UNIVERSITATEA TEHNIC GH.

ASACHI IAI FACULTATEA DE INGINERIE CHIMIC I PROTECIA MEDIULUI

ALCALOIZI OTRVURI I MEDICAMENTE

ndrumtor: ef lucrri dr. ing. Claudia Cobzaru

Masterand: George-Alexandru Popa Grupa 2502

ALCALOIZI OTRVURI I MEDICAMENTE

Definiie
Alcaloizii sunt substane organice heterociclice, cu azot n molecul, de origine vegetal, cu caracter bazic, rezultate n urma metabolismului secundar al plantelor, care dau reacii caracteristice i au aciune asupra organismelor animale, de cele mai multe ori toxic, dar i curativ. Cercetarea chimic a alcaloizilor a constituit, n ultimii 185 ani i constituie nc, o preocupare permanent i vie a chimitilor organicieni, studiile ntreprinse conducnd la descoperirea i dezvoltarea multor reacii chimice de interes general, precum i la sintetizarea unor compui, cu structuri asemntoare alcaloizilor medicamente cu valoare terapeutic mare.

Istoric
Aciunea toxic sau curativ a fost cunoscut din cele mai vechi timpuri. Cucuta se cunotea din vremea lui Socrate, grecii o administrau condamnailor la moarte. Efectul simultan al frunzelor de coca era cunoscut de incai i folosit pentru mrirea rezistenei fizice. Amerindienii cunoteau proprietile antimalarice ale scoarei de Cinchona succirubra. (arborele de friguri) Opiul, un produs rinos obinut din capsulele macului (Papaver somniferum), era folosit din cele mai vechi timpuri. O butur celebr a mitologiei elene (butura ce d uitrii durerea i necazurile Homer, Odiseea) este un produs pe baz de opiu. i egiptenii cunoteau, din 1550 naintea erei noastre, virtuile halucinogene i sedative ale opiului. Fructul de Atropa belladona era utilizat, n Evul Mediu, drept plant otrvitoare. n anul 1817 farmacistul Sertrner, din Hanovra, definete principiul activ, extras din opiu, morphium dup Morfeu zeul nopii i al somnului. Aceast descoperire reprezint nceputul studiului alcaloizilor. Rspndire Plantele productoare de alcaloizi sunt foarte rspndite, fcnd parte dintre dicotiledonate, mai rar monocotiledonate sau criptogame.

S-au izolat i identificat n plante peste o mie de alcaloizi. Coninutul n alcaloizi al unei plante variaz mult cu zona geografic, clima, anotimpul. Astfel multe plante tropicale pierd capacitatea de a sintetiza alcaloizi cnd sunt transplantate n zone cu clim temperat sau rece. Cantitile n care se gsesc alcaloizi variaz n limite foarte largi, de obicei, n plante se gsesc amestecuri de alcoxizi, n care un alcaloid este majoritar. Alcaloizii au o rspndire inegal n prile plantelor: - atropina - 0,30% n frunze - 0,45% n rdcini - chinina - numai n scoar - lipsete n frunze Dei majoritatea alcaloizilor se izoleaz din regnul vegetal, s-a confirmat existena lor i n regnul animal: salamandre, broate, coleoptere, miriapode. n ceea ce privete rolul fiziologic al alcaloizilor n plante, se admite ipoteza c ar constitui mijloace de aprare ale plantei mpotriva insectelor sau animalelor superioare.

