CAPITOLUL 1 – PRINCIPII DE NUTRIȚIE

BAZELE FIZIOLOGICE ALE NUTRIŢIEI

Alimentele definesc produsele ingerate. Principiile nutritive sunt elementele simple,

absorbabile, provenite din alimente în urma proceselor mecanice, chimice şi de transport
realizate în cadrul procesului de digestie şi absorbţie.

Necesarul nutritiv al organismului se exprimă atât în necesarul energetic (caloric) cât

şi în necesarul în factori nutritivi, sub forma proteinelor, glucidelor, lipidelor, vitaminelor şi
mineralelor, la care se adaugă fibrele alimentare, cu efect benefic în detoxifierea
organismului.

1. Necesarul energetic include:

a) necesarul energetic bazal (calorii/oră) definit ca energia necesară unui subiect aflat
în stare de veghe, în repaus fizic şi psihic, în condiţii de neutralitate termică (20 - 21grade C),
la minimum 24 ore de la ultima ingestie de proteine.

Calculul necesarului energetic bazal se face în funcţie de greutate, exprimată în

kilograme (G), înălţime, exprimată în centimetri (Î) şi vârstă, exprimată în ani (V) (ecuaţia lui
Harris Benedict):

-la bărbaţi = 66+( 13,7 x G )+[( 5 x Î )-( 6,8 x V )];

-la femei = 65,5+( 9,6 x G )+[( 1,5 x Î )-( 4,5 x V)].

Valoarea necesarului energetic bazal variază în funcţie de factori fiziologici (morfotip,

vârstă, sex, graviditate, alăptare, creştere); factori de mediu (climat rece sau cald); stări
patologice (infecţii, febră, hipertiroidie).

b) necesarul energetic de relaţie include surplusul energetic necesar pentru:

-acţiunea dinamică specifică ce defineşte cheltuiala calorică din cursul digestiei şi

asimilării hranei, în funcţie de principiul nutritiv utilizat (foarte ridicată în cazul proteinelor şi
mai mică în cazul glucidelor şi lipidelor);
 -consumul energetic pentru termoreglare, care este estimat la 8 - 10% din valoarea
metabolismului bazal, variind cu sezonul, clima, modul de viaţă;

-consumul energetic pentru travaliul muscular, ce defineşte surplusul caloric necesar

efectuării activităţii fizice, variind în funcţie de durata şi intensitatea efortului depus;
calculul necesarului caloric se face raportându-se la greutatea ideală:

G = 50 + 0,75 (T - 150) + (V - 20) / 4;

Pentru femei, valoarea obţinută se înmulţeşte cu 0,9.

Astfel:

-pentru repaus la pat necesarul caloric este de 25-30 cal/kg corp/zi;

-pentru exerciţiu uşor necesarul caloric este de 30-35cal/kg corp/zi;

-pentru exerciţiu moderat necesarul caloric este de 35-40 cal/corp/zi;

-pentru exerciţiu intens necesarul caloric este de 40-45cal/kg corp/zi;

-pentru exerciţiu excesiv necesarul caloric este de 45-50cal/kg corp/zi.

Necesarul caloric pentru copii este de: 115 calorii / kg corp (0 - 0,5 ani); 105 calorii /
kg corp (0,5 - 1 an); de 90 calorii /kg corp (4 - 6 ani); 80 calorii / kg corp ( 8 - 10 ani ).

Necesarul caloric în sarcină este cel corespunzător vârstei, plus 300 calorii / zi, iar în
timpul lactaţiei plus 500 calorii / zi.

2. Necesarul în factori nutritivi

Proteinele, glucidele şi lipidele sunt macronutrienţii indispensabili unei alimentaţii

sănătoase, fiecare dintre ei având roluri bine definite în economia organismului uman

PROTEINELE reprezintă elementul indispensabil pentru procesele de sinteză şi de

apărare ale organismului. Ele sunt substanţe macromoleculare azotate, fiind alcătuite dintr-un
număr mare de aminoacizi (AA), deosebiţi structural unul de altul, fapt ce conferă proteinelor
o complexitate extraordinară.

Clasificarea proteinelor

În funcţie de compoziţia chimică proteinele se clasifică în:

 -proteine simple, care prin hidroliză dau numai aminoacizi: protaminele (intră în
structura celulelor germinale mature), histonele (intră în structura celulelor germinale
imature, a sângelui nevertebratelor – hemocianina – şi al vertebratelor – hemoglobina),
albuminele (serumalbumina, lactalbumina, ovalbumina, miogenul), globulinele (alfa, beta,
gama, miozina), proteinele fibrilare/scleroproteinele (colagenul, elastina, keratina);

-proteine conjugate, care prin hidroliză dau aminoacizi şi substanţe diferite de aceştia,
denumite grupări prostetice (fosfoproteine, glicoproteine, lipoproteine, cromoproteine,
metaloproteine, nucleopreoteine).

După forma moleculelor proteinele sunt:

-proteine globulare, solubile în apă, soluţii saline, acizi, baze, alcool;

-proteine fibrilare, insolubile în substanţele menţionate mai sus.

În funcţie de valoarea biologică (procentul de azot reţinut de organism după

absorbţie, dependent de prezenţa sau absenţa aminoacizilor esenţiali şi de proporţia dintre
aceştia), proteinele se clasifică în:

-proteine de clasa I (complete), ce conţin toţi aminoacizii esenţiali, în proporţii optime

(carne, lactate, ouă);

-proteine de clasa a II-a (parţial complete), ce conţin toţi aminoacizii esenţiali, dar în
proporţie insuficientă organismului (cereale, leguminoase uscate);

-proteine de clasa a III-a (incomplete), ce nu conţin toţi aminoacizii esenţiali, iar cei
existenţi nu se află în proporţii optime pentru organism (gelatina, zeina din porumb).

Digestia proteinelor alimentare se realizează complet în tubul digestiv sub acţiunea

peptidazelor enterale (exo- sau endopeptidaze, amino şi carboxipeptidaze).

Peptidazele sunt elaborate iniţial catalitic inactive, ca proenzime (zimogeni), pentru a

proteja celulele de acţiunea lor proteolitică. Ele se activează în lumenul intestinal în prezenţa
H+, sub acţiunea peptidazelor active sau autocatalitic.

Rezultatul final al acţiunii peptidazelor îl reprezintă aminoacizii (AA).

Absorbţia AA rezultaţi în urma procesului de digestie se face prin mucoasa intestinală

fie prin difuzie pasivă, fie prin transport activ, mediat de proteine transportoare specifice,
proces specific, saturabil şi susceptibil la acţiunea unor inhibitori.
 Proteinele transportoare au condiţionare genetică, anomalii genetice putând afecta
capacitatea de absorbţie cu influenţarea stării de nutriţie.

Aproape toate proteinele ingerate sunt absorbite ca AA atunci când ajung la nivelul
porţiunii terminale a jejunului, numai 1% putând fi regăsite în materiile fecale. Unii AA pot
rămâne în celulele epiteliale, fiind utilizaţi pentru sinteza enzimelor intestinale, sau pentru
reînoirea celulelor.

Metabolimul aminoacizilor

Pentru ca proteinele să fie sintetizate în condiţii optime, celulele trebuie să dispună de

20 de AA distincţi, în cantităţi convenabile. Dintre aceştia, 8 sunt denumiţi AA esenţiali,
neputînd fi sintetizaţi de organismul uman (valina, leucina, izoleucina, lisina, metionina,
treonina, fenilalanina şi triptofanul). Histidina şi arginina, indispensabili pentru perioadele de
creştere sunt AA semiesenţiali (în perioadele de creştere sinteza lor nu acoperă necesităţile şi
necesită suplimentare exogenă). Restul de 10 AA sunt denumiţi AA neesenţiali, fiind obţinuţi
prin sinteză endogenă (alanina, glicocolul, serina, tirozina, cisteina, prolina, acidul aspartic,
asparagina, acidul glutamic, glutamina).

Fondul metabolic comun al AA conţine AA de provenienţe diferite: din proteinele

alimentare, din dislocarea proteinelor tisulare şi din sinteza “de novo” din componenţi
neproteici.

AA absorbiţi ajung în sistemul port şi la ficat, unde o parte sunt reţinuţi, iar restul
trece în circulaţia sistemică spre alte ţesuturi. În circuitul metabolic AA participă la procesele
metabolice (sinteza proteinelor, reacţii biosintetice), furnizând fie gruparea aminică, fie restul
hidrocarbonat, fie ambele.

AA rezultaţi din dislocarea proteinelor proprii organismului sunt reutilizaţi pentru

sinteza a noi molecule, sau suferă transformări ireversibile, ieşind din circuitul sintezei
proteice. Cantitatea de AA transformaţi ireversibil se apreciază după cantitatea de compuşi
azotaţi eliminaţi pe diverse căi, dar mai ales pe cale renală, sub formă de uree. Determinarea
tuturor compuşilor azotaţi urinari (N total) stabileşte pierderea de azot proteic a organismului.

Relaţia dintre sinteza proteinelor şi catabolizarea ireversibilă a AA, prin care se

elimină azotul proteic din organism, se apreciază prin stabilirea bilanţului azotat al
organismului, ca diferenţă dintre azotul ingerat şi cel excretat.
 În stare de echilibru azotat un organism nu reţine azot, aportul exogen de AA
compensează pierderile, iar masa proteică este constantă.

Bilanţul azotat negativ apare atunci când ingestia este mai mică decât excreţia (boli
consumptive, infecţii, hemoragii).

Bilanţul azotat pozitiv se realizează atunci când ingestia este mai mare decât excreţia
şi se produce creşterea masei proteice (organisme în creştere, convalescenţă, reparaţii
tisulare).

Utilizarea AA din fondul comun se face nediferenţiat, moleculele pierzându-şi

eticheta de “endogen” sau exogen”, fiind supuse aceloraşi transformări. O moleculă
individuală de AA trece de mai multe ori prin acest fond comun (pool), fiind incorporată în
proteine, apoi readusă în fondul comun, până va suferi o transformare ireversibilă, ce o va
scoate din circuitul metabolic.

Pierderile ireversibile constau în arderea catenelor hidrocarbonate şi incorporarea

azotului în uree, sau transformarea AA în compuşi azotaţi neproteici (purine, pirimidine,
porfirine). Catabolismul AA poate fi complet, până la bioxid de carbon, apă şi amoniac.

Necesarul proteic al organismului

Necesarul cantitativ proteic al unui adult este de 1 - 1,5g/kg corp /zi (11 - 13% din
valoarea calorică a raţiei alimentare). Necesarul cantitativ variază în funcţie de vârstă, stări
fiziologice (sarcina, lactaţia, creşterea), stări patologice (hipertiroidism, afecţiuni renale). Prin
ardere, 1g proteine eliberează 4,1 calorii.

Necesarul calitativ presupune ca cel puţin 50% din proteine să fie de calitate
biologică înaltă (de origine animală).

Bilanţul azotat poate fi estimat pe baza azotului urinar, astfel:

Bilanţ azotat = Ingestia proteică / 6,25 - ( azotul urinar + 4 ).

GLUCIDELE (hidraţii de carbon sau zaharuri) sunt substanţe foarte răspândite în

lumea vie, mai ales în regnul vegetal, unde sunt obţinute prin fotosinteză.
 Organismele animale conţin cantităţi mici de glucide. În organismul uman pool-ul
(masa comună de glucoză) reprezentând glucoza liberă (în concentraţie constantă atunci când
producţia şi utilizarea sunt echilibrate) este de aproximativ 250mg/kgcorp, adică aproximativ
17,5g pentru o persoană de 70kg.

“Turn-overul” glucozei (care apreciază intensitatea de producţie şi de utilizare) este

de 180g/24 ore, iar depozitele glucidice sunt de aproximativ 70g în ficat şi de 250g în ţesutul
muscular, sub formă de glicogen.

Clasificarea glucidelor

În funcţie de complexitatea moleculară glucidele se clasifică în:

MONOZAHARIDE OLIGOZAHARIDE POLIZAHARIDE

(în nutriţie sunt importante
pentozele şi hexozele)
-trioze (gliceraldehida, -maltoza (glucoză+glucoză)
dihidroxiacetona);
-tetroze (eritroza, eritruloza);
-pentoze (xiloza, xiluloza);
-hexoze (glucoza, fructoza, este principalul dizaharid din
manoza, galactoza);
-heptoze (sedoheptuloza).
se formează prin scindarea
amidonului, în procesul de
digestie;
-lactoza (glucoză+galactoză)
lapte;
-zaharoza(glucoză+fructoză)
este zahărul alimentar şi se
găseşte în trestia de zahăr,
sfecla de zahăr, miere, fructe,
etc
-amidonul (amiloză+pectină)
este forma de stocare a
glucidelor din plante, sub
formă de granule, insolubile
în apă rece, dar accesibile
enzimelor glicolitice prin
fierbere.
-glicogenul este forma de
depozitare a glucidelor la om
şi animale;
-celuloza este un polizaharid
asemănător cu amidonul, dar
rezistent la acţiunea
enzimelor hidrolitice.

Tabelul 1. Clasificarea glucidelor

Rolul glucidelor în organism

a)rolul structural este esenţial pentru toate ţesuturile:

-derivaţii “fosfat” ai monozaharidelor sunt importanţi în ciclul transformărilor

energetice;

-adenozintrifosfatul (ATP) are rol cheie în transformarea şi înmagazinarea energiei;

-acizii nucleici sunt polimeri cu compuşi glucidici;

 -glicoproteinele se găsesc în sânge, secreţii, membrane celulare, ţesut conjunctiv.

b)rolul energetic este fundamental, particularităţile fizice ale moleculei de glucoză

(dimensiuni mici, lipsa încărcăturii electrice, difuzibilitate bună în celule şi ţesuturi) făcând-o
materialul nutritiv de elecţie;

-glucoza reprezintă combustibilul principal pentru toate celulele, iar pentru unele
(neuroni, hematii, celulele medulare renale) este chiar unica sursă de energie;

-glicogenul hepatic (forma de depozit a glucozei) este uşor mobilizabil, atunci când
aportul este mai mic decât consumul.

-din metabolizarea unei molecule de glucoză rezultă 38 molecule de ATP, iar arderea
unei molecule-gram (180g) eliberează 686.000 calorii, deşeurile acestor arderi fiind molecule
reziduale de bioxid de carbon şi apă.

Glucidele reprezintă elementul energetic de bază al raţiei alimentare, necesarul zilnic

fiind apreciat la 4 - 8g / kg corp /zi, reprezentând 55 - 65% din valoarea calorică globală a
aportului alimentar. Prin arderea a 1 gram glucide se obţin 4 calorii.

Metabolismul glucidelor

Componentele principale ale raţiei alimentare sunt reprezentate de polizaharide

(amidon, glicogen) şi dizaharide (zaharoză, lactoză), monozaharidele fiind prezente în
cantităţi mult mai mici.

Principalele alimente ce conţin zaharuri sunt zahărul, produsele zaharoase (de preferat
a fi restrânse în alcătuirea unui program alimentar), pâinea, cerealele şi derivatele, legumele
şi fructele.

În ultimii ani glucidele se apreciază prin calcularea "indexului glicemic" (IC),

comparându-se răspunsul glicemic postprandial al diverselor alimente (Tabel 1), ingerate în
cantităţi echiglucidice (50g). Ca aliment de referinţă a fost considerat iniţial glucoza, apoi
pâinea albă (IG = 100).
 ALIMENT VARIETĂŢI INDEX GLICEMIC
Pâine Pâine albă 100
Pâine integrală 99
Pâine de secară 58
Făinoase Orez alb 83
Paste făinoase 66
Legume Cartofi vechi 116
Cartofi noi,fierţi 81
Cartofi prăjiţi 135
Leguminoase Fasole boabe 60
Mazăre 56
Fructe Mere 53
Pere 47
Struguri 62
Portocale 66
Grapefruit 36
Banane 79
Lactate Lapte ecremat 46
Iaurt 52
Îngheţată 52
Zaharuri Glucoză 138
Zahăr 86
Fructoză 30
Tabelul 2. Indexul glicemic al unor alimente (după Bantle)
Factorii care influenţează indexul glicemic sunt concentraţia în hidraţi de carbon,
conţinutul în grăsimi, proteine, fibre alimentare, mărimea particulelor de amidon, temperatura
alimentelor, gradul de prelucrare mecanică (masticaţia) şi variabilitatea individuală.

Digestia glucidelor complexe se face sub acţiunea amilazelor salivară şi pancreatică

până la maltoză, iar aceasta este scindată de maltaza enterală în două molecule de glucoză;
dizaharidazele intestinale (zaharaza şi lactaza) scindează dizaharidele până la monozaharide
absorbabile.

Transportul monozaharidelor are două secvenţe:

-transportul (absorbţia) din intestin în sânge, prin mecanism activ, împotriva

gradientului de concentraţie şi cu consum energetic (pentru glucoză şi galactoză) şi pasiv,
într-un ritm mai încetinit (distinct pentru fructoză, manoză şi xiloză);

-transportul glucozei prin membranele celulare, care se face prin mecanisme diferite:
 a)difuziune facilitată (fără consum energetic, fără cotransportor ionic şi
insulinoindependent) pentru celulele cerebrale, hematii, celulele Langerhans;

b)transport activ (insulinodependent şi legat de prezenţa transportorilor de glucoză

GLUT) la nivelul ficatului, muşchiului şi ţesutului adipos;

c)transport activ pentru zaharuri şi cationic (Na+ şi/sau H+) în celulele tubului renal
(prin care se reabsorb cele aproximativ 170g glucoză filtrate zilnic) şi în celulele epiteliului
intestinal (prin care se absorb cele aproximativ 350g monozaharide rezultate din digestia
glucidelor ingerate).

Metabolizarea glucozei

Rolul metabolic fundamental al glucozei, acela de a furniza energie, este asigurat prin
degradarea moleculei în carbon şi apă în procesele de glicoliză anaerobă (calea Embden
Meyerhof), oxidarea completă şi şuntul pentozofosfaţilor (calea oxidativă directă).

Eliminările de glucoză se pot clasifica în două tipuri de “pierderi”:

-“pierderi” interne, prin metabolizarea în bioxid de carbon şi apă, sau transformarea în

produşi neglucidici;

-“pierderi” externe, prin eliminare pe cale digestivă (mică, în condiţii normale, dar
potenţial crescută în condiţiile accelerării tranzitului intestinal sau iatrogen) sau urinară (de
0,50-0,75g/zi, nedecelabilă în mod obişnuit; când pragul renal de absorbţie a glucozei este
depăşit apare glicozuria).

LIPIDELE sunt constituenţi ai materiei vii, cu structuri chimice variate, dar cu

caractere comune: greu solubile în apă şi uşor solubile în solvenţi nepolari.

Clasificarea lipidelor

În funcţie de structură lipidele se clasifică în:

-lipide simple (esteri ai glicerolului cu acizii graşi): gliceride, ceride, steride,

carotenoceride;

-lipide complexe (compuse din acid fosforic, alcooli azotaţi, zahararuri): fosfatide,
sfingolipide;
 -lipide derivate (compuşi rezultaţi din hidroliza lipidelor simple sau complexe): acizi
graşi, alcooli alifatici superiori, steroizi, carotenoizi, vitamine liposolubile).

Rolul lipidelor în organism

a)rolul structural este asigurat de participarea sub diverse forme în componentele

structurale fundamentale celulare, a hormonilor, a mediatorilor paracrini;

b)rolul de depozit asigură, pe de o parte, protecţia mecanică şi termică a organismului,

iar pe de altă parte sursa energetică în perioadele de aport caloric insuficient:

c)rolul energetic este asigurat de producerea a 9,3 calorii/1glipide.

Necesarul cantitativ al unei raţii echilibrate este de 1 - 2g / kg corp, reprezentând 25 -

30% din raţia calorică totală, din care se preferă ca 1/3 să fie reprezentate de lipide de
provenienţă animală (grăsimi saturate) şi 2/3 de lipide de provenienţă vegetală
(mononesaturate - acid oleic - şi polinesaturate - omega3, uleiul de peşte).

Reprezentanţi

Principalele lipide cu rol în bilanţul nutriţional sunt acizii graşi, trigliceridele,

colesterolul şi lipoproteinele.

Acizii graşi sunt componente fundamentale pentru majoritatea categoriilor de lipide,

identificându-se peste 70 de acizi graşi diferiţi.

Cei mai răspândiţi acizi graşi au caractere comune: acizi monocarboxilixi alifatici, cu
catenă normală, saturată sau nesaturată şi cu număr par de atomi de carbon (de la 4 la 30, cel
mai frecvent între 16-18). Formula generală este: CH3 – (CH2)n – COOH, cu n cuprins între
2 şi 28.

În funcţie de numărul atomilor de carbon acizii graşi sunt:

-cu lanţ scurt (4-7 atomi de carbon);

-cu lanţ mediu (8-12 atomi de carbon);

-cu lanţ lung (peste 12 atomi de carbon).

În funcţie de numărul dublelor legături acizii graşi sunt:

-saturaţi (fără nici o dublă legătură) : acidul palmitic, acidul stearic;

 -mononesaturaţi (cu o singură dublă legătură): acidul oleic;

-polinesaturaţi (cu mai mult de 2 duble legături şi mai mult de 10 atomi de carbon):
acidul linoleic, alfa-linolenic, gama-linolenic, arahidonic, eicosapentaenoic.

Acizii graşi esenţiali sunt acidul linoleic (omega-6) şi acidul linolenic (omega-3), ei
neputând fi sintetizaţi de organism.

Acizii graşi esenţiali au rol structural (constituenţi ai fosfolipidelor membranare) şi

funcţional major (precursori pentru acidul arahidonic, prostaglandine, leucotriene,
tromboxan, participare în metabolismul lipoproteinelor).

Sursele majore de acizi graşi esenţiali sunt uleiurile vegetale, margarina, uleiul de
soia; uleiul de peşte conţine derivaţi ai acidului alfa-linolenic.

Metabolismul acizilor graşi

Acizii graşi cu lanţ scurt şi mediu sunt absorbiţi rapid prin enterocite, vehiculaţi prin
calea portă şi oxidaţi în ficat; acizii graşi cu lanţ lung necesită solubilizarea micelară, sunt
transportaţi pe cale limfatică şi oxidaţi lent în ficat.

Sinteza acizilor graşi este un proces endergonic (în prezenţa unui surplus de substanţe
energogene), cu rol în stocarea rezervelor energetice. Capacitatea organismului de a depozita
glucoza sub formă de glicogen este limitată, astfel că glucoza în exces poate fi convertită în
acizi graşi şi depozitată sub formă de trigliceride, în toate ţesuturile, dar mai ales în ţesutul
adipos.

Catabolismul acizilor graşi are rolul de a furniza energia metabolică, prin arderea la
bioxid de carbon şi apă. Cu excepţia creierului şi eritrocitelor, celelalte ţesuturi preferă acizii
graşi ca substrat energetic.

Arderea acizilor graşi este cuplată cu sinteza de ATP. De exemplu, arderea acidului
palmitic are un beneficiu net de 130 molecule de ATP.

Trigliceridele

Sunt combinaţia unui alcool (glicerolul) cu trei acizi graşi şi reprezintă forma de
depozit a lipidelor. Provenienţa trigliceridelor poate fi exogenă (alimentară) sau de sinteză.

Metabolismul trigliceridelor
 Trigliceridele alimentare sunt hidrolizate sub acţiunea lipazei pancreatice în acizi
graşi liberi, mono şi digliceride. Combinarea acestor produşi cu sărurile biliare realizează
micelii solubile care, în contact cu marginea în perie a enterocitelor, favorizează absorbţia
acizilor graşi, prin difuziune pasivă. În enterocite, acizii graşi sunt reesterificaţi în trigliceride
formând particule liproproteice, ca formă de transport.

Lipoproteinele ajung prin vasele limfatice şi canalul toracic în circulaţia sistemică şi

de aici la organe şi ţesuturi.

Hidroliza trigliceridelor la nivel tisular se realizează sub acţiunea lipazelor

(trigliceridlipaza la nivelul ţesutului adipos), rezultând digliceride, apoi monogliceride şi în
final glicerol.

Hidroliza trigliceridelor plasmatice se face sub acţiunea lipoproteinlipazei localizată

în membranele endoteliilor capilare.

Colesterolul

Metabolismul colesterolului

Provenienţa colesterolului în organism este dublă:

a)aport exogen (alimentar), în medie 600-1200mg/zi, sub formă de colesterol liber sau
esterificat, din care se absorb la nivel intestinal numai 150-175mg/zi.

În intestin, colesterolul liber şi cel esterificat se solubilizează prin incorporarea în

agregate micelare; din acestea, colesterolul liber este absorbit în enterocit, iar esterii sunt
hidrolizaţi sub acţiunea colesterolesterazei pancreatice, activată în intestin de acizii biliari.

În enterocit colesterolul este reesterificat şi incorporat în chilomicroni; vehiculat prin

vase limfatice şi canalul toracic ajunge în circulaţia sanguină şi de aici la ţesuturi, unde va fi
reţinut.

Colesterolul liber poate traversa membranele celulare; cel esterificat nu poate traversa
membranele celulare, esterificarea prevenind trecerea necontrolată a acestuia în ţesuturi.

b)sinteză endogenă în ficat, intestin (formă disponibilă circuitului metabolic), cortexul

suprarenal şi glandele sexuale (formă utilizată in situ pentru formarea hormonilor specifici).

Sursa primară pentru sinteza colesterolului este acetil CoA provenită din glucide,
lipide şi aminoacizi; 18 molecule de acetil formează o moleculă de colesterol CoA. Reglarea
sintezei de colesterol se face prin oferta de substrat, de energie (ATP) şi de agenţi reducători
(NADPH), sub acţiunea HGM-reductazei hepatice.

Catabolismul colesterolului nu presupune degradarea lui, ci eliminarea pe două căi:

-o cale principală, prin bilă, sub formă de acizi biliari; în circuitul enterohepatic al
acizilor biliari o cantitate de 0,5g/zi scapă reabsorbţiei şi se elimină prin fecale.

-o cale auxiliară, intestinală, unde colesterolul neabsorbit, sau adus de sărurile biliare,
este transformat în steroli saturaţi, ce vor fi eliminaţi prin fecale.

Rolurile colesterolului:

-rol structural pentru componenetele celulare;

-componentă a lipoproteinelor plasmatice;

-precursorul hormonilor steroidieni, corticosuprarenalieni şi sexoizi;

-materia primă pentru acizii biliari;

-participă la sintetizarea vitaminei D.

Lipoproteinele

Lipidele plasmatice sunt solubilizate prin legarea de o fracţiune proteică numită

apoproteină (Apo), rezultând astfel lipoproteinele.

Principalele apoproteine sunt:

-Apo AI, sintetizată în ficat şi intestin, cu rol fundamental în efluxul celular de

colesterol şi în “revers-transportul” acestuia de la periferie la ficat, unde va fi catabolizat;

-Apo B100, sintetizată în ficat, reprezintă 90% din Apo LDL şi se corelează cu
nivelele LDL;

-Apo CII este responsabilă de stimularea lipoproteinlipazei, enzimă implicată în

hidroliza lipoproteinelor bogate în trigliceride (chilomicroni şi VLDL);

-Apo E este implicată în catabolismul IDL.

Structura generală a lipoproteinelor este formată dintr-un nucleu central (alcătuit din
colesterol şi trigliceride) şi o coroană periferică (alcătuită din fosfolipide, apoproteine şi
colesterol liber).
 Principalele lipoproteine sunt:

-chilomicronii, cu rol în transportul trigliceridelor alimentare;

-lipoproteinele cu densitate foarte joasă (VLDL) sunt particule bogate în trigliceride

sintetizate de ficat;

-lipoproteinele cu densitate joasă (LDL) transportă 65-70% din colesterolul plasmatic;

legarea particulelor LDL de receptorii pentru Apo B şi E celulari facilitează intrarea
colesterolului în celule şi utilizarea acestuia;

-lipoproteinele cu densitate înaltă (HDL), sintetizate în intestin şi ficat, sau derivate

din catabolismul VLDL şi al chilomicronilor, participă la epurarea lipoproteinelor bogate în
trigliceride şi în “revers-transportul2 colesterolului.

3.Necesarul vitaminic

O raţie alimentară echilibrată poate asigura necesarul vitaminic, în condiţiile

respectării unor principii de gastrotehnie adecvate.

În anumite situaţii fiziologice (creşterea, gestaţia, alăptarea, utilizarea de

anticoncepţionale, vârsta înaintată) sau patologice (etilismul cronic, afecţiunile hepatice
cronice, diabetul zaharat, fumatul), există carenţe vitaminice ce necesită o corecţie adecvată.
Rolul vitaminelor, sursele alimentare şi necesarul cotidian al organismului sunt ilustrate în
Tabelul 2.

4.Necesarul în elemente minerale este asigurat, de obicei, printr-o alimentaţie

echilibrată, cu excepţia clorurii de sodiu, adăugată ca sare de bucătărie.

DENUMIRE ROLURI SURSE NECESAR

VIT. A -creştere, reproducere; -beta-caroten / carotenoizi -750 µg/zi-
-procese vizuale; (vegetale cu frunze verzi, adult;
-viabilitatea epiteliilor morcovi, ardei, caise, cireşe, -1000 µg/zi
diferenţiate, secreţia piersici) sarcină;
mucoasă; -vit A.ca atare (lapte, unt, ulei -1200 µg/zi
-stabilitate membranară de peşte, gălbenuş, ficat) lactaţie;
VIT.K -coenzimă în sinteza -salată, spanac, urzici, roşii, -10 µg/zi;
protrombinei; mazăre, cereale;
-ficat, făină de peşte, ou,
lapte, carne
VIT. E -reproducere; -ulei de porumb, de soia, de -5 - 15 UI
eritropoeză (?); floarea soarelui, de alune;
 -rol antioxidant -creier, ficat, sardele, ton, unt,
-imunitate şi rezistenţă brânzeturi
antiinfecţioasă;
VIT. D -menţinerea nivelelor -alimentaţie (20% din -10 µg/zi -
plasmatice ale Ca şi Ph; necesar): gălbenuş, sardele, copil
-funcţionarea ficat, unt, lapte);-sinteză la -5 µg /zi -
osteoblastelor; nivelul pielii sub acţiunea UV adult
-sinteza proteică -+
tisulară; 5microg/zi-
sarcină;
VIT. B1 -coenzimă în -cereale (cortex), toate -0,7 - 1mg /
(tiamina) metabolismul AA, în alimentele cu excepţia: zi;
şuntul pentozelor; grăsimi animale, uleiuri
-conducere neuronală; vegetale, zahăr
VIT. B2 -constituent pentru -drojdia de bere, nuci, caise, -0,3-0,6
(riboflavina) FAD, FMN (catalizatori castane, fasole verde, spanac; pentru 1000
ai reacţiilor de oxido - -ficat, rinichi, inimă, carne, calorii (1,8 -
reducere; lapte, ou; 2mg / zi);
-sinteze proteice; + 0,3mg / zi
(sarcină) +
0,5mg / zi
(lactaţie)
VIT. B5 -metabolismul -ficat, rinichi, gălbenuş -3-8mg/zi -
(ac. panto- intermediar (Co A, -cereale (făină integrală, orez copil;
tenic) colesterol şi hormoni nedecorticat); vegetale -8-15mg/zi -
sexoizi); detoxifiere; (salată) adult;
-20mg/zi-
sarcină
VIT. B6 -coenzimă în -carne de vită şi de pasăre, -1,5mg pentru
(piridoxina) metabolismul AA, acizi peşte, gălbenuş) 100g proteine
graşi,colesterolului, -cartofi, cereale, făină =2mg/zi
glicogenului; porfirine; (adult)
-biosinteză hormonală;
Atc;
VIT. B8 -coenzimă pentru -animale (ficat, rinichi, ou) -50 - 90 µg/zi
(biotina) carboxilaze; -vegetale (ciuperci, drojdie de (copil);
-sinteza AA, acizi graşi, bere) -100 - 300 µg
purine şi pirimidine, / zi (adult)
Atc;
VIT. B9 -coenzimă pentru - alimentare (fructe, legume -50 µg/zi
(acidul folic) metabolismul AA, verzi,carne, ou (sugar);
purinelor, pirimidinelor; -sinteza de către bacteriile -100-300
-sinteza acizilor intestinale; µg/zi
 nucleici; (copil);
- 800 µg/zi
(sarcină);
VIT. B12 -metabolismul celular -animale (ficat, rinichi, creier, -1-1,2 µg /zi
(cian- cu mitoze frecvente; peşte);
cobalamina)
VIT.C -sinteza colagenului; -fructe (măceşe, coacăze, -20mg /zi
(acidul -rezistenţa peretelui citrice); (copil);
ascorbic) vascular; -legume (frunze de pătrunjel -30mg /zi
-formarea şi de mărar, ardei gras, (adult);
hemoglobinei; conopidă, gulii); -50mg /zi-
-absorbţia Fe şi sarcină
depozitarea acestuia în
ficat;
-în apărarea imunitară;
VIT. PP -coenzimă pentru NAD, -ficat, rinichi, creier, peşte;
-18-23 mg /zi
(niacina) NADP; bărbaţi ;
-12 -
15mg/zi-
femei;
Tabelul 3. VITAMINELE: Roluri, surse, necesar zilnic
Sărurile minerale participă în toate procesele metabolice, necesarul fiziologic şi
principalele roluri fiind sistematizate în Tabelul 3.

5.Fibrele alimentare definesc ansamblul de reziduuri alimentare susceptibile de a fi

parţial transformate la nivelul intestinului, ce îndeplinesc roluri multiple în organism:

DENUMIRE NECESAR
Concentratie FIZIOLOGIC ROLURI
serică
Sodiu (Na) -principalul component osmolar extracelular;
137 - 146mEq/l 1100- -prezenţa în molecula unor baze tampon;
3300mg/zi
-principalul component osmolar intracelular;
-sinteza unor hormoni (insulină, glucagon,
Potasiu (K) 1800- STH, catecolamine, aldosteron);
3,5 - 4, 5mEq/l 5600mg/zi -formarea de celule noi; echilibrul acido-
bazic;
-rol structural (os, ţesuturi moi);
-activare enzimatică (glicoliza anaerobă,
fosforilare oxidativă, sinteza AMPc);
Magneziu (Mg) 2,5 - 5mg/zi -permeabilitatea membranară;
1,2 - 2,8mEq/l -excitabilitate neuro-musculară;
 -asupra SNC (inducerea somnului) şi periferic
(deprimă placa neuromotorie);
800mg/zi; -transmisia influxului nervos; coagulare;
Calciu (Ca) 1200- -activitate neuro-musculară;
5mEq/l 1400mg/zi -acţiune enzimatică; secreţie gastrică;
(creştere, -secreţie hormonală (insulină);
sarcină,
lactaţie);
Fosfor (Ph) - rol structural (os); rol energetic (ATP);
3 - 4,5mg% 1- 2g/zi - sintezele proteice; echilibrul acido-bazic;
- intermediar redox;
Fierul (Fe) 10 - 15mg/zi - respiraţia celulară (enzime - Fe);
50 - 150 gama - structural: pigmenţi, enzime;
Iod (I) 100microg/zi -structura hormonilor tiroidieni;
Fluor (Fl) 1mg/zi - dezvoltarea dentiţiei;
Cupru (Cu)
90 microg% 2,5mg/zi -în compoziţia unor cofactori sau coenzime;
Zinc (Zn)
15mMoli/l 8 -10mg/zi -în structura unor metaloenzime;
Crom (Cr) -activitatea insulinei (cofactor, pentru legarea
1 - 2 microg% 0,05 - 0,2mg/zi de receptorii periferici);
Mangan (Mn) -structura unor enzime;
4 - 20 microg% 2,5mg/zi -reproducere; activitate SNC;
Molibden (Mo) 0,15 - o,5mg/zi -prevenirea cariilor dentare;
Seleniu (Se)
3,4 ng/ml 0,05 - 0,2mg/zi -respiraţia celulară (glutation peroxidază);
Tabelul 4. Necesarul fiziologic şi rolurile elementelor minerale în organism
Fibrele alimentare pot fi solubile în apă (pectinele, gumele, mucilagii, hemiceluloza)
sau insolubile în apă (celuloza, lignina).

Necesarul zilnic de fibre se apreciază la 20 - 25g/zi, excesul ducând la tulburări de

absorbţie pentru calciu, magneziu, fosfor.

Rolul fibrelor alimentare:

-asigurarea senzaţiei de saţietate prin umplerea stomacului;

-rol de balast, prin mărirea volumului şi greutăţii bolului fecal;

-scăderea producţiei de toxine şi substanţe cancerigene, prin scurtarea timpului de

contact cu peretele intestinal, secundar accentuării peristalticii intestinale;

-fixatoare de toxine;

-rol nutritiv, prin stimularea florei saprofite, ce împiedică dezvoltarea florei patogene;
 -protecţie împotriva dezvoltării cancerului de colon, diverticulozei, atoniei colonice;

-ameliorarea tulburărilor metabolice din obezitate, dislipidemii, diabet zaharat, prin

prelungirea timpului de golire gastrică, (scăzând oferta de glucide pentru absorbţia
intestinală) şi prin formarea de geluri care sechestrează glucidele şi lipidele scăzând, de
asemenea, absorbţia intestinală.

6.Necesarul hidric este estimat (pentru un subiect adult ce trăieşte în climă

temperată, cu efort fizic mediu de 35 calorii/kg corp şi cu alimentaţie echilibrată) la
2500ml/zi, din care:

-aportul obligatoriu este de 1100 - 1300ml (din alimente solide, 800 - 1000ml, iar din
metabolismul intermediar 300ml);

-fracţiunea ajustabilă este de 1200ml, variind în funcţie de necesităţile organismului.

ETAPELE STABILIRII UNUI PROGRAM ALIMENTAR

În stabilirea unui program alimentar (fiziologic), sau a unei diete adaptate unei
anumite afecţiuni, trebuiesc parcurse o succesiune de etape, care iau în considerare:

-ancheta alimentară;

-necesarul caloric (stabilit în funcţie de greutatea fiziologică şi de consumul

energetic);

-structurarea alimentaţiei în principii alimentare;

-eşalonarea meselor;

-principiile de gastrotehnie.

1.Ancheta alimentară

Este o etapă obligatorie în abordarea nutriţională a subiecţilor, urmărindu-se, în

principal:

-identificarea obiceiurilor şi a preferinţelor alimentare;

-deficitul sau excesul de consum al unor alimente;

-ritmicitatea actului alimentar;

-intoleranţe sau alergii alimentare;

-modul de preparare al alimentelor;

-asocierea consumului de alcool, sau dependenţa de anumite droguri, medicamente, etc.;

-posibilităţile financiare, circumstanţele sociale.

2.Stabilirea greutăţii fiziologice

Se poate obţine din tabele standardizate, sau poate fi calculată în funcţie de vârstă (V),
înălţime (Î), sex, astfel:

GI = 50 + 0,75 (T - 150)+ (V - 20) / 4.

Formula este valabilă pentru bărbaţi; pentru femei valoarea obţinută se înmulţeşte cu
0,9.

În SUA, normele companiei de asigurări Metropolitan Life Insurance Company (MLI

Co ), pentru pacienţii needematoşi, sunt:

-pentru bărbaţi:

GI = 48kg pentru primii 152cm + 1,1kg pentru fiecare cm peste 152cm;

- pentru femei :

GI = 45kg pentru primii 152cm + 0,9kg pentru fiecare cm peste 152.

Aprecierea greutăţii corporale se face din ce în ce mai frecvent calculându-se indicele

masei corporale (BMI = body mass index), exprimat ca raportul dintre greutate şi pătratul
taliei. Valorile normale sunt <27 pentru bărbaţi şi <25 pentru femei.

3.Stabilirea necesarului caloric

Se face în funcţie de intensitatea efortului fizic depus (Tabel 4) sau prin adăugarea
unui plus de calorii la valoarea metabolismului bazal al subiectului, în funcţie de stilul de
viaţă:
 -pentru viaţă sedentară : 800-900 calorii/zi;

-pentru activitate uşoară : 900-1400 calorii/zi;

-pentru activitate medie: 1400-1800 calorii/zi;

-pentru activitate intensă : 2000-3000 calorii/zi;

-pentru activitate foarte grea: 3000 -4500 calorii/zi.

TIPUL EXEMPLE NECESAR

EFORTULUI CALORIC
Repaus la pat -spitalizare 25-30cal/kg corp/zi
-funcţionari, contabili, dactilografe,
profesori, ceasornicari, etc.;
Exerciţiu uşor 30-35cal/kg corp/zi

Exerciţiu moderat -mecanici, zugravi, vopsitori, soferi, 35 - 40cal/kg corp/zi

etc.;

Exerciţiu intens -agricultori, lăcătuşi, mineri 40-45cal/kg corp/zi

nemecanizaţi;
-fierari manuali, spărgători de
piatră, sportivi de performanţă;
Exerciţiu foarte intens 45-50cal/kg corp/zi;
Tabelul 5. Necesarul caloric corelat cu consumul energetic

4.Stabilirea proporţiilor principiilor alimentare (glucide, proteine şi lipide) se face

asigurând:

-55 - 60% glucide;

-12 - 15% proteine (dintre care 50% animale şi 50% vegetale);

-25 - 30% lipide (dintre care 25% animale şi 75% vegetale);

-un aport hidric de 1500 - 2000ml.

Procentele pot varia în funcţie de:

-stări fiziologice (creştere, sarcină, lactaţie - Tabel 5);

 -stări patologice (diabet zaharat, insuficienţă renală, etc.).

VÂRSTA PROTEINE / kg corp / zi CALORII / kg corp / zi

(ani)
0 - 0,5 2,2 115
0,5 - 1 2 105
1-3 1,8 100
4-6 1,5 85
7 - 10 1,2 85
11 - 14 1 60 (bărbaţi) - 48 (femei)
15 - 18 0,85 42(bărbaţi - 38(femei)
19 - 20 0,8 41(bărbaţi) - 38(femei)
sarcină +30g/zi +300calorii/zi
lactaţie +20g/zi +200calorii/zi
Tabelul 6. Necesarul caloric şi protidic sub 20 ani
De exemplu, la un necesar caloric de 2000 calorii, 60% glucide reprezintă 1200
calorii, adică 300 g hidraţi de carbon (1g glucide = 4 calorii), 30% lipide reprezintă 600
calorii, adică aproximativ 67 g lipide (1 g lipide = 9 calorii), iar 10% proteine reprezintă 200
calorii, adică 50 g proteine (1 g proteine = 4 calorii).

5.Eşalonarea meselor în timpul zilei asigură o mai bună utilizare a hranei, un număr
mai mare de mese asigurând o mai bună funcţionare a tubului digestiv şi a glandelor anexe,
obţinerea de performanţe fizice şi intelectuale, prevenirea stărilor hipoglicemice, dar şi
prevenirea obezităţii.

În principiu, necesarul caloric al unei zile se repartizează astfel:

-15 - 20% dimineaţa;

-35 - 40% la prânz;

-15 - 20% seara;

-5 - 10% sunt asigurate de către gustări (ora 11 şi 17).

Se recomandă respectarea unor ore fixe de masă, pentru a crea şi întreţine reflexele
stimulatorii ale secreţiilor digestive, iar ultima masă este de preferat a fi luată cu minimum 2
ore înainte de culcare.
 6.Stabilirea alimentelor ce compun un program alimentar asigură diversitatea şi
complexitatea meniurilor, selectarea unuia sau altuia dintre alimente depinzând de o
multitudine de factori (stare de sănătate, preferinţe, obiceiuri, posibilităţi financiare), cu scop
principal de a atinge o concordanţă optimă între aportul de alimente şi nevoile organismului.

În mod convenţional alimentele sunt grupate, în funcţie de compoziţia lor, în 11

grupe:

1. carnea şi derivatele din carne;

2. laptele şi derivatele din lapte;

3. ouăle;

4. grăsimile alimentare;

5. pâinea;

6. derivatele din cereale;

7. legumele;

8. fructele;

9. zahărul şi produsele zaharoase;

10. băuturile nealcoolice;

11. condimentele.

Aceste alimente se combină între ele în proporţii variabile, pregătite sub formă de
preparate culinare, lipsite de nocivitate, dar apte de a stimula şi de a satisface apetitul
indivizilor.

Compoziţia în principii nutritive a alimentelor principale, cel mai frecvent folosite în

bucătăria românească, este sintetizată în Tabelul 7.

7.Tehnicile de gastrotehnie (termenul desemnând toate transformările suferite de

alimente în cursul preparării prin diversele procedee culinare) completează şi finalizează
procesul de alcătuire a unui program (dietă) alimentar, astfel încât acesta să se bucure de
complianţa subiecţilor, respectând principiul de bază (lipsa de nocivitate).
 DENUMIRE GLUCIDE PROTEINE LIPIDE
PRODUS (g%) (g%) (g%)
CARNE nesemnificativ 20 (16 - 24) 10 (2 - 30)
DERIVATE " 20 20 (13 - 43)
VISCERE " 18 4
LAPTE + 4 4 4
derivate 4 20 (13 - 28) 20 (0 - 36)
BRÂNZETURI
PEŞTE nesemnificativ 15 10 (0,5 - 25)
OU " 14 (albuş) 12 (gălbenuş)
GRĂSIMI 80 (margarină)
-vegetale: nesemnificativ nesemnificat 100 (uleiuri)
iv 30 (smântână)
-animale 80 (unt)
PÂINE 50 10 nesemnificativ
DERIVATE 75 10
CEREALE (stare crudă) nesemnificativ
(gris, orez, 20 1-2
paste) (fierte)
5 1,5 (1 -8) nesemnificativ
(ardei gras, castraveţi, ceapă verde,
ciuperci, conopidă, dovlecei, fasole
LEGUME verde, roşii, ridichii, varză, vinete,
legume cu frunze verzi, morcov,
ţelină crude);
10
(morcovi, ţelină, pătrunjel,
păstârnac, sfeclă - rădăcină - fierte);
20
(cartof, leguminoase);
5 1 nesemnificativ
(citrice)
10
FRUCTE (cireşe, vişine, caise, piersici,
pepene galben sau verde, mere,
gutui)
15 - 20
(banane, struguri, prune, alune,
arahide)
>50
(fructe uscate)
PRODUSE 100(zahăr); 80 (miere); 60 (gemuri) nesemnificat nesemnificativ
ZAHAROASE iv

Tabelul 7. Compoziţia (medie) în principii nutritive a principalelor alimente (g / 100g

aliment)
 Talentul nutriţionistului rezidă în a îmbina principiile ştiinţifice generale cu
particularităţile regionale, religioase, culturale, psiho-sociale şi financiare, astfel încât
programele alimentare să capete aderenţă şi să fie respectate pe termen lung.

Asistăm în prezent la o creştere a importanţei nutriţionistului în viaţa indivizilor din

societăţile dezvoltate, la schimbarea obiceiurilor alimentare şi a modului de preparare a
alimentelor, acesta fiind un mijloc esenţial de prevenire a numeroase afecţiuni, dintre care
cele mai importante sunt bolile cardiovasculare.

În momentul în care s-a realizat legătura dintre pato-alimentaţia excedentară

(hiperglicidică, hiperlipidică) şi inducerea şi progresia proceselor degenerative arteriale, a
fost demarată şi acţiunea de prevenire, prin acţiuni de masă, de grup sau individuale, primul
pas fiind schimbarea în compoziţia şi prelucrarea alimentelor. Atributele unui aliment sunt
capacitatea nutritivă, salubritatea şi aspectul plăcut.

Principiile generale de gastrotehnie vizează:

1. cercetarea stării de salubritate, pe criterii bine definite şi controlate de organismele

sanitare;

2. procedurile de tranşare, spălare, curăţare, tăiere (pierderile menajere putându-se

încadra între 0 - 60%, în funcţie de natura alimentului şi de tehnica de preparare);

3. conservarea adecvată a alimentelor perisabile;

4. prelucrarea termică, evitându-se pierderea de factori nutritivi, dar şi apariţia unor

produşi toxici pentru organism.

Dacă unele din aceste principii reprezintă obligaţii ale unităţilor producătoare
alimentare, subiecţii necesitând sfaturi numai în ceea ce priveşte optarea pentru un aliment
sau altul, pentru pregătirea casnică a alimentelor este nevoie de un efort mai mare din partea
dieteticianului, practicile culinare înrădăcinate şi obiceiurile nocive, dar foarte sapide, fiind
mult mai greu de învins.

Prepararea culinară a diferitelor grupe de alimente respectă unele indicaţii generale,

optarea între o manieră sau alta rămânând la latitudinea consumatorului.

Din nefericire, adoptarea unor principii dietetice culinare este mai uşoară în cazul
subiecţilor - bolnavi şi mai dificilă pentru cei sunt numai potenţiali pacienţi.
 Tehnicile de gastrotehnie vizează, pentru majoritatea alimentelor, prelucrarea termică
a alimentelor, care poate fi realizată în prezenţa apei (fierbere în apă, fierbere în vapori,
înăbuşire), sau în absenţa ei (prăjirea în grăsime, frigerea, coacerea).

Avantajele prelucrării termice sunt reprezentate de creşterea sapidităţii, creşterea

salubrităţii (prin distrugerea microorganismelor şi inactivarea toxinelor microbiene),
distrugerea unor substanţe antinutritive (avidina din albuşul de ou), creşterea digestibilităţii.

Dezavantajele prelucrării termice rezidă în pierderea unor factori nutritivi

hidrosolubili (glucide cu moleculă mică, vitamine hidrosolubile, elemente minerale), prin
trecerea lor în mediul de fierbere, distrugerea unor factori nutritivi sensibili la acţiunea
temperaturii ridicate (unii aminoacizi, vitaminele C, A, E, tiamina şi piridoxina) şi formarea
de produşi toxici, prin prăjirea în grăsime animală, sau în grăsimile ce conţin acizi graşi
polinesaturaţi (peroxizi, acroleine), aceştia din urmă pierzându-şi proprietăţile antiaterogene.

Se preferă, actual:

-fierberea în vapori de apă (cu scurtarea timpului de fierbere), sau fierberea direct în
apă clocotită;

-înăbuşirea (prelucrarea termică a alimentelor în vapori supraîncălziţi);

-frigerea (expunerea directă a alimentelor la temperaturi înalte);

-coacerea (la cuptor cu gaz sau microunde), pentru carne, legume, ouă;

-consumarea fructelor şi legumelor sub formă naturală, avantajoasă pentru oferta de

vitamine, săruri minerale şi fibre vegetale.

Prăjirea (prelucrare termică a alimentelor prin introducerea lor în grăsime încinsă)

este o procedură nerecomandabilă, datorită efectelor secundare (iritaţia tubului digestiv, efect
aterogen, oxidant şi carcinogen).

8.Particularităţi de nutriţie în diverse stări fiziologice

a) Nutriţia în sarcină şi în perioada de lactaţie

Statusul nutriţional al femeii afectează gestaţia şi se corelează cu greutatea la naştere a

nou-născutului. Câştigul ponderal optim al femeii însărcinate se corelează cu Indicele de
Masă Corporală (IMC) al acesteia, anterior sarcinii.
 Astfel:

-la un IMC mai mic de 20 se acceptă un câştig ponderal de 12,5-18kg;

-la un IMC de 20-26 se acceptă un câştig ponderal de 11,5-16kg;

-la un IMC de26-29 se acceptă un câştig ponderal de 7-11,5kg;

-la un IMC mai mare de 29 se acceptă o creştere ponderală de minim 6kg.

Depăşirea valorilor menţionate mai sus antrenează obezitate, cu risc crescut al mamei
(diabet gestaţional, hipertensiune arterială, indicaţie de operaţie cezariană) sau al fătului
(moarte in utero, macrosomie, malformaţii).

Necesarul energetic

În timpul sarcinii este necesar un aport caloric suplimentar atât pentru nevoile
metabolice ale gravidei (metabolismul bazal creşte în sarcină cu 15%) cât şi pentru creşterea
fătului.

Astfel:

-în primul trimestru necesarul caloric este similar cu cel al femeii negestante;

-în cel de-al doilea trimestru se adaugă un plus de 350 calorii/zi;

-în cel de-al treilea trimestru se adugă încă 112 calorii/zi.

Necesarul proteic este de 1,1g/kgc/zi.

Necesarul glucidic este de 150-200g/zi.

Necesarul lipidic este raportat la necesarul caloric, cu un aport de 13g/24 ore de acizi
graşi n-6 (acidul linileic), şi de 1,4g/24 ore de acizi graşi n-3 (acidul linolenic).

