lupus eritematos
sistemic.

5. acizi carboxilici: acid valproic (acid dipropionil acetic), valproat de sodiu;

Mecanisme de acțiune
 inhibă GABA-transaminaza (GABA-T), determinând acumularea GABA - faciliteaza acţiunea
postsinaptică;
 deschide și activează canalele de K+ ale membranei neuronale;
 induce o stare de acidoză metabolică, cu creșterea cetonelor circulatorii, ceea ce indică o creștere a
glicogenului cerebral;
 experimental, facilitează activitatea enzimei responsabile pentru sinteza GABA (GAD – glutamic-
acid decarboxilaza) inhibă transportorul FAT-1 al GABA (glutamic-acid transporter), scade conținutul
cerebral în aspartat;
Indicații - toate tipurile de epilepsie (epilepsii grand-mal primare și secundare, epilepsii parțiale simple și
complexe);
 pacienții care asociază crize minore şi majore;
 medicamentul de elecţie în absenţele tipice și epilepsia mioclonică juvenilă;
 adjuvant în epilepsia grand mal şi crizele mioclonice.
Farmacocinetică. Absorbția digestivă este foarte bună, se leagă în proporţie mare de albumine, se
distribuie rapid la creier. Metabolizare presupune formarea de compuşi inactivi; T½ - 14 ore.

48
Administrare: intern, 250 mg x 2 ori /zi, se creşte treptat până la controlul simptomatologiei; doza optima
- 500-3000 mg/zi; i.v. în bolus sau în perfuzie.
Reacţii adverse
 greţuri, vomă, epigastralgii, arsuri retrosternale;
 tremor fin, alopecie temporară;
 creştere în greutate - asociată la femei cu tulburări menstruale, hiperandrogenism, ovar polichistic
 hiperamoniemie asimptomatică, în cazuri severe stupoare/comă;
 aplazie medulară tranzitorie;
 hepatită toxică, pancreatită;
 trombocitopenie (tendință la hemoragii), creșterea transaminazelor serice, necroze hepatice,
creșterea fosfatazei alcaline serice, pancreatite;
 !!!! teratogenicitate (crește incidența spina bifida, a anomaliilor cardiovasculare, orofaciale și
digitale);
Interacţiuni medicamentoase
Inhibă metabolizarea unor medicamente antiepileptice (atenție la asocierea cu barbiturice, fenitoină,
lamotrigina); nu interacţionează cu anticoncepţionalele orale. Există o slabă corelare între concentraţia
plasmatică și eficacitate.
Reacţii adverse impun monitorizarea concentraţiei serice - nu are efect predictiv asupra eficacităţii.

6. oxazolidindione: trimetadiona, parametadiona, dimetadiona (structuri asemănătoare barbituricelor);

Mecanisme de acțiune inhibă canalele de calciu de tip T în creier (ceoncentrați mai ales la nivelul
neuronilor talamici), împiedicând depolarizarea (atât medicamentul parental, cât și metaboliții săi activi)
(reduce curenţii de Ca - scade frecvenţa descărcărilor repetitive).
Indicații: absențe epileptice, crize petit-mal care nu pot fi controlate prin acid valproic şi etosuximidă.
Farmacocinetică: acțiune de lungă durată.
Reacții adverse: acidoză metabolică, reacții imunologice de tip I (rash, dermatite exfoliative), II
(sindrom nefrotic autoimun, miastenia gravis, III (sindrom Stevens – Johnson) (rar), pancitopenii, sedare,
fotofobie, hepatită, sindrom lupoid.
Administrare: intern, 900- 2400 mg/zi, mai multe subdoze.

Benzodiazepinele
Indicaţii - utilizare limitată
 formele rezistente la alte tratamente (clobazam, nitrazepam, clonazepam, clorazepat);
 ca tratament de început în status epilepticus - diazepam, lorazepam (de regulă, asociat cu
ACTH sau dexametazonă);
 utile în formele mioclonice (epilepsie mioclonică astatică) şi în cele însoţite de anxietate
Clonazepam (Rivotril®)
 intern, 4-8 mg/zi, maxim 20 mg/zi - în petit mal;
 i.v., 1 mg lent - în status epilepticus.
Diazepam
 status epilepticus, alte stări convulsive - la adult 10-20 mg, foarte lent.(5 mg/minut), se poate
repeta după 30-60 de minute;
Clobazamul (Frisium®) - adjuvant în epilepsiile refractare la alte antiepileptice.
Lorazepam (Lorans®)
 i.v. - în starea de rău epileptic;
 oral - tratament preventiv al recurenţelor.

Acetazolamida
Mecanism de acțiune: inhibarea anhidrazei carbonice, la nivel cerebral induce o stare de acidoză
metabolică, tradusă prin efect anticonvulsivant. Aceeași acțiune la nivelul globilor oculari induce

49
scăderea presiunii intraoculare, la nivelul tubului contort proximal induce efect diuretic (diureză alcalină),
la nivelul mucoasei gastrice induce inhibarea producerii de acid clorhidric.
Acetazolamida este indicată ca anticonvulsivant (alternativă în epilepsii de toate tipurile – dar apare
toleranță la efectul anticonvulsivant, după 4 săptămâni; se preferă a fi utilizată la femei cu crize epileptice
în perioada ciclului menstrual.
Alte indicații: glaucom, rău de altitudine, alcaloză metabolică, diuretic, alcalinizarea urinii (crește
eliminarea medicamentelor acide, necesară de exemplu în intoxicația acută cu acid acetilsalicilic), boală
peptică.
Contraindicații: insuficiența renală și hepatică severă, sarcină, diabet zaharat.
Efecte adverse: acidoză metabolică hipercloremică; reacții imunologice de tip I (rash) și IV (dermatite
exfoliative), hipokaliemie, parestezii la nivelul membrelor, bicarbonaturie, hipofosfatemie, fosfaturie,
hipercalciurie, nefrolitiaze.

Alte medicamente antiepileptice

 30 % din pacienţii - refractari la tratament standard;
 beneficii - antiepileptice nou introduse în terapie; controlează simptomatologia la 50% din
pacienţii refractari la antiepilepticele clasice;
 monoterapie sau adjuvante la un antiepileptic uzual;
 mai bine tolerate;
 costul ridicat – dezavantaj;
 fără efecte teratogene dovedite până acum la animale.

Vigabatrina este un analog substituit al GABA (derivat de gamma-vinil-GABA), inhibă enzima

responsabilă de metabolizarea GABA (GABA-T, adică GABA transaminaza). Efecte sunt de lungă durată
(doză unică zilnică) (deși T1/2 este scurt, modificările enzimatice produse în creier persistă 4-5 zile).
Este eficace în crizele parţiale complexe, în crizele majore sau alte tipuri de crize, dar în special în
formele epileptice parțiale și sindrom West.
Indicaţii:
 epilepsie refractară la tratamentele obişnuite;
 spasme infantile (tratament de elecţie);
 adjuvant în crizele parţiale;
Reacţii adverse
 depresie, tulburări psihotice, oboseală, vertij, somnolenţă, creștere ponderală (rar);
 mioclonii;
 rar: agitație, confuzie, tulburări psihotice;
 retinopatie cu îngustarea câmpului vizual (o treime din cazuri);
 crize convulsive de rebound;
Experimental: edeme intramielinice reversibile.
Scade concentraţia plasmatică a fenitoinei.

Lamotrigina (Lamictal®) este structură chimică diferită de a celorlalte antiepileptice (derivat

feniltriazinic), care acționează prin blocarea porții interne a canalelor de sodiu.
Farmacocinetică: prezintă cinetică saturabilă, dar acțiunea este de lungă durată, cu legare relativ
puternică (55%) de proteinele plasmatice, metabolizare hepatică, eliminare renală.
 spectru larg (crize parţiale - ca adjuvant sau în monoterapie, crize majore, pacienţii care
asociază crize majore şi minore; absențe epileptice; epilepsia mioclonică juvenilă);
Efecte adverse: greață, cefalee, somnolență, vertije, diplopie, rash, dermatite (prin mecanism imunologic)
 doza: 25-50 mg/zi, se crește la 2 săptămâni până la atingerea dozei optime -100 mg x2 /zi.

50
Felbamat: Mecanism de acțiune: probabil legare la nivelul receptorilor NMDA, în același situs unde se
leagă și glicina. Farmacocinetică: Acțiunea este de lungă durată, metabolizarea hepatică, eliminarea
renală.
Indicații: sindrom Lennox-Gastaut, epilepsii parțiale (a treia linie de terapie).
Efecte adverse: hepatite severe, anemie aplastică.

Gabapentin
Este un analog GABA;
Mecanism de acțiune: prin alterarea eliberării sinaptice și a metabolismului GABA, dar și cu recaptarea
prin transportori a acestui neuromediator;
Se leagă de subunitatea α2δ a canalelor de calciu voltaj-dependente;
Efecte farmacodinamice: analgezic, anticonvulsivant.
Este indicat în epilepsiile grand-mal, ca tratament adjuvant sau monoterapie în forme refractare de crize
parţiale; agravează crizele minore. Se utilizează și pentru tratamentul durerii neuropate (nevralgie
postherpetică la adult).
Avantaje: este bine suportat, neavând fără acţiune inductoare enzimatică, nu este metabolizat şi nu se
leagă semnificativ de proteinele plasmatice.
Farmacocinetică: T1/2 este scurt - 6h (administrat în 3 prize zilnice).
Doza iniţială - se creşte treptat săptămânal până la controlul simptomatologiei doze - 1200- 4800 mg/zi (3
doze zilnice).
Reacţii adverse - somnolenţă, atonie, oboseală , diplopie (doze > 1200 mg), tremor, ataxie, cefalee,
amețeli.

Topiramat
 monozaharidă sulfamat – substituită asemănătoare cu acetazolamida.
 acţiune complexă – mecanismul de acțiune nu este elucidat (blochează canalele de sodiu voltaj-
dependente; potențează potențialul inhibitor al GABA, dar la nivelul unui situs diferit de cel barbiturat
sau benzodiazepinic; inhibă acțiunea kainatului asupra receptorilor AMPA).
 spectrul antiepileptic – larg, dar se indică mai ales în epilepsii grand-mal și parțiale (se
administrează în tratament asociat în crizele parţiale).
 reacţii adverse - somnolenţă, oboseală , cefalee, amețeli, scăderea funcției cognitive, parestezii,
stări confuzionale, urolitiază (la 15% din pacienți, determină stoparea administrării), posibil
teratogenicitate.
 farmacocinetică: acțiune de scurtă durată, cinetică liniară, nu este metabolizat hepatic, se elimină
urinar.

Tiagabina (Gabitril®)
 derivat de acid nipecotic
 mecanismul de acțiune inhibă recaptarea neuronală a GABA, la nivelul neuronilor și al
nevrogliilor; inhibă transportorul GATA (preferențial izoforma 1, mai puțin izoformele 2 și 3), crește
nivelurile GABA la nivelul creierului anterior și al hipocampului.
 Farmacocinetică. Are acțiune de scurtă durată, absorbție redusă în prezența alimentelor, este
metabolizat hepatic, eliminat preponderent digestiv (60-65%) și parțial renal (25%).
 Este indicat în tratamentul al crizelor parţiale cu sau fără generalizare secundară, rezistente la alte
antiepileptice (asociat) sau chiar grand-mal.
 doza: 4-8 mg/zi, se creste săptămânal până la 30-80 mg/zi
 reacţiile adverse: uşoare - slăbiciune, astenie, nervozitate, somnolență, astenie, tremor, stări
confuzionale excesive, ataxie (determină stoparea administrării), nervozitate, dificultăți de concentrare,
labilitate emoțională, stări depresive, psihoze, rash.
 T1/2 scurt - 3 administrări zilnice.

51
Zonisamide
Este un derivat sulfonamidic, care acționează prin blocarea canalelor de sodiu și posibil și a celor de
calciu voltaj-dependente. Acțiunea este de lungă durată, prezintă cinetică saturabilă, eliminare renală.
Efecte adverse: somnolență, alterarea funcției cognitive, calculoză renală, rash.

Levotiracetam
Este un analog de piracetam, mecanismul de acțiune fiind reprezentat de legarea specifică la nivelul
receptorilor GABA, cu modificare alosterică a acestora, iar secundar acționează și la nivelul canalelor de
calciu voltaj –dependente și a celor de potasiu.
Acțiunea este de scurtă durată, prezintă cinetică liniară, eliminare renală.
Este indicat în epilepsii parțiale.
Efecte adverse: somnolență, astenie, amețeli, reacții alergice rare.
Reacţii adverse
 slăbiciune musculară;
 diplopie, vedere neclară;
 cefalee, somnolenţă şi ataxie - dacă se asociază cu alte antiepileptice;
 reacţii alergice – rash, sindrom Stevens-Johnson;
 nu produce inducţie enzimatică;
 valproatul - creşte T1/2;
 carbamazepina – scade T1/2.

Pregabalin. În cazul acestui medicament, mecanismul de acțiune nu a fost cu exactitate complet

elucidat, dar pregabalin nu interacționează cu același situs de legare la nivelul receptorilor GABA-
ergici precum GABA, prezenâd în schimb o particularități farmacologice similare cu gabapentinul.
Principalul său situs de acțiune pare să fie să fie pe subunitatea 2 presinaptică a canalelor de calciu
voltaj-dependente, care au o largă distribuiție la nivelul sistemelui nervoas central și periferic. Afinitatea
de legare la subunitatea menționată și potența este de șase ori superioară gabapentin. Stimularea a
subunității 2 poate juca un rol important în procesele de hipersensibilizare. Pregabalinul pare să producă o
modularea inhibitorie a excitabilității neuronale, în special în zonele ale sistemului nervos central cu
densitate mare de conexiuni sinaptice, precum neocortexul, amigdala și hipocampus. Activitatea electrică
ectopică la nivel cerebral este redusă de către pregabalin, în timp ce funcția normală a nervului este slab
influențată. Ca și în cazul gabapentinei, pregabalinul nu prezintă activitate directă la nivelul receptorilor
GABAA și GABAB, nu este metabolizat în GABA sau la un antagonist GABA, și nu modifică absorbția
sau degradarea GABA.
Farmacocinetică. Absorbția pregabalinului nu este saturabilă, rezultând un profil farmacocinetic liniar,
spre deosebire de absorbția gabapenstin, care este limitată de saturabilitatea sistemelor de transport activ,
dependent de doză în gastrointestinal tractului. Spre deosebire de pregabalin, rata de absorbție a
gabapentinei este relativ lentă, având loc concentrații plasmatice maxime aproximativ 3 ore după
administrare. Prin urmare, doze mai mici, dar cu administrare la intervale relativ mici, pot fi necesară
pentru a optimiza absorbția. La voluntari sănătoși, pregabalinul este absorbit rapid, existând un maxim al
concentrațiilor sanguine în decurs de 1 oră de la administrarea pe cale internă. În medie
biodisponibilitatea depășește 90% și este independentă de doză, ceea ce se traduce printr-un răspuns cu o
relativ bună predictibilitate. Timpul de înjumătățire prin eliminare al pregabalinului variază între 5,5 și
6,7 ore și este independent de doză și administrarea unei doze repetate (Moore et al., 2009.
Pregabalinul nu suferă metabolism hepatic și nu se leagă de proteinele plasmatice. Este excretatăe renal,
iar 98% din doza absorbită este excretată nemetabolizată în urină. Rata de eliminare a de pregabalin este
relativ direct proporțională cu clearance-ul creatininei. Clearance-ul pregabalin este redus la subiecții cu
insuficiență renală funcţie. O reducere cu 50% a dozei zilnice de pregabalin este recomandată pentru

52
pacienții cu clearance-ul creatininei între 30 și 60 ml / minut comparativ cu persoanele la care acest
parametru depășește valoare de 60 ml / minut. După o periodă de 4 ore de tratament prin hemodializă,
concentrațiile plasmatice ale pregabalinului sunt reduse cu aproximativ 50%. Nu s-au detectat interacțiuni
farmacocinetice între diverse medicamente și pregabalin, după cum nu au fost identificate, pe baza unor
studii formale, profiluri de interacțiune predictibile.

