INFECTIA CU HIV SI SIDA

Numrul persoanelor infectate cu HIV este n continu crestere. Oricine poate fi infectat, indiferent de ras, religie si orientare sexual. Riscul unei pandemii a infectiei cu HIV nu a fost niciodat att de mare ca n zilele noastre. De aceea, cu totii trebuie s ne informm ct mai mult n acest domeniu. Epidemiologia infectiei cu HIV HIV-1 a fost identificat n ianuarie 1983 de ctre profesorul Luc Montagner de la Institutul Pasteur din Paris dintr-un extras de ganglioni de la un homosexual atins de SIDA (primele cazuri cu acest sindrom fuseser raportate nc din 1981 si 1982). Numrul noilor infectii (seroincidenta) creste continuu (n medie cu 26% anual), acum fiind estimat la 6000/zi n ntreaga lume. OMS apreciaz c actualmente aproximativ 17 milioane de adulti si 1,6 milioane de copii sunt infectati. Majoritatea ( 66%, adic 11,2 milioane) se gsesc n Africa subsaharian unde 1/4-1/3 din adultii ntre 15-24 de ani din centrele urbane sunt seropozitivi. Cresterea cea mai spectaculoas a seroincidentei este remarcat n Asia de Sud si de Sud-Est (peste 1 milion de cazuri noi pe an). In unele regiuni SIDA este principala cauz de morbiditate (n sudul Ugandei 44% din populatia general si 89% din cei ntre 25-34 de ani). Dintre cazurile seropozitive, 60% sunt brbati si 40% sunt femei. Se anticipeaz c n anul 2000 seroprevalenta la cele dou sexe va fi egal. Faptul c infectia afecteaz n primul rnd vrstele tinere are consecinte nefavorabile deosebite pentru economiile regiunilor puternic afectate.Tabelul I ilustreaz profilul regional al pandemiei cu HIV-1 (dup OMS, sfrsitul anului 1995). Tabelul I. Numrul cumulativ al cazurilor de SIDA raportate la continente Africa 442735 America 659622

Asia Europa Oceania

28630 154103 6680

HIV-2 este mai frecvent ntlnit n Africa de Vest, unde are o prevalent asemntoare cu HIV-1. In restul regiunilor incidenta este foarte sczut fiind identificate mai putin de 50 de cazuri. Ci de transmitere a infectiei cu HIV Contactul sexual (hetero-, homo-, bisexual). HIV este prezent n sperma/lichidul vaginal si sngele menstrual al persoanelor infectate. La nceputul epidemiei, principala cale de transmitere era considerat homosexualitatea. Totusi, contactul heterosexual este rspunztor actualmente de marea majoritate a cazurilor de infectie. Rata transmiterii de la brbat la femeie este superioar celei de la femeie la brbat datorit volumului de sperm si ncrcturii sale virale. Extrem de rar este transmiterea ntre femei, desi aceste cazuri sunt frecvent bisexuale si prezint factori de risc aditionali.Calea sexual este principalul mod de transmitere al infectiei. In cursul contactului sexual rata transmiterii este de aproximativ 0,3%, mai mic dect pentru celelalte boli cu transmitere sexual (gonoree, herpes, chlamydiaz, hepatita B). Unele persoane au rmas neinfectate dup sute de contacte cu parteneri infectati, pe cnd altele au fost infectate la un singur contact. Cu ct ncrctura viral a celui infectat este mai mare (n primele stadii ale infectiei si n cele avansate, de SIDA), cu att este mai mare riscul contaminrii. De asemenea, aceasta este favorizat de prezenta ectopiei cervicale, folosirea contraceptivelor orale, sarcina, fimoz, ulceratii genitale (asigur o cale direct de drenaj spre ganglionii limfatici) si de prezenta altor maladii transmise sexual. Traumatismele din cursul actulului sexual nu par s aibe rol n transmiterea virusului.Calea parenteral este cea mai eficient (90 %) si se ntlneste la toxicomani, transfuzii, ntepturi cu obiecte ascutite contaminate (de ex. ace de sering, de tatuaj, de acupunctur). Totusi, personalul sanitar este infectat pe cale percutan la o rat de doar 1 la 300 de cazuri. Riscul de infectie prin nteptur cu un ac contaminat este de 0,25% (ntre 0-0,9%), mult mai mic dect n cazul virusului hepatitei B (6-13 %). Calea congenital (transmiterea vertical) apare n utero (aproximativ 50%), perinatal (50%) sau prin alptare (foarte rar). Aproximativ un sfert din copiii mamelor seropozitive dezvolt SIDA congenital. Rata transmiterii variaz foarte mult (7-71%), depinznd de o serie de factori (statusul virusologic si serologic,