Aportul de fibre se recomandă a fi de 28-30g/24 ore, din pâine integrală, fulgi de

cereale, legume şi fructe verzi.

Aportul de sodiu este de 2-3g/zi, pentru a preveni instalarea hipertensiunii arteriale

sau a retenţiei hidro-saline.

Suplimentele nutritive (vitamine, proteine, minerale) sunt necesare în condiţiile

subponderalităţii, a consumului de noxe, la multipare, la femeile cu condiţii precare socio-
economice. O alimentaţie echilibrată asigură necesarul de vitamine şi săruri.
 Singurele elemente care se suplimentează în sarcină sunt acidul folic (600micrg/zi) şi
fierul (30mg fier feros, în ultimele 2 trimestre de sarcină).

Lactaţia necesită un supliment caloric de 330 calorii/zi în primele 6 luni, şi de 400

calorii/zi în următoarele 6 luni, cu asigurarea unui minimum de 1800 calorii/zi.

Proteinele se suplimentează cu 25g/zi. Lipidele reprezintă 20-35% din totalul caloric,

cu un plus de acizi graşi polinesaturaţi, necesari dezvoltării retinei şi creierului fetal.
Glucidele sunt de 160-220/zi, pentru a asigura energia necesară producerii unuei cantităţi
adecvate de lapte şi de a preveni cetonemia.

Dieta în lactaţie se suplimentează cu zinc, vitamina D şi calciu.

b) Nutriţia la vârstnici

Creşterea duratei de viaţă a indivizilor este o constantă a tuturor societăţilor actuale,

populaţia vârstnică necesitând asistenţă medicală şi socială din ce în ce mai importantă.

Îmbătrânirea este un proces fiziologic progresiv, influenţat de factori genetici, factori

socio-economici, stil de viaţă. Bolile cronice şi dizabilităţile nu sunt obligatoriu consecinţa
îmbătrânirii, ci mai ales a un stil de viaţă nesănătos.

Se consideră persoane vârstnice cele peste 65 ani.

Vârstnicii prezintă anumite particularităţi, ce au consecinţe asupra stilului de

alimentaţie şi de viaţă:

-pierderea masei musculare, cu scăderea forţei musculare şi creşterea sedentarismului;

-creşterea depozitelor adipoase şi încetinirea ratei metabolice;

-scăderea funcţiilor olfactive şi gustative, cu alterarea secundară a secreţiilor

digestive;

-alterarea masticaţiei prin asocierea patologiei oro-dentare;

-diminuarea funcţiilor digestive;

-instalarea insulino-rezistenţei, cu scăderea toleranţei la glucoză;

-prezenţa patologiei cardio-vasculare şi alterarea progresivă a funcţiei renale;

-alterarea funcţiilor neurologice;

 -depresia funcţiei imunitare;

-polifarmazia;

-modificarea statutului psiho-social dar şi a celui financiar.

Toate aceste elemente influenţează calitatea vieţii vârstnicului.

Necesarul energetic este estimat la minimum 1500 calorii/zi, corelat cu consumul

energetic.

Necesarul proteic este estimat la 0,8g/kgc/zi.

Glucidele reprezintă 50-60% din totalul energetic, din glucide complexe, cu evitarea
zaharurilor rafinate, cu absorbţie rapidă.

Lipidele reprezintă 25-35% din raţia alimentară, pentru prevenirea/încetinirea

procesului aterosclerotic.

Necesarul în substanţe minerale este redus, paralel cu reducerea masei musculare. Se

recomandă un aport suplimentar de calciu, crom, zinc şi reducerea aportului de sodiu.

Necesarul în vitamine este, în general, asigurat de alimentaţie. Se recomandă un

supliment de vitamina D şi se constată un consum suplimentar de vitamine antioxidante
(vitamina E, C).

Necesarul de apă este estimat la 30-35ml/kgc/zi greutate ideală, existând un risc

crescut de deshidratare.

c) Nutriţia sportivilor

Lichidele:
-scăderea apei din corp în timpul exerciţiului fizic se realizează prin transpiraţie şi
respiraţie, înlocuirea lichidelor pierdute fiind foarte importantă;
-un volum adecvat al sângelui este esenţial pentru capacitatea organismului de a regla
căldura prin dilatarea vaselor de sânge şi transpiraţie;
-o pierdere a apei până la 4-5% reduce capacitatea de muncă cu 20-30%, iar o
pierdere de 10% a apei duce la colaps circulator.
Cantitatea de lichide pierdută depinde de:
-intensitatea efortului;
-durata efortului fizic;
 -temperatura atmosferică;
-umiditate.
Exemplu: fără exerciţiu fizic, un individ produce 500-700ml/zi de transpiraţie, iar în
timpul unui exerciţiu fizic prelungit, în condiţii de umiditate, se pot produce 8-12 l/zi de
transpiraţie
Balanţa lichidelor:
-în timpul antrenamentelor lungi, atleţii trebuie să înlocuiască apa pierdută, la
intervale regulate, în cantităţi suficiente pentru a-şi menţine greutatea iniţială;
-înlocuirea electroliţilor, în special a sodiului, este esenţială pentru rehidratare, de
aceea, în cazul antrenamentelor extenuante, în condiţiile de temperatură ridicată, se poate
folosi o soluţie diluată de sare ( nu mai mult de ½ de linguriţă de sare la 1l apă );
-pierderea potasiului prin transpiraţie sunt scăzute şi sunt compensate prin alimentaţie
( 70- 80 mEq/zi).
Osmolaritatea:
-băuturile sportivilor sunt hipertone, izotone şi hipotone;
-există studii care sugerează că băuturile hipotone au o mai mare eficienţă în
absorbţia apei.
Energia:
-energia consumată în timpul unei activităţi fizice depinde de intensitatea şi durata ei,
cât şi de caracteristicile individuale ale atletului ( sex, vârstă, mărime, maturitate, nivel de
pregătire);
-sporturile ce necesită contracţii repetate ale muşchilor ( alergări, canotaj, înot ) au
nevoie de mai multă energie decât cele care implică contracţii musculare de menţinere
(gimnastică, golf);
-sportivii antrenaţi folosesc mai multă energie cu frecvenţă cardiacă redusă.
Necesarul caloric total în cazul exerciţiului fizic excesiv este de 45-50 kcal/kg corp/zi
Necesarul în factori nutritivi:
În funcţie de tipul de activatate, atleţii au nevoie de cel puţin 50% hidraţi de carbon,
dar ideal până la 60-70% din necesarul caloric, restul caloriilor împărţindu-se între proteine
10-15% şi lipide 20-30%.
Carbohidraţii:
-sursa de glucoză a muşchiului în timpul travaliului muscular este propria rezervă de
glicogen, urmată de glicocenoliza şi, apoi , gluconeogeneza (ambele în ficat);
 -în timpul exerciţiilor de anduranţă (> 90 min.) depozitul de glicogen scade progresiv,
iar când a ajuns la nivel critic, intensitatea exerciţiului nu poate fi menţinută;
-se recomandă ca atleţii de performanţă să consume 6-10g HC/kg corp pentru a
preveni depleţia de glicogen;
-cantitatea depinde de: cheltuiala energetică; tipul sportului; condiţiile ambientale; sex.
-un atlet ar trebui să consume de la 350 la 700 g HC zilnic;
-se recomandă ca după efortul fizic să se consume carbohidraţi cu index glicemic mediu
sau înalt, dietă care duce la o creştere a stocării de glicogen în primele 24 de ore.
Aportul de carbohidraţi înainte, in timpul şi după exerciţiu
Aportul de carbohidraţi înaintea exerciţiului are două scopuri: cuparea senzaţiei de
foame înainte şi în timpul efortului şi menţinerea unui nivel optim de glucoză pentru muşchi.
Masa dinaintea exerciţiului ar trebuie să fie bogată în carbohidraţi uşor digerabili, cu
limitarea grăsimilor care întârzie golirea stomacului şi care au un timp lung de digestie.
Exerciţiile cu stomacul plin pot cauza indigestie, greaţă şi vărsături, de aceea masa ar
trebui luată cu 3-4 ore înainte de exerciţiu şi să conţină 200-350 g carbohidraţi (4g/ kg), iar
dacă se ia cu o oră înainte de exerciţiu, trebuie să conţină mai puţini hidraţi de carbon
(1g/kg).
Atleţii folosesc formule lichidiene bogate în HC, alimente ca: jeleuri, cartofi copţi,
spaghete cu sos de roşii, cereale cu lapte, iaurt degresat cu fructe .
Cu 15 min înainte de exerciţiu, atleţii pot consuma 125-250 ml apă, fapt care permite
o absorbţie maximă a fluidelor, fără micţiune).
Aportul de carbohidraţi în timpul exerciţiului asigură utilizarea unei cantităţi de
energie în ultima etapă a exerciţiului şi îmbunătăţesc performanţa, întârziind oboseala. Se
preferă băuturile destinate sportivilor, dar pot fi consumate şi forme solide;
Aportul de carbohidraţi după exerciţiu creşte sinteza musculară de glicogen.Se
recomandă ca în primele 30 de minute să se consume 100g HC; aportul de 5-9 g proteine la
fiecare 100 g HC după exerciţiu creşte rata de sinteză a glicogenului (prin creşterea
răspunsului insulinic şi, prin urmare, o activitate mai mare a glicogen sintetazei).
Lipidele
-aportul de lipide ar trebui să reprezinte 20-30% din necesarul caloric;
-restricţiile severe de grăsime (<15% din energia consumată) pot să limiteze
performanţa prin întârzierea stocării de trigliceride în muşchi, care eliberează multă energie
în timpul exerciţiilor intense.
 Proteinele
-nu există date concludente care să susţină faptul că proteinele ajută la creşterea
performanţelor şi a forţei musculare;
-raţia zilnică necesară pentru adulţi este de 12-15% din consumul energetic;
-consumul crescut de proteine pentru creşterea masei musculare a devenit un mit şi
acesta ar trebui evitat deoarece compromite statusul carbohidraţilor, determină o eliminare
crescută a calciului şi un efect diuretic;
-administrarea de suplimente de proteine sau aminoacizi, sub formă de pudră sau
pilule trebuie descurajate, deoarece acestea duc la deshidratare, hipercalciurie, scădere în
greutate şi suprasolicitarea rinichiului şi a ficatului;
-consumarea de aminoacizi simpli sau combinaţi ca arginina şi lizina poate interfera
cu absorbţia altor aminoacizi esenţiali.
Mineralele:
Fierul
-îndeplineşte câteva funcţii vitale în activitatea musculară, anemia feriprivă limitând
rezistenţa şi capacitatea de lucru;
-dacă este prezentă o importantă scădere a fierului este necesară o suplimentare
medicamentoasă cu fier şi vitamina C.
Calciul
-osteoporoza este o mare problemă la femeile sportive, identificându-se trei factori
favorizanţi la atlete: deficitul de estrogeni; tulburări de alimentaţie; reducerea adipozităţii;
reducerea masei osoase.
-aceste atlete trebuie să consume alimente care să acopere raţie zilnică recomandată
pentru calciu;
-s-a observat că aportul crescut de calciu (1200-1500 mg/zi) compensează pierderea
masei osoase.
Vitaminele:
-antioxidanţii, precum vitamina A, E, C,  carotenul şi seleniul, joacă un rol rol
important, protejând membranele celulare de stressul oxidativ;
-au rol în recuperarea după exerciţiu, menţin un răspuns imun optim, dar nu există date că
ar îmbunătăţii performanţa sportivă per se.
 CAPITOLUL 2 - DIABETUL ZAHARAT ȘI OBEZITATEA

I. DIABETUL ZAHARAT

1. DEFINIȚIE

Diabetul zaharat (DZ) se defineşte ca un grup de perturbări ce asociază modificări ale

metabolismului glucidic, proteic şi lipidic cu o serie de complicaţii distincte oculare, renale şi
nervoase, având concomitent un risc cardiovascular crescut.

2. EPIDEMIOLOGIE

În prezent, diabetul zaharat este una din cele mai frecvente afecţiuni
netransmisibile, reprezentând cea de a patra sau a cincea cauză principală de mortalitate
în majoritatea ţărilor dezvoltate, căpătând caracterul unei “epidemii” în numeroase ţări în
curs de dezvoltare, sau recent industrializate. Ca atare, diabetul zaharat reprezintă una din
provocările majore ale acestui secol.

Conform datelor O.M.S., prevalența globală a diabetului în 2019 a fost estimată la

9,3% (463 milioane de persoane), crescând la 10,2% (578 milioane) până în 2030 și 10,9%
(700 milioane) până în 2045. Prevalența este mai mare în mediul urban (10,8%) decât în
mediul rural (7,2%) și în zonele cu venituri mari (10,4%) decât țările cu venituri mici (4,0%).
Una din două persoane (50,1%) care trăiesc cu diabet nu știu că au diabet. Prevalența globală
a toleranței la glucoză afectată este estimată a fi de 7,5% (374 milioane) în 2019 și se
estimează că va ajunge la 8,0% (454 milioane) până în 2030 și 8,6% (548 milioane) până în
2045.

Condiţia clinico-biochimică, asociată diabetului patent, definită ca scăderea

toleranţei la glucoză (STG), constituie de asemenea o problemă majoră de sănătate
publică, ţinând cont de posibilitatea evoluţiei sale către diabet (în 70% din cazuri), dar şi
datorită propriei asocieri cu riscul crescut de dezvoltare a bolilor cardiovasculare.

Mai mult decât atât, pe baza unor studii epidemiologice de mai mică anvergură, dar
organizate cu acurateţe, se poate spune cu certitudine că, pentru fiecare diabetic cunoscut,
mai există cel puţin încă un pacient cu diabet zaharat necunoscut, ceea ce majorează din start
dimensiunile epidemiologice ale problemei.
 Atât pentru diabetul zaharat tip 2, cât şi pentru scăderea toleranţei la glucoză,
vârsta cea mai atinsă de cele două entităţi este cea de 40-59 ani. Sexul feminin este cel
mai afectat, numărul femeilor diabetice fiind cu 10% mai mare decât cel al bărbaţilor
diabetici şi se evidenţiază o repartiţie predominant urbană.

Suplimentar, datorită creşterii incidenţei obezităţii atât la adult, cât şi la copii, se

admite prezenţa diabetului zaharat tip 2 la copil şi adolescent, aceştia dezvoltând
complicaţii micro şi macrovasculare, ca şi adulţii.

Complicaţiile cronice (bolile cardio-vasculare, accidentele vasculare, amputaţiile

membrelor inferioare, insuficienţa renală şi cecitatea) cresc invaliditatea şi reduc speranţa
de viaţă a milioane de oameni.

Pentru a face faţă consecinţelor medicale şi sociale pe termen lung, induse de

creşterea prevalenţei /incidenţei diabetului zaharat, asociaţiile şi organizaţiile profesionale
mondiale şi regionale au elaborat strategii, având ca obiective adoptarea unor programe
naţionale pentru asistenţa diabeticilor, susţinerea pacienţilor, ameliorarea calităţii vieţii
pacienţilor, promovarea cercetării, sensibilizarea populaţiei generale şi a structurilor
guvernamentale asupra unei probleme de sănătate publică, atât de costisitoare din toate
punctele de vedere.

2. CLASIFICAREA DIABETULUI ZAHARAT CONFORM AMERICAN DIABETES

ASSOCIATION (ADA) DIN 2019 (1)

1. Diabet zaharat de tip 1 (datorită distrugerii autoimune a celulelor β pancreatice,

conducând, de obicei, la deficit absolut de insulină)
2. Diabet zaharat de tip 2 (datorită pierderii progresive a secreției de insulină de către
celulele β pancreatice pe fondul rezistenței la insulină)
3. Diabet zaharat gestațional (DG) (diabetul diagnosticat în al II lea sau al III lea
trimestru de sarcină care nu a fost clar manifest înainte de sarcină)
4. Tipuri specifice de diabet datorate altor cauze, cum ar fi:
- sindroame genetice (diabetul neonatal și diabetul de tip adult al tânărului (MODY –
maturity onset diabetes of the young)
- bolile pancreasului exocrin (fibroza chistică, pancreatita)
 - diabet zaharat indus chimic (după utilizarea de glucocorticoizi, după tratamentul
HIV/SIDA sau tratamentul post transplant de organe)

Tabelul 1. Clasificarea diabetului zaharat

I. DZ tip1 (Deficit absolut de insulină, secundar 5. Hipertiroidism
distrucţiei ß celulare) 6. Somatostatinom
7. Aldosteronom
A. Mediat imun 8. Altele
B. Idiopatic
E. Indus de medicamente sau substanţe chimice
II. DZ tip 2 (variază între predominanţa 1. Vacor
insulinorezistenţei, cu deficit relativ de insulină până 2. Pentamidină
la predominanţa deficitului secretor de insulină cu 3. Acid nicotinic
insulinorezistenţă) 4. Glucocorticoizi
5. Hormoni tiroidieni
III. Alte tipuri specifice 6. Diazoxide
7. Agonişti ß adrenergici
A. Defecte genetice ale funcţiei ß celulare 8. Tiazide
1. MODY 1: cromozom 20, HNF- 4α 9. Dilantin
2. MODY 2: cromozom 7, glucokinază 10. α Interferon
3. MODY 3: cromozom 12, HNF- 1α 11. Altele
4. MODY 4: cromozom 13, insulinpromotor factor
1 (IPF- 1) F. Infecţii
5. MODY 5: cromozom 17, HNF- 1 ß) 1. Rubeolă congenitală
6. MODY 6: cromozom 2, Neuro D1 2. Citomegalovirus
7. ADN Mitocondrial 3. Altele
8. Altele
G. Forme neobişnuite de mediere imună a
B. Modificări genetice în acţiunea insulinei diabetului
1. Insulinorezistenţa tip A 1. Sindromul „Stiff-man” (om rigid)
2. Leprechaunism 2. Anticorpi anti receptor insulinic
3. Sindrom Rabson – Mendenhall 3. Altele
4. Diabet lipoatrofic
5. Altele H. Alte sindroame genetice, adeseori asociate cu
diabet
C. Boli ale pancreasului exocrin 1. Sindromul Down
1. Pancreatite 2. Sindromul Klinefelter
2. Traumă/ pancreatectomie 3. Sindromul Turner
3. Neoplasm 4. Sindromul Wolfram
4. Fibroză chistică 5. Ataxia Friedreich
5. Hemocromatoză 6. Corea Huntington
6. Pancreatopatie fibrocalculoasă 7. Sindromul Lawrence Moon Beidel
7. Altele 8. Distrofia miotonică
9. Porfiria
D. Endocrinopatii 10. Sindromul Prader Willi
1. Acromegalie 11. Altele
2. Sindrom Cushing
3. Glucagonom IV. Diabetul gestaţional
4. Feocromocitom
Orice pacient cu diabet poate necesita în cursul vieţii tratament cu insulină, dar acest fapt nu îi schimbă clasificarea
3. DIAGNOSTICUL DIABETULUI ZAHARAT
Simptomatologie şi semne clinice
Cel mai frecvent-asimptomatic
• Poliurie - diureză > 2000ml/zi, putând depăşi 6000 ml/zi;
• Polidipsie - sete intensă, bolnavii ingeră 4 - 6 litri lichide/zi;
• Polifagie sau când se instalează acidoza, dimpotrivă: inapetenţă, greţuri, vărsături;
• Scădere ponderală marcată - zeci de kg în scurt timp;
• Alte simptome şi semne: astenie marcată, tulburări ale acuităţii vizuale, crampe
musculare, tegumente şi mucoase uscate, pliu cutanat persistent.

Tabelul 2. Criteriile de diagnostic a diabetului zaharat conform ADA - 2019

ÎN ABSENȚA SEMNELOR ȘI SIMPTOMELOR CLASICE (poliurie, polidipsie, polifagie etc.)

Glicemie plasmatică (a jeune) ≥ 126 mg/dl (minim 2 determinări, în condițiile unui repaus alimentar de
cel puțin 8 ore)
SAU
Glicemia plasmatică la 2 ore post încarcare cu 75 g glucoză (în cadrul TTOG) ≥ 200 mg/dl
SAU
HbA1c ≥ 6,5% (2)

SAU
ÎN PREZENȚA SEMNELOR ȘI SIMPTOMELOR CLASICE (poliurie, polidipsie, polifagie etc.)

Glicemie plasmatică ≥ 200 mg/dl, la un pacient cu simptome clasice de hiperglicemie/criză

hiperglicemică.

Dozări paraclinice suplimentare

➢ Peptidul C. Deşi este scăzut sub valorile normale sau este chiar absent la pacienţii
cu DZ tip 1 vechi diagnosticat, la o parte dintre cazurile noi de DZ tip 1 peptidul C poate să
fie normal, întrucât mai sunt funcţionale o parte dintre celulele ß;
➢ Anticorpii anti celule insulare - numai 85% dintre cazurile cu DZ tip 1 la debut au
titruri crescute ale anticorpilor, 15% nu au aceşti anticorpi, iar 15% dintre pacienţii cu DZ tip
2 au titruri crescute ale acestor anticorpi, astfel încât testul este orientativ.
➢ Corpii cetonici pot fi prezenți/absenți. Dacă glicemia este mare, cu corpi cetonici
prezenţi moderat, înafara unui stres acut, atunci se poate pronunţa diagnosticul de DZ tip 1.
Lipsa cetonuriei sau cetonurie moderată nu au valoare diagnostică.
• Teste de insulinorezistenţă pot avea un rol orientativ - adiponectina este crescută în
DZ tip 1 şi scăzută în DZ tip 2.
• Profilul lipidic modificat poate orienta diagnosticul către DZ tip 2 (1)
Diabetul zaharat gestaţional (DZG)

Se defineşte ca perturbarea metabolismului glucidic care este prima dată identificat în

semestrul II sau III al sarcinii (16).

Screeningul și diagnosticul DZG

Strategia one - step

• Se va efectua TTGO cu 75g glucoză cu determinarea glicemiei a jeune, la 1 oră și la 2

ore după încărcarea cu glucoză, în saptamâna 24 – 28 de sarcină la femeile care nu au fost
anterior diagnosticate cu DZ. Testul se efectuează dimineața după o perioadă de post de 8 ore
din timpul nopții. Diagnosticul de DZG se stabilește când una dintre valori este:
o glicemia a jeun ≥ 92 mg%
o glicemia 1h ≥ 180 mg%
o glicemia 2h ≥ 153 mg%

Strategia two – step

Pasul 1
Se efectuează TTOG cu 50g glucoză (a jeune) cu măsurarea glicemiei plasmatice la 1 oră, în
săptămâna 24-28 de sarcină la femeile care nu au fost anterior diagnosticate cu DZ.
Dacă nivelul glicemiei plasmatice măsurată la 1 oră după încărcarea cu glucoză ≥ 130 mg/dl,
135 mg/dl sau 140 mg/dl se va efectua TTOG cu 100g glucoză.

Pasul 2
TTOG cu 100g glucoză se efectuează a jeune.
Diagnosticul de DZG se consideră atunci când cel puțin 2 dintre valorile plasmatice ale
glucozei sunt peste:
NDDG
Carpenter - Coustan (National Diabetes Data Group)
A jeune 95mg/dl 105 mg/dl
La 1 oră 180 mg/dl 190mg/dl
La 2 ore 155mg/dl 165mg/dl
La 3 ore 105mg/dl 145mg/dl
 • Femeile diagnosticate cu DZ prin criteriile standard în primul trimestru de sarcină
sunt considerate a avea DZ pregestațional (DZ tip 2 sau mai rar tip 1 sau monogenic).
• Obiective glicemice în diabetul gestaţional (auto-monitorizare):
- glicemie preprandial < 95mg/dl
- glicemie 1-h postprandial < 140mg/dl
- glicemie 2-h postprandial < 120mg/dl.
Post partum se vor efectua glicemii repetate a jeun sau postprandial la femeile cu DZG, apoi
la 6-12 săptămâni se va reevalua cazul, inclusiv cu TTGO cu 75g de glucoză, datorită riscului
crescut de a dezvolta DZ la femeile cu istoric de DZG. După aceea TTGO se va repeta la 1an
şi din 3 în 3 ani toată viaţa.

II. OBEZITATEA

1. DEFINIȚIE
➢ Obezitatea este o afecţiune cronică caracterizată prin creşterea greutăţii pe seama
ţesutului adipos subcutanat şi din alte ţesuturi Persoanele cu surplus ponderal au un risc
crescut de a dezvolta diabet zaharat de tip 2, boli cardio-vasculare, dislipidemie şi numeroase alte
boli cronice când sunt comparate cu indivizi cu greutate normală (2).
➢ Parametrii antropometrici
• IMC sau indicele Quetelet este cel mai util parametru folosit în definirea şi clasificarea
obezităţii.

Se calculează prin formula: IMC=greutate (Kg) / înălţime (m2)

Valori normale: IMC = 18,5-24,9Kg/m2

Denutriţie: IMC < 18,5 Kg/m2

Suprapondere: IMC = 25-29,9Kg/m2

Obezitate: IMC > 30 Kg/m2

IMC nu reprezintă o măsură exactă în cazul următoarelor grupuri: copii în creştere; persoane
în vârstă, în cazul cărora nu se pot face măsurări exacte de înălţime; atleţi şi indivizi
musculoşi; femei gravide.

• Greutatea ideală se calculează după formula Asigurărilor Metropolitane din New York,
formulă praferată, întrucât ia în calcul şi vârsta şi sexul.
 GI=50+0,75(I-150)+(V-20)/4 unde:

GI=greutatea ideală; I=înălţimea în (cm); V=vârsta în ani.

Această valoare este valabilă pentru bărbaţi. La femei rezultatul se înmulţeşte cu 0,9.

O greutate acutală mai mare cu peste 20% GI defineşte obezitatea.

.• Indicele abdomino-fesier (IAF) sau WHR (Waist to Hip Ratio) este dat de raportul dintre
circumferinţa abdominală (CA) măsurată la jumătatea distanţei dintre apendicele xifoid şi
ombilic şi circumferinţa fesieră (CF) măsurată la nivelul trohanterului (cm). La femei valorile
normale sunt sub 0,85 iar la bărbaţi sub 0,95. Valori ale IAF peste limitele normale definesc
obezitatea abdominală, chiar dacă IMC<25.

• Indicele abdominal reprezintă raportul dintre circumferinţa abdominală (cm) şi înălţime

(cm). Valori >0,5 indică obezitatea abdominală şi risc cardio-vascular crescut.

• Talia este dimensiunea circumferinţei abdominale măsurată la jumătatea distanţei dintre

rebordul costal şi creasta iliacă, pe linia axilară mijlocie. Valorile normale sunt sub 94cm la
bărbaţi şi sub 80 cm la femei. Acest parametru este mai fiabil decât IAF, care poate avea
valori normale chiar la persoanele obeze, întrucât pot creşte ambele circumferinţe dar cu
menţinerea normală a raportului.

• Grosimea paniculului adipos în regiunea tricipitală > 20mm la bărbaţi şi > 30mm la femei
defineşte obezitatea.

Factorii de risc ai obezităţii

Obezitatea este o afecţiune multifactorială care rezultă din interacţiunea între factorii
genetici şi factorii de mediu.
Factori genetici
În formele obişnuite de obezitate au fost identificate până în prezent mai multe gene
implicate (3,4) gena FTO, gena PPARG (5), mutații în gena leptinei, mutaţia genei agouti,
mutaţia genei POMC (proopiomelanocortină), mutaţia genei carboxipeptidazei E, mutaţia
genei tub, polimorfismul genelor UCP
Anumite sindroame genetice sunt asociate cu obezitatea, cele mai cunoscute fiind:
sindromul Prader Willi, sindromul Bardet Biedl, sindromul Cohen, sindromul Alstrom
Factori non-genetici
• Stilul de viaţă nesănătos
 - sedentarismul;
- dieta hipercalorică, bogată în grăsimi şi glucide simple;
- frecvenţă scăzută a meselor (1-2 mese pe zi);
- consum crescut de alcool prin aport caloric crescut (1g de alcool = 7 Kcal), prin
creşterea apetitului şi a dezinhibiţiei.
• Oprirea bruscă a sportului – fără reducerea aportului energetic.
• Renunţarea la fumat – pierderea energetică este de 9 Kcal pentru fiecare ţigaretă. La
întreruperea fumatului trebuie recomandată ajustarea dietei şi exerciţiu fizic regulat.
Renunţarea la fumat poate duce la o creştere în greutate de 4-6 Kg în următoarele 6 luni.
• Stressul psihosocial.
• Traumatismele craniene – prin leziuni la nivelul centrilor hipotalamici ai foamei şi
saţietăţii.
• Imobilizarea prelungită la pat, prin reducerea pierderilor energetice.
• Tulburări ale comportamentului alimentar.
- sindromul night eating – ingestia a 25-50% din calorii în cursul nopţii. Se corelează cu
insomnia nocturnă, apneea de somn, somnolenţa diurnă;
- sindromul binge eating – tulburare psihiatrică caracterizată prin episoade necontrolate
de foame, mai ales seara, cu consum crescut de alimente în timp scurt. Pacienţii au un
sentiment de autoculpabilitate şi nivel ridicat de stress;
- ciugulelile interprandiale, în special de dulciuri;
- carbohydrate craving – “foame de dulciuri”, însoţită de nervozitate exagerată, care
dispare după ingestia de glucide;
- bulimia – consum de alimente în cantităţi mari însoţite de un sentiment de vinovăţie,
compensată prin provocarea de vărsături, diaree, administrare de diuretice.
• Factori fiziologici
- pubertatea – se însoţeşte fiziologic de o creştere în greutate;
- sarcina – după fiecare sarcină creşterea greutăţii cu 1-3 Kg;
- menopauza – în afară de tendinţa de creştere ponderală se constată o modificare a
repartiţiei ţesutului adipos, cu creşterea obezităţii abdominale.
• Anumite medicamente: estrogeni, estroprogestative, progestative, androgeni, 
blocante, antihistaminice, corticosteroizi, antitiroidiene de sinteză, timoregulatoare (litiu),
neuroleptice, antidepresive triciclice, insulina, sulfoniluree.
• Factori endocrini – obezitatea secundară endocrină apare relativ rar:
 - obezitatea hipotalamică (traumatisme, afecţiuni inflamatorii cerebrale, chirurgia fosei
posterioare);
- sindromul Cushing – obezitate centrală progresivă la nivelul feţei, gâtului, trunchiului,
abdomenului, cu extremităţi subţiri;
- hipotiroidismul – poate duce la creşterea în greutate prin scăderea metabolismului
bazal;
- sindromul ovarului polichistic – obezitatea apare la 50% din femeile cu ovar
polichistic;
- deficitul de hormon de creştere.
• Factori psihologici, socioeconomici, culturali şi etnici:
- traumele psihoafective, depresia, divorţul pot induce tulburări de comportament
alimentar, cu o compensaţie alimentară „de consolare”. Conflictele din adolescenţă pot
reprezenta o cauză de supraalimentaţie compensatorie (6);
- nivelul de educaţie: obezitatea este mai frecventă la cei cu nivel scăzut de educaţie;
- obiceiurile alimentare;
- în unele societăţi obezitatea este un simbol al bunăstării şi al unui statut social ridicat.
• Subnutriţia mamei gestante, greutate mică la naştere a fătului.

2. CLASIFICAREA OBEZITĂŢII

1. După criteriul cantitativ

Folosind IMC, se împarte în:

Suprapondere Obezitate gr.I Obezitate gr.II Obezitate gr.III

IMC Kg/m2
25-29,9 30-34,9 35-39,9  40

2. După dispoziţia ţesutului adipos

Obezitate gluteo-femurală Obezitate abdominală Obezitate

Obezitate ginoidă, Obezitate androidă mixtă
Obezitate de tip “pară” Obezitate centrală, de tip “măr”
Dispoziţia ţesutului adipos la nivelul Dispoziţia adipozităţii în jumătatea caracterizată
membrelor inferioare, coapselor, superioară a corpului. prin asocierea
abdomenului, pelvisului caracterelor
obezităţii
androide cu
cele ale
obezităţii
 ginoide.
Indicele abdomino-fesier este < 0,85 Indicele abdomino-fesier este > 1
IMC > 25 kg/m2 IMC > 25 kg/m2
de obicei hiperplazică de obicei hipertrofică, însoţită de
supraalimentaţie, frecventă la
bărbaţi, mai rară la femei.
Bolnavii au o musculatură puţin Musculatura este bine dezvoltată şi
dezvoltată, mănâncă puţin, chiar sub activă.
necesarul caloric.
Răspunde greu la tratament Rezultatele terapeutice sunt
favorabile.
Predispune la varice şi poliartroze Predispune la: HTA, CIC, DZ,
gută, DLP, hiperinsulinism.
Obezitatea secundară - apare în bolile endocrine (sindrom Cushing, insulinom, ovar
polichistic, hipotiroidie) şi în afectarea hipotalamusului (tumorală, inflamatorie, post-
traumatică, vasculară, sindrom adipozogenital). Obezitatea secundară dispare sau se
atenuează odată cu dispariţia cauzei.

3. COMPLICAŢIILE OBEZITĂŢII

1. Complicaţii metabolice: diabetul zaharat, dislipidemiile, hiperuricemia şi guta.

2. Complicaţiile endocrine: hiperinsulinismul, hipotiroidismul, scăderea testosteronului la
bărbați, ginecomastie (7), creşterea producţiei de hormoni androgeni la femeie, creşterea
ratei de producţie a estrogenilor, amenoree (8), hipercorticism
3. Complicaţiile cardiovasculare: hipertensiunea arterială, cardiopatia ischemică cronică,
insuficienţa cardiacă, aritmiile şi moartea subită, varicele membrelor inferioare.
4. Complicaţiile respiratorii (9):
- creşterea consumului de oxigen şi creşterea producţiei de CO2,
- reducerea mişcărilor diafragmului cu reducerea complianţei mişcărilor respiratorii,
- scăderea volumului expirator de rezervă
- scăderea capacității reziduale funcţionale
- scădere capacitații vitale şi a capacității pulmonare totale (10)
- hipoxemia şi hipercapnia; hipoxemia induce poliglobulie cu creşterea secundară a
volumului sanguin, apariţia hipertensiunii pulmonare şi a cordului pulmonar, şi în
final decompensarea cordului drept şi insuficienţa cardiacă globală (9), creşte
riscul emboliilor pulmonare, mai ales în prezenţa varicelor membrelor inferioare;
hipercapnia produce deprimarea centrului respirator, care agravează hipoxemia şi
 hipoventilaţia, şi generează tulburări nervoase centrale exprimate prin somnolenţă,
convulsii etc. (9);
- tulburările respiratorii legate de somn de la simplul sforăit până la hipoventilaţia
nocturnă severă şi insuficienţa respiratorie;
- apneea de somn la obezi este în principal de natură obstructivă şi mai rar mixtă (în
cursul aceluiaşi episod apare o apnee centrală, urmată de una obstructivă); o
formă extremă a apneei obstructive de somn este sindromul obezitate
hipoventilaţie sau sindromul Pickwick; sindromul Pickwick, descris în 1956 de
Burwell se caracterizează prin obezitate marcată, hipoventilaţie, hipoxemie,
policitemie secundară, hipercapnie, somnolenţă diurnă, hipertensiune pulmonară
şi frecvent un grad de insuficienţă cardiacă
- evoluţia pneumopatiilor acute este mai gravă la obezi.
- la obezii care necesită intervenţii chirurgicale riscul anestezic şi riscul
complicaţiilor cardio-pulmonare este mai crescut.
5. Complicaţii digestive: litiaza biliară, angiocolecistitele, herniile diafragmatice, ficatul
gras non-alcoolic.
6. Complicații osteoarticulare: gonartroza, coxartroza, artrozele interfalangiene, artrita
acută gutoasă, coloana vertebrală, laxitatea ligamentară, ruperea precoce a cartilajelor
articulare, tendinita, talalgiile plantare.
7. Cancerul
La bărbati: cancer hepatic, cancer de stomac, esofagian şi renal, cancer de prostată
(11) şi cancer de colon (12).
La femei: cancer de sân şi uter
8. Complicaţiile genitale şi obstetricale (9)
La femei: tulburări menstruale (amenoreea şi spahniomenoreea), toxemia gravidică,
HTA, varicele membrelor inferioare, risc obstetrical este mai mare la gravida obeză.
La bărbați: disfuncţia erectilă şi scăderea libidoului.
9. Complicaţiile cutanate: acanthosis nigricans, striae distensae, keratoză pilară, hirsutism,
intertrigo, infecţii fungice şi bacteriene, angiodermită de stază, limfedem.
10. Complicaţii chirurgicale (9): risc anestezic crescut, dificultăţi tehnice, durată mai mare a
intervenţiei chirurgicale, risc de atelectazie pulmonară, risc mai mare de tromboze venoase
profunde postoperatorii, infecţii ale plăgilor postoperatorii.
Tratamentul obezității

Obiectivele terapeutice în obezitate vor fi individualizate pentru fiecare pacient în

parte ținând cont de comorbiditățile asociate, vor fi realiste, negociate cu pacientul, în trepte,
până la atingerea greutăţii propuse (9).

Se urmăreşte o scădere ponderală de 5-10% din greutatea iniţială, într-un interval de 3-6
luni şi menţinerea noii greutăţi în următoarele 6-9 luni. După atingerea acestui obiectiv pot fi
iniţiate noi cicluri de scădere ponderală şi menţinere.

Dietoterapia în obezitate
Principii
 dieta hipocalorică;
 dietă diversificată individualizată în funcție de obiectivele propuse, în funcție de
aderența pacientului, patologia asociată;
 se urmărește obținerea unei balanțe energetice negative prin ingestie calorică <
consumul energetic;
 aport optim de macro- și micronutrienți care să asigure suportul nutritiv și prevenția
carențelor vitaminice și minerale;
 surse de glucide recomandate: cereale integrale, fructe, legume, ce cresc senzația de
sațietate;
 evitarea glucidelor cu IG mare;
 aport de proteine 0,8 g/kgc/zi, individualizat în funcție de patologia asociată;
 aport de lipide mono- și poli-nesaturate ω-3 și ω-6 provenite din: semințe, uleiuri
vegetale, pește;
 limitarea aportului de AG „trans” < 1% din totalul caloric;
 aport de fibre alimentare: 14 g/1000kcal;
 suplimentare cu vitamine și minerale la pacienții la care se impune un aport caloric
strict, dar și la cei care prezintă deficiențe vitaminice și minerale;
 orar al meselor regulat: 3 mese principale și 2 - 3 gustări;
 micul dejun - obligatoriu;
 evitarea alimentelor cu densitate calorică mare bogate în glucide și lipide;
 aport de sodiu 2300 mg/zi la persoanele fără HTA, respectiv 1500 mg/zi la cei cu
HTA;
 evitarea consumului de alcool;
 aport hidric ~ 2000 ml lichide/zi.

Indicații
 IMC ≥ 30 kg/m2 cu și fără comorbidități asociate;
 obezitate de tip abdominal.

Contraindicații
Contraindicații absolute
IMC = 25-29 kg/m2, cu dispoziție gluteo-femurală a țesutului adipos (CA < 80 cm
la femei, CA < 94 cm la bărbați) și risc cardiovascular redus sau absent;
IMC normal și dispoziție abdominală a țesutului adipos (CA = 80-88 cm la femei,
CA = 94-102 cm la bărbați) în absența altor factori de risc;
curbă ponderală oscilantă, ideal se recomandă stabilizarea greutății;
tulburări de comportament alimentar (anorexia nervoasă);
boala cronică de rinichi în stadiul de substituție a funcției renale;
gută.
Contraindicații temporare Contraindicații relative
sarcina; sindrom de colestază;
lactația; sindrom de malabsorbție;
perioade de instabilitate psihică; osteoporoza;
tuberculoza;
hepatita cronică;
ulcer gastro-duodenal în faza acută;
nefropatii cronice.

Exemple de diete hipocalorice

Dieta cu deficit ≥ 500 kcal/zi

 constă într-un aport caloric redus cu cel puțin 500 kcal/zi față de aportul caloric
anterior; acest obiectiv se atinge scăzând consumul de grăsimi;
 număr de mese 4 – 5 pe zi, reduse cantitativ;
 dietă hipoglucidică, normo/hiperproteică, normo/hipolipidică: 50 – 55% hidrați de
carbon, 15 – 20% proteine (cu valoare biologică mare), 20 – 30% lipide, din care <
7% grăsimi saturate, respectiv înlocuirea AG saturați și a AG „trans” (< 1%) cu
AGNS (ulei de măsline, floarea soarelui, soia, porumb);
 un aport optim de macro- și micronutrienți care să asigure suportul nutritiv și
prevenția carențelor vitaminice și minerale;
 surse de glucide recomandate: cereale integrale, fructe, legume, ce cresc senzația de
sațietate;
 înlocuirea alimentelor cu index glicemic mare cu cele cu un index glicemic mic;
 limitarea aportului de glucide rafinate, concentrate;
 evitarea îndulcitorilor și a produselor alimentare pe baza de fructoză, aceasta fiind
responsabilă de creșterea nivelului seric de TG;
 dietă bogată în fibre alimentare, 14 g fibre/1000 kcal;
 reducerea aportului de sare la 2300/1500 mg pe zi, în funcție de absența/prezența
HTA;
 aport hidric corespunzător, recomandat a fi consumarea a 8 pahare cu apă repartizate
pe toată durata zilei;
 indicații: pacienți cu suprapondere (IMC = 25-29,9 kg/m2) și distribuție abdominală a
țesutului adipos;
 asigură o scădere ponderală de 5 – 10% din greutatea anterioară (0,5 – 1
kg/săptămână, 5 – 10 kg în 3 luni).

Dieta cu deficit de 1000 kcal/zi

 constă într-un aport caloric redus cu 1000 kcal/zi față de aportul caloric anterior, cu
aceleași principii de bază enumerate mai sus;
 indicații: pacienți cu obezitate (IMC > 30 kg/m2) cu risc înalt și foarte înalt (diabet,
prediabet, HTA, dislipidemie, obezitate abdominală, alte comorbidități asociate
obezității);
 asigură o scădere ponderală de 20% din greutatea anterioară (1 – 2 kg/săptămână).

Diete în condiții de spitalizare

 diete foarte hipocalorice < 800 kcal/zi;

 diete lichide foarte hipocalorice cu substituire de preparate echilibrate nutrițional;
 indicații: preoperator, la persoanele cu obezitate avansată;
 asigură o scădere ponderală marcată și rapidă, dar inclusiv din masa slabă;
 se recomandă a nu se depăși 12 – 16 săptămâni;
  dezavantaje: risc crescut de litiaza veziculară și biliară colesterolică, deshidratare,
intoleranță la frig, tulburări de tranzit, diselectrolitemii, tulburări de conducere
(aritmii) și risc crescut de moarte subită, tulburări ale ciclului menstrual, tulburări de
comportament, tulburări trofice ale tegumentelor și ale fanerelor;
 contraindicații: copii, sarcină, lactație, DZ tip 1, boli psihice grave, boli hematologice,
neoplasme, afecțiuni cerebro-vasculare, renale, hepatice, infarct miocardic recent și
tulburări de conducere cardiacă.

Evaluarea scăderii ponderale și a menținerii noii greutăți

Evaluarea scăderii ponderale

 se face periodic, conform unui grafic stabilit de către medic – pacient;
 mijloc de estimare a aderenței pacientului la recomandările nutriționale;
 explorarea în dinamică a parametrilor lipidici, tensionali;
 evoluția în dinamică al parametrilor antropometrici (circumferință talie și șold,
greutate);
 evaluarea comorbidităților;
 după caz, se realizează completarea recomandărilor nutriționale;
 se stabilește oportunitatea unui nou ciclu „scădere ponderală – menținere”.

Menținerea noii greutăți

 succesul terapeutic în managementul obezității și a supraponderii îl reprezintă
menținerea noii greutăți timp de minimum un an;
 recomandat este ca în această perioadă să nu se revină la alimentația anterioară;
 aportul energetic se va majora cu maximum 200 – 300 kcal/zi.

Exerciţiul fizic este al doilea consumator energetic după metabolismul bazal, fiind
răspunzător de consumul a 15-30% din consumul energetic zilnic; pentru a fi eficient se
recomandă exerciţiu fizic moderat, regulat, 30-60 min/zi, de 4-5 ori pe săptămână (mers pe
jos în ritm susţinut, dans, grădinărit).

Exerciţiul fizic aerobic, dinamic, cu implicarea mai multor grupe musculare (înot,
tenis, gimnastică, jogging) efectuat în mod regulat duce la reducerea masei adipoase.

Tratamentul farmacologic în obezitate

 Tratamentul medicamentos este adjuvant terapiei nutritionale; indicaţia terapeutică
trebuie făcută de un specialist în managementul obezităţii şi sunt necesare controale repetate
pentru urmărirea efectelor asupra greutăţii dar şi posibilele reacţii adverse apărute.

Orlistatul (Xenical) – este un inhibitor non sistemic, puternic şi selectiv al lipazei

pancreatice, prin legare de situsul activ al enzimei, care devine astfel indisponibilă pentru
scindarea trigliceridelor alimentare în acizi graşi liberi şi glicerol, care nu mai pot fi absorbite
la nivel intestinal. Medicamentul blochează absorbţia a 30% din trigliceridele ingerate,
determinând eliminarea lor sub formă nedigerată prin scaun, explicând şi apariţia unor efecte
secundare digestive nedorite: diaree, steatoree, incontinenţa anală, creşterea frecvenţei
defecaţiei (13).

Nu se administrează pacienţilor cu malabsorbţie, colestază şi hipersensibilitate

crescută la orlistat, femeilor care alăptează şi copiilor (13).

Doza recomandată este de 120 mg de trei ori pe zi, la mesele principale.

Liraglutidul, analog GLP-1, o incretină secretată de ileon ca raspuns la masă.

Aparține clasei hormonilor sațietății. Induce o creștere a secreției de insulină de către

pancreas și trimite mesajul de sațietate creierului.

Se utilizează injectabil o dată/zi în doze de 0,8 – 1,8 mg/zi în tratamentul diabetului

zaharat. Doza de 3 mg/zi este disponibilă pe piața din Europa, din anul 2015, pentru
tratamentul obezității.

Efecte adverse: grețuri, vărsături.

Precauție: în colecistită.

Ghidul european de obezitate din 2019 menționeză în tratamentul medicamentos al

obezității utilizarea Bupropion/Naltrexone, combinație de două molecule cu acțiune centrală.
Bupropionul este utilizat în tratamentul depresiei, un inhibitor neselectiv al dopaminei și
norepinefrinei. Naltrexona este un antagonist al receptorilor opioizi utilizat în trataemnetul
dependenței de alcool. Efectul anorexic al combinației rezultă prin activarea sustinută a
neuronilor anorexigenici din hipotalamus.

Se recomandă în doza de 16 mg naltrexonă/180 mg bupropion de 2 ori/zi.

 Efecte adverse: greață, cefalee, astenie fizică, vărsături.

Chirurgia bariatrică

Chirurgia bariatrică este o alternativă terapeutică la pacienţii cu obezitate morbidă

(IMC≥40Kg/m2) la care toate celelalte metode de tratament au eşuat (14, 15, 16) dar şi la
pacienţii cu IMC ≥ 35Kg/m2 cu comorbidităţi.

Bibliografie

1. American Diabetes Association: Position statement. Standards of Medicall Care in Diabetes—2019.

Diabetes Care 2019

2. Dincă M, Moța M. Patologia Nutrițional Metabolică. Editura Medicală Universitară Craiova, 2010.

3. Dina C, Meyre D, Gallina S et al. Variations in FTO contributes to childhood obesity and severe
adult obesity. Nat Genet 2007; 39: 706-707.
4. Frayling TM, Timpson NJ, Weedon MN et al. A common variant in the FTO gene is associated with
body mass index and predisposes to childhood and adult obesity. Science 2007; 316: 889-894.
5. Gaulton KJ, Willer CJ, Ly Y et al. Comprehensive association study of type 2 diabetes and related
quantitative traits with 222 candidate genes. Diabetes 2008; 57: 3136-3144.
6. Braet C, Itema J. Conflicts in adolescence: is there a relationship between emotional eating and
emotional instability in obese youngsters? Int J Adolsc Med Health 1997; 9: 123-133.
7. Stanik S et al. The effect of weight loss on reproductive hormones in obese men. J Clin Endocrinol
Metab 1981; 53.
8. Kirschner MA et al. Androgen – estrogen metabolism in women with upper body versus lower body
obesity. J Clin Endocrinol Metab 1990; 70: 473-479.
9. Maria Moţa. Compendiu. Diabet zaharat, nutriţie, boli metabolice. Editura Medicală Universitară
Craiova 2001; pag 247-252.
10. Ray CS, Sue DY, Bray G et al. Effects of obesity on respiratory function. Am J Resp Dis 1983; 128:
501-506.
11. Lew EA, Garfinkel L. Variations in mortality by weight among 750 000 men and women. J Chron
Dis 1979; 32: 536-576
12. Murphy TK, Calle EE et al. Body mass index and colon cancer mortality in a large prospective
study. Am J Epidemiol 2000; 152: 847-854.
13. Wilding J. Pharmacological approaches. In: Kopellman PG editor. Management of Obesity and
Related Disorders London: Martin Dunitz 2001, 203-220.
14. Gastrointestinal surgery for severe obesity: National Institutes of Health Consensus Development:
Conference Statement. Am J Clin Nutr 1992; 55: 615S-619S.
15. Scopinaro HE, Gianetta R et al. Biliopancreatic diversion for obesity in eighteen years. Surgery
1996; 119 (3): 261-268.
16. Latifi R, Surgerman HJ. Surgical treatment of obesity. International Federation for Surgery of
Obesity, 503-522.
 CURS 3

COMPLICAȚIILE ACUTE ALE DIABETULUI ZAHARAT

I. Comele hiperglicemice
1. Cetoacidoza şi coma diabetică cetoacidozică.

Coma diabetică cetoacidozică este cauzată de deficitul relativ sau absolut de insulină, ce
determină modificări profunde în metabolismul intermediar, urmate de apariţia corpilor
cetonici şi a acidozei metabolice (2).

Ea poate fi inaugurală, ca modalitate de debut a DZ, sau poate apărea la un pacient cunoscut.

Tabelul 2. Cauzele apariției cetoacidozei diabetice

CAUZELE APARIŢIEI CETOACIDOZEI

● întreruperea tratamentului insulinic

● infecţii acute virale sau bacteriene
● intervenţii chirurgicale
● infarctul de miocard
● accidentele vasculare
● abdomenul acut
● sarcina

Tabelul 3. Corpii cetonici

● acidul acetil acetic

● acidul beta-hidroxibutiric Sunt acizi puternici, ionizabili

în totalitate la pH-ul plasmatic
CORPII ● acetona (produs rezultat prin decarboxilarea
CETONICI spontană a acidului acetil acetic, ce se elimină prin
plămân)

Cetoacidoza diabetică prezintă 4 stadii evolutive, clasificarea lor făcându-se în funcţie

de: pH-ul sanguin, pa CO2=presiunea parţială a CO2 (n=402), BE=baze exces, CO2
total=rezerva alcalină
 Tabelul 4. Criteriile de diagnostic ale cetoacidozei
(conform Consensului Asociației Americane de Diabet din 2009, disponibil pe
http://care.diabetesjournals.org/content/32/7/1335.full.pdf)
Normal CAD ușoară CAD moderată CAD severă

pH arterial 7,35-7,45 7,25-7,30 7-7,24 <7

Bicarbonat seric (mEq/l) 22-28 15-18 10-14 < 10

Corpi cetonici negativi pozitivi pozitivi pozitivi

serici/urinari
Glicemia (mg/dl) 70-110 > 250 > 250 > 250

Osmolaritate serică 275-295 variabilă variabilă variabilă

efectivă (mOsm/kg)
Gaura anionică <11 >10 >12 >12

Status mental conștient vigil vigil/somnolent stupoare/comă

Gaura anionică = Deficit anionic= Na – [Cl + HCO3(mEq/l)

Osmolaritate efectivă = 2 x [Na (mEq/l)] + glicemie (mg/dl)

Deshidratarea este cu atât mai severă, cu cât gradul acidozei este mai mare.

Cauzele deshidratării:
➢ poliuria osmotică
➢ polipneea - se pierd 3ml/Kg c/oră
➢ vărsăturile
➢ atonia gastrică - reţine o parte din lichidele organismului

Tablou clinic

Stadiu prodromal de zile sau săptămâni: poliurie, polidipsie, scădere ponderală, greţuri,
vărsături, astenie fizică progresivă.
 Bolnavii au aspect flasc, hipoton, se deplasează cu dificultate, pot prezenta perioade de
obnubilare, întretăiate de agitaţie.

