Farmacologia clinic i sarcinile ei. Aplicarea principiilor farmacocinetice, farmacogenetice i farmacodinamice la individualizarea i optimizarea administrrii raionale a medicamentelor.

Particularitile farmacocineticii RM la gravide. Particularitile farmacocineticii la ft. Particularitile farmacocineticii RM la nou-nscui Farmacologia clinic studiaz aciunea remediilor medicamentoase (RM) asupra organismului sntos i bolnav, elaboreaz principii i metode de cercetare a preparatelor medicamentoase n condiii clinice. Farmacocinetica clinic este o despritur a farmacologiei clinice care studiaz particularitile ptrunderii medicamentului n organismul sntos i a bolnavului, distribuia, biotransformarea i excreia RM i a metaboliilor lor din organism. Principalul obiectiv al farmacocineticii este mrirea eficacitii, totodat micorarea frecvenei i accenturii efectelor adverse a terapiei medicamentoase. Farmacodinamia clinic are drept obiect investigarea mecanismelor de aciune i a efectelor medicamentelor. Principalii parametri ai farmacocineticii snt biodisponibilitatea (Bd), volumul aparent de distribuie (Vd), clearance-ul (Cl) medicamentelor, timpul de njumtire (T ), concentraia plasmatic (Cp). Biodisponibilitatea (Bd) prezint, procentul din cantitatea de medicament administrat oral care ajunge n snge. Ea se calculeaz astfel: C0 Bd (%) = x 100%, C i/v n care C0 -noteaz concentraia plasmatic dup administrarea oral, iar Ci/v concentraia plasmatic dup administrarea intravenoas. Servete pentru estimarea dozei medicamentului care urmeaz a fi administrat oral. Valori mici ale biodisponibilitii pot arta o absorbie incomplet, cauzat de: - proprieti fizico-chimice intrinseci ale moleculei; - forma farmaceutic necorespunztoare; - tranzitul intestinal prea rapid; - modificri patologice ale mucoasei digestive. O alt cauz a biodisponibilitii reduse este inactivarea medicamentului n tubul digestiv sau la prima trecere prin ficat. Volumul aparent de distribuie (Vd) este volumul ipotetic al lichidului biologic din organism necesar pentru distribuirea uniform a substanei medicamentoase n concentraie egal cu cea plasmatic. El se caracterizeaz astfel: D Vd = , C0 n care D noteaz doza administrat (mg); C0 concentraia plasmatic iniial (mg/l).

Volumul aparent de distribuie reprezint ct de activ substana medicamentoas se amplaseaz n organe i esuturi i se exprim n l sau l/kg. Valori nalte ale volumului de distribuie remarc despre o distribuire rapid i repartizare bun a preparatului n lichidele biologice i esuturi. Astfel dac preparatul este legat activ, spre exemplu, de esutul adipos, concentraia lui practic scade brusc, iar volumul de distribuie atinge cifre enorme, depind volumul real al lichidelor organismului. Cnd valoarea volumului de distribuie (la un adult de 70 kg) este de circa 3 litri (0,04 l/kg), ceea ce corespunde celor 3 l de plasm circulant distribuia s-a fcut n lichidul vascular. Valori n jurul la 14 l (0,20 l/kg) arat distribuirea extracelular, iar valori de aproximativ 42 l (0,60 l/kg) arat c distribuia s-a fcut n ntreaga ap din organism. Deaceea acest indice se mai numete volum aparent de distribuie. Semnificaia volumului de distribuie este relativ deoarece presupune o distribuie uniform, respectiv concentraii egale n toate compartimentele, ceea ce de multe ori, nu corespunde realitii. Volumul de distribuie depinde de diveri factori. Proprietile fizico-chimice ale preparatului (masa molecular, nivelul ionizrii, polaritii, hidro- i liposolubilitatea) influeneaz trecerea lui prin membrane i ca urmare, volumul de distribuie. De asemenea el este influenat de factori fiziologici: vrsta, sexul, cantitatea total de esut adipos n organism etc. Paralel volumul de distribuie se modific n urma unor stri patologice ndeosebi celor ale ficatului renale, sistemului cardiovascular (SCV) etc. Distribuirea exclusiv n compartimentul vascular caracterizeaz substanele cu molecule mari cum sunt heparina sau dextranii care nu traverseaz practic peretele capilar. Legarea n proporie mare de proteinele plasmatice, care nu pot trece n esuturi de exemplu n cazul fenilbutazonei sau warfarinei determin la fel, un volum de distribuie apropiat de volumul plasmatic. Distribuirea n compartimentul extracelular este valabil, pentru substanele polare, care ptrund cu greutate n celule de exemplu; tubocurarina sau antibioticele aminoglicozidice (gentamicina etc.). Substanele liposolubile cum sunt barbituricele, diazepamul, fenitoina traverseaz cu uurin membranele i se distribuie n ap total din organism. Legarea de anumite esuturi, acumularea n grsimi pot crete aparent volumul de distribuie mult peste valorile apei totale morfina, digoxina, propranololul, clorpromazina, imipramina fac parte din aceast categorie de medicamente. Digoxina, de exemplu, are volum aparent de distribuie de circa 8 l/kg, ceea ce revine la aproximativ 560 l la un adult de greutate obinuit; aceasta se explic prin acumularea n muchi i legarea puternic de ATP-aza transportoare de Na+ i K+. n aceste condiii echilibrarea se face lent, volumul de distribuie constant fiind realizat dup un timp anumit. n practica medical volumul aparent de distribuie servete pentru calcularea dozei de ncrcare, necesare pentru crearea concentraiei efective a medicamentului n snge.

Clearance-ul (Cl) este o msur a vitezei de eliminare (V) a unei substane medicamentoase, relativ la concentraia medicamentului (c) n lichidele biologice: V Cl = C Clearance-ul plasmatic al unui medicament reprezint volumul plasmei, din care substana medicamentoas se elimin ntr-un anumit interval de timp i se determin n ml/min sau l/or, raportat la greutatea corporal. Clearance-ul plasmatic(Clp) se apreciaz dup realizarea concentraiei plasmatice constante (Cc), obinuit n condiiile introducerii medicamentului n perfuzie intravenoas cu o vitez constant (V): V Clp = Cc Perioada de perfuzie trebuie s fie suficient de lung pentru a asigura concentraia constant (circa de 5 ori timpul de njumtire) sau se administreaz iniial o doz de ncrcare, pentru a realiza mai repede echilibrul. Clearance-ul plasmatic poare fi calculat dup 2 formule: D Clp = ke Vd sau Clp = ASC n care ke noteaz constanta de epurare proprie medicamentului (0,693 / T1/2), Vd volumul de distribuie n condiii de echilibru, D doza administrat, ASC aria total sub curba concentraiei plasmatice n funcie de timp. Deoarece cile de baz a eliminrii substanelor medicamentoase din organism sunt rinichii i ficatul, clearance-ul sistemic total (Clt) este format din Cl hepatic (Clh) i renal (clr). Alte ci de eliminare nu se iau n vedere, deoarece sunt mai puin importante pentru eliminare. Clt = Clh + Clr Clearance-ul renal reflect excreia preparatului cu urina, cel hepatic se caracterizeaz prin inactivarea metabolic a remediului medicamentos n ficat (Cl metabolic) i eliminarea lui cu bila (Cl biliar). Exemplu poate servi clearance-ul cimetidinei cl renal fiind de 600 ml/min, Cl metabolic 200 ml/min, Cl biliar 10 ml/min, deaceea Clearance-ul total (Clt) constituie 810 ml/min. Factorii fiziologici de baz ce determin Clearance-ul total sunt: - starea funcional a organismului; - volumul sngelui afluent; - viteza circulaiei sanguine. Clearance-ul hepatic depinde de viteza circulaiei n ficat sau proprietile funcionale enzimelor metabolice. Exemplu: clearance-ul lidocainei, care se metabolizeaz intens de enzimele hepatice, depinde n mare msur de viteza afluxului preparatului spre ficat. n cazul insuficienei cardiace de staz cl-ul lidocainei este micorat. ns clearance-ul fenotiazinelor depinde n cea mai mare