starea de sntate, integritatea fizic a placentei, etc). Metode de reducere a riscului infectiei cea mai important este educatia, folosirea prezervativelor (pentru brbati sau femei) reduce foarte mult (dar nu de tot) riscul transmiterii sexuale. Se recomand utilizarea celor din cauciuc si (cnd este cazul) a lubrefiantilor doar pe baz de ap (cei uleiosi afecteaz cauciucul). Trebuie atras atentia asupra modului de pstrare (la adpost de lumin si cldur) si a utilizrii lor unice administrarea de AZT gravidelor seropozitive, n ultimul trimestru de sarcin si postnatal nou-nscutului reduce rata transmiterii la 8 la sut; teste screening pentru transfuzii si organele transplantate; respectarea normelor de protectie la locul de munc pentru grupele cu risc de infectie profesional;Tabelul II relev evaluarea cazurilor de SIDA n functie de calea de transmitere (dup OMS, 1983-1995).

 

 

Tabelul II. Transmiterea infectiei cu HIV Calea de transmitere Cazuri de SIDA-% Contact heterosexual 70-80 Contact homo-bisexual 5-10 Toxicomani (iv) 5-10 Vertical 5-10 Transfuzii / Transplant 3-5 Accidental, la personalul sanitar <0,0001 Ci prin care nu se transmite infectia cu HIV/SIDA ntepturi de insecte; saliv, urin, vrsturi, fecale (cu exceptia cazurilor cnd acestea contin snge);

 

  

HIV nu se transmite prin tegumentele intacte ns orice zgrietur sau ulceratie a acestora prezint risc crescut de infectie; strnut, tuse; srut, strngere de mn, mbrtisri sau alte contacte sociale; folosirea n comun a toaletelor bazinelor de not, mijloacelor de transport, scoli sau alte servicii sociale.

Structura si replicarea HIV Genomul HIV este format din dou lanturi de ARN cu aproximativ 9200 de nucleotide. El este continut ntr-un miez central proteic (p24), de form alungit , alturi de enzimele virale. Acesta este nconjurat de o nucleocapsid proteic (p17), la rndul ei nconjurat de o anvelop lipidic. Aceasta din urm contine proteine provenite din membrana celulei gazd, precum si dou glicoproteine: gp 41 (glicoproteina trans-membranar) si gp 120 (glicoproteina de anvelop) derivate dintr-un precursor comun, gp160. Gp41 si gp120 sunt legate n asa fel nct gp120 protruzeaz la suprafata anvelopei (72 molecule pe suprafata unui virus) (Fig. 1).Replicarea viral este similar cu cea a tuturor retrovirusurilor si este ilustrat n figura 2. Ea implic cteva etape cheie: virusul este adsorbit pe membranele celulelor care poart receptori pentru glicoproteinele de pe suprafata sa. Cel mai cunoscut receptor este celula CD4 care interactioneaz cu gp120. Virusul infecteaz n primul rnd celulele care prezint acest marker: limfocite T CD4+ (cele mai importante), monocite, macrofage,celule gliale din creier, celule cromafine din intestinul subtire, celule Langerhans din piele. De asemenea, mai infecteaz ti celule care nu exprim CD4 (fibroblasti, limfocite B, celule NK, celule hematopoietice, celule endoteliale) sugernd c si alti receptori pot fi implicati (de exemplu receptorii pentru Fc al Ig sau pentru complement). odat ptruns n celul, virusul si pierde anvelopa lipidic iar continutul su este eliberat n citoplasm; ARN-ul viral este transcris n ADNc (monocatenar, apoi dublucatenar), folosind nucleotide din celula gazd ntr-un proces catalizat de revers transcriptaza viral (p51); ADN-ul viral dublu catenar este integrat n cromsomii celulei gazd de ctre integraza viral (p32). Aceast form a virusului