Semnele de deshidratare intra şi/sau extracelulară:

- uscarea tegumentelor
- escavarea globilor ocular
- hipotensiunea arterială
- diminuarea desenului venos tegumentar
- -sete intensă, uscarea limbii, persistenţa pliului cutanat.
-hipotermie; febra sugerează o stare septicemică,în cursul tratamentului, pe măsură ce
dezechilibrele sunt corectate, în cazul asocierii unei infecţii, febra începe să crească.

-respiraţia este amplă şi zgomotoasă, în 4 timpi (respiraţia Küsmaul) şi reprezintă mecanismul

de compensare respiratorie a acidozei, susţine oxigenarea tisulară precară; emană un puternic miros
de acetonă

-greţuri sau vărsături, iniţial alimentare apoi biliare, în final putând avea aspect de “zaţ de cafea”

- dureri abdominale, care împreună cu oprirea tranzitului intestinal pot ridica suspiciunea
abdomenului acut.
-tensiunea arterială se menţine mult timp la valori apropiate de normal datorită efectului
osmotic al glicemiei
-tahicardie, ce contribuie la menţinerea unui debit cardiac eficace
-oligoanurie
În stadiul terminal, globii oculari devin moi şi depresibili, dând senzaţia la palpare a
unei “mingi de ping-pong sparte” - semnul Krause - apare antemortem
-coma vigilă iniţial, dar netratată poate evolua spre comă profundă.

- ROT sunt abolite.

-reflexul de deglutiţie şi reflexul corneean sunt păstrate iniţial

-pupila miotică iniţial, devine midriatică în coma depăşită

-semnele de focar -dacă coma diabetică cetoacidozică are ca factor precipitant un accident
vascular cerebral
 - manifestări nervoase se explică prin afectarea metabolismului celulei cerebrale prin
acidoza metabolică şi prin scăderea consumului de oxigen şi glucoză la nivel cerebral.

Diagnostic de laborator

➢ glicemie > 400mg%; apare prin producţia hepatică de glucoză (neoglucogeneză), mai
ales pe seama aminoacizilor glucoformatori (proces cu atât mai intens cu cât nivelul
hormonilor de contrareglare este mai mare) şi prin reducerea utilizării periferice a
glucozei de către muşchi şi ţesutul adipos datorită insulinopeniei. În stadiul terminal
de evoluţie al comei diabetice cetoacidozice, datorită perturbării funcţiei
hepatocitelor, în urma încărcării lor grase (steatoză hepatică), neoglucogeneza se
prăbuşeşte şi glicemia scade.
➢ potasemie de obicei crescută; apariţia unei valori normale sau scăzute a K+-ului
înainte de începerea tratamentului cu insulină are o semnificaţie gravă, arătând un
deficit major de K.
➢ cloremia are valori normale, deşi cantitatea totală din organism este scăzută (prin
poliurie şi vărsături);
➢ hiperlipemie, hipercolesterolemie, hipertrigliceridemie - prin intensificarea
lipolizei;
➢ uree crescută până la 160mg%;
➢ leucocitoză cu neutrofilie, eozinopenie şi limfopenie datorate deshidratării şi
hipercorticismului;
➢ acidul lactic şi acidul piruvic pot fi uşor crescute;
➢ osmolaritate plasmatică crescută;
➢ examenul de urină: glicozurie prezentă, cetonurie intens prezentă,
➢ EKG prezintă modificări secundare tulburărilor hidroelectrolitice sau prezenţa unui infarct
miocardic declanşator al stresului acut;
➢ FO - poate arăta prezenţa edemului cerebral.

Diagnostic diferenţial

➢ coma hipoglicemică: Babinski bilateral, absenţa respiraţiei Küsmaul, a deshidratării,

a cetonuriei, glicemia scăzută, ameliorare după administrarea de glucoză;
➢ coma diabetică hiperosmolară fără cetoacidoză: hiperosmolaritate fără acidoză;
 ➢ acidoza lactică: acid lactic mai mare de 5mEq/l, colaps vascular sever cu instalare
bruscă, absenţa cetonuriei, a respiraţiei Küsmaul, la un bolnav denutrit, tarat (boli hepatice şi
renale severe, hipoxie marcată – de obicei pacienţi trataţi cu biguanide).

Evoluţie. Complicaţii. Prognostic

În absența tratamentului rapid și eficient evoluţia şi prognosticul cetoacidozei diabetice

sunt nefavorabile. Netratată, coma diabetică cetoacidozică se poate complica cu colaps cardio-
vascular, injurie renală acută (scăderea perfuziei renale datorită deshidratării), insuficienţa
cardiacă dismetabolică, sindrom hemoragipar prin coagulopatie de consum.

2. Coma diabetică hiperosmolară

Definiţie: este o comă fără cetoacidoză, caracterizată prin osmolaritate > 350mOsm/l, dată fie
de o hiperglicemie severă izolată, fie de asocierea hiperglicemiei cu hipernatremie.
Coma diabetică hiperosmolară apare în general la vârstnici, cu DZ tip 2 neglijat sau caz nou.
Factori declanșatori:
• infecţii severe
• accident vascular cerebral
• infarct miocardic
• intervenţii chirurgicale
• accidente
• vărsături
Se caracterizează prin:
• niveluri crescute ale hormonilor de contrareglare, nivelul insulinei endogene este relativ
crescut, insulina fiind suficientă pentru inhibarea lipolizei, dar insuficientă pentru blocarea
producţiei hepatice de glucoză sau/şi utilizarea periferică a glucozei.
• hiperosmolaritate plasmatică (inhibă la rândul ei lipoliza), trăsătură dominantă şi
obligatorie a comei diabetice hiperosmolare, responsabilă de aproape majoritatea
manifestărilor clinice este dată de creşterea: glicemiei, a natremiei, azotemiei, lactacidemiei.
Valoarea ei poate fi calculată după formula:
Osmolaritate = (Na+10) x 2 + glicemie x 5,5 + uree/6, unde:
Na+ = natremia în mEq/l, glicemia este exprimată în g/l şi ureea în mg/100ml.
 Tabelul 5. Cauzele hiperglicemiei și a hipernatremiei în coma diabetică hiperosmolară

HIPERGLICEMIA
♦ Scăderea secreţiei de insulină (pancreatită acută,
întreruperea medicaţiei antidiabetice, utilizarea unor
substanţe medicamentoase ce inhibă secreţia de insulină
şi cresc rezistenţa la acţiunea insulinei (propranolol,
diazoxid, tiazide, difenilhidantoină, clorpromazină).
♦ Creşterea producţiei hepatice de glucoză
(neoglucogeneza) în hipercorticismul endogen şi
exogen.
♦ Scăderea consumului periferic de glucoză în:
anestezie, hipotermie, hipoxie acută.
♦ Creşterea aportului de glucide-perfuzii cu soluţie de
glucoză necorectată la pacienţii necunoscuţi cu DZ;
dializă peritoneală sau hemodializă cu soluţii glucozate.
HIPERNATREMIA
♦ Deprivare de apă, la pacienţii vârstnici,
cu alterarea mecanismului setei, la
comatoşi, la bolnavii imobilizaţi la pat.
♦ Pierderea de apă în exces faţă de
electroliţi, prin:
- perspiraţie - în polipnee se pierd
250ml/oră;
- arsuri-prin pierdere de lichide hipotone;
- vărsături se pierd lichide cu osmolaritate
180mOsm/l
- diaree se pierd lichide cu osmolaritate
200mOsm/l)
- diureză osmotică la pacienţi cu DZ
dezechilibrat;

Hiperglicemia antrenează o poliurie osmotică, cu pierderea de apă în exces faţă de electroliţi. Se

produce o deshidratare globală a organismului, predominând deshidratarea celulară.
La nivel cerebral, se secretă “osmoli idiogeni”, ca mecanism protector în condiții de deshidratare,
păstrându-se astfel apa la nivel intracelular. Dacă hipertonicitatea se dezvoltă rapid, celulele nervoase
nu mai au timpul necesar pentru producerea osmolilor idiogeni şi se instalează deshidratarea celulelor
nervoase. Pe de altă parte dacă hidratarea în cursul tratamentului este foarte rapidă poate să apară
edemul cerebral, întrucât degradarea osmolilor idiogeni se face lent.
Pierderile de potasiu se datorează poliuriei osmotice şi hiperaldosteronismului secundar
deshidratării.
Ureea sanguină poate crește datorită hemoconcentraţiei şi hipercatabolismului proteic.

Acidoza metabolică întâlnită se datorează retenţiei de sulfat şi fosfat (injurie renală funcţională),
creşterii lactacidemiei (anoxie secundară colapsului), eliberării celulare de radicali acizi (datorită
fenomenului de deshidratare indus de hiperosmolaritatea plasmatică). Rezerva alcalină poate scădea
sub 20mEq/l dar niciodată sub 10mEq/l ca în coma diabetică cetoacidozică.

Tablou clinic

Debut lent, insidios, în zile sau săptămâni. Bolnavul prezintă în această perioadă poliurie
(fără senzaţie de sete), astenie fizică progresivă, pierdere ponderală.

-semnele de deshidratare: mucoasa bucală şi limba uscate, pliul cutanat persistent, globii
oculari hipotoni, tulburări senzoriale (de la obnubilare până la comă profundă).
 -semne neurologice de focar, crize convulsive, tremurături musculare cu aspect de
“flapping tremor”

-tensiunea arterială se menţine, datorită hiperosmolarităţii; când deficitul hidric este mai
mare de 10% din greutatea organismului, se instalează colapsul vascular

- pulsul este mic, filiform

- pot apărea tulburări de ritm şi chiar stop cardiac, explicate de hipopotasemie

- greață,vărsături, uneori în “zaţ de cafea”, dureri abdominale

Cea mai mare parte a bolnavilor sunt hipotermici, o temperatură crescută semnificând o
infecţie severă sau o dereglare a centrilor vegetativi hipotalamici. Respiraţia bolnavilor este
superficială, fără miros de acetonă.

Tablou paraclinic

➢ Glicemia > 600mg%;

➢ Natremia este crescută, putând atinge valori până la 180mEq/l şi chiar mai mult;
➢ Potasemia este normală, crescută sau scăzută, pierderile de K se ridică la 9mEq/Kg
corp. Valorile scăzute ale K înainte de începerea tratamentului denotă o pierdere severă de K;
➢ Azotemie, reversibilă prin tratament;
➢ Hemoconcentraţie – creşterea hematocritului, leucocitoză;
➢ Rezerva alcalină poate fi uşor sau moderat scăzută;
➢ Natriuria redusă sub 20mEq/l, indică un deficit de Na;
➢ EKG-tulburări de ritm cardiac, modificări ischemice sau lezionale.

Diagnostic diferenţial
➢ Coma diabetică cetoacidozică, unde rezerva alcalină este sub 10mEq/l, respiraţie
Kusmaul, halenă acetonemică, prezenţa cetonemiei şi a cetonuriei marcate;
➢ Coma hipoglicemică-valoare scăzută a glicemiei, Babinski bilateral, absenţa
deshidratării;
➢ Acidoza lactică diabetică-acidoză metabolică marcată, cu gaură anionică mare, colaps
precoce şi sever, glicemie moderat crescută, hiper-lactacidemie;
➢ Come neurologice-valori normale sau moderat crescute ale glicemiei, absenţa
deshidratării.
Evoluţie. Prognostic. Complicaţii
Prognostic rezervat, grefat de o mortalitate crescută.

Complicaţii frecvent apărute: colapsul vascular, necroza tubulară renală şi injurie renală
acută; tulburări de ritm cardiac; tromboze vasculare venoase/arteriale; coagularea
intravasculară diseminată; tulburări nervoase.

3. Acidoza lactică

Definiţie: Acidoza lactică este o entitate clinică şi biologică caracterizată prin acidoză
metabolică (pH-ului sanguin < 7,3) indusă prin creşterea nivelului sanguin al acidului lactic
peste valorile normale (2mEq/l).

Este o complicaţie metabolică acută a DZ ce poate să apară şi în alt context etiopatogenic

și este un exemplu tipic de acidoză cu gaură anionică mare. Gaura anionică (anion gap) este de
16mEq/l în mod normal şi reprezintă diferenţa dintre suma principalilor cationi din plasmă
(Na+ + K+) şi a principalilor anioni (Cl- + HCO3-).

Factori favorizanți
- pacienţii cu DZ tip 2, trataţi cu biguanide
- taraţi
- consumatori de alcool
- boli hepatice (încetinirea metabolizării biguanidelor) şi/sau renale severe (acumularea
biguanidelor),
- tulburare hemodinamică secundară şocului traumatic, infarctului de miocard,
hemoragiei gastro-intestinale, unei deshidratări acute etc.
- acidoza lactică poate complica o comă diabetică cetoacidozică.

Tablou clinic

Acidoza lactică este o acidoză metabolică severă, cu evoluţie rapidă şi prognostic

rezervat.

Debutul este de obicei brutal, cu instalare în câteva ore, poate fi precedat de un stadiu
prodromal cu astenie rapid progresivă, dureri difuze la nivelul musculaturii membrelor, crampe
musculare, dureri violente la nivelul toracelui şi abdomenului. Ele pot fi însoţite de senzaţie de
vomă. Bolnavii sunt hipotermici, palizi, oligurici, cu un anumit grad de deshidratare. Valorile
tensionale sunt scăzute, se reduce diferenţiala dintre presiunea sistolică şi cea diastolică.
Colapsul este frecvent întâlnit.

Bolnavii prezintă respiraţie de tip acidotic, amplă, rapidă (polipneea reprezintă un mijloc
de compensare a scăderii pH-ului sanguin prin scăderea paCO2).

Conştienţa variază de la obnubilare până la comă profundă.

Tablou paraclinic

➢ Parametrii Astrup:
▪ pH-ul sanguin scăzut < 7,10;
▪ Rezerva alcalină < 10mEq/l;
▪ Scăderea compensatorie a pa CO2 < 15mmHg.
➢ Acidul lactic (N = 1,5mEq/l) este crescut la valori > 5mmol/l.
➢ Raportul acid lactic/acid piruvic (N = 10/1) creşte foarte mult.
➢ Deficitul anionic (N = 16mEq/l) este mult crescut.
➢ Glicemia poate fi normală, crescută sau scăzută.
➢ Corpii cetonici plasmatici pot fi moderat crescuţi (prin lipoliză indusă de
hipercatecolaminemia din şoc).
➢ Azotemia - moderat crescută datorită deshidratării, injuriei renale funcţionale,
catabolismului endogen intens.
➢ Examenul sumar de urină: scăderea pH-ului urinar, glicozurie.

Diagnostic diferenţial
➢ Cu alte acidoze metabolice: prezenţa lactacidemiei, absenţa cetonuriei, deficit anionic
peste 20mEq/l, frecvenţa ridicată a colapsului vascular greu reductibil, coma profundă,
pledează pentru acidoza lactică.
➢ Acidoza respiratorie – prezenţa hipoventilaţiei cu creşterea pa CO2 şi compensator a
rezervei alcaline pledează pentru acidoza respiratorie.

Evoluţie şi prognostic

Evoluţia şi prognosticul acidozei lactice sunt favorabile când valorile lactacidemiei nu

sunt foarte ridicate, când raportul acid lactic/acid piruvic rămâne apropiat de 10, când terapia
este aplicată precoce şi reuşeşte să înlăture cauza declanşatoare, rezervat când raportul acid
lactic/acid piruvic este peste 10.
 Acidoza şi tulburările hidroelectrolitice sunt responsabile de apariţia colapsului
ireversibil, a insuficienţei cardiace, a tulburărilor de ritm cardiac, coagulopatiei de consum, a
morţii subite.

II. Hipoglicemia și Coma hipoglicemică

Definiţie

Hipoglicemia este un sindrom clinic caracterizat prin scăderea concentraţiei plasmatice a

glucozei la un nivel care poate induce semne şi simptome simpato-adrenergice şi/sau
neuroglicopenice (3).

Conform American Diabetes Association (ADA) hipoglicemia, la persoanele cu diabet,

se raportează ca valori ale glicemiei ≤ 70mg/dl însoţite (hipoglicemie simptomatică
documentată) sau nu de simptome (hipoglicemie asimptomatică).

Sindromul clinic de hipoglicemie este cel mai bine documentat prin triada Whipple (4,5)
reprezentată de:

• Concentraţie plasmatică a glucozei scăzută;

• Simptome şi semne specifice hipoglicemiei;
• Remisia simptomatologiei după corectarea hipoglicemiei prin aport glucidic.

Etapele contrareglării neurohormonale declanşată de hipoglicemie sunt reprezentate de:

• inhibarea secreţiei de insulină de la nivelul celulelor beta pancreatice;

• stimularea secreţiei de glucagon de la nivelul celulelor alfa pancreatice;
• stimularea eliberării de catecolamine (epinefrină şi norepinefrină) de la nivelul
medulosuprarenalei şi terminaţiilor sistemului nervos simpatic;
• stimularea secreţiei hormonului de creştere de la nivelul adenohipofizei;
• stimularea secreţiei de cortizol de la nivelul corticosuprarenalei.

Clasificarea clinică a hipoglicemiei la pacienţii cu DZ

La pacienţii cu DZ clasificarea hipoglicemiei se poate face în funcţie de severitatea

hipoglicemiei şi de cauza acesteia.

Clasificarea hipoglicemiei în funcţie de severitate, conform ADA 2018 (6):

 Hipoglicemie uşoară (nivel 1) ≤ 70 mg/dl este însoţită simptome ce pot fi corectate de
către pacient şi nu au un impact negativ asupra confortului pacientului

Hipoglicemie moderată (nivel 2) ≤ 54 mg/dl este însoţită simptome ce pot fi corectate

de către pacient, însă au un impact negativ asupra confortului pacientului

Hipoglicemie severă (nivel 3) se defineşte prin incapacitatea pacientului de a acţiona

coerent pentru corectarea hipoglicemiei, fiind necesară intervenţia altei persoane pentru
administrarea HC, glucagonului sau a altor măsuri de corecţie a hipoglicemiei. Datorită
neuroglicopeniei semnificative pot apărea convulsii sau comă.

Cauzele hipoglicemiei la pacienţii cu DZ:

1. Exces de insulină prin erori de administrare:

- inversarea insulinelor prandiale cu cele bazale,
- doze prea mari de insulină
2. Erori alimentare:
• aport de HC inadecvat cantitativ (cantitate insuficientă de HC ingerați la o masă) şi
calitativ (ingerarea la o masă numai a HC cu absorbţie lentă, în acest caz, hipoglicemia apare
imediat postprandial sau numai HC cu absorbţie rapidă, hipoglicemia apărând tardiv
postprandial);
• interval prea mare între ingestia de HC şi administrarea insulinei sau insulino-
secretagogelor cu durată scurtă de acţiune;
• omiterea gustărilor în cazul tratamentului cu insulină rapidă sau lentă sau cu insulino-
secretagoge cu durată lungă de acţiune.
3. Expunerea la temperaturi ridicate ce determină creşterea vitezei de absorbţie a
insulinei.
4. Injectare accidentală a insulinei într-un vas de sânge ce poate fi suspectată dacă după
extragerea acului din piele apare o picătură de sânge
5. Lipsa ajustării dozelor de insulină în perioada de recuperare după un stress acut
(infecţii, afecţiuni acute).
6. Tratamentul cu ADO poate induce hipoglicemie în cazul insulino-secretagogelor cu
durată lungă de acţiune (sulfonilureice) şi mai rar a celor cu durată scurtă (glinide).
Glibenclamidul, glipizidul și glimepiridul au un risc crescut de hipoglicemie, riscul
fiind mai redus în cazul gliclazidului.
 Inhibitorii de α-glucozidază nu determină hipoglicemie în monoterapie, aceasta putând
apărea în cazul asocierii la SU sau insulină, hipoglicemia, în acest caz, se corectează
cu glucoză (nu cu zahăr!).
Biguanidele, tiazolidindionele, agoniştii de receptor GLP-1, inhibitorii de DPP4 și
inhibitorii SGLT-2 nu prezintă risc de hipoglicemie în monoterapie.
7. Efortul fizic neprevăzut asociat cu administrarea insulinei într-o zonă supusă
efortului. Riscul de hipoglicemie poate fi:
- imediat - exerciţii fizice intense, cu durată scurtă (datorită consumului crescut de
glucoză la nivel muscular)
- întârziat - exerciţiului fizic prelungit (prin depleţia glicogenului muscular şi hepatic)
Măsuri preventive: - ingestia de HC sau ajustarea dozelor terapiei hipoglicemiante
înaintea efortului atunci când acesta poate fi prevăzut (10, 11).
8. Ingestie de alcool prin inhibarea gluconeogenezei hepatice.

9. Medicamente asociate la tratamentul cu insulină şi SU ce potenţează efectul

hipoglicemiant al acestora (aspirina, fibraţii, alopurinol, AINS, etc). β-blocanţii
neselectivi pot diminua aprecierea simptomelor de hipoglicemie.

Tratamentul hipoglicemiei la pacientul constient

➢ Hipoglicemia este o situaţie în care ZAHĂRUL este nu doar permis, ci chiar obligatoriu
pentru persoanele cu diabet.

➢ Ciocolata trebuie evitată datorită conţinutului ei de lipide care pot întârzia absorbţia
glucozei.

➢ Administrarea parenterală a glucozei trebuie evitată dacă pacientul este conştient şi

poate înghiţi
Figura 1. Tratamentul hipoglicemiei severe

Conștiență abolită/Contractura maxilarelor

Se urmărește obținerea unei glicemii

persistente sau ușoară hiperglicemie

75 – 100 ml Glucoză 20% sau Glucagon 1 mg i.m sau s.c – 1 glicemie cu ~

150 – 200 ml glucoză 10% sau 100mg/dl în ~ 10 min timp de ~ 60 min.
Glucoză 33%
Glucagonul este util la pacienții cu rezerve
hepatice de glicogen (nu la consumatorii de
alcool)

La bolnavii agitați sau cu convulsii se administrează Fenobarbital 2ml/zi !!!

După revenirea stării de conștiență se va administra oral zahăr și glucide cu absorbție lentă
(pâine, măr)
 CURS 4

DIABETUL ZAHARAT - COMPLICAȚIILE CRONICE

EPIDEMIOLOGIA COMPLICAŢIILOR CRONICE ÎN DIABETUL ZAHARAT

Complicaţiile vasculare şi neuropate sunt cauzele majore de morbiditate şi mortalitate

pentru diabetici, severitatea acestora corelându-se direct cu nivelul cronic al hiperglicemiei.
Incidenţa complicaţiilor microangiopate (renale şi retiniene) şi macroangiopate (cardio-
vasculare) la diabetici a fost şi este urmărită prin numeroase studii. Astfel:

-The Multinational Study of Vascular Disease in Diabetes, finanţat de OMS (WHO

MSVDD) a fost iniţiat în 1974 pentru a compara prevalenţa complicaţiilor vasculare în 14
centre diferite etnic, geografic şi cultural (1, 2, 3). După o supraveghere de 7-9 ani (pentru
Oklahoma 11-12 ani) sunt prezentate următoarele rezultate:

-bolile cardio-vasculare au reprezentat cauza principală de deces la 44% din diabeticii

tip 1 şi la 52% din diabeticii tip 2; afectarea renală a fost prezentă la 21% din diabeticii tip 1
decedaţii şi la 11% din diabeticii tip 2 decedaţi.

Pentru diabeticii tip 1 rata tuturor cauzelor de mortalitate a fost mai mare în Berlin
(bărbaţi) şi Varşovia (femei) şi mai mică la bărbaţii londonezi şi la femeile din Zagreb; pentru
diabeticii tip 2 cea mai mare rată de mortalitate a fost la bărbaţii din Varşovia şi la femeile
din Oklahoma, iar cea mai scăzută la diabeticii din Tokio (4).

-orice formă de retinopatie a fost nou raportată după perioada de urmărire la 47,7%
din cazuri în medie, retinopatia proliferativă fiind prezentă la 9,7% din cazuri. Rata cea mai
mare de raportare a fost în Oklahoma, Zagreb şi Hong Kong, iar cea mai mică a fost în Tokio.

Incidenţa oricărei forme de retinopatie ca şi incidenţa retinopatiei proliferative a fost

mai mare la diabeticii tip 1.

-proteinuria şi retinopatia au reprezentat markeri de afectare renală în ambele tipuri

de diabet; trigliceridele plasmatice au fost considerate ca un factor prefictiv important pentru
insuficienţa renală în diabetul tip 1; tensiunea arterială a fost considerată un factor predictiv
pentru insuficienţa renală în diabetul tip 2 (5).
1
 -importanţa tensiunii arteriale, colesterolului seric şi proteinuriei ca factori predictivi
pentru mortalitatea cardio-vasculară, infarctul miocardic fatal şi non-fatal a fost confirmată
pemntru ambele tipuri de diabet.

-trigliceridele plasmatice s-au asociat cu moartea prin boli cardio-vasculare la

diabeticii tip 2 şi la femeile diabetice tip 1.

-nivelul glicemiei pre-prandiale a fost asociat cu decesul prin boli cardio-vasculare,

infarct miocardic şi accident vascular cerebral numai în tipul 2 de diabet, glicemia fiind
considerată factor de risc independent (6).

-aspectul electrocardiografic s-a deteriorat pe parcursul urmăriri de la 11,8% la

25,4% (7).

-The Multiple Risk Factor Intervention Trial (MRFIT), desfăşurat pe un lot de peste
300.000 pacienţi apreciază că indiferent de nivelul tensiunii arteriale sau de valoarea
colesterolului plasmatic, mortalitatea prin boli cardio-vasculare este de 4 ori mai mare la
diabetici decât la nediabetici (8).

-The Diabetic Control and Complication Trial Research Group (DCCT) şi United
Kingdom Prospective Diabetes Study (UKPDS) apreciază că severitatea complicaţiilor
vasculare se corelează cu gradul şi intensitatea dezechilibrului glicemic (9, 10).

-The Nurses Health Study corelează riscul de accident vascular cerebral cu diabetul
zaharat, riscul relativ fiind de 5,4 (11).

-EURODIAB Study apreciază incidenţa retinopatiei la un lot de diabetici tip 1,

urmăriţi timp de 7 ani la 56% (12), în corelaţie cu nivelele hemoglobinei glicozilate (Hb
A1c).

-Wisconsin Eye Study prezintă rezultate similare pe un lot de americani de origine

europeană, la patologia retiniană adăugându-se date despre corelaţia directă a nivelelor Hb
A1c cu proteinuria masivă şi alterarea funcţiei tactile şi termice (13).

-The Framingham Heart Study argumentează relaţia pozitivă dintre alţi factori de
risc cardiovasculari (hipertensiune arterială, dislipidemie, fumat etc.) şi declinul funcţiei
renale la pacienţii cu prediabet (14).

2
COMPLICAȚIILE MICROVASCULARE (MICROANGIOPATIA DIABETICĂ)

1. Boala cronică de rinichi diabetică (15)

Boala cronică de rinichi (BCR) diabetică este un sindrom clinic caracterizat prin
albuminurie persistentă > 300 mg/zi sau > 200 µg/min, confirmată în cel puțin 2 ocazii în
decurs de 3-6 luni, cu declin susținut al ratei de filtrare glomerulară (RFG) și cu creșterea
valorilor tensiunii arteriale.
În ultimii ani termenul de insuficiență renală cronică a fost înlocuit cu cel de boala
cronică de rinichi de către National Kidney Foundation, termen considerat mai adecvat pentru
a caracteriza gradul disfuncției renale.
BCR presupune scăderea ratei filtrării glomerulare sub 60 ml/min/1,72mp pentru mai
mult de 3 luni, alături de alte anomalii patologice sau markeri ai distrucției renale incluzând
anomalii sanguine, urinare sau imagistice (16).
Prevalența micro și macroalbuminuriei în ambele tipuri de DZ este de 30-35%. Riscul
bolii renale cronice este mai mare la pacienții cu DZ tip 1 față de cei cu tip 2, dar numărul
absolut al pacienților cu DZ tip 2 și nefropatie este mai mare. Unul din doi pacienți cu DZ au
afectare renală

Diagnosticul și stadializarea bolii renale diabetice

Criteriile de diagnostic
Microalbuminuria este definită ca fiind cantitatea de albumină eliminată prin urină
care nu poate fi detectată prin metode clasice, respectiv 20-200μg/min sau 30-300mg/zi. În
DZ tip 1 este primul marker al alterării funcției renale, în timp ce în DZ tip 2 indică un risc
crescut nu numai pentru afecțiuni renale dar și cardiovasculare.
Macroalbuminuria se definește prin valori ale albuminuriei ce depășesc 200 μg/min
sau 300mg/zi.
Pentru confirmarea microalbuminuriei sunt necesare cel puțin două probe pozitive din
trei, efectuate în interval de 6 săptămâni - 6 luni, excluzând alte cauze ale acesteia.
Raportul albumină/creatinină este un criteriu de estimare a ratei excreției de albumină
în condițiile dificultăților apărute în evaluarea corectă a diurezei. Se poate efectua oricând în
cursul zilei. Valorile normale ale acestuia sunt redate în tabelul 2.

3
 Tabelul 1. Factorii care influențează excreția urinară de albumină
EFECT ASUPRA
AFECȚIUNE ALBUMINURIEI
Infecțiile urinare Creștere
DZ dezechilibrat
Efortul fizic crescut
Valorile tensionale crescute
Insuficiența cardiacă
Infecțiile acute febrile sau alte afecțiuni acute
Intervențiile chirurgicale, anestezia
Menstruația
Secrețiile vaginale
Administrarea de AA dibazici, gentamicină, doze crescute de insulină
Consumul foarte scăzut de lichide
Fumatul
Tratament cu AINS Scădere
Tratament cu IECA

Tabelul 2. Valorile normale ale raportului albumină/creatinină (RACU) pentru ambele

sexe
Bărbați < 2,5 mg/mmol sau 25 mg/g
Femei < 3,5 mg/mmol sau 30 mg/g

Eliminarea urinară de albumină (AER – albumin excretion rate) ≥ 30 mg/24h,

persistentă mai mult de 3 luni poate indica boala renală diabetică. Valoarea albuminuriei se
corelează cu raportul albumină/creatinină (ACR – albumin- creatinin ratio) (tabelul 3)

Tabelul 3. Valorile albuminuriei

NORMOALBUMINURI MICROALBUMINURIE MACROALBUMINURIE

E
Bărbati < 25 mg/g 25-300 mg/g > 300 mg/g
< 2,5 mg/mmol 2,5-20 mg/mmol > 20 mg/mmol
Femei < 30mg/g 30-300 mg/g > 300mg/g
<3 3 mg/mmol 3-30 mg/mmol > 30 mg/mmol

Declinul ratei filtrării glomerulare

Rinichiul are multiple funcții incluzând funcția excretorie, endocrină, metabolică.
RFG este componenta funcției excretorii și este unanim acceptat ca cel mai bun index în
aprecierea funcției renale deoarece scade paralel cu afectarea structurală renală si cu declinul
celorlalte funcții renale in boala renala diabetica.
4
 Valorile normale oscilează între 105-115 ml/min/1,73mp. O valoare a RFG < 60
ml/min/1,73mp pentru o peroadă de peste 3 luni indică boala renală diabetică. Aceasta
valoare este mai mică cu cel putin jumătate față de valoarea considerată normală de 125
ml/min/1,73mp la adulți, femei și bărbați. RFG-ul are o variabilitate scăzută și o mare
specificitate. Poate fi apreciat prin formula CKD-EPI sau MDRD (Modification of Diet in
Renal Disease) realizate prin introducerea datelor în calculatoare online.

Stadializarea
În 1983, Morgensen a clasificat nefropatia diabetică la pacienții cu DZ tip 1 în 5
stadii, clasificare care a mai fost revizuită în anii 1999 și 2000 (17). Deși în prezent această
clasificare se dovedește imperfectă în confruntarea cu clasificarea actuală NKF-DOQI din
2002, are încă valoare practică.

Stadiul I – hiperfuncție și hipertrofie renală – apare de la diagnosticarea DZ, este

reversibil. Se caracterizează prin creșterea RFG cu 20-50% prin creșterea presiunii și
volumului glomerular care se poate normaliza atunci când se obține echilibrul metabolic.
Microalbuminuria poate fi tranzitorie în caz de dezechilibru glicemic, efort fizic excesiv,
regim hiperproteic. Structural, dimensiunile renale sunt crescute. Tensiunea arterială este în
limite normale.

Stadiul II – normoalbuminurie – silențios (rata excreției urinare de albumină <

20μg/min). Apare în primii 5 ani de la diagnosticarea DZ. Se caracterizează prin RFG
crescută cu 20-50%, eliminarea urinară de albumină poate fi, dar poate crește tranzitor în
anumite situații, tensiunea arterială se menține în limite. Stadiul poate fi identificat numai
prin puncție-biopsie renală care pune țn evidență îngroșarea membranei bazale glomerulare și
expansiune mezangială prin acumulare de matrice extracelulară. Este de asemeni un stadiu cu
potențial de reversibilitate.

Stadiul III – nefropatia diabetică incipientă – apare dupa 6-15 ani de evoluție ai DZ
tip 1. Poate dura mai mulți ani. Se caracterizează prin prezența microalbuminuriei (30-
300mg/24h sau 20-200μg/min) . RFG are înca valori crescute, dar scade cu aproximativ 3-5
ml/min/an pe măsura ce cresc eliminările urinare de albumină. Tensiunea arterială poate
crește. Din punct de vedere structural, la modificările stadiului anterior care devin mai
importante se adaugă obstrucții glomerulare alături de o presiune intraglomerulară crescută.
Echilibrul metabolic încetinește progresia microalbuminuriei și scăderea RFG.
5
 Stadiul IV – nefropatia diabetică patentă sau clinic manifestă – apare la aproximativ
35% dintre pacienții cu DZ tip 1 după o evoluție de 15-25 ani. Se caracterizează prin
macroalbuminurie (> 300mg/24h). Proteinuria este de origine glomerulară cu tendință la
creștere. RFG scade progresiv cu 8-12 ml/min/an. Stadiul IV este împărțit în 3 substadii:
- precoce – filtratul glomerular mai poate fi crescut >130 ml/min
- intermediar - filtratul glomerular scade sub 100ml/min
- avansat - filtratul glomerular scade sub 70ml/min
Stadiile intermediar și avansat se caracterizează prin apariția insuficienței renale cronice.
Tensiunea arterială este crescută, valorile crescând în medie cu 5 mmHg/an. Structural apare
scleroza glomerulară progresivă cu distrucția treptată a masei renale. Controlul DZ și al TA
poate încetini progresia bolii renale.

Stadiul V – insuficiență renală cronică terminală – reprezintă etapa finală de evoluție

a nefropatiei diabetice după 25-30 ani de vechime a bolii. Eliminarea urinară de albumină
este variabilă, poate fi crescută, dar în același timp poate să scadă secundar ocluziilor
glomerulare și a distrucției nefronilor. Eliminarea de uree urinară scade sub 10 g/24h. RFG
este marcat scăzută sub 10 ml/min. Tensiunea arterială este constant crescută. Din punct de
vedere structural, se constată ocluzii glomerulare și leziuni importante ale acestora. Acest
stadiu are o durată de ordinul lunilor.
Actual, National Kidney Foundation recomandă stadializarea și clasificarea bolii
renale bazată pe etiologie, valoarea RFG, respectiv a albuminuriei (tabelul 4, 5) (18).

Tabelul 4. Clasificarea bolii renale în funcție de valoarea RFG

Stadiul RFG (ml/min/1,73mp) Caracteristici
G1 >90 Normal/Crescut
G2 60-89 Ușor scăzut
G3a 45-59 Ușor spre moderat scăzut
G3b 30-44 Moderat spre sever scăzut
G4 15-29 Sever scăzut
G5 <15 Insuficiență renală

Tabelul 5. Clasificarea în funcție de valoarea albuminuriei

Stadiul AER ACR ACR Caracteristici
(mg/24h) (mg/mmol) (mg/g)
A1 < 30 <3 < 30 Normal spre ușor crescut
A2 30-300 3-30 30-300 Moderat crescut
A3 >300 >30 >300 Sever crescut

6
 În aceasta nouă clasificare termenul de microalbuminurie nu mai este utilizat.

Screening – dozare albuminurie, raport albumină/creatinină, RFGe cel puțin o dată/an la toți
pacienții cu DZ tip 2 și la pacienții cu DZ tip 1 cu durată de evoluție a bolii ≥ 5 ani (conform
ADA 2019) (19)

Tratament
- dietă hipoproteică (proteine 0,8g/kg/zi), hiposodată
- optimizarea controlului glicemic
- managementul HTA coexistente (IECA sau ARB)
- managementul DLP – statina (atorvastatină)
- se caută și se tratează eventualele ITU

2. Neuropatia diabetică

Mecanismele prin care hiperglicemia poate determina neuropatie diabetică:

➢ Ischemice (vascular, hipoxic). Acest mecanism vizează atât vasele mari
(macroangiopatie) cât şi vasele mici (microangiopatie vasa nervorum);
➢ Metabolice

Clasificarea neuropatiei - bazată pe tabloul clinic

Polineuropatie diabetică: mecanism patogenetic principal = tulburările metabolice.

- Polineuropatie diabetică distală, somatică, predominent senzitivă sau motorie
- Polineuropatie diabetică autonomă.

Neuropatia focală şi multifocală: mecanism patogenetic principal = ischemia

- Neuropatia craniană
- Mononeuropatia membrelor.(median, ulnar, radial, femural, peroneal, femural cutanat
lateral)
- Mononeuropatia trunchiului
- Radiculopatia
- Neuropatia proximală motorie asimetrică (amiotrofia)
- Mononeuropatia multiplă

7
Forme mixte:
Polineuropatia diabetică - afectează iniţial nervii lungi, cu apariţia acuzelor în regiunea
distală a membrelor inferioare “în şosetă“, mai rar la nivelul membrelor superioare “în
mănuşe“. Acuze: parestezii, senzaţie de rece a extremităţilor, amorţeli, dureri foarte intense,
alterarea sensibilităţii vibratorii, termice, dureroase, tactile, abolirea reflexelor
osteotendinoase, scăderea vitezei de conducere nervoasă, scăderea forţei musculare, atrofii
musculare, apariţia de tulburări trofice – ulcerul plantar. În timp apare osteoartropatia
diabetică, piciorul Charcot, cu frecvente ulcere neuropate. Prevenţie: asigurarea unui bun
control metabolic.

Neuropatia autonomă - este foarte des întâlnită în DZ cu evoluţie prelungită, putând

pune în pericol viaţa bolnavilor.

Neuropatia focală - tendinţă la autolimitare spontană, dar va trebui exclusă orice altă
cauză de afectare a acestor nervi.

Tabelul 6. Manifestări frecvente ale neuropatiei autonome

Manifestări cardiovasculare
Manifestări gastrointestinale
Manifestări genito-urinare
Manifestări respiratorii
Tulburări sudorale
Tulburări pupilare
hipotensiune ortostatică
tahicardie
cardiopatie ischemică nedureroasă aritmii
moarte subită
accidente anestezice
edeme ale membrelor inferioare
tulburări esofagiene
gastropareză
hipotonie a veziculei biliare
diaree predominent nocturnă
incontinenţă fecală
constipaţie
disfuncţie erectilă
ejaculare retrograde
vezică neurogenă (bolnavii fiind obligaţi să urineze în ortostatism
cu compresiune hipogastrică)
apneea în somn
apar prin afectarea sistemului nervos simpatic; într-o primă etapă
apare hipersudoraţie în jumătatea superioară a corpului şi
anhidroză în jumătatea inferioară, ulterior instalându-se anhidroza
şi în jumătatea superioară
cu lipsa adaptării la stimuli luminoşi

8
 cu scăderea catecolaminelor, putând duce la hipoglicemii severe,
Tulburări neuroendocrine întrucât aceşti bolnavi nu vor mai prezenta semnalul de alarmă în
caz de hipoglicemie (transpiraţii reci, tremurături, anxietate
Screening conform ADA 2019 (19)
- la pacienții cu DZ tip 1 la 5 ani de la diagnosticarea bolii
- la toți pacienții cu DZ tip 2 de la diagnosticare
- cel puțin anual pe parcursul bolii
Semnele și simptomele de neuropatie diabetică vegetativă și autonomă trebuie urmărite la
pacienții cu complicații microvasculare

Tratament

Această complicație în evoluția diabetului zaharat NU are un tratament

curativ (care să o vindece complet).
Măsurile terapeutice au următoarele obiective:

1. să încetinească progresia bolii

2. să reducă durerea

3. să scadă numărul complicațiilor posibile

1. Încetinirea progresiei bolii

Controlul cât mai bun al nivelului glicemiei poate încetini progresia neuropatiei diabetice și a
altor complicații ale diabetului zaharat.

O schemă propusă de American Diabetes Association recomandă:

- glicemia = 90-130 mg/dl înainte de masă

- glicemia < 180 mg/dl la 1- 2 ore după masă

Primul pas în tratamentul neuropatiei diabetice este aducerea și menținerea nivelului de

glucoză din sânge în limite normale, pentru a preveni deteriorarea în continuare a
nervilor. Așadar, este necesar ca pacientul să respecte programul de monitorizare a glicemiei,
planificarea meselor, activitatea fizică și să își administreze la timp medicamentele pentru
diabet sau insulina. La inceput, simptomele se pot înrăutăți atunci când glicemia este adusă la
normal, dar în timp menținerea nivelurilor de glucoză din sânge la niveluri normale are efect.

9
2. Terapia durerii pentru neuropatia diabetică

Nu există o schemă unică de tratament pentru toți pacienții cu neuropatie diabetică,

de aceea medicul diabetolog va stabili conduita particularizată.

În planul medicației, studiile care se fac permanent au în vedere nu doar tratarea

simptomelor, ci și capacitatea lor de a preveni sau chiar de a inversa deteriorarea nervilor.

Vitaminele B (în special B1, B6, B12) (Milgamma 100, Milgammma N) au rol vital,
participând la metabolismul carbohidraţilor şi al aminoacizilor; deficitele apărute în diabetul
zaharat exacerbează complicaţiile acestuia. În prezent se poate explica efectul analgezic al
acestora, justificându-se rolul lor adjuvant în terapia durerii neuropate. Totuşi, sunt necesare
mai multe studii pentru a demonstra efectul acestora în managementul durerii neuropate şi
pentru a extinde recomandările.

Efectele celor trei vitamine B în terapia durerii neuropate pot fi centralizate astfel:

• reglarea metabolismului carbohidraţilor;

• inhibarea glicării proteinelor, cu inhibarea formării produşilor finali de glicare

avansată responsabili de: creşterea eliberării de citokine şi factori de creştere la
nivelul peretelui vascular, creşterea permeabilităţii endoteliale, creşterea stresului
oxidativ, status procoagulant;

• inhibarea biosintezei diacilglicerolului implicat în stresul oxidativ şi inhibarea

activităţii protein-kinazei;

• reducerea nivelului de glutamat şi reglarea deschiderii canalelor de calciu, cu

inhibarea hiperalgeziei;

• activarea supra- şi intraspinală, cu favorizarea eliberării neurotransmiţătorilor

(serotonină, acid gama-aminoburitric), cu prevenirea neurotoxicităţii;

• reducerea răspunsului neuronilor talamici la stimuli nociceptivi;

10
 • modularea canalelor de sodiu (a căror expresie şi densitate sunt crescute, ceea ce
determină creşterea sensibilizării periferice);

• reducerea sintezei prooncogenelor;

• stimularea guanilat ciclazei, cu creşterea GMPc;

• îmbunătăţirea conducerii nervoase.

Acidul α lipoic (Thiosen, Thioctacid) este un acid gras cu rol antioxidant si este deosebit
de important în procesul de transformare a glucozei în energie. Majoritatea oamenilor
sănătoși beneficiază de resurse suficiente din acest acid gras în celule, însă în cazul celor cu
diabet zaharat nivelul de acid lipoic poate fi mai redus. Acidul lipoic se găsește atât în
alimente (ficat, rinichi, spanac, drojdie, broccoli, cartofi), cât și sub forma suplimentelor
alimentare. Se recomandă inițierea tratamentului prin administrarea i.v. a unei doze de 600
mg zilnic timp de 5–15 zile, urmată de 600 mg administrat oral, deoarece administrarea
neîntreruptă pe cale orală contribuie semnificativ la menținerea eficienței dozelor inițiale
administrate injectabil.

Pentru calmarea durerii se folosesc medicamente din următoarele clase:

• anticonvulsivante (gabapentin, pregabalin și carbamazepină)

• antidepresive triciclice sau alte tipuri de antidepresive (inhibitori ai recaptării

serotoninei și norepinefrinei, cum ar fi duloxetina), pot ameliora durerea cu mai puține
efecte secundare.

• opioide si medicamente opioide (tramadol)

Tratamentul simptomatic are ca scop ameliorarea simptomelor neuropatiei dureroase,

fără a avea influență asupra proceselor fiziopatologice care conduc la afectarea nervoasă
progresivă. În mod specific, tratamentul simptomatic are ca scop ameliorarea durerii și
îmbunătățirea calității vieții în rândul pacienților cu polineuropatie diabetică senzitivă
(PNDS).
Gabapentina s-a dovedit eficientă în reducerea rapidă a durerii și în îmbunătățirea
calității somnului (25, 26). Tratamentul este în general bine tolerat, în ciuda semnalării
frecvente a somnolenței și a amețelii. Titrarea dozelor administrate reprezintă cheia

11
tratamentului, prin creșterea treptată a dozei zilnice (300 mg/zi), până la atingerea dozelor
recomandate pentru tratamentul PNDS (900–2.400 mg/zi). Tratamentul poate fi ineficient
dacă în timpul titrării nu este atinsă doza maximă eficientă (27).
Pregabalina s-a dovedit eficientă în reducerea durerii și în îmbunătățirea
simptomatologiei asociate durerii, precum tulburările de somn. Eficiența maximă este
atinsă la administrarea unei doze de 300 sau 600 mg zilnic. Datorită farmacocineticii
liniare și acțiunii rapide, nu este necesară titrarea dozelor. Ca în cazul gabapentinei, au fost
semnalate efecte secundare precum amețeală, somnolență, edeme periferice și creștere în
greutate, dar niciunul dintre acestea nu poate fi considerat sever.
Rezultatele unor studii pe termen scurt sau lung au dovedit că duloxetina prezintă
puternic efect analgezic în PNDS, cu instalarea rapidă a efectului și menținerea lui pe
termen lung. Titrarea dozelor nu este necesară, o doză zilnică de 60 mg fiind considerată
sigură, bine tolerată și eficientă în tratamentul durerii neuropatice. Efectele secundare ale
tratamentului cu duloxetină cresc direct proporțional cu dozele administrate; cu toate
acestea, tratamentul nu implică un risc pentru apariția unor evenimente cardiovasculare
sau a creșterii în greutate.
Antidepresivele triciclice sunt utilizate de decenii în tratamentul durerii neuropatice.
Într-un studiu dublu orb, randomizat, încrucișat, activ controlat, amitriptilina a dovedit o
eficiență similară duloxetinei, dar cu incidență crescută a efectelor adverse. În fine,
opioide precum sulfatul de morfină, oxicodona sau tramadolul și-au dovedit eficiența în
reducerea durerii neuropatice prin diferite studii. Totodată, cunoscute fiind lipsa de
eficiență pe termen lung a opioidelor, riscul de dezvoltare a dependenței și tolerabilitatea
redusă, majoritatea ghidurilor le recomandă ca a doua linie de tratament.

Acupunctura sau fizioterapia pot ajuta la ameliorarea durerii la unele

persoane. Tratamente care implica stimularea electrica a nervului, terapia magnetica, cu laser
sau cu lumina pot fi de ajutor, dar studiile depre eficienta acestora sunt inca limitate.

3. Controlul complicațiilor

12
Manifestările tractului urinar. Un orar strict de urinat sau urinarea la fiecare oră, cu
aplicarea de presiune ușoară în zona vezicii (sub ombilic). Alte metode, inclusiv
autocateterizarea, pot fi necesare pentru eliminarea urinei dintr-o vezică afectată neurologic.

Manifestările digestive. Pentru a diminua simptomele gastroparezei (greață, vomă,

indigestie) se pot lua câteva măsuri: mese cu cantități mici, mai frecvente, reducerea
grăsimilor din dietă, alimente pregătite ca supe și piureuri.

Hipotensiunea ortostatică (scăderea tensiunii la ridicarea din poziție șezând) se recomandă:

consum de apă, evitarea alcoolului, schimbarea cât mai lentă a poziției din șezând în picioare,
somnul cu capul și toracele mai ridicate, utilizarea ciorapilor compresivi sunt alte măsuri
utile.

Disfuncția sexuală – medicația ce se poate folosi pentru corectarea acestei probleme nu este
indicată oricui și de aceea este necesar sfatul medicului curant.

Încălțămintea și picioarele cu neuropatie diabetică

- O pereche de pantofi buni pot salva picioarele! Persoanele cu neuropatie trebuie să aibă o
grijă deosebită de picioarele lor. Nervii din zona picioarelor sunt cei mai lungi din
organism și sunt cel mai des afectați de neuropatie. Pierderea sensibilității în picioare va
face rănile sau leziunile de la nivelul acestora să nu fie observate, de aceea ele se pot
infecta și pot gangrena. Problemele de circulație cresc, de asemenea, riscul de ulcerații ale
piciorului.

- Statistic, mai mult de jumatate din toate amputările de membre făcute în spitale se fac la
persoanele cu diabet zaharat. Medicii estimează ca aproape jumătate din aceste amputări
cauzate de neuropatie și de afectarea circulației ar fi putut fi prevenite prin grija atentă.

Recomandări pentru îngrijirea picioarelor

13
- • igienă zilnică a picioarelor - spălarea picioarelor cu apa calduta, nu fierbinte, și cu un
sapun delicat urmată de usucarea lor cu un prosop moale și stergerea cu grijă între
degetele de la picioare.

- • Verificarea picioarelor si degetelor in fiecare zi pentru a vedea dacă există calusuri,

bătături, eriteme, edeme sau alte probleme. Se poate folosi o oglinda pentru a examina
părtile la care nu există vizibilitate directă.

- • Hidratarea picioarelor cu o lotiune speciala, dar cu evitarea zonelor interdigitale pentru

că umiditatea poate încuraja infecțiile fungice.

- • Dupa baie sau duș, călcâiele sau bătăturile tari se pot freca cu o piatra ponce.

- • Unghiile de la picioare se taie drept, colturile unghiilor se pilesc în fiecare săptămână

sau ori de câte ori e cazul.

- • Este recomandată întotdeauna purtarea pantofilor sau a papucilor pentru a proteja

picioarele de leziuni – în casa, pe plaja sau la iarbă verde.

- • Pantofii trebuie să fie comozi, să lase degetele de la picioare să respire. Dacă pantofii
sunt noi, nu se recomandă purtarea lor imediată pentru mult timp, ci la început câte o oră,
apoi cu creșterea duratei de timp treptat.

- • Înainte de a încălța pantofii, se verifică cu atentie pentru a te asigura că nu sunt umezi,

nu au margini ascuțite sau obiecte care ar putea răni picioarele.

- • La apariția oricărei leziuni la nivelul picioarelor trebuie contactat medicul specialist.

3. Retinopatia diabetică (RD)

Retinopatia diabetică este principala cauză de cecitate la persoanele cu vârsta cuprinsă

între 25-74 de ani în lume.
Pacientii cu diabet zaharat dezvolta de multe ori complicații oftalmologice, cum ar fi
anomalii ale corneei, glaucom, neovascularizația irisului, cataracta. Cea mai frecventă
complicație și potențial cauzatoare a orbirii este retinopatia diabetică (20, 21).
Printre factorii de risc ai retinopatiei diabetice se numără durata diabetului, prezența
hipertensiunii arteriale, a dislipidemiei și sarcina.

14
 La pacienții cu diabet zaharat de tip 1, retinopatia semnificativă clinic poate fi văzută
în primii cinci ani după diagnosticul inițial al diabetului. După 10-15 ani, 25-50% dintre
pacienții au semne de retinopatie. Acestă prevalență crește la 75-95%, după 15 ani și se
apropie de 100%, după 30 de ani de diabet zaharat. La pacienții cu diabet zaharat de tip 2,
poate fi prezentă de la diagnosticarea bolii, iar incidența retinopatiei diabetice crește cu durata
bolii.