parte de activitatea ferenilor metabolice, deaceea la afectarea hepatociilor clearanceul acesor medicamente brusc scade i concentraia lor n snge crete mult. n condiii de clinic clearance-ul servete pentru calcularea dozei necesare pentru meninerea echilibrului concentraiei preparatului n snge, adic dozei de meninere: D men. = Cl Css, n care D men noteaz doza de meninere, Cl clearance-ul total; Css concentraia echilibrat. Timpul de njumtire (T1/2) este timpul n care concentraia plasmatic a medicamentului scade cu 50% ca rezultat al proceselor de eliminare. Practic ntr-un T1/2 din organism se elimin 50% de substan medicamentoas, n doi T1/2 75%, n trei T1/2 90%. Timpul de njumtire se exprim prin relaiile: 0,6933 Vd T1/2 = Clp din care rezult c este direct proporional cu volumul de distribuie i invers proporional cu clearance-ul plasmatic. De exemplu, n cazul teofilinei, care are Vd = 0,5 l/kg i Cl = 0,65 ml/min i kg: 0,693 (0,5 l/kg 70 kg) T1/2 = = 8,9 ore 0,00065 l/min i kg 60 min 70 kg Timpul de njumtire permite: - aprecierea rapiditii de instalare a efectului terapeutic i/sau de eliminare a medicamentului din organism; - stabilirea dozelor i a intervalului dintre doze; - aprecierea intervalului de timp n care concentraia plasmatic scade ctre zero, cnd se oprete tratamentul; - obinerea concentraiei echilibrate a remediului medicamentos (Css) n snge (de obicei 5-7 T1/2) la o frecven adecvat a ntroducerii. Concentraia plasmatic (Cp) reflect aproximativ i relativ concentraia medicamentului n esutul int, la locul de aciune. Corelarea cu efectul este valabil numai dup realizarea echilibrului ntre concentraia plasmatic i cea tisular. Deoarece medicamentul persist, de regul, timp mai ndelungat n esuturi, durata efectului este mai mare dect timpul concentraiei plasmatice eficace. Monitorizarea concentraiei plasmatice n condiiile clinice este important pentru controlul terapiei medicamentoase, asigurnd o probabilitate minim de reacii toxice.

Utilizarea modelrii pentru optimizarea regimului dozrii. Un model farmacologic este o relaie matematic care ncearc s defineasc variaia concentraiei n funcie de timp pentru sistemul studiat (de exemplu plasm). n acest scop va fi mprit corpul n compartimente (camere de distribuie). Un compartiment este caracterizat printr-un anumit volum i o anumit concentraie de substan medicamentoas, care este identic n toat camera de distribuie. Compartimentele sunt deschise; aceasta nseamn c substanele medicamentoase pot s ptrund n ele la fel cum se pot i nltura. n cazul modelului cu un compartiment, va fi considerat tot organismul un compartiment. Dup ce medicamentul ajunge n corp (fie prin injecie i/v, fie prin absorbie dup administrarea extravascular, ca de exemplu calea oral), se realizeaz prin distribuie, n scurt timp (ce poate fi neglijat), o stare staionar, substan medicamentoas fiind eliminat. Pentru modelul cu dou compartimente se va mpri corpul n dou compartimente: unul central (n care se va determina concentraia) i unul periferic. Desfurarea curbei concentraiei n funcie de timp ne permite s facem urmtoarele concluzii: 1. Dup ntroducerea medicamentului n corp el se gsete numai n compartimentul central. 2. Substana medicamentoas se distribuie n compartimentul central i periferic; coborrea curbei concentraiei n funcie de timp se determin de distribuie. 3. Dup stabilirea strii de echilibru ntre compartimentul central i periferic, concentraia din compartimentul central lent scade. Variaiile curbei concentraiei n funcie de timp sunt, pentru majoritatea substanelor medicamentoase, suficient caracterizate cu ajutorul modelelor cu dou sau trei compartimente. De exemplu, variaia concentraiei n funcie de timp se poate descrie pentru digoxin cu un model cu dou compartimente, iar pentru mexiletin cu un model cu trei compartimente. Cile de administrare i absorbia medicamentelor Se evideniaz cile de administrare enterale [prin tractul gastrointestinal (TGI)] i parenteral (ocolind TGI). Cile de baz de administrare enteral sunt: peroral, sublingval, rectal. Cele mai frecvente ci parenterale de administrare subcutanat, intramuscular, intravenos, intraarticular, inhalator. Gama larg a cilor de administrare este cauzat de tendina medicului de a aciona maxim rapid asupra procesului patologic, sau aciona permanent asupra lui prin intermediul terapiei medicamentoase ndelungate. Un factor nu mai puin important n alegerea cii de administrare este i simplitatea i accesibilitatea preparatului medicamentos. Calea intravenoas (i/v) prevede ntroducere nemijlocit a preparatului n snge i respectiv, apariia rapid a efectului, paralel dozarea precis. Administrarea i/v este de nenlocuit n strile de urgen. Administrarea i/v poate fi efectuat rapid, (n bolus), ncet (timp de cteva minute) i ndelungat (picurtoare). Infuzia i/v

frecvent este asociat cu folosire n bolus cu scop de atingere a nivelului terapeutic al substanei medicamentoase n snge i meninerea ndelungat ulterioar a lui (spre exemplu, administrarea lidocainei n infarct miocardic acut, complicat cu extrasistolie ventricular). La administrarea i/v i intraarterial preparatul medicamentos nu este supus biotransformrii rapid n ficat, ceea ce se petrece la administrarea peroral a preparatului. Deaceea doza preparatului la administrarea i/v i intraarterial de obicei este mai mic. Folosirea cii intraarteriale se indic doar la cazuri rezervate. Absorbia substanei medicamentoase este procesul nimeririi medicamentului din locul administrrii n sistemul sanguin i/sau limfatic. Absorbia se realizeaz prin intermediul ctorva mecanisme: difuzia pasiv, filtrare, transport activ, transport facilitat, pinocitoz. La absorbia preparatului medicamentos frecvent predomin unul din mecanismele enumrate mai sus, n dependen de calea de administrare i proprietile fizico-chimice ale medicamentului. Astfel, n cavitatea bucal, stomac, intestinul subire i gros, de asemeni intestinul rect, suprafaa pielii absorbia are loc n majoritatea sa prin calea difuziei pasive i minoritar prin filtraie. Viteza total a absorbiei depinde de suprafaa ariei absorbante. Cea mai mare suprafa de absorbie, din contul microvilozitilor o are tractul gastrointestinal (aproximativ 120 m2), puin mai mic pulmonii (70-100 m2). Aria suprafeei pielii corespunde n mediu cifrei de 1,73 m2, n afar de aceeasta, absorbia medicamentului, prin piele este dificultat din cauza structurii sale i particularitilor anatomice. La administrarea i/v absorbia substanei medicamentoase depinde de pH su i de hidrosolubilitate. Cele hidrosolubile nimeresc rapid n lichidul intercelular, ulterior n snge. Viteza absorbiei deasemenea depinde de intensitatea vascularizrii locului injectat. Spre exemplu, lidocaina mai rapid se absoarbe dup administrarea n muchiul deltoid, de ct n muchiul gluteus maximus. Substane slab hidrosolubile sau solubile la un pH nefiziologic au o biodisponibilitate joas la inoculare intramuscular. Astfel absorbia preparatelor liposolubile (difenina, digitoxina, diazepamul etc.) dup administrarea i/m are loc foarte lent, nivelul absorbiei fiind variabil. ntr-un ir cu un scop anumit se folosete pentru mrirea duratei de aciune a preparatelor. La administrarea subcutan rapid se absorb substanele hidrosolubile i mai lent cele uleioase. La administrare inhalatorie substana medicamentoas nimerind n pulmoni se absoarbe repede, n cea mai mare parte a sa din contul difuziei pasive. Ca rezultat aciunea local i general se dezvolt momentan. Inhalator se administreaz substanele pentru anestezie general inhalatorie, -adrenomimeticele, derivatele atropinei, glucocorticoizii. Particulele aerosolului cu diametrul mai mare de 20 mkm se depun n bronhii de calibru mare, avnd efect iritant asupra mucoasei i n urma tusei expectoreaz. Inhalatoarele dozate conin particule de aerosol cu diametrul 2 mkm, ceea ce le permite atingerea nivelului bronhiolelor i bronhilor de calibru mic. Metoda aplicativ de administrare a medicamentelor include cea cutanat i conjuctival, totodat orice variante de aplcri pe mucoase. Tradiional aplicrile cutanate se foloseau pentru aciune local, ns n ultimii ani calea transdermal de administrare i-a gsit o importan mai mare pentru aciune sistemic. Spre exemplu,