Izolare
Alcaloizii, localizai n diferite organe ale plantei (frunze, semine, rdcini, coaj), se gsesc ca sruri ale acizilor vegetali obinuii (citric, malic, tartric, oxalic) sau ale unor acizi specifici (fumaric, aconitic, chelidonic, chinic). Acid citric (acid hidroxi carboxiglutaric)
COOH
H

CH2
HO

C CH2

COOH
H

COOH
H

Acid fumaric [acid (2z)-2-butendioic]

H
C C
H

COOH

COOH
H

Acid malic (acid hidroxisuccinic)

HO CH COOH
H

H2C COOH
H

Acid oxalic
COOH COOH

Acid tartric
COOH
H

CHOH
HC OH

COOH
H

Izolarea alcaloizilor const n: - extracia apoas bazic (NaOH, NH4OH) asupra plantei mrunite; - punerea n libertate a alcaloidului din srurile sale; - extracia cu un solvent organic (eter, CHCl3), solventul fiind ndeprtat ulterior prin distilare. Extracia alcaloizilor

Antrenarea cu vapori de ap (alcaloizi volatili) se aplic pentru coniin, nicotin, spartein Extracia cu solveni nepolari (benzen, cloroform, eter) se aplic alcaloizilor teriari. Aceast operaie cuprinde dou etape: 1. trecerea alcaloizilor sub form de baze 2. extracia propriu-zis i purificarea (se efectueaz la rece, prin agitare i extracie repetat, n aparat Soxhlet, iar la alegerea solventului trebuie inut cont de toxicitatea acestuia, inflamabilitate, uurina recuperrii pentru o refolosire ulterioar).

Extracia cu solveni polari (alcool concentrat sau 40 70%) se efectueaz la rece (macerare, percolare) sau la cald (refluxare)

Purificarea alcaloizilor

Are loc prin mai multe procedee

Uurina transformrii alcaloizilor baz n alcaloizi sare (cu ajutorul acizilor anorganici sau organici), sau din alcaloid sare n alcaloid baz (prin alcalinizare la pH 8 9) i extracie cu solvent nepolar Reinerea pe rini schimbtoare de ioni, urmat de eluia de pe acestea cu acizi tari Precipitarea sub form de iodomercurai, picrai.

Identificare Se face prin reacii de precipitare cu reactivi generali (care conin metale sau metaloizi: mercur, bismut, tungsten, iod); reactivii generali de precipitare sunt alctuii din

ioduri complexe acizi anorganici compleci sruri ale metalelor grele combinaii organice sau anorganice Toi alcaloizii dau, cu aceti reactivi, precipitate albe, galbene sau portocalii-

brune. Denumirea reactivului BOUCHARDAT Compoziie chimic Soluie apoas de iod iodur Culoarea precipitatului Brun rocat

DRAGENDORFF

Rou portocaliu sau galben Soluie apoas de tetraiodobismutat portocaliu, solubil de potasiu in alcool, eter si ali solveni

alb, devine glbui, Soluie apoas de tetraiodomercurat cristalin sau MAYER VELTZER bipotasic cu adaos de cloralhidrat microcristalin, solubil n alcool alb, alcaloidul este eliberat din complex cu hidroxizi alcalini

BERTRAND

Sol. apoas de acid silicotungstic

MARME

Galben rou n Sol. apoas de iodur dubl de prezena acidului potasiu i cadmiu sulfuric diluat Acid fosfoantimonic in prezen de acid fosforic sau acid sulfuric concentrat acid picric 1% alb galben, solubil la cald galben sau rou, precipitat care se descompune la cald

SCHULTZE

HAGER

KNORR

acid picrolonic 2%

IONESCU-MATIU Dozare

Sol. saturat de acid picric n alcool cristale galbene, 5% cu glicerin caracteristice