Clasificarea retinopatiei diabetice

Actual RD este clasificată în două stadii de gravitate progresivă.

Tabelul 7. Clasificarea retinopatiei diabetice (în funcție de gravitate)

RD neproliferativă
Forma uşoară Forma medie Forma severă – una sau
ambele leziuni
- rare microanevrisme - numeroase microanevrisme - hemoragii intraretiniene
şi hemoragii şi hemoragii retiniene extinse şi microanevrisme
intraretiniene - anomalii microvasculare pe tot polul posterior în
- exudate dure moderate intraretiniene toate cele patru cadrane
- vene cu aspect de “mătănii” - anomalii microvasculare
extinse sau modificări
venoase (în minim 2
cadrane)
Retinopatia diabetică proliferativă
Forma de debut Forma gravă
- vase de neoformaţie pe discul optic, - vase de neoformaţie pe discul optic cu
ocupând mai puţin de ¼ din suprafaţa sau fără hemoragii pre-retiniene sau în
discului, fără hemoragii preretiniene sau vitros;
în vitros; - vase de neoformaţie retiniene, benzi de
- vase de neoformaţie pe retină, fără proliferare, hemoragii pre-retiniene şi
hemoragii preretiniene sau în vitros. vitreene.

O altă clasificare a retinopatiei diabetice ce poate fi folosită în centre fără posibilităţi de

explorare:

Tabelul 8. Clasificarea retinopatiei diabetice (utilizată în centrele fără posibilități de explorare)

15
Retinopatia de fond sau - microanevrisme asociate cu microhemoragii punctiforme
simplă sau - exudate “dure” cu sau fără edem macular, ce poate scădea
“background” acuitatea vizuală
Asociază modificărilor din stadiul precedent:
- exudate “moi” (cotton wool) datorită scurgerii de plasmă în
Retinopatia
grosimea retinei, prin creşterea permeabilităţii vasculare
preproliferativă
- hemoragii retiniene / în vitros, ce se pot resorbi
Asociază la stadiul precedent:
- vase retiniene de neoformaţie
- hemoragii preretiniene şi vitreene în diverse stadii de resorbţie
Retinopatia proliferativă - fibroze
- retracţii
- dezlipire de retina
- pierderea completă a vederii

Screening (ADA 2019) (19)

- la pacienții cu DZ tip 1 la 5 ani de la diagnosticarea bolii
- la toți pacienții cu DZ tip 2 de la diagnosticare
- la 1-2 ani pe parcursul bolii - dacă nu sunt modificări de RD la FO
- cel puțin anual – dacă este prezentă RD
- mai frecvent în momentul apariției RD în funcție de decizia medicului oftalmolog
- În sarcină, examen oftalmologic:
- înaintea unei sarcini programate pentru paciente cu DZ tip 1/DZ tip 2
- obligatoriu în primul trimestru de sarcină
- evaluare pe parcursul sarcinii în fiecare trimestru
- postpatum – evaluare în funcție de gradul RD

Tratament
 fotocoagulare laser
 chirurgie vitro-retiniană previne cecitatea.
 Agenți antivasculari, factori de creștere endotelială

MECANISME PATOGENICE IMPLICATE ÎN MICROANGIOPATIA DIABETICĂ

În condiţiile hiperglicemiei cronice (corelată cu severitatea acesteia şi

durata/vechimea ei) anomaliile vaselor mici (definite generic „microangiopatie”) sunt
prezente cu mult timp înaintea exprimării lor clinice, presupunând modificări structurale şi

16
funcţionale comune şi interdependente, dar şi manifestări specifice de ţesut pentru retină,
rinichi sau ţesutul nervos (22).

Modificările comune structurale presupun:

-îngroşarea membranei bazale vasculare (comună pentru retinopatie, nefropatie,

neuropatie şi cardiomiopatie) prin hiperexpresia şi depozitarea
proteinelor/glicosaminoglicanilor matricei extracelulare, sintetizate de pericite (retină) şi
mesangiu (glomerul) ca laminina, fibronectina şi colagenul tip I, III, IV şi VI (proces dovedit
şi pe culturi celulare în condiţii hiperglicemice).

-proliferarea celulară şi moartea celulară, dependente de tipul de ţesut (accentuată de

ischemia tisulară subsecventă):

-moartea prematură a pericitelor retiniene, asociată cu proliferarea celulelor

endoteliale, care este responsabilă în timp de formarea microanevrismelor retiniene şi a
vaselor de neoformaţie;

-proliferarea celulelor mesangiale şi musculare netede asociată cu pierderea

podocitară la nivelul glomerulului;

-degenerarea celulelor endoteliale şi a pericitelor de la nivelul vasa nervorum;

-reducerea angiogenezei şi a tonusului vascular în procesul de vindecare a rănilor la

diabetici.

Modificările comune funcţionale presupun:

-creşterea permeabilitităţii vasculare, urmată de extravazarea proteinelor plasmatice,

care se acumulează ca depozite PAS pozitive în pereţii vaselor;

-anomalii hemodinamice controlate de substanţe vasoactive ca endotelina şi

prostaciclinele;

-ocluzii / microtomboze microvasculare şi hiperagregare plachetară cu alterarea

perfuziei, ischemie şi suferinţă tisulară.

A. Hiperglicemia cronică şi consecinţele patogenice

17
 Expunerea celulelor la concentraţii extracelulare crescute de glucoză şi incapacitatea
lor de a-şi regla fluxul intracelular, cu creşterea consecutivă a concentraţiei intracelulare de
glucoză, par a fi determinante esenţiale în inducerea / progresia lezării tisulare.

Mecanismele prin care hiperglicemia cronică induce alterări celulare şi tisulare pot fi
sintetizate într-o ipoteză recentă, unificatoare, care admite hiperproducţia mitocondrială de
superoxid (specie reactivă de oxigen) ca rezultat al expunerii prelungite la nivele crescute de
glucoză şi poate oferi argumente pentru aşa numita „memorie hiperglicemică” (un fenomen
relativ inexplicabil, care conduce la progresia complicaţiilor microvasculare, în ciuda
echilibrării diabetului zaharat, respectiv a coborârii, la nivele acceptabile, a concentraţiilor
glicemiei).

Consecinţele hiperglicemiei cronice sunt reprezentate de:

a) creşterea intracelulară a produşilor finali de glicozilare avansată

Formarea şi structura produşilor finali de glicozilare avansată (AGE)

AGE sunt formaţi în urma reacţiei dintre glucoză sau şi alţi produşi glicozilaţi (3-
deoxiglucozon, metilglioxal, glioxal) cu proteinele şi acizi nucleici (Figura II.1).

Studiul formării AGE şi a consecinţelor lor reprezintă unul dintre cele mai
promiţătoare domenii de cercetare astăzi. Se pare că nu toţi AGE au fost identificaţi şi nici
procesele chimice şi căile de formare nu sunt complet elucidate.

În afara diabetului zaharat AGE au fost identificaţi şi în alte afecţiuni diferite ca artrita
reumatoidă, maladia Alzeimer, insuficienţa renală, fără a se putea preciza rolul lor.

In vitro s-a demonstrat implicarea AGE în interacţiunile complexe dintre stresul

oxidativ şi afectarea vasculară din ateroscleroză.

Studii histopatologice au demonstrat acumularea de AGE în diverse structuri:

ateromul coronarian, cortexul renal, mesangiul glomerular şi membrana bazală glomerulară,
derm, plăcile amiloide din boala Alzeimer, cartilajul din artrita reumatoidă, muşchiul cardiac,
plămân şi ficat.

AGE au fost identificaţi, de asemenea, în tutun şi în alimentele încălzite.

În ciuda complexităţii şi a distribuţiei patologice largi, AGE produc acelaşi rezultat:

legături covalente între proteine.
18
 Rata formării AGE depinde de concentraţia intracelulară a glucozei, creşterea acesteia
reprezentând evenimentul iniţiator al formării AGE intracelular şi extracelular.

Zaharuri reducătoare, cum este glucoza, reacţionează neenzimatic cu grupuri amino

din proteine, lipide şi acizi nucleici, formând baze Schiff şi produşi Amadori, în procesul
cunoscut de la începutul anilor 1900 ca şi reacţia Maillard.

Produşii de glicozilare apar după o perioadă de săptămâni, afectând proteinele cu

viaţă lungă.

Componentele structurale ale matricei ţesutului conjunctiv sau ale membranelor

bazale, aşa cum este colagenul, sunt primele ţinte, dar şi mielina, tubulina, complementul C3,
activatorul plasminogenului, fibrinogenul pot fi afectate. În uremie, unde au fost descrise
concentraţii mari de AGE, chiar şi compuşii cu viaţă scurtă, cum sunt constituienţii lipidici
sau acizii nucleici, pot fi interesaţi.

Glucoza are o rată de glicozilare înceată, în timp ce alte zaharuri intracelulare

(fructoza, glucozo-6-fosfatul) au o rată mai rapidă. Dacă oxidarea însoţeşte glicozilarea,
produşii finali se numesc produşi de glicooxidare (pentosidina şi N-carboxi-metil lisina-
CML).

O etapă importantă în timpul reacţiei Maillard o reprezintă sinteza produşilor reactivi

intermediari, în timpul rearanjării Amadori.

Aceşti compuşi sunt cunoscuţi ca alfa-carbonil sau oxoaldehide şi includ 3-

deoxiglucosonul (3.DG) şi metilglioxalul (MGO). 3-DG poate proveni şi din fructozo-3-
fosfat, pe calea poliol, iar MGO poate proveni din glicoliza anaerobă sau prin descompunerea
oxidativă a acizilor graşi polinesaturaţi.

De asemenea, MGO poate deriva din metabolismul fructozei, din catabolismul

corpilor cetonici şi al treoninei. Astfel, produşi rezultaţi pe căi non-oxidative pot induce stres
oxidativ şi apoptoză.

Recent s-a propus ca 3-DG, MGO şi glioxalul să fie acceptaţi ca rezultante ale tuturor
etapelor procesului de de glicozilare.

Astfel, alfa-oxalaldehidele pot fi considerate ca un moment esenţial în producerea

AGE din reacţia Maillard, din calea poliol, sau din catabolismul corpilor cetonici şi al
treoninei ca şi din peroxidarea lipidelor.
19
 Acumularea precursorilor reactivi di-carbonil produce “stresul carbonil”, observat în
diabetul zaharat şi uremie, fiind implicat în afectarea vasculară din ambele afecţiuni.

Structura unor AGE a fost identificată: CML, pentosidina, piralina; ei circulă legaţi de
proteine ca albumina, hemoglobina sau LDL-colesterol. În sânge, CML şi pentosidina circulă
legate de albumină în proporţie de 90%, restul de 10% fiind liber.

Cei mai bine identificaţi produşi ca AGE sunt CML şi pentosidina. CML provine şi
din oxidarea acizilor graşi polinesaturaţi, astfel CML poate servi ca bio-marker pentru stresul
oxidativ rezultat din oxidarea carbohidraţilor şi lipidelor.

Figura 1. Glicozilarea neenzimatică a proteinelor

STADIUL STADIUL STADIUL

REVERSIBIL PARŢIAL IREVERSIBIL
REVERSIBIL
GLUCOZĂ+PROTEINĂ PRODUŞI DE
PRODUŞI DE GLICOZILARE
BAZĂ SCHIFF GLICOZILARE AVANSATĂ
INIŢIALĂ
PRODUŞI AMADORI

3-DEOXIGLUCOSON

Hemoglobina glicozilată A1c nu este un AGE, pentru că ea reflectă echilibrul

glicemic numai pentru 6-12 săptămâni, în timp ce AGE reflectă un proces mai îndelungat.

În ciuda heterogenităţii structurale a produşilor de glicozilare consecinţa comună a

producerii lor o reprezintă formarea legăturilor covalente încrucişate cu proteine stabile şi cu
viaţă îndelungată, aşa cum este colagenul.

20
 Consecinţa acestui proces este creşterea rigidităţii proteinelor matriceale şi afectarea
procesului de remodelare tisulară. Acest proces este întâlnit în procesul de îmbătrânire şi este
accelerat în diabetul zaharat.

Argumentele histologice, obţinute pe aortă umană, analizată post-mortem, susţin

corelaţia dintre acumularea tisulară de AGE şi rigiditatea aortei. Asociat, metode imunologice
au demonstrat acumularea de pirralină, crosslină şi pentosidină în rinichiul subiecţilor
diabetici (23).

Rezultatul acumulării de AGE este reprezentat de scleroza glomerulară, îngroşarea

membranei bazale glomerulare şi ateroscleroză.

În plus, procesul de ateroscleroză implică şi cuprinderea de lipoproteine în AGE din

matricea pereţilor vasculari, aceasta afectând efluxul de colesterol, cu acumulare de
lipoproteine şi boala macrovasculară.

Interacţiunea AGE –receptori AGE (RAGE)

Au fost identificaţi câţiva receptori pentru AGE: receptorii tip I şi tip II ai

macrofagelor “scavenger”, receptori pentru AGE (RAGE), oligozaharil-transferaza 48 (AGE-
R1), 80K-H fosfoproteina (AGE-R2), 3-galactina (AGE-R3), expimaţi într-o largă paletă de
celule: celule musculare netede, monocite, macrofage, celule endoteliale, podocite, astrocite
şi microgle. Expresia unora din aceşti receptori este crescută în diabetul zaharat (24).

Cel mai bine cunoscut este RAGE, localizat în celulele endoteliale (în special în ariile
aterosclerotice), şi în rinichiul diabetic.

Studiile in vitro au arătat că legătura AGE-RAGE din macrofage şi microglie duce la

stres oxidativ cu activarea cascadei MAP-kinazei şi a factorului de transcripţie nuclear NF-
kB, responsabil de modularea genelor de transcripţie pentru endotelina-1, VCAM-1, factorul
tisular şi trombomodulină; în plus, complexul AGE-RAGE este implicat în depleţia statusului
anti-oxidant, cu reducerea glutationului, vitaminei C şi a oxidului nitric.

Modelul propus pentru explicarea disfuncţiei vasculare indusă de AGE presupune o

interacţiune iniţială AGE-RAGE, urmată de activarea celulară şi inflamaţie, la care se adaugă
acumularea lipoproteinelor în ateroscleroză, conducând la inflamaţie cronică şi accelerarea
aterosclerozei.
21
 În ciuda dovezilor in vivo, se ştie puţin despre liganzii pentru RAGE in vivo. Sunt
cunoscuţi trei liganzi majori: AGE, amfoterina (implicată în creşterea tumorală) şi peptidul
beta-amilodic, implicat în patogenia bolii Alzeihemer.

Efectul postreceptor AGE-RAGE la nivel tisular

Cele mai multe cercetări s-au axat asupra diabetului zaharat şi a complicaţiilor
acestuia. Se admite în prezent faptul că diabetul zaharat este asociat cu ateroscleroză precoce
şi că disfuncţia endotelială şi stresul oxidativ au un rol important (Tabel II.1).

Glicozilarea neenzimatică este accelerată în condiţii hiperglicemice, dar nu procesul

în sine este periculos, ci numai produşii rezultaţi din acesta. Rata acumulării de produşi de
glicozilare se corelează cu severitatea complicaţiilor.

La diabetici, acest lucru se concretizează în apariţia neuropatiei, nefropatiei,

retinopatiei şi afectarea cristalinului (25).

Tabel 9. Efectele celulare şi tisulare ale AGE

MECANISME MEDIATORI EFECTE

Disfuncţie -creşterea producţiei speciilor reactive de -creşterea peroxidării
endotelială/ oxigen lipidelor
peroxidarea -scăderea funcţiei superoxid dismutazei
lipidelor -scăderea oxidului nitric
-creşterea endotelinei-1 -creşterea
vasoconstricţiei
Stimularea unei -creşterea VCAM-1 -accentuarea
funcţii celulare -creşterea secreţiei de citokine IL1, TNF-beta, procesului de
neadecvate IGF-1 remodelare celulară
-accelerarea mitogenezei -îngroşarea
-accelerarea chemotaxiei celulelor membranei bazale
mononucleare
-accelerarea stimulării T-celulare şi a
producţiei de interferon gama
Modificări -alterarea ordinii moleculare şi -creşterea opacităţii
structurale modificări conformaţionale cristalinului, orbire
-modificări ale colagenului -îmbătrânire
prematură, ca în
-legături covalente încrucişate diabetul zaharat
ireversibile între proteine
22
 -modificări matriceale şi ale membranelor
celulare -hipersinteză
matricială mezangială
-creşterea interferenţei celule-matrix şi creşterea
permeabilităţii
vasculare
-afectarea adeziunii şi
dispersiei celulare

Tomboliza şi -creşterea factorului tisular -status pro-coagulant

fibrinoliză -scăderea trombomodulinei -scăderea
-creşterea agregării plachetare supravieţuirii
şi a stabilizării fibrinei plachetare
-scăderea PGI2 (prostaciclină antitrombotică) -creşterea vâscozităţii
-creşterea PAI-1 -scăderea sensibilităţii
-glicozilarea glicoproteinelor plachetare fibrinei/fibrinogenului
-glicozilarea anti-trombinei III la plasmină
-scăderea activităţii
trombinei

Metabolismul AGE

Degradarea celulelor / ţesuturilor modificate sub acţiunea AGE se face de către

macrofagele tisulare.

După degradare, peptide mici şi solubile de AGE sunt eliberate şi eliminate prin
rinichi. Orice deterioare a funcţiei renale duce la acumularea AGE.

Mai nou, s-a sugerat că receptori tip ”scavenger” de la nivelul celulelor sinusoidale
hepatice (celule endoteliale şi celule Kupffer) sunt mediatori în procesul de preluare
endocitară a proteinelor tip AGE din plasmă.

Deficienţa acestui proces, hiperproducţia de AGE sau ambele pot duce la acumularea
plasmatică a acestora, independent de funcţia renală.

Studii in vitro au propus şi un alt mecanism, mediat de insulină, prin intermediul IRS
şi al fosfatidil-inozitol-3-OH kinazei (PI3 kinazei), cale care pare a fi protectoare, prin
creşterea oxidului nitric şi al transportului de glucoză insulino-dependent în adipocite şi
muşchiul scheletic.

b) creşterea activităţii proteinkinazei C (PKC)

23
 În diabetul zaharat s-a demonstrat că alterarea activităţii multiplelor cascade de
semnalizare intracelulară conduce la leziuni celulare şi tisulare, un rol cheie avându-l
activarea PKC, care este, în acelaşi timp şi cauză şi efect, printr-un proces autoîntreţinut.

PKC este o familie de serin-treonin kinaze, cu rol în fosforilarea a numeroase

proteine, larg răspândită în ţesuturile mamiferelor, cu cel puţin 12 isoforme, dintre care 9 sunt
activate de diacil-glicerol (DAG).

Factorii care duc la activarea PKC, constataţi în statusul diabetic sunt reprezentaţi de:

-creşterea concentraţiei de DAG (Figura 2) (hiperglicemia creşte fluxul prin calea

glicolitică, cu acumulare de gliceraldehid-3-fosfat şi sinteză de novo a DAG);

Figura 2. Sinteza DAG de novo şi activarea PKC

HIPERGLICEMIA INTRACELULARĂ

CREŞTEREA FLUXULUI GLICOLITIC

CREŞTEREA CONCENTRAŢIEI DE GLICERALDEHID-3-FOSFAT

CREŞTEREA CONCENTRAŢIEI DE DIACIL-GLICEROL

CREŞTEREA ACTIVITĂŢII PKC

24
 EFECTE CELULARE, TISULARE ŞI VASCULARE

-creşterea concentraţiei de acizi graşi liberi

-hiperexpresia unor factori vasoactivi, factori de creştere şi citokine (VEGF, )

-formarea de AGE şi şi actvarea complexului AGE-RAGE

-accentuarea stresului oxidativ

Efectele activării PKC, în special a isoformei beta, sunt multiple, în special la nivelul
ţesutului vascular (Tabel II.2):

-inhibarea producerii de oxid nitric şi generarea ROS, cu creşterea stresului oxidativ;

-creşterea expresiei mediatorilor vasoactivi (ET-1, VEGF) şi a factorilor profibrotici

(TGF-beta1, CTGF);

-hiperexpresia moleculelor de adeziune (PECAM, ICAM);

-hiperexpresia COX-2, TNF-alfa şi NFkB cu accentuarea răspunsului inflamator, cu

-hiperexpresia pentru PAI-1;

Tabel 10. Efectele activării PKC

MECANISME EFECTE
Activarea pRB Creşterea celulară şi apoptoza
Angiogeneză
Reglarea expresiei genelor pentru TGF- Fibroză tisulară
beta1, CTGF Îngroşarea membranei bazale
Alterarea expresiei pentru ET-1, VEGF, Angiogeneză
PDGF şi eNOS Creşterea permeabilităţii vasculare
Modificări hemodinamice
Activarea COX-2 şi NFkB Inflamaţie
Hiperexpresia PECAM, ICAM şi PAI-1 Hiperagregare, hipercoagulabilitate
Activarea NADPH-oxidazei Generarea ROS şi stres oxidativ

25
 c) activarea aldozoreductazei şi a căii poliol (Figura 3)

În ţesuturile unde preluarea celulară a glucozei nu depinde de insulină (ţesut nervos,

retină, cristalin, glomerul şi perete vascular), concentraţia intra-celulară a glucozei creşte
paralel cu cea extracelulară.

Actorii implicaţi în metabolizarea glucozei în exces pe calea poliol sunt:

-aldozreductaza, enzimă prezentă în ţesuturile menţionate mai sus, care reduce

glucoza, dar şi alţi compuşi carbonil, derivaţi din glucoză, cum este metilglioxalul, substrat
pentru formarea de AGE;

-sorbitolul, rezultat al reducerii glucozei, osmotic activ, oxidat la fructoză sub

acţiunea sorbitol-dehidrogenazei;

-NADPH (consumat în procesul de reducere glucozei la sorbitoL) şi NAD+ (redus la

NADH în procesul de oxidare a sorbitolului în fructoză);

-ATP-aza Na+/K+ dependentă, inhibată prin activarea căii poliol şi prin

hiperproducţia a doi metaboliţi (arahidonatul şi prostaglandina E2), sub acţiunea PKC,
stimulată de hiperglicemie.

Figura 3. Calea poliol

GLUCOZĂ METILGLIOXAL
NADPH
ALDOZO
REDUCTAZA
NADP

SORBITOL ACETOL
NAD+
SORBITOL
DEHIDROGENAZA
NADH

26
 FRUCTOZĂ AGE

Efectele activării căii poliol sunt reprezentate de:

-stres osmotic, determinat de acumularea de sorbitol şi fructoză;

-depleţie de NADPH citosolic, cofactor necesar reducerii glutationului (GSH),

important „scavenger” pentru ROS; astfel se accentuează stresul oxidativ intracelular;

-creşterea raportului NADH/NAD+, care duce la inhibarea gliceraldehid-3-fosfat

dehidrogenazei (GA-3PDH), cu creşterea celulară a triozo-fosfaţilor, sursă de metilglioxal
(precursor pentru AGE) şi diacilglicerol, activator al PKC;

d) creşterea fluxului metabolic pe calea hexozaminelor (Figura 4)

Figura 4. Calea hexozaminelor

HIPERGLICEMIE EXTRACELULARĂ

GLUCOZĂ

GLUCOZO-6-FOSFAT

FRUCTOZO-6-FOSFAT
GFAT
GLUCOZAMINO-6-FOSFAT

UDP-N-ACETIL-GLUCOZAMINĂ
OGT-AZA
FACTORI DE TRANCRIPŢIE GLICOZILAŢI

27
 REGLAREA ACTIVAREA ALTERAREA
TRANSCRIPŢIEI NFkB FOSFORILĂRII
GENETICE PROTEINELOR

HIPEREXPRESIE INFLAMAŢIE SCĂDEREA

TGFalfa ACTIVITĂŢII
TGFbeta ANTIOXIDANTE
PAI-1

Calea hexozaminelor a fost propusă ca un mecanism autoreglator celular pentru

reglarea preluării şi utilizării glucozei şi se pare că joacă un rol important în insulino-
rezistenţa hiperglicemic- sau lipidic indusă.

Calea hexozaminelor este activată în condiţii de hiperglicemie (pentru a drena excesul

de metaboliţi din calea glicolitică supraîncărcată), de activarea PKC şi de stresul oxidativ.

Actorii implicaţi în calea hexozaminelor sunt reprezentaţi de:

-fructozo-6-fosfatul, provenit din calea glicolitică

-glucozamino-6-fosfatul, rezultat din fructozo-6-fosfat şi glutamină, sub acţiunea

glutamin:fructozo-6-fosfat-aminotransferazei (GFAT)

-glutamin:fructozo-6-fosfat-aminotransferazei (GFAT), enzima reglatoare a căii

hexozaminelor

-uridin-difosfat-N-acetil glucozamina (UDP-N-acetil glucozamina)

-O-glucozamino-N-acetil tranferaza (OGT-aza) care catalizează glico-oxidarea

factorilor de transcripţie

Consecinţele glicozilării factorilor de transcripţie sunt:

-hiperexpresia factorilor profibrotici şi protrombotici (TGF, PAI-1)

-hiperexpresia factorilor proinflamatori (NFkB)

-creşterea stresului oxidativ prin scăderea activităţii eNOS

28
 e) hiperproducţia de superoxid de către lanţul mitocondrial al transportorilor de
electroni

Procesul stă la baza şi interferă cu toate cele 4 mecanisme expuse anterior (26).

Substratul principal mitocondrial este piruvatul, produs în urma glicolizei aerobe. În

condiţiile hiperglicemiei, rata de producţie a piruvatului este crescută, acesta intrând în ciclul
Krebs în matricea mitocondrială, unde este oxidat.

Datorită potenţialului de membrană mitocondrială înalt, transportul electronilor este

imperfect, mitocondria fiind principala sursă de superoxid.

Deci, hiperglicemia duce la o creştere marcată a producţiei de superoxid, prin

creşterea potenţialului de membrană, ca rezultat al unei supraproducţii de donori de electroni
în ciclul Krebs (27).

Producţia de superoxid mitocondrial accelerată de hiperglicemie poate explica în parte

fenomenul denumit „memorie hiperglicemică”, care pare a fi responsabil de continuarea
lezărilor celulare, în ciuda corecţiei hiperglicemiei. Superoxidul produce mutaţii ale ADN-
ului mitocondrial, mutaţii care să fie responsabile de defecte ale subunităţilor implicate în
transportul electronilor, rezultatul fiind, în continuare, producţia excesivă de superoxid, cu
înlănţuirea celorlalte căi patogenice.

B. Rolul inflamaţiei în afectarea vasculară

Markeri ai inflamaţiei au fost observaţi atât în diabetul tip 1 cât şi în diabetul tip 2,
fiind implicaţi în disfuncţia endotelială şi implicit în apariţia şi progresia complicaţiilor
cardio-vasculare (28, 29).

Astfel:

-hiperglicemia induce hiperexpresia genelor pentru ciclooxigenaza 2 (COX2),

responsabilă de producerea prostanoizilor, reglatori ai răspunsului inflamator;

-hiperglicemia induce, prin intermediul MAPK, PKC şi AGE, activarea NFkB, care la
rândul lui, favorizează hiperexpresia genelor pentru TNF-alfa şi pentru moleculele de
adeziune (ICAM);

-prezenţa în sângele diabeticilor a IL-6 şi a proteinei C reactive argumentează rolul

inflamaţiei în patogenia complicaţiilor vasculare.
29
 C. Factorii umorali şi patogenia complicaţiilor vasculare

În statusul diabetic acţionează simultan numeroşi mediatori intra şi extracelulari

(factori de creştere, hormoni, citokine, factori de transcripţie nucleară, molecule de
semnalizare) într-un proces auto-întreţinut, responsabil de inducerea/progresia complicaţiilor
vasculare.

a) factori de creştere cu efect angiogenic:

-VEGF, cu specificitate înaltă pentru celulele endoteliale, considerat factorul cheie în

patogeneza retinopatiei diabetice (30), dar cu rol important şi în nefropatia diabetică;

-PDGF, cu specificitate mai mică decât VEGF pentru celulele endoteliale, este
implicat, de asemenea în proliferarea, migraţia şi apoptoza celulelor vasculare, în special
pentru pericite (31) şi celule musculare netede (care, în mod normal, stabilizează vasele nou
formate);

b) factori de creştere cu efect profibrotic (responsabili de îngroşarea membranei

bazale, prin hiperexpresia şi acumularea proteinelor matrixului extracelular):

-TGF-B1, a cărui expresie este crescută, ca urmare a stresului oxidativ, a activării

PKC, a interacţiunii AGE-RAGE şi a excesului căilor poliol şi fructozaminei, are acţiune
profibrotică, proangiogenică şi proinflamatorie, fiind implicat în hipetrofia glomerulară (32).

-CTGF, implicat, de asemenea în inducerea / progresia glomerulosclerozei /

nefropatiei diabetice, prin expansiune şi hipertrofie mezangială, este rezultatul acţiunii
hiperglicemiei, interacţiunii AGE-RAGE şi activării PKC, TGF-B1 şi VEGF (33).

c) factori umorali implicaţi în reglarea tonusului vascular:

-endotelina-1, cu efect vaso-constrictor puternic, prin acţiune pe celulele musculare

netede vasculare, induce hipoxie şi ischemie endoneurală, dar şi proliferare glomerulară şi
modificarea fluxului vascular retinian (34).

-angiotensina II, agent puternic vasoconstrictor, exercită efect hipertensiv prin

acţiunea directă asupra vasculaturii, dar şi prin scăderea sensibilităţii tisulare la insulină;
adiţional, favorizează proliferarea celulară, apoptoza, remodelarea şi fibroza tisulară (35).

-insulina, hormon vasodilatator, poate fi prezentă în exces în ambele forme de diabet

(în diabetul tip 1 prin administrare exogenă, iar în diabetul tip 2 ca rezultat al
30
insulinorezistenţei) şi influenţa ei poate fi compensată de activarea sistemului nervos simpatic
(36).

-peptidul natriuretic atrial este crescut în diabetul tip1 fără complicaţii dar răspunsul
vasodilatator la infuzia de peptid natriuretic scade la diabetici tip 1 cu evoluţie îndelungată a
bolii.

-oxidul nitric, per se, mediază vasodilataţia dependentă de endoteliu.

d ) factori proagreganţi/procoagulanţi/protrombotici:

-creşterea factorilor procoagulanţi (factorul VII, factorul X, factorul von Willebrand,

fibrinogenul) se constată în ambele tipuri de diabet şi are o strânsă corelaţie cu boala
aterotrombotică, dar şi cu complicaţiile microvasculare, în special nefropatia (37);

-creşterea PAI-1, secretat în exces de celulele hepatice, celulele endoteliale şi

adipocite, sub acţiunea insulinei, a trigliceridelor şi a citokinelor inflamatorii tip TNF-alfa,
duce la alterarea profundă a fibrinolizei (38);

D. Disfuncţia endotelială în diabetul zaharat

Endoteliul vascular este definit astăzi ca un organ complex, autocrin şi paracrin, fiind
sediul esenţial al integrităţii şi funcţionalităţii vasculare, prin producţia componentelor
matricei extracelulare subendoteliale şi prin sinteza a numeroşi mediatori (39):

-oxidul nitric (exercită efect vasodilatator, antiplachetar, antiagregant, antiproliferativ,

antiinflamator şi stabilizator al permeabilităţii vasculare);

-factori vasoactivi, ca prostanoizii, endotelina şi angiotensina II;

-factori implicati în cascada coagulării (trombomodulină, antitrombină, factor von

Willebrand);

-factori reglatori ai fibrinolizei (t-PA, PAI-1);

-molecule de adeziune (E-selectina, VCAM-1);

Disfuncţia endotelială se defineşte prin pierderea proprietăţilor, şi afectarea de organ

(îngroşarea membranei bazale, cu rigidizare arterială şi creşterea permeabilităţii vasculare,

31
creşterea tonusului vascular şi a permeabilităţii, cu hipertensiune arterială şi aterogeneză,
activitate protrombotică şi antifibrinolitică etc.).

Aceste alterări pot să nu se producă simultan, injuria endotelială depinzând de tipul de

agresiune şi de proprietăţile intrinseci ale endoteliului (venos, arterial sau capilar).

Disfuncţia / lezarea endotelială nu poate fi determinată direct la om dar poate fi

apreciată prin determinarea factorilor implicaţi în funcţionarea endoteliului şi prin
determinarea microalbuminuriei.

E. Alterări ale microcirculaţiei în diabetul zaharat

Microcirculaţia defineşte, generic, teritoriul vascular ce include arteriolele, capilarele

şi patul limfatic, având ca roluri principale transportul şi distribuţia apei şi a substanţelor
nutritive către ţesuturi. Reglarea tonusului vascular periferic presupune mecanisme locale, de
autoreglare şi mecanisme sistemice.

Pierderea capacităţii reglatoare în diabetul zaharat duce la alterarea funcţiilor de

transport şi nutriţie, având drept consecinţe suferinţa teritoriilor de distribuţie prin ischemie,
lezare endotelială, creşterea permeabilităţii vasculare, amorsând astfel instalarea şi progresia
complicaţiilor cronice vasculare (40).

Se admite astăzi faptul că leziunile infraclinice ale microcirculaţiei preced cu mult

timp exprimarea lor clinică, în ambele forme de diabet, numai mecanismele patogenice fiind
diferite.

În diabetul zaharat tip 1 instalarea complicaţiilor microvasculare este corelată cu

prezenţa, gradul şi durata hiperglicemiei, asociate cu riscul individual pentru microangiopatie
(41).

O teorie unificatoare a patogeniei tulburărilor microcirculaţiei în diabetul tip 1

presupune creşterea perfuziei microvasculare, direct proporţională cu controlul glicemic,
creşterea forţelor de forfecare la nivelul endoteliului, creşterea fluxului de apă şi substanţe
nutritive, creşterea permeabilităţii vasculare, îngroşarea membranei bazale (prin hialinoză şi
creşterea matrixului extracelular) cu pierderea capacităţii de autoreglare şi limitarea
capacităţii maxime hiperemice.

În diabetul tip 2 „primum movens” pare a fi reprezentat de insulinorezistenţă (42),

fenomen ce precede cu mult timp instalarea tulburărilor de glicoreglare.
32
 Insulinorezistenţa, la care se pot asocia şi alte mecanisme, duce la creşterea rezistenţei
arteriolare, la hipertensiune arterială (prevalenţa hipertensiunii arteriale fiind de 30-40% în
diabetul zaharat tip2, în timp ce în diabetul zaharat tip1, fără nefropatie, prevalenţa
hipertensiunii arteriale este comparabilă cu cea din populaţia nediabetică), la hipertensiune
capilară, scleroză microvasculară şi pierderea mecanismelor locale de autoreglare, cu
limitarea capacităţii hiperemice.

Instalarea hiperglicemiei accentuază tulburările hemodinamice de la nivelul

microcirculaţiei.

COMPLICAȚIILE MACROVASCULARE (MACROANGIOPATIA DIABETICĂ)

Macroangiopatia diabetică (atingerea vaselor cu diametru 1mm) se confundă practic

cu ateroscleroza, proces ce afectează arterele elastice şi musculare. O altă modalitate a
macroangiopatiei este reprezentată de mediocalcoza Monckeberg, care apare rar în general,
aproape exclusiv la diabetici.

Boala cardiovasculară aterosclerotică (BCVA) este principala cauză a morbidității și a

mortalității la persoanele cu DZ.

Boala cardiovasculara aterosclerotică (BCVA) - termeni

* Sindroame coronariene acute
* Istoric de infarct miocardic
* Angină stabilă sau instabilă
* Revascularizarea arterială coronariană sau alte arteriale
* Accident vascular cerebral

33
 * Atac ischemic tranzitor
* Boala arterială periferică - de origine ATS.

Importanța BCVA la persoanele cu DZ

• Mortalitatea în DZ: 70% din cauza BCVA (2-4x ↑).
• 2,5 x crește riscul de AVC.
• DZ este responsabil pentru 25% din intervențiile chirurgicale cardiace.
• 50% din toate amputațiile non-traumatice.

Factorii de risc - la toți pacienții cu DZ, factorii de risc CV ar trebui evaluați sistematic cel
puțin o dată pe an:
* dislipidemie
* hipertensiune arterială
* fumat
* prezența albuminuriei
* un istoric familial de boală coronariană prematură
* creşterea agregabilităţii şi adezivităţii plachetare
* leziunile endoteliului arterial
* exacerbarea coagulării
* asocierea mai frecventă a obezităţii
* posibila aterogenitate a insulinei, prin hiper insulinemie spontană (DZ tip 2) sau
terapeutică.

Mecanisme patogenice:
- Hiperglicemia - determină o creștere a stresului oxidativ
- Neuropatia vegetativă cardiacă - afectează funcția miocardică și fluxul de sânge, tulburări
cardiace.
- Episoadele hipoglicemice - considerate a influența negativ performanța cardiacă

Caracteristicile aterosclerozei în DZ:

- mai precoce, în medie cu 10 ani faţă de nediabetici

- mai severă
- egalizează sexele, îndepărtând protecţia hormonală la femeie
- de 2-4 ori mai frecventă
- mai distală
34
- se asociază cu alterarea concomitentă a vaselor medii (0,1mm diametrul) şi mici (sub
0,1mm diametrul)
- este ubiquitară
- gravitatea ei este dată în special de localizarea cardiacă (cardiopatia ischemică), cerebrală
(boala vasculară cerebrală) şi periferică (arteriopatia membrelor inferioare).

Cardiopatia ischemică cronică (CIC) apare de 2-3 ori mai frecvent decât la nediabetici, mai
precoce, şi este mai severă decât la nediabetici. Apare cu aceeaşi frecvenţă şi la femei. Din
punct de vedere clinic CIC poate îmbrăca aceleaşi forme ca şi la nediabetici.

Infarctul miocardic (IM) este de 10 ori mai frecvent decât la nediabetici. La 10-20% din
pacienţii cu infarct miocardic depistarea acestuia este întâmplătoare, prin EKG, ei nesimţind
durerea, datorită unei neuropatii severe a plexului cardiac. Durata supravieţuirii după IMA
este mai limitată la diabetici, rata mortalităţii atingând 25% în primul an după infarct.

Moartea subită este mult mai frecventă la diabetici şi se datorează unui infarct miocardic
atipic, tulburărilor de ritm precipitate de ischemie, pe fondul neuropatiei şi al miocardopatiei
diabetice.

Afectarea cardiacă în diabet presupune intervenția a 4 factori: macroangiopatia, microangiopatia,

neuropatia diabetică vegetativă, miocardopatia dismetabolică.

Boala arterială periferică (arteriopatia membrelor inferioare)

- apare la 20-40% din pacienţii diabetici

- apare de 2 ori mai frecvent la diabetici decât la nediabetici: scade raportul de frecvenţă
bărbaţi/femei la 3/1, comparativ cu 5/1 la nediabetici
- claudicaţia intermitentă lipseşte adeseori, datorită neuropatiei;
- macroangiopatia se însoţeşte de leziuni în vasele mai mici şi arteriole, de mediocalcoză
(calcificarea evidentă a pereţilor arterei pedioase şi a altor artere mai mari) (43). Când
apar leziuni trofice la nivelul picioarelor, cu puls periferic prezent, acestea se datorează
cel mai adesea neuropatiei, nu microangiopatiei.

35
Stadializare:
Stadiul I – asimptomatic, obiectivat prin indicele gleznă/brat < 0,9 sau imagistic.
Stadiul II - caracterizat prin prezenţa claudicaţiei intermitente.
Stadiul III - durere permanentă, bolnavii stau cu picioarele atârnate pe marginea patului.

Stadiul IV - apariţia necrozei şi a gangrenei. Când neuropatia diabetică este severă, cu

analgezie, se poate depista arteriopatia direct în stadiul IV.

Diagnosticul arteriopatiei obliterante

Pentru diagnosticarea arteriopatiei obliterante a membrelor inferioare sunt necesare
următoarele:

• Examen fizic : în timpul examenului fizic pot fi observate semnele bolii. Acestea
sunt: puls slab sau absent la nivelul arterei obstrucționate, răni care nu se vindecă,
presiunea sangvină scăzută, tegumente reci, palide și uscate.

• Indexul braț – picior (IGB < 0,9): este un test comun utilizat pentru diagnosticul
bolii arteriale periferice. Cu ajutorul acestui test este comparată presiunea sangvină de
la nivelul brațului cu presiunea sangvină de la nivelul gambei. În boala Monckeberg,
poate exista o tensiune arterială la nivelul membrelor inferioare fals crescută, motiv
pentru care IGB poate avea valori > 1,4. IGB.

• Angiografie: se injectează o substanță de contrast în vasele sangvine. Cu ajutorul

tehnicilor de imagerie fluxul sangvin poate fi vizualizat la trecerea prin artere
descoperind astfel locul și gradul obstrucției.

• Doppler cu ultrasunete: poate fi vizualizată locația și extensia aterosclerozei

• Tomografia computerizată: imagini directe ale sistemului arterial ca o alternativă la

angiografie

• Teste de sânge: permit măsurarea colesterolului și al trigliceridelor și de asemenea

nivelul glicemiei.

Tratamentul in arterioptia obliterantă

Tratamentul arteriopatiei obliterante a memebrelor inferioare urmărește mai mult obiective :

• Ușurarea simptomelor, în special durerea

36
 • Ameliorarea mersului (creșterea distanței parcurse fără obligativitatea de oprire)
• Prevenirea progresiei aterosclerozei pentru a reduce risul atacului de cord
• Prevenirea complicațiilor
• Ameliorarea calității vieții cotidiene

Alegerea tratamentului depinde de stadiul bolii :

• Tratamentul medicamentos este indispensabil, indiferent de stadiu

• Chirurgia este propusă în stadiile III și IV

Tratamentul medicamentos al arteriopatiei obliterante

1. Supresia factorilor de risc cardiovascular este indispensabilă :

• Încetarea totală și definitivă a fumatului

• Reducerea excesului de colesterol cu ajutorul unui medicament din familia statinelor
• Echilibrarea diabetului
• Tratamentul hipertensiunii arteriale
• Respectarea regulilor igieno dietetice în caz de obezitate

2. Tratamentul antiagregant plachetar (aspirină, clopidogrel, ticlopidină) este introdus în

stadiul II pentru evitarea formării cheagurilor de sânge
3. Tratament complementar cu vasodilatatoare periferice (pentoxifilina, prostaglandine)
poate fi prescris pentru îmbunătățirea calibrului vaselor sangvine.
4. Medicație hipolipemiantă (statine – atorvastatină, rosuvastatină)

Tratamentul chirurgical al arteriopatiei obliterante

Multiple tehnici chirurgicale sunt disponibile. Alegerea lor depinde de :

• Locul obstrucției arteriale

• Severitatea leziunilor
• Starea generală a pacientului

Angioplastia consistă în dilatarea arterei la nivelul plăcii de aterom cu ajutorul unui balonaș
gonflabil montat în vârful sondei. Sonda este trecută prin artera femurală până la locul

37
leziunii. Odată ajuns la nivelul obstrucției, balonașul este umflat și determină aplatizarea
blocajului în peretele arterei.

Deseori, la nivelul blocajului se poate monta o endoproteză sau stent care permite menținerea
deschisă a arterei și restabilirea circulației sangvine.

Endarteriectomie permite înlăturarea plăcii de aterom. Se practică doar la nivelul arterelor

mijlocii și mari.

Bypass – prin această tehnică este utilizată o grefă vasculară dintr-o altă parte a corpului sau
un vas de sânge sintetic. Este permisă ocolirea arterei blocate sau îngustate.

Gangrena diabetică

Există trei cauze importante ce participă în apariţia şi evoluţia gangrenei diabetice:

- neuropatia diabetică
- factorul vascular (microangiopatia prezentă la toţi pacienţii cu DZ cu gangrenă şi
macroangiopatia, ce apare la 15% din aceştia)
- factorul infecţios este obligator, dar secundar celorlalţi 2 factori.

Boala vasculară periferică (BVP) și neuropatia sunt factorii predispozanți ai

amputațiilor piciorului. Amputațiile piciorului sunt de 15 ori mai frecvente la individul cu DZ
și se presupune ca cel puțin 85% dintre amputații ar putea fi prevenite printr-o îngrijire
adecvată a picioarelor.

Tabelul 11. Diagnosticul diferențial dintre gangrena neuropată şi arteriopată

Gangrena arteriopată Gangrena neuropată
Puls arterial absent Puls arterial prezent
Tegumente uscate, palide sau cianotice, Edeme, turgescenţă venoasă, tegumente cianotice, cu
cu temperatură scăzută temperatură normală sau crescută
Leziuni intens dureroase, variabile ca Leziuni nedureroase, întinse ades în zone de
extensie hiperkeratoză
Gangrenă uscată sau umedă Gangrenă umedă sau uscată
Sensibilitate normală sau diminuată Hipoestezie tactilă, termică, dureroasă, vibratorie
Unghii îngroşate, picioare efilate, lipsa Deformări ale piciorului şi degetelor, cu zone
38
deformărilor osoase hipertrofice
ROT normale de obicei ROT abolite
Tratament medicamentos fără rezultate, Poate răspunde favorabil la tratamentul
de obicei medicamentos, dacă nu au apărut leziunile osoase

Îngrijirea piciorului diabetic - recomandări conform ADA 2019 (19)

► Evaluare cuprinzătoare a piciorului pentru a identifica factorii de risc pentru ulcer

și amputații cel puțin o dată/an.

► Inspecția piciorului pacienților cu DZ la fiecare vizită la medic.

► Obținerea unui istoric de ulcerații, amputații, picior Charcot, chirurgie vasculară

sau angioplastie, fumat, retinopatie, BCR și identificarea simptomelor de neuropatie
(durere, arsură, furnicături ) sau de boală vasculară (oboseală, claudicație).

► Examinarea ar trebui să includă inspecția pielii, deformările piciorului și examenul

neurologic cu monofilamentul și evaluarea vasculară (pulsul periferic)

► La pacienții cu simptome de claudicație sau cu modificări ale pulsului periferic se

va determina indicele gleznă/braț.

Figura 4. Factorii de risc pentru ulcer și amputație

● Control glicemic inadecvat
● Neuropatie periferică
● Fumat Încălțăminte adecvată
● Deformări ale piciorului Modele personalizate de pantofi

● Existența calusurilor/bătăturilor
● Istoric de ulcer al piciorului
● Boala vasculară periferică
● Amputații anterioare Îngrijirea ulcerului piciorului necesită existența
a unei echipe mixte alcătuită din podiatrist,
● Tulburări de vedere
ortoped, medic specialist de chirugie vasculară
● BCR și un specialist în reabilitarea pacientului cu DZ.

Boala vasculară cerebrală

39
 Diabetul zaharat crește riscul de ateroscleroză carotidiană severă (44, 45). Pacienții cu
diabet zaharat sunt susceptibili de a suferi leziuni cerebrale ireversibile prin embolie la
nivelul carotidelor, care produc astfel doar atacuri ischemice tranzitorii la persoanele fără
diabet zaharat. Aproximativ 13% dintre pacientii cu diabet zaharat cu vârsta > 65 de ani au
avut un AVC ischemic (46).

MECANISME PATOGENICE IMPLICATE ÎN MACROANGIOPATIA DIABETICĂ

Atât diabetul tip 1 cât, mai ales diabetul tip 2 prezintă un mare risc pentru dezvoltarea
aterosclerozei (a macroangiopatiei), cele două forme diferind numai prin contribuţia
factorilor patogeni (factori de risc).

Riscul cardio-vascular al diabetului zaharat este de 2-4 ori mai mare decât al
subiecţilor nediabetici, fără diferenţe de sex, dar cu diferenţe regionale, riscul cardio-vascular
fiind considerat crescut la populaţiile la care se previzionează şi creşterea incidenţei
diabetului zaharat.

Deşi procesul aterosclerotic al diabeticului nu prezintă diferenţe morfo-patologice faţă

de subiecţii nediabetici, el este mai precoce, mai extins şi cu o mai mare predispoziţie la
instabilitatea / complicarea plăcii de aterom.

Studiul Framingham a raportat un risc de deces prin cardiopatie ischemică la pacienţii

diabetici de 3,2 ori mai mare decât la cei nediabetici.
Riscul crescut persistă şi după ajustarea făcută pentru ceilalţi factori de risc cunoscuţi,
iar impactul diabetului asupra riscului relativ de cardiopatie ischemică este mai mare la femei
decât la bărbaţi.
Femeile diabetice par să nu beneficieze de relativa protecţie premenopauzală
comparativ cu femeile nediabetice.
Diverse alte studii, efectuate în ultimii ani, confirmă riscul mult crescut la pacienţii
diabetici:
-mortalitate cumulată prin cardiopatie ischemică de 35% până la vârsta de 55 de ani
pentru diabeticii tip 1; că un pacient de sex masculin în vârstă de 45 de ani cu diabet de tip 1
are o probabilitate de 39% să decedeze prin cardiopatie ischemică în următorii 15 ani (47).

40
 -risc pentru infarctul miocardic nonfatal şi deces prin cardiopatie ischemică la
diabeticii tip 2 de 6,7 ori mai mare decât la pacienţii nediabetici (48).
-mortalitatea prin cardiopatie ischemică la pacienţii cu diabet de tip 2 care nu au avut
în antecedente un infarct miocardic este mai mare decât la pacienţii nondiabetici care au avut
un infarct miocardic în antecedente (49).
De asemenea multiplii factori de risc cardiovascular, precum hipertensiunea,
dislipidemia şi obezitatea viscerală sunt frecvenţi la adulţii cu diabet de tip 2, dar ei nu sunt
responsabili în totalitate pentru riscul crescut la pacienţii diabetici.
Spre exemplu într-o urmărire de 12 ani în studiul MRFIT riscul absolut pentru deces
de cauză cardiovasculară a fost mult mai mare la bărbaţii diabetici decât la cei nediabetici la
orice vârstă şi nivel al factorilor de risc, iar la bărbaţii diabetici riscul creşte mult mai abrupt
decât creşte nivelul factorilor de risc.
Mecanismele patogenice implicate în inducerea / progresia / complicarea plăcii de
aterom sunt consecinţa agregării unor elemente clinice şi paraclinice, care o dată apărute, se
autoîntreţin.

Excesul de risc cardiovascular, poate fi explicat prin trei tipuri de fenomene:

a)consecinţele anomaliilor metabolismului glucidic

b)creşterea incidenţei factorilor clasici de risc cardiovascular

c)factori de risc specifici diabetului zaharat

Aterogeneza presupune intervenţia unor numeroase elemente, care acţionează în

interrelaţie directă.

Etapele principale sunt reprezentate de:

a)acumularea excesivă în intimă a lipoproteinelor aterogene

b)recrutarea monocitelor macrofage în intimă

c)penetrarea intimală a ionilor superoxid, responsabili de oxidarea LDL

d)alterarea celulelor endoteliale, cu permeabilizarea crescută a intimei şi favorizarea

acţiunii plachetelor asupra peretelui arterial

e)proliferarea şi migrarea celulelor musculare netede din medie în intimă, cu

pătrunderea celulelor sanguine (limfocite, monocite) în peretele arterial
41
 f)transformarea monocitelor macrofage şi a celulelor musculare netede în celule
spumoase

g)construirea excesivă la nivelul intimei a unei matrice extracelulare fibroase

Diabetul zaharat pare capabil să influenţeze toate etapele aterogenezei, intermediarii

presupuşi pentru aceasta fiind cel puţin trei:

-hiperglicemia

-anomaliile lipidice

-cercul vicios realizat de hiperinsulinism şi insulinorezistenţă

În complicarea plăcii aterosclerotice (ulceraţie, tromboză), diabetul zaharat intervine

prin anomalii ale funcţiilor plachetare, ale coagulării şi fibrinolizei.

Bibliografie
1.Dincă M. Complicaţiile cronice ale diabetului zaharat. Vol 1. 2005
2.Keen H, Jarret RG (1979) WHO multinational study of vascular disease in diabetes: Macrovascular
disease prevalence. Diabetes Care 2: 187-195.

3. Jarrett RJ, Keen H, (1979). WHO multinational study of vascular disease in diabetes:
3.Microvascular disease. Diabetes Care 2:196-201.

4.Morrish NJ, Wang SL, Stevens LK, Fuller JH, Keen H and WHO Multinational Study of vascular
disease in diabetes(2001). Mortality and causes of death in the WHO multinational study of vascular
disease in diabetes. Diabetologia 44 (Suppl.2):S14-S21.