n cardiologie pentru profilaxia acceselor stenocardice pe larg se folosesc unguente i emplastre cu nitroglicerin. Calea enteral de administrare a substanelor medicamentoase este rspndit n practica medical. Ea este mai comod i relativ inofensiv. Plinitudinea i viteza absorbiei medicamentelor depind de mai muli factori: 1. Particulariti fizico-chimice ale substanelor medicamentoase i formei medicamentoase: hidro- i liposolubilitatea, constant disocierii, masa molecular; 2. Starea tractului gastrointestinal: pH-ul n stomac, activitatea fermenilor sucului gastric i intestinal, viteza de evacurii din stomac, timpul trecerii remediului medicamentos prin intestin, patologia tractului gastrointestinal (vezi tab.N 1), viteza circulaiei sanguine peritoneale. Influena patologiei tractului gastrointestinal asupra absorbiei preparatelor medicamentoase administrate per os. Creterea absorbiei Acid acetilsalicilic Cefalexina, alcoolul etilic, levodopa, PAS-ul, fenoximetilpenicilina Acid acetilsalicilic, cefalexina, co-trimoxazol, eritromicin, metildopa, propranolol, izadrin, PAS Co- trimoxazol, eritromicin, propranolol Patologia Aclorhidrie Postgastrectomie Celiachia Tab. N 1 Scderea absorbiei Fenoximetilpenicilina, Tetraciclina, Vit.B12 Etambutol, etionamid, acid folic, chinidina, preparate de fier Acetaminofen, Rifampicina Drageuri de acid acetilsalicilic Vit.B12, fenoximetilpenicilin, digoxina, vitaminele liposolubile

Boala Kron, stenoza bulbar Pancreatit, steatoree

3. Metabolismul substanelor medicamentoase n pereii intestinului, totodat i sub aciunea microflorei intestinale; 4. Interaciunea medicamentului cu coninutul gastric i intestinal. n cavitatea bucal medicamentul contacteaz cu saliva. Multe forme medicamentoase pentru administrare peroral sunt acoperite cu o membran special, care mpiedic aciunea asupra lor a fermenilor salivei, din care cauz preparatele indicate per os (nu i cele sublingvale), ca regul, nu se recomand de le mestecat. pH-ul sucului gastric este necesar de avut n vedere la indicarea medicamentului, care este baz organic slab, deoarece ele se ionizeaz n mediu acid. Exemplu poate servi eritromicina, chinidina, teofilina, care sunt baze slabe, mai bine de folosit pe stomac gol, cu lichid slabalcalin. La bolnavii cu aciditate majorat a

sucului gastric ca rezultat al spasmului regiunei pilorice, scade viteza de evacuare din stomac, ulterior acestui fapt absorbia medicamentelor deasemenea scade. Se recomand n aceste cazuri nainte de a folosi preparatul, de a primi substane ce neutralizeaz aciditatea crescut, de exemplu, laptele, apa mineral (negazat), soluie de hidrocarbonat de sodiu sau preparatul s fie urmat de o cantitate mare de ap. ns folosirea remediilor care sunt slab acide (tetraciclinele), mpreun cu hidrocarbonatul de sodiu, scade absorbia mai mult de 50%. La starea anacid, golirea stomacului se petrece rapid i mai rapid se dezvolt activitatea substanelor asemntoare. Din stomac medicamentul nimerete n duoden, unde se deschide ductul biliar comun i ductul pancreatic. Prin ele ptrunde o cantitate mare de amilaz, lipaz, nucleaze, ali fermeni i activatori ai metabolismului. pH-ul sucului intestinal depete 8,0. Componenii bilei faciliteaz dezvoltarea preparatelor lipofile, invelielor, capsulelor, pastilelor cu suprafaa dizolvabil n intestine. n intestin substana medicamentoas se elibereaz din forma medicamentoas. Diferena caracterului substanelor auxiliare a formelor medicamentoase poate fi cauza deosebirilor marcate n concentraii de medicamente n snge la unul i acelai bolnav. n asemenea cazuri se spune despre lipsa bioechivalenei diferitor forme medicamentoase. Substana eliberat interacioneaz cu sucul intestinal. Totodat srurile acizilor biliari, pot forma cu unele preparate medicamentoase (de exemplu, tubocurarin, nistatin, polimixin) complexi nedizolvabili, ceea ce i duce la scderea biodisponibilitii. Acizii biliari faciliteaz emulgarea substanelor lipofile, absorbia crora are loc preponderent prin intermediul difuziei pasive rapide prin membranele lipofile. Viteza difuziei n patul vascular n mare msur depinde de vascularizarea intestinului n zona absorbiei. Substanele hidrofile se dizolv desinestttor n sucul intestinal, ns absorbia lor pe calea difuziei pasive prin membrane se petrece foarte lent. Unele preparate se aborb cu ajutorul transportului activ. Absorbia unor substane medicamentoase poate avea loc prin pinocitoz, astfel membrana celulei epiteliale absoarbe medicamentul legat cu unul sau altul transportor, apoi se nglobeaz n celul formnd o vezicul; n celul substana medicamentoas se elibereaz de transportor i apoi ptrunde n circuitul sanguin. Asupra vitezei i absorbiei totale poate influena modificarea peristalticii intestinale: majorarea ei diminueaz absorbia medicamentului, iar micorarea accentuiaz. Viteza i plenitudinea absorbiei depind de tipul formei medicamentoase. Cel mai bine se absorb soluiile, ulterior n descretere se pot enumra: suspensiile, capsulele, pastile obinuite, tablete acoperite cu pelicul, forme medicamentoase cu eliberare lent a substanei active. Pentru majoritatea medicamentelor e caracteristic ncetinirea absorbiei din cauza aciunii alimentelor. n particular, reinerea evacurii din stomac ca rezultat al primirii alimentelor duce la micorarea absorbiei multor preparate (spre exemplu, izoniazida, levodopa, eritromicina etc). ndeosebi diminuiaz golirea stomacului alimentele fierbini, acide, grase, foarte srate, dulciurile, deasemenea alimentele de o consisten crescut. ns n unele cazuri stagnarea ndelungat a medicamentelor n stomac faciliteaz o dizolvare mai bun a lor, iar dup trecerea himusului n intestin