 

se numeste provirus si foloseste mecanismele de transcriptie ale celulei gazd. Din acest moment virusul nu mai poate fi distrus dect distrugnd celula nssi. odat cu transcriptia ADN celular are loc si transcriptia provirusului rezultnd ARNm viral care este translatat n proteine virale; aceste proteine sunt asamblate n noi particole virale (virioni), fenomen dependent de o alt protein viral, proteaza(p11), tinta unor noi strategii terapeutice. Virionii prsesc celula gazd prin nmugurire si infectez alte celule.

Figura 1.

Figura 2.

Patogeneza HIV si rspunsul imun la infectie Dup ce a ptruns n organism, particula viral se ataseaz de o celul care poart receptori corespunztori. Fuzioneaz cu aceasta sau este endocitat, ptrunznd astfel n citoplasm. Probabilitatea infectiei depinde de numrul de virioni infectivi precum si de numrul celulelor care au receptori corespunztori de la locul infectiei. Apoi are loc replicarea virusului si eliberarea virionilor prin nmugurire si liza celulelor infectate. De mentionat c transmiterea virusului prin celulele infectate este mult mai eficient dect sub forma particulelor virale. Dup ptrundera virusului n organism si realizarea infectiei, aceasta si poate continua replicarea la nivelul celulelor inflamatorii si a limfocitelor de la locul infectiei. Totodat ns are loc diseminarea sa n circulatie si tesutul limfatic 9ganglioni limfatici, splin, ficat, mduv osoas, tesut limfatic asociat tractului gastrointestinal) care constituie situsul major de replicare. Infectia primar este urmat de o crestere marcat a viremiei. Particulele virale sunt recunoscute ca non-self de ctre sistemul imun care ncepe s produc anticorpi specifici.Seroconversia ncepe de obicei la 2-3 sptmni de la infectie dar aceast perioad poate varia pn la 6 luni si se numeste "fereastr imunologic". Anticorpii formati nu sunt protectori. De aceea statusul viremic poate persista n ciuda unui titru crescut de anticorpi. Replicarea mai are loc si n macrofage si n celulele dendritice Langerhans din piele, epitelii si tractul genital, ambele tipuri de celule constituind rezervoare si vectori pentru diseminarea virusului n organism.Virusul este preluat apoi treptat

de celulele dendritice foliculare din ganglionii limfatici ducnd la o scdere a viremiei. Urmeaz o perioad de latent clinic , n care n sngele periferic se detecteaz un numr sczut de particule virale. Replicare continu ns n tesuturile limfoide. Pe msur ce mai multe particole virale sunt captate de celulele dendritice foliculare din ganglionii limfatici, sunt infectate limfocite T si alte celule din acesti ganglioni. Cu timpul este distrus reteaua de celule dendritice foliculare din ganglionii limfatici. In mod normal, aceste celule retin microorganismele patogene, le degradeaz si prezint determinanti antigenici limfocitelor, participnd la amorsarea unui rspuns imun protector. Fiind distruse progresiv aceste celule n infectia cu HIV, patogenii ncep s se rspndeasc n snge si organism. In acest stadiu nivelul viremiei este att de mare nct, HIV infecteaz si duce la distrugerea limfocitelor T CD4+ cu o rat care depseste capacittile de rennoire ale organismului. In aceast situatie, sistemul imun nu si mai poate ndeplini functiile. Pe un astfel de fond apar simptomele clinice care includ deteriorri neurologice, infectii oportunistice si procese neoplazice. Aceast dinamic a infectiei cu HIV si a rspunsului imun are o durat variabil n functie de cazuri. In medie, ea dureaz 12 ani. Exist si cazuri n care evolutia spre stadiile finale ale infectiei se realizeaz mult mai repede, precum si cazuri heterogene de pacienti seropozitivi (<5 %), denumiti "long term non-progressors", care triesc timp ndelungat cu particole virale infectioase si capabile de replicare, ns nu progreseaz spre SIDA (aparitia simptomelor clinice). Ei prezint o arhitectur intact a retelei de celule dendritice foliculare din ganglionii limfatici, o stare de activare redus a acestor organe, nivele sczute de ARN viral n snge,relativ constante sau cu cresteri tranzitorii care nu afecteaz numrul limfocitelor T CD4+ precum si nivele crescute de anticorpi anti-HIV). Dinamica viral si celular Durata de viat a celulelor infectate este de aproximativ 2,2 zile. Turnoverul limfocitelor T CD4+ este foarte mare, scderea numrului acestor celule datorndu-se distrugerii lor. Producerea particulelor HIV este estimat la 10,3x10 9 virioni/zi. Mai mult de 99% dintre acestia sunt produsi de celule infectate n ultimele 1-2 sptmni. Aceste date sugereaz rata foarte mare a replicrii virale si necesitatea intervenirii ct mai rapid cu medicatia antiretroviral. Durata de viat a virusului n plasm este de aproximativ 8 ore. Urmeaz o faz intracelular care durez aproximativ 21 de ore.Datorit acestei cinetici de replicare apar mutatii n genomul viral (10 4 -10 5/zi). In acest fel, la o persoan infectat, coexist milioane de variante HIV (populatie viral polimorf). Ele sunt grupate n patru