5.Colhoun HM, Lee ET, Bennet PH, Lu M, Keen H and the WHO Multinational Study Group (2001).
Risk factors for the reanal failure: The WHO multinational study of vascular disease in diabetes.
Diabetologia 44 (Supll 2): S46-S53.

6.Fuller Jh, Stevens LK, Wang S-L and the WHO Multinational Group (2001). Risk factors for
cardiovascular mortality and morbidity: the WHO multinational study of vascular disease in diabetes.
Diabetologia 44 (Supll.2): S54-S64.

7.Keen H, Morrish N, Lee ET and WHO Multinational Study Group (2001). An analysis of serial
Minnesota ECG code changes in the London cohort of the WHO multinational study of vascular
disease in diabetes. Diabetologia 44 (Suppl 2): S72-S77.

42
8.Stamler J, Vaccaro O, Neaton J, Wenworth D (1993). Diabetes, other risk factors and 12 year
cardiovascular mortality for men screened in the MRFIT.

9.The Diabetes Control and Complication Trial Research Group (1993). The effect of intensive
treatment of diabetes on the development and progresion of long-term complication in insulin-
dependent diabetes mellitus. N Engl J Med 329: 977-986.

10.The UK Prospective Diabetes Study Group (1998). Intensive blood-glucose control with
sulfonylureeas or insulin compared with conventional tretment and risk of complication in patients
with type 2 diabetes. Lancet 352: 837-853.

11.Manson J, Colditz G, Stampfer M et al (1991). A prospective study of maturity-onset diabetes

mellitus and risk of coronary heart disease and stroke in women. Arch Intern Med 151: 1141-1147.

12.Chaturvedi N, Sjoelie A, Porta M et al. (2001). Markers of insulin-resistance are strong risk factors
for retinopathy incidence in type 1 diabetes. Diabetes Care 24:284-289.

13.Klein R, Klein BEK, Moss SE. (1996). Relation of glycemic control to diabetic microvascular
complication in diabetes mellitus. Ann Intern Med 124:90-96.

14.Fox CS, Larson MG et al (2005). Glycemic status and development of kidney disease: the
Framingham Heart Study. Diabetes Care 28:2436-2440.

15. Lind M, Olsson M, Rosengren A, et al. The relationship between glycaemic control and heart failure in
83,021 patients with type 2 diabetes. Diabetologia. 2012;

16.***K/DOQI clinical practice guidelines for chronic kidney disease: evaluation, classification, and
stratification. Am J Kidney Dis 2002; 39 (2 Suppl. 1): S1–266.

17. Morgensen CE. Definition of diabetic renal disease in insulin dependent diabetes mellitus based on renal
function tests. In: Morgensen CE, editor. The Kidney and Hypertension in Diabetes Mellitus, 5-th ed. Boston:
Kluwer Academic Publisher, 2000: 13-29

18. KDIGO 2012. Clinical Practice Guideline for the Evaluation and Management of Chronic Kidney Disease.
2013; 3 (1): 5-8. Available at http://www.kidney-international.org

19. American Diabetes Association. Standards of medical care. Diabetes Care 2019 Jan; 42(Supplement 1): S1-
S2.

20. Aiello LM, Cavallerano JD, Aiello LP, Bursell SE. Diabetic retinopathy. In: Guyer DR, Yannuzzi LA,
Chang S, et al, eds. Retina Vitreous Macula. Vol 2. 1999:316-44.

21. Benson WE, Tasman W, Duane TD. Diabetes mellitus and the eye. In: Duane's Clinical Ophthalmology. Vol
3. 1994.

22.Skyler J (1996). Diabetic complication: the importance of glucose control. Endocrinol Metab
North Am 25:243-254.

43
23.Furth A (1997). Glycated proteins in diabetes. Br J Biomed Aci 54:192-200.

24.Stern DM, Yan SD, Schmidt AM. (2002) Receptor for advanced glycation endproducts (RAGE)
and the complication of diabetes. Ageing Res Rev 1:1-15.

25.Singh R, Barden A, Mori T, Beilin L. (2001). Advanced glycation end-product: a review.

Diabetologia 44:129-146.

26.Brownlee M (2001). Biochemistryand molecular cell biology of diabetic complication. Nature

414:813-820.

27.Baynes JW, Thorpe SR (1999). Role of oxidative stress in diabetes complications. Diabetes 48:1-
9.

28.Theuma P, Fonseca VA (2003).Inflammation and emerging risk factors in diabetes mellitus and
atherosclerosis.Curr Diab Rep 3:248-254.

29.Schram MT, Chaturvedi N et al (2003). Vascular risk factors and markers of endothelial function
as determinants of inflammatory markers in type 1 diabetes: EURODIAB Prospective Complications
Study. Diabetes Care 26:2165-2173.

30.Boulton M, Foreman D, Williams G, Mc Leod D. (1998). VEGF localisation in diabetic

retinopathy. Br J Ophtalmol 82:561-568.

31.Lindblom P, Gerhardt H, Liebner S et al (2003). Endothelial PDGF-B retention is required for

proper investment of pericytes in the microvessel wall. Genes Dev 17:1835-1840.

32.Border WA, Yamamoto T, Noble NA (1996). Transforming growth factor beta in diabetic
nephropathy. Diabetes Metab Rev 12:309-339.

33.Chen Y, Blom IE, Sa S, Goldschmeding R, Abraham DJ, Leask A (2002). CTGF expression in
mesangial cells: involvement of SMADs, MAPkinase and PKC. Kidney Int 62:1149-1159.

34.Hopfner RL, Gopalakrishnan V (1999). Endothelin: emerging role in diabetic vascular

complications. Diabetologia 42:1383-1394.

35.Feener EP (2001). The renin—angiotensin system in diabetic cardio-vascular complications. In

Johnston MT, Veves A (ed), Diabetes and cardiovascular disease. Totowa, NJ, Humana press.

36.Anderson EA, Mark AL (1993). The vasodilatator action of insulin. Implications for the insulin
hypothesis of hypertension. Hypertension 21:136-141.

37.Meigs JB, Mittleman MA, Nathan D et al (2000). Hyperinsulinemia, hiperglycemia and impaired
hemostasis. The Framingham Offspring Study, JAMA 283:221-228.

44
38.Alessi MC, Peiretti F, Morange P, Henry M, Nalbone G, Juhuan- Vague I (1997). Production of
PAI-1 by human adipose tissue: possible link between visceral fat accumulation and vascular disease.
Diabetes 46:860-867.

39.Stehouwer CDA, Serne EH, Gans ROB (2000). Endothelial function in diabetes. In Walker M,
Butler P, Rizza RA (eds). The Diabetes Annual, 13th edn, Amsterdam Elsevier Science, p.77-95.

40.Tooke JE (1993). Microvascular hemodinamycs in diabetes. Eye 7:227-229.

41.Tooke JE (1992). Microvascular physiology and its clinical relevance with special referance to
diabetes. Q J Med 304:567-573.

42.Jaap A. Tooke JE (1995). The pathophysiology of microvascular disease in non-insulin-dependent

diabetes. Clin Sci 89:3-12.

43. Peripherall arteriall disease can be a killer. NIH Medline Plus 2008; 3(3): 19

44. Folsom AR, Eckfeldt JH, Weitzman S, Ma J, Chambless LE, Barnes RW, Cram KB, Hutchinson RG.
Atherosclerosis Risk in Communities Study Investigators. Relation of carotid artery wall thickness in diabetes
mellitus, fasting glucose and insulin, body size, and physical activity. Stroke. 1994;25:66–73.

45. O’Leary DH, Polak JF, Kronmal RA, Kittner SJ, Bond MG, Wolfson SK Jr, Bommer W, Price TR, Gardin
JM, Savage PJ. Distribution and correlates of sonographically detected carotid artery disease in the
Cardiovascular Health Study. Stroke. 1992;23:1752–1760.

46. Kuller LH, National Diabetes Data Group. Stroke and diabetes. In: Diabetes in America. Bethesda, Md:
National Institutes of Health, National Institute of Diabetes and Digestive and Kidney Diseases; 1995:449–456.

47. Cucuianu M (1998) Patogeneza cardiopatiei ischemice. În Cardiopatia ischemică, Nour Olinic şi Dumitru
Zdrenghea. Editura Clusium: 47-75.

48. Ridker PM, Rifai N, Pfeffer MA (1999). Long-term effects of pravastatin on plasma concentration of C-
reactive protein. The Colesterol and Reccurent Events (CARE) Investigators. Circulation: 230-235.

49. Hâncu N. Vereşiu IA. Căpâlneanu R, Iancu A, Măgheruşan M (1995) Factorii de risc cardiovascular. Editura
Diab Man Cluj-Napoca: 2-111.

45
46
 CURS 5

DIABETUL ZAHARAT – Principii de tratament

Managementul diabetului zaharat presupune:

- Optimizarea stilului de viata

- Tratament farmacologic

- Educatie terapeutica

- Automonitorizare/autocontrol

- Evaluare

Obiectivele tratamentului în DZ

• Ameliorarea/ dispariția simptomatologiei

• Obținerea și menținerea tintelor individualizate: glicemice, lipidice, tensionale, de greutate

• Prevenirea apariţiei DZ la cei cu pre-DZ

• Prevenirea complicatiilor acute și cronice ale DZ

• Creșterea calității vieții

• Creșterea speranței de viață.

OPTIMIZAREA STILULUI DE VIAȚĂ

- Activitate fizică – mers pe jos min 150 min/săptămână

- Terapia medicală nutrițională - element esențial atât în tratamentul pacienților cu DZ tip 1 cât
și cu DZ tip 2

Promovarea măsurilor de OSV se face:

- iniţial la diagnosticul DZ
- ulterior anual sau mai frecvent dacă este necesar, sau dacă se modifică medicaţia
antidiabetică

Recomandările de OSV trebuie să fie individualizate, adaptate preferinţelor, culturii, religiei,

tradițiilor şi programului de viaţă ale pacienţilor, etc.

DIETOTERAPIA ÎN DIABETUL ZAHARAT (vezi lucrare practică)

MEDICAȚIA ANTIDIABETICĂ ORALĂ - clase

 Biguanidele
  Sulfonilureicele (derivaţii de sulfoniluree)

 Meglitinidele (glinidele)

 Tiazolidindionele (glitazonele)

 Inhibitorii de alfa-glucozidază

 Inhibitorii DPP4

 Agoniştii receptorilor GLP-1

BIGUANIDELE

 constituie o clasă de medicamente al cărei reprezentant principal este metforminul Ceilalţi

membri ai clasei sunt:

– Buforminul – puţin utilizat

– Fenforminul – scos din uz din cauza reacţiilor adverse

– Metforminul – cel mai utilizat medicament antidiabetic

Mecanismul de acțiune al Metforminului este incomplet cunoscut. Metforminul determină

reducerea producţiei hepatice de glucoză predominant prin inhibarea gluconeogenezei (efect mediat
prin AMP kinază) şi prin reducerea glicogenolizei. La nivelul musculaturii scheletice metforminul
creşte semnificativ captarea de glucoză mediată de insulină. Administrarea metforminului induce
reducerea lipotoxicităţii prin creşterea oxidării acizilor graşi liberi. La nivelul celulei beta
pancreatice, metforminul nu are efect direct, el prezervând funcţia beta-celulară prin ameliorarea
lipotoxicităţii şi glucotoxicităţii. Datorită acestor efecte metforminul determină scăderea glicemiei
bazale, având risc minim de hipoglicemie. Scăderea glicemiei nu apare la persoanele fără DZ.

În prezent, specialiştii recomandă ca el să fie administrat tuturor pacienţilor cu diabet zaharat tip
2 (non-insulinodependent) încă de la diagnosticarea bolii.

Metforminul creşte eficienţa acţiunii insulinei (eliberată din pancreasul pacientului sau
administrată prin injecţii) în ficat şi muşchiul scheletic.

Reducerea concentraţiei glucozei în sânge (glicemia) se face prin:

– scăderea eliberării glucozei din depozitele din ficat (supresia glicogenolizei)

– scăderea cantităţii de glucoză produsă în ficat din alte substanţe (supresia gluconeogenezei)
– favorizarea pătrunderii şi metabolizării glucozei în fibra musculară

METFORMIN – efecte benefice în afecțiunile hepatice (23)

 îmbunătățește valoarea enzimelor hepatice,

 reduce gradul steatozei și fibrozei

● scade riscul de carcinom hepatocelular

 crește insulinosensibilitatea în țesuturile periferice ameliorând hiperinsulinemia endogenă

 activarea AMP-proteinkinazei care inhibă rapamicina, un important regulator în proliferarea

celulară

 scădere în greutate

 rol antiinflamator

 scăderea producției speciilor reactive de oxigen

Alte efecte favorabile:

 Scade concentraţia grăsimilor în sânge

 Reduce, în timp, riscul de apariţie a bolilor generate de ATS (IM şi AVC)

 Creşte durata de viaţă a pacienţilor

 Ameliorează încărcarea grasă a ficatului (steatoza)

 Protejează împotriva anumitor forme de cancer: sân, colon, ovar, uter, pancreas

Efecte adverse

 Tulburări digestive: diaree, dureri abdominale, greţuri, vărsături

– frecvente

– apar mai rar dacă se începe cu doză mică, ce se creşte treptat

– uneori pacientul nu le tolerează şi e nevoie de întreruperea tratamentului

 Acidoza lactică este un efect advers foarte grav, chiar mortal, dar din fericire extrem de rar,
fiind întâlnit în caz de administrare a metforminului la pacienţi cu contraindicaţii

 Anemie prin scăderea absorbţiei de vitamină B12 (rară)

 Contraindicații

 Boli grave de ficat, rinichi, inimă, plămâni și în insuficienţele acestor organe)

 Efectuarea de radiografii cu substanţă de contrast

 Boli diareice de orice cauză

 Infarct acut de miocard

 Cetoacidoză diabetică (complicaţie a diabetului zaharat)

 Imediat înainte şi după intervenţii chirurgicale majore

 Siguranţa administrării în sarcină este discutabilă

Mod de administrare: Metforminul se administrează postprandial pentru a minimaliza

simptomele gastro-intestinale, în 2-3 prize/zi. Conform consensului ADA/EASD, iniţierea terapiei se
face cu doze de 500-1000mg pe zi, iar titrarea se face progresiv în funcţie de valorile glicemiei
bazale şi toleranţă.

Doza maximă de 2500 - 3000mg/zi.

SULFONILUREICELE (DERIVAŢII DE SULFONILUREE)

Reprezentanții clasei: Glibenclamid (rar utilizat în prezent), Gliclazid, Glimepirid, Glipizid

Mecanism de acțiune

 Stimularea secreției endogene de insulină prin legare de subunitatea SUR-1 a canalelor de K

dependente de ATP, situate pe membrana celulelor β-pancreatice.

 În mai mică măsură influenţează şi secreţia altor hormoni pancreatici: glucagon, somatostatin.

 Anumite sulfonilureice se leagă de receptori situaţi în alte organe (inimă, creier, vase de
sânge), influenţând activitatea acestora.

Efecte adverse

 Hipoglicemia (scăderea glicemiei sub cea normală)

– cel mai de temut efect advers

– este favorizată de vârsta înaintată, lipsa de alimentare, consumul de alcool, efortul fizic,
diaree sau boli grave de rinichi şi ficat
 – poate fi foarte gravă şi să ducă la comă şi deces dacă nu se intervine prompt şi corect

– poate recidiva după o ameliorare a pacientului sub tratament (de aceea este nevoie de
internare)

 Creşterea în greutate (uneori importantă)

Contraindicații

 Boli grave de ficat (ciroză, insuficienţă hepatică)

 Insuficienţă renală (unele sulfonilureice)

 Sarcină

 Alăptare

 Cetoacidoză diabetică

 Imediat înainte şi după intervenţii chirurgicale majore

 Alergie la sulfonilureice

Mod de administrare:

Gliclazid – 30 – 120 mg/zi

Glimepirid – 1 – 6 mg/zi

Glipizid – 5 – 20 mg/zi

MEGLITINIDELE (glinidele)

Reprezentanți ai clasei: Repaglinida

 Au mecanism de acţiune asemănător cu al SU, dar durata scurtă de acţiune impune

administrarea lor la fiecare masă

 Se recomandă, de obicei, la pacienţii care au o durată scurtă de evoluţie a bolii, fiind mai
eficiente în aceste cazuri

 Singura glinidă existentă în România este repaglinida.

Efecte asupra glicemiei

• Scad glicemia, în special cea de postprandială (de după mâncare)

 • Scad HbA1c cu 0,5 - 1%

• Efectul lor se menţine în timp

Efecte adverse - Aceleaşi ca la SU (hipoglicemie, creştere în greutate), dar întâlnite mai rar şi de
amploare mai mică.

Contraindicații - Aceleaşi ca la SU, cu menţiunea că glinidele se pot administra la pacienţi cu

afectare uşoară a funcţiei renale.

Mod de administrare:

Repaglinida 0,5 – 6 mg/zi

Se administrează imediat sau cu până la 30 minute înainte de mesele principale. Pacienţii

trebuie instruiţi sa nu îşi administreze repaglinida dacă omit o masă.

Se administrează numai la mesele principale, permiţând o flexibilitatea crescută a orarului

meselor.

TIAZOLIDINDIONELE

 Clasă de medicamente al cărei unic reprezentant în prezent este pioglitazona.

 Ceilalţi reprezentanţi sunt: troglitazona, rosiglitazona – scoase din uz

Mecanism de acțiune

 Pioglitazona se leagă de nişte receptori situaţi pe nucleul celulelor (PPARγşi PPARα) şi prin
aceasta favorizează, în principal, metabolismul glucozei, şi secundar pe cel al grăsimilor

 Acţionează în ţesutul gras, muşchi şi ficat

 Creşte sensibilitatea ţesuturilor la acţiunea insulinei

Efecte asupra glicemiei

 Scade glicemia, în special cea de de dimineaţă

 Scade HbA1c cu 1-1,5%

Alte efecte

 • Creşte colesterolul “bun” (HDL)

 • Reduce concentraţia trigliceridelor

 • Reduce depozitele grăsoase ale ficatului

 • Reduce riscul de infarct de miocard şi de accident vascular cerebral

 • În NAFLD îmbunătățește valoarea transaminazelor și histologia hepatică

Efecte adverse

 Retenţie de apă în corp

 Insuficienţă cardiacă

 Creştere în greutate

 Anemie

 Afectare a ficatului (au fost raportate cazuri de hepatită acută colestatică, motiv pentru care
este contraindicată în ciroza hepatică avanată)

 Fracturi (mai ales la femei)

 Tumori vezicale

Contraindicații

 Insuficienţă cardiacă

 Boli hepatice severe

 Alcoolism cronic

 Cetoacidoză diabetică

 IMA sau AVC în antecedentele recente

 Sarcină şi alăptare

Mod de administrare:

Pioglitazona se administrează în priză unică, indiferent de orarul meselor.

Doza iniţială este de 15 mg, crescând doza progresiv până la doza maximă de 45mg/zi.
 INHIBITORII DE α – GLUCOZIDAZĂ

 În România se găseşte doar acarboza şi despre ea vom vorbi în continuare.

Mecanism de acțiune

 Inhibă alfa-glucozidaza (enzimă intestinală ce transformă glucidele mai complexe în glucide

simple = monozaharide, ce pot fi absorbite)

 Consecinţa este creşterea cantităţii de hidraţi de carbon (glucide) ce ajung în intestinul gros,
unde sunt fermentaţi

Efecte adverse

 Gastrointestinale (cele mai frecvente, ce adesea impun întreruperea tratamentului),

consecinţă a fermentării hidraţilor de carbon în intestinul gros:

– disconfort abdominal

– balonare (meteorism)

– emisii de gaze (flatulenţă)

– diaree

 Afectare hepatică – de obicei uşoară

 Hipoglicemie – rară

 Alergie

Contraindicații

 Cetoacidoză diabetică

 Unele boli gastrointestinale: boala Crohn, colita ulceroasă, sindroame de malabsorbţie

 Boli hepatice sau renale severe

 Sarcină

Mod de administrare:

 administrare la începutul fiecărei mese şi, pentru a fi eficienţi, dieta trebuie să conţină cel
puţin 40-50% hidraţi de carbon.
 Iniţierea tratamentului se face cu doze mici (pentru acarboză: 25 mg la masa de seară), iar
titrarea se face lent (la aproximativ două săptămâni), progresiv până la atingerea dozei
eficiente. Doza maximă de acarboză este de 300mg/zi.

INCRETINELE

 În intestin se produc în mod normal hormoni, numiţi “incretine”, care acţionează asupra
celulelor pancreatice (unde determină creşterea secreţiei de insulină şi reducerea secreţiei de
glucagon şi, prin urmare, scăderea concentraţiei glucozei în sânge), dar şi asupra altor organe
(stomac, creier, inimă, rinichi etc.), exercitând o serie de efecte benefice

 Concentraţia incretinelor este scăzută la pacienţii cu DZ tip 2

Figura 3. INCRETINELE – mecanism de acțiune (24)

 Incretinele sunt rapid metabolizate de o enzimă numită DPP4, astfel încât durata lor de viaţă
este mică
 Se cunosc două incretine: GLP-1, GIP
 Există două clase de medicamente antidiabetice, bazate pe acţiunea incretinelor:

– agoniştii de receptori GLP-1 (medicamente cu structură chimică asemănătoare cu a GLP-1,

dar mai rezistente la acţiunea DPP4 şi, prin urmare, cu viaţă mai lungă)

– inhibitorii DPP4

AGONIȘTII DE GLP-1

 Agoniştii receptorilor GLP-1 reprezintă singura clasă de medicamente non-insulinice,

disponibilă în România, ce se administrează sub formă de injecţii subcutanate (aceeaşi
tehnică de injectare ca pentru insulină)
 Reprezentanţi ai clasei: Exenatid, Dulaglutid, Lixisenatid, Liraglutid, Semaglutid

Agoniştii receptorilor GLP-1 se leagă de receptori specifici, localizaţi în diverse organe,

determinând:

– creşterea secreţiei de insulină (doar la valori glicemice mari)

– scăderea secreţiei de glucagon (doar la valori glicemice mari)

– întârzierea golirii stomacului

– scăderea poftei de mâncare

– protecţie cardiovasculară

Efectele GLP-1 asupra ficatului

 Ficatul este un organ – cheie pentru homeostazia lipidică menținută de obicei printr-o balanță
între influxul/producția AG și utilizarea lor pentru oxidare sau secreția ca VLDL (TG).

 GLP - 1 scade insulinorezistența, crește insulinosensibilitatea, scade acumularea hepatică de

grăsimi.

 Studiile sugerează efectele benefice ale GLP-1 asupra stressului oxidativ, stresului RE,
apoptozei celulelor hepatice și a producției de mediatori ai inflamației.

 Ameliorează steatoza hepatică prin modularea metabolismului lipidic, dar și prin modularea
semnalului la insulină la nivelul hepatocitelor.

 Metabolism glucidic – acțiune insulin-like – stimulează glicogenogeneza și inhibă

gluconeogeneza.

 Metabolismul lipidic – acțiune glucagon – like – crește oxidarea AG și transportul lipidelor

de la hepatocite cu reducerea lipogenogenezei.

 Mecanismele benefice asupra NASH sunt multifactoriale ca o consecință a unor beneficii

cumulative legate de greutate, IR și fenotip metabolic

 Exenatida crește expresia:

- PPAR – α – un factor transcriptional care reglează expresia unui nr. de gene

implicate în β-oxidarea la nivelul peroxizomilor și mitocondriei.
 - ACOX (acil-coenzima A oxidaza) enzimă care limitează rata de β-oxidare a AGL la
nivelul proxizomilor.

- CPT 1A (carnitin palmitoil transferaza 1 A) enzima cheie care permite transportul

inițial al AG în mitocondrie pentru β-oxidare

 Acțiune antiinflamatorie prin reducerea mediatorilor proinflamatori (leptina, proteina

chemoatractantă monocitată 1 [MCP1] asociată cu fibroza)

 GLP – 1 crește expresia AMPK și SIRT – 1 în ficat

 AMP - activated proteinkinase (AMPK) și SIRT-1 - silent mating type information regulation
2 homolog sunt senzori metabolici care reglează homeostazia energetică (oxidarea AG,
lipogeneza, captarea glucozei, gluconeogeneza, biosinteza mitocondrială și
insulinosensibilitatea) și sunt implicate în medierea efectului adiponectinei în inhibarea
acumulării de grăsimi în ficat

 GLP-1 reduce gluconeogeneza hepatică prin inhibarea PEPCK (fosfoenolpiruvat -

carboxikinaza) și G6Pase (glucozo-6-fosfataza).

Efecte asupra glicemiei

 – reduc valorile glicemiilor (a jeune şi postprandial)

 – reduc valorile HbA1c cu până la 1,5%

Alte efecte

• Determină scădere în greutate cu câteva kilograme (efect benefic pentru majoritatea pacienţilor
cu DZ tip 2)

• Scad uşor concentraţia CT, a colesterolului “rău” (LDL) şi a TG

• Reduc uşor valorile TA

Efecte adverse

 Tulburări digestive (greţuri, vărsături, diaree, lipsa poftei de mâncare) – ce impun uneori
întreruperea tratamentului

 Hipoglicemii (mai ales după administrarea în asociere cu SU sau insulină)

 Pancreatită acută
 Noduli la locul de injectare (exenatidul cu eliberare prelungită)

 Reacţii alergice (rar)

Contraindicații

 Boli renale severe, cu insuficienţă renală

 Sarcină

 Antecedente de pancreatită acută sau risc mare pentru această boală (pacienţi cu calculi
biliari, consumatori de etanol, cu valori mari ale trigliceridelor)

 Administrarea concomitentă de medicamente ce necesită absorbţie rapidă (acestea vor trebui

administrate la un interval de timp mare de mesele la care se administrează exenatid sau
liraglutid)

Mod de administrare

– exenatidul (Byetta, Bydureon) – se injectează fie de 2 ori/zi, fie o dată/săptămână în cazul

preparatului cu eliberare prelungită

- Dulaglutidul (Trulicity) – se injectează 1,5 mg o dată/săptămână

- lixisenatidul - se injectează o dată/zi, actual se găsește în România în combinație cu

insulina glargin

– liraglutidul (Victoza) – se injectează o dată/zi

- semaglutid (Ozempic) – se injectează o dată/zi

INHIBITORII DPP-4

Reprezentați ai clasei: Sitagliptin (Januvia), Saxagliptin (Onglyza), Vildagliptin (Dalmevin)

Mecanism de acțiune

 Inhibitorii de DPP – 4, prin împiedicarea acţiunii enzimei, prelungesc durata de viaţă a GLP-
1 şi GIP produşi în intestinul pacientului cu DZ care stimulează secreția de insulină intr-o
manieră dependentă de glucoză și inhibă secreția de glucagon

 Deoarece receptorii de GLP – 1 se găsesc în diferite țesuturi, inclusiv hepatocite, inhibitorii

DPP-4 pot avea efecte pleiotrope la nivel hepatic independente de scăderea nivelelelor
plasmatice de glucoză și stimularea secreției de insulină.
 Există dovezi acumulate că DPP4 este implicat în dezvoltarea bolii cronice de ficat. DPP4
este puternic exprimat în ficat, iar expresia sa, precum și nivelurile de circulație sunt crescute
în NAFL și NASH. sDPP4 este sugerat ca biomarker al NAFLD și sa dovedit a fi o măsură
valabilă pentru apoptoza și fibroza hepatocitelor.

 Toate acestea sugerează faptul ca inhibitorii DPP-4 îmbunătățesc funcționarea hepatică atât
prin creșterea activității GLP-1, dar și direct prin inhibiția locală a activității DPP-4 de la
nivelul ficatului.

 DPP-4 este implicat în cronicizarea diferitelor afecțiuni hepatice (hepatita cronică cu virus
C).

 Studiile au demonstrat reducerea transaminazelor (GPT, GOT) independent de nivelul HbA1c

și greutate sugerând efectele pleiotrope asupra funcției hepatice.

 Sitagliptinul s-a demonstrat a reduce conținutul de TG în ficat, expresia genelor lipogenezei

și gluconeogenezei.

Mod de administrare: indiferent de orarul meselor

Sitagliptin 100 mg/zi

Saxagliptin 5 mg/zi

Vildagliptin 50 mg/zi

INHIBITORII SGLT-2

Reprezentați ai clasei: dapagliflozin (Forxiga), empagliflozin (Jardiance)

 Scad nivelul plasmatic al glucozei prin inhibarea reabsorbției renale a glucozei și

promovarea excreției renale de glucoză

 În adiție cu un efect antihiperglicemic susținut, inhibitorii SGLT-2 promovează o scădere în

greutate acompaniată de reducerea țesutului adipos abdominal, cu creșterea adiponectinei

 Reduc acumularea hepatică de TG, atenuează inflamația, fibroza și riscul de carcinom

hepatocelular

 Prin atenuarea hiperglicemiei și hiperinsulinismului, induc supresia unor gene implicate în

lipogeneza de novo în ficat care contribuie la reducerea hepatosteatozei.
 Crește insulinosensibilitatea în țesutul adipos promovând expansiunea sănătoasă a acestuia,
protejând organele nespecializate în depozitatea grăsimii (ficatul, pancreasul, mușchi
scheletic)

 Ameliorează inflamația – expresia markerilor inflamatori în ficat

 Reduc valorile transaminazelor hepatice

 Îmbunătățesc insulinosensitivitatea

 Scad stresul oxidativ

Mod de administrare: Dapagliflozin 10 mg/zi, Empagliflozin 10 mg/zi, indiferent de orarul

meselor

PENTRU Medicația antihiperglicemiantă în DZ2

EVITAREA
INERȚIEI Abordare generală
CLINICE
REEVALUAȚI ȘI
MODIFICAȚI
PRIMA LINIE TERAPEUTICĂ INCLUDE METFORMIM ȘI
MODIFICAREA STILULUI DE VIAȚĂ
(INCLUSIV MANAGEMENTUL GREUTĂȚII ȘI ACTIVITATEA FIZICĂ)

PREZENȚA FACTORILOR DE RISC ÎNALT CV SAU A BCVAS,

BCR SAU IC

Considerați independent de valoarea HbA1c sau

de ținta individualizată a HbA1c
 Pacienți cu BCVAS constituită sau BCR
PENTRU EVITAREA
INERȚIEI CLINICE REEVALUAȚI ȘI MODIFICAȚI TERAPIA ÎN MOD REGULAT
(3-6 luni)

PREDOMINĂ BCVAS PREDOMINĂ IC SAU BCR

• BCVAS constituită • În special IC cu fracție de ejecție
• Risc înalt pentru BCVAS (vârsta redusă <45%
≥55 ani + HVS sau stenoză • BCR: eGFR 30-60 ml min [1.73m]
-1

arterială coronariană, carotidiană sau RACU >30 mg/g, în special

sau periferică >50%) RACU >300 mg/g

DE PREFERAT cu PREFERABIL
beneficii CV dovedite SGLT2i cu dovezi de reducere a IC și/sau
SAU a progresiei BCR în CVOTs dacă eGFR
SGLT2i cu beneficii CV dovedite la un este adecvat
SAU
eGFR adecvat
Dacă SGLT2i nu este tolerat sau este
contraindicat dacă eGFR nu este adecvat
adăugați cu beneficii CV
dovedite
Dacă HbA1c este peste țintă

Dacă HbA1c este peste țintă

Dacă este necesară o intensificare

suplimentară sau pacientul nu tolerează
GLP-1 RA și/sau SGLT2i, alegeți
medicația care a demonstrat siguranță
CV:
• Considerați adăugarea celeilalte
clase (GLP-1 RA sau SGLT2i) cu
beneficii CV dovedite
• DPP-4i dacă nu este asociat GLP-1
RA
• Insulină bazală
• TZD
• SU
• Evitați TZD în contextul IC
• Alegeți agenți cu siguranță CV
dovedită:
• Considerați adăugarea celeilalte clase (GLP-
1 RA sau SGLT2i) cu beneficii CV dovedite
• DPP-4i (nu saxagliptin) în
contextul IC (dacă nu este asociat GLP-
1 RA)
• Insulină bazală
• SU
 Pacienți fără BCVAS constituită sau BCR
PENTRU EVITAREA INERȚIEI CLINICE REEVALUAȚI ȘI MODIFICAȚI TERAPIA ÎN MOD REGULAT (3-6 luni)
REDUCEREA COSTUL
RISCULUI DE REPREZINTĂ O
CREȘTERE ÎN PROBLEMĂ
GREUTATE

GLP 1-RA
DPP- GLP 1-RA SGLT2 cu
i TZD eficacitate SU TZD
4i SGLT2i
2
bună în
pierderea în
Dacă greutate
Dacă Dacă HbA1c
HbA1c este Dacă
HbA1c este
peste HbA1c este este peste
peste țintă Dacă HbA1c este peste
țintă peste țintă Dacă HbA1c este peste
țintă
țintă țintă

SGLT2i GLP 1-RA

GLP 1-RA SAU
DPP-4i
SAU SGLT2i
2 cu TZD SU
SGLT2i SGLT2i
eficacitate
SAU SAU
SAU TZD GLP 1-RA
bună în
DPP-4i pierderea în
TZD SAU 8
greutate
TZD

Dacă HbA1c este peste Dacă HbA1c este peste

țintă țintă
Dacă HbA1c este peste țintă
Dacă este necesară
tripla terapie sau
SGLT2i și/sau GLP-1 • Terapia cu
Continuați cu adăugarea altei clase RA nu este tolerat insulină
terapeutice așa cum s-a arătat mai sus sau este bazală cu cel
contraindicat se mai scăzut
utilizează regimul cu cost
cel mai scăzut risc SAU
Dacă HbA1c este peste țintă
de creștere în • Lauți în
greutate considerare
PREFERABIL DPP-4i SAU
DPP-4i (dacă nu SGLT2i cu cel
Considerați adăugarea SU SAU a insulinei este asociat cu GLP- mai scăzut
bazale: 1 RA) pe baza cost
• Se alege o generație mai nouă de neutralității în
SU pentru a reduce riscul de privința greutății
hipoglicemie
• Considerați insulina bazală cu risc
scăzut de hipoglicemie
Dacă DPP-4i nu este tolerat
sau este contraindicat sau
pacientul are asociat un GLP-
1 RA, adăugați cu precauție:
• SU • TZD • Insulină bazală
Insulinoterapia

Indicaţii (25)

o DZ tip 1 – insulina este, până în prezent, singurul medicament care asigură supravieţuirea
o DZ tip 2 în cazul:
 Eşecului terapiei cu ADO în doze maxime tolerate;
 Contraindicaţiilor ADO (afectare hepatică sau renală);
 Toleranţă redusă a ADO datorată reacţiilor adverse ale acestora;
 Episoade de stres metabolic acut (infecţii, abdomen acut, infarct miocardic, accidente
vasculare) – necesar tranzitoriu de insulină;
 Complicaţiilor acute ale DZ (cetoacidoza diabetică, starea hiperglicemică hiperosmolară);
 Sarcinii şi lactaţiei;
 Pre -, intra - şi post-operator.
o DZ gestaţional

Tipuri de insuline şi farmacocinetica insulinelor

Insuline prandiale sunt reprezentate de:

- analogii de insulină cu acţiune rapidă (Insulina Lispro (Humalog), Insulina Aspart
(NovoRapid), Insulina Glulisine (Apidra)) şi ultrarapidă (Insulina Aspart (Fiasp))
- insulinele cu durată scurtă de acţiune (regular): Humulin R, Actrapid, Insuman Rapid
Se pot administra subcutanat şi sunt singurele care se pot administra intravenos, intramuscular
şi în pompele de insulină.
Analogii de insulină cu acţiune rapidă se pot administra cu 15-20 minute preprandial, dar şi în
timpul mesei sau postprandial. Acţiunea maximă apare la 1-1,5 ore după administrare, iar durata de
acţiune este de 3-5 ore.
Insulinele cu durată scurtă de acţiune necesită de la momentul injectării până la momentul
instalării acţiunii 30-60 minute, de aceea trebuie administrate cu 30 minute înainte de masă. Acţiunea
maximă apare la 2-3 ore după administrare, iar durata de acţiune este de 6-8 ore.

Limitările insulinelor regular:

 debutul mai lent al insulinelor regular implică administrarea acestora cu 20-40 minute
preprandial ceea ce poate creşte riscul de hipoglicemie preprandială dacă ingestia alimentară este
întârziată;
  momentul de acţiune maximă al insulinei regular (la 2-3 ore de la administrare) este mai
tardiv decât cel al insulinei endogene, ceea ce implică risc crescut de hiperglicemie postprandială
precoce;
 durata de acţiune a insulinei regular (aprox. 6 ore) depăşeşte durata creşterii postprandiale a
glicemiei, crescând, astfel, riscul de hipoglicemie postprandială tardivă.
Farmacocinetica analogilor rapizi de insulină (debut al acţiunii mai rapid, momentul de acţiune
maximă mai precoce, durată de acţiune totală efectivă mai redusă) implică o flexibilitate mai mare a
tratamentului, un risc mai mic de hiperglicemie postprandială precoce şi de hipoglicemie
postprandială tardive (26).

Insuline bazale sunt reprezentate de:

- insulinele cu durată intermediară (NPH): Humulin N, Insulatard, Insuman Bazal

- analogii cu durată lungă de acţiune: Insulina Glargine, Insulina Detemir, insulina Deglutec

Analogi de insuline cu acţiune lungă au durată lungă de acţiune (16-24 ore), debut al acţiunii
la 2-4 ore de la administrare, un nivel plasmatic constant al insulinemiei şi variabilitate redusă a
acţiunii.

Insuline cu acţiune intermediară (NPH) au o durată mai scurtă de acţiune (14-18 ore), debut
al acţiunii la 1-3 ore de la administrare, prezintă “vârf” de acţiune (la 5-8 ore) şi variabilitate crescută
a acţiunii.

Limitările insulinelor NPH (Neutral Protamine Hagedorn):

 risc de hipoglicemii nocturne datorat “vârfului” de acţiune al acestora;

 risc de hiperglicemie matinală datorat duratei reduse de acţiune;
 reproductibilitate mai mică a efectului între diferite zile, la acelaşi pacient, datorită
variabilităţii crescute a insulinelor NPH (27,28).
Amestecuri de insulină (insuline premixate) se realizează între insuline prandiale şi bazale, în
funcţie de compatibilitatea pH-ului acestora. Avantajul amestecurilor de insulină este dat de
reducerea numărului de injecţii pe zi.
- Insuline premixate regular (Humulin M3, Mixtard 30, Insuman Comb 25)
- Analogi de insulină premixată (Humalog Mix 25, Humalog Mix 50, NovoMix 30)
Înainte de administrare, aceste preparate necesită agitare uşoară pentru omogenizarea
amestecului.
Profilul de acţiune al amestecurilor de insulină este nefiziologic, acesta nesuprapunându-se
peste profilul secreţiei fiziologice de insulin.
PROFILELE DE AC”IUNE ALE INSULINELOR

Profile de insuline
 CAPITOLUL 6 – DISLIPIDEMIA, ATEROGENEZA ȘI RISCUL
CARDIOVASCULAR

I. DISLIPIDEMIILE

Definiție
Anomaliile lipidelor plasmatice, atât de ordin cantitativ cât şi de ordin calitativ:
- Hiperlipidemiile - creşterea colesterolului sau/şi a trigliceridelor peste valorile admise
ca normale.
- Dislipidemiile - creşterea lipidelor plasmatice în asociere cu scăderea HDL
colesterolului < 35 mg/dl, sau scăderea izolată a HDL colesterolului < 35mg/dl (1).

Lipidele plasmatice
Lipidele sunt transportate în plasmă sub formă de lipoproteine, care reprezintă un
complex de molecule hidrosolubile alcătuite dintr-un miez hidrofob, format din esteri de
colesterol şi trigliceride, acoperit de un strat de componenţi polari, format din fosfolipide,
colesterol liber şi apolipoproteine.
Asocierea diverselor componente se face prin forţe necovalente şi în timpul
metabolismului intravascular al lipoproteinelor au loc schimburi şi transferuri de lipide şi
proteine între diversele lipoproteine circulante sau între acestea şi ţesuturi.
Apolipoproteinele îndeplinesc funcţii specifice:
-oferă situsuri de recunoaştere pentru receptorii de pe suprafaţa celulelor
-funcţionează ca activatori sau inhibitori ai enzimelor care participă la metabolismul
lipoproteinelor.

Metabolismul lipoproteinelor
Chilomicronii sunt sintetizaţi în celulele mucoasei intestinale şi încorporează lipidele
alimentare absorbite. Sunt secretaţi în vasele limfatice care drenează intestinul şi la nivelul
canalului toracic trec în plasmă. Particulele primare, imediat după secreţi, se numesc
chilomicroni născânzi, deoarece au o compoziţie diferită de acelea circulante.
Chilomicronii sunt prezenţi în plasmă după ingerarea de alimente bogate în grăsimi.
După 6-7 ore de la ingestia de grăsimi, chilomicronii dispar din sânge, plasma se clarifică.
 Chilomicronii sunt compuşi dintr-un “miez” mare de trigliceride, acoperit de un strat
de fosfolipide, colesterol neesterificat şi apoproteine (AI,AIV,B-48). ApoC şi ApoE le
primesc în plasmă prin transfer de la HDL. Prezenţa apo B–48 în chilomicroni, în loc de apo
B-100 întâlnită în VLDL şi LDL, pare să prevină legarea chilomicronilor de receptorii LDL.
Catabolismul chilomicronilor se desfăşoară sub acţiunea lipoproteinlipazei (LPL) -
enzimă prezentă pe suprafaţa luminală a endoteliului vascular şi în ţesuturile extrahepatice
(ţesut adipos, muşchi scheletici, miocard etc) şi este activată de apoCII, componentă a
chilomicronilor. Aceasta hidrolizează trigliceridele componente până la glicerol şi acizi grasi.
Pe măsură ce hidroliza trigliceridelor avansează, componenţii superficiali devin
supranumerari. Colesterolul liber, fosfolipidele, apoC sunt transferate pe HDL născânde.
Treptat, chilomicronii devin resturi chilomicronice. Aceste particule primesc apoE şi esteri de
colesterol de la HDL (2).
Resturile chilomicronice sunt captate de către ficat, captare facilitată de apoE care
mediază legarea de proteina cuplată cu receptorul LDL (LRP sau receptorul de rest
chilomicronic). Componentele resturilor chilomicronice sunt hidrolizate şi utilizate în mod
specific. Lipidele din resturile chilomicronice sunt, printre altele, utilizate pentru sinteza
VLDL în ficat.
VLDL-sintetizate în ficat -“născânde”- au un conţinut lipidic ridicat, sunt bogate în
trigliceride (55-65%), alături de fosfolipide (12-18%), esteri de colesterol (12-14%) şi
colesterol liber (6-8%); conţin apoB100 (produsă în ficat) drept componentă proteică
majoritară.
În plasmă VLDL “născânde” primesc apoC şi apoE de la HDL. Funcţia principală a
VLDL este transportul trigliceridelor sintetizate în ficat spre ţesuturile extrahepatice (3).
VLDL circulante, îmbogăţite în apoCII activator al lipoproteinlipazei (LPL), sunt
supuse acţiunii acestei enzime, care hidrolizează trigliceridele. Progresiv cu scăderea
trigliceridelor, are loc şi pierderea de apoCII care trece în HDL.
În acelaşi timp, particulele se îmbogăţesc în colesterol furnizat de către HDL sau
datorită lecitin colesterol aciltransferazei (LCAT) - enzima plasmatică activată de apoCI
(componentă a VLDL).
În timpul acestui proces, trigliceridele sunt transferate şi la HDL, la schimb cu esterii
de colesterol. Acest schimb este mediat de către proteina de transfer a esterului colesterolic
(CETP). VLDL sunt astfel convertite în resturi bogate în esteri de colesterol, numite
lipoproteine cu densitate intermediară (IDL).
 Unele IDL sunt metabolizate în ficat via apoE, dar o mare parte este hidrolizată mai
departe în particule LDL, cărăuşii colesterolului în plasmă. Lipaza hepatică, o enzimă găsită
în parenchimul hepatic catalizează această conversie. Apoproteina B-100 este păstrată fiind
regăsită integral în IDL şi apoi în LDL.
LDL au un conţinut lipidic de 75-80% cu 35-40% colesterol esterificat, 5-10%
colesterol liber, 20-25% fosfolipide şi 8-12% trigliceride şi au rolul de a furniza colesterol
diverselor ţesuturi. Apoproteina prezentă este apoB-100.
LDL se formează în plasmă din VLDL prin îndepărtarea trigliceridelor şi îmbogăţire
în colesterol.
LDL plasmatic prin intermediul apoB-100 interacţionează cu receptorii specifici de pe
suprafaţa celulelor (4). Numărul de receptori pe un anumit tip de celulă este variabil - este
reglat printr-un mecanism de feed-back de concentraţia LDL.
Lipoproteinele fixate pe receptori sunt translocate în interiorul celulei şi fuzionează cu
lisosomii. În lisosomi componentele LDL sunt hidrolizate de enzimele lisosomale.
Colesterolul liber furnizat celulelor de LDL exercită o acţiune represivă asupra
sintezei de novo a colesterolului prin inhibiţia HMG-CoA reductazei, astfel sinteza
colesterolului în ţesuturi este menţinută la un nivel scăzut.
Când aceşti receptori prezenţi în ficat şi ţesuturile periferice sunt saturaţi, o cale
alternativă de tip « scavanger » devine dominantă.
HDL au un conţinut lipidic mai redus, de 50-55%, cu fosfolipide 20-30%, colesterol
17-23% şi trigliceride 3-6%. Componenta proteică majoritară este apoA, alături de apoC şi
apoE, dar nu conţin apoB.
HDL reprezintă o clasă de lipoproteine foarte heterogenă, constituită din numeroase
subspecii caracterizate prin densităţi, mărime, formă şi antigenitate diferite.
Ultracentrifugarea distinge 2 clase de HDL: HDL2 şi HDL3. Migrarea electroforetică a
HDL este în zona alfa, dar 5% prezintă mobilitate prebeta. HDL plasmatic provine din trei
surse: mucoasa intestinului subţire, ficatul şi lipoliza chilomicronilor şi a VLDL.
HDL de origine hepatică – “născânde” – au o formă discoidală, sunt bogate în
fosfolipide, dar sărace în trigliceride şi colesterol neesterificat. Se presupune că acest tip
corespunde cu HDL prebeta. Prin schimburi cu celelalte lipoproteine plasmatice se
transformă în HDL mature de formă sferică.
Lecitin colesterol aciltransferaza (LCAT) plasmatică activată de apoAII esterifică
colesterolul din HDL. Colesterolul esterificat migrează în interiorul particulelor constituind
un miez hidrofob. Locurile rămase vacante în stratul superficial al HDL sunt ocupate de
colesterol preluat din ţesuturi şi din alte lipoproteine plasmatice (chilomicroni).
HDL sunt catabolizaţi în final la nivelul ficatului. Prin intermediul apoE, particulele
interacţionează cu receptorii de pe suprafaţa hepatocitelor.
HDL joacă un rol important în metabolismul colesterolului, participă la transportul
acestuia din ţesuturile extrahepatice în ficat, sediul catabolismului colesterolului
(transformare în acizi biliari şi excreţie prin bilă) (5).

Factorii de risc ai dislipidemiilor (6)

1. Factori genetici
2. Stilul de viață nesănătos
- Alimentație hipercalorică, bogată în lipide saturate, AG trans și glucide rafinate
- Sedentarism
- Alcool > 30g/zi
- Fumat > 10țigări/zi
- Cafea expreso (crește CT și LDLc)
- Stress-ul
3. Medicamente: β-blocante neselective, glucocorticoizi, diuretice tiazidice și de ansă,
anticoncepționale orale, carbamazepine, retinoizi.
4. Dislipidemii secundare unor afecțiuni: sindrom nefrotic, dializă, transplant, boală
renală cronică, hipotiroidism, sindrom Cushing, obezitate, DZ
5. Factori fiziologici: sarcină, alăptare, menopauză

Screeningul dislipidemiilor
Se indică în următoarele situații:
- Pacienți cu boli cardiovasculare sau indivizi cu factori de risc cardiovascular
- Antecedente heredocolaterale de dislipidemie
- Antecedente heredocolaterale de afecțiuni cardiovasculare precoce (< 55 ani la
bărbați, < 65 ani la femei)
- Persoane cu xantomatoză sau arc corneean
- În endocrinopatii (hipotiroidism, hipercorticism);
- La subiecţi cu boli metabolice cunoscute (diabet zaharat, hiperuricemii);
- În prezenţa unor boli hepatice cronice (hepatite, ciroză biliară primitivă, colestază);
 - În prezenţa unor afecţiuni renale cronice (sindrom nefrotic, insuficienţă renală,
dializaţi);
- În prezenţa tratamentului cu contraceptive orale.

Clasificarea hiperlipidemiilor

Dislipidemiile se clasificăsub diferite aspecte:

1. Clasificarea fenotipică după Fredrickson (tabelul 1) (OMS, 1970)

Această clasificare are unele dezavantaje deoarece nu ia în considerare nivelul HDL-

colesterolului, nu este o clasificare etiologică şi nu diferenţiază hiperlipidemiile primare de
cele secundare.
Tabelul 1. Clasificarea Frederickson a hiperlipidemiilor
Fenotip Lipoproteinele Nivelul Nivelul Aterogenitate
crescute colesterolului trigliceridelor
plasmatic plasmatice
 Chilomicroni N sau   Nu
a LDL  Normal +++
b LDL şi VLDL   +++
 IDL   +++
IV VLDL N sau   +
V VLDL şi  sau   +
chilomicroni

2. Clasificarea etiopatogenetică (NCEP ATP III, 2002):

● Hiperlipidemii primare (genetice)
● Hiperlipidemii secundare
o de origine alimentară
o cauzate de alte boli
o induse de unele medicamente
 Tabelul 2. Hiperlipidemii primare
Hipercolesterolemie
izolată
Hipercolesterolemia LDL-TipIIa Mutaţie în gena pentru receptorul
familială LDL
Defectul familial de Apo LDL-TipIIa Mutaţie în molecula de apoB100
B100
Hipercolesterolemia LDL-TipIIa Mecanism genetic plurifactorial ce
poligenică determină creşterea producţiei şi
reducerea catabolismului LDL
Hipertrigliceridemie
izolată
Hipertrigliceridemia VLDL-TipIV Mecanism genetic necunoscut ;
endogenă familială reducerea catabolismului şi creşterea
producţiei de VLDL
Deficienţa familială de Chilomicroni-TipI,V Scăderea/ absenţa LPL
lipoproteinlipază (lipoproteinlipazei)
Deficienţa familială de Chilomicroni-TipI,V Deficienţă în apo CII ce determină
Apo C II scăderea în activitatea LPL
Hipercolesterolemie +
hipertrigliceridemie
Hiperlipidemia familială VLDL,LDL-TipIIb Defect genetic necunoscut, posibile
combinată mutaţii în gena LPL, apo AI, apo
AIV, apo CIII
Disbetalipoproteinemia VLDL,IDL; Defect în apo E
LDLnormal Tip III
 Tabelul 3. Hiperlipidemii secundare
Hipercolesterolemie Hipertrigliceridemie
Hipotiroidism Obezitate
Colestaza hepatică Diabet zaharat
Sindromul nefrotic Insuficienţă renală cronică
Anorexia nervoasă Alcoolul
Porfiria acută intermitentă Stresul
Medicamente: progesteron, ciclosporină Sarcina
Tiazidice Alăptarea
Gamapatii monoclonale
Medicamente: estrogeni, betablocante,
Glucocorticoizi, tiazidice

3. Clasificare terapeutică (ESA - Societatea Europeană de Ateroscleroză) - clasificare

mai practică

Tabelul 4. Clasificarea hiperlipidemiilor

Forma de dislipidemie Colesterol(mg/dl) Trigliceride(mg/dl)
Hipercolesterolemii:
- de graniţă 190 – 249
- moderate 250 – 300 < 180
- severe > 300
Hipertrigliceridemii
- moderate < 190 180 – 400
- severe > 400
Hiperlipidemii mixte sau combinate:
- moderate 190 – 300 180 – 400
- severe > 300 > 400

Diagnosticul dislipidemiilor
Anamneza
● Antecedente personale de hiperlipidemie
● Antecedente de BCV aterosclerotică: coronariană, cerebrală, aortică, renală, periferică
● Evaluarea determinantelor genetice:
- antecedente heredocolaterale de hiperlipidemie
- antecedente heredocolaterale de BCV aterosclerotică precoce
● Factori de risc
 - vârstă, sex, menopauză
- erori alimentare, abuz de alcool
- fumat, obezitate, sedentarism
- stress
● Afecțiuni și condiții determinante (pentru dislipidemii secundare)
- DZ dezechilibrat
- hipotiroidism
- sindrom nefrotic, boală renală cronică
- icter obstructiv, ciroză biliară primitive
- sarcină
- transplant renal, cardiac
- medicamente
● Terapie hipolipemiantă anterioară
● Factori personali, familiali, sociali, de mediu
Examen clinic
Examinare clinică cuprinde:
- Înălțime, greutate, IMC, circumferința taliei

- Stigmate oculare (xantelasma, arc corneean, ”lipemia retinalis”)

- TA, AV

- Auscultație cardiacă și pulmonară

- Puls periferic la nivelul membrelor inferioare

- Manifestări gastrointestinale: dureri abdominale, manifestări de pancreatită,

hepatosplenomegalie

- Manifestări clinice ale aterosclerozei coronariene, cerebrale, periferice

Parametrii de investigat:
1. Aspectul macroscopic al plasmei, la 24 ore conservare la 4 grade Celsius oferă
informaţii despre prezenţa trigliceridelor (guleraş chilomicronic sau opalescenţa plasmei).
2. Determinarea colesterolului şi fracţiunilor sale (metode colorimetrice, enzimatice,
biochimie uscată).
Valori normale: - Colesterol total - N < 200mg%.
 - HDL - colesterol - N > 45 mg% la bărbați; > 55 mg% la femei
- LDL - colesterol - N < 100mg%.
Formula FRIEDWALD de calcul pentru LDL colesterol este:
LDL-CH = CH total - (HDL-CH + TG / 5 ); numai dacă TG < 400mg%;
Ca metodă alternativă se poate calcula non-HDLc, ale cărui valori sunt cu 30 mg/dl mai
mari decât LDLc:
Non-HDLc = CT – HDLc (mg/dl)
La pacienţii trataţi pentru HC, nivelul LDLc constituie cel mai bun indicator al
eficienţei tratamentului.