biodisponibilitatea poate fi accentuat (de exemplu, nitrofurantoina, hidroclorotiazid). Alimentaia accelernd secreia gastric poate influena proprietile fizico-chimice al substanelor auxiliare. n particular, descompunerea n mediu acid al carbonatului de magneziu substanei auxiliare a comprimatelor acetaminofenului poate accelera absorbia ultimului n intestin. Interaciunea alimentelor cu medicamente n intestin este complicat i neuniform: 1. Alimentele pot servi ca bariera mecanic mpiedicnd contactul medicamentului cu epiteliul intestinal. 2. Alimentele mrind vascularizarea tractului gastrointestinal faciliteaz creterea absorbiei. 3. Alimentele pot interaciona cu substana medicamentoas cu formarea complexelor chelatici (lapte, produse lactate i amestecuri alimentare, care conin ioni de Ca, Mg, Fe, se pot lega cu tetraciclinele, formnd complexe insolubile). Alimentele cu un coninut sporit de glucide, lipide i proteine micoreaz mult absorbia ampicilinei, oxacilinei, izoniazidei, acioneaz benefic asupra absorbiei grizeofulvinei. Este necesar de a lua n vedere c n masa alimentar bine se dizolv substane medicamentoase cu o mas molecular mare (spironolactona, nitrofuranele, grizeofulvina). Alimentele accelereaz secreia acizilor biliari n rezultatul creia se mbuntete solubilitatea, respectiv i absorbia medicamentelor liposolubile (exemplu: carbamazepin, spironolacton). ncetinirea absorbiei nu ntotdeauna este nsoit de diminuarea cantitii medicamentului, nimerit n patul vascular, dar poate duce doar la micorarea concentraiei maximale a medicamentului n snge sau creterea timpului atingerii ei. astfel, deoarece efectele terapeutice depind de concentraia preparatului medicamentos n snge, micorarea absorbiei poate duce la diminuarea efectului, ndeosebi n cazul indicrii preparatului cu T1/2 mic (spre exemplu, furosemid). Ca urmare, dac este necesar de a crea rapid o concentraie mare a medicamentului n snge, mai benefic ar fi de administrat preparatul nainte de mas. n restul cazurilor este raional de administrat preparatele dup mas. ns substanele medicamentoase ce se caracterizeaz printr-o biotransformare sporit la primul pasaj hepatic, este benefic de administrat postprandial (spre exemplu: anaprilin, apressin, verapamil, etmozin), astfel biodisponibilitatea lor crete din contul scderii eliminrii presistemice. Este de menionat c micorarea absorbiei (i biodisponibilitatea) la ingerarea unor medicamente cu alimentele nu necesit folosirea lor nainte de mas, deoarece substanele medicamentoase pot avea aciune iritant, a acutiza gastrita, ulcer peptic i pot facilita dezvoltarea fenomenelor dispeptice. Lund n consideraie farmacodinamia preparatelor enzimatice i a vitaminelor, este indicat administrarea lor n timpul ngerrii hrnii, preparatelor de sruri i tincturi vegetale dup mas (dac nu sunt indicaii speciale). Multe substane medicamentoase, mai ales la o folosire ndelungat, pot deregla absorbia unor ingredieni alimentare i n final pot provoca diverse stri patologice. Astfel contraceptivele orale hormonale deregleaz absorbia acidului ascorbic, folic, riboflavinei, anticoagulantelor indirecte vitaminei K etc.

La copii pH-ul sucului gastric are mrimi slabacide, ceea ce duce la evacuarea mai lent din stomac. n acelai timp la copil, spre exemplu, este crescut activitatea glucuronidazei n intestin, iar funcia de eliminare a bilei este sczut relativ. Din aceast cauz la copiii mici este necesar de a forma unele forme medicamentoase speciale, care ar asigura absorbia adecvat a preparatelor. La cei senili deasemeni este micorat pH-ul sucului gastric, diminuat motilitatea intestinal i sczut vascularizarea lui, ceea ce duce la micorarea absorbiei a majoritii medicamentelor. Absorbia preparatelor n tractul gastrointestinal este dereglat deasemenea n diverse maladii (de exemplu, patologia stomacului i intestinului, sindrom alergic, hipotensiune arterial). La cile enterale de administrare a substanelor medicamentoase se atribuie deasemenea cea sublingval i rectal. Prioritatea administrrii sublingvale se socoate absorbia rapid a medicamentului, nimerirea lui n fluxul sanguin, evitnd ficatul i dezvoltarea rapid a efectului farmacologic. ns nu toate medicamentele se pot absorbi de ctre mucoasa cavitii bucale. La administrarea rectal substanele medicamentoase se absorb puin mai rapid ca la administrare peroral. Ele nimeresc n patul sanguin evitnd ficatul, nu se supun aciunii fermenilor i microflorei intestinale. Ca rezultat crete biodisponibilitatea. ns calea rectal are unele neajunsuri. La ele se refer suprafaa mic de absorbie, dependena plinitudinii i vitezei absorbiei de prezena maselor fecale starea motoricii intestinului gros. Calea rectal de administrare a substanelor medicamentoase se utilizeaz n condiii casnice, deoarece ea poate nlocui administrarea parenteral a preparatului, totodat la lipsa posibilitii folosirii i/v sau contraindicaii la administrarea peroral a remediilor medicamentoase (stri incontiente, gastrita grav). Disponibilitatea medicamentelor n organism. n marea majoritate substanele medicamentoase se distribuie egal n organism i nu sunt n stare s treac prin alte membrane celulare i deaceea se distribuie doar n lichidul intercelular. Altele liber trec prin membranele citoplasmatice i se rspndesc n tot organismul. Rezultatul de baz a procesului de distribuie din punct de vedere al farmacologiei clinice se scoate nimerirea substanei medicamentoase la locul aciunii sale la biofaz, unde ea se leag cu receptorii specifici, determinnd efectul preparatului. Pentru a atinge biofaza moleculele mici ale substanei medicamentoase trebuie s fie doar hidrosolubili. Pentru moleculele mai mari condiia de baz a absorbiei i distribuirii n esuturi - liposolubilitatea. Moleculele insolubile n ap i lipide au capacitatea de trecere n interiorul celulei prin canalele membranare sau prin intermediul sistemelor de transport. Cantitatea medicamentului ntr-un esut sau altul ntr-un moment oportun de timp se calculeaz prin suma algebric a cantitii substanei nimerit din snge n esut i din esut n snge. Cantitatea substanei medicamentoase, nimerit din snge, depinde de relaia vitezei circulaiei sanguine i difuzia remediilor medicamentoase n esut. Dac viteza probabil potenial de nimerire a preparatului n celul este mai mare de ct viteza fluxului sanguin prin esutul respectiv, atunci viteza de penetrare a preparatului n esut va fi egal cu viteza circulaiei sanguine prin el. Aa dar