Metode n mediu apos (acidimetrice): se folosesc acizii sulfuric sau clorhidric, ca indicatori cei ce vireaz la pH neutru Metode n mediu neapos (protometrice): se aplic alcaloizilor baze slabe, n mediu de acid acetic glacial (are putere mare de dizolvare i constant dielectric mare), sau cloroform (grad mare de solubilizare). Ca titrant se folosesc soluia de acid percloric sau acid p-toluen sulfonic, ca indicatori: cristal violet, violet de metil, Sudan III. Metode gravimetrice: n cazul existenei unei cantiti suficiente de alcaloizi. Se precipit alcaloidul cu soluii de: acid picric (reacia Hager), picrolonic (reacia Knorr), reacia Bertrand Complexonometrie: se precipit alcaloidul cu un exces de reactiv, exces care este titrat cu complexon Reacia Ionescu-Matiu: are la baz precipitarea alcaloizilor cu reactiv Mayer-Veltzer, izolarea i mineralizarea precipitatului cu amestec sulfonitric, precipitarea cu nitroprusiat a sulfatului de mercur rezultat din mineralizare, izolarea i dizolvarea precipitatului n clorur de sodiu. Cantitatea de alcaloid se calculeaz n funcie de cantitatea de mercur intrat n reacie Colorimetrie: utilizeaz diferii reactivi, care dau coloraii intense cu alcaloizii, coloraii care pot fi citite Spectrofotometrie: se folosesc radiaiile electromagnetice din regiunea UV (185-400 nm), vizibil (400-800 nm) sau IR (peste 800 nm)

Aciune farmacotoxicologic Unii cercettori consider c alcaloizii, datorit toxicitii lor, sunt substane de aprare a plantelor mpotriva duntorilor, ei fiind toxici pentru majoritatea animalelor (excepie iepurii care pot consuma frunze de Atropa belladonna, fr a suferi intoxicaii datorita prezentei unei enzime numit tropanon esteraza). Alii consider alcaloizii ca depozitare a azotului organic; exist i ipoteza c ar avea un anumit rol n transformrile biosintetice ale unor substane, sau mai nou c asigur protecia plantelor mpotriva aciunii nocive a oxigenului singlet 1O2. Datorit faptului c structura alcaloizilor este extrem de variat i aciunea lor este complex:

SNC : alcaloizii stimulani (cafein, stricnin), depresoare (morfin) SNV : alcaloizi simpatomimetici (cocain efedrin), simpatolitici (yohimbin), anticolinergici (atropin), ganglioplegici (nicotin, spartein) receptori adrenergici, dopaminergici sau serotoninergici (alcaloizii din Secale cornutum) Celulele maligne unde pot prezenta aciune citostatic : vinblastina, vincristina) Parazii ( chinin)

Toxicitatea alcaloizilor Sunt substane foarte toxice, n doze relativ mici. Ei pot aciona asupra diferitelor sisteme:

Vincristina are efecte neurotoxice centrale. Vinblastina (alcaloid antimicotic) este un puternic leucopeniant i determin tulburri gastrointestinale i neurologice Aconitina este toxic al centrilor bulbari Chinina i morfina determin depresie respiratorie. Cocaina i morfina induc farmacodependen

Alcaloizii din cucut

n seminele de cucut se gsesc, ca sruri cu acidul malic i cafeic, mai muli alcaloizi cu nucleu piperidinic sau piridinic.

NH

Piridina, Py

Piperidina

Coniina
Formula molecular C8H17N Stare de agregare lichid, punct de fierbere 166C Enantiomer dextrogir propilpiperidina Coniina a fost gsit n multe alte plante, cum ar fi ptrunjelul cinelui, rodul pmntului etc.
N H CH2 CH2 CH3

Prin dehidrogenare blnd, cu acetat de argint, sau prin distilare cu pulbere de zinc, coniina trece n conirin ( propilpiridin)
CH2 CH2 CH3

Oxidarea conirinei conduce la acidul picolinic.

O

C OH

Hidrogenarea cu HI a coniinei genereaz n octan. Prin aceste reacii s-a stabilit structura coniinei de propilpiperidin. Coniina este o otrav puternic, producnd paralizia nervilor motori, iar, n doze mari moartea prin paralizia centrului respirator. Sucul de cucut se folosea, n antichitatea greac, pentru execuia condamnailor la moarte.