categorii: variante antigenice, formatoare/neformatoare de sincitii, neurotrope/nonneurotrope, rezistente/sensibile la tratament. Clinica infectiei cu HIV In primele zile de la infectie creste treptat viremia (prezenta ARN viral este n acest moment singura dovad a infectiei) datorit ratei mari de replicare. Dup cteva sptmni sunt detectabili anticorpii anti-HIV si ncepe s scad viremia. Totodat are loc si o scdere initial si semnificativ a numrului limfocitelor T CD4+. Ea este tranzitorie, ns niciodat numrul acestor celule nu va reveni la valorile anterioare infectiei. Clinic n acest stadiu de seroconversie, bolnavii pot fi asimptomatici sau pot prezenta rush, oboseal sau limfadenopatie. Dup seroconversie urmeaz o perioad de latent clinic putnd dura 10 ani. Este ns o perioad foarte activ din punct de vedere virusologic si imunologic (nivele foarte crescute ale replicrii virale si ale turnover-ului celulelor imune). In snge se determin un numr sczut de particole virale. Acest numr este ns crescut si continu s creasc n tesuturi, mai ales n cel limfoid. Concomitent scade gradat numrul limfocitelor T CD4+. Acesti doi markeri (viremia si numrul de celule T CD4+) sunt cei mai fideli determinanti biologici ai stadiului infectiei. Tipic se mai remarc o crestere a nivelului antigenului p24, a b2-microglobulinei si neopterinei serice, precum si o scdere a anticorpilor anti-p24, a hemoglobinei, neutrofilelor, trombocitelor, limfocitelor si receptorului solubil pentru IL-2. Dup perioada de latent clinic se remarc cresterea viremiei (un milion de particole /ml) si scderea din ce n ce mai marcat a numrului limfocitelor T CD4+. In acest moment apar simptomele clinice. Exist variatii individuale. n general, se consider c o scdere sub 200 celule/mmc a numrului limfocitelor T CD4+ reprezint un risc major pentru aparitia infectiilor oportunistice (n mod normal numrul acestor celule depseste 1000/mmc). Primele simptome care apar sunt variate si includ: candidoza (oral si vaginal), herpes precum si pierderi n greutate, febr, diaree, oboseal. Pe msur ce boala avanseaz pot apare: sindrom Kaposi, pneumonie cu Pneumoystis carinii, tuberculoz. In aceste momente se pune de obicei diagnosticul de SIDA. Perioada de supravietuire este variabil si depinde de infectiile oportunistice care pot apare n continuare.Tabelul III prezint ultima clasificare stadial a infectiei cu HIV la adolescenti si adulti (conform Centers for Disease Control, Atlanta 1993). Ea se bazeaz pe simptomele clinice (mprtite n trei categorii) si a numrului limfocitelor T CD4+. Un pacient se afl n unul din stadiile A (A1, A2 sau A3) dac prezint una sau mai multe situatii din cele listate n tabel si dac nu prezint simptome din categoria B sau C. De asemenea, pentru ncadrarea ntr-un stadiu B este necesar ca nici un simptom din categoria C s nu fie prezent. Prezenta unui simptom din categoria C (C1, C2 sau C3) sau a unui