Stiripentol (comercializat sub denumirea Diacomit® de către Laboratoires Biocodex) este un medicament
anticonvulsivant utilizat în tratamentul epilepsiei. Este aprobat pentru tratamentul sindromului Dravet, o
formă de epilepsie. Nu are similitudine structurală cu alte anticonvulsivante (face parte din grupul de
alcooli alicili aromatici).
Este utilizat în unele țări ca o terapie complementară valproatului de sodiu și clobazamului, pentru
tratarea copiilor cu sindrom Dravet (ale căror convulsii nu sunt controlate în mod adecvat). Nu se
cunoaște dacă stiripentolul rămâne o indicație validă și când copiii devin adolescenți sau adulți.
Mecanismul de acțiune nu a fost cu exactitate complet elucidat. Stiripentolul crește activitatea GABA-
ergică. La concentrații considerate cu efecte clinice evidente, aceasta intensifică neurotransmisia centrală
GABA printr-un efect asemănător cu barbituricelor, crescând durata de deschidere a canalelor de clor
atașate receptorilor GABA-A în feliile hipocampale in vitro. S-a demonstrat, de asemenea, creșterea
nivelurilor de GABA de către stiripentol în țesuturile cerebrale, prin interferența cu reabsorbția și
metabolismul GABA. S-a demonstrat că stiripentol inhibă lactat-dehidrogenaza, enzimă importantă
implicată în metabolismul energetic al neuronilor. Inhibarea acestei enzime poate face ca neuronii să fie
mai puțin predispuși la potențialele de acțiune, probabil prin activarea canalelor de potasiu ATP-
dependente.
Stiripentol îmbunătățește, de asemenea, eficacitatea multor altor anticonvulsivante, posibil datorită
inhibării anumitor enzime, încetinirii metabolismului medicamentelor și creșterii nivelului plasmatic al
acestora.
Efecte adverse. Cu o frecvență crescută (peste 10%) se raporteză pierderea apetitului alimentar, cu
scădere în greutate, insomnie, somnolență, ataxie, hipotonie și distonie. O frecvență între 1 – 10 % a fost
raportată pentru simptome precum: neutropenia (uneori severă), agresivitate, iritabilitate, tulburările
comportamentale, hiperexcitabilitate, tulburările de somn, hiperkinezie, greață, vărsături și creștere a
gama-glutamiltransferaza.
Interacțiuni medicamentoase. În cazul stiripentol, inhibarea unor izoenzime ale citocromului P450 este
considerată cauzatoare a unor interacțiuni medicamentoase între acest compuși și cei al cărui metabolism
este dependent de aceste izoforme, respctiv creșterea efectelor acestora.

Interacțiuni medicamentoase (sunt importanete mai ales în măsura în care fenitoin, fenobarbital,
primidon, fenitoin, carbamazepin sunt inductori enzimatici, și în măsura în care se asociază).
Acidul valpric, benzodiazepinele și fenitoinul se pot dislocui unele pe celelate de pe proteinele de
transport plasmatice.
Fenilbutazona și sulfonamidele pot dislocui fenitoinul de pe proteinele de transport plasmatice.
Fenitoin are afinitate crescută pentru proteina de legare a hormonilor tiroidieni, inducând rezultate fals
pozitive în testele de evaluare a hormonilor tiroidieni.
Carbamazepina și fenobarbitalul scad concentrația steady-state a fenitoinului. Fenitoinul și fenobarbitalul
cresc concentrația steady-state a carbamazepinei.
Izoniazida crește concentrația steady-state a fenitoinului.
Valproatul de sodiu crește de două ori timpul de înjumătățire al lamotrigine.
Felbamatul crește nivelul plasmatic de fenitoin și acid valproic și scăderea nivelului plasmatic al
carbamazepinei.
Topiramat scade nivelul plasmatic al estrogenilor.
Dimetadiona inhibă metabolizarea metabarbitalului.

53
Tabelul!!! (sintetizează indicațiile)

medicamente antiepileptice
tip de epilepsie
prima alegere a doua alegere a treia alegere
crize majore
tipice carbamazepină
fenobarbital
(tonico- fenitoină lamotrigine
primidonă
clonice, acid valproic
epilepsii grand-mal)
generalizate
etosuximidă
crize minore
acid valproic
lamotrigine + acid
clonazepam
crize valproic
acid valproic etosuximidă
mioclonice
mesuximid
parțiale
simple
(crize fenobarbital
epilepsii jacksoniene, carbamazepină primidonă gabapentin
focale motorii sau fenotoină acetazolamidă lamotrigine
senzoriale) acid valproic clobazepam vigabatrin
crize clonazepam
parțiale
complexe
dizepam fenobarbital
starea de rău epileptic cloazepam acid valproic
fenitoină
(status epilepticus) lorazepam
midazolam

54
 Medicaţia hormonală

Glucocorticosteroizi

În terapie se folosesc:
• Glucocorticoizi naturali: cortizon; hidrocortizon.
• Glucocorticoizi de sinteză:
o cu durată scurtă/medie de acţiune: hidrocortizon (hemisuccinat sau acetat), prednison,
prednisolone, metilprednisolone, meprednison;
o cu durată intermediară de acţiune: triamcinolon, parametazon, fluprednisolon,
beclometazonă, clobetazol, fluticazonă, flunisolid, ciclesonid;
o cu durată lungă de acţiune: betametazon, dexametazon.

Cale de administrare:
 hidrocortizon (cortizol): intern, injectabil, topic;
 cortizon: intern;
 prednison: intern;
 prednisolon, metilprednisolon, meprednison: intern, injectabil;
 beclometazonă, clobetazol, fluticazonă, flunisolid, ciclesonid: topic (inhalator,
cutanat);
 triamcinolon: intern, injectabil, topic;
 parametazonă: intern, injectabil;
 fluprednisolon: intern;
 betametazonă, dexametazonă: intern, injectabil, topic.
Un tip particular de adinistrare topică: intralezional.

Efecte farmacodinamice
1. Acțiune antiinflamatoare marcată, superioară celei produse de antiinflamatoarele nesteroidiene
(AINS), ce interesează toate fazele procesului inflamator. Astfel:
- cortizonii stabilizează membranele biologice în general, pe cele capilare și celulare în special;
- antagonizează acțiunea de permeabilizare membranară a histeinei și a kininelor;
- mențin răspunsul vascular la catecolamine;
- diminuă motilitatea leucocitelor și capacitatea lor fagocitară;
- diminuă intensitatea fenomenelor din fazele congestivă și exudativă ale procesului inflamator.
Glucocorticoizii produc însă: scăderea numărului de fibroblaști, diminuarea formării colagenului
și blocarea sulfatării mucopolizaharidelor, acțiuni ce fac ca procesele reparatorii, de cicatrizare, din faza
finală a inflamației să fie întârziate.
2. Acțiune antialergică și imunodepresivă marcată, urmare a împiedicării sintezei interleukinei 2
(IL-2) și linfokininelor (factor chemotactic, de proliferare a limfocitelor, de activare a macrofagelor, de
permeabilizare a capilarelor) de către limfocitele T, urmare a scăderii proliferării acestora. Concomitent
sunt diminuate consecințele inflamatorii ale reacției Ag-Ac. Glucocorticoizii au de asemenea acțiune
limfolitică materializată prin limfopenie trecătoare, iar la copil prin diminuarea tranzitorie a umbrei
timice. Limfocitele sensibilizate sunt însă rezistente la acțiunea glucocorticoizilor. Acțiunea
imunodepresivă determină scăderea rezistenței organismului la infecții. Scad eozinofilele și limfocitele
circulante (mai ales limfocite T), determină involuția timusului și al ganglionilor limfatici.
3. Creșterea secreției gastrice de acid clorhidric (prin intensificarea mecanismului histaminic), cu
scăderea concomitentă de mucus protector (urmare a scăderii numărului de celule mucosecretoare) și

55
întârzierii regenerării mucoasei gastrice ceea ce favorizează apariția ulcerului gastric, cu aspect
caracteristic fără burelet fibros, așa numitul “ulcer moale”.
4. Stimularea SNC cu senzație de bine resimțită de bolnavi pe parcursul tratamentului, dar și cu
riscul declanșării unor episoade psihotice acute la bolnavii cu tulburări psihotice în antecedente.
Determină euforie, modificări comportamentale, scad pragul convulsivant.
5. Efecte oculare urme a aplicării locale, constând în creșterea presiunii intraoculare.
Administrarea sistemică îndelungată poate provoca, mai ales la tineri, cataractă subscapulară posterioară
ireversibilă, cu pierderea consecutivă a vederii. Glucocorticoizii utilizați ca medicament, deci în doze
superioare celor fiziologice, produc, urmare a exagerare a efectelor fiziologice consecințe metabolice
importante, având cel mai adesea semnificația unor reacții adverse severe.
• La nivelul metabolismului glucidic, cel mai intens influențat, produc intensificarea
gluconeogenezei hepatice pe seama aminoacizilor, creșterea depozitelor hepatice de glicogen, scăderea
utilizării celulare a glucozei și creșterea glicemiei. Glucocorticoizii au acțiune antiinsulinică (scad
afinitatea acesteia la receptori). Tratamentele îndelungate pot produce “diabet steroidian de novo”, de
obicei reversibil la întreruperea tratamentului și care răspunde favorabil la antidiabetice orale.
• La nivelul metabolismului protidic, au acțiune catabolizantă: cresc catabolismul proteic și
implicit eliminările urinare de azot, este inhibată sinteza de proteine, diminuă procesele de creștere, sunt
întârziate procesele de cicatrizare și scade rezistența organismului la infecții. Hipercatabolismul proteic
este deosebit de marcat la nivelul: oaselor (resorbția matricei proteice osteoide cu creșterea eliminărilor
urinare de Ca2+ și apariția osteoporozei), mușchilor sceletici (diminuarea masei musculare îndeosebi la
musculatura coapsei și slăbiciune musculară, realizând așa-numita “miopatie cortizonică” lent reversibilă
la întreruperea tratamentului), pielii (ruperea fibrelor elastice și de colagen din structura pielii cu apariția
de vergeturi, fenomene atrofice, telangiectazii – efecte ireversibile).
• Asupra metabolismului lipidic, glucocorticoizii produc efecte de tip anabolizant cu favorizarea
eliberării acizilor grași cu lanț lung și redistribuirea specifică a țesutului adipos (față “în lună plină”,
burelete grăsoase supraclaviculare, “șorț abdominal”).
• Glucocorticoizii influențează metabolismul hidromineral producând efecte de tip
mineralocorticoid – retenție hidrosalină, pierdere de K+ (alcaloză hipokaliemică), cresc eliminarea renală
și scad absorbția intestinală a Ca2+ .

Mecanismul de acțiune: pătrunderea acestora în citoplasma celulară și fixarea pe un receptor

intracitoplasmatic specific urmată de activarea acestuia prin desfacerea din structura receptoare a unei
proteine fosforilate “heat-shock protein”. Complexul glucocorticoid-receptor activar pătrunde în nucleu
unde se leagă de o porțiune a ADN-ului (“glucocorticoid-response elements”), reglând transcripția unor
gene specifice și implicit sinteza proteică. Sensul influențării acesteia variază cu structura celulară
considerată. Astfel, de exemplu la nivelul hepatocitului este favorizată sinteza de proteine structurale și
enzimatice, în timp ce la nivelul limfocitelor sinteza proteinelor este deprimată cu scăderea consecutivă a
producerii de imunoglobuline. Glucocorticoizii induc sinteza unor proteine cu proprietăți antiinflamatoare
denumite lipocortine, care blochează fosfolipaza A2 și consecutiv întregul lanț metabolic al
eicosanoidelor, diminuând formarea de prostaglandine (PGE), leucotriene și PAF (substanțe cu efecte
proinflamatoare). Dozele ridicate de glucocorticoizi inhibă de asemenea COX 2 (ciclooxigenaza 2) și 5-
LOX (5-lipooxigenaza).

Glucocorticoizii sunt indicaţi în doze fiziologice în terapia de substituţie din afecţiuni endocrine
(de exemplu, boala Addison, insuficienţa hipofizară, sindrom adrenogenital). Indicarea de doze mari,
suprafiziologice, este instituită într-un număr mare de situaţii clinice, datorită efectelor lor
antiinflamatoare sau imunosupresoare. La instituirea tratamentului trebuie să se ţină cont întotdeauna de
riscurile şi beneficiile acestuia pentru pacientul respectiv. Dacă este posibil, ar trebui utilizate
medicamente din alte grupuri terapeutice (de exemplu, antiinflmatoare nesteroidiene pentru tratamentul
afecţiunilor reumatismale). O singură doză suprafiziologică sau chiar un tratament cu durata de până la o

56
săptămână sunt considerate a avea un risc minim pentru pacient, în absenţa contraindicaţiilor. Cu cât
creşte durata terapiei, cu atât creşte riscul apariţiei de efecte adverse. Întreruperea bruscă a administrării
de glucocorticoizi determină insuficienţă corticosuprarenală, care poate fi fatală, de aceea oprirea
administrării trebuie să se realizeze gradat. Administrarea glucocorticoizilor se realizează: p.o., spray,
parenteral, soluţii topice, unguent medicamentos.