3. Determinarea electroforetică a lipoproteinelor (electroforeză pe hârtie sau în agaroză

sau în gel de poliacrilamid) este indicată numai când plasma este opalescentă şi evidenţiază:
- lipsa migrării (chilomicronii);
- migrare în bandă pre-beta (VLDL);
- migrare în bandă beta largă (IDL);
- migrare în bandă beta (LDL);
- migrare în bandă alfa (HDL).
4. Determinarea trigliceridelor plasmatice (metode colorimetrice, enzimatice,
biochimie uscată). Valori normale: - 50 - 150mg%.
5. Determinarea apoproteinelor se poate face:
- cantitativ (imunochimic):
Valori normale: - Apo AI - N > 1,2g/l;
- Apo B100 - N < 1,3g/l;
- Lp (a) - N < 0,2 - 0,3g/l;
- prin electro-izofocalizare (Apo AI, C, E).
6. Determinările enzimatice sunt apanajul laboratoarelor ultraspecializate, necesitând
tehnici de mare complexitate, pentru dozarea LPL, LCAT sau a proteinelor de transfer
(CETP, PLTP).
7. Tehnicile de biologie moleculară reprezintă tehnicile viitorului.

Evaluarea riscului aterogen al dislipidemiilor

Calcularea raportului CT/HDLc (indicele de aterogenitate)
Raportul dintre colesterolul total şi HDLc este mai puţin folosit în practică.
 Valori mari ale acestuia (>4,5 la bărbaţi şi >4 la femei), consecutive HC, sau valorilor
scăzute ale HDLc indică un risc cardiovascular semnificativ.
Raportul LDL - colesterol / HDL - colesterol - N = 3,5 ( bărbaţi ); 3,2 ( femei);
Raportul Apo B / Apo A - N = 1.
Explorarea pacientului cu alterări lipidice se va efectua în ansamblu, efectuând toate
investigațiile uzuale, dar și explorări care au drept scop estimarea celorlalți factori de risc
cardiovascular, inclusiv a prezenței cardiopatiei ischemice, bolii vasculare periferice, HTA,
DZ, obezitate, etc.

Managementul dislipidemiilor

Obiective terapeutice
 reducerea nivelului seric al colesterolului total, LDL-colesterolului, trigliceridelor;
 creșterea nivelului seric al HDL-colesterolului;
 diminuarea sindromului inflamator cronic, verigă importantă în ateroscleroză;
 scădere ponderală, la persoanele cu surplus ponderal, ce poate ameliora profilul
lipidic;
 reducerea riscului de dezvoltare a afecțiunilor cardio-vasculare (HTA, cardiopatie
ischemică, IMA), cerebro-vasculare (AVC), neoplasmelor;
 reducerea mortalității de cauză cardio-vasculară și a mortalității generale;
 adaptarea dietei în funcție de complicații și polimorbidități;
 studierea etichetelor tuturor produselor consumate;
 monitorizarea periodică a datelor clinice și biologice;
 evaluarea periodică a datelor clinice și biologice.
Principii:

 dietă hipocalorică;
 repartiția procentuală a macro-nutrienților din totalul caloric:
✓ 55 – 60% hidrați de carbon;
✓ 15 – 20% proteine;
✓ 10 – 30% lipide, din care < 7% grăsimi saturate;
 înlocuirea alimentelor cu index glicemic mare cu cele cu un index glicemic mic;
 limitarea aportului de glucide rafinate, concentrate;
  evitarea îndulcitorilor și a produselor alimentare pe baza de fructoză, aceasta fiind
responsabilă de creșterea nivelului seric de TG;

 dietă bogată în fibre alimentare, cu următoarele proprietăți:

o leagă lipidele (pectinele) și scade absorbția acestora

o leagă sărurile biliare, cu eliminarea acestora pe cale fecală, ce are ca efect

creșterea la nivel hepatic a preluării colesterolului plasmatic pentru sinteza de
noi săruri biliare, cu reducerea nivelului de LDL-colesterol

O atenție deosebită trebuie acordată calității lipidelor alimentare; indicația „de aur” în
terapia nonfarmacologică a dislipidemiilor = înlocuirea AG saturați (se vor evita cărnurile
grase: rață, gâscă, porc, pielea de pasăre) și AG „trans” cu AGNS (ulei de măsline, floarea
soarelui, soia, porumb)
 îmbogățirea dietei cu AG ω-3 și ω-6 din surse ca: pește gras (somon, hering, macrou,
păstrăv, ton) și fructe de mare

 raportul optim AG ω-6/ω-3 = 2-3/1

 aport de alimente îmbogățite cu fitosteroli și fitostanoli, ce reprezintă lipide cu o

structură asemănătoare cu cea a colesterolului

 utilizarea în diete a proteinelor de origine vegetală - soia, acestea având un conținut

crescut de AGPNS și fibre alimentare

 evitarea preparării alimentelor prin prăjire; se vor prefera: fierberea, prepararea la

cuptor și grătar

Particularizarea dietei în funcție de tipul DLP

Recomandări nutriționale în hipercolesterolemie
Recomandări nutriționale în hipercolesterolemie (nivele serice crescute ale colesterolului
total, ale LDL-colesterolului, ± nivele serice scăzute aleHDL-colesterolului):
 dieta mediteraneană, de tip „cardio-protector”, hipocalorică, diversificată, bogată în
legume și leguminoase, fructe, inclusive fructe oleaginoase (nuci), cereale integrale,
carne slabă de pui, pește, lactate degresate

 alimentele cu cel mai important efect de scădere a colesterolului sunt reprezentate de:
 - nuci , cu un conținut crescut de AGNS (poli- și mono-nesaturați) reduc LDL-
colesterolul, neutre asupra HDL-colesterolului și a TG, iar conținutul în AGS este
redus

- legume cu frunze verzi (broccoli, spanac)

- cereale integrale, bogate în fibre alimentare solubile

- semințe ce sunt bogate în minerale (K, Ca, Mg), vitamine (tocoferol, acid folic),
fitosteroli, fitostanoli, cu rol în reducerea stresului oxidativ

- boabele de soia prin proteinele și fitoestrogenii conținuți

- alte leguminoase (fasole, mazăre boabe, linte) au un efect de reducere a colesterolului

total

- ciocolata amăruie

- suplimentarea dietei cu ulei de măsline

- utilizarea concomitentă a nucilor, proteinelor din soia și a alimentelor bogate în fibre

alimentare solubile, înregistrează o scădere cu 29% a colesterolului LDL, comparabilă
cu scăderea înregistrată în cazul utilizării unor doze minime de statine

- limitarea aportului de AG „trans” la < 1% din rația calorică

- limitarea aportului de colesterol < 300 mg/zi, în absența bolii cardiovasculare și < 200
mg/zi în cazul bolii cardio-vasculare certificate

- evitarea consumului de alcool

- suplimentarea dietei, la nevoie, cu vitamine (grup B și C) și minerale (Mg, Cr, I)

Recomandări nutriționale la pacienții cu hipertrigliceridemie

 dietă hipocalorică, structurată în mese principale și gustări, o dată cu scăderea
ponderală obținându-se o o scădere a valorii TG

 scăderea consumului de hidrați de carbon

  scăderea hidraților de carbon cu indice glicemic mare (glucide rafinate, smochine,
curmale, migdale, răcoritoare de cofetărie), în favoarea celor cu index glicemic mic
(cereale integrale)

Recomandări nutriționale la pacienții cu DLP mixtă (hipercolesterolemie și

hipertrigliceridemie) îmbină cele două tipuri de recomandări prezentate anterior.

Tratament farmacologic în dislipidemii

Tratamentul medicamentos se aplică atunci când dislipidemile sunt încadrate corect şi

nu răspund la tratamentul nefarmacologic corect. Hipolipemiantul ideal trebuie să scadă atât
colesterolul cât şi trigliceridele, fără efecte secundare şi la un cost redus, fiind utilizabil,
adeseori, toată viaţa. În funcţie de opţiunea/eficienţa terapeutică hipolipemiantele se pot
clasifica în:

- hipolipemiante de primă linie, incluzând statinele (simvastatina, atorvastatina,

fluvastatina, lovastatina, pravastatina, rosuvastatina) eficiente în tratamentul
hipercolesterolemiilor, mai ales la subiecţii cu risc crescut, unde reduc LDL colesterolul şi
cresc HDL colesterolul, cu o bună toleranţă (7);

- hipolipemiante de linia a doua, incluzând fibraţii (fenofibrat, bezafibrat, gemfibrozil),

eficienţi în tratamentul hiperlipidemiilor mixte, unde reduc trigliceridele şi cresc HDL
colesterolul (8), unele dintre ele influenţând şi LDL colesterolul; au o toleranţă relativ bună,
fiind însoţite de frecvente efecte secundare digestive;

- hipolipemiante de linia a treia, incluzând terapia combinată: rezine în combinaţie cu

statine sau cu fibraţi sau cu derivaţi de acid nicotinic (9) sau acizi graşi omega-3 (10).

Clasificarea hipolipemiantelor, după mecanismul de acţiune, este ilustrată în tabelul 5.

 Tabelul 5. Hipolipemiante: mecanisme de acţiune, reprezentanţi
Mecanism de acţiune Reprezentanţi
1. Interferarea circuitului entero- hepatic al - colestiramina
colesterolului şi acizilor biliari sau absorbţia - colestipol
colesterolului exogen - betasitosterol
- neomicina
- ezetimib
- colesevelam
2. Reducerea sintezei hepatice de VLDL - acid nicotinic şi derivaţi
- probucol
- fibraţi
3. Favorizarea catabolismului VLDL, IDL şi LDL - fibraţi
- derivaţi de acid nicotinic
- tiroxina
4. Scăderea sintezei hepatice a colesterolului - statine
5. Interferarea penetraţiei lipo-proteinelor în peretele - sulfomucopolizaharide
arterial - piridinilocarbamat
- dextran
6. Altele - heparină
- anabolizante steroidiene
- L-carnitna
- metformin
7. În perspectivă:
- modularea receptorilor hepatici -?
- sinteza apoproteinelor CII,E -?
- controlul apoproteinelor B100, A -?
- inhibitorii CETP/ACAT/MTP -?

Monitorizarea, efectele secundare şi interacţiunile medicamentoase ale principalelor

clase de hipolipemiante sunt ilustrate în tabelul 6.
 Tabelul 6. Hipolipemiante – contraindicaţii şi efecte secundare
Monitorizare
Clasă Efecte secundare Interacţiuni
contraindicaţii
Rezine - discomfort abdominal, -anticoagulante -leucocite;
-constipaţie, diaree, steatoree cumarinice, Contraindicaţii:
-creşterea trigliceridelor, glicozizi digitalici, -obstrucţie biliară
-scade absorbţia altor hormoni tiroidieni, completă,
medicamente, tetracicline, -ulcer peptic,
-scade absorbţia vitaminelor fenilbutazonă, -sarcină;
liposolubile; propranolol,
clorotiazidă,
penicilina G;
Statine -flatulenţă, - nu se citează; -teste hepatice,
- miopatii, creatinkinaza;
-erupţii cutanate; Contraindicaţii:
-boli hepatice active, -
hipersensibilitate,
-sarcină, lactaţie;
Fibraţi -discomfort abdominal, greaţă, -anticoagulante -teste hepatice,
-erupţii cutanate, cumarinice; creatinkinaza;
-mialgii / miopatii Contraindicaţii:
-colelitiază, -insuficienţă renală
-aritmii, -insuficienţă hepatică,
-colecistopatii,
-hipersensibilitate,
-sarcină, lactaţie;
Probucol - diareee, greaţă, - nu se citează; - EKG;
- scăderea HDL, Contraindicaţii:
- dureri abdominale, -aritmii ventriculare,
- prelungire QT; hipokalemie, infarct
miocardic acut, aritmii
cu QT alungit;
Acid - rush facial, prurit, - hipoglicemiante -glicemie, ac. uric, teste
nicotinic - dispepsii, greaţă, orale; hepatice;
- hiperuricemie, Contraindicaţii:
- hiperglicemie -insuficienţă hepatică,
(nu şi pentru acipimox) insuficienţă cardiacă
congestivă, infarct
miocardic recent,
sarcină, lactaţie, hiper-
sensibilitate;
♦ TERAPIA HIPOLIPEMIANTĂ

• Terapia cu statine
• Terapia cu non-statine
- Sechestranții de acizi biliari – adăugați statinelor reduc LDL cu 15-30%

- Ezetimib – adăugat statinelor scade LDLc cu 13 – 20%

- Inhibitorii PCSK 9 - adăugați statinelor reduc LDL de la 43 la 64 %

- Niacinul și fibrații – utili la pacienții cu hiper TG severă; scad ușor valoarea LDL-c la
persoanele cu TG normale

Tabelul 7. Efectul medicamentelor hipolipemiante

INDICAȚII ALE TRATAMENTULUI CU STATINE - 4 categorii de pacienți –

1. Prevenția secundară la pacienții cu ASCVD clinică

2. Hipercolesterolemia severă (LDL ≥ 190 mg/dl)

3. Diabet zaharat la adulții cu vârsta 40-75 ani și LDL-c = 70 - 189 mg/dl

4. Prevenție primară de-a lungul vieții

 Tabelul 8. CLASE DE RECOMANDĂRI

- Prima categorie beneficiară a tratamentului cu statine -

PREVENȚIA SECUNDARĂ LA PACIENȚII CU ASCVD CLINICĂ
 Tabelul 9. Risc foarte înalt pentru viitoare evenimente ASCVD*

HIPERCOLESTEROLEMIA SEVERĂ – a - II - a categorie beneficiară a

tratamentului cu statine (tabelul 10)
- a IV - a categorie beneficiară a tratamentului cu statine -
Prevenția primară – ACC/AHA 2018

Tabelul 11. Categorii de risc și intervenții

 Tratamentul hipertrigliceridemiei
• La adulți cu vârsta ≥ 20 ani cu hiperTG moderată se cercetează stilul de viață,
existența unor factori secundari și/sau medicamente care cresc trigliceridele.
• La adulții cu hiperTG severă și în special la cei cu TG ≥ 1000 mg/dl pe termen lung,
identificarea și tratarea altor cauze ale hiperTG este benefică.

INDICAȚII:
• La adulți cu vârsta 40 - 75 de ani cu hiperTG moderată/severă și ASCVD
• La adulți cu vârsta 40 - 75 de ani cu hiperTG severă și cu risc ASCVD ≥ 7,5%, este
rezonabil să se ia în considerare riscul de apariție sau intensificare a terapiei cu statine.
Dacă TG rămân ridicate sau crescute, se indică o dietă cu conținut scăzut de grăsimi,
cu eliminarea carbohidraților rafinați și a alcoolului, adăugarea de acizii grași omega-3.
În plus, dacă este necesar pentru a preveni pancreatita acută, se indicăi tratamentul cu
fibrați.

II. ATEROGENEZA

1. Dislipidemiile şi aterogeneza
Hiperlipoproteinemiile contribuie la dezvoltarea leziunilor ateromatoase atât în mod
direct, prin pătrunderea lipoproteinelor aterogene în spaţiile subendoteliale, cât şi prin
mecanisme indirecte, cum ar fi afectarea funcţiilor celulelor endoteliale, sau prin modificări
ale echilibrului hemostatic, propice accidentelor trombotice.

LDL-colesterolul
Evenimentul primar în cascada aterogenică constă în acumularea de lipide (în special
LDL) în spaţiul subendotelial.
Acumulările de colesterol în peretele arterial survin ca urmare a unui dezechilibru
între pătrunderea de IDL şi LDL în spaţiile subendoteliale pe de o parte şi mecanismele care
asigură îndepărtarea excesului de colesterol din peretele arterial, pe de altă parte. În general,
concentraţiile plasmatice crescute produc un gradient de concentraţie transendotelial, care
duce la creşterea LDL în endoteliu.
LDL se clasifică în:
-LDL mari, largi sau LDL subclasa A;
 -LDL mici, dense sau LDL subclasa B cu risc mult crescut.
Mecanismul prin care LDL mici şi dense conferă creşterea riscului aterosclerotic nu a
fost bine determinată şi poate fi o combinaţie de mecanisme. LDL mici şi dense, au un
conţinut scăzut de acid sialic, care poate creşte capacitatea de legare a LDL de proteoglicanii
localizaţi pe peretele arterial.
Foarte importantă este existenţa receptorului celular pentru LDL, care este situat pe
membrana tuturor celulelor şi care au o mare afinitate pentru lipoproteinele ce conţin
apoproteina B-100 şi a lipoproteinelor înrudite, ce conţin apoproteina E.
Numărul receptorilor este variabil în funcţie de necesităţile celulelor în colesterol.
Numărul receptorilor de pe suprafaţa aceleiaşi celule variază în funcţie de cantitatea de
colesterol intracelular, fiind reglat printr-un mecanism de feed-back.
Celulele care epurează lipoproteinele din intima arterială (“scavanger cells” – celule
gunoier) sunt prevăzute cu alt tip de receptor LDL decât cei clasici şi anume receptori pentru
acetil-LDL sau de tip “scavanger”. Aceşti receptori nu sunt reglabili de către excesul de LDL
intracelular, ceea ce explică apariţia celulelor supraîncărcate lipidic în intimă.
LDL plasmatic pătrunde subendotelial prin traversarea endoteliului şi nu a
joncţiunilor interendoteliale.
LDL pot fi oxidate ca rezultat al expunerii la celulele endoteliale, celulele musculare
netede sau macrofagele care eliberează radicali liberi de oxigen.
Oxidarea minimă a LDL ar avea loc la trecerea LDL prin endoteliu, sau imediat
subintimal. Astfel LDL oxidate nu mai sunt recunoscute de receptorii de LDL normali,
numiţi şi receptori B/E. Sunt recunoscute mai intens de receptorii celulelor “scavanger”
(“gunoier”) de pe suprafaţa macrofagelor care se încarcă astfel cu lipide devenind celule
spumoase.
LDL oxidat contribuie la aterogeneză prin (11):
-acţiune directă citotoxică, contribuind la disfuncţia endotelială sau la pierderea
integrităţii endoteliului,
-inactivarea EDRF (endothelium – derived relaxing factor) sau oxidul nitric, care
menţine tonusul vascular şi împiedică agregarea plachetelor şi adeziunea leucocitelor la
suprafaţa endotelială,
-creşterea sintezei de proteină chemotactică monocitară 1 (MCP-1); aceasta este
produsă de celulele musculare netede şi celulele endoteliale având rol în atragerea
monocitelor spre spaţiul subendotelial,
 -creşterea sintezei de interleukină – 1, polipeptid sintetizat de macrofage, care
acţionează prin stimularea proliferării celulelor musculare netede,
-scăderea activităţii fibrinolitice, cu scăderea activării proteinei C.
Monocitele migrate în spaţiul subendotelial suferă un proces de diferenţiere – activare
în macrofage. Acestea sunt rapid convertite în celule spumoase “foam cells” prin preluarea în
spaţiul subendotelial a unor mari cantităţi de lipoproteine, cum ar fi LDL şi Lp(a) oxidate,
care sunt depozitate sub forma unor esteri de colesterol.
Acumularea subendotelială de macrofage, încărcate cu lipide, constituie prima leziune
aterosclerotică – striul lipidic. Striurile lipidice cresc în dimensiuni prin chemoatracţia
continuă a monocitelor în intimă şi prin migrarea de celule musculare netede, care sunt atrase
din medie în intimă, unde încep de asemenea să acumuleze lipide.
Factorii care determină migrarea celulelor musculare netede din medie în regiunea
subintimală prin întreruperea laminei elastice interne sunt PDGF (platelet derived growth
factor) şi LDL oxidate. Cea mai importantă caracteristică a celulelor musculare netede
migrate subintimal este capacitatea de proliferare. Proliferarea lor poate să se însoţească sau
nu de acumularea de lipide. Atunci când se încarcă cu LDL oxidat formează celulele
spumoase.
Procesul se autoîntreţine şi se amplifică dacă factorii iniţiali continuă să acţioneze şi
placa aterosclerotică se măreşte şi ulterior devine leziune complicată prin fisurare, ulcerare,
tromboză.

HDL-colesterolul
HDL are rolul de a transporta colesterolul esterificat la ficat, unde este preluat de
acesta şi eliminat în timpul procesului de sinteză a acizilor biliari.
Acest transport invers de colesterol este de obicei invocat ca model pentru a explica relaţia
inversă între nivelurile HDL seric şi riscul coronarian. (12)
Un alt aspect al rolului HDL îl constituie relaţia acestuia cu VLDL. Între cele 2 tipuri
de lipoproteine au loc schimburi permanente, trigliceridele fiind transferate spre HDL, la
schimb cu esterii de colesterol.
HDL îmbogăţit cu trigliceride ajung la ficat, unde acestea sunt metabolizate de lipaza
hepatică, iar VLDL îmbogăţite cu esteri de colesterol suferă procese de lipoliză împreună cu
IDL, LDL şi resturile chilomicronice.
De aceea, când clearence-ul plasmatic al acestor particule este mare, HDL nu mai
participă la aceste schimburi, iar nivelul HDL plasmatic va creşte, reprezentând astfel, mai
degrabă un marker al eficienţei procesului de clearance plasmatic, decât un factor de
protecţie.
Proprietăţile antiaterogenice atribuite HDL sunt reprezentate de (13):
-reducerea oxidării şi agregării LDL;
-inhibarea expresiei moleculelor de adeziune celulară ;
-activarea fibrinolizei şi interferarea cu agregarea trombocitară prin stabilizarea
prostaciclinei.
-efect antioxidant, realizat prin două enzime asociate HDL şi anume paraoxonaza şi
PAFAH (platelet activating factor acetylhidroxilaza). HDL transportă paraoxonaza în peretele
arterial, unde protejează LDL de oxidare şi PAFAH completează această acţiune catabolizând
lipoproteinele oxidate.
HDL colesterol, principala formă de revers-transport şi epurare a colesterolului din
celule, constituie un factor de risc antiaterogen care acţionează doar în prezenţa excesului de
LDL; dacă LDL sunt scăzute, supraîncărcarea lipidică a endoteliului nu are loc; dacă LDL
sunt crescute, HDL în exces poate preveni excesul lipidic celular; în schimb dacă HDL sunt
scăzute, aterosleroza se dezvoltă rapid la indivizii cu LDL în exces şi apare destul de repede
şi la cei cu LDL normale.

VLDL (Trigliceridele)
Subiecţii hipertrigliceridemici prezintă VLDL-uri mari care par a avea o afinitate mai
mare pentru receptorii LDL (legându-se la fel de bine ca LDL), decât VLDL-urile mici de la
subiecţii normotrigliceridemici, posibil din cauza unei conformaţii diferite ale apoE de pe
suprafaţa lipoproteinelor.
Participarea lipoproteinelor bogate în trigliceride în aterogeneză este posibilă fie
direct prin recunoaşterea lor de către receptorii macrofagelor, ceea ce duce la acumularea
colesterolului în celule; şi/sau indirect - creşterea lipoproteinelor plasmatice bogate în
trigliceride creşte schimburile trigliceride – esteri de colesterol între VLDL şi HDL.
VLDL încărcat cu esteri de colesterol îi poate transporta pe aceştia la macrofage, în
timp ce HDL bogate în trigliceride sunt metabolizate în continuare şi curăţate rapid (14).
Nivelurile mari de trigliceride plasmatice promovează de asemenea producţia unor
subspecii de mici şi dense LDL, care au fost asociate cu creşterea riscului coronarian.
Date recente corelează nivelurile trigliceridelor cu alterarea sistemului coagulării.
Creşterea trigliceridelor este asociată cu creşterea unor factori ai coagulării (VIIc,VIIIc şi
Xc).
 Lipoproteina(a)
Nivelul lipoproteinei(a) reprezintă un factor de risc independent pentru cardiopatia
ischemică.
Structural Lp(a) este identică cu LDL, având în plus o moleculă de apoproteină(a),
care este ataşată printr-o legătura disulfidică de apoB-100. Nivelul normal este sub 20 mg/dl.
Mecanismul prin care Lp(a) poate creşte riscul cardiovascular este complex. Lp(a)
poate interfera cu generarea plasminei, datorită unei similitudini structurale între apo(a) şi
plasminogen (15).
De asemenea Lp(a), care a fost modificată de către malonilaldehidă, este preluată de
receptorii “scavanger” ai macrofagelor, cu o rata de peste 20 de ori mai mare decât Lp(a)
nativă. Lp(a) pare să fie mai susceptibilă la modificările oxidative decât LDL şi astfel să fie
preluată preferenţial de receptorii scavanger (16).

2. Diabetul zaharat și aterogeneza

Modificările aterogenice ale lipoproteinelor plasmatice au fost asociate cu
hiperglicemia asimptomatică, diabetul de tip 1 şi diabetul de tip 2 (17).
Hiperglicemia conduce la glicozilarea LDL, cu importante implicaţii aterogenice.
Recunoaşterea LDL glicozilate de către receptorii LDL este dereglată. Drept urmare, LDL
glicozilate sunt curăţate mult mai încet din plasmă decât LDL native, iar clearance-ul printr-o
cale aterogenică de receptor non-LDL este mai mare pentru LDL glicozilate.
Macrofagele internalizează LDL glicozilate la o rată mai mare, astfel glicozilarea
LDL stimulează formarea celulelor spumoase. LDL glicozilate sunt imunogenice, iar la
diabetici s-a demonstrat prezenţa complexelor circulante de imunoglobuline cu LDL
glicozilate.
Aceste complexe imune sunt internalizate de către macrofage într-un mod neregulat,
favorizînd formarea celulelor spumoase. În plus LDL glicozilate determină creşterea
agregării plachetare.
Mecanismele aterogenice ale hiperglicemiei sunt reprezentate şi de efectul negativ al
acesteia asupra endoteliului: scăderea secreţiei de oxid nitric, stimularea proliferării celulelor
endoteliale, creşterea permeabilităţii endoteliului, creşterea exprimării moleculelor de
adeziune.
 Anomaliile principale ale lipoproteinelor în diabetul de tip 2 sunt creşterea nivelului
trigliceridelor, scăderea HDL colesterolului şi prevalenţa LDL mici şi dense. Aceste fracţiuni
ale LDL cu densitate mică sunt mai aterogenice. În acelaşi timp, lipemia postprandială la
pacienţii diabetici este mai intensă şi mai prelungită (18).
Rezultatele studiului NHANES II au demonstrat prezenţa nivelelor scăzute al HDL
colesterolului şi nivelele crescute ale trigliceridelor la pacienţii cu diabet de tip 2. Acest lucru
a fost observat atât la femei, cât şi la bărbaţi, atât la albi cât şi la negri. Totodată diabetul de
tip 2 este strâns legat de prezenţa predominantă a particulelor mici şi dense de LDL (subclasa
B), cu înalt grad de aterogenitate (19).
În diabetul de tip 1 netratat, o deficienţă a lipoproteinlipazei determină reducerea
clearance-lui VLDL şi chilomicronilor. Astfel nivelele plasmatice ale lipoproteinelor bogate
în trigliceride sunt crescute. În acelaşi timp nivelele acizilor graşi liberi sunt crescute datorită
creşterii activităţii lipazei hormon sensibile, enzima responsabilă pentru hidroliza
trigliceridelor de depozit din ţesutul adipos. Această enzimă este supresată de către insulină.
Când insulina este prezentă într-o cantitate redusă, dar suficientă să permită
lipogeneza hepatică şi sinteza proteică, creşterea fluxului de acizi graşi liberi către ficat
furnizează substratul pentru producţia de VLDL şi secreţia de VLDL este crescută.
Ateroscleroza în diabet este deseori complicată şi de starea de hipercoagulabilitate
existentă şi de tendinţa la trombogeneză.
În diabet s-a demonstrat că există o creştere a agregabilităţii plachetare şi a nivelului
PAI-1.

3. Sindromul metabolic şi aterogeneza

Sindromul metabolic reuneşte multipli factori de risc cardiovascular, iar prevalenţa sa
este în creştere la nivel mondial, paralel cu creşterea prevalenţei supraponderii şi obezităţii, în
asociere cu creşterea sedentarismului. Alte denumiri utilizate au fost de sindrom de
insulinorezistenţă, diabesity, quartet mortal, sindrom plurimetabolic, sindrom dismetabolic
Elementele admise până acum ca definitorii sunt obezitatea (mai ales de tip
abdominal), tulburările de glicoreglare (ca marker al insulinorezistenţei), dislipidemia,
hipertensiunea arterială şi microalbuminuria, la aceştia adăugându-se numeroase alte
anomalii metabolice şi hormonale, încă nestandardizate (20).
 Identificarea şi abordarea terapeutică precoce a subiecţilor încadrabili în sindromul
metabolic poate conduce la diminuarea incidenţei diabetului zaharat şi a riscului
cardiovascular.
Definirea acestui sindrom şi cunoaşterea / recunoaşterea lui în practica medicală nu au
numai valenţe teoretice ci, în primul rând, au implicaţii practice în prevenirea / tratarea
precoce şi corectă a bolilor cardiovasculare aterosclerotice, ţinând cont că toţi parametrii sunt
recunoscuţi ca factori de risc independenţi pentru acestea.
Pentru a facilita identificarea şi abordarea cât mai precoce a acestui sindrom au fost
elaborate două definiţii de lucru, cea a OMS (1999) şi a USA-NCEP ATP III (National
Cholesterol Education Program Adult Treatment Panel III).
Diferenţa majoră dintre aceste două definiţii o reprezintă hiperglicemia, (marker al
insulinorezistenţei), obligatorie în definiţia OMS în timp ce după NCEP ATP III ea este unul
din cei cinci factori de risc (Tabel 12, 13).
A treia definiţie a fost publicată de Asociaţia Americană de Endocrinologie Clinică
care include sindromul de ovar polichistic şi un IMC de peste 25Kg/m2.

Tabel 12. Definirea sindromului metabolic (după OMS-modificat).

FACTOR DE RISC VALOAREA PARAMETRILOR
-Insulinorezistenţa (diabet zaharat tip 2, -Diabet zaharat (DZ) = glicemie preprandială mai
hiperglicemie matinală, scăderea toleranţei la mare de 126mg/dL;
glucoză) asociată cu cel puţin doi alţi -Hiperglicemie matinală = glicemie preprandială
parametri din următoarele: peste 100mg/dL (recomandare ADA 2005);
-Scăderea toleranţei la glucoză = glicemie
preprandială sub 126mg/dL şi peste 200mg/dL la
două ore după încărcarea cu glucoză.
- Obezitate abdominală -Indice de masă corporală (IMC) peste 30kg/m;
-Indice abdomino-fesier (IAF) peste 0,90 la bărbaţi
şi peste 0,85 la femei;
-Talie peste 94 cm la bărbaţi şi peste 80 la femei;
-Trigliceride peste 150mg/dL;

-Hipertrigliceridemie -HDL-colesterol sub 35mg/dL la femei şi sub

-Hipo HDL-colesterolemie
-Hipertensiune arterială
-Microalbuminurie
30mg/dl la bărbaţi;
-Tensiune arterială mai mare sau egală cu 140/90
mmHg sau tratament antihipertensiv;
-Excreţie de albumină peste 20mg/min sau raport
albumină/creatinină peste 30mg/g;
 Tabel 13. Definirea sindromului metabolic (după NCEP ATP III-modificat)
FACTOR DE RISC VALORILE PARAMETRILOR
Cel puţin trei din următorii parametri:
-Obezitate abdominală -Talie > 80cm la femei (F) şi 94cm la bărbaţi (B);
-Hipertrigliceridemie -Trigliceride > 150mg/dL;
-Hipo-HDL-colesterolemie -HDL-colesterol < 40mg/dL la B şi < 50mg/dL la F;
-Hiperglicemie -Glicemie preprandială > 126mg/dL;
-Hipertensiune arterială -TA > 130/85mmHg sau tratament antihipertensiv;

Componentele sindromului metabolic

Hiperinsulinismul şi insulinorezistenţa
Un loc important, putând fi considerat ca placă turnantă în înlănţuirea patogenică a
procesului aterosclerotic, este ocupat de hiperinsulinism şi/sau insulinorezistenţă, fără a fi
foarte important care din cele două evenimente este primum movens.
Se admite că un status hiperinsulinemic primar (moştenit sau dobândit) va antrena
scăderea răspunsului periferic la insulină (down regulation), după cum insulinorezistenţa
primară va atrage după sine hiperinsulinism compensator. Din perpetuarea cercului vicios va
rezulta, în timp, alterarea metabolismului glucidic, exprimată prin scăderea toleranţei la
glucoză şi diabet zaharat patent, la care se vor adăuga anomalii ale metabolismului lipidic,
hipervâscozitate, hipertensiune arterială, etc., accelerându-se procesul aterosclerotic.
Astfel, excesul de insulină este responsabil de creşterea sintezei de trigliceride,
hipertrigliceridemia fiind admisă astăzi ca factor de risc independent pentru boala
coronariană, mai ales asociată cu scăderea HDL – colesterolului (21).
Studiile experimentale au demonstrat efectul insulinei " per se " asupra celulelor
musculare netede, cărora le favorizează proliferarea şi accelerarea migrării lor din medie în
intimă unde, în prezenţa lipoproteinelor dense, vor iniţia / accentua procesul aterosclerotic.
Obezitatea
Obezitatea se asociază cu alterarea utilizării periferice a glucozei şi cu inabilitatea
insulinei de a inhiba producţia endogenă de glucoză şi lipoliza.
Aceste deficienţe sunt mai severe în obezitatea abdominală (de tip android), însoţită
constant de hiperinsulinism / insulinorezistenţă şi care se caracterizează printr-un metabolism
particular al adipocitelor abdominale, cu activitate lipolitică crescută, explicând fluxul înalt
de acizi graşi în sistemul port şi deci, oferta crescută pentru sinteza de trigliceride (22).
 Se asociază anomalii hormonale, în special creşteri ale leptinei serice şi scăderi ale
adiponectinei, care accentuează insulinorezistenţa în ţesuturile ţintă (ficat şi muşchiul
scheletic).
Hipertrigliceridemia şi scăderea HDL-colesterolului
Atât studiile in vitro cât şi cele in vivo demonstrează faptul că, în mod normal,
insulina supresează producţia hepatică de VLDL., atât ca efect al inhibării lipolizei în ţesutul
adipos, cu scăderea ofertei de AGL, cât şi prin acţiune hepatică directă. Insulio-rezistenţa la
nivel hepatic conduce la creşterea trigliceridelor serice la diabeticii tip 2 cu insulino-
rezistenţă.
Creşterea concentraţiei VLDL se asociază cu scăderea HDL, în special HDL2 şi cu
formarea unor particule de LDL mici şi dense, intens aterogene, făcând astfel plauzibilă
asociaţia dintre insulino-rezistenţă şi bolile cardio-vasculare.
Hipertensiunea arterială
Hiperinsulinismul creşte retenţia de apă şi sare la nivelul nefronului distal, antrenând
creşterea volumului circulant, a debitului cardiac şi a tensiunii arteriale, efecte cumulate cu
acţiunea vasopresoare a catecolaminelor, exprimată prin creşterea tonusului adrenergic şi a
rezistenţei vasculare.
Microalbuminuria
Interpretată ca marker al disfuncţiei endoteliale, microalbuminuria pare a fi un factor
predictiv independent pentru boala cardio-vasculară, deşi asocierea între microalbuminurie şi
insulino-rezistenţă nu este încă suficient argumentată.
Statusul procoagulant
Diabetul zaharat se corelează cu anomalii ale funcţiilor plachetare, coagulării şi
fibrinolizei, rezultatul fiind un status protrombotic / procoagulant, cu diferenţe între cele două
forme 1 şi 2.
-fibrinogenul este crescut în ambele forme de diabet, creşterea sa fiind corelată cu
insulino-rezistenţa, cu valorile hemoglobinei glicozilate, cu indicele de masă corporală şi cu
microalbuminuria.
-factorul von Willebrand este crescut atât în diabetul tip 1 (corelat cu retinopatia şi
neuropatia, dar şi cu microalbuminuria), cât şi în diabetul tip 2.
La subiecţii non-diabetici creşterea factorului von Willebrand se asociază cu patologia
macrovasculară.
 -Factorul VII este crescut la subiecţii non-diabetici, în corelaţie cu lipoproteinele
plasmatice, iar la diabetici se corelează cu microalbuminuria (diabet tip 1) şi cu insulino-
rezistenţa, sexul feminin şi microalbuminuria (diabet tip 2).
-PAI-1 este crescut în diabetul tip 2, în corelaţie cu hipertrigliceridemia, iar în
diabetul tip 1 în corelaţie cu instalarea nefropatiei.
Nivele crescute ale PAI I au mai fost corelate cu steatoza hepatică, atât la obezi, cât şi
în lipodistrofie, iar agregarea plachetară, normal inhibată de insulină, este accentuată atât in
vitro cât şi in vivo, la subiecţii obezi insulino-rezistenţi.
Markerii inflamatori
Creşterea proteinei C reactive a fost corelată cu multiple alte componente ale
sindromului metabolic (greutate, talie, glicemie, insulină, grăsime viscerală), ca rezultat al
excesului de citokine proinflamatorii ca IL-6 şi TNF-alfa, citokine produse de ţesutul gras
subcutanat şi visceral în exces (23).
Creşterea proteinei C, în afara unui focar inflamator, denotă inflamaţia şi instabilitatea
plăcii de aterom, cu risc crescut de evenimente cardio-vasculare acute şi deces. Valorile
plasmatice ale proteinei C peste 3ng/ml cresc riscul de deces de 2-3 ori, iar cele peste
10ng/ml îl cresc de peste 5 ori (24).
Hiperuricemia
La subiecţii normali insulina reduce clearance-ul renal al sodiului şi acidului uric,
acţiuni conservate şi în insulino-rezistenţă. La diabetici, glicozuria inhibă reabsorbţia acidului
uric, acesta fiind excretat în urină. Deci hiperuricemia poate reprezenta un marker al insulino-
rezistenţei la nediabetici.
Anomalii ale sistemului nervos autonom
La subiecţii cu insulino-rezistenţă este crescut tonusul simpatic şi calea simpatică
(sympathetic drive), paralel cu scăderea tonusului vagal.
Consecinţele creşterii catecolaminelor circulante sunt reprezentate de creşterea
debitului cardiac, vasoconstricţie, creşterea resorbţiei de sodiu la nivelul nefronului distal şi
apariţia /accentuarea hipertensiunii arteriale, care intră şi în cercul vicios aterogen.
 II. RISCUL CARDIOVASCULAR

Prin risc cardiovascular (RCV) se înţelege gradul de risc pentru patologia

cardiovasculară aterosclerotică, predictibil prin cuantificarea factorilor de risc (FR) existenţi
la fiecare individ (25).

Riscul cardiometabolic (RCM) global reprezintă riscul total de a dezvolta DZ tip 2

şi/sau boală CV, incluzând infarctul miocardic (IM) şi accidentul vascular cerebral (AVC),
care este datorat unui mănunchi de FR (26). RCM este bazat pe conceptul riscului continuu.

Importanţa RCV/RCM este deosebită, deoarece controlând componentele sale, pot fi

influenţate aterogeneza şi consecinţele ei clinice: cardiopatia ischemică cronică (CIC), boala
cerebro-vasculară şi arteriopatia periferică, dar şi DZ.

Factorii de RCV/RCM şi biomarkerii reprezintă anumite caracteristici ale persoanei fără

boală CV, care se corelează ulterior cu apariţia bolii CV, fără a fi obligatorie o relaţie de
cauzalitate între factor şi boală. FR se împart, după posibilitatea de a fi influenţaţi, în factori
modificabili (controlabili, prin intervenţie terapeutică) şi nemodificabili (Tabelul 14).
Raportat la semnificaţia lor se foloseşte termenul de majori şi independenţi, când au un rol
certificat în patologie şi nu este corelat cu al altor FR (fumat, HTA, hiperglicemie, DLP); sau
FR tradiţionali sau convenţionali care au fost primii descrişi (HTA, hipercolesterolemia,
fumatul, DZ) şi FR non-tradiţionali, noi (obezitatea abdominală, microalbuminuria, anemia,
SM, biomarkerii) (27).

Valoarea acestor FR şi a condiţiilor clinice cronice în RCV este inegală, puternic

influenţată de factorii genetici, momentul demarării lor, tratamentele asociate, posibilii factori
protectori etc., viitorul fiind acela care va clarifica numeroase elemente, particularităţi, ale
RCV. Prezenţa mai multor FR la aceeaşi persoană, face ca efectul lor să fie exponenţial, nu
aditiv. Studiul MRFIT a arătat că, cu cât numărul FR întâlniţi concomitent la un pacient este
mai mare, cu atât creşte şi mortalitatea.

Vârsta are un rol foarte important, RCV crește cu vârsta, femeile până la menopauză
fiind protejate de acţiunea FR (datorită profilului hormonal).
 Tabelul 14. Factorii de risc modificabili și nemodificabili
FACTORI MODIFICABILI FACTORII NEMODIFICABILI
(Caracteristici personale)
1. HTA 1. Vârsta;
2. Dislipidemiile: hiperCol, hiperCol LDL, 2. Sexul masculin;
hiperTG, hipo HDL; 3. Istoria familială de CIC, AVC,
3. Statusul glicemic necontrolat: DZ, IGT, ateroscleroză a membrelor inferioare la
IFG; vârste mici (sub 55 de ani la bărbaţi, sub 65
4. Obezitatea: IMC, CA; de ani la femei);
5. Sindromul metabolic, insulinorezistenţa, 4. Istorie personală de boli cardio-vasculare
hiperinsulinismul aterosclerotice;
6. Stilul de viaţă nesănătos: Fumatul; 5. Vechimea DZ;
Sedentarismul; Alimentaţia bogată în calorii 6. Biomarkeri, markeri ai aterosclerozei
(obezitate), colesterol şi AG saturaţi, AG subclinice: indicele gambă/braţ (< 0,9);
trans (proaterogenă, trombogenă), bogată în îngroşarea intimă-medie carotidiană;
glucide simple (diabetogenă) hipersodată determinarea scorului de calcificare arterială;
(hipertensinogenă), hiperuricemiantă (carne rigiditatea arterială (arterial stiffness).
roşie, viscere, glucoză, fructoză); săracă în
fibre, viamine, săruri minerale şi antioxidanţi;
Excesul de alcool (peste 30g/zi).
7. Microalbuminuria;
8. Fibrilaţia atrială, FR pentru AVC.
9. Biomarkeri: PCR cu specificitate crescută
(> 3mg/dl); Anemia (Hb<12g/dl); Disfuncţia
erectilă; Steatohepatita nonalcoolică;
Depresia; Stresul psihosocial: venitul redus,
insatisfacţia conjugală; Factorii trombogeni:
fibrinogenul, PAI-1; Hipoglicemiile
frecvente: prin vasoconstricţie, eliberare de
citokine inflamatorii; Hiperuricemia.

În 1998, Haffner publică un studiu de referinţă care apoi a fost confirmat de Schramm
în 2008 în care s-a demonstrat că RCV al persoanelor cu DZ tip 2 este similar cu al
persoanelor cu antecedente de boală CV fără DZ, DZ tip 2 fiind considerat un “echivalent de
risc coronarian” (28).
O parte din excesul de RCV din DZ şi prediabet se datorează asocierii DLP, HTA,
fumatului (29). Prezenţa aceloraşi FR induc atât aterogeneza cu macroangiopatie cât şi DZ cu
microangiopatie, mecanismele aterogenezei şi diabetogenezei fiind complexe şi corelate,
influenţându-se reciproc (30).
Aceiaşi factori de mediu, câştigaţi (patoalimentaţia, stresul, sedentarismul) determină pe
fondul unei eventuale predispoziţii genetice acumularea excesivă de ţesut adipos, în special
intraabdominal (obezitate viscerală). Țesutul adipos excesiv este disfuncţional: sintetizează o
cantitate redusă de adiponectină (cu rol antiaterogen) şi secretă excesiv AGL şi adipokine
proinflamatorii, cu rol în apariţia inflamaţiei cronice subclinice şi activării stresului oxidativ.
Funcţiile sistemului endocanabinoid se activează şi apare un deficit al hormonilor incretinici,
cu apariţia iniţial a insulinorezistenţei ce induce hiperinsulinismul şi ulterior, prin epuizare ß
celulară, hipoinsulinism, cu apariţia hiperglicemiei moderate, a creşterii concentraţiei AGL
care accentuează atât deficitul insulinosecretor cât şi insulinorezistenţa (în special hepatică şi
musculară), creându-se un cerc vicios, fenomenele fiind denumite glucotoxicitate
(“hiperglicemia induce hiperglicemie”) şi lipotoxicitate (31).

Hiperglicemia severă apare prin persistenţa gluco- şi lipo-toxicităţii. În plus vorbim și

de prezența DLP aterogene, a modificărilor tromboembolice, activarea PKC, stresul oxidativ,
acumularea produşilor finali de glicozilare avansată, apariţia disfuncţiei endoteliale (DE) prin
reducerea NO, creşterea angiotensinei II, hiperactivarea NFKB, creşterea PAI-1, toate acestea
conducând în final la un RCV foarte crescut. Consecutiv (32) apare și vasoconstricţie,
inflamaţie, tromboză, elemente esenţiale în producerea aterogenezei, macro şi
microangiopatiei, cu manifestările clinice de boală CV aterosclerotică (cardiopatie ischemică,
boală cerebrovasculară, arteriopatie periferică) sau microangiopatie (retinopatie, nefropatie,
neuropatie, picior diabetic).
În practică se impune ca RCV şi RCM să fie considerate ca un tot unitar, RCV fiind o
parte a RCM, strâns corelat cu riscul diabetogen şi microangiopatia progresivă.

III.1 Hipertensiunea arterială și riscul cardiovascular

Persoanele cu HTA au frecvent asociaţi și alţi FR pentru boala CV (DZ,

insulinorezistenţă, DLP etc.) şi împreună fac ca RCV global să fie mult mai mare. Riscul de
insuficiență cardiacă este de 6 ori mai mare la persoanele cu antecedente de HTA comparativ
cu indivizii fără antecedente HTA. Tratamentul antihipertensiv reduce considerabil riscul
pentru AVC şi insuficienţă cardiacă asociate cu HTA, dar reduce incomplet riscul pentru
CIC, posibil datorită cauzelor: control incomplet al TA sistolice, pentru că TA sistolică este
egală şi chiar mai importantă decât TA diastolică ca şi FR CV; efectele adverse ale
diureticelor şi  blocantelor asupra lipidelor plasmatice, insulinorezistenţei şi dezvoltarea DZ;
eşecul atingerii unei TA<140/90 mmHg; inabilitatea trialurilor de scurtă durată de a
cuantifica beneficiile tratamentului antihipertensiv, beneficii care ar necesita zeci de ani
pentru a deveni manifeste.
Pacienţii hipertensivi trataţi timp de 20 de ani în studiul Framingham au fost comparaţi
cu un grup netratat. La cei trataţi riscul absolut pentru mortalitatea CV a fost redus cu 60%,
cu o reducere a tuturor cauzelor de deces cu 30%.
Una dintre concluziile cele mai importante ale studiului UKPDS, care a avut ca subiecţi
pacienţi cu DZ tip 2, cazuri nou depistate, a fost aceea că tratamentul agresiv al HTA are un
efect mai eficient decât controlul strâns al glicemiei asupra riscului pentru complicaţii în DZ
tip 2 astfel: 32% reducerea riscului mortalităţi; 44% reducerea riscului pentru accidente
cerebrovasculare; 37% reducere a riscului pentru complicaţiile microvasculare; 56% reducere
a riscului pentru insuficienţa cardiacă.S-a constat că între 30% - 70% dintre complicaţiile DZ
pot fi atribuite HTA.

III.2 Dislipidemia şi riscul cardiometabolic

La pacienţii cu RCM, nivelul crescut al TG, HDL colesterolul scăzut, numărul crescut
de particule LDL mici şi dense sunt caracteristici frecvent întâlnite.
LDL Colesterolul crescut este un factor predictiv major pentru bolile CV. O serie de
studii sugerează că nivelul crescut al LDL Col poate cauza mai puţine evenimente adverse la
persoanele fără insulinorezistenţă sau DZ comparativ cu persoanele cu insulinorezistenţă şi
DZ (16). În studiul UKPDS, LDL-colesterolul a fost cel mai predictiv factor al RCV la
pacienţii cu DZ tip 2. Rezultatele UKPDS au demonstrat că o creştere a LDL-col cu 1mmol/l
(38,7 mg/dl) a fost însoțită de o creştere de 57% a RCV (33).
Non HDL Col – definit prin concentraţia LDL Col + VLDL Col (Col total – HDL Col),
reflectă concentraţia de colesterol din toate lipoproteinele considerate aterogene și pare a fi
un mai bun predictor al mortalităţii prin boli CV decât LDL Col (34).
 Valoarea predictivă pentru riscul de boală CV a ApoB 100 este controversată. O
metaanaliză efectuată pe un lot mare de pacienţi a indicat creşterea RCV cu 32% la bărbaţi şi
76% la femei prin creşterea cu 1mmol/l a trigliceridelor. După corecţie pentru HDL
colesterol, RCV a devenit 37% la femei şi 14% la bărbaţi, rămânând, însă, semnificativ
statistic (35).
HDL Colesterolul are un efect protector asupra bolii coronariene. Numeroase studii au
confirmat relaţia inversă semnificativă şi independentă între concentraţia HDL Col şi
incidenţa CIC, relaţia HDL colesterol şi CIC este mai evidentă la sexul feminin decât la cel
masculin (36).