distribuirea depinde de faptul: care din factori, are o aciune de limitare a transportului celular sau afluxul preparatului cu snge. n organele int substanele medicamentoase (moleculele) pot: 1) S fie legate de receptorii specifici, care i determin efectul clinic al preparatului dat; 2) A se lega cu receptorii nespecifici, de obicei cu proteinele tisulare; 3) A rmnea n forma liber solubil (dizolvat); 4) A se rentoarce n plasm n forma iniial; 5) S fie supus biotransformrii; 6) A se exercita sub forma neschimbat (de exemplu: cu laptele matern). La nimerirea preparatului din celule orice factor, ce mrete gradientul de concentraie ntre mediul extra- i intracelular, pot duce la micorarea nivelului intracelular al substanei, iar factorii micornd acest gradient la cumularea preparatului n celule. Ca urmare, dac procesul disponibilizrii depinde de transportul membranar, atunci legarea cu proteinele plasmei scade intensitatea distribuirii, iar legarea cu componentele intracelulare, mresc efectul. Dac ns disponibilitatea este limitat de fluxul sanguin, atunci concentraia preparatului n esuturi va fi aproape de concentraia lui n snge. n orice caz micorarea concentraiei formei libere a medicamentului n plasma sanguin mai mic dect cantitatea ei n esuturi, duce la modificarea direciei procesului de distribuire a preparatului, adic nimerirea din esuturi n snge. Starea hemodinamicii un factor determinant la distribuirea preparatului. Dereglarea hemodinamicii poate schimba esenial cinetica disponibilitii. Aa dar la oc sau insuficien cardiac de staz perfuzia majoritii organelor scade (vascularizarea creierului i miocardului scade ntr-o msur mai mic), deaceea diminuarea filtraiei glomerulare i fluxului hepatic sanguin, respectiv clearance-ul hepatic i renal. Ca rezultatul concentraiei remediilor medicamentoase n plasma sanguin, ndeosebi dup administrarea i/v, poate brusc crete, ceea ce aduce, spre exemplu, la creterea duratei de aciune a tiopentalului sodic. Fixarea cu proteinele. Dup nimerire n pata sanguin sau ducturile limfatice substana medicamentoas se leag cu proteinele (fiecare n diferit msur), ce influeneaz farmacodinamia medicamentului, deoarece substana medicamentoas nu interacioneaz cu receptori, enzime i nu penetreaz membranele celulare. Viteza i puterea fixrii substanei medicamentoase cu centrele active ale proteinelor plasmei depind de conformaie (configuraie) i nivel de corespundere acestor centre i moleculelor remediului medicamentos, deasemenea depind de legturi chimice. Puterea legturilor poate fi prezentat n descretere: legtura covalent, ionic, hidrogen, hidrofob, Van-der-Vaals. Substanele medicamentoase formeaz cu macromolecule biologice cteva feluri de legturi n acela timp. n calitate de substane fixatoare pot servi aproape toate proteinele (albumine, globuline, lipoproteine, -glicoproteina acid) i substratul celular al sngelui (vezi tab.2).

Tab.2 Fixarea medicamentelor cu proteinele plasmei i substratul celular a sngelui. Proteine Albumine Lipoproteine 1-glicoproteina acid -globuline Eritrocite Medicamente Butadion, salicilai, peniciline, sulfamide etc. (preponderent acizii slabi) Clorpromazina, imipramina, chinidina, tetracicline, alprenolol etc. (preponderent bazele slabe). Dipiridamol, chinidin, alprenolol, imipramina, propranolol, lidocaina, fenodonul, verapamilul, prazosina, dizopiramid. Tubocurarina, fenadonul, codeina, morfina .a. Chinidina, clorpromazina, imipramina, pentazocina

Excreia remediilor medicamentoase din organism (vezi tab.3) Tab.3 Cile de baz a excreiei remediilor medicamentoase din organism Calea de excreie Cu urina Cu bila Prin intestin Cu saliv Prin plmni Cu sudoarea Cu laptele Mecanismul de excreie Filtrarea glomerular, secreia tubular activ Transport activ, difuzia pasiv, pinocitoza Difuzia pasiv, secreia biliar fr reabsorbie Difuzia pasiv, transportul activ Difuzia pasiv Remediile medicamentoase Majoritatea medicamentelor n forma liber (nelegat cu proteine). Digitoxina, peniciline, tetracicline, streptomicina, chinina, strihnina Doxiciclina, acizii organice ionizate

Peniciline, sulfamide, salicilai, benzodiazepine, tiamina, etanol Remedii pentru narcoz inhalatorie, iodide, camfora, etanol Difuzia pasiv Unele sulfamide, tiamina Difuzia pasiv, transportul Anticoagulantele, antibioticele, activ tirostaticele, litiul, carbamazepina.

Farmacodinamia e un compartiment al farmacologiei care studiaz aciunea medicamentelor asupra organismului, adic ea reflect modificrile anumitor funcii ale organismului ca rspuns la interaciunea preparatelor medicamentoase cu organismul. n urma contactului dintre medicament i organism, se pot declana fenomene fizice sau mai frecvent, fenomene biochimice a cror intensitate depinde de numeroi parametri cum ar fi: intensitatea, durata, timpul aciunii, potena, eficacitatea, selectivitatea medicamentului. Intensitatea aciunii depinde n primul rnd de doz. Doza este cantitatea de medicament care produce un anumit rspuns din partea organismului. Doza se poate exprima fie global, fie se raporteaz la greutate (mai frecvent n pediatrie) sau la suprafaa corporal (n reanumatologie, terapia intensiv).

Tipul de aciune al medicamentului se poate caracteriza prin mai multe variabile i anume: A. Aciune principal, care are o anumit intensitate i pentru care medicamentul este utilizat n terapeutic; - i secundar de obicei de intensitate mai slab, i care poate fi benefic (exemplu aciunea euforizant a glucocorticoizilor) sau advers (de exemplu, uscciunea gurii dup atropin). B. Aciune local (pe tegumente, mucoase, n tubul digestiv). - i aciune general sau sistemic ce apare dup absorbia unei substane. C. Aciune reversibil ce dureaz pn la eliminarea sau inactivarea substanei administrate. - i ireversibil ce produce modificri ireversibile n organism. D. Aciune selectiv, aciune specific asupra unui anumit sistem sau organ-int; - i aciune nespecific, care se exercit prin intermediul unor substane biologice active, mediatori chimici, enzime, hormoni etc. Potena sau puterea de aciune, reprezint activitatea biologic selectiv a unui preparat medicamentos, raportat la unitatea de greutate. Cu ct efectele farmacodinamice ale unui medicament raportate la unitate de greutate sunt mai intense cu att potena acestui preparat e mai mare. Potena e dependent de afinitatea substanei active fa de receptori i este influenat de caracteristicele farmacocinetice. Cunoaterea potenei medicamentului e important pentru stabilirea dozrii lui. Eficacitatea unei substane medicamentoase este reprezentat de efectul maximal pe care poate s l produc. Exemplu: compararea efectului analgezic al analgezicelor neopiodide i a celor opioide n dureri de intensitate diferit. Selectivitatea medicamentelor. n general, agenii farmacologici au aciuni multiple, fiindc pot influena mai multe enzime sau mai multe tipuri de receptori etc. Dar pentru terapie avem nevoie de o singur aciune, celelalte fiind aciuni nedorite secundare, adverse. De aceea, spre deosebire de medicin secolelor trecute, idealul creia era gsirea unui medicament, care s vindece toate bolile, (panaceul universal), unul din idealurile farmacologiei moderne e gsirea de medicamente ct mai selective, care s aib un numr ct mai mic de aciuni, dac se poate - una singur, s acioneze numai ntr-un singur loc, ntr-un singur mod i pe o durat ct mai aproape de cea necesar. Mecanismele de aciune ale medicamentelor. Principalele mecanisme de aciune ale medicamentelor cunoscute pn n prezent snt: 1. aciuni bazate pe mecanisme fizico-chimice simple; 2. aciuni bazate pe mecanisme enzimatice; 3. aciuni prin intermediul receptorilor; 4. mecanisme bazate pe eliberarea din depozitele celulare a unor substane active; 5. mecanisme bazate pe formarea legturilor covalente;

6. 7. 8. 9.
1.

mecanisme de aciune pe canalele ionice; mecanisme de aciune direct asupra aparatului genetic al celulei; mecanisme bazate pe formarea de pori n membrana celular; mecanisme bazate pe captarea de radicali liberi.