Dozele mari, suprafiziologice de glucocorticoizi sunt indicate pentru:

1. efectul antiinflamator foarte puternic, dar şi imunosupresor, în afecţiuni reumatismale
(poliartrită reumatoidă, reumatism articular acut, polimiozită, lupus eritematos, periarterită nodoasă,
artrite temporale etc). Pentru tratamentul acestor afecţiuni se asociază cu medicamente cu efect
imunosupresor (ciclofosfamidă, metotrexat etc). Pentru tratamentul inflamaţiilor osteoarticulare (artrite,
bursite, tenosinovite), glucocorticoizii se preferă în administrare topică sau locală;
2. efectul antialergic în cazul reacţiilor alergice severe: reacţii alergice la medicamente, dermatite
de contact, edem angioneurotic, rinite alergice, urticarie, şoc anafilactic etc.
3. efectul antiinflamator foarte puternic, în boli oculare: uveite acute, conjunctivite alergice,
choroidite, nevrite optice. Administrarea se realizează topic, dar, adesea, este necesară şi administrarea
sistemică. Administrarea de glucocorticoizi topic, postoperator, pentru a reduce inflamaţia, are, însă, ca
efect, prelungirea perioadei de vindecare.
4. efectul antiinflamator foarte puternic, în boli gastro-intestinale (boli inflamatorii intestinale -
colită ulceroasă, necroze hepatice subacute), în boli renale (sindrom nefrotic), boli pulmonare (pneumonii
de aspiraţie, astm bronşic, sindrom de detresă respiratorie la nou-născut). Dozele mari, suprafiziologice de
glucocorticoizi sunt terapia de elecţie pentru bolile inflamatorii intestinale (colită ulceroasă) – forma
moderată sau severă, dar tratamentul cu glucocorticoizi nu trebuie continuat pentru perioade îndelungate
din cauza faptului că există un risc mare de apariţie a efectelor adverse şi a faptului că nu se menţine
remisiunea terapeutică.
5. În astmul bronşic, efectele antiinflamatoare determinate de glucocorticoizi includ: modularea
producţiei de citokine şi chemokine, inhibarea sintezei de eicosanoizi, inhibarea acumulării de bazofile,
eozinofile şi alte limfocite circulante, scăderea permebilităţii vasculare. Datorită acestor efecte,
glucocorticoizii reprezintă terapia cea mai eficientă în astmul bronşic, deşi nu prezintă efecte
bronhodilatatoare.
5. efectul antiinflamator şi imunosupresor foarte puternic, în afecţiuni dermatologice: dermatite
atopice, dermatoze, dermatite seboreice, pemfigus vulgar, psoriazis, mycosis fungoides, eczeme etc;
6. efectul imunosupresor foarte puternic, în boli hematologice: purpură trombocitopenică
idiopatică, anemie hemolitică autoimună, leucemii, mielom multiplu.
7. tratamentul unor infecţii: septicemie cu Gram negativi.
8. tratamentul hipercalcemiei, crizei acute de gută; tratamentul leziunilor posttraumatice, al
edemului cerebral; şocului cardiogen şi endotoxic.

Efectele adverse determinate de administarea continuă de doze mari, suprafiziologice de

glucocorticoizi sunt: modificări caracteristice hipercorticismului:
o facies în "lună plină", hirsutism, acnee, vergeturi, depunerea ţesutului adipos pe trunchi,
dar nu pe membre;
o osteoporoză (deoarece glucocorticoizii cresc eliminarea renală şi scad resorbţia intestinală
de Ca );
2+

o pierderea masei musculare (datorită catabolismului proteic intens);

o amenoree;
o hipertensiune, agravarea insuficienţei cardiace (din cauza retenţiei de apă şi Na+);
o dislipidemii;
o agravarea leziunilor cartilajului articular, degenerarea acestuia (franjurilor sinoviali);
57
 o hiperglicemie (determină apariţia diabetului steroidian);
o ulcere gastro-intestinale (deoarece inhibă sinteza de prostaglandine);
o creşterea susceptibilităţii la infecţii (din cauza imunosupresiei);
o manifestări psihotice;
o atrofia corticosuprerenalei;
o oprirea creşterii la copil.
La oprirea bruscă a administrării glucocorticoizilor se poate produce insuficienţă suprarenală acută
deoarece o terapie îndelungată cu glucocorticoizi suprimă activitatea axului hipotalamohipofizo-
corticosuprarenalian.
Contraindicaţii: ulcer peptic; diabet zaharat; dislipidemie; osteoporoză; hipertensiune arterială
cu/fără insuficienţă cardiacă; unele infecţii (leziuni corneene herpetice); glaucom; psihoze; copii la care
nu s-au osificat cartilajele de creştere.

Medicația antidiabetică (insulină, antidiabetice orale)

1. Insulina determină următoarele efecte asupra metabolismului carbohidraţilor:

o la nivelul celulelor hepatice: scade gluconeogeneza şi glicogenoliza, creşte glicoliza şi
glicogenogeneza;
o la nivelul ţesutului adipos: creşte captarea glucozei, creşte sinteza glicerolului;
o la nivelul ţesutului muscular: creşte captarea glucozei, glicoliza, glicogenogeneza.
Datorită acestor efecte, este indicată la pacienţi cu diabet zaharat de tip 1 (pacienţi insulino-
dependenţi, a căror supravieţuire depinde de administrarea de insulină exogenă), dar şi la pacienţi cu
diabet zaharat de tip 2 care prezintă contraindicații la utilizarea antidiabetcelor orale datorită insuficienței
hepatice și / sau renale, sau la cei la care nu se obţine răspuns la antidiabetice orale din cauza influenţei
stresului, infecţiilor, intervenţiilor chirurgicale, sarcinii. Efectele adverse asupra metabolismului glucidic
sunt reprezentate de: hipoglicemii; rezistenţa la insulină (anticorpi antiinsulinici de tip IgG); efect
Somogyi (hiperglicemii nocturne); fenomen Dawn (hiperglicemie matinală precoce). Alte efecte adverse:
lipodistrofie la locul injectării, reacții imunologice de tip I.

Clasificarea preparatelor de insulină

Insulină cu acţiune ultrarapidă: Insulină lispro; Insulină aspart; Insulină glulisine;
Insulină cu acţiune rapidă: Insulină Regular;
Insulină cu acţiune intermediară: Insulină lentă; Insulină neutral protamin Hagedorn (Insulină
NPH sau Isophane Insulin);
Insulină cu acţiune lungă: Insulină glargine; Insulină determir.
Combinaţii de insulină: 70% Insulină NPH + 30% Insulină Regular; 75% Insulină NPL (Insulină
neutral protamin lispro) + 25% Insulină lispro.

Particularităţi de farmacocinetică ale preparatelor de insulină

durată de
instalarea efect maxim în administrare
acţiune
efectului în
Insulină cu acţiune 5-15 minute s.c./i.v.
1 oră 3-5 ore
ultrarapidă
Insulină cu acţiune 2-3 ore
30 minute 5-8 ore s.c./i.v.
rapidă
Insulină cu acţiune 2-4 ore
6-10 ore 10-16 ore s.c.
intermediară
Insulină cu acţiune 1-1,5 ore se menţine în 24 ore s.c.

58
 lungă platou
2. Pramlintide este analog al polipeptidului amiloid insular (IAPP), indicat în urgenţe, ca alternativă, în
diabetul zaharat rezistent la insulină.

3. Antidiabeticele orale:
A. Sulfoniluree
o generaţia I: tolbutamida, clorpropamida, tolazamida, acetohexamida;
o generaţia a II-a: gliburid, glipizid, gliclazid, glibenclamid, glibormerid, glisopexina, gliquidona;
o generaţia a III-a: glimepirid.
Sulfonilureele acţioneză prin blocarea canalelor de K+ receptor dependente, ceea ce determină, ca
efecte farmacodinamice: stimularea eliberării de insulină şi somatostatin; creşterea sensibilităţii
receptorilor insulinici de pe celulele ţintă pentru insulină. Sulfonilureele de generaţia I au efect
hipoglicemiant redus la doză mare, cele de generaţia a II-a şi a III-a au efect hipoglicemiant crescut la
doză redusă. Sulfonilureele sunt indicate în diabet zaharat tip 2 (tratament “tradiţional” de elecţie în acest
tip de diabet zaharat). Pe lângă efectul hipoglicemiant, sulfonilureele mai determină şi alte efecte adverse:
reacţii imunologice de tip I; teratogenitate; efecte de tip disulfiram-like; cele de generaţia I determină
efect diuretic (cu excepţia clorpropamidei); clorpropamida determină hiponatremie, leucopenie
tranzitorie, trombocitopenie, efect antidiuretic, icter, roşeaţă când se asociază cu etanol; cele de generaţia
a II-a: hepatotoxicitate, nefrotoxicitate.
B. Meglitinide (repaglinida) acţionează prin stimularea secreţiei de insulină printr-un mecanism
dependent de nivelul glucozei; blocarea canalelor de K+-ATP-dependente, producând depolarizarea
membranei, deschiderea canalelor de Ca2+ voltaj dependente cu creşterea influxului de Ca 2+ intracelular,
urmată de eliberarea de insulină; legare de receptorii celulelor beta pancreatice pentru sulfoniluree
(SUR1), dar la alt situs de legare. Efecte farmacodinamice: secreţia de insulină indusă de repaglinidă
apare precoce după administrarea medicamentului şi revine la nivelul bazal înainte de următoarea
administrare. Meglitinidele sunt indicate în diabet zaharat de tip 2 (necontrolat prin dietă şi exerciţiu
fizic), diabet zaharat de tip 2 la pacienţi la care s-a constatat eşec după tratament cu alte antidiabetice
orale. Pe lângă efectul hipoglicemiant, meglitinidele mai determină şi alte efecte adverse: creştere
ponderală; greaţă, diaree / constipaţie; artralgii; cefalee; creşterea frecvenţei infecţiilor tractului respirator
superior (sinuzite).
C. Biguanide (metformin, fenformin, buformin) acţionează prin scăderea nivelului glucozei din
plasmă (nu este legat de prezenţa funcţionalităţii celulelor beta pancreatice), determinând ca efecte
farmacodinamice încetinirea resorbţiei intestinale de glucoză; creşterea legării insulinei la receptorii
pentru insulină. Sunt indicate în diabet zaharat tip 2 (tratament “tradiţional” de elecţie în acest tip de
diabet zaharat). Sunt contraindicate în alcoolism; condiţii de anoxie (afecţiuni cardio-vasculare şi
pulmonare cronice); insuficienţă renală, hepatică; vârstnici; sarcină. Biguanidele sunt “euglicemiante”
mai mult decât hipoglicemiante. Printre efectele adverse se pot menţiona: acidoză lactică; scăderea
absorbţiei vitaminei B12; anorexie, greaţă, vărsături, disconfort abdominal, diaree. Biguanidele nu se
asociază cu sulfonilureele de generaţia I.
D. Inhibitoare de alfa-glucozidază (acarboza, miglitol, vogliboza) acționează prin inhibarea alfa-
glucozidazei, este întârziată absorbţia carbohidraţilor (dextrine, maltoză, sucroză, nu şi lactoză) din
intestin ceea ce are ca rezultat reducerea creşterii postprandiale a glicemiei şi creşterea efectului insulinei.
Printre efectele adverse sunt flatulenţă; meteorism abdominal; diaree. Nu se asociază cu biguanide,
sulfoniluree, insulină.
E. Tiazolidindione (troglitazone, pioglitazone, englitazone, ciglitazone, rosiglitazone) acţionează
prin creşterea sensibilităţii receptorilor celulelor ţintă la insulină. Tiazolidindinele determină următoarele
efecte farmacodinamice: potenţează acţiunea insulinei; cresc captarea glucozei şi oxidarea glucozei în
ţesutul muscular şi adipos; reduc gluconeogeneza hepatică. Tiazolidindinele sunt indicate în diabet
zaharat tip 2; la pacienţi rezistenţi la terapia cu insulină (frecvent întâlnită la pacienţi cu HTA,
hiperlipidemie, ateroscleroză); profilactic, pentru scăderea recurenţei diabetului zaharat la femeile cu risc
59
înalt, cu istoric de diabet gestaţional. Tiazolidindinele determină următoarele efecte adverse: creştere
ponderală; scăderea hemoglobinei şi a hematocritului (dependent de doză); modificări ale testelor
funcţionale hepatice (hepatotoxicitate); dureri abdominale, greaţă, vărsături, anorexie, fatigabilitate sau
urini închise la culoare; creşteri ale CPK şi LDH sunt tranzitorii şi nu au semnificaţie patologică; retenţie
hidrică și hemodiluţie, edeme periferice; alte efecte adverse (2% faţă de placebo): infecţii respiratorii
(11%), sinuzite, afecţiuni dentare, cefalee, fatigabilitate, ameţeli, greaţă, flatulenţă, constipaţie / diaree,
tulburări vizuale, artralgii, dureri în regiunea dorsală a toracelui, mialgii, crampe musculare, hipoestezii şi
parestezii.
F. Inhibitori de aldozreductază: tolrestat acționează prin inhibarea aldozreductazei, fiind astfel
inhibată transformarea glucozei în fructoză, şi în continuare, deci, transformarea fructozei în sorbitol, ceea
ce ameliorează efectele toxice ale glicemiei şi creşte efectul insulinei. Inhibitorii de aldozreductază sunt
indicaţi pentru prevenirea sau reducerea nefropatiilor, retinopatiilor, neuropatiilor din diabetul zaharat.
Efecte adverse: greaţă, vărsături.

Hormonii mineralocorticoizii și antagoniștii aldosteronului

Mineralocorticosteroizii naturali sunt: aldosteron, deoxicorticosteron (DOC).

Factorii care reglează sau stimulează sinteza de aldosteron includ: ACTH (hormonal
adenocorticotrop, secretat de hipofiză; secreția acestuia este stimulată la rândul ei de către CRH,
hormonal eliberator al corticotropinei, eliberat de hipotalamus); hipovolemii prin hemoragii sau
deshidratări massive, stimularea receptorilor β1 presinaptici ai celulelor juxtaglomerulare renale, dieta
desodată sau hiposodată, administrarea de lungă durată a unor diuretice (tiazidice, de ansă) care cresc
masiv eliminarea de Na+. Toți factorii menționați stimulează sinteza și eliminarea reninei, activând
sistemul renină-angiotensină-aldosteron.
Mecanism de acțiune: prin acțiune pe receptorii pentru hormonii mineralocorticoizi intracelulari din
celulele țintă (celulele tubului contort distal, ansa Henle, cellule epiteliale transportoare de la nivelul
vezicii urinare și colonului), este stimulată Na+ / K+ ATP-aza membranară, cu trecerea ionilor de sodium
din celulele tubular renale, din spațiul interstițial tubular în sânge, cu creșterea secreției în spațiul
peritubular a ionilor de H+ și K+.
Farmacocinetica aldosteronului: secreție zilnică: 100-200mg; metabolizare: hepatică, prin
glucuronoconjugare; eliminare: renală (parțial glucuronidat, parțial nemetabolizat).
Excesul de aldosteron determină: hipernatremie, hipokaliemie, alcaloză metabolic hipokaliemică,
creșterea volumului plasmatic și a tensiunii arteriale, edeme.
În farmacoterapie, se folosesc derivații de sinteză deoxicorticosteron acetat (DOCA) și
fludrocortison.
Aceștia sunt indicați în caz de insuficiență a hormonilor mineralocorticoizi, iar fludrocortizonul
reprezintă și alternativă pentru terapia hipotensiunii arteriale. Fludrocortizonul prezintă drept efect advers
o puternică retenție de sodiu.