Nicotina (- piridil N metil pirolidina)

Nicotina este un compus anorganic, un alcaloid ce se gsete natural n planta de tabac, cu o concentraie mare n frunze. Nicotina este principalul alcaloid din tutun, sub forma srurilor cu acizii citric i malic. Produsul brut se obinea din praful de tutun, prin tratarea cu NaOH, distilare cu vapori de ap i extracie cu un solvent organic; purificarea se poate realiza prin recristalizarea oxalatului. Formul molecular C10H14N2
8

M = 164,24, lichid higroscopic Lichid incolor, punct de fierbere 246C Produs levogir, srurile nicotinei sunt dextrogire. Solubil n ap, n orice proporii, la t < 60C i > 210C. solubil n solveni organici. n aer se coloreaz n brun. Formul structural:
H2C CH2

' CH CH2 N
N CH3

( - piridil) N metil pirolidina

N

N H

Piridina

Pirolidina

Nicotina este puternic toxic DL50(OM)= 40 mg. n cantiti mici, nicotina acioneaz ca excitant al nervilor centrali i periferici, provocnd contracia vaselor de snge, deci o cretere a tensiunii arteriale. Nicotina este un toxic puternic pentru insecte, servete ca insecticid n gradinrie. Fumul de igar conine nicotin, ali alcaloizi din tutun i produii de descompunere ai acestora. Din fumul de tutun se depun gudroane, n care au fost identificate hidrocarburi cancerigene. Cancerul pulmonar este mai rspndit printre fumtori, dect printre nefumtori.

Alcaloizi din solanacee (Grupa tropanului)

n unele specii de solanacee (mtrguna, mselria, ciumafaia sau laurul porcesc) se gsesc mai muli alcaloizi, nrudii ntre ei; cei mai importani fiind: Atropina ( racemic ) ester al tropinei cu acidul ( ) - tropic Hiosciamina ( enantiomerul levogir ) ester al tropinei cu acidul C17 H 23O3 N ( - ) tropic Scopolamina ( levogir )

H2C

HC N CH3

CH2 HC CH2 O

O C

H2C

HC N CH3

CH2 CH2 3 CH2

* CH
H2C OH

CH2 HC

CH2

HC

Atropina, Hiosciamina
H2C HC

CH2
oxidare blnd

Tropan
H2C HC NH H2C CH CH2 C O

N CH3 CH OH H2C HC CH2

CH2

Tropina Tropinona (baz teriar) Atropina exercit o puternic aciune asupra sistemului nervos parasimpatic, producnd o relaxare a muchilor netezi, ceea ce face posibil utilizarea ca medicament antispastic. n doze mari, atropina este puternic toxic. Cantiti foarte mici de atropin provoac dilatarea pupilei (aciune midriatic) se utilizeaz n oftalmologie. Hiosciamina prezint proprieti fiziologice asemntoare, dar mai puternice. Scopolamina (C17H21O4N)
CH O CH HC N CH3 HC CH2 HC CH2 O C O

* CH
H2C OH

Alcaloizi din frunzele de coca

Principalul alcaloid din frunzele de coca (arbust originar din zona muntoas a Americii de Sud) este cocaina, C17H21O4N, ester dublu, cu CH3OH i C6H5COOH, a (-) ecgonina (hidroxiaminoacid).