numr de limfocite T CD4+ mai mic de 200/mmc (A3,B3 sauC3) impune diagnosticul de SIDA. In unele cazuri de infectie cu HIV apare asa numitul "AIDS Dementia Complex" (ADC) care rezult din atingerea nervoas (cu toate c HIV infecteaz rar neuronii). Nu i se cunoaste patogenia. Este caracteristic stadiului SIDA si se manifest prin atenuarea performantei intelectuale (gndire ncetinit, deficit de memorie, scderea capacittii de concentrare), confuzie, lipsa coordonrii miscrilor, tremor, incapacitate de a merge, incontinent, schimbri notabile de personalitate si comportament irational. Dup introducerea tratamentului cu AZT (1987) incidenta acestui fenomen a sczut de la 53 % la10%. Diagnosticul de laborator simonitorizarea infectiei cu HIV Metodele cele mai curent utilizate pentru determinarea infectiei se bazeaz pe identificarea anticorpilor specifici prin tehnica ELISA n snge si, mai nou, n urin si saliv. Cunosc o rspndire din ce n ce mai larg si sunt folosite n testele screening ale sngelui donat. Un rezultat pozitiv prin tehnica ELISA, pentru confirmare, necesit a fi urmat de alte determinri datorit posibilittii obtinerii de rezultate initial fals pozitive. Ele se realizeaz prin alte tehnici, cea mai utilizat fiind Western Blot care determin prezenta anticorpilor anti-p24, -p31, -gp41 si gp1200 sau -gp160. Aceste metode nu sunt ns utile n diagnosticul cazurilor de infectie aflate ntr-un stadiu anterior seroconversiei (fereastra imunologic). In aceast situatie doar determinarea ARN/ADN viral n urma unei reactii de polimerizare a lantului (PCR). Metoda a fost standardizat si pentru determinarea cantitativ a ncrcturii virale, ns este destul de putin rspndit si costisitoare, astfel nct nu este posibil screening-ul sngelui donat prin PCR. Determinarea ARN-ului viral plasmatic este foarte important ns. Se apreciaz c modificri ale viremiei preced cu aproximativ doi ani modificri ale limfocitelor T CD4+. In plus, este util monitorizarea terapiei. Tabelul IV prezint rezultatele unui studiu care leag durata de evolutie spre SIDA de valorile viremiei.Terapia infectiei cu HIV se refer la prevenirea si tratamentul complicatiilor pe de o parte si la medicatia antiviral pe de alt paret. Schemele terapeutice sunt stabilite de medicul specialist. Agentii antiretrovirali se mpart n 3 clase (vezi Tabelul V):- Inhibitori ai revers-transcriptazei, care sunt de dou tipuri: analogi de nucleozide (AZT sau 3TC) si inhibitori non-nucleozidici, care se leag de enzim inhibndu-i activitatea;- inhibitori ai integrazei (nc n faz de cercetare);- inhibitori de proteaz.Actualmente se consider c cele mai eficiente scheme de tratament cuprind combinatii triple: AZT/3TC/indinavir (cea mai bun) sau, mai nou, AZT/ddI/Indinavir. Monoterapia poate duce frecvent la aparitia de variante virale rezistente la tratament. Din nefericire costul tratamentului antiretroviral, chiar si n

monoterapie cu AZT este foarte ridicat si, de aceea, marea majoritate a persoanelor infectate (aflate n regiuni cu economie precar) nu beneficiaz de el. In Romnia nu se practic nc schemele cu tripl terapie, n primul rnd din motive economice.. In ncheiere trebuie subliniat nc odat c infectia HIV reprezint o criz mondial a snttii si nu este doar o mare problem actual ci si una a viitorului cel putin apropiat.