Antagoniștii aldosteronului
Clasificare:
 Antagoniști competitivi ai receptorilor pentru aldosteron (blochează Na+ / K+ ATP-aza membranară
din membrana celulelor țintă):
 Neselectivi: spironolactona, prorenona, drospirenone;
 Selectivi: eplerenone;
 Antagoniști fiziologici (acționează direct asupra transportului de Na+ în tubii renali): amilorid,
triamteren (tratate mai pe larg la medicația bolilor cardiovasculare, subcapitolul diuretice, EXTRACURS
1).
Indicații:

60
  Diuretice economisitoare de K+ (indicate în terapia edemelor din insuficiența cardiac, renală,
ciroză hepatică, hipertensiune arterială);
 Hiperaldosteronism primar sau secundar;
 Spironolactona: insuficiența cardiac congestivă;
 Drospirenon: contraceptive oral.

Hormonii sexuali

PROGESTATIVELE ȘI ANTIPROGESTATIVELE

Progesteronul este sintetizat în ovar, testicul, corticosuprarenală și placentă, fiind secretat ca atare în
torentul sangvin, dar fiind în același timp și un precursor al estrogenilor, androgenilor și corticosteroizilor.
Mecanismul de acțiune este similar celui al altor corticosteroizi, implicând legarea la receptori
specifici intracelulari, care reglează transcripția unor gene țintă (sintezele de “AND-direcţionat”, ARNm
şi alte sinteze proteice.
În timpul sarcinii, placenta produce cantități mari de progesteron, care suprimă motilitatea uterină și
determină dezvoltarea ulterioară a sânilor.
Efecte biologice ale progestativelor:
 pregătesc mucoasa uterină pentru nidarea oului şi păstrarea sarcinii; în cursul sarcinii, contribuie la
stabilirea toleranţei imune a organismului uman faţă de structurile fetale non-self (împiedicarea rejetului),
probabil prin inhibarea limfocitelor T;
 modulează secreţia glandelor endocervicale (cresc vâscozitatea glerei cervicale – ceea ce
împiedică înaintarea spermatozoizilor); în același timp însă, pregătește mucoasa corpului uterin pentru
nidație;
 în glanda mamară, stimulează dezvoltarea alveolelor, dar și a ductelor mamare (ltimul efect
menționat fiind însă secundar ca importanță efectului similar determinat de estrogeni);
 are efect anti-mitogen la nivelul celulelor mucoasei endometrului, ceea ce face ca scăderea
nivelului progesteronului către finalul fazei luteale a ciclului menstrual, să apară sângerarea menstruală;
 influențează termoreglarea (termogeneză), metabolismul glucidic (contribuie la insulino-rezistență
în sarcină), respirația, antagonizează aldosteronul, efect de prevenire a cancerului endometrial, efect
anxiolitic și antiinflamator, scădere a libidoului, rol în travaliu (inițiere), crește coaguabilitatea sangvină.

Progestinele (agenți progestativi) sunt compuși sintetici care au acțiuni similare cu cele ale
progesteronului (stimulează receptorii de progesteron → previn ovulația și reduce sângerarea menstruală).
Unele dintre ele pot avea, de asemenea, acțiune asupra estrogen-like, androgenul-like, mineralocorticoid-
like, glucocorticoid-like sau asupra altor receptori.
În terapie se utilizează progestine naturale și sintetice, inhibitori și antagoniști ai progestinelor.
Progesterinele naturale: progesteronul (principalul hormon secretat de corpus luteus).

CLASIFICARE A PROGESTATIVELOR
În funcție de principalele efecte biologice și în acord cu o clasificare mai veche, acești compuși s-ar
putea clasifica precum urmează:
A. Derivați care au și acțiune masculinizantă asupra fătului de sex feminin; nu pot fi
administrați în timpul sarcinii, sunt puternici inhibitori ai secreției de LH și sunt mai mult folosiți ca
anticoncepționale orale:
 Etiniltestosteron (etisteron);
 derivați de 19-nor-testosteron: trimegestone, demegestrone, promegestone, nomegestrol,
nestorone;
B. Derivați pentru administrare internă, cu acțiune pur progestativă:
61
  acetat de medroxiprogesteron;
 etinilestrenol.
C. Derivați care se administrează în timpul sarcinii și care cresc producția placentară de
progesteron și de estrogeni:
 allylestrenol;
 esteri la C17 ai progesteronului, injectabili, cu acțiune prelungită: caproat de
hidroxiprogesteron??.

Indicații:
 substituție hormonală (insuficiențe absolute sau relative ale progesteronului, cu menstre
neregulate și hemoragii abundente; obținerea ciclurilor artificiale în cazul insuficienței ovariene sau post-
menopauzale);
 contracepție hormonală (singuri sau în asociere cu estrogeni);
 suprimarea ovulației și a menstrei, dimenoree, hirsutism (în caz de contraindicații la utilizarea
estrogenilor);
 endometrioză (medroxiprogesteron etc.);
 hiperplazii glandulo-chistice;
 avort habitual sau travaliu prematur: progesteron, allystrenol etc;
 tulburări menstruale (sângerări uterine disfuncționale, dismenoree): norethindron,
levonorgestrel, etc.;
 testul de diagnostic al secreției de estrogen (progesteron sau medroxiprogesteron).

Efecte adverse:
Sunt rare la administrarea corectă și sincronizată cu menstrele. După doze mari, pot fi agravate
astmul bronșic, migrenele, epilepsia. Etiniltestosteron are efect masculinizant nu doar asupra fetusului
feminin, ci și la femeia adultă.
 efecte progestative: fluxul menstrual redus;
 efecte estrogenice: greață, înghițirea sânilor, cefalee, depresie;
 efecte androgenice: hirsutism sau acnee (pentru prima și a doua generație de 19-
 derivate de nortestosteron), creștere în greutate (pentru norgestrel, noretindron, etinodiol,
levonorgestrel, linestrenol);
 schimbări în libidoul.
Contraindicații: hepatită recentă în antecedente.

ANALOGI DE PROGESTATIVE: caproat de hidroxiprogesteron, levonogestrel, acetat de

medroxiprogesteron, egestrol, norethindrone (noretisteron), progesteron, danazol (are un pronunțat efect
testosteron-like).
Danazol. Efecte adverse: creștere ponderală, scăderea în volum a sânilor, acnee, îngroșarea vocii,
senzația de căldură, cefalee. Contraindicații: sarcină, alăptare, precauție în bolile hepatice.

Clasificarea progestinelor sintetice (PROGESTATIVE, ANALOGI) se poate baza și pe alte criterii,

de exemplu pe structura chimică sau pe momentul introducerii în practica terapeutică (prima, a doua, a
treia și a patra generație), precum în clasificarea de mai jos, diferită de cea prezentată anterior, și care
include o serie de compuși menționați la contracepția hormonală. Această clasificare e în conformitate cu
o serie de tendințe de dată mai recentă.
I. Structural înrudiți cu progesterona (pregnani sau derivați de C21-progestogen)
Compușii cu 21 de carbon au o activitate progestativă ridicată; multe sunt utile pentru avortul
amenințat și pentru endometrioză. Nestorone, din același grup, are cele mai mari efecte antiovulatorii.
- derivați de progesteron: acetat de medroxiprogesteron, hidroxiprogesteron-caproat, megestrol;
62
 - derivați de 19-norprogesteron: trimegeston, demegestron, promegeston, nomegestrol, nestorone;
Compușii de 19-nortestosteron sunt utilizați în principal ca contraceptive; ele au efecte progestative
predominante, dar au și efecte androgenice sau estrogenice. A doua generație de gonani crește LDL-
colesterolul și scade colesterolul HDL. A treia generație de gonani are cel mai mic efect androgenic.
- derivat de 17-etiniltestosteron: dimetisteronă; eteristeronă (etiniltestosteron), gestonoronă,
clormadinonă, ciproteron;
- altele: noretisteron, allystrenol, drogesteron, medrogestonă;
II. Structural înrudiți cu testosteronul (C19-nortestosteron)
A. Estrani:
- prima generație: noretindronă (noretisteronă), noretinodrel, etinodiol;
- a doua generație: lynestrenol (etinilestrenol);
- altele: dienogest;
B. Gonani:
- a doua generație: norgestrel, levonorgestrel;
- a treia generație: norgestimat, norelgestromin, desogestrel, etonogestrel, gestoden;
III. Structural înrudiți cu spironolactona: drospirenone (a patra generație).

Inhibitori și antagoniști ai progestinelor: mifespristone, onapristona.

Mecanism de acțiune: antagonist al receptorilor progesteronici și glucocorticoizi.
Indicaţii:
• mifepristonă: contracepție (inclusiv contracepție de urgență), avort, endometrioză, cancer de
sân, sindrom Cushing;
• onapristone: cancer (sân, endometrial, prostată).
Reacții adverse: sângerări prelungite, avort incomplet.

Relaxina este un hormon secretat de ovar, dar detectabil și în placentă, sânge, uter; între efectele
sale biologice, se numără creșterea sintezei glicogenului, retenția apei în endometru, scăderea
contractilității uterine. Nivelul relaxinei prezintă nivelul crescute după creșterea sintezei de LH și în
cursul travaliului, când are rol în creșterea elasticității ligamentare, favorizând îndepărtarea oaselor
bazinului și deci expulzia fetală în travaliu. Se indică în dismenoree sau travaliu prematur prelungit.

ESTROGENII ȘI ANTIESTROGENII
ESTROGENII
Estrogenii naturali includ: estradiolul (produs de ovar); estrona și estriolul [produse în ficat, țesuturi
periferice (adipos, muscular, renal), creier];
Analogi estrogenici: preparate: etinilestradiol (p.o.), dietilstilbestrol (p.o.), valerianat de estradiol (i.m.),
cipionatul de estradiol (i.m.), preparate estrogenice conjugate (p.o., i.m., i.v., creme vaginale), estradiol
(p.o., transdermic), quinestrol (p.o.).
Alte clasificări:
• structură steroidică: etinil estradiol, estropipat, quinestrol;
• structura nesteroidială: dietilstilbestrol, clorotrianisen, dienestrol, metalestinil, hexestrol.

Farmacocinetică: estrogenii circulă legați de SHBG (sex-hormone binding protein) și o albumină

plasmatică. Eliminarea se face sub formă de estronă, estriol, derivați 2-hidroxilați, care, după
glucoronoconjugare, ajung în urină.
Activitatea a estrogenilor naturali cu administrare pe cale intern[este îmbunătățită prin esterificare (→
valerat de estradiol / cipionat) sau prin conjugare (→ sulfat de estronă).
Mecanismul de acțiune constă în legarea de receptori intracelulari, cu intereacțiunea complexelor
hormon-receptori rezultate cu situsuri nucleare, determinarea sintezelor proteice “AND-direcíonate” și de
ARNt specific.

63
Estrogenii asigură decurgerea următoarelor procese:
1. la pubertate, asigură dezvoltarea organelor sferei genitale (a organelor sexuale feminine);
2. dezvoltarea caracterelor secundare (dezvoltarea cartilajelor laringelui, formarea timbrului vocii,
dezvoltarea glandelor mamare).
3. apariţia instinctul sexual;
4. desfăşurarea sarcinii şi procesului de naştere;
5. mențin structura vasculară normală;
6. reduc motilitatea intestinală, rezultând influențarea absorbției nutrienților și a unor medicamente;
7. rol anabolizant (slab) asupra oaselor şi cartilagiilor (inițial, stimulează creșterea în lungime a
oaselor, iar apoi o opresc definitic prin închiderea cartilajelor de creștere); antagonizează resorbția osului
indusă de parathormon, fără a stimula formarea de os nou (explică osteoporaza post-menopauză, când
scade nivelul estrogenilor);
8. efect vasodilatator periferic şi de disipare a energiei calorice;
9. cresc puternic coaguabilitatea sangvină și au rol în dezvoltarea insulino-rezistenței (explică
hiperglicemia determinată de combinațiile contraceptive ce conțin estrogeni, mai mult decât rolul similar
al progesteronului);
10. acțiune anabolizantă (slabă);
11. excesul e implicat în apariția cancerului de endometru și neoplasmului de sân.
Indicații:
- terapie de substituție, în toate formele de insuficiență ovariană și menopauză (tratamentul de
lungă durată se asociază cu progestative pentru a induce cicluri artificiale, evitându-se hiperplazia
endometrului și creșterea frecvenței cancerului mucoasei uterine); asocierea cu progestative este indicată
și pentru inhibarea ovulației, în cazurile de dismenoree rezistentă la alte tratamente și pentru inhibarea
ovarului producător de cantități mare de estrogeni; profilaxia osteoporozei la menopauză, a vaginitei
atrofice, prevenirea tulburărilor premenopauză (suprimă bufeurile, transpirația);
- cancer de prostată; cancer de sân metastatice (dacă tumora exprimă receptori pentru estrogeni);
Ca preparat disponibil, se folosește estriol (indicații: tulburări atrofice – vulvă, vagin, uretră, vezică
urinară, piele). Nu influențează semnificativ endometrul și metabolismul.
Contraindicații: neoplasme estrogen-dependente; sângerări genitale de cauză necunoscută; insuficiență
hepatică; sarcină incipientă (risc de carcinoze sau adeenocarcinoame vaginale la pubertate la o parte din
copiii de sex feminin născuți din mame astfel tratate), trombembolism în antecedente, femei fumătoare
înrăite.
Efecte adverse ale analogilor estrogenici:
 anorexie, grețuri, vărsături;
 congestie și creștere de volum mamară;
 crește frecvența crizelor migrenoase și de astm bronșic și a crizelor epileptice, depresii;
 sângerări uterine
 colestază, retenție hidrosalină, edeme, creșterea tensiunii arteriale, sângerări spontane (în
special, când sunt utilizați în terapia menopauzei), creșterea frecvenței accidentelor tromboembolice.

Administrați în monoterapie, analogii estrogenici cresc frecvența epitelioamelor endometriale.