III.3 Prediabetul şi riscul cardiometabolic

O preocupare tot mai mare există în ceea ce privește RCV anterior apariției DZ, din
stadiul de prediabet, caracterizat prin rezistență marcată la insulină. Steven Haffner de la
Universitatea din Texas Health Science Center din San Antonio a rezumat unele dintre aceste
date (37). În investigațiile sale, a descoperit că în stadiul de prediabet cu insulinorezistență
există factori cardiovasculari, ca de exemplu hipertrigliceridemie, HDL - colesterol scăzut, la
aceleași niveluri de glucoză.
RCM este prezent încă înainte de prediabet şi se accentuează progresiv odată cu apariţia
prediabetului. Evoluţia spre DZ tip 2 se produce în 25% din cazuri, 25% revin la normal, iar
50% rămân în stadiul de prediabet (38). Afectarea macrovasculară precede momentul
debutului DZ, fiind evidenţiată în stadiul de prediabet, numeroase studii demonstrând
relevanţa hiperglicemiei postprandiale pentru apariţia precoce a aterosclerozei şi deci a
creşterii RCV. Glicemia postprandială aduce mai multe informaţii asupra riscului de boală
cardiovasculară decât glicemia a jeun, iar nivelele crescute ale glicemiei postprandiale
informează asupra creşterii RCV la subiecţii cu glicemie a jeun normală. Studiul japonez
Funagata a arătat că alterarea toleranţei la glucoză şi nu glicemia bazală modificată reprezintă
factor de RCV la lotul studiat (etnicitatea putând juca un rol important în determinismul
prediabetului asupra bolii CV) (39). În Honolulu Heart Study mortalitatea şi incidenţa
infarctului miocardic a avut o creştere paralelă cu creşterea glicemiei la o oră după încărcarea
cu glucoză (40). Studiile Bedford şi Framingham au arătat că IGT poate să fie predictivă, la
femei, pentru un risc crescut de boală coronariană. Chicago Heart Study, incluzând
aproximativ 12.000 bărbaţi albi fără antecedente de DZ a arătat că riscul de mortalitate prin
boală CV este mai crescut la bărbaţii albi cu hiperglicemie asimptomatică (glicemia la o oră
>11,1mmol/l) în comparaţie cu bărbaţii cu glicemie post TTGO mică (<8,9mmol/l) (41).
 Cea mai convingătoare dovadă între relaţia dintre IGT şi creşterea RCV a venit din
rezultatele studiului DECODE (42). Rata deceselor de orice cauză datorată bolii CV a fost
mai mare la subiecţii cu DZ diagnosticaţi prin glicemia la două ore după încărcare cu glucoză
decât la cei care nu îndeplineau acest criteriu. Creşterea semnificativă a mortalităţii a fost
observată la pacienţii cu IGT, în timp ce nu au existat diferenţe ale mortalităţii între subiecţii
cu IFG şi glicemia a jeun normală.
III.4. Diabetul şi riscul cardiovascular
DZ reprezintă un FR independent pentru bolile CV pentru ambele sexe. La pacienţii cu
DZ principala cauză de morbiditate şi mortalitate o reprezintă bolile CV (CIC, AVC,
arteriopatia periferică). Rata mortalităţii de cauză CV la indivizii cu DZ este de 2-4 ori mai
mare decât la populaţia fără DZ. Aceeași situație este întâlnită și în cazul bolii coronariene la
persoanelor cu DZ faţă de persoanele fără DZ. În populaţia generală, bărbaţii au un risc
pentru boala coronariană de 2-5 ori mai mare decât femeile. La pacienţii cu DZ, femeile au
un risc mai crescut de boală coronariană faţă de bărbaţi, neexistând încă o explicaţie clară.
Framingham Study a fost primul studiu care a demonstrat că femeile cu DZ îşi pierd protecţia
faţă de boala coronariană comparativ cu bărbaţii.
Accidentele vasculare cerebrale sunt de două ori mai frecvente la persoanele cu DZ şi
HTA, decât la persoanele care nu au DZ, dar au HTA (43). De asemenea, subiecţii cu DZ au
o creştere a incidenţei bolii vasculare periferice de 2-4 ori mai mare şi un risc de 15-40 ori
mai mare pentru amputaţii ale membrelor inferioare comparativ cu populaţia generală.
Conform recomandărilor europene riscul arterial indus de hiperglicemie se va aprecia prin
valoarea HbA1c (27) (Tabelul 15).

Tabelul 15. Riscul arterial şi nivelul hemoglobinei glicozilate

Risc HbA1c%
Crescut >8,5
Moderat 6,5-8,5
Scăzut <6,5

În DZ tip 1, microalbuminuria este corelată cu gradul şi durata hiperglicemiei.

Asocierea acesteia cu creşterea mortalităţii şi morbidităţii CV este semnificativă. În DZ tip 2,
microalbuminuria este considerată ca un factor independent al mortalităţii CV, al cardiopatiei
ischemice şi accidentelor vasculare cerebrale. Se consideră că microalbuminuria reprezintă
un marker al lezării precoce a endoteliului vascular (Tabelul 16).
 Tabelul 16. Riscul arterial rezultat din nivelul eliminării renale de albumină
Riscul Albumină mg/24h Albumină/creatinină mg/mmol-1
>2,5 (bărbaţi)
Crescut 30-300 mg/24h
> 3,5 (femei)
< 2,5 (bărbaţi)
Scăzut <30 mg/24h
< 3,5 (femei)

III.5 Sindromul metabolic si riscul cardiometabolic

Sindromul metabolic (SM) se definește ca o entitate complexă care presupune existența
unui cumul de factori de risc cardiovasculari și metabolici reprezentati de: obezitatea
abdominală, insulinorezistența, hipertensiunea arterială (HTA), dislipidemia (44). Prezența
SM se corelează cu riscul de boli cardiovasculare la persoanele fără DZ, precum și la cei cu
DZ de tip 2 (45 - 49).
Elementul cheie pentru dezvoltarea SM pare a fi prezența insulinorezistenței..
Există mai multe definiții ale SM (34-36), cel mai recent fiind consensul Federației
Internaționale de Diabet (IDF) (50).
SM se definește în accord cu criteriile National Cholesterol Education Programs –
Adult Treatment Panel III (NCEP-ATP III) ca prezența unei combinații a cel puțin trei
componente:
- Obezitatea abdominală – circumferința abdominală (CA) > 102 cm la bărbați și > 88
cm la femei
- Creșterea trigliceridelor serice (TG) ≥ 150mg/dl
- Scăderea HDL – colesterolului < 50mg/dl la femei și < 40mg/dl la bărbați
- Creșterea tensiunii arteriale ≥ 130/85 mmHg
- Creșterea glicemiei a jeune ≥ 100mg/dl
Țesutul adipos visceral este un organ activ metabolic, iar obezitatea abdominală este un
FR independent pentru dezordinile metabolice prezente în SM (51, 52) care se asociază cu
dezvoltarea bolii cardiovasculare și a DZ tip 2 la copii, adolescenți și adulți (53-55).
SM se întâlnește la peste 25% din populaţia adultă a lumii. În paralel cu creşterea
prevalenţei obezităţii prevalenţa SM la copii şi la adolescenţi creşte îngrijorător. Aproape
25% din adulţii americani au SM conform criteriilor ATP III de diagnostic, prevalența
acestuia crescând apoi la 40% după vârsta de 60 ani (43). În Romania prevalența SM, asa
cum reiese din studiul epidemiologic national PREDATORR, este de 38.50 % (37.04–39.96),
ușor mai mare la femei, comparativ cu bărbații. (56)
 Interacţiunea factorilor genetici cu factori câştigaţi (stilul de viaţă pro-risc) induc o serie
de anomalii metabolico-funcţionale (insulinorezistenţă, hiperinsulinism, disfuncţie celulară
adipocitară, miocitară, hepatocitară, endotelială, a sistemelor incretinic şi endocanabinoid)
care conferă un risc înalt de apariţie a bolilor CV şi metabolice. Asocierea frecventă a SM şi
DZ şi creşterea RCV în condiţiile asocierii lor au condus recent la ipoteza că DZ tip 2
reprezintă o formă severă a SM.
Ample studii populaţionale au demonstrat creşterea cu 65-93% a riscului de BCV şi cu
27-37% a riscului de mortalitate totală în prezenţa SM şi dublarea riscului de BCV şi boală
coronariană în condiţiile asocierii şi a DZ tip 2 (57). Această creştere excesivă a riscului a
sugerat ideea că SM ar putea fi folosit ca instrument de cuantificare a RCV, fiind propusă în
anul 2006 chiar şi o diagramă de stratificare a RCV (scorul DESIR) (58).
SM reprezintă un FR “multiplex” ce augmentează RCV comparativ cu existența izolată
a FR tradiţionali, iar asocierea cu DZ tip 2 determină un risc adiţional de evenimente CV şi
de mortalitate.
Există studii internaţionale care au demonstrat ameliorarea RCM, a bolii CV prin
prevenirea DZ tip 2. De asemenea, rezultatele studiului STENO 2, singurul studiu cu
intervenţie multifactorială, intensiv, (59) a demonstrat că managementul clinic care vizează
mai mulţi FR cu scopul atingerii cât mai rapide a obiectivelor şi menţinerea acestora, a avut
drept rezultat reducerea cu 20% a riscului de apariţie a evenimentelor CV.

PREDICŢIA RISCULUI CARDIOMETABOLIC

Actual nu există nici o metodă care să utilizeze toţi factorii de RCM cunoscuţi pentru a
cuantifica riscul CV sau riscul diabetogen. Cuantificarea RCV este un deziderat de aur pentru
managementul clinic, deoarece posibilitatea încadrării precise a pacientului într-o clasă de
risc permite o conduită adecvată țintită clasei de risc respective (60). Cuantificarea RCV la
persoanele cu DZ şi cu boală CV nu are relevanţă, întrucât riscul este oricum foarte crescut.
Actual sunt disponibile mai multe metode acceptate de ghidurile clinice internaţionale
pentru calculul RCV: scorul Framingham, diagrama SCORE, scorul UKPDS, modelul
Archimedes. Opțiunile pentru cuantificarea RCV sunt:
- pentru populaţia generală şi în DZ tip 1: scorul Framingham şi diagramele SCORE;
- pentru pacienţii cu DZ tip 2: softul UKPDS;
- pentru pacienţii cu SM: diagrama DESIR;
Pentru cuantificarea riscului diabetogen sunt disponibile 3 modele de predicţie a DZ tip 2:
 - FINDRISC: Finnish Diabetes Risk Score care figurează în recomandările comune
ESC/EASD ca metodă de depistare a persoanelor cu risc înalt de a se diagnostica cu DZ tip 2
(61, 62);
- Diabetes Risk Test, chestionar de screening pentru DZ şi prediabet, validat pentru
populaţia nord-americană, un chestionar ce cuprinde 7 întrebări simple prin care se identifică
3 clase de risc (foarte scăzut, moderat şi crescut) (63);
- Diabetes PHD (Personal Health Decision) Tool, bazat pe programul Archimedes.
I.6.1. Scorul Framingham (64,65)
Utilizează ca factori de risc sexul, vârsta, starea de fumător, valoarea HDL
colesterolului, a colesterolul total și valoarea tensiunii arteriale sistolice (Figura 1);
Oferă predicţie de morbiditate pe 10 ani numai pentru teritoriul coronarian (Tabelul 17,
Tabelul 18).

Figura 1. Scorul Framingham (NCEP, ATP III, 2001)

Tabelul 17. Stratificarea în clase de risc
RISC PROCENT (%)
Scăzut < 10%
Moderat 10 -20%
Crescut ≥ 20%
 Tabelul 18. Avantajele și dezavantajele Scorului Framingham
AVANTAJE DEZAVANTAJE
● uşor de utilizat ● nu poate fi extrapolat la nivelul populației generale
● ia în considerare terapia deoarece a fost realizat doar pe populaţia americană, care
antihipertensivă a fost inclusă în studiul Framingham;
● subevaluează riscul la persoanele cu mai mulţi FR
moderat exprimaţi sau un singur FR puternic exprimat;
● nu este predictiv pentru teritoriul cerebrovascular.

I.6.2. Diagramele SCORE (Systematic COronary Risk Evaluation) (66)

Sunt folosite ca metode de predicţie în Europa, oferite în două variante. O variantă

utilizează valoarea colesterolul total (Figura 2), iar a doua variantă utilizează raportul
colesterol total/HDL colesterol (Figura 3).
Aceste diagrame oferă predicţie pe 10 ani asupra mortalităţii cardiovasculare utilizând
5 factori de risc: sexul, vârsta (35-74 ani), starea de fumător sau nefumător, valoarea
colesterolui total (sau Col/HDL Col), TA sistolică (Tabelul 19, Tabelul 20). În mod natural,
riscul de evenimente totale (fatale și nonfatale) este mai mare și clinicienii cer frecvent ca
acest lucru să fie cuantificat. Datele SCORE indică că riscul total al evenimentelor CV este
de aproximativ trei ori mai mare decât riscul CVD fatal pentru bărbați, astfel încât un risc
SCORE de 5% evenimente CV fatale se traduce într-un risc de mortalitate CV plus
evenimente non-fatale CV de 15%; multiplicatorul este de aproximativ patru la femei și ceva
mai mic decât trei la persoanele în vârstă, în care un prim eveniment este mai probabil să fie
fatal (67)
Tabelul 19. Stratificarea în clase de risc
RISC PROCENT (%)
Scăzut <1%
Moderat 1–5%
Crescut ≥5%
 Tabelul 20. Avantajele și dezavantajele diagramelor SCORE
AVANTAJE
● estimează riscul pentru toate bolile
CV nu numai pentru boala coronariana,
uşor de folosit,
● se poate utiliza la populaţia
europeană,
● oferă informații cu privire la ponderea
FR în determinarea RCV,
● oferă obiectivele terapeutice adecvate
automat, pe baza RCV calculat. Sunt
disponibile 2 variante de calcul al
SCORE folosind ca FR: Col total sau
raportul Col total/HL Col;
DEZAVANTAJE
● estimează numai riscul de boli CV
fatale (nu ia în calcul evenimentele
nonfatale),
● subestimează riscul la persoanele cu
DZ, SM, la rude ale persoanelor cu
boală CV prematură,
● nu sunt incluşi în calculul riscului și
alţi FR importanţi: DZ, markeri ai
echilibrului metabolic,
microalbuminuria, TG, terapie
antihipertensivă, hipertrofia ventriculara
stângă.
● Rezultatele sunt extrapolate la
România, întrucât România nu a fost
inclusă în studiu și nu sunt disponibile
diagrame naţionale de RCV;

Figura 2. Diagrama SCORE. Riscul pe 10 ani pentru boală CV fatală, în

regiunile Europei cu risc crescut (Col)
 Figura 3. Diagrama SCORE. Riscul pe 10 ani pentru boală CV fatală, în regiunile
Europei cu risc crescut (Col/HDL col)

I.6.3. Softul UKPDS – UKPDS Risk Engine (68)

Este o metodă de predicţie specifică pentru pacienţii cu DZ tip 2 (Tabelul 20, Tabelul
21, Figura 4) care oferă predicţie pentru morbiditatea coronariană, morbiditatea
cerebrovasculară, mortalitatea coronariană și mortalitatea cerebrovasculară
Acest soft utilizează 10 factori de risc: sex, vârstă, durata DZ, starea de fumător,
etnicitatea, fibrilaţia atrială, HbA1c, colesterol total (CT), HDL colesterol, tensiune arterială
sistolică (TAS).
Tabelul 20. Stratificarea în clase de risc
RISC PROCENT (%)
Scăzut < 15 %
Moderat 15 – 30 %
Crescut ≥ 30 %

Tabelul 21. Avantajele și dezavantajele Softului UKPDS – UKPDS Risk Engine

AVANTAJE DEZAVANTAJE
Foloseşte atât date despre DZ (vechime, echilibru Necesită existenţa unui computer.
glicemic) cât şi prezenţa fibrilaţiei atriale.
 Figura 4. UKPDS Risk Engine

I.6.4. Modelul Archimedes (69)

Modelul Arhimedes este rezultatul analizei mai multor studii clinice, randomizate,
având ca subiecţi pacienţi cu disglicemie și calculează riscul individual de apariţie a bolii CV
(IM, AVC); a DZ și a complicaţiilor microvasculare ale DZ.
Apreciază RCV și RCM pe o perioadă lungă, respectiv 30 ani. Folosește peste 20 de
indicatori, inclusiv medicaţia concomitentă, gradul de efort fizic, FPG la diagnosticul DZ,
prezenţa simptomatologiei clinice la diagnostic, sex, înălţime, greutate, vârstă, etnicitate,
antecedente heredocolaterale (AHC) de DZ și BCV, TAS şi TAD, Col total, Col HDL, Col
LDL, condiţia de fumător, gradul de activitate fizică, HbA1c, examenul piciorului, examenul
fundului de ochi (FO) anual etc.
Poate fi folosit atât de medic cât și de pacient, în scop educativ, deoarece prin
vizualizarea grafică a scăderii riscului se poate informa și convinge mai ușor de importanţa
controlului fiecărui FR.
I.6.5. ASCVD Risk Estimator +

Acesta este un nou estimator al riscului de a dezvolta ateroscleroza ± boală CV, în

următorii 10 ani. El este elaborat de American College of Cardiology (ACC) și American
Heart Association (AHA), în 2013 și actualizat în anul 2018. ASCVD Risk Calculator se
folosește numai pentru pacienții fără boală aterosclerotică CV (ASCVD) și nivele de LDL de
70-189 mg/dL (1.81-4.90 mmol/L). Ia în calcul numeroase date clinice, biologice, eventualul
răspuns terapeutic și previzionează evoluția fiecărui subiect în funcție de tratamentul urmat,
dând și recomandări de tratament. Evenimentele cardiace și accidentul vascular cerebral sunt,
de obicei, cauzate de boala CV aterosclerotică (ASCVD). ASCVD se dezvoltă datorită
acumularii uneor plăci aterosclerotice, ce conțin colesterol. În timp, aceste placi se pot întări
și strâmtora arterele. Medicul va evalua riscul de ASCVD (presupunând că subiectul nu o are
deja). Când riscul de atac de cord sau accident vascular cerebral este suficient de mare, se va
stabili necesitatea unui tratament. Date folosite: Vârsta: 40-75 ani, sex, rasă, fumat, colesterol
total, HDL cholesterol, TA sistolică, tratament antihipertensiv. După stabilirea RCV se va
discuta cu pacientul: potențialele beneficii de reducere a riscurilor, atât prin OSV cât și prin
tratament medicamentos; potențial de efecte adverse și interacțiuni medicamentoase;
gestionarea altor factori de risc; preferințele pacientului etc (70)

• Calcifierea arterelor coronariene (CAC) este un indicator pentru riscul cardiovascular

calculat cu ajutorul unei investigații de tip CT, fără substanță de contrast.

• Un risc CAC = 0 corespunde unui pacient asimptomatic, care are un risc minim de
evenimente cardiovasculare precum infarctul miocardic.

• Un scor CAC ≥ 100 corespunde unui risc crescut de evenimente cardiovasculare în

următorii 2 până la 5 ani.

• Lipsa certitudinii tipului de strategie de tratament indică măsurarea gradului de

calcifiere la nivel coronarian (CAC).

• Pentru un scor CAC ≥ 100, este indicată instituirea tratamentului cu statine.

I.6.6. Scorul finlandez FINDRISC (Figura 5)

Figura 5. FINDRISC- Scorul finlandez, de estimare a riscului de DZ tip 2

 CONTROLUL RISCULUI CARDIOVASCULAR/CARDIOMETABOLIC

Riscul cardiovascular/cardiometabolic poate fi controlat prin următoarele căi:

• OSV: transformarea SV din pro-risc în anti-risc, indiferent dacă este sau nu necesar şi
tratament medicamentos.

• farmacoterapia controlului glicemic: obţinerea unui control glicemic strict, cu atingerea

obiectivelor terapeutice conform ghidurilor în vigoare.

• farmacoterapia HTA: toţi pacienţii cu DZ vor fi trataţi cu IECA sau ABRs. Dacă nu sunt
atinse obiectivele terapeutice, asocierea altor clase de medicamente (betablocante, diuretice,
blocanţi de calciu) este necesară şi recomandată.

• farmacoterapia supraponderii/obezităţii: terapia comportamentală şi medicamentoasă (în

special în cazul pacienţilor cu risc foarte crescut).

• farmacoterapia DLP: la persoanele cu risc crescut terapia medicamentoasă se introduce

odată cu OSV.

• Farmacoterapia de antiagregare plachetară: Asociaţia Cardiologilor Americani recomandă

la toţi pacienţii cu RCV>10% tratament cu doze mici de aspirină, dacă aceasta nu este
contraindicată. Când există boală CV şi când riscul este foarte crescut, dacă aspirina este
contraindicată se recomandă clopidogrel.

Bibliografie

1. Dincă M, Moța M. Patologia Nutrițional Metabolică. Editura Medicală Universitară Craiova, 2010.

2. Patsch J. Influence of lipolysis on chylomicron clearance and HDL cholesterol levels. Eur Heart J
1998; 19(Suppl H): H2-H6.
3. Valiy-Nagy K, Harris C, Swift LL. The assembly of hepatic VLDL: evidence of a role for the Golgi
apparatus.Lipids. 2002; 37: 879-884.
4. Olofsson SO, Boren J. Apolipoprotein B100: a clinically important apolipoprotein wich assembles
atherogenic lipoproteins and promotes the development of atherosclerosis. J Int ern Med 2005; 258:
395-410.
5. Lewis GF, Rader DJ. New insights into regulation of HDL metabolism and revers cholesterol transport.
Circ Res 2005; 96: 1221-1232.
6. Maria Moţa. Compendiu. Diabet zaharat, nutriţie, boli metabolice. Editura Medicală Universitară
Craiova 2001; pag 247-252.
7. Istvan ES, Deisenhoffer J. Structural mechanism for statin inhibition of HMG-CoA reductase. Science
2001; 292: 1160-1164.
8. Staels B, Dallongeville J et al. Mechanism of action of fibrates on lipid and lipoprotein metabolism.
Circulation 1998; 98: 2088-2093.
9. Carlson LA. Nicotinic acid: the broad spectrum drug. A50th anniversary review. J Intern Med 2005;
258: 94-114.
10. Jacobson TA. Secondary prevention of coronary artery disease with omega-3 fatty acids. Am J Cardiol
2006; 98: 3i-18i.
11. Witztum JL, Steinberg D. The oxidative modification hypothesis of atherosclerosis: does it hold for
humans? Trends cardiovasc Med 2001; 11: 93-102.
12. Boden WE. HDL cholesterol as an independent risk factor in cardiovascular disease: assessing the data
from Framingham to the Veterans Affairs High –Density Lipoprotein Intervention Trial. Am J Cardiol
2000; 86: 19L-22L.
13. Barter PJ, Nichills S, Rye KA. Antiinflammatory properties of HDL. Circ Res 2004; 95: 764-772.
14. Havel RJ. Role of triglyceride-rich lipoproteins in progression of atherosclerosis. Circulation 1990; 81:
694-696.
15. Liu J, Sempos CT, Donahue RP. Non-HDL and VLDL cholesterol and their risk predictive values in
coronary heart disease. Am J Cardiol 2006; 291: 1363-1368.
16. Berglund L, Ramakrishnan R. Lipoprotein(a). An elusive cardiovascular risk factor. Arteroscler
Thromb Vasc Biol 2004; 24: 2219-2226.
17. Chahil TJ, Ginsberg GN. Diabetic dyslipidemia. Endocrinol Metab Clin N Am 2006; 35: 491-510.
18. Haffner SM. Lipoprotein disorders associated with type 2 diabetes mellitus and insulin resistance. Am J
Cardiol 2002; 90: 55i-61i.
19. Taskinen MR. Diabetic dyslipidaemia: from basic research to clinical practice. Diabetologia 2003; 46:
733-749.
20. Ginsberg HN, Zhang Y-L, Hernandez-Ono A. A metabolic syndrome: focus on dyslipidaemia. Obesity
2006; 14: 41S-49S.
21. Avramoglu RK, Basciano H, Adeli K.Lipid and lipoprotein dysregulation in insulin resistant states.
Clin Chim Acta 2006; 368: 1-19.
22. Misra A, Vikram NK. Clinical and pathophysiological consequences of abdominal adiposity and
abdominal adipose tissue depots. Nutrition 2003; 19: 457-466.
23. Hansson GK. Inflammation, atherosclerosis and coronary artery disease. N Engl J Med 2005; 352:
1685-1695.
24. Pradhan AD, Manson JE et al. C-reactive protein, interleukin 6 and risk of developing type 2 diabetes
mellitus. JAMA 2001; 286: 327-334.
25. Maria Moţa. Diabet zaharat, nutriţie, boli metabolice. Ed Medicală Universitară Craiova, 2002.
26. Yeoh SM, Cameron DP, Prins JB. The elusive enzyme for central obesity: 11-beta hydroxysteroid
dehydrogenase (HSD) type 1. Presented at the 18th International Diabetes Federation Congress; August
24-29, 2003; Paris, France. Poster 1717.
27. Beckley ET. New ADA Initiative Moves Beyond Metabolic Syndrom. Cariometabolic risk proposed as
umbrella term for diabetes riskfactors DOC News 2006; 3: 1.
28. Hâncu N, Cristina Niţă. Riscul cardiovascular în diabetul zaharat. Ed.Echinox, Cluj Napoca 2008.
29. Expert Panel on Third Report of the National Cholesterol Education Program (NCEP). Detection,
evaluation and treatment of high blood cholesterol in adults. NIH Publication 2001; No. 01-3670.
30. International Diabetes Federation. Diabetes and Cardiovascular Disease: Time to Act; 2001; available
at: http://www.idf.org/home/index.cfm?node=1158.
31. Krentz AJ, Clough G, Byrne CD. Interactions between microvascular and macrovascular disease in
diabetes: pathophysiology and therapeutic implications. Diabetes Obes Metab 2007; 9: 781-791.
32. Hâncu N, Niţă C, Roman G. Farmacoterapia controlului glicemic în diabetul zaharat tip 2 în: Hâncu N,
Roman G, Vereşiu IA, editors. Farmacoterapia diabetului zaharat. Cluj Napoca: Editura Echinox 2008;
201-321.
33. Bonetti PO, Lerman LO, Lerman A. Endothelial dysfunction: a marker of atherosclerotic risk.
Arterioscler. Thromb Vasc Biol 2003; 23: 168-175.
34. Lee ET, Howard BV, Wang W, Welty TK, Galloway JM, Best LG, Fabstz RR, Zhang Y, Yeh JL,
Devereux RB. Prediction of coronary heart disease in a population with high prevalence of diabetes
and albuminuria: the Strong Heart Study. Circulation 2006; 113: 2897-2905.
35. 18. Turner RC, Millns H, Neil HA, Stratton IM, Manley SE, Mathews DR, Holman RR. Risk factors
for coronary artery disease in non-insulin dependent diabetes mellitus: United Kingdom Prospective
Diabetes study (UKPDS: 23) BMJ 1998; 316: 823-828.
36. 19. Cui Y, Blumenthal RS, Flaws JA, et al. Non-high-density lipoprotein cholesterol level as a
predictor of cardiovascular disease mortality. Arch Intern Med 2001; 161: 1413-1419.
37. Lars Ryde´n, Co-Chairperson, Eberhard Standl, Co-Chairperson, Małgorzata Bartnik, Greet Van den
Berghe, John Betteridge, Menko-Jan de Boer, Francesco Cosentino, Bengt Jo¨nsson, Markku Laakso,
Klas Malmberg, Silvia Priori, Jan Stergren, Jaakko Tuomilehto, Inga Thrainsdottir. Guidelines on
diabetes, pre-diabetes, and cardiovascular diseases: executive summary. The Task Force on Diabetes
and Cardiovascular Diseases of the European Society of Cardiology (ESC) and of the European
Association for the Study of Diabetes (EASD), European Heart Journal 2007; 28: 88-136.
38. Petrone A, Zavarella S, Capizzi M, et al. Adiponectin gene is associated with obesity and obesity
correlated traits in childhood. Presented at the 18th International Diabetes Federation Congress; August
24-29, 2003; Paris, France. Abstract 388.
39. Dana Dabelea, Susanne Fenselau, Stuart Gray, Nicolae Hîncu, Barbara V. Howard, James Howard,
Jurgen Schrezenmeir, Marja-Riitta Taskinen. Actualităţi în lipidologie. Editura Mirton Timişoara
1999.
40. Nathan DM, Davidson MB, De Fronzo RA, et al. Impaired fasting glucose and impaired glucose
tolerance: implications for care. Diabetes Care 2007; 30: 753-759.
41. Tominaga M, Eguchi H, Manaka H, et al. Impaired glucose tolerance is a risk factor for cardiovascular
disease, but not impaired fasting glucose. The Funagata Diabetes Study. Diabetes Care 1999; 22: 920–
924.
42. Rodriguez BL, Lau N, Burchfiel CM. Glucose intolerance and 23-year risk of coronary heart disease
and total mortality. Honolulu Heart Program. Diabetes Care 1999; 22:1262-1265.
43. The DECODE Study Group. Gender difference in all-cause and cardiovascular mortality related to
hyperglaemia and newly-diagnosed diabetes. Diabetologia 2003; 46: 608–617.
44. AACE/ACE Consensus Statement. Endocrine Practice. Vol 24 No. 1, January 2018
45. Isomaa B, Almgren P, Tuomi T, Forsen B, Lahti K, Nissen M, Taskinen M-R, Groop L.
Cardiovascular morbidity and mortality associated with the metabolic syndrome. Diabetes Care
24:683–689, 2001
46. Lakka H-M, Laaksonen DE, Lakka TA, Niskanen LK, Kumpusalo E, Tuomilehto J, Salonen JT. The
metabolic syndrome and total and cardiovascular disease mortality in middle-aged men. JAMA
288:2709–2716, 2002
47. Sattar N, Gaw A, Scherbakova O, Ford I, O’Reilly DSJ, Haffner SM, Isles C, Macfarlane PW, Packard
CJ, Cobbe SM, Shepherd J. Metabolic syndrome with and without c-reactive protein as a predictor of
coronary heart disease and diabetes in the west of scotland coronary prevention study. Circulation
108:414–419, 2003
48. JM, Girman C, Rhodes T, Nijpels G, Stehouwer CDA, Bouter LM, Heine RJ. Metabolic syndrome and
10-year cardiovascular disease risk in the Hoorn Study. Circulation 112:666–673, 2005
49. Saely CH, Aczel S, Marte T, Langer P, Hoefle G, Drexel H. The metabolic syndrome, insulin
resistance, and cardiovascular risk in diabetic and nondiabetic patients. J Clin Endocrinol Metab
90:5698–5703, 2005
50. Alberti KGMM, Zimmet P, Shaw J. Metabolic syndrome: a new world-wide definition: a consensus
statement from the International Diabetes Federation. Diabet Med 23:469–480, 2006
51. Amato MC, Giordano C, Galia M, Criscimanna A, Vitabile S, Midiri M et al. Visceral Adiposity Index
(VAI) a reliable indicator of visceral fat function associated with cardiometabolic risk. Diabetes Care,
2010 Abr: 33(4): 920-2.
52. Amato MC, Giordano C, Pitrone M, Galluzzo A. Cut-off points of the visceral adiposity index (VAI)
identifying a visceral adipose dysfunction associated with cardiometabolic risk in a Caucasian Sicilian.
Lipids Health Dis. 2011: 10(183):1-8
53. Lakka HM, Laaksonen DE, Lakka TA, Niskanen LK, Kumpusalo E, Tuomilehto J, et. Al. The
metabolic syndrome and total and cardiovascular disease mortality in middle-aged men. JAMA. 2002
Dez; 228(21):2709-16
54. Codoner-Franch P, Murria-Estal R, Tortajada-Girbes M,Castillo-Villaescusa C del, Valls-Belles V,
Alonso- Iglesias E. New factors of cardiometabolic risk inseverely obese children: influence of
pubertal status. Nutr Hosp. 2010; 25(5); 845-51
55. Pitangueira JCD, Silva LR, Santana MLP, Silva MCM, Costa PRF, D`Almeida V et al. Metabolic
syndrome and associated factors in children and adolescents of a Brazilian municipality. Nutr Hosp.
2014; 29:865-872
56. Grundy SM. Metabolic Syndrome Pandemic. Arterioscler Thromb Vasc Biol 2008; 28:629-36
57. S. Popa, M. Moţa, A. Popa, E. Moţa et al. Prevalence of overweight/obesity, abdominal obesity and
metabolic syndrome and atypical cardiometabolic phenotypes in the adult Romanian population:
PREDATORR study. J Endocrinol Invest. 2016 Sep;39(9):1045-53
58. Grundy SM., Krentz AJ, Wong ND. editors. Introduction In Metabolic Syndrome and Cardiovascular
Disease. USA: Informa Healthcare; 2007.
59. Chaoyang N, Ford ES. definition of the metabolic sindrome. Wat’s new and what predicts risk?
Metabolic Syndrome and Related Disorders 2006; 4: 237-251.
60. 48. Hillier TA, Rousseau A, Lange C, et al. D.E.S.I.R. Cohort. Practical way to assess metabolic
syndrome using a continous score obtained from principal components analysis. Diabetologia 2006;
49: 1528-1535.
61. Hâncu N, Cerchizan A. Global Approach to Cardiovascular Risk in Type 2 Diabetic Person. In: N
Hâncu – editor. Cardiovascular risk in Type 2 Diabetes Mellitu. Berlin, Heidelberg, New York;
Springer –Verlag; 2003: 240-76
62. The Task Force on Diabetes and Cardiovascular Diseases of the European Society of Cardiology (ESC)
and of The European Association for The Study of Diabetes. Guideline on Diabetes, Pre- diabetes and
Cardiovascular Diseases: executive summary. Eur Heart J 2007; 28:88-136.
63. Saristo T, Peltonen M, Lindstrom J, Saarikoski L, Eriksson J, et all. Cross sectional evaluation of the
Finnish Diabetes Risk Score: a tool to identify undetected type 2 diabetes, abnormal glucose tolerance
and metabolic syndrome. Diabetes Vascular Dis Res 2005; 2: 67-72
64. American Diabetes Association. Diabetes Risk Test. Available from: http://www. diabetes.org/risk-test
(accesed February 2007).
65. Expert Panel on Third Report on the National Cholesterol Education Program (NCEP) . Detection,
Evaluation and Treatment of high blood cholesterol in adult (Adult Treatment Panel III). NIH
Publication 2001; No 01-3670.
66. Grundy SM et al; National Heart Lung, and Blood Institute; American College of Cardiology
Foundation; American Heart Association. Implications of recent clinical trials for the NCEP ATP III
Guidelines. Circulation 2004;110:227-39.
67. European Guidelines on cardiovascular disease prevention in clinical practice. Joint ESC Guidelines.
2016
68. Third Joint European Societies Task Force on Cardiovascular Prevention in Clinical Practice. European
Guidelines on Cardiovascular Prevention. Eur J of Cardiovasc Prev aand Rehab 2003;10: S1-S78.
69. Stevens JR et al, on behalf of the UKPDS Group. The UKPDS Engine>a model for the risk of
Coronarz Heart Disease in Type II Diabetes (UKPDS 56). Clinical Science 2001; 101: 671-9.
70. https://www.mdcalc.com/ascvd-atherosclerotic-cardiovascular-disease-risk-algorithm-including-
known-ascvd-aha-acc#evidence, accesat în data de 18.06.2020
 CURS 7
HIPERURICEMIA

Definirea termenilor

Hiperuricemiile definesc un grup heterogen de afecţiuni, care au drept element comun

creşterea acidului uric sanguin şi a sărurilor lui (uraţi), însoţită în timp de depozitarea acestora în
ţesuturi [1].

Hiperuricemia asimptomatică se defineşte prin creşterea peste valorile normale a nivelului

acidului uric seric, fără prezenţa artritei gutoase sau a litiazei renale.
Valori normale - la bărbaţi < 7 mg/dl (420 mol/l);
- la femei < 6 mg/dl (360 mol/l).

Artrita acută gutoasă se datorează depunerii intraarticulare de cristale de urat de sodiu şi se

caracterizează printr-un episod unic (foarte rar) sau recurent de mono sau oligoartrită. Afectează cel
mai frecvent prima articulaţie metatarso-falangiană.

Perioada intercritică se defineşte ca acea perioadă ce apare după primul atac de artrită
gutoasă şi se caracterizează prin lipsa simptomatologiei.

Artrita cronică gutoasă (guta cronică tofacee) se caracterizează prin prezenţa artritei cronice
gutoase, a tofilor gutoşi, a litiazei urice, a nefropatiei gutoase. Se datorează depunerii cristalelor de
uraţi intra- şi periarticular, dar şi la nivelul viscerelor.

Litiaza renală urică este determinată de prezenţa calculilor formaţi din uraţi în aparatul
urinar: bazinet, uretră, vezică.

Nefropatia uratică cronică constă în depunerea de uraţi în interstiţiul medular (microtofi) cu

potenţial evolutiv spre fibroză interstiţială şi insuficienţă renală cronică .

Nefropatia uratică acută se datorează precipitării masive de uraţi în tubii colectori renali,
prin supraproducţie şi eliminare crescută de acid uric, în special după chimioterapie şi radioterapie
[2].
Epidemiologie
• Prevalenţa hiperuricemiei este estimată ca fiind între 2 şi 13,2% şi cea a gutei intre 1,3 şi
3,7% în populaţia generală. În România 4,2 % din adulţi prezintă hiperuricemie, iar 16 % din copiii
spitalizaţi pentru diverse afecţiuni au avut hiperuricemie.
• Guta reprezintă 2-5 % din totalul artropatiilor .
• 95 % din cazurile de gută apar la bărbaţi şi numai 5% la femei .
• Cele mai multe atacuri de artrită gutoasă urmeayă după 20 până la 40 ani de hiperuricemie
susţinută cu un vârf al vârstei de debut între 40-60 ani la bărbaţi şi după menopauză la femei
• Ereditatea are un rol important: 25% din pacienţii cu gută au istorie familială pozitivă.
• 90-95% din toate hiperuricemiile sunt primare şi apar în special la bărbaţi. Hiperuricemiile
secundare sunt mai frecvente la femei.
• 20% din pacienţii gutoşi prezintă litiază renală; peste 80 % din aceşti calculi sunt formaţi
exclusiv din uraţi [2].
• Incidenţa şi prevalenţa gutei pare să fie în creştere în întreaga lume, cu o importanţă crescută
a comorbidităţilor: obezitatea, boli cardiovasculare, DZ, HTA [3].

Etiologie. Clasificare
Acidul uric este produsul final de degradare al purinelor la om.
Totalul de urat din corp este rezultatul net dintre cantitatea produsă şi cea eliminată. Producţia
de urat este influenţată de consumul alimentar de purine şi de ratele biosintezei de novo ale
purinelor de la precursorii nonpurinici, turnover-ul acizilor nucleici şi economisirea sa de către
activitatea fosforiboziltransferazei. Uratul format este în mod normal eliminat prin căi urinare şi
intestinale. Când hiperuricemia există, uratul poate precipita şi se depozitează în ţesuturi ca tofi.
(Figura 8.1) [4, 5].
Producţia de urat variază în funcţie de conţinutul în purine al alimentaţiei şi cu ratele
respective de biosinteză, degradare ale acestora. În mod normal, de la două treimi la trei pătrimi din
uratul produs este eliminat prin rinichi şi mare parte din cel rămas este eliminat prin intestine.
 Figura 8.1. Totalul uratului din corp este rezultatul net dintre producţia şi excreţia de urat.

Rinichiul elimină uratul şi menţine o balanţă fiziologică a acestuia în plasmă prin utilizarea
unor transportori specifici – OATs (organic anion transporters). Aceştia includ URAT 1 (urate
transporter 1) şi hUAT (human acid uric transporter).
Pentru eliminarea renală a acidului uric este propus un model cu 4 componente ce include
filtrarea glomerulară, reabsorbţia tubulară, secreţia şi reabsorbţia postsecreţie. (Figura 8.2.) [4, 5].

Figura 8.2. Eliminarea renală a acidului uric

Aproximativ între 8-12% de urat filtrat de glomeruli este eliminat prin urină ca acid uric.
După filtrare, între 98-100 % de urat este reabsorbit. Aproximativ jumătate din uratul reabsorbit
este secretat înapoi în tubul proximal şi 40-44 % din acesta este din nou reabsorbit.
Concentraţia de urat seric variază cu vârsta şi sexul. La copii uratul seric este de 3-4mg/dl.
Nivelurile încep să se ridice în timpul pubertăţii la bărbaţi, dar rămân scăzute la femei până la
menopauză. Cauza acestor variaţii în funcţie de sex nu este complet înţeleasă, ea este datorată în
mare parte excreţiei funcţionale crescute de uraţi la femei şi este atribuită influenţei hormonale.
Valorile medii ale uratului seric la bărbaţii adulţi şi la femeile în premenopauză sunt 6mg/dl. După
menopauză, valorile pentru femei cresc, fiind apropiate de cele ale bărbaţilor. Concentraţiile la adult
cresc continuu cu timpul şi variază cu înălţimea, greutatea, tensiunea arterială, funcţia renală şi
consumul de alcool.
Clasificare etiopatogenică a hiperuriceniilor (după Wingaarden modificat)
Hiperuricemia poate fi clasificată în primară şi secundară.
Hiperuricemia primară
- La copil:
• Sindromul Lesch Nyhan (encefalopatia cu automutilare). Se datorează absenţei sau
insuficienţei enzimei hipoxantin-guanin-phosphoribosyl-transferaya (HPRT), care duce la producţia
excesivă de acid uric. Transmiterea este genetică legată de sex.
• Maladia von-Gierke (glicogeneza tip I cu hiperuricemie). Apare printr-o producţie excesivă
de acid uric, asociată cu o diminuare de excreţie, depozite excesive de glicogen, lipide, hipoglicemii
repetate.
-La adult:
• Hiperuricemie cu excreţie normală de acid uric. Reprezintă 70-80% din gutele primare.
Apare prin producţia excesivă de acid uric datorită unui deficit nedefinit. Ereditate multifactorială,
forme autosomale dominante.
• Hiperuricemia cu excreţie excesivă de acid uric. Reprezintă 20-25% din gutele primare.
Apare prin producţie excesivă de acid uric. Genetica este necunoscută, cauzele sunt multiple.
Hiperuricemia secundară
- Boli hematologice: sindroame mieloproliferative, limfo-proliferative, anemie hemolitică, în
care creşte producţia de acid uric.
- Nefropatii cronice: rinichiul polichistic, insuficienţa renală în care are loc scăderea excreţiei
de acid uric, scăderea masei funcţionale renale.
- Hipertensiunea arterială severă: apare diminuarea excreţiei de acid uric, hiperlactacidemie.
- Medicamente hiperuricemiante:
• Citostatice, radioterapie - cresc catabolismul celular.
• Androgeni, saluretice, vitamina B12 - cresc producţia de uraţi.
• Ciclosporina, tiazidele, furosemidul, ethambutolul, pirazinamida, aspirina (doze mici),
levodopa, acidul nicotinic - scad excreţia de uraţi.
- Boli endocrino-metabolice:
• Deshidratarea, acidoza lactică, cetoza, hipertiroidismul, hiperparatiroidismul, scad
secreţia urinară de uraţi.
- Obezitatea, sarcoidoza , scad secreţia urinară de uraţiş
- În psoriazis, obezitate, hipertrigliceridemie , creşte producţia de uraţiş
- Nutriţională: consumul excesiv de purine, etanol, fructoză duce la creşterea sintezei de
purine.
 Mult mai utilă este clasificarea in relaţie cu mecanismele patofiziologice şi anume: creşterea
producţiei, scăderea excreţiei acidului uric sau combinaţia ambelor.

Tabelul 8.1. Clasificarea patofiziologică a hiperuricemiilor

Supraproducţia de Excreţia scăzută de acid uric Mecanisme
urat combinate
Primară idiopatică Primară idiopatică Deficienţa de
Deficienţă de HFRT Insuficienţa renală glucozo-6-
Activitate crescută a Boala renală polichistică fosfatază
FRPF sintetaza Diabet insipid Deficienţa de
Procese hemolitice Hipertensiune fructozo-1-
Boli limfoproliferative Acidoze (lactică, cetoacidoza diabetică, cetoza de fosfat aldolaza
Boli mieloproliferative înfometare) Alcool
Policitemia vera Berilioza Şoc
Psoriazis Sarcoidoza
Boala Paget Intoxicaţia cu plumb
Glicogenoza III, V şi Hiperparatiroidism
VII Hipotiroidism
Rabdomioliza Toxemia de sarcină
Efort Sindrom Bartter
Alcool Sindrom Down
Obezitate Ingestie de medicamente (Salicilaţi (>2g/zi Diuretice
Alimentaţie bogată în Levodopa Etambutol Pirazinamidă Ciclosporine
purine Acid nicotinic)
Alcool

Creşterea producţiei de urat

Alimentaţia reprezintă o sursă exogenă de purine şi, în acest sens, contribuie la concentraţia
de purine din ser proporţional cu conţinutul său în purine. Restricţia strictă în consumul de purine
reduce concentraţia medie a uratului seric cu cel puţin 1 mg/dl şi excreţia urinară de acid uric cu
aproximativ 200 mg/zi [2, 4, 7]. Deoarece aproximativ 50% de purine ARN şi 25% de purine ADN
ingerate apar în urină ca acid uric, hrana cu conţinut bogat în acizi nucleici are un efect semnificativ
asupra nivelului uratului seric.
Sursele endogene ale producţiei de purine influenţează de asemenea concentraţia uratului seric
Biosinteza purinică de novo, formarea purinelor circulare din structuri necirculare este un proces în
11 paşi ce duce la formarea de inozin monofosfat (IMP) [2,4,6,7]. Primul pas combină
fosforibozilpirofosfat (FRPF) cu glutamina şi este catalizat de activitatea
midofosforiboziltransferazei (amidoFRT). Rata biosintezei purinei şi producţia consecventă de urat
sunt determinate în cea mai mare parte de această enzimă. A doua cale reglatoare este economisirea
bazelor purinice de către hipoxantin fosforiboziltransferaza (HFRT). HFRT catalizează combinaţia
dintre bazele purinice hipoxantina şi guanina cu FRPF pentru a forma ribonucleotidele, respective
IMP şi GMP (guanozin monofosfat) (Figura 8.3.) [4, 6].
Degradarea accelerată a nucleotidelor purinice poate cauza de asemenea hiperuricemie, de
exemplu, în condiţiile unui turnover celular rapid, proliferării, morţii celulelor ca în crizele
leucemice explozive, terapia citotoxică pentru malignitate, hemoliză sau rabdomioliză [2, 4, 6].
Acizii nucleici eliberaţi din celule sunt hidrolizaţi de către activităţile secvenţiale ale nucleazelor şi
fosfodiesterazelor formând monofosfat nucleozide şi apoi sunt degradate la nucleozide, baze şi urat.

Ribozo-5-fosfat + ATP

1. PRPP sintetaza,
5-Phosphoribosyl-1-Pyrophosphate (PRPP) + glutaminã
 2. amildofosforibozil- transferaza,
Feed bck-negativ 5 phosphoribosyl-1-Aminã Feed back-negativ
3. 5 nucleotidaza,
Acid Glicinã Acid
nucleic Formate nucleic 4. adenosindeaminaza,

Acid guanilic Acid inosinic Acid adenilic 5. adeninfosforibozil-transferaza,

(GMP) (IMP) (AMP) 6. purinnucleosid fosforilaza,
 . 
PRPP

PRPP
PRPP

  
Guanozinã Inosina  Adenosina
. Adenina 7. xantinoxidaza,
  8. hypoxantin-guanin-phosphoribosil-transferaza (HPRT).
Guaninã Hipoxantina 2,8 Dioxiadenina

Xantina

Acid uric

Figura 8.3. Metabolismul purinelor şi formarea acidului uric.

(După Harrison editia XIV – modificat)

Hiperuricemia poate rezulta din degradarea excesivă a ATP-ului din muşchiul scheletic după
un efort fizic epuizant sau stări epileptice şi în bolile de tezaurizare a glicogenului tip III, V, şi VII
[4]. Hiperuricemia din infarctul miocardic, inhalarea de fum, sau cea din insuficienţa respiratorie
acută poate fi pusă în legătură cu degradarea accelerată a ATP-ului [4].
Scăderea eliminării de acid uric din organism
Eliminarea acidului uric din organism are loc prin:
- urină: 500-800 mg/zi, când regimul alimentar este normal;
- în intestin se degradează 200 mg de acid uric pe zi;
- la nivelul ţesuturilor este distrusă o cantitate redusă de acid uric.
98 % din indivizii cu hiperuricemie primară şi gută au o defecţiune în eliminarea renală de
acid uric. Aceasta se evidenţiază printr-un raport mai mic decât normal dintre clearance-ul acidului
uric şi rata filtrării glomerulare. Ca urmare, indivizii cu gută excretă cu aproximativ 40 % mai puţin
acid uric decât indivizii fără gută, pentru orice concentraţiie de acid uric [2, 4]. Pentru a atinge o
eliminare echivalentă de acid uric în urină, gutosul trebuie să aibă un acid uric sanguin mai mare cu
1-2 mg % comparativ cu persoanele fără gută. Alterarea excreţiei de acid uric ar putea rezulta
teoretic din: scăderea filtrării glomerulare, descreşterea secreţiei tubulare sau creşterea reabsorbţiei
tubulare.
 Descreşterea filtrării glomerulare a acidului uric nu pare să cauzeze hiperuricemie primară,
dar contribuie la hiperuricemia din insuficienţa renală.
 Descreşterea secreţiei tubulare proximale de urat poate cauza hiperuricemie la indivizii cu
gută, la care nu se cunoaşte o cauză de supraproducţie. Se întâlneşte în cetoacidoza diabetică,
înfometare, intoxicarea cu etanol, acidoza lactică, intoxicaţia cu salicilaţi care sunt acompaniate de
acumularea de acizi organici, care intră în competiţie cu uraţii şi secreţia tubulară.
 Creşterea reabsorbţiei acidului uric distal de zona de secreţie s-a descris la o parte din
gutoşi. Acest mecanism apare în hiperuricemia din depleţia de volum extracelular, cum ar fi în
diabetul insipid şi tratamentul cu diuretice.
Acidul acetilsalicilic în doze mici (1-2g/zi) creşte moderat acidul uric, prin scăderea secreţiei
tubulare a acestuia; în doză moderată (4-5g/zi) aspirina induce uricozurie şi hipouricemie.
Pirazinamida creşte acidul uric prin blocarea aproape completă a secreţiei tubulare. Acidul
nicotinic, etambutolul, etanolul duc la hiperuricemie prin mecanisme renale nedefinite.
Hiperparatiroidismul induce creşterea uricemică prin depozitare de calciu în tubii renali, cu
reducerea secreţiei renale a uraţilor. Consumul excesiv de lipide diminuează clearanceul uraţilor
[2].

Creşterea producţiei de acid uric asociată cu scăderea eliminării uraţilor

Această posibilitate apare prin combinarea celorlalte 2 mecanisme prezentate anterior.
- Un exemplu elocvent îl reprezintă metastazele osoase, care asociază intensificarea
catabolismului nucleoproteinelor (hiperproducţie de acid uric) cu diminuarea excreţiei urinare a
acidului uric datorită hipercalciuriei asociate.
 În deficitul de glucozo-6-fosfatază, enzima care hidrolizează glucozo-6-fosfatul în glucoză,
apare creşterea de uraţi, prin accelerarea degradării ATP în timpul înfometării şi al hipoglicemiei.
Scăderea nivelului nucleozidului monofosfat duce la scăderea feed-back-ului negativ asupra amido-
PRT, accelerând sinteza de novo a uraţilor. Tot deficitul de glucozo-6-fosfatază duce la apariţia
hiperlactacidemiei, care duce la blocarea secreţiei tubulare a acidului uric [2, 6].
- Pacienţii cu intoleranţă ereditară la fructoză, cauzată de deficitul fructozo-1-fosfat-aldolază
dezvoltă hiperuricemie prin ambele mecanisme. La monozigoţi vărsăturile şi hipoglicemia după
ingestie de glucoză pot conduce la insuficienţă hepatică şi disfuncţie tubulară renală proximală.
Ingestia fructozei duce la acumularea de fructozo-1-fosfat, substrat al enzimei care duce la depleţia
de ATP, accelerând catabolismul nucleotidelor purinice şi hiperuricemie. Apare acidoză lactică şi
acidoză tubulară renală, care contribuie la retenţia de uraţi [2, 6].
- Consumul excesiv de alcool induce hiperuricemie, prin ambele mecanisme, la care se poate
asocia un al treilea mecanism: conţinutul crescut în purine al unor băuturi, cum ar fi berea [2, 6].