Medicamente cu aciuni bazate pe mecanisme fizico-chimice simple. Aciunea lor se poate exercita prin diferite mecanisme de acest tip: a) Medicamentele aplicate pe piele sau mucoasa i care formeaz un strat protector fa de agenii fizici sau chimici: (unguente cu silicon, unguente ce absorb razele ultraviolete, subcitratul coloidal de bismut n ulcer peptic etc); b) Absorbantele. Sunt substane insolubile, care au o mare suprafa de contact, fiind bine divizate (crbunele activat, utilizat n intoxicaii pentru a absorbi substanele toxice din coninutul gastro-intestinal); c) Substituienii de plasm care menin presiunea osmotic i oncotic normal n circuitul vascular (substituenii) macromoleculari dextran-70, dextran-40, gelatin i micromoleculari sol. NaCl 0,9%, soluii complexe Ringer, Locke, etc; d) Purgativele osmotice (sruri greu absorbabile sulfatul de magneziu, sulfatul de sodiu, lactoza, etc.) soluiile hipertone atrag apa n intestin, coninutul crescut stimuleaz peristaltismul. e) Diureticele osmotice (ureea, manitolul)- mresc mai nti presiunea hidrostatic n snge i respectiv filtrarea glomerular, apoi mpiedic reabsorbia de sodiu din tubii renali; f) Aciuni datorite proprietilor acide sau bazice: antiacidele alcalinizante (bicarbonatul de sodiu) i neutralizante (carbonatul de magneziu, de calciu), spermicidele aplicate intravaginal pentru acidifierea mediului. g) Schimbtorii de ioni, care pot capta sau ceda ioni n tubul digestiv (colestiramina schimb ionii de clor cu diveri ioni acizi, fixnd ndeosebi acizii biliari i fiind util n hipercolesterolemie i icter mecanic).

2. Medicamentele bazate pe mecanisme enzimatice. Medicamentele ce acioneaz: a) prin inhibiie enzimatic: - Inhibitorii de tripsin, kalicrein aprotinina utilizat n pancreatita acut; - Inhibitorii ciclooxigenazei, enzim, necesar pentru formarea prostaglandinelor, prostaciclinelor, tromboxanilor; - Inhibitorii citocromilor cianurile. b) Prin competiie cu substratul enzimatic normal: - antimetaboliii. Dup structura lor, snt asemntoare cu substanele enzimatice normale le nlocuiesc, dar nu menin i funcia (exemplu sulfamidele ntr n competiie cu acidul paraaminobenzoic i l nlocuiesc n sinteza microbian a acidului folic. Rezult un compus asemntor cu acidul folic, dar incapabil s asigure multiplicarea celulelor.

c) Prin deplasarea coenzimei i cuplarea cu apoenzima, formnd un complex incapabil s ndeplineasc funcia enzimei respective. (Exemplu: anticoagulantele cumarinice deplaseaz vitamina K de pe enzimele ce sintetizeaz protrombina i ali factori de coagulare. 1. Neostigmina inhib activitatea colinesterazei ce duce la excitarea SNC parasimpatic. 2. Inhibitorii MAO- Iprazida, Nialamida duce la activarea inervaiei simpatice. 3. Fenobarbitalul stimuleaz activitatea glucoroniltransferazelor hepatice ce duce la scderea nivelului de bilirubin n snge. 3. Medicamente cu aciuni prin intermediul receptorilor: Receptorii snt macromolecule cu rol de transmitere a informaiei n cardul unui sistem biologic. Majoritatea receptorilor snt proteine sau acizi nucleici. Ei pot avea funcii enzimatice, pot interveni ca mecanisme transportoare prin membrane sau reprezint componente structurale importante pentru biologia celulei. Din punct de vedere biochimic, sunt molecule ce leag selectiv, n mod saturabil i cu afinitate mare n legand. Tipul receptorilor fiecrei celule este determinat genetic. Receptorii pot fi studiai: - la suprafaa celulelor (de exemplu: receptorii pentru muli hormoni peptidici, glicoproteici, catecolamine, acetilcolina, prostaglandina); - la nivel sinaptic i post-sinaptic (de exemplu: receptorii adrenergici, colinergici, etc); - intracelular, n citozol (de exemplu. Receptorii steroizi) - n interiorul nucleului celular (receptorul pentru triiodtironin); - pe membranele nucleare, microsomiale i ale aparatului Golgi (receptorii pentru catecolamine, prolactin, hormonul somatotrop, somatomedin). Celulele din organism emit i primesc informaii care le modific activitatea. Coordonarea activitii celulare subordonate se realizeaz prin intermediul unor semnale chimice. Aceste semnale snt reprezentate de substane, care produse de anumite celule specializate, ajung n mediul extracelular de unde prin intermediul receptorilor i exercit aciunea asupra altor grupuri celulare. Din aceast categorie de substane fac parte: hormoni, neuromediatori, substane biologic active, ansamblul acestor factori constitund sistemul mesagerilor primari. Receptorii au urmtoarele proprieti: 1. Cupleaz n anumite puncte, numite situsuri de afinitate i situsuri de activitate, cu substane ce prezint o structur complementar cu cea a situsurilor anumite. 2. n urma cuplrii, receptorii i modific structura spaial i repartiia sarcinilor electrice transmind pe aceast cale un stimul molecular. 3. Modificrile configuraiei spaiale i electrice ale receptorului snt nsoite de pierderea afinitii pentru molecula. 4. n mod normal receptorii snt stimulai de moleculele ce au rol fiziologic n organismul respectiv. Alte molecule pot stimula receptorii numai dac