ANTIESTROGENII
Inhibitori și antagoniști ai estrogenilor
1. Modulatori selectivi de estrogen-receptor
• antagonişti parțiali ai receptorilor estrogenici: tamoxifen, toremifen;
• agonişti-antagonişti parțiali ai receptorilor estrogenici: raloxifen, bazedoxifen;
• agonişti antagonişti parțiali ai receptorilor estrogenici și inhibitor al estrogenilor endogeni: clomifen;

64
Tamoxifenul este un inhibitor competitiv al estradiolului la nivelul receptorilor (antagonist parțial) cu o
structură nesteroidiană și administrare intravenoasă, indicată în cazurile de cancer mamar menopauzal.
Efectele sale adverse includ senzație de căldură, cu roșeață, greață, vărsături, sângerare vaginală.
Raloxifen, bazedoxifen. Indicații: osteoporoza severă la intoleranță la bifosfonați, prevenirea cancerului
de sân la femeile aflate în postmenopauză. Reacții adverse: bufeuri, tromboze.
Clomifenul este un antagonist parțial al receptorilor de estrogen cu efect stimulativ asupra ovulației. Este,
de asemenea, inhibitor al sintezei endogen de estrogeni.
Farmacocinetiă: Se absoarbe rapid după administrarea internă, dar se excretă lent (la 5 zile după
administrare). Are circuit hepato-enterohepatic.
Este indicat în terapia de sterilitate. Reacții adverse: senzație de căldură cu roșeață, bufeuri, mărirea
ovarelor, cefalee, constipație, reacții alergice cutanate, greață, vertij, vărsături, anxietate, stres nervos,
depresie, oboseală, creștere în greutate, polakiurie, dureri de sân, administrarea de preparate clomifene
multiple, dureri la nivelul sânilor, sarcini multiple (10% incidență).
Contraindicații: sarcină, tumori ovariene, tulburări vizuale.
2. Antagonişti ai receptorilori estrogenici: fluestrant. Indicatii: cancer mamar rezistent la tamoxifen.
3. Inhibitori de aromatază
 inhibitori steroizi: testolactonă (inhibitor slab);
 inhibitori nenesteroizi: anastrozol, letrozol (inhibitori selectivi), exemestan (inhibitor
ireversibil), fadrazol.
Indicații: cancer mamar rezistent la tamoxifen.

Agenți inductori ai ovulaţiei

o agonişti parțialt ai receptorilor estrogenici și inhibitori ai sintezei estrogenilor endogeni:
clomifen;
o menotropine (sau gonadotropină menopauză umană): menotropinele (hMG) este un extract
purificat de FSH și LH;
o urofollitropina (uFSH) este un preparat purificat de FSH uman;
o folitropin alfa (rFSH) este FSH recombinant;
o gonadotropină corionică umană (hGC);
o gonadotropină sintetică: gonadorelin;
o antagoniști ai GnRH: acetat de cetrorelix;
Efecte adverse: bufeuri, cefalee, mărirea ovarelor, sarcina multiplă.

Pentru terapia sterilității datorate lipsei ovulației, se utilizează clomifen și menetropine (hMG – analog de
gonadotropină chorionică), iar pentru terapia sterilității datorate secreției crescute de prolactină se
utilizează bromocriptină.
Tamoxifen – descris la antiestrogeni; este un inhibitor competitiv de estradiol la nivelul receptorilor
(agent nesteroidic, cu administrare pe cale internă), indicat în cancerele de sân apărute la menopauză.
Efectele sale adverse includ senzație de căldură cu roșeață, grețuri, vărsături.
Clomifen – descris la antiestrogeni; este un antagonist parțial la nivelul receptorilor estrogenici, cu efect
stimulator asupra ovulației.
Menotropinele (hMG), împreună cu gonadotropina chorionică umană (hCG) sunt administrate pentru
stimularea ovulației (la pacientele la care ovulația nu se produce, dar care au ovare potențial funcționale;
la pacientele cu hipopituitarism și tulburări = deficite ale secreției gonadotrofinelor; pacientele cu
amenoree sau cicluri anovulatorii, tulburări ovulatorii asociate cu galactoree și hirsutism); stimularea
spermatogenezei la bărbați, cu deficiență gonadotropică izolată. Administrarea intermitentă, pulsatilă de
Gn-RH este eficientă în inducerea ovulației, la pacientele cu amenoree de cauză hipotalamică.
Bromocriptina este un agonist al receptorlui central D 2, antagonist al receptorilor dopaminergici D1,
adrenergici α și serotoninergici 5HT2, fără efecte pe musculatura netedă uterină. Inhibă secreția de

65
prolactină, fiind indicată ca inductor al ovulației la femei cu amenoree și niveluri crescute de prolactină.
Este contraindicată în caz de paciente cu tumori secretante de prolactină.

Contracepția hormonală

Niveluri de acțiune ale contracepției hormonale: cele administrate femeilor determină prevenirea, de la
caz la caz, a unei sau mai multora din următoarele: prevenirea ovulației, fertilizării, implantării.
După conținut, contraceptivele orale pot fi clasificate:
1. Contraceptive orale combinate (COC) (estroprogestative);
2. Contracepția doar pe bază de progestativ;
3. Contracepția sub formă de:
a) patch-urile transdermice;
b) implant subdermice;
c) dispozitive vaginale;
d) preparate injectabile;
4. Contracepția de urgență.
Cele administrate bărbaților, pot fi clasificate: testrosteron [singur sau asociat cu: analogi progestativi
(danazol / medroxiprogesteron)]; cyproteron; gossipol – afectare elementelor epiteliilor tubului seminifer
(cu păstrarea funcției endocrine testiculare); analogi Gn-RH (în studiu).

Utilizarea de contraceptive (combinații contraceptive) este indicată pentru femei în următoarele situații:
• planificare familială (evitarea unei sarcini nedorite);
• endometrioză;
• tulburări menstruale (dismenoree severă, sindrom premenstrual, menoragie);
• sindromul ovarului polichistic;
• acnee și hirsutim (formule ce conțin analogi progestativi cu efecte androgenice minime).

Contracepția orală combinată asociază estrogeni: etinilestradiol cu analogi progestativi (estrani:

C18, pregnani: C21):
 I-a generație:
 estrani: noretindron, noretinodrel, etinodiol;
 pregnani: medroxiprogesteron, clormadinonă;
 a II-a generație:
 levonogestrel, norgestrel, linestrenol;
 a III-a generație:
 dosogestrel, gestoden, norgestimate;
 a IV-a generație:
 estrani non-etilați: dienogest, drospirenonă;
 pregnani: nesteron, nomogestrol, trimegestron.
Presupune administrarea a doi hormoni steroizi de sinteză (estrogen + analog progestativ) în următoarele
maniere de administrare:
– monofazice: dozele de estrogen și cele de progestativ sunt constante pe parcursul unui ciclu de
administrare;
– bifazice: dozele de progestativ prezintă o singură modificare pe parcursul unui ciclu de
administrare (de obicei modificarea apare în ziua 12);
– trifazice: dozele de estrogen și / sau cele de progestativ prezintă două modificări pe parcursul
unui ciclu de administrare (de obicei din ziua 6 și ziua 12 de administrare);
Mecanism de acțiune:
- efectul contraceptiv este datorat inhibării ovulației (a eliberării ovulelor din ovare).
66
- modifică endometrul împiedicând implantarea, îngroașă mucusul cervical, îngreunând trecerea
spermatozoizilor în uter si trompe.
Folosire:
• contraceptivele orale combinate sunt disponibile sub forma de folii cu 21 de drajeuri sau 28 de
drajeuri (21 de pilule active – care conțin de hormoni &i 7 pilule inactive).
Eficiența:
• sunt deosebit de eficiente, dacă sunt utilizate corect și continuu.
Avantaje:
- sunt eficiente imediat, nu sunt legate de momentul actului sexual;
- reglarea menstruațiilor, diminuarea intensitații și duratei sângerarilor;
- reducerea durerilor menstruale;
- protejează împotriva cancerului endometrial si ovarian;
- previn sarcina ectopică.
Dezavantaje:
• nerespectarea orarului duce la dispariția protecției;
• eficiența poate fi diminuată în cazul interacțiunii cu alte medicamente.
Preparatul Estrogen Pregestativ

denumire cantitate denumire cantitate

(mg) (mg)
monofazice norgestimat
Cilest® (retras) etinilestradio 0,035 ciproteron 0,25
Dianne-35® l 0,035 acetat 2
(retras) 0,03 (antiandrogen) 0,075
Femoden® 0,03 gestoden 0,15
Marvelon® 0,03 dosogestrel 0,15
Microginon 21, 0,05 levonogestrel 0,075
28®, Minidril®, 0,05 gestoden 0,125
Rigevidon®, 0,035 levonogestrel 0,25
Stediril 30® 0,0375 levonogestrel 0,75
Minulet® 0,03 linestrenol 3
Neo-stediril® drospirenone
Ovidon®
Restovar®
Yasmin® (retras)
bifazice etinilestradio levonogestrel
Anteovin® l 0,05 / 0,05 0,05 /
0,125
trifazice etinilestradio
Trinordiol 21® l 0,03 / levonogestrel 0,05 /
Triquilar® 0,04 / 0,03 noretisteron 0,075 /
Tri-regol® 0,035 / 0,125
Trinovum® 0,035 / 0,05 /
0,035 0,075 /
0,125
Efecte biologice
• efecte pe metabolismul lipidic:
– ↑ concentrația colesterolului biliar → risc de calculi biliari;

67
– ↑ TG (estrogenii), ↑ HDL (estrogenii)
– progestativele ↑ LDL și ↓ HDL.
• efecte pe metabolismul glucidic:
– ↑ absorbția glucidelor la nivelul tractului gastrointestinal;
– prostativele cresc nivelul bazal al insulinei și secreția de insulină;
– scăderea toleranței la carbohidrați (mai ales în cazul progestativelor tip norgestrel – analogul
progestativ este derivat al 19-nortestosteronei);
• efecte asupra ovarelor:
– deprimarea funcției ovariene (în administrare cronică);
– reducerea în volum a ovarelor;
• efecte asupra uterului:
– hipertrofia colului;
– formarea de polipi cervicali;
– scăderea secreției de mucus cervical;
– atrofie glandulară intensă, cu reducerea sângerării genitale până la amenoree (în special în cazul
celor în care analogul progestativ este derivat al 19-nortestosteronei: norgestrel, dosogestrel, etinodiol,
linestrenol, noretinodrel); uneori amenoreea persistă ani după întreruperea terapiei;
• efecte asupra sânilor:
– galactoree;
– creșterea în volum a sânilor;
– în doze mare, combinațiile estro-progestative suprimă lactația;
• sângerări neregulate;
• stări, depresive, iritabilitate crescută;
– efecte cardiovasculare:
– accidente tromboembolice cu o frecvență proporțională cu cantitatea de estrogen a preparatului;
• ↓ inotropismului, cu creșterea TAs și a TAd și a cronotropismului;
• efecte la nivel hepatic:
– alterarea sintezei unor α2-glubuline serice și a fibrinogenului;
– scăderea haptoglobinelor serice;
– scăderea fluxului biliar;
– creșterea proporției acidului colic și scăderea proporției acidului chenodeoxicolic în aczii biliari
→ colelitiază);
– ictere colestatice (datorate progestativelor).
• creșterea nivelului plasmatic a α2-glubulinei care leagă cortizolul, creșterea eliminării urinare a
cortizolului liber;
• creșterea activității reninei plasmatice, creșterea secreției de aldosteron;
• creșterea nivelului plasmatic a proteinei care leagă tiroxina (T4);
• creșterea nivelului plasmatic al SHBG, rezultând scăderea nivelului plasmatic al androgenilor.

Efecte adverse
Severe
– La nivel vascular: tromboze → riscul crește considerabil la persoanele de peste 35 de ani și la
fumătoare;
• boală tromboembolică venoasă;
• infarct miocardic;
• infarct cerebral;
– Tulburări gastrointestinale:
• icter colestatic;
• afectarea veziculei biliare (colecistite, colangite);
– SNC: depresie;
68
 – tumori maligne: risc crescut de cancer de sân și de col uterin (însă este redus riscul de cancer de
endometru şi ovar).
Moderate
– de cancer ovarian sau endometrial prin utilizarea de contraceptive hormonale);
– sângerări intermenstruale;
– creșterea în volum a sânilor;
– retenție lichidiană (edeme);
– creștere ponderală (cu precădere în cazul celor în care analogul progestativ prezintă o marcată
acțiune androgen-like: norgestrel, noretindronă, etinodiol, levonogestrel, linestrenol);
– pigmentație cutanată (mai ales în cazl femeilor cu tenul închis la culoare);
– exacerbarea acneei (cu precădere în cazul celor în care analogul progestativ prezintă o marcată
acțiune androgen-like);
– hirsutism (cu precădere în cazul celor în care analogul progestativ este derivat al 19-
nortestosteronei: norgestrel, dosogestrel, etinodiol, linestrenol, noretinodrel);
– anemie prin deficit de acid folic;
– infecții vaginale;
– amenoree (în general → doar în lunile de după întreruperea administrării, dar sunt cazuri când
amenoreea secundară este pe parcursul câtorva ani);
Cu grad redus de severitate
– grețuri;
– dureri la nivel mamar, sângerări;
– edeme;
– cefalee;
– scăderea toleranței la glucoză administrată oral;dislipidemie: estrogenii: ↑ TG, ↓ LDL;
componenta progestativă: ↓ HDL, ↑ LDL.

Contraindicații
• sarcină;
• tromboflebite, fenomene tromboembolice, tulburări cardiovasculare sau cerebrale;
• neoplazii estrogen-dependente;
• insuficiență hepatică;
• astm bronșic;
• migrene;
• diabet;
• hipertensiune arterială;
• nevrite optice;
• nevrite retrobulbare;
• convulsii;
• eczeme.

Contraceptivele orale numai cu progestageni

Sunt preparate ce conțin un singur hormon (un progestativ), în cantități mai mici decât pilulele combinate.
Ele nu conțin estrogen.
Mecanism de acțiune:
- efectul contraceptiv este datorat îngroșării mucusului cervical, îngreunând trecerea spermatozoizilor în
uter si trompe;
- la aproximativ jumatate din ciclurile menstruale inhibă ovulația (eliberarea ovulelor).
Folosire: se administrează o pilulă în fiecare zi, fără pauză și fără să se țină cont de momentul apariției
menstruațiilor.
Eficiența: sunt deosebit de eficiente, dacă sunt utilizate corect și continuu.
69
! Important este ca administrarea sa se facă în fiecare zi, aproximativ la aceeași oră.
Se utilizează cu precădere în situația în care administrarea de estrogeni este contraindicată.
Avantaje:
• sunt eficiente imediat, nu sunt legate de momentul actului sexual;
• nu au efecte secundare estrogenice (nu cresc riscul complicaiilor legate de estrogen);
• administrarea e foarte simplă;
• reduc durerile menstruale;
• protejează împotriva cancerului endometrial;
• scad incidența bolilor benigne ale sânului,
• pot fi utilizate de femeile care alăptează;
• pot fi folosite de către femeile care fumează.
Dezavantaje:
• pot apare modificări ale ciclurilor menstruale (mici sângerări între menstruații, amenoree,
menstruații prelungite sau abundente), posibil timp de mai multe luni;
• modificări ale masei corporale (creșteri sau scăderi).
• la femeile care alăptează, pot produce modificarea calității și gustului laptelui matern;
• uneori oprirea lactației.