Mecanisme genetice
Multe întrebări se pun referitor la mecanismele care determină apariţia acestei afecţiuni: de
ce anumiţi pacienţi sunt predispuşi la hiperuricemie, de ce anumiţi pacienţi cu hiperuricemie sunt
predispuşi la gută, dat fiind faptul că cei mai mulţi dintre pacienţii hiperuricemici nu dezvoltă
niciodată gută. Polimorfismul genetic poate fi un răspuns la aceste întrebări.
Transportorul solubil 2A9 denumit si GLUT 9 a fost primul transportor identificat ce
aparţine unei familii de gene SLC 2A de transportori de hexoze [8]. Rolul fiziologic al acestora este
de a transporta glucoza şi fructoza. Studii recente au demonstrat la populaţia caucaziană rolul
variaţiei genetice al SLC 2A9 în controlul nivelului seric al uratului şi în determinarea
susceptibilităţii la gută [9, 10]. Aceste noi informaţii au arătat faptul că SLC 2A9 poate fi un
transportor de acid uric care poate fi inhibat de agenţi uricozurici. Ingestia de fructoză se asociază
cu creşterea riscului de hiperuricemie şi gută [11, 12]. Fructoza este singurul glucid cunoscut a
creşte nivelul de urat seric .
Variaţii genetice ale URAT 1, receptorului β3 adrenergic au fost implicate în creşterea
concentraţiei serice a uraţilor [13]. Implicarea receptorului β3 adrenergic sugerează o legătură între
hiperuricemie şi insulinorezistenţă asociată frecvent acesteia [14].
Deficienţa HGFRT şi creşterea activităţii FRPF sunt de asemeni asociate cu apariţia
hiperuricemiei.
Patogenie
Guta acută rezultă din interacţiunea dintre cristalele de urat şi leucocitele polimorfonucleare şi
implică activarea mecanismelor inflamatorii umorale şi celulare. Complementul seric este activat
atât pe calea clasică cât şi pe cea alternă, ce către cristalele de urat.
Prin interacţiunea cristalelor de urat cu neutrofilele de eliberează enzime lizozomale, radicali
liberi derivaţi din oxigen, leucotriene, metaboliţi ai prostaglandinelor, proteaze, colagenaze.
Neutrofilele fagocitează cristalele de uraţi şi duc la creşterea factorilor chemotactici, care induc un
răspuns marcat al leucocitelor polimorfonucleare în faza iniţială, acută a artritei [2, 7].
În timp celulele fagocitare mononuclare înlocuiesc celulele polimorfonucleare. Aceste celule
vor elibera prostaglandine (PGE2), enzime lizozomale, tumor necrosis factor , IL 1 şi IL-6.
Celulele membranei sinoviale participă în procesul inflamator prin eliberarea unor mediatori
inflamatori , cum ar fi IL-8. Potenţialul inflamator al cristalelor de urat este afectat de prezenţa
proteinelor absorbite. Absorbţia de Ig G purificate cauzează creşterea secreţiei platelare indusă de
cristale, a generării de superoxid, creşte eliberarea de enzime lizozomale de către leucocitele
polimor-fonucleare. Pe de altă parte, apoproteina B, componentă a VLDL, LDL şi IDL, inhibă
stimularea neutrofilelor indusă de cristalele de uraţi.
Apoproteina B nu este în mod normal prezentă în fluidul sinovial şi probabil, în mod normal,
nu poate pătrunde în acest compartiment datorită mărimii ei. Când apare sinovita, molecule mari
incluzând lipoproteinele, intră în spaţiul articular, se leagă de cristalele de urat şi probabil joacă un
rol în finalizarea atacului acut [2, 7].
În ultima perioadă, un rol important în inflamaţie s-a acordat IL-1β. Se cunoaşte încă de mulţi
ani capacitatea cristalelor de urat monosodic de a stimula monocitele şi macrofagele umane în
sinteza IL-1β. Intracelular, cristalele de urat monosodic activează multiple procese care duc la
formarea complexului inflamazonic NALP 3. Acesta este un complex de proteine intracelulare care
sunt activate la expunerea la toxine sau elemente microbiene [15, 16]. Activarea acestor proteine
duc la eliberarea caspase-1 care determină clivajul pro IL-1β în forma activă IL-1β. Răspunsul
inflamator este dependent de un semnal care implică MyD 88 (myeloid differention primary
response protein 88), o proteină adaptoare intracelulară implicând receptorul IL 1. IL-1 β odată
activată declanşează fenomenele inflamatorii (Figura 8.4).
Când hiperuricemia nu este controlată apare guta cronică. Tofii gutoşi sunt formaţi din
agregate de cristale de urat monosodic monohidrat şi sunt în general înconjuraţi de o celulă gigantă
şi o reacţie inflamatorie celulară mononucleară de tip corp străin. Ei iau naştere în structurile
articulare şi periarticulare şi cauzează deformarea şi distrugerea ţesuturilor moi şi dure. În articulaţii
ei duc la distrugerea cartilajului şi osului, inducând modificări degenerative secundare [2].
 Figura 8.4. Implicarea IL-1β în mecanismul inflamaţiei din gută

(Modificat după Rheumatology Oxford University Press 2009 Medscape)

Tablou clinic şi paraclinic

Hiperuricemia evoluează în patru stadii. La concentraţii serice ale uratului >6,8mg/dl
cristalele de uraţi pot începe să se depoziteze reprentând primul stadiu al hiperuricemiei numit
asimptomatic. În timpul acestei perioade depozitele de uraţi pot contribui la alterări organice. Când
s-au dezvoltat suficiente depozite de uraţi şi în prezenţa unor evenimente declanşatoare are loc
eliberarea cristalelor în spaţiul articular, pacientul va suferi un atac acut de gută şi va trece în cel
de-al doilea stadiu numit artrită acută gutoasă. Acest episod se remite şi cel mai probabil se repetă.
Intervalul cuprins între primul atac de artrită gutoasă şi următorul constituie stadiul trei denumit
perioadă intercritică. Al patrulea stadiu este reprezentat de guta avansată care include complicaţii
caracterizate prin apariţia de tofi gutoşi şi artrită cronică.

Hiperuricemia asimptomatică
- Se defineşte prin creşterea izolată a valorilor acidului uric sanguin peste 7mg/dl la bărbaţi,
6mg/dl la femei şi 3,6 mg/dl la pubertate, fără nici o manifestare clinică .
- Se depistează întâmplător sau prin screening la persoanele cu risc: obezi, dislipidemici,
diabetici, hipertensivi, rude ale pacienţilor cu hiperuricemie - gută.
- După 20-30 de ani de hiperuricemie latentă, aproximativ 5% dintre hiperuricemici dezvoltă
gută.
 - Litiaza renală apare înaintea primului episod de gută la 10-40 % din bolnavi.

Artrita acută gutoasă

- Cele mai multe atacuri de artrită gutoasă apar după 20-40 de ani de hiperuricemie susţinută.
Cu cât hiperuricemia este mai mare, cu atât creşte riscul apariţiei gutei
- Primul episod de artrită acută apare la bărbaţii între 40-60 de ani, iar la femei după
menopauză. Apariţia gutei sub 30 de ani la bărbaţi şi înainte de menopauză la femei este atipică şi
se asociază, de obicei defectelor enzimatice moştenite sau bolii renale.
- Artrita acută se caracterizează prin debut brutal, de obicei în cursul nopţii [17, 18], când apar
fenomene inflamatorii acute: durere, eritem, edem, căldură locală, subfebră, hiperestezie cutanată
[17, 19]. Rareori pacienţii raportează un prodrom de câteva ore, cu dureri moderate, insomnie,
agitaţie, nervozitate, epigastralgii, colici renale.
- Primul episod artritic este de obicei monoarticular (86-97% din cazuri), cu afectarea primei
articulaţii metatarso-falangiene în 50-90% din cazuri (podagra) [17, 19].
- Artrita acută gutoasă poliarticulară deşi nu este obişnuită ca primă manifestare, apare cu
frecvenţă crescută în recurenţele ulterioare. Afectarea poliarticulară iniţială este frecventă la
pacienţii la care hiperuricemia şi guta apar secundar bolilor limfo- şi mieloproliferative, sau în caz
de transplant renal, când se administrează tratament cu cyclosporina A.
- Cele mai frecvente articulaţii atinse de atacul acut sunt reprezentate, în ordine
descrescătoare, de: haluce, articulaţiile tarso-metatarsiene, gleznă, călcâie, genunchi, încheietura
mâinii, articulaţiile degetelor mâinii, coatele. Atacurile acute ale umărului, şoldului, coloanei
vertebrale, articulaţiile sacro-iliace, sternoclaviculare, mandibulare sunt rare, cu excepţia pacienţilor
cu forme severe. Bursitele acute pot să apară prepatelar, la nivelul coatelor. Tendonul lui Achilles,
alte tendoane, fascia plantară, nodulii Heberden, pot fi afectaţi. Afectarea periarticulară apare de
obicei la femei.
- Ca factori declanşanţi ai crizei acute se citează: traumatismele, intervenţiile chirurgicale,
supraalimentaţia, consumul de alcool, stresul, infecţiile, curele de slăbire, ingestia unor
medicamente. Uneori atacul acut apare la începerea tratamentului cu allopurinol. Adeseori artrita
acută gutoasă apare în absenţa hiperuricemiei, sau odată cu scăderea rapidă a acidului uric sanguin.
Doze mici de Aspirină utilizate pentru cardioprotecţie pot fi asociate cu precipitarea unui atac de
gută.
- Durerea şi fenomenele inflamatorii ating apogeul în primele 24 de ore şi cedează spontan
într-o perioadă ce variază între 3 până la 14 zle [17, 18, 19]. Sub tratament simptomatologia se
ameliorează, fenomenele inflamatorii dispar, iar tegumentul supraiacent se descuamează furfuraceu.
 - Date paraclinice: VSH crescut, fibrinogen crescut, leucocitoză cu neutrofilie, uratemie
crescută (rareori normală sau scăzută). În neutrofilele din lichidul sinovial se vizualizează cristale
de urat monosodic la microscopul cu lumină polarizată (diagnostic de certitudine).
- Criterii clinice de diagnostic ale artritei acute gutoase: unul sau mai multe episoade de artrită
monoarticulară, urmate de o perioadă intercritică complet lipsită de simptome, rezoluţie rapidă a
sinovitei după tratament cu colchicină, hiperuricemie. Aceste criterii sunt însă puţin specifice.
- Diagnostic diferenţial: cu artrita septică (culturi pozitive din lichidul sinovial); artrita
reumatoidă (factorii reumatoizi prezenţi, contextul clinic); artrita psoriazică (coexistenţa
modificărilor cutanate); artrita lupică (prezenţa în sânge a celulelor lupice, a factorului antinuclear,
a complementului seric scăzut etc); artrozele; tendinitele calcificate. Toate aceste afecţiuni pot
coexista însă cu guta; pseudoguta se poate confunda cu guta, manifestările acute dispar, de asemeni
la colchicină. Prezenţa cristalelor de pirofosfat de calciu în lichidul sinovial precizează diagnosticul;
artrita sau periartrita dată de cristalele de fosfat bazic de calciu sau apatită se pot confunda cu guta.
În aceste situaţii microscopul cu lumină polarizată nu poate preciza cu siguranţă diagnosticul,
întrucât cristalele agregate sunt sub rezoluţia microscoapelor cu lumină standard. Microscopul
electronic poate însă identifica aceste cristale.

Perioada intercritică se defineşte ca acea perioadă ce apare după primul atac de artrită
gutoasă şi durează atât timp cât pacientul este asimptomatic.
Unii indivizi au un singur atac de gută în timpul vieţii, alţii prezintă recurenţe. Deşi intervalul
dintre primul şi al doilea atac poate fi şi de peste 40 ani, ¾ dintre indivizi au un al doilea atac în 2
ani. În evoluţie perioadele intercritice se scurtează şi atacurile acute apar cu frecvenţă crescută, cu
durată mai îndelungată şi implică mai multe articulaţii [2].

Guta cronică tofacee

- Guta cronică apare la pacienţii la care hiperuricemia nu a fost controlată şi apare cu atât mai
frecvent cu cât hiperuricemia este mai severă şi datează de mai multă vreme.
- Guta cronică se caracterizează prin dureri poliarticulare persistente, de intensitate scăzută,
articulaţiile prezentând fenomene inflamatorii acute sau subacute.
- În timpul acestui stadiu la examenul fizic se decelează tofi gutoşi, care apar la 5-10 ani de la
primul atac, la peste 50 % din pacienţii cu uricemie peste 11mg.
- Tofii gutoşi apar ca depozite tisulare semnificative de uraţi şi au aspectul unor tumorete albe
gălbui, nedureroase. Pot fi localizaţi practic în orice regiune, dar cel mai frecvent apar la nivelul
cartilajelor, membranei sinoviale, ţesuturilor moi de la picioare şi mâini, pe pavilionul urechii, faţa cubitală
a antebraţelor, bursa olecraniană.tendonul lui Achile, palme¸ tălpi (Figura 8.5. – 8.8.). Tofii gutoşi pot să
apară, de asemenea, la nivelul limbii, epiglotei, corzilor vocale, cartilajelor aritenoide, corpilor cavernoşi,
preputului penian, aortei, valvelor aortice şi mitrale, sistemului de conducere cardiac Tofii gutoşi nu apar
în ficat, plămâni, sistemul nervos central.

Figura 8.5. Modificări ale mâinilor determinate de tofi Figura 8.6. Modificări ale picioarelor determinate
gutoşi de tofi gutoşi. Tof gutos ulcerat haluce drept

- Apariţia tofilor este foarte rar observată înaintea primului atac gutos, iar prezenţa lor poate
duce la rărirea episoadelor acute.
- Uneori tofii gutoşi se pot rezorbi sub tratament hipouricemiant iar alteori ei pot fistuliza
ducând la eliminarea unui lichid alb cretos în care se pot vizualiza cristalele de acid uric.
Anatomie patologică: toful este reprezentat de un depozit de cristale de urat de sodiu (în formă
de ace) înconjurat de o reacţie inflamatorie cronică, cu mononucleare.
În biopsia din membrana sinovială se decelează microtofi tipici sau mici formaţiuni nodulare
cu reacţie de corp străin [2].
Examenul radiologic evidenţiază geode de 2mm-1cm, uneori cu contur de osteoscleroză,ce
pot fi unice sau multiple, realizând imagine de fagure de miere. Îngustarea spaţiului interarticular
este dată de distrucţia cartilajelor, fără infiltrare cu uraţi. Pe conturul suprafeţelor articulare apar
osteofite [2]. În timp durerea devine persistentă, apar anchiloze, deformări datorită depunerilor
tofacee, distrucţie osoasă marcată, impunând diagnosticul diferenţial cu poliartrita reumatoidă.

Complicaţiile renale ale hiperuricemiei

Litiaza renală urică
- Litiaza renală poate să preceadă debutul artritei acute gutoase, în 40% din cazuri.
- În gută, prevalenţa litiazei renale se corelează cu nivelul acidului uric sanguin, atingând 50%
la persoanele cu acid uric sanguin peste 13mg/dl sau cu o excreţie urinară de acid uric peste 1100
mg/zi.
- 20-25% din toţi pacienţii prezintă litiază renală.
 - Nu toţi calculii renali la pacienţii gutoşi sunt formaţi din acid uric. În 15% din cazuri calculii
conţin oxalat de calciu, fosfat de calciu, acidul uric, reprezentând probabil nucleul de formare al
calculilor ce conţin calciu.
- Factorii de risc pentru formarea litiazei renale urice sunt reprezentaţi de: creşterea excreţiei
de acid uric, reducerea volumului urinei, pH-ul acid al urinei, care favorizează precipitarea acidului
uric, staza urinară.
- Diagnosticul pozitiv se bazează pe: contextul clinic, examenul ecografic şi radiologic
(calculii de acid uric sunt radiotransparenţi), examenul de urină, dozarea acidului uric în urina de 24
de ore, analiza chimică a calculilor [2].
Nefropatia uratică cronică
- Un grad de disfuncţie renală apare la 90% din pacienţii cu gută.
- Nefropatia interstiţială gutoasă apare secundar precipitării uraţilor în ţesutul interstiţial al
medularei profunde şi în tubii colectori.
- Depozitele de uraţi induc o reacţie inflamatorie cronică modestă şi variate grade de fibroză.
Primele semne ale atingerii renale sunt date de albuminurie şi/sau izostenurie. Apar în timp:
leucociturie, hematurie, cilindrurie, eliminări crescute de cristale de uraţi, insuficienţă renală
progresivă.
- Este greu de precizat dacă HTA, care este frecvent asociată nefropatiei uratice, influenţează
evoluţia acesteia, sau dacă nefropatia gutoasă induce HTA.
- Când pacienţii se prezintă tardiv la medic, este greu de apreciat dacă insuficienţa renală este
consecinţa sau cauza hiperuricemiei. Când hiperuricemia este disproporţional de mare comparativ
cu creşterea creatininei, cu mare probabilitate este vorba de nefropatie uratică cronică.
- De multe ori, însă, sunt responsabile de descreşterea funcţiei renale în gută boli ce pot
coexista cu aceasta: HTA, boli cardio-vasculare, diabet zaharat.
- De remarcat faptul că odată cu instalarea uremiei la pacienţii gutoşi, se observă o reducere
marcată a episoadelor simptomatice artritice, posibil datorită efectului antinflamator al uremiei.
Nefropatia uratică acută
- Nefropatia uratică acută este reprezentată de insuficienţa renală acută reversibilă, care apare
prin precipitarea acidului uric în tubii renali, canalele colectoare, uretere blocând eliminarea urinei.
- Apare datorită unei supraproducţii bruşte de urat, urmată de hiperuricemie marcată.
- Cauze ale nefropatiei uratice acute: supraproducţia şi supraexcreţia de acid uric la pacienţii
cu limfoame, leucemie, policitemia vera, în special după chimioterapie sau radioterapie, care induc
liză celulară rapidă. Mai puţin frecvent apare după tratamentul tumorilor solide, la pacienţii cu gută
şi hiperuricacidurie marcată, gutoşi care au efectuat exerciţii fizice foarte intense, au prezentat
rabdomioliză şi convulsii.
 - Aciditatea urinii este un factor favorizant important.
- De cele mai multe ori simptomatologia clinică este absentă sau apar dureri lombare, dar
diagnosticul trebuie suspectat când se dezvoltă insuficienţă renală acută în oricare din
circumstanţele deja enumerate, la care se asociază o hiperuricemie marcată, în general peste
15mg%. Această valoare este în contrast cu majoritatea celorlalte forme de insuficienţă renală
acută, în care concentraţia acidului uric este sub 12mg%, exceptând forma prerenală în care există o
creştere în reabsorbţia sodiului şi uraţilor.
- Analiza urinii poate arăta depozit de cristale de acid uric, dar poate fi relativ normală.
- Hiperexcreţia de acid uric se poate susţine prin raportul dintre acid uric/creatinină (mg/mg)
peste 1.0, într-o probă de urină, comparativ cu valori între 0,60-0,75 în cele mai multe alte forme de
insuficienţă renală acută.

Diagnostic clinic şi paraclinic

Diagnosticul pozitiv de gută se face pe baza următoarelor date:
• Hiperuricemie persistentă, dar nu obligatorie, ea putând lipsi în timpul atacului gutos.
• Leucocitoza şi creşterea VSH sunt frecvent întâlnite în timpul atacului de gută.
• Puncţia articulară: lichidul sinovial este adeseori tulbure, conţinând un număr ridicat de
leucocite, ce poate varia între 3.000-50.000 de elemente/ml. Cristalele de acid uric apar microscopic
sub forma unor “legături de vreascuri”. Este necesară studierea lichidului sinovial cu microscopul
cu lumină polarizată, care evidenţiază cristalele de urat de sodiu, ce au aspect strălucitor, intens
birefringent. Acesta reprezintă criteriul de certitudine pentru stabilirea diagnosticului de gută [22].
• Biopsia sinovialei decelează uneori microtofi tipici sau formaţiuni nodulare cu reacţie de
“corp străin” (celule gigante).
• Examenul radiologic: în momentul primului atac de gută imaginea radiologică a
articulaţiilor afectate este normală, sau apare osteoporoza în atacurile prelungite. La nivelul
articulaţiilor la care au apărut crize repetate de gută se constată geode, îngustarea spaţiului articular
şi osteofite. Geodele sunt primele manifestări radiologice ale afectării cronice articulare şi ale
reflectării disfuncţiei severe dată de tofii gutoşi. Au dimensiuni variabile, oscilând între 2mm-1cm,
aspect rotund-ovalar, având uneori contur de osteoscleroză [2].
Prezenţa mai multor geode grupate duce la aspectul de “fagure de miere”. Distrucţia
cartilajelor prin infiltraţia uratică duce la îngustarea spaţiului articular. Osteofitele apar predominant
la nivelul genunchilor şi tarsului. După zeci de ani de evoluţie apar imagini caracteristice: “falange
în harbaletă“, “tars cu ţepi de arici” [2].
 • Asociere frecventă cu alte boli metabolice, nutriţionale şi cardio-vasculare” diabet zaharat,
obezitate, HTA etc.
• Prezenţa datelor clinice prezentate anterior şi răspunsul rapid favorabil la tratamentul cu
colchicină al episodului dureros acut susţin diagnosticul de gută.
Dalbeth şi McQueen’s au arătat că ultrasonografia cu înaltă rezoluţie poate îmbunătăţi
diagnosticul non-invaziv al gutei şi poate fi o metodă utilă de a monitoriza prezenţa tofilor
intraarticulari [20].
Tomografia computerizată şi rezonanţa magnetică pot aprecia volumul tofilor gutoşi şi pot
detecta prezenţa complicaţiilor asociate [20].

Istoria naturală
De-a lungul anilor, guta a capturat atenţia multor clinicieni. Încă din anii 460-377 î.H.,
Hipocrate a făcut distincţia dintre gută (greacă-podagra) şi alte forme de artrită [21]. În 1683,
medicul englez Sydenham şi-a descris propria suferinţă cauzată de gută, acuze care au fost
experimentate mai târziu în 1960 de către Faires şi MacCorty.
Guta a fost denumită “boala regilor” sau “boala bogaţilor”, ceea ce s-a dovedit în timp a fi o
generalizare incorectă. În ultimii 40 de ani s-a confirmat că în patogeneza gutei sunt implicate
depozitele de uraţi, care se implică în declanşarea fenomenelor inflamatorii.
Introducerea microscopului cu lumină polarizată în practica clinică a permis indeitificarea
cristalelor de acid uric în lichidul sinovial, permiţând un diagnostic rapid şi precis.
Progresele terapeutice permit tratamentul hiperuricemiei şi al fenomenelor inflamatorii
gutoase, permiţând prevenirea atât a proceselor acute cât şi a manifestărilor cronice distructive
determinate de depozitarea cristalelor de uraţi [2].

Figura 8.7. Modificări ale mâinilor determinate de Figura 8.8. Modificări ale labei piciorului
tofi gutoşi. Tof gutos ulcerat deget 2 şi 4 mâna determinate de tofi gutoşi
stângă. Tof gutos cot stâng
Management

Obiective terapeutice
- Tratamentul individualizat al hiperuricemiilor asimptomatice;
- Remisia atacului acut de artrită urică şi prevenirea recurenţelor;
- Prevenirea formării depozitelor tisulare de uraţi şi diminuarea sau dispariţia celor constituite.

Mijloace de realizare a obiectivelor terapeutice

- Modificarea stilului de viaţă;
- Tratamentul antiinflamator (colchicină, antiinflamatoare nesteroidiene şi steroidiene);
- Medicamente care cresc eliminarea de acid uric (uricozurice);
- Medicamente care reduc sinteza acidului uric;
- Tratament etiologic în cazul formelor secundare.

Tratamentul individualizat al hiperuricemiilor asimptomatice

Modificarea stilului de viaţă
Regimul alimentar specific va fi indicat toată viaţa şi adaptat permanent in funcţie de stadiul
de evoluţie al afecţiunii şi de particularitatea cazului. Dieta urmăreşte:
1. creşterea aportului de lichide (ceaiuri dietetice, apă potabilă, ape alcalinizante, sucuri de
fructe şi legume, lapte) la mai mult de 2,5 litri pe zi, eşalonat în 5-6 prize; se urmăreşte astfel
reducerea gradientului de saturare al urinii, cu reducerea riscului de cristalizare şi antrenarea
eliminării microcristalelor de acid uric.
2. normalizarea greutăţii prin regim hipocaloric (în principal la obez) asigurând un necesar
de 1500-1600 calorii/zi cu scădere ponderală treptată (500g/săptămână) pentru a evita catabolismul
protidic cu creşterea producţiei de acid uric şi acidoza de foame care scade eliminarea urinară de
acid uric (2mg%);
3. scăderea aportului de proteine animale la maxim 1g/kg corp/zi.
4. scăderea aportului de purine la maxim 200 mg/zi. Se interzic alimentele cu conţinut în
purine peste 100 mg% (cacao, ciocolată, scrumbii, heringi, sardele, creier) şi sunt admise cu
restricţie alimentele ce conţin 50 mg% purine (carnea tânără, viscerele, peştele afumat,
leguminoasele, supele de carne, mezelurile bogate în gelatină) (Tabelul 8.2.). Se permit 100 grame
de carne slabă de vacă, pasăre, în special fiartă, de trei ori pe săptămână. În zilele fără carne se vor
consuma brânzeturi slabe, iaurt, maxim trei ouă pe săptămână.
5. aport hipolipidic cu maxim 60g/zi datorită faptului că împiedică eliminarea renală a
acidului uric.
 6. aport normoglucidic, aproximativ 400g/zi. Se recomanadă aportul de hidraţi cu absorbţie
lentă (pâine, paste făinoase, cartofi) cu evitarea dulciurilor concentrate (cresc sinteza acidului uric,
scad eliminarea acestuia prin stimularea sintezei de trigliceride).
7. aport hiposodat, maxim 2g Na/zi (Na favorizează precipitarea uraţilor şi scade eliminarea
urinară a acidului uric).
8. evitarea alimentelor cu conţinut crescut de acid oxalic care agravează efectele
hiperuricemiei - mazăre, spanac, sparanghel, smochine uscate, sfecla roşie, castraveţi, ţelină, fasole
albă etc. (Tabelul 8.3.) [2, 7].
Regimul alimentar va fi lacto-fructo-vegetarian pentru evitarea precipitării acidului uric şi
formării de calculi, prin diluţia şi alcalinizarea urinii (Tabelul 8.4.). Cafeaua şi ceaiul nu se
contraindică, deşi conţin metil-purine în cantităţi relativ mari datorită faptului că acestea nu se
transformă în acid uric.

Tabelul 8.2. Conţinutul alimentelor în purine

Alimente cu cea mai mare concentraţie în purine (mg%) Alimente cu conţinut mediu în purine
(mg%)
- cacao 1990 - peşte afumat 82
- momiţe 990 - carne de porc 70
- scrumbii 246-790 - linte 70
- heringi 378-790 - spanac 70
- ciocolată 620 - scoică 62
- anşoua 321-411 - limbă de vită 55
- sardine 330-399 - crap 54
- somon 88-345 - ciuperci 50
- timus viţel 250 - carne de viţel 48
- inimă 171-223 - mazăre 45
- mazăre, fasole, linte uscate 202-230 - fasole uscată 44
- creier 162-195 - carne de vacă 40
- rinichi 150-230 - carne de gâscă 33
- ficat 150-289 - carne de găină 29
- crevete 234 - varză Bruxelles 23
- scrumbii proaspete 194 - conopidă 20
- ton 142 - sparanghel 14
- scoici, calamar proaspete 135
- pasăre de curte 130
- cotlet prăjit 119-127
- peşte alb proaspăt 116
- stridie 107
Tabelul 8.3. Conţinutul alimentelor în acid oxalic

Legume Acid oxalic (mg/100g)

Sparanghel 130
Fasole boabe, usturoi 360
Sfeclă-frunze 610
Brocoli 190
Varza de Bruxelles 360
Varza 100
Morcov 500
Manioc 1260
Conopidă 150
Ţelină 190
Cicoare 210
Arpagic 148
Coriandru, cereale dulci 10
Castravete 20
Vânătă 190
Andiva 110
Salata verde 330
Ceapa 50
Pătrunjel 1700
Păstârnac (legumă) 40
Mazăre 50
Ardei roşu 40
Cartof 50
Ridiche 480
Spanac 970
Dovlecel 20
Cartof dulce 240
Roşie 50
Tabelul 8.4. Alimentele permise, restricţionate şi de evitat în hiperuricemie
Alimente permise
• Paste făinoase-orez, griş
• Cartofi
• Legume: dovlecei,
castraveţi, fasole verde,
ceapă, păstârnac, ardei roşu,
roşii, dovleac, praz
• Măsline nesărate
• Fructe: portocale,
mandarine, lămâi, mere,
prune, struguri, căpşuni,
coacăze, pepene verde,
mango – 1 felie/zi, nuci,
caise, piersici
• Pâine albă
• Mămăligă, porumb
• Lapte degresat dulce sau
bătut
• Iaurt
• Brânză proaspătă: caş, urdă,
brânză de vaci
• Supe de legume, de
făinoase
• Ape oligominerale
alcalinizate
• Ceaiuri, cafea
• Ulei de floarea soarelui,
soia, măsline
• Coriandru
• Muştar
• Condimente aromate
Alimente cu restricţie
• Carne slabă de pasăre şi
peşte fierte (de cel mult 3-
4 ori/săptămână câte
100g/zi)
• Brânzeturi slabe,
nesărate, unt (maxim 3
zile/săpt. – în zilele fără
carne)
• 2-3ouă/săpt., se permite
peste un albuş/zi
• Alimentele cu conţinut
moderat în purine
(consumate cel mult o
dată/săpt.):slănină, supă de
pui, carne de vită, cotlet de
berbec, fazanul, cârnaţii,
crenvurştii, păstrăvul,
homarul, crapul
• Legume: ciuperci,
broccoli, conopidă,
morcov, andive,
sparanghel, varză, mazăre,
vinete, arpagic, ţelină,
vânătă, salată verde,
ridiche
• Sucuri de fructe şi
legume
• Pâine neagră
• Telemea, caşcaval,
brânză topită, în limita
grăsimilor şi sării
Alimente de evitat
• Carnea de pui şi de animal
tânăr (viţel, miel, iepure de
casă, porumbel)
• Supa, ciorba de carne
• Viscerele (rinichi, ficat,
limbă, creier, intestin)
• Pateurile cu carne
• Toba
• Piftia, picioarele de porc,
căpăţâna de vită
• Mezelurile, cârnaţii
• Vânatul
• Scrumbiile, heringile,
sardelele, midia
• Icrele
• Pasta de peşte
• Ciocolata, cacao
• Drojdia de bere
• Alcoolul (berea şi vinul, în
principal)
• Lapte integral
• Tofu
• Alimentele cu conţinut
crescut în acid oxalic: spanac,
fasole boabe, usturoi, varză de
Bruxelles, cartof dulce,
concentrate industriale de
tomate, sfeclă roşie, gulie,
seminţe de mac, revent,
manioc, majoritatea fructelor
de pădure, nuci, alune,
migdale, smochine uscate,
banane, avocado, nuca de
cocos, carambola, seminţe,
cacao, ciocolata, pătrunjel
• Dulciuri concentrate – prin
fermentare intestinală dau
naştere la acid oxalic
• Arahide, ulei de arahide
• Avocado, banane, nuci de
cocos
• Condimente picante, sos de
soia
Tratamentul medicamentos
Datele existente până în prezent nu indică faptul că tratamentul hiperuricemiei asimptomatice
este eficient sau avantajos deoarece multe persoane hiperuricemice, nu dezvoltă niciodată gută.
Tratamentul farmacologic se impune însă în următoarele situaţii:
- hiperuricemie persistentă cu nivelul uraţilor serici peste 13mg/dl la bărbaţi şi 10mg/dl la
femei, valori ce cresc riscul de nefrotoxicitate;
- excreţia urinară de acid uric peste 1100mg/zi, valori ce cresc la 50% riscul formării
calculilor de uraţi;
- antecedente familiale de gută, litiază renală, insuficienţă renală;
- pacienţii care urmează radioterapie sau chimioterapie pentru procese neoplazice [2, 7].

Tratamentul puseului acut de artrită urică

• Repaus la pat până la disparitia fenomenelor inflamatorii
• Regim alimentar:
- dietă hipocalorică aproximativ 1800 calorii/zi;
- dietă hipoproteică;
- dietă hipopurinică – maxim 200 mg purine/zi, cantităţi limitate din alimentele ce conţin <
40mg purine; sunt contraindicate alimentele cu conţinut crescut în purine;
- suprimarea grăsimilor;
- suprimarea alcoolului;
- se vor consuma 2-3 litri lichide/zi: ape alcaline, sucuri de fructe şi legume, lapte degresat;
- se vor consuma orez, paste făinoase, supe-creme de legume, pireuri de fructe şi de cartofi.
După aproximativ 48 ore, pe măsură ce fenomenele acute dispar, se revine la regimul
alimentar cronic
• Tratament medicamentos
Posibilităţile terapeutice includ antiinflamatoarele nesteroidiene (AINS), colchicina,
corticosteroizi. Antidotul clasic pentru artrita gutoasă este Colchicina. Efectele adverse, în special
diareea, dar şi miopatia, mielosupresia [2, 35, 49], îi limitează utilizarea trecând-o în planul doi în
tratamentul puseului acut de gută.
Ghidurile indică actual AINS ca primă linie terapeutică în timpul atacului acut de gută, atâta
timp cât nu sunt contraindicaţii [22]: boală ulceroasă activă sau tratament cu anticoagulante.
► AINS - Indometacinul a fost primul AINS utilizat, dar pot fi folosite toate AINS. Se începe
cu doză maximă, care se menţine încă 24 de ore după rezoluţia completă a atacului acut, scăzându-
se în următoarele zile. Indometacinul se administrează 25-50mg de 4 ori pe zi, Naproxenul
(Naproxyn) 500mg de 2 ori pe zi, Ibuprofenul (Paduden) 800mg de 4 ori pe zi, Sulindac (Clinoril)
200 mg de 2 ori pe zi, Ketoprofen 75 mg pe 4 ori pe zi.
Efecte adverse: gastropatie, nefropatie, disfuncţie hepatică, disfuncţie a sistemului nervos
central. Se administreză cu precauţie în insuficienţa cardiacă, HTA, stări edematose, datorită
retenţiei de sodiu. Nu se va folosi aspirina ca AINS datorită intervenţiei ei în eliminarea renală
uraţilor [2].
► Colchicina se administrează 1 tb de 1mg la 2 ore, până la maxim 6mg pe zi sau până la
producerea remisiei sau la apariţia efectelor digestive (diaree, greaţă, dureri abdominale). Doza se
scade progresiv, atingând 1 mg pe zi în ziua a cincea, cu menţinerea acestei doze timp de 50-60 de
zile, în ultimele 30 de zile adăugându-se medicaţia hipouricemiantă. Dacă artrita nu se remite în 48
de ore, se întrerupe colchicina. Alte efecte adverse ale colchicinei: alopecie, hepatită, deprimarea
măduvei osoase, moarte. Colchicina nu este dializabilă. Pentru a evita intoleranţa digestivă se poate
administra colchicină şi intravenos, 1-2mg dizolvată în 20ml ser fiziologic, cu repetarea dozei, dacă
este necesar după 6-12 ore. Se recomandă totuşi evitarea acestei căi [2].
► Corticosteroizii se folosesc în tratamentul atacului acut gutos, atunci când Colchicina şi
AINS nu au dat rezultate sau sunt contraindicate. Se pot folosi în doză de 15-20mg pe zi, până la
dispariţia fenomenelor acute, cu scăderea treptată a dozelor. Corticosteroizii pot fi administraţi şi pe
cale intamusculară, intravenoasă sau intraarticulară. Când sunt afectate una sau două articulaţii
accesibile se administrează corticoidul intraarticular dacă este exclusă o cauză infecţioasă [17] (în
articulaţiile mari 10-40mg triamcinolon acetonid - Kenalog, dexametazonă 1-6mg sau
methylprednisolon, iar în articulaţiile mici jumătate din doză). Dacă tratamentul a demarat în timp
util, o singură doză este suficientă pentru remiterea fenomenelor inflamatorii.
Pe cale intramusculară se poate administra Kenolog-60mg, repetat după 24 de ore dacă este
necesar. Efecte adverse: atrofia ţesuturilor moi. Se mai poate administra ACTH intramuscular, 40-
80UI cu repetarea dozei la 8 ore, dacă este necesar. Poate să apară retenţia hidrosalină prin
stimularea eliberării de mineralocorticoizi [2].
► Medicaţia hipouricemiantă nu se recomandă în puseul acut, întrucât poate agrava fenomenele
inflamatorii. Dacă bolnavul se află însă în momentul atacului acut pe medicaţie hipouricemiantă, aceasta
nu se va întrerupe.

Tratamentul în perioada intercritică şi în guta cronică

• Obiectivele terapeutice sunt:
- scăderea uraţilor serici la valori sub 5-6mg/dl,
- prevenirea formării depozitelor de uraţi şi diminuarea sau dispariţia celor constituite,
- profilaxia unor noi atacuri [17].
 • Modalităţi de realizare ale acestor obiective:
► Regim alimentar - se va continua diata recomandată în hiperuricemii.
► Tratament medicamentos
Tratament antihiperuricemic de durată se recomandă pacienţilor care au avut unul sau mai
multe atacuri artritice, prezintă tofi gutoşi sau litiază urică.
Înaintea începerii tratamentului cu medicaţie hipouricemiantă pacienţii trebuie să nu aibă
fenomene inflamatorii articulare, să fie deja demarat tratamentul cu colchicină. Scăderea bruscă a
concentraţiei acidului uric atât cu allopurinol cât şi cu terapie uricozurică poate mobiliza depozitele
de uraţi şi precipita un atac acut de gută [22]. În sensul acesta s-a sugerat utilizarea concomitentă de
AINS sau Colchicină la iniţierea terapiei hipouricemiante [22, 23].
Terapia trebuie menţinută toată viaţa. Dacă un episod acut are loc sub medicaţie
hipouricemiantă, aceasta nu trebuie discontinuată deoarece ar determina fluctuaţii ale nivelului
uratului seric [24].
Clase de medicamente
Inhibitori ai sintezei acidului uric (inhibă xantinoxidaza) - intervin la nivelul unei enzime
cheie: allopurinolul, oxipurinolul, tiopurinolul.
Allopurinolul (allopurinol, milurit, zyloric, antigut), tablete de 100mg şi 300mg. Doza zilnică
variază între 100-300mg/zi, rareori atingând 900mg/zi. Doza trebuie ajustată în raport cu funcţia
renală:
- clearance-ul creatininei peste 100ml/min, doza iniţială va fi de 300mg/zi, atingând maxim
600mg/zi,
- clearance-ul creatininei de 60ml/min doza maximă de allopurinol este de 200mg/zi,
- clearance creatinină de 30ml/min doza este de 100mg/zi,
- clearance creatinină sub 10ml/min doza este de 100mg la 2-3 zile.
Allopurinolul este indicat în toate hiperuricemiile primitive şi secundare, dar în mod special se
va administra pacienţilor cu:
- gută şi evidenţierea supraproducţiei de uraţi (eliminarea în urină a peste 800mg de uraţi
zilnic pe dietă fără restricţii, sau peste 600mg pe zi, pe dietă restrictivă)
- litiază renală,
- insuficienţă renală cronică (clearance-ul la creatinină sub 80ml/minut),
- depozite tofacee
- vârsta peste 60 de ani.
Allopurinolul intră în acţiune în primele 24 de ore de la administrare şi atinge vârful la două
săptămâni de la începerea terapiei. Dacă concentraţia uratului seric nu scade sub 6,4mg/dl,
concentraţia la care uraţii sunt saturaţi în fluidele extracelulare, cristalele nu vor fi absorbite şi tofii
vor continua să se formeze.
Reacţiile adverse la Allopurinol sunt rare. Pot să apară: rash cutanat, cefalee, fenomene
digestive, supresie medulară. Poate potenţa toxicitatea 6-mercaptopurinei, ciclofosfamidei
azatioprinei. Cea mai de temut reacţie adversă este sindromul de hipersensibilizare, în care pacienţii
prezintă: febră, supresia măduvei hematogene, toxicitate hepatică, insuficienţă renală şi vasculită
sistemică. Din fericire, acest sindrom apare rar, dar el pune viaţa în pericol. Cel mai frecvent apare
la pacienţii bătrâni, cu insuficienţă renală, ce primesc tratament cu diuretice tiazidice.
Febuxostat este un potent agent inhibitor al xantinoxidazei care a primit de curând (februarie
2009) aprobarea FDA pentru tratamentul pacienţilor cu gută [25, 29]. Mecanismul de acţiune este
asemănător Allopurinolului dar cu eficacitate superioară acestuia. Doza recomandată este de
40mg/zi care poate fi crescută până la 80mg/zi [25]. Este metabolizat în ficat şi poate fi o
alternativă utilă la pacienţi cu afectare renală. Are ca efecte adverse: creşterea enzimelor hepatice,
rash, diaree, cefalee şi un risc de evenimente tromboembolice [25].
Medicamente uricoeliminatoare (uricozurice)
Agenţii uticozurici, consideraţi a doua linie terapeutică hipouricemiantă, scad uraţii serici prin
creşterea eliminării lor renale, datorită inhibiţiei reabsorbţiei tubulare a uraţilor filtraţi şi secretaţi.
- Indicaţii: se administrează numai pacienţilor care îndeplinesc toate aceste criterii:
hiperuricemie, datorată descreşterii excreţiei de acid uric (mai puţin de 800mg de acid uric urinar/zi
în caz de dietă fără restricţii şi sub 600mg/zi în caz de dietă cu restricţii); vârsta sub 60 de ani;
funcţie renală satisfăcătoare; (clearance la creatinină peste 80ml/min.) fără istorie de litiază renală.
Pentru a preveni instalarea insuficienţei renale acute, datorată precipitării uraţilor, se administreză
iniţial doze mici, se consumă 2-3 litrii de lichide/zi, se alcalinizează urina [2, 7].
O doză de 250 mg de ederen/zi (acetazolamidă), administrată seara, duce la formarea unei
urini alcaline în cursul nopţii. Şi acestă clasă de medicamente poate declanşa apariţia unei artrite
acute gutoase, la începerea tratamentului şi de aceea se va asocia 1mg de colchicină/zi, aproximativ
o lună. Nu se va începe niciodată tratamentul în cursul unei crize acute.
Sulfinpirazona (Anturan). Tratamentul se iniţiază cu 50mg de 3 ori/zi (1tb=100mg) şi se cresc
progresiv dozele, până când uratul seric scade sub 6mg/dl. Doza maximă este de 800mg/zi. Este
indicată in artritele recurente, mai ales la pacienţii ce necesită tratament antiagregant plachetar.
Probenecid (Benemid) – este cel mai frecvent agent uricozuric folosit. Are acţiune inhibitorie
pe URAT 1 (acid uric transporter) la nivelul tubului contort proximal, blocând reabsorbţia acidului
uric filtrat [2]. Această acţiune este inhibată de doze mici de salicilaţi, de aceea, pacienţii care au
recomandare pentru doze mici de aspirină nu vor putea beneficia de acest tratament. Tratamentul se
iniţiază cu doze de 250mg de 2 ori/zi (1tb =500mg.) şi se creşte doza, până se atinge un nivel al
uraţilor serici sub 6mg/dl, până la 3g/zi. Reacţii adverse: erupţii cutanate, cefalee, tulburări
digestive, posibilă precipitare a unui atac acut de gută şi a formării de calculi renali. Potenţează
activitatea insulinelor şi a sulfamidelor hipoglicemiante. S-a descris foarte rar necroza hepatică. Se
contraindică administrarea în puseul acut de gută, în insuficienţa renală, în asociere cu salicilaţii.
Benziodarona (Amplivix, ampliuril) se administrează 100-300mg/zi (1tb=100mg; 1
fiolă=150mg.). Efecte adverse: diaree, hipotiroidie [2].
Benzbromarona (Desuric) se administrează 50-200mg/zi. Efecte adverse: diareee.
Trombostopul are acţiune uricozurică şi hipouricemiantă moderată [2].
Aspirina în doze mari, 4-5grame/zi are efect uricozuric. În doze mici, de 1-2grame/zi, poate
declanşa criza de gută.
Losartanul, Fenofibratul au proprietăţi uricozurice şi sunt utile când se asociaza
hipertensiunea arterială sau dislipidemia [17].
Medicaţia uricolitică acţionează prin degradarea acidului uric, inainte de a traversa rinichiul.
Uricaza, oxidaza acidului uric, este o enzimă care catalizează conversia acidului uric către allantoin.
Rasburicaza, uricaza recombinată, este indicată în cazurile severe de gută (sindrom de liză
tumorală) [26]. Pegloticaza (pegilated recombinant porcine uricase) s+a demonstrat a avea
eficacitate în scăderea nivelului seric al uraţilor [27].
Adăugarea de polietilen glicol (PEG) prelungeşte timpul de înjumătăţire al uricazei ţi îi scade
antigenitatea. Adminbistrarea de PEG-uricază i.v. a fost investigată ca un potenţial tratament în guta
cronică tofacee severă la pacienţi care nu tolerează Allopurinolul [28].
► Kinetoterapia este recomandată pentru scăderea şi menţinerea greutaţii corporale ,evitarea
complicaţiilor musculo-articulare şi circulatorii datorită imobilizării prelungite [2].
► Tratament chirurgical, ca excepţie.
Îmbunătăţirea managementului acestei afecţiuni reprezintă o provocare continuă la momentul
actual. Atenţia se îndreaptă către înţelegerea patofiziologiei gutei, a rolului proinflamator al unor
citokine, IL 1 β reprezentând un element cheie şi o posibilă ţintă terapeutică, inhibitori ai acesteia
putând fi eficienţi în tratamentul artritei gutoase [23].

Tratamentul litiazei renale

Regimul alimentar va fi antihiperuricemiant, alcalinizant. Se recomandă cura de diureză.
Tratament medicamentos
- administrarea de allopurinol, pentru a scădea eliminarea de acid uric.
- alcalinizarea urinei,prin ingestia de acetazolamidă sau de bicarbonat de sodiu, pentru a
solubiliza acidul uric urinar.
 - Uralit U, ce conţine citrat de sodiu anhidru şi acid citric, care vor favoriza dizolvarea
calculilor de urat de Na dacă nu sunt înconjuraţi de fosfat de calciu. Doza va fi de 30/zi
aproximativ, reglabilă, pentru a menţine pH-ul urinar între 6.2-6,8 [2].

Tratamentul nefropatiei acute

- Nefropatia uratică acută va fi prevenită prin administrare de allopurinol, hidratare şi
alcalinizarea urinei
- Se va efectua hidratare intravenoasă susţinută şi administrare de furosemid, pentru a dilua
acidul uric în căile urinare.
- Se va administra acetazolamidă 250-500mg la 6-8 ore şi bicarbonat de sodiu 89mmol/l,
pentru a alcaliniza urina şi a solubiliza acidul uric.
- Se va administra o doză unică de allopurinol, de 8mg/kg corp pe zi.
- Hemodializa se impune, dacă nu se reia funcţia renală [2].

Bibliografie:
1. Lawrence RC, Felson DT, Helmick CG, et al. Estimates of the prevalence of arthritis and other rheumatic
conditions in the United States. Part II. Arthritis Rheum. 2008; 58: 26-35.
2. Moţa Maria. Diabet zaharat. Nutriţie. Boli metabolice. Editura Medicală Universitară Craiova 2001; 208-
229.
3. Weaver AL. Epidemiology of gout. Cleve Clin J Med. 2008; 75(suppl 5): S9-S12.
4. Joslin’s, Disorders of purine and pyrimidine metabolism, SCRIVER CR et al (eds): Part 11. Purines and
Pyrimidines, in The Metabolic and Molecular Bases of Inherited Disease, 8th ed. New York, McGraw-Hill,
2001, pp 2513-2702; OMMBID, 2006.
5. Wortmann RL, Kelley WN: Gout and hyperuricemia, in Kelly's Textbook of Rheumatology, 7th ed, ED
Harris, Jr et al (eds). Philadelphia, Saunders, 2005, pp 1402-1429- et al (eds): Crystal-Induced
Arthropathies. New York, Informa Healthcare, 2006, pp 189-212, 255-276, 369-400.
6. Harrison, Guta si alte perturbari ale metabolismului purinelor pag. 2375-2383.
7. Dincă Mihaela Eugenia, Principii de nutriţie în practica medicală, Editura Sitech, Craiova 2007; 156-165.
8. Augustin R, Carayannopoulos MO, Dowd LO, Phay JE, Moley JF, Moley KH. Identification and
characterization of human glucose transporter-like protein-9 (GLUT9): alternative splicing alters trafficking.
J Biol Chem 2004; 279: 16229-36.
9. Brandstatter A, Kiechl S, Kollerits B, et al. Sex-specific association of the putative fructose transporter
SLC2A9 variants with uric acid levels is modified by BMI. Diabetes Care 2008; 31: 1662-7.
10. Doring A, Gieger C, Mehta D, et al. SLC2A9 influences uric acid concentrations with pronounced sex-
specific effects. Nat Genet 2008; 40: 430-6.
11. Choi HK, Curhan G. Soft drinks, fructose consumption, and the risk of gout in men: prospective cohort study.
Br Med J 2008; 336: 309-12.
12. Choi JW, Ford ES, Gao X, Choi HK. Sugar-sweetened soft drinks, diet soft drinks, and serum uric acid level:
the Third National Health and Nutrition Examination Survey. Arthritis Rheum 2008; 59: 109-16.
13. Rho YH, Choi SJ, Lee YH, Ji JD, Song GG. The association between hyperuricemia and the Trp64Arg
polymorphism of the beta-3 adrenergic receptor. Rheumatol Int 2007; 27: 835-9.
14. Choi HK, Ford ES, Li C, Curhan G. Prevalence of the metabolic syndrome in patients with gout: the Third
National Health and Nutrition Examination Survey. Arthritis Rheum 2007; 57: 109-15.
15. Kanneganti TD, Ozoren N, Body-Malapel M,et al. Bacterial RNA and small antiviral compounds activate
caspase-1 through cryopyrin/Nalp3. Nature 2006; 440: 233-6.
16. Mariathasan S, Weiss DS, Newton K,et al. Cryopyrin activates the inflammasome in response to toxins and
ATP. Nature 2006; 440: 228-32.
17. Dore RK. Gout: what primary care physicians want to know. J Clin Rheumatol. 2008; 14(suppl 5): S47-S54.
18. Hawkins DW, Rahn DW. Gout and hyperuricemia. In: DiPiro JT, Talbert RL, Yee GC, et al, eds.
Pharmacotherapy: A Pathophysiologic Approach. 5th ed. New York, NY: McGraw-Hill; 2002: 1659-1664.
19. Mandell BF. Clinical manifestations of hyperuricemia and gout. Cleve Clin J Med. 2008; 75 (suppl 5): S5-
S8.
20. Dalbeth N, McQueen FM. Use of imaging to evaluate gout and other crystal deposition disorders. Curr Opin
Rheumatol. 2009; 21: 124-131.
21. Nuki G., Simkin P.A. A concise history of gout and hyperuricemia and their treatment. Arthritis Res. Ther.
2006; 8 (Suppl. 1):S1.
22. Weaver AL, Cheh MA, Kennison RH. How PCP education can impact gout management: the gout essentials.
J Clin Rheumatol. 2008; 14 (suppl): S42-S46.
23. Becker MA, Chohan S. We can make gout management more successful now. Curr Opin Rheumatol. 2008;
20: 167-172.
24. Schumacher HR Jr, Chen LX. The practical management of gout. Cleve Clin J Med. 2008; 75 (suppl 5): S22-
S25.
25. Uloric (febuxostat) package insert. Deerfield, IL: Takeda Pharmaceuticals North America; February 2009.
www.uloric.com. Accessed April 13, 2009.
26. Vogt B. Urate oxidase (rasburicase) for treatment of severe tophaceous gout. Nephrol Dial Transplant. 2005;
20: 431-433.
27. Biggers K, Scheinfeld N. Pegloticase, a polyethylene glycol conjugate of uricase for the potential intravenous
treatment of gout. Curr Opin Investig Drugs. 2008; 9: 422-442.
28. Terkeltaub R, Bushinsky DA, Becker MA. Recent developments in our understanding of the renal basis of
hyperuricemia and the development of novel antihyperuricemic therapeutics. Arthritis Res Ther. 2006; 8
(suppl 1): S4.
29. Mandel DA, Simkin PA. Gout: update on pathogenesis, diagnosis, and treatment. New Develop Rheum Dis.
2007;20-25. www.medpub.com/NDRDv4n3_Simkin.pdf. Accessed February 26, 2009.