10

O CH2 HC CH C OH HC OH CH2 H2C CH H3C N CH2 CH

O HC C O CH3 HC CH2 O C O

H3C N H2C HC

(-)Ecognina

Cocaina

Frunzele de coca serveau, nc din vechime, indienilor din America de Sud, ca stimulent i excitant. Cocaina a fost uitilizat, n medicin, drept anestezic. Ea are efect paralizant asupra nervilor periferici, ceea ce produce o senzaie de euforie. n doze mari, repetate, cocaina este toxic. L Cocaina (metil benzoil ecgonina) C17H21O4N, M = 303,36 Punct de topire = 98C Sublim n vid. Alcaloid cu efect anestezic. Alcaloizi din coaja de cincona Coaja unor arbori aparinnd speciilor Cincona i Remijia, originari din zonele alpine ale Munilor Anzi, era folosit de indigeni, nainte de cucerirea spaniol, ca medicament mpotriva malariei. Leacul a fost introdus n Europa n secolul al XVII lea; mai trziu arborii de chinin au fost cultivai i n Indonezia, India. Principalii alcaloizi din coaja arborilor de chinin sunt chinina si cinconina, nsoite de ali alcaloizi, n concentraie mai mic, cum ar fi chinidina i cinconidina, stereoizomeri ai chininei i cinconinei. Izolarea alcaloizilor Coaja mrunit este tratat cu var i NaOH, sunt dizolvate bazele, care sunt ulterior extrase cu C6H6 sau C6H5 - CH3 .Din aceti solveni alcaloizi-baze sunt extrai cu H2SO4 diluat, cnd precipit sulfatul de chinin greu solubil, cu formula: (chinin)2H2SO48H2O Ceilali alcaloizi se izoleaz din lichidul mum. n afar de ntrebuinarea chininei ca medicament specific mpotriva malariei, demn de semnalat este efectul ei antipiretic general, datorat aciunii directe asupra centrului nervos regulator al temperaturii corpului. Structur chimic:
11

Cei doi alcaloizi conin nucleu chinolinic

HO CH H3C O N H2C CH2 N CH CH2 6 7 8 N 5

4 3 2 1

Chinina
H2C CH2 N

Chinolina

OH HC

CH CH2

Cinconina Chinina se deosebete de cinconin prin prezena unei grupe metoxi (CH3O-) n poziia 6 a nucleului chinolinic. n molecula cinconinei i chininei se disting 2 pri: o jumtate chinolinic i o jumtate compus dintr-un sistem biciclic nearomatic, nrudit cu piperidina, restul chinuclidinic. Ambii atomi din cinconin i chinin sunt teriari. Sinteza total a chininei a fost realizat de R. B. Woodward i W. von E. Doering, n 1944.
H2C CH2 N

Stereochimia
Principalii alcaloizi din grupa chininei posed 5 atomi asimetrici, 4 atomi de carbon n poziiile 3,4, 8 i 9 i atomul de N din poziia 1; prin urmare, ar trebui s existe 32 izomeri optici. Cum doi din atomii asimetrici (C4 i N) sunt imobilizai ntr-un sistem biciclic, numrul izomerilor se reduce la 16.

12

H2C OH R HC

CH CH CH CH2 H2C 5

3 10 11

6 CH2 8
CH N

CH2

4C * (C3 , C 4 , C8 , C9 ) 5 atomi asimetrici 1N * ( N1 )

H2C CH H2C H CH H

OH R HC H

H N HC R OH

Cinconina R CH(OH) C8 Orientare cis

Chinina Orientare trans

Orientare cis-trans fa de puntea C2-C3. Cupreina (C19H22O2N2) unul din alcaloizii nsoitori ai chininei i cinconinei se deosebete de chinin prin aceea c, n locul grupei OCH3, conine o grupa fenolic liber (-OH)
HO CH HO N CH2 CH2 N CH CH2

Prin O metilare, cupreina trece n chinin. Eterificarea cu alte grupe alchil conduce la omologi ai chininei.

Alcaloizi din opiu

13

Sucul lptos, apoi uscat, al fructelor necoapte de mac (Papaver somniferum) (opiu) conine: cauciuc, rini, zaharuri, pectine, grsimi, proteine, substane minerale i peste 20 alcaloizi. n opiu, n proporie mai mare, se gsesc: - narcotina (cca. 10%) - morfina (10 - 20%) - papaverina (0,5 1%) Papaverina Are importante aplicaii medicale. Deoarece nu se gsete n opiu dect n cantitate mic, s-a dovedit necesar obinerea sa industrial, pe cale sintetic.
H