Implantele subdermice
Acestea sunt 6 capsule subțiri, flexibile (de dimensiunea unui chibrit) care conțin un progestativ
asemănător hormonului natural produs de organismul femeii. Se implantează sub piele, în partea
superioară a brațului.
Mecanism de acțiune:
• hormonul este eliberat din cele 6 capsule în sânge, lent, constant, în cantități foarte mici;
• efectul contraceptiv este datorat îngroșării mucusului cervical, cu îngreunarea trecerii
spermatozoizilor în cavitatea uterina si trompele uterine.
• inhiba ovulația la aproximativ jumatate din ciclurile menstruale.
Eficiența: sunt deosebit de eficiente. Un set de capsule previne sarcina timp de cel puțin 5 ani.
Avantaje:
• previn sarcina pe perioada foarte lungă, dar cu efect reversibil;
• administrarea nu sunt legată de momentul actului sexual;
• nu necesita administrare zilnică, la aceeasi oră;
• fertilitatea revine aproape imediat după extragerea capsulelor;
• nu au efecte secundare estrogenice (nu cresc riscul complicațiilor legate de estrogen);
- ajuta la prevenirea sarcinilor ectopice;
- pot preveni apariia cancerului endometrial;
- femeile nu pot începe sau întrerupe singure tratamentul. Capsulele trebuie sa fie inserate și extrase
de personal medical instruit în acest sens.
Dezavantaje:
• pot apare modificări ale ciclurilor menstruale (mici sângerări între menstruații, amenoree),
• pot produce creșterea dimensiunii ovarelor sau a chisturilor de ovar preexistente.
Efecte adverse:
• grețuri;
• nervozitate;
• acnee sau erupții cutanate;
• modificarea apetitului alimentar;
• creșterea masei corporale.
Patch-urile transdermice
Avantaje:
• administrare comodă (se înlocuiește patch-ul în fiecare săptămână);
70
 • ameliorează dismenoreea;
• reduc riscul de cancer ovarian, de fibroză chistică ovariană;
• reduc riscul de cancer de colon;
• previn apariția tumorilor benigne de sân.
Dezavantaje:
• sunt vizibile pe piele;
• pot cauza iritații cutanate locale.
Efecte adverse:
• cefalee;
• grețuri;
• tensiune mamară;
• sângerări intermenstruale.

Alte forme de contracepție hormonală

patch-uri transdermice etinilestradiol + norelgestromin / etonorgestrel;
inele vaginale etinilestradiol + etonorgestrel
Contraceptivele injectabile
Aceste preparate conțin un progestativ sau un progestativ și un estrogen.
Mecanism de acțiune:
• efectul contraceptiv este datorat inhibării ovulației;
• îngroașă mucusul cervical îngreunând trecerea spermatozoizilor în cavitatea uterina si trompele
uterine.
Folosire: se administrează o injecție în fiecare lună sau din 3 în 3 luni.
Eficiența: sunt foarte eficiente. O injecție previne sarcina timp de o lună sau de 3 luni.

Contracepția hormonală de urgență (după contactul sexual)

Sunt cunoscute sub denumirea de “pilula de a doua zi”, denumirea corectă este de contraceptive
secundare, contraceptive de urgență.
Deoarece implantarea oului în uter se realizează abia după aproximativ 6 zile de la fertilizare, aceasta
perioada de timp permite utilizarea unor metode contraceptive pentru prevenirea unei sarcini nedorite.
Acest tip de contracepție presupune metode utilizate de urgență și nu de rutină, recomandate a fi utilizare
în următoarele situații:
• în cazul unui contact sexual neprotejat, întâmplător;
• în cazul eșecului metodei contraceptive folosite: utilizarea incorectă sau ruperea metodelor
contraceptive de barieră (prezervativ, diafragma), erori în calculul perioadei permise din cadrul
abstinenței periodice.
Deși reprezintă o alternativă preferabilă avortului și mult mai puțin traumatizantă, contracepția de urgență
trebuie sa rămână doar o metodă utilizată ocazional.
• Se administrează la maxim 72 ore post contactul sexual);
• Acționează:
• în principal prin prevenirea implantării
• secundar prin:
– prevenirea sau întârzierea ovulației;
– inhibarea migrației ovocitare;
– alterarea funcției corpului luteal.
I. Preparate hormonale:
1. preparate combinate, estroprogestative administrate în 2 prize la interval de 12 ore, tratamentul
fiind inițiat în primele 72 de ore de la contactul sexual neprotejat (etinilestradiol + levonogestrel);
2. preparate numai pe baza de progestative: cel mai utilizat fiind levonorgestrelul administrat în
primele 48 de ore de la contactul sexual neprotejat, doza repetându-se la 12 ore (ex. Postinor 2);
71
3. estrogeni în doze mari: etinilestradiol în doze mari, timp de 5 zile, tratamentul fiind inițiat în
primele 72 de ore de la contactul sexual neprotejat.
II. Antiprogestativele:
• Mifepristona (RU 486): este un antiprogestativ de sinteză antagonist progestativ și antagonist al
receptorilor pentru GCS, care poate fi administrat în doză unică în primele 5 ore după contactul sexual
neprotejat;
• Epostane.
! Estrogenii și antiprogestativele nu fac parte din metodele utilizate în mod curent.
Efecte adverse:
• grețuri, vărsături, uneori severe;
• perturbări ale echilibrului hormonal, manifestate în special prin tulburări ale ciclului menstruale
(sângerări intermenstruale importante);
• tensiune mamară;
• dureri în abdomenul inferior;
• oboseală, cefalee, vertij.
Contraindicații:
• unele boli cardiovasculare ca: tromboze venoase, inclusiv accidente cerebrovasculare, embolie
pulmonară, hipertensiune arterială, afecțiuni coronariene, infarct de miocard;
• tulburari de cauză vasculară retiniană sau cerebrală (glaucom, migrenă), la purtătoarele de lentile
de contact, care pot prezenta tulburări datorita edemului cornean;
• afecțiuni hepatice: adenomul hepatic, carcinomul hepatocelular, litiaza biliară.

Contracepția hormonală administrată bărbaților

Forma contraceptivă hormonală pentru barbați care este cea mai aproape de a fi aprobată pentru punere pe
piaţă combină un implant care eliberează lent progesteron, cu injectarea de androgen (testosteron).
Implant progesteronic → protecție contraceptivă timp de 12 luni (inhibiția spermatogenezei), dacă
este suplimentat cu administrarea de androgeni la fiecare trei luni.
Producerii de spermatozoizi revine la parametri normali la 6 luni de la orpirea utilizarii metodei
contraceptive.
Progesteronul → ↓ concentrația de testosteron:
• ↓ libidoul barbatului;
• ↓ mineralizării ososase.
Pentru a evita aceste inconveniente, i se va administra bărbatului, o dată la 4 luni, testosteron (injectabil).
Efecte adverse:
• greață;
• icter;
• cefalee.
Avantaje:
• nu trebuie administrată zilnic, la o anumită oră;
• metoda este eficientă și complet reversibilă.

Gossipol
Mecanism de acțiune: afectare elementelor epiteliilor tubului seminifer (cu păstrarea funcției endocrine
testiculare);
Efect adverse: hipokaliemie (posibil determinantă de paralizii musculare tranzitorii).

ANDROGENII ȘI ANTIANDROGENII
Androgeni naturali sunt testosteronul, dihidrotestosteronul, androstendiona, dehidroepiandrosteron.
Ei au proprietăți anabolizante și androgenice.

72
Testosteronul este principalul hormon androgenic. Se formează în celulele interstițiale (Leydig) ale
testiculelor și, în cantități mici, derivă din metabolismul androgenilor mai puțin potenți secretați de
cortexul suprarenalelor și ovarele.
Farmacocinetică. În testicul, este transformat în dihidrotestosteron (enzima impliată: 5-α-reductaza) și
androstendion.
În sânge, circulă liber (2%), legat de SHBG (sex-hormone binding globullin), iar restul legat de o
albumină.
O mică parte din androgeni este transformată în estrogeni, în țesutul adipos, muscular, hipotalamus; restul
este transformat în produși inactivi (androsteron, epiandrosteron, ethicholanon), suferind conjugare
hepatică și eliminare renală.
Mecanismul de acțiune este similar celui al altor hormoni sterolici, implicând legarea la receptori
specifici intracelulari, care reglează transcripția unor gene țintă (sintezele de “DNA-direcţionate”),
ARNm şi alte sinteze proteice.
Efecte biologice:
 stimulează producerea spermatozoizilor în tubii seminiferi (stimulează și menține funcția sexuală
la bărbați = stimulează și menține spermatogeneza);
 la pubertate, stimulează dezvoltarea organelor genitale și apariția caracterelor sexuale secundare
masculine;
 au un important rol anabolic: la pubertate stimulează, într-o primă etapă, creșterea osoasă, pentru
ca apoi să determine închiderea cartilajelor de creștere epifizale; stimulează dezvoltarea masei musculare
și producerea hematiilor; creșterea retenției de azot, calciu, sodiu, potasiu, clorura si fosfat.
La bărbatul adult, în lipsa androgenilor, glandele sexuale secundare se atrofiază, iar caracterele sexuale
secundare se estompează; apare scăderea progresivă a forței musculare, osteoporoză.
La femei, excesul androgenic provoacă masculinizare și tulburări ale ciclului menstrual.
Androgenii utilizați în terapie sunt androgeni naturali, androgeni semisintetici și androgeni cu proprietăți
anabolice.

Analogii androgenilor
În terapie, se folosesc compuși cu inactivare mai lentă la nivel hepatic. Esteri sau suspensii de
microcristale ale testosteronului(propionat, enantat, cipionat) au administrare intramusculară, iar
compusși precum metiltestosteron, fluoximestron, mesterolon au administrare pe cale internă (mesterolon
nu e metabolizat cu formare de estrogeni, având avantajul de a nu provoca atrofii testiculare).
Farmacocinetică: testosteronul natural, în forma sa liberă, neesterificată, are o durată foarte scurtă de
acțiune, prin urmare trebuie administrat zilnic intramuscular. Esterificarea testosteronului (sărurile de
propionat / enantat / cipionat / undecanoat rezultat) mărește durata acțiunii, astfel că astfel de compuși pot
fi injectați o dată la fiecare 7-14 zile. Alte căi de administrare: sublinguale, transdermice.
Testosteronul are raportul dintre activitatea androgenică și activitatea anabolică de 1: 1.
Indicații ale testosteronului:
 terapia de substituție androgen la bărbați:
o pubertatea întârziată sau creșterea întârziată a băieților (insuficiență testiculară, insuficiență
hipofizară, stimularea creșterii băieților în faza prepubertală);
o femei cu tumori de sân, anterior menopauzei;
o în asociere cu estrogeni la femeile aflate în postmenopauză (eliminarea sângerării endometriale);
 ca anabolic (pentru a inversa pierderea proteinei după traumatism, chirurgie sau imobilizare
prelungită și la pacienții cu boli debilitante, convalescență);
 la bărbați: anemie (în anemii refractare, cum ar fi anemia aplastică);
 pentru contracepție masculină (deoarece dozele mari reduc spermatogeneza).
Contraindicații: sarcină, alăptare, cancer de prostată sau glandă mamară (la bărbat), sugari și copii mici.
Efecte adverse:

73
o retenție de sodiu și apă (uneori edeme), hipercalcemie, creșterea LDL-colesterolului,
scăderea colesterolului HDL;
o creșterea hematocritului;
o doze mari la bărbații adulți → suprimă spermatogeneza, determină modificări degenerative
ale tubulilor seminiferi, ginecomastie;
o doze mari la băieții adulți la pubertate timpurie → închiderea epifizelor, stoparea creșterii
liniare, dezvoltarea sexuală precoce (nanism);
o la femei → suprimă activitatea ovariană și menstruația, masculinizare (hirsutism sau
alopecie de tip masculin, îngroșarea vocii, atrofia sânilor și țesutului endometrial, pielea groasă, acneea,
creșterea libidoului, suprimarea lactației);
o ictere colestatice (la analogii cu subtituții alchilice la C17: fluoximesteron, metiltestosteron);
o retenție urinară, prin hiperplazie prostatică la vârstnici;
o epitelioame hepatice, la bărbații tratați cu androsteron pentru anemii aplastice;
o atrofie testiculară, prin inhibarea secreției de gonadotrofine (FSH; LH).
Masculinizarea organelor genitale externe ale fătului feminin poate apărea dacă androgenii sunt
administrați în timpul sarcinii.
Insuficiența androgenului este cauzată de deficiența testiculară [→ în hipogonadismul primar] sau de
deficitul axului hipotalamo-pituitar-adrenal [→ în hipogonadismul secundar; tratamentul trebuie început
la pubertate].

Androgenii semisintetici
În terapie se utilizează următorii androgeni semisintetici:
• metiltestosteron și fluoximeteron pentru terapia de substituție androgenă și pentru cancerul de sân
avansat la femeile care sunt de 1 până la 5 ani în postmenopauză sau în premenopauză;
• mesterolonul pentru terapia de substituție androgenică.
Particularitati:
Metiltestosteronul, fluoximeteronul: se administrează pe cale orală; au efecte hepatotoxice și sunt
metabolizate la estrogeni; mesterolonul: nu este metabolizat la estrogeni, prin urmare nu inhibă secreția
de gonadotrofină sau spermatogeneza.

ANABOLIZANȚII

Androgenii cu activitate anabolică sunt indicați ca anabolizanți după boala debilitantă. Prin convenție,
raportul între activitatea anabolizantă și acea de stimulare a funcției sexuale este considerat de 1:1 pentru
hormonii sexosteroizi androgeni, iar structurile chimice în cazul cărora raportul este deplasat mult în
favoarea activității anabolizante pot fi catalogate drept sexosteroizi anabolizanți.
Exemple: etilestrenol (valori ale raportului de 4-8:1), nandrolon fenpropionat (valori ale raportului de 3-
6:1), nandrolon decanoat. Sunt indicați în anemia, osteoporoză, stimularea sintezei proteice, având efecte
adverse similare testosteronului.
În terapie se utilizează:
 derivați de testosteron:
o testosteron, metiltestosteron, fluoximeteron;
o metandienonă (metandrostenolonă) (1: 3) (de asemenea, activitatea progestativă scăzută);
o metenolonului;
 derivați de nandrolonă:
o nandrolon fenpropionat (1: 3 - 1: 6) sau decanoat (1: 2,5 - 1: 4);
o etilenstrenol (1: 4 - 1: 8) (are, de asemenea, activitate progestativă scăzută);
o altele: trenbolon; boldenonul;
 dihidrotestosteron → derivați:
74
 o stanozolol (1: 3 - 1: 6);
o propionat de drostanolon (dromostanolonă) (1: 3 - 1: 4);
o oximetolonă (1: 3);
o oxandrolonă (1:13).