configuraia lor spaial i electric este suficient de asemntoare cu cea a moleculelor cu rol de stimulator fiziologic. Medicamentele ce acioneaz prin intermediul receptorilor snt deci, substane a cror structura imit substanele endogene. Astfel putem concluziona, c nu exist receptori farmacologici. Medicamentele folosesc doar receptorii existeni n organism, necesari pentru funciile de autoreglare. O alt consecin e c medicamentele nu pot crea nici o funcie nou ntr-un organism, ele pot numai stimula sau inhiba funciile pentru care este programat biosistemul respectiv. 5. Forele intermoleculare ce fixeaz legtura dintre receptori i mesagerul chimic cu care cupleaz snt slabe (legturi ionice, puni de hidrogen, fore Van-der-Waals), deoarece n mod fiziologic legtura trebuie s fie reversibil. 6. Pentru ca o molecul s se lege de receptor e necesar ca o parte a ei s fie complementar cu situs de afinitate. Pentru ca molecula cuplat s declaneze secven, procesul fiziologic cruia i este destinat receptorul, trebuie ca o alt parte a ei s fie complementar cu situs de activitate. Medicamentele agoniste (stimulatoare mimetice) seamn cu agonistul natural, iar cele dou zone critice ale moleculei medicamentului se afl la aceiai distan ca la agonistul natural. Dac o substan cupleaz cu receptorul numai la situsul de afinitate, receptorul nu este stimulat, dar substanele agoniste gsind acest situs ocupat, snt mpiedicate s cupleze cu receptorul i s-i exercite aciunea. Antagonitii competitivi ai receptorilor snt identici cu agonistul la partea moleculei care cupleaz cu situsul de afinitate, dat difer de agonist la partea unde aceasta se leag de situsul de activitate. Exemplu: cuplarea unui antagonist competitiv al acetilcolinei Izopropamida cu receptorul pentru acetilcolin: captul moleculei, ce conine atomul de azot cuaternar este foarte asemntor cu acetilcolina i ocup situsurile de afinitate, iar captul opus, ce difer mult din punct de vedere al conformaiei spaiale i electrice nu mai poate cupla cu situsul de activitate. Exist i antagoniti care posed totodat i aciune agonist. Ei se numesc antagoniti sau blocani cu aciune mimetic intrinsec. Aciunea intrinsec e mai slab ca cea a agonistului natural. Exemplu: Acebutalol, Talinolol, Practololul 1 blocant cu aciune adrenomimetic intrinsec slab. Comparativ cu alte -blocante, care nu posed aceast aciune nu reduce frecvena cardiac n cardiopatiile cu bradicardie, nu reduce fora de contracie a miocardului, deci nu agraveaz insuficiena cardiac. 7. Antagonitii competitivi deplaseaz agonitii de pe receptori i la rndul lor sunt deplasai de ctre agoniti conform legii aciunii maselor. Exemple: Terapie cu Insulina, (n funcie de ce predomin glucagonul sau insulina o s fie efect respectiv. 4. Mecanisme bazate pe eliberarea unor substane active din depozitele celulare.

Stimularea unor receptori poate provoca eliberarea din celule a unor substane active care, la rndul lor, acioneaz asupra receptorilor altor celule din vecintate sau aflate la distan determinnd reacii locale sau generale. Fenomenul de eliberare poate fi declanat i de traumatisme, arsuri, radiaie. Exemplu: efedrina utilizat n terapie ca simpatomimetic, elibereaz norepinefrina. 5. Mecanisme bazate pe formarea legturilor covalente. Majoritatea absolut a medicamentelor utilizate n terapeutic formeaz cu receptorii sau enzimele legturi reversibile. Exist ns i substane care formeaz cu structurile biologice legturi covalente, care avnd o energie de legtur mare (de aproximativ 100 kcal/mol) snt practic ireversibile la temperatura corpului, i duc la distrugerea lor. Exemple: a) compuii organici fosforici (toxicele de lupt, insectiicdele) blocheaz ireversibil colinesteraza, b) phenoxybenzamina se leag ireversibil de receptorii pentru norepinefrin, realiznd o blocad simpatic de lung durat (pn cnd se formeaz noi receptori); c) alfaneurotoxinele din veninurile de cobr se leag de receptorii pentru acetilcolin blocnd ireversibil transmiterea muscular. 6. Mecanisme de aciune pe canalele ionice. Se cunosc substane active ce deprim transportul membranar al urmtorilor ioni: 2+ a) blocante ale canalelor de Ca (nifedipina, verapamil, diltiazem); + b) blocante ale canalelor de Na (antiaritmicele membranostabilizatoare: chinidina, procainamida etc); + c) blocante ale canalelor de K (clorpropamida); d) blocante ale canalelor de Cl (picrotoxina). 7. Mecanisme de aciune direct asupra aparatului genetic. Unele medicamente acioneaz direct acizii nucleici: ADN sau ARN, influennd informaia genetic i transmiterea ei. Exemple: a) ciclofosfamida (alchilant antineoplazic). 6. Mecanisme bazate pe formarea de pori n membrana celular. Exemple: a) Nistatina acioneaz prin realizarea unui por la nivelul peretelui fundic; b) Toxinele ciupercilor Amanita muscaria formeaz pori n membranele hepatocitelor, n caz de intoxicaii. 8. Mecanisme bazate pe captarea de radicali liberi: De exemplu: vitamina E. Factorii individuali, care influeneaz aciunea medicamentelor n organism:

Efectele farmacologice pot fi influenate de astfel de factori ca: greutatea i dimensiunile corporale, vrsta, sex, starea de sntate sau boala, factorul psihic, administrarea anterioar a medicamentelor. Aceti factori pot modifica compartimentul farmacocinetic i respectiv cel farmacodinamic. Greutatea i dimensiunile corporale influeneaz concentraia medicamentului la locul de aciune. Dozele medii sunt calculate pentru persoanele ntre 18 i 65 ani cu greutate medie 70 kg. Corecia se poate face dup formula: Doza medie Doza individual = x greutatea corporal (kg) 70 Raportarea la suprafaa corporal permite o ajustare mai riguroas a dozei (dup nomogram) Vrsta: influeneaz sensibil efectul. n afar influenei greutii corporale (n special e vorba de copii) apar influene cauzate de deficitul procesului de absorbie i epurare (metabolizare, excreie renal) la copii mici i btrni. Sexul: pot fi deosebiri n metabolizarea medicamentelor n funcia de sex. De exemplu: morfina are aciune excitant mai puternic la sexul feminin. Strile patologice pot de asemenea condiiona efectul medicamentelor. Exemplu: a) stimularea miocardului cu glicozide are consecine hemodinamice favorabile numai la bolnavii cu insuficien cardiac; b) diureticele snt eficace numai n condiii de retenie hidrosalin; c) hipertiroidienii snt foarte sensibili la catecolamine, dar relativ slab rspund la digoxin; d) insuficiena hepatic i insuficiena renal limiteaz metabolizarea i eliminarea medicamentelor crescnd riscul intoxicaiilor. Administrarea anterioar, repetat a medicamentelor poate modifica reacia organismului: Pot aprea stri de hipo- sau hiperreactivitate. a) Tolerana e consecina unei sensibiliti organismului la aciunea medicamentelor. Poate fi nscut sau dobndit. n ultimul caz poart numirea de obinuina (apare mai frecvent la hipnotice, analgezice opioide morfinice etc.) e reversibil dac se ntrerupe administrarea pe un timp. b) Dependena: apare la unele medicamente i poate fi de 2 feluri: fizic i psihic. Cea fizic d sindromul de abstinen cauzat de faptul c drogul particip obligatoriu n metabolism. c) Idiosincrazia: const n declanarea unor reacii particulare ale organismului la medicamente obinute prin exagerarea unor efecte obiniute, cunoscute, sau apariia unor efecte deosebite. Poate fi de natur genetic. Tahifilaxia este fenomenul care const n diminuarea pn la dispariia a efectului unui medicament administrat repetat n intervale scurte de timp.

Exemplu:tahifilaxie la efedrin, ce are un mecanism dublu epuizarea rezervelor de mediator chimic i acionarea direct la nivelul receptorului. Cumularea const n amplificarea efectelor unui medicament, chiar pn la fenomene toxice cnd biotransformarea i eliminarea s fie ncetinit. Rolul factorului psihic n farmacoterapie. Complexitatea psihicului uman i contextul social n care triete omul l fac deosebit de susceptibil la sugestie i autosugestie. S-a stabilit c 30% din efectele unor medicamente (tranchilizante i altele) se datoresc efectului placebo, adic autosugestie, bolnavului (Exemple: ATP, drotaverina). Remediile cu influen asupra miometrului Ocitocicele Remediile ce mresc preponderent contractilitatea i tonusul miometrului: 1. Preparate hormonale a) oxitocina b) demoxitocina c) metiloxitocina d) pituitrina 2. Preparatele prostaglandinei a) dinoprostona (Prostin E2) b) dinoprostul (Prostin F2 enzaprost F) c) sulprastona d) metenoprostul e) carboprostul (Prostin M15) f) gemeprostul Remediile ce mresc predominant tonusul miometrului: 3. Preparate de secar cornut a) ergotamina b) ergometrina c) metilergometrina 4. Diverse: a) 2-AB-Butoxamina Tocoliticele Remediile ce micoreaz contractilitatea i tonusul miomertului: 1. 2-adrenomimetice a) hexoprenalina (gynipral) b) ritodrinul (pre-par) c) salbutamolul (ventolin) d) fenoterolul (partusisten) e) terbutalina (bricanyl)

2. 3. 4.