ANTIANDROGENII.
Substanțele cu acțiune inhibitorie asupra efectelor androgenice și antiandrogenii se utilizează în terapia
cancerului de prostată androgen-dependent. Antiandrogenii se mai utilizează și pentru a trata pubertatea
precoce la băieți, hiperplazia benignă de prostată, alopecia de cauză androgenică.
Cyproterona este preferată pentru tulburări sexuale la bărbați.
La femei, antiandrogenii (Spironolactona, Ketoconazol) sunt utilizați pentru a trata sindromul ovarului
polichistic, hirsutismul și acneea.

Clasificarea supresoarelor androgenice și a antiandrogenilor:

1. Determină supresie a producției androgenilor → analogi Gn-RH: leuprolidă, nafarelin, goserelin,
buserelin, triptorelin, histrelin;
2. Antiandrogenii:
o inhibitori ai receptorilor androgenici:
 structuri nesteroidiene: flutamidă, bicalutamidă, nilutamidă;
 structuri steroid: cyproterone, megestrol;
o inhibitor al sintezei steroizilor: ketoconazol;
o inhibitor al receptorilor pentru aldosteron și androgen: spironolactonă (structură steroidiană);
o inhibitori ai 5-α reductazei: finasteridă, dutasteridă.

Ciproteron acetat este cel mai frecvent utilizat dintre antiandrogeni, fiind un antagonist competitiv al
receptorilor pentru androgeni, dar determinând și scăderea producției de testosteron. Are și puternice
efecte progestaționale. Este indicat pentru inhibarea impulsului sexual la delincvenții sexuali, în cancerul
de prostată, hirsutism la femei, contracepție hormonală.
Buserlina este un nonapeptid, analog de GnRH, dar cu durată de acțiune net prelungită. În doze mari,
blochează receptrii pentru GnRH și secreția de gonadotropine, scăzând secreția de testosteron. Este
indicată în terapia cancerului de prostată (are efecte similare estrogenilor, dar efectele adverse suntt mult
mai reduse).
Leuprolide-acetat este un analog de GnRH, care blochează receptorii pentru gonadotropină și suprimă
secreția de gonadotrpoine, indicat în terapia cancerului de prostată.
Flutamid este un substituient anilidic, antagonist competitiv al receptorilor androgenici, indicat în terapia
cancerului de prostată. Efectele adverse includ ginecomastie (intensitate medie, efet frecvent) și
hepatotoxicitate (moderată, reversibilă). Bicalatamida, nilutamida au mecanism de acțiune similar, efecte
adverse sau indicații similare.
Spironolactona este un antagonist al aldosteronului, dar care antagonizează dihidrotestosteronul la nivelul
celulelor țintă și scade activitatea 17-hidroxilazei, cu scăderea consecutivă a nivelurilor plasmatice de
testosteron și androstendion (modulator selectiv la nivelul receptorilor androgenici) (de aceea trebuie
utilizat cu prudență la pacienții cu carcinom metastatic de prostată). Este indicată în terapia hirsutismului
la femei , în special în sindromul ovarului polichistic. Alte indicații: diuretic care economisește potasiu
pentru edem refractar (de la ciroză hepatică, sindrom nefrotic) și pentru ascite asociate cu malignitate,
insuficiență cardiacă, hiperaldosteronism primar.
Ketoconazolul recunoaște ca mecanism de acțiune: inhibarea sintezei steroizilor suprarenali și gonadali.
Ketoconazolul este un medicament antifungic, indicat ca antiandrogenic în cancerul de prostată,
hirsutism, pubertate precoce.

75
Inhibitorii de 5-α reductază (enzima care transformă precursorii steroizilor în androgeni): finasteridă,
dutasterida au drept indicații: hipertrofia prostatică benignă și alopecia androgenetică la bărbați. Efecte
adverse: scăderea libidoului, disfuncția erectilă, tulburările de ejaculare, ginecomastie.

Inhibitori ai sintezei de glucocorticosteroizi și antagoniști ai glucocorticosteroizilor

Inhibitori ai sintezei de glucocorticosteroizi: metyrapone, aminoglutetimid, ketoconazol, mitotan,

amphiteron B, trilostan.
Metapiron inhibă 11-hidroxilarea la nivel de glandă corticosuprarenală (etapa finală în sinteya
corticosteroizilor), cu scăderea consecutivă a producției de cortisol și corticozon.
Este indicat în testarea diagnostică a capacității hipofizei anterioare de a produce ACHT (este
medicamentul de elecţie pentru testarea capacităţii axei hipotalamo-hipofiyare de a secreta ACTH),
sindrom Cushing (datorită tumorilor maligne: tumorilor hipofizare, hiperplaziei suprarenale, secreției de
ACTH ectopice sau la gravide), tumori hipofizare sau tumori cu secreție ectopică de ACTH, hiperplazii
ale corticosuprarenalei, pentru a limita efectele adverse ale glucucorticosteroizilor, în imunosupresia
chirurgicală sau datorată iradierilor terapeutice.
Efectele adverse minore includ amețeli tranzitorii, tulburări gastrointestinale tranzitorii, iar cele majore
sunt reprezentate de edeme (retenție hidrosodată), hirsutism.
Aminoglutetimid este un inhibitor al sintezei tuturor corticosteroizilor (glucocorticoizi,
mineralocorticoizi, estrogeni și androgeni) și inhibă, de asemenea, aromataza (enzima care transformă
androgenii în estrogeni). Este indicat în carcinoame de sân (reduce secreția de estrogeni și androgeni) şi
prostată, secreţie ectopică de ACTH, iar asociat cu ketoconazol se poate utiliza în terapia cancerului
adrenogenital / sindromului Cushing asociat afecţiunilor tumorale maligne.
Ketoconazol este antifungic )prin inhibarea secreţiei fungice de ergosterol), inhibitor enzimatic al
metabolizării medicamentelor, dar și inhibitor al sintezei hormonilor steroizi (prin inhibarea sinteyei de
17-α-hidroxilază / C17,20 liase [CYP17A1]), indicat în sindromul Cushing şi în caz de tumori prostatice
androgen-dependente. Inhibă: în concentrații scăzute → sinteza androgenului; în concentrații ridicate →
sinteza tuturor hormonilor steroizi suprarenali și gonadali.
Mitotan prezintă o acțiune citotoxică neselectivă asupra cortexului suprarenale la câini și într-o măsură
mai mică la om. Este indicat în carcinomul glandei corticosuprarenale. Efecte adverse: diaree, grețuri,
vărsături, depresie, somnolență, erupții cutanate.
Trilostanul blochează sinteza de glucocorticoizi, mineralocorticoizi și suprarenala(prin inhibarea
hidroxisteroid dehidrogenază 3-β / izomerază delta 5-4). Se indică în sindrom Cushing,
hiperaldosteronism primar, cancer mamar. Efecte adverse: tulburări gastrointestinale, cefalee, ameţeli,
oboseală.
Amfenona B a fost primul inhibitor al sintezei glucocorticoizilor, se mai recomandă astăzi.
Abiraterona inhibă 17 α -hidroxilază / C17,20 lyaza (CYP17A1).Este un promedicament, indicat în
cancere de prostată refractare la alte terapii.
Aceste medicamente ar putea precipita insuficiență adrenală acută; astfel, ele trebuie monitorizate.

Antagonişti ai receptorilor pentru glucocorticosteroizi: mefipristone. Este şi antagonist al receptorilor

pentru progesteron. Indicatii: Cushing ectopic, întreruperea sarcinii intrauterine până în ziua 49 a sarcinii.

Influențarea farmacologică a funcției tiroidiene

Hormonii tiroidienei sunt sintetizați din celulele foliculilor tiroidinei hormonii T4 (L-tiroxina) și T3 (L-
triiodotirona – de patru ori mai activă decât T4), iar din celulele interfoliculare: calcitinina.
Etapele biosintezei presupun: iodocaptare [absorbția de iod din sânge în glanda tiroidă (iodul provine de
la hrana ingerată, apă sau medicamente)], procesul de iodinare (oxidarea iodurii la iod elemental, prin
intervenţia peroxidazelor tiroidiene), proces de iodare (organificarea iodurii), având ca rezultat formarea

76
de monoiodotirozină (MIT) și diiodotirozină (DIT), cuplarea tirozinelor (catalizată de peroxidaze), cu
formare de T3, T4 și rT3 (revers T3).

Farmacocinetică
Hormonii sunt transportați plasmatic de către o tiroglobulină (TGB), având metabolizare hepatică (35%
din T4 se transformă în T3 – reacția este favorizată de catecolamine).
Mecanism de acțiune
Receptorii pentru hormonii tiroidieni sunt receptori nucleari, făcând parte din familia de proteine care
include și proteinele c-erb oncogene. Homeostazia organismului depinde de densitatea acestor receptori.
Receptorii pentru T3 există în două forme: α și β. Concentrațiile diferite de receptori, din diverse țesuturi,
pot determina variații ale efectului T3 în diverse structuri.
Hormonii tiroidieni sunt transportați activ în citosol, are se cuplează cu receptorii, acești receptori
desprinzându-se de pe proteinele de legare cu degajare de energie. Astfel, complexul hormon tiroidian –
receptor este transportat activ în nucleu, unde se leagă de situsuri nucleare, determinând sinteze specifice
de ARN (ceea ce determină sinteze proteice specifice și activări enzimatice).
Efectele metabolice ale hormonilor tiroidieni sunt mediate prin activarea receptorilor nucleari, care
conduc la creșterea formării de ARNm (determină sinteze proteice). Efectele calorigene induse prin
intermediul hormonilor tiroidieni sunt mediate prin creșterea formării de Na +/K+-ATP-ază, și în
consecință, prin creșterea turn-overului ATP și a consumului de oxigen. Stimularea rceptorilor nucleari
duce la creșeterea sintezei de receptori beta-adrenergici, ceea ce explică creșterea sensibilității la
catecolamine a pacientului cu hipertiroidie.

Influențarea farmacologică a funcției tiroidiene

1. În hipotiroidism: liotironina (T3), levotiroxina (T4), liotrix (T4), pulbere uscată de tiroidă.
2. Profilaxia gușei endemice: iodura de potasiu (KI).
3. În hipertiroidism se indica antitiroidiene de sinteză:
3.3.1. Tioamide: methimazole, carbimazole, propiltiouracil.
3.3.2. Ioduri.
77
3.3.3. Inhibitori anionici: perclorat, pertechnetate, thiocyanate.
3.3.4. Iod radioactiv (131I).
3.3.5. Substanțe de contrast iodate: ypodate, acid iopanoic.
3.3.6. Betablocante (propranolol) sau neurosimpaticolitice periferice (guanetidina).
4. În cancer tiroidian: Iod radioactiv (131I), doxorubicina, bleomicina, fluorouracil, melfalan.

Liotironina (T3), levotiroxina (T4), liotrix (raportul T4:T3 este 4:1) și pulberea uscată de tiroidă (extract
uscat tiroidian din tiroidă de porc sau amestec porc + vită) sunt indicate în terapia substitutivă a
insuficienței tiroidiene și în profilaxia cretinismului gușogen (imediat după naștere). T4 este mai puțin
activ, dar are o durată de acțiune mai lungă, iar lvotiroxina e preferată în terapia hipotiroidismului. Alte
utilizări: pentru a suprima producția de TSH în tratamentul carcinomului tiroidian; ca agent de diagnostic
pentru diagnosticul diferențial al hipertiroidismului. Efectele adverse sunt corespund hipertiroidismului și
sunt reprezentate de aritmii (mortale la doze mari), creșterea tensiunii arteriale, angină pectorală, dureri de
cap, neliniște, excitabilitate, insomnie, tremor, slăbiciune musculară și crampe, intoleranță la căldură,
transpirație, înroșire, febră, scădere în greutate, tulburări menstruale, diaree și vărsături, osificarea
prematură a cartilajelor de creștere. Contraindicațiile sunt reprezentate de aritmii, insuficiența cardiacă
severă, hipertensiunea arterială, infarct miocardic acut, angină pectorală. Se recomandă precauții la
pacienții vârstnici.
În lipsa iodului, scade sinteza de T3 și de T4, tiroida se hipertrofiază pentru a capta mai mult iod din sânge,
dar nu reușește să asigure necesarul de T3 și de T4, iar gușa va fi însoțită de insuficiență tiroidiană.
Iodura de potasiu: dozele mici (1mg de 2-3 ori săptămânal) sunt utile în profilaxia gușei endemice,
inclusiv a hipotiroidismului la nou născut sau cretinismului gușogen, dar și pentru radioprotecție – pentru
a satura tiroida cu iod, când se preconizează a se utiliza compuși cu iod radioactiv în scop diagnostic sau
terapeutic, a căror captare de către tiroidă e de nedorit); dozele mari (150-300mg/zilnic, 10-14 zile) se
administrează preoperator, în caz de hipertiroidie, deoarece scad volumul și vascularizația tiroidei,
consistența ei devenind mai fermă. Efecte adverse: iodism (erupție acneiformă, febră, conjunctivită,
rinoree, gust metalic, ulcerații ale membranei mucoase).

Terapia hipertiroidismului → agenţi antitiroidieni.

Terapia cu antitiroidine de sinteză are drept scop: vindecarea medicamentoasă a bolii Basedow, pregătirea
preoperatorie pentru pacienţii cu hipertiroidie, terapia crizei tireotoxice. Este contraindicată în caz de
sarcină și alăptare; în cursul terapiei este obligatorie efectuarea periodică a hemoleucogramei de control.

Antitiroidiene de sinteză:

Tioamidele (methimazole =tiamazole, carbimazole, propiltiouracil) inhibă sinteza hormonilor tiroidieni

prin blocarea iodinării şi a organificării iodului, a cuplării iodotirozinelor, inhibarea conversiei periferice
a T4 în T3.
Farmacocinetică. Propiltiouracil suferă un puternic efect al primului pasaj. Legarea de proteinele serice
este redusă. Traversează bariera hematoencefalică și fetoplacentară, însă în mică măsură (se pot
administra în sarcină), dar trec în lapte.
Se indică în tireotoxicoze (medicație de elecție), hipertiroidismul, inclusiv cel în cadrul bolii Basedow sau
a nodulilor tiroidieni hiperfuncționali, prepararea pacienților hipertiroidieni pentru tiroidectomie, ca
adjuvant la terapia radio-iodică.
Efecte adverse: leucopenii (moderate; cele mai frecvente), agranulocitoză (cele mai severe); reacții de tip
maculo-papular cu prurit (cel mai frecvent), febră, vasculite, dureri articulare, reacții de tip lupus-like;
icter colestatic, hepatite; limfadenopatii, hiperprotrombinemie, vasculite, polisinovite (artralgii),
hipoprotrombinemie, greață și vărsături, disconfort gastric, cefalee, prurit.

78
Propiltiouracilul este preferabil în timpul sarcinii (faţă de carbimazolul sau tiamazolul) și în alăptare,
deoarece penttrarea în laptele matern se produce mai lent.

Iodurile (iodură de postasiu KI, soluţie Lugol) recunosc drept mecanism de acțiune inhibarea sintezei
hormonilor tiroidieni (inhibă organificarea iodului) și inhibarea eliberării acestora (la doze de peste 6 mg
zilnic). În plus, dozele de peste 150-300 mg zilnic reduc volumul și vascularizația tiroidei. Efectul
farmacodinamic constă în inhibarea funcției tiroidiene, pentru o perioadă limitată. Farmacocinetică:
traversează bariera fetoplacentară, se concentrează în lapte. Indicații: se indică în doze mari, în pregătirea
preoperatorie (obligatoriu, în asociere cu alte antitiroidine de sinteză) (reduc vascularizaţia şi friabilitatea
tiroidei, o fac mai fermă). Efectele adverse includ creșterea depozitelor intraglandulare de ioduri, iodism
(reversibil la întreruperea tratamentului): rash acneiform, ulcerații ale mucoaselor, conjunctivite, rinite,
gust metalic, discrazii sangvine, reacții anafilactoide. Se impune utilizarea lor cu precauție în sarcină (risc
de gușă fetală).

Inhibitori anionici: perclorat, pertechnetate, thiocyanate recunosc drept mecanism de acțiune blocarea
captării iodurilor, fiind indicate în caz de hipertiroidism medicamentos (de exemplu, cel indus de
amiodaronă). Se utilizează rar. Principalul efect advers este reprezentat de anemia aplastică.

Iodul radioactiv (131I) recunoaște drept mecanism de acțiune distrugerea foliculilor tiroidieni (“balonarea
celulelor epiteliale”, necroze epiteliale, infiltrații epiteliale, edem). Farmacocinetică: traversează bariera
fetoplacentară, se concentrază în lapte. Indicații: diagnosticul și terapia tireotoxicozelor (hipertiroidism,
cancer tiroidian). Efect advers: hipotiroidism. Contraindicații: sarcină, alăptare, vârstă peste 40 ani,
afectare cardiacă severă.

Substanțele de contrast iodate recunosc drept mecanism de acțiune inhibarea conversiei T4 în T3 în ficat,
glanda pituitară, creier. Nu au fost aprobate pentru terapia hipertiroidismului. Principalul efect advers este
reprezentat de scăderea frecvenței cardiace. Toxicitatea este similară iodurilor.

În terapia hipertiroidismului, ca terapia adjuvantă în tireotoxicoze se indică și neurosimpaticolitice

periferice (de tipul guanetidinei) sau cu efecte periferice și centrale (de tipul rezerpinei), beta-blocantele
fiind de elecție pentru pacienții refractari la neurosimpaticolitice.

Tratamentul cancerului tiroidian asociază iod radioactiv (131I) cu agenți antineoplazici:

 cu specificitate pe ciclul celular:
 antimetaboliți: 5-fluorouracil;
 antibiotice antineoplazice: bleomicină;
 fără specificitate pe ciclul celular:
 agenți alkilanți: mephalan;
 antracicline (antibiotice antitumorale): doxorubicină.

79
 Terapia astmului bronşic

Astmul bronşic (AB) beneficiază de o terapie medicamentoasă în trepte, în funcţie de gravitatea bolii.
1. Astm uşor intermitent:
- β2 stimulant adrenergic inhalator cu durată de acţiune medie – în cursul crizei sau pt. prevenţie, în
general maxim 1 puff/zi (ex.: FENOTEROL, SALBUTAMOL, TERBUTELINĂ)
2. Astm uşor persistent:
La β2 stimulantul adrenergic inhalator cu durată de acţiune medie, se adaugă, în funcţie de caz, una sau
două din următoarele:
 Corticosteroid inhalator – doze mici (de preferat, cel mai frecvent);
 Inhibitor al degranulării mastocitate (cromoglicat disodic sau nedocromil sau ketotifen) – de obicei
oral, utile şi pt. prevenţia crizelor;
 Antagonist leucotrienic (montelukast, pranlukast, zafirlukast) sau inhibitor de 5-lipooxigenază
(zileuton).

3. Astm moderat:
La β2 stimulantul adrenergic inhalator cu durată de acţiune medie, se adaugă, în funcţie de caz, una sau
două din următoarele:
 Corticosteroid inhalator – doze medii-mari (de preferat, cel mai frecvent)
 β2 stimulant adrenergic inhalator cu durată de acţiune lungă-extralungă (FORMOTEROL;
SALMETEROL; BAMBUTEROL) oral
 Antagonist leucotrienic

4. Astm sever:
La β2 stimulantul adrenergic inhalator cu durată de acţiune medie, se adaugă, în funcţie de caz, una sau
mai multe din următoarele:
 metilxantine (aminofilin, teofilină);
 corticosteroid inhalator – doze medii-mari;
 parasimpaticolitic (iprathropium, oxithropium);

5. Astm sever persistent:

La β2 stimulantul adrenergic inhalator cu durată de acţiune medie, se adaugă aminofilin, corticosteroid
sistemic (oral), parasimpaticolitic.

6. Criza de rău astmatic:

β2 stimulantul adrenergic inhalator îşi pierde practic eficienţa. Componenta inflamatorie este mai
importantă decât bronhoconstricţia, astfel încât baza terapiei este reprezentată de corticosteroidul sistemic
pe cale i.v. La aceasta se pot adăuga parasimpaticolitic, aminofilin, adrenalină (simpaticomimetic cu
acţiune α şi β) s.c. etc. De asemenea, este necesar tratamentul infecţiilor respiratorii, oxigenoterapie,
agenţi mucolitici (acetilcisteină).

SIMPATICOMEMETICE UTILIZATE ÎN TERAPIA ASTMULUI

Cele mai utilizate sunt cele cu selectivitate pe receptorii β, mai ales cei selectivi exclusiv pe β 2.
Selectivitatea β2 oferă avantajul unei rate mai scăzute a efectelor adverse cardiace (aritmii, tahicardie – la
nivelul cordului predomină rec. β1). Se preferă administrarea lor pe care inhalatorie (declanşarea puff-ului
trebuie să coincidă cu momentul inspirului) – datorită efectului imediat. Există şi preparate cu

80
administrare orală – au avantajul unei durate mai lungi de acţiune, dezavantajul unei rate mai mari a
efectelor a efectelor adverse sistemice.
Acţiune: bronhodilatator în principal, prin acţiune pe rec. β 2 (mai ales pe bronşiile mici). În plus, scad
eliberarea histaminei, cresc clearence-ul mucociliar, au efect imunosupresor şi antiinflamator, scad
neurotransmisia colinergică.
Efecte adverse: tahiaritmii (la care poate contribui şi freonul, utilizat frecvent ca agent de propelsie în
formele inhalatorii), cefalee, ameţeli, tremor.
POT FI UTILIZATE ŞI PENTRU PREVENŢIA CRIZEI.
Dau frecvent toleranţă (prin internalizarea receptorilor).

Beta2 – SM selective
Acţiune rapidă (1-2 Acţiune lentă (10-12 Durată extralungă a
minute), durată scurtă minute), durată medie efectului (24 ore şi peste)
(6-8 ore) (12 ore)
TERBUTELINĂ - R SALMETEROL - S BAMBUTEROL –S
FENOTEROL - R FORMOTEROL - S
ROPROTEROL - R
SALBUTAMOL – S
(acțiune de doar 4-6 ore)
CLENBUTEROL -S
PIRBUTEROL - S
PROCATEROL - S
CARBUTEROL - S
Mai rar se utilizează ISOETARINA - β2-SM selectiv, folosit m. ales ca tocolitic.
Legendă structura compuşilor R – REZORCINOL S – SALIGENINĂ
Aceşti compuşi se pot administra: inhalator sau în aerosoli (aerosoli presurizaţi dozaţi, dispozitive cu
pulbere uscată, dispozitive de nebulizare), dar şi oral sau injectabil (de ex. terbutelina şi reproterolul, pt.
oprirea crizei severe de astm, se administrează injectabil).

Alte simpaticomimetice utilizate în terapia AB

A. selective β (acţ. pe rec. β1 şi β2) : isoprenalină (izoproterenol), orciprenalină, etilnorepinefrină;
B. neselective (acţ. pe rec. α şi β): epinefrină; efedrină (acţ. mai de durată ca epinefrina).
Epinefrina e utiliz. în tratam de urgenţă al crizei (s.c., 0,2-0,3 mL din diluţia 10/00), mai rar în aerosoli.

PARASIMPATICOLITICE (muscarinolitice)
Atropina, utilizată în trecut, a ieşit practic din uz, mai ales datorită efectelor adverse la nivel cardiac.
Se utilizează derivați de sinteză bromură de ipratropium şi oxitropium. Durata şi intensitatea acţiunii sunt
moderate. Se preferă calea inhalatorie. Eficienţa este satisfăcătoare, mai ales la cei cu AB cu componentă
reflexă vagală preponderentă.
Efecte adverse şi contraindicaţii – vezi cursul cu parasimpaticolitice.

GLUCOCORTICOSTEROIZII
În AB, în formele uşoare, administrarea GCS se face predominant inhalator, în formele mai grave se face
sistemic (în ordine: intern, i.v.).
GCS inhalatori: BECLOMETAZONĂ, BUDESONID, DEXAMETAZONĂ, FLUNISOLID,
TRIAMCINOLON ACETONID, FLUTICAZON.
GCS SISTEMICI: hemisuccinat de hidrocortizon (i.v.), prednison şi metilprednisolon (intern).
Efectele adverse şi contraindicaţiile – vezi curs.
Sunt indicaţi mai ales în AB cu componentă alergică importantă. Dacă SM rezolvau componenta acută –
bronhoconstricţia, GCS au acţiune mai ales pe componenta de lungă durată – inflamaţia bronşică, scăzând
81
inflamaţia şi generarea de citokine pro-inflamatorii (IL1, IL4 etc – din celulele inflamatorii din mucoasa
bronşică).
Un avantaj important al acestor compuşi – refac sensibilitatea receptorilor bronşic pt. β2 stimulante.

ANTAGONIŞTI LEUCOTRIENINICI ŞI INHIBITORI DE 5-LIPO-OXIGENAZĂ

Cel mai frevent utilizaţi: montelukast, zafirlukast, pranlukast (antagonişti leucotrienici), respectiv zileuton
(inhibitori 5-LO). Vezi curs autacoizi.

INHIBITORI AI DEGRANULĂRII MASTOCITARE (cromoglicat sodic, nedocromil, ketotifen). Vezi

curs autacoizi.
Utilizaţi mai ales oral, inclusiv pentru prevenţia crizelor.
Mecanism de acţiune: alterarea canalelor membranare de Cl- → stabilizare membranară → scăderea
eliberării unor efectori leucocitare, în special histamina mastocitară, dar şi alte citokine implicate în
reacţiile inhalatorii şi bronhoconstricţie (IL1, Il4, TNFα).

METILXANTINELE (teofilină, aminofilină = etilendiamine teofilină).

Deşi sunt eficiente, sunt relativ rar indicate, mai ales datorită efectelor adverse cardiace şi a necesităţii
evaluării ff exacte a dozelor şi nivelului plasmatic al teofilinei.
Mecanism de acţiune: bronhodilataţie (probabil prin inhibarea AMPc-fosfodiesterazei, dar şi prin creşterea
eliberărilor neuromediatorilor SNV simpatic, secundar prin scăderea eliberării de histamină). Au şi ușoare
efecte antiinflamatorii.

OMALIZUMAB (anticorp monoclonal anti IgE).

Se mai utilizează blocante ale canalelor de calciu cu efect bronhodilatator (NIFEDIPIN, VERAPAMIL).
O medicaţie atipică este METOTREXATUL (antineoplazic şi imunosupresor; este prezentat ca
antimetabolit) – pentru componenta autoimună, în astmul sever.

Antiulceroasele.
Clasificare
1.1. Antiacide.
– (neutralizante – care nu se absorb: carbonat de sodiu Na 2CO3, carbonat de calciu
CaCO3, hidroxid de magneziu Mg(OH)2, oxid de magneziu MgO, peroxid de magneziu MgO 2,
hidroxid de aluminiu Al(OH)3, trisilicat de magneziu Mg2O8Si3, hidroxid de aluminiu Al(OH)3,
fosfat de aluminiu AlPO4;
– alcalinizante: bicarbonat de sodiu NaHCO3(is absorbed);
1.2. Inhibitoare ale secreției acide gastrice:
1.2.1. blocante ale receptorilor histaminergici H2 (antihistaminice de tip anti-H2) (inhibitoare ale
receptorilor H2): cimetidina, ranitidina, famotidina, nizatidina, roxatadine;
1.2.2. inhibitoare de pompa de protoni (inhibitoare ale H+/K+-ATP-azei):
• de generația I: omeprazol, lansoprazol, pantoprazol;
• de generația a II-a: rabeprazol, esomeprazol;
1.2.3. blocante ale receptorilor muscarinici (antimuscarinice) indicate ca antispastice: pirenzepina,
telenzepine, propantelina;
1.2.4. inhibitori de anhidraza carbonica: acetazolamida;
1.2.5. analogi ai somatostatinului: octreotid;
1.2.6. antagonisti de colecistokinina: proglumid;
1.3. Citoprotectoare ale mucoasei gastrice:
1.3.1. Compusi coloidali de bismut: bismut dicitrat tripotasic, bismut subcarbonic, bismut subnitric,
salicilat de bismut;
82
1.3.2. Sucralfat;
1.3.3. Carbenoxolona;
1.3.4. Derivați de prostaglandina E1: Misoprostol.
1.4. Medicamente cu efect anti-Helicobacter pylori: aminopeniciline (ampicilina, amoxicilina);
macrolide (eritromicina, claritromicina, azitromicina); ciprofloxacin; tetraciclina; metronidazol; compusi
coloidali de bismut.
Asocieri folosite în tratamentul bolii peptice asociate cu H. pylori: amoxicilina
(ampicilina) / claritromicina (azitromicina, eritromicina) + metronidazol + inhibitor de
pompa de protoni (omeprazol) / misoprostol.

Medicație prokinetică și antiemetică: parasimpaticomimetice și antidopaminergice: metoclopramid;

antidopaminergice periferice: domperidon.

83
84