5.

f) izoxuprina (duvadilon) Spasmoliticele miotrope a) drotaverina (no-pa) b) rociverina (rilaten) Anestezicele generale a) oxibatul (oxibutiratul sodic) Antiinflamatoriile nesteroidiene a) indometacina b) ibuprofenul c) acidul mefenamic d) naproxenul Diverse: a) sulfatul de magneziu b) alcoolul etilic c) nifedipina Particularitile farmacocineticii RM la gravide

1. Se reduce volumul secreiei gastrice i peristaltismului stomacului, scade motilitatea intestimului. Absorbia RM se trgneaz la administrarea per os. 2. Absorbia RM introdus i/m sau s/c e redus din cauza micorrii circulaiei periferice (la fel i i/c). 3. n timpul graviditii se determin: a) mrirea VSC; b) mrirea filtraiei renale; c) mrirea activitii enzimelor hepatice (sub aciunea progesteronului); d) de asemenea trecerii RM la ft i lichid amniotic. Toate acestea duc la micorarea concentraiei medicamentelor la gravide (ampicilina, gentamicina, cefazolina .a) 4. E cunoscut c din sptmna a 15-a a graviditii pn n perioada 2 sptmni dup natere e redus cuplarea RM cu proteinele plasmatice (n primul rnd cu albuminele) din cauza: a) micorarea cantitii albuminelor (cu 1g la 100 ml); b) modificarea calitativ a albuminelor (ele snt cuplate cu acizii grai nesturai i hormoni): Ca rezultat fracia liber a RM crete (de ex: fracia liber a diazepamului crete de 3 ori). + 5. Creterea filtraiei renale modific cinetica RM. La unele: spre exemplu la Na reabsorbia crete ce duce la reinerea volumului echivalent de lichid ca rezultat, apar edeme; - La glucoz filtraia depete reabsorbia ce condiioneaz glucozurie. 6. Estrogenii micoreaz, iar progestativele cresc activitatea enzimelor microzomiale hepatice (P450). 7. Graviditatea cu patologie modific cinetica RM.

Particularitile farmacocineticii la ft 1) Prezena ductului venos, n urma cruia 20-40% din sngele v.umbilicale nimerete n vena cava inferior a ftului, ocolind ficatul. 2) Permeabilitatea barierelor histohematice e mare. Lipsa mielinizrii SNC i creterea VLE (volumul lichidului extracelular) l face sensibil la RM hidrofile i limiteaz lezarea lui de RM lipofile. 3) Tropismul selectiv a unor RM ctre unele esuturi i organe (tetraciclinele uor trec n esutul osos; iar I131 are afinitate ctre glanda tiroid). 4) Capacitatea sczut de cuplare a RM cu proteinele plasmatice (cauza similar gravidelor: micorarea cantitativ i calitativ al albuminelor). 5) Imaturitatea majoritii fermenilor i reaciilor metabolice. 6) Circulaia ndelungat a RM n sistema ft-rinichi-lichid amniotic-ft. Dup riscul efectului teratogen i embriotoxic toate medicamentele pot fi divizate n urmtoarele 3 grupe: I. RM cu risc nalt impun ntreruperea graviditii. 1. Citostaticele moartea embrionului cu avort spontan, iar la ft defect al oaselor feei, dereglri de osificare. 2. Antibioticele antimicotice i antitumorale. 3. Imunodepresivele acioneaz asupra celulelor sexuale deci i pn la fecundare, implantare. Aciunea acestor preparate se menine pn la 3 luni la brbai i 6-12 luni la femei. RM cu risc considerabil administrate n primele 3-10 sptmni pot i cauza morii embrionare sau avortului spontan. 1. Antibiotice: aminoglicozide, tetracicline, rifampicina. 2. Antiprotozoice: clorochin, hidroxiclorochin, chinin, chinidin. 3. Antiepileptice: fenitoina, carbamazepina. 4. Antiparkinsoniene. 5. Srurile litiu. 6. Antidiabetice orale 7. Neuroleptice. 8. Anticoagulantele indirecte 9. Antitiroidienele 10.Antiinflamatorii steroide i nesteroide 11.Alcoolul etilic. RM cu risc moderat 1. Sulfamidele 2. Metronidazolul 3. Antidepresive triciclice 4. Tranchilizantele minore 5. Antideparchinsoniene: L-dopa
II.

6. Estrogenii Particularitile farmacocineticii RM la nou-nscui 1. Absorbia RM din TGI este ncetinit (se aseamn cu a maturilor la a 6-8 luna). 2. Prin pielea bine vascularizat i fin se absorb remediile lipofile. 3. Repartizarea RM. Permeabilitatea barierei hematoencefalice e mare pentru majoritatea remediilor lipofile analgezice opioide, anestezice generale i locale, hipnotice. Acidoza, hipoxia, hipotermina mresc permeabilitatea SNC. Deaceia n practica anesteziologic a nou-nscutului ele nu se folosesc, iar de la 6 luni 1 an le folosesc n doze foarte mici. La nou-nscui volumul lichidului extracelular constituie 45% (la 4-6 luni 30% 1 an 25%) ceia ce mbuntete repartizarea remedilor hidrofile n lichidul extracelular, iar repartizarea remediilor lipofile) depinde de dezvoltarea esutului adipos. n dehidratare cantitatea LEC (lichidului extracelular) scade, dar concentraia plasmatic a RM hidrofile crete. 4. Cantitatea de proteine plasmatice micorat duce la creterea fraciei libere RM. Hemoglobina fetal se discompune, ce duce la mrirea bilirubinei n snge i ca rezultat crete legarea bilirubinei cu albuminele plasmatice i se mrete fracia liber RM. 5. Metabolizarea. Vrsta La natere 1 sptmn 1 lun 2 luni 3 luni 6 luni Calea de metabolizare Demetilarea, desulfurarea Oxidarea, reducerea Acetilarea Conjugarea cu acidul glucuronic Conjugarea cu aminoacizii: glicin, glutamin, cistein Toate cile de metabolizare

Ex: Dozarea cloramfenicolului dup masa corpului poate provoca sindromul gri la nou-nscui din cauza deficitului conjugrii, scderii filtraiei renale ce duc prin urmare la creterea concentraiei plasmatice a RM. 6. T1/2 se mrete, spre exemplu, a furosemidei e mai mare de 8 ori (4-9 ore) n comparaie cu aduli (30-70 minute). 7. Eliminarea. Funcia de excreie la nou-nscui e sczut i prezint 30-40% din indicele la maturi. Filtraia glomerular se egalizeaz cu cea a maturilor peste cteva luni, iar secreia i mai trziu. Densitatea joas a urinei nu este legat cu insuficiena hormonului antidiuretic, dar este legat cu sensibilitate sczut a receptorilor ctre acest hormon. Excreia electroliilor e ncetinit, mai ales a Na+, deaceia nu se recomand ntroducerea Na+ pn la a 3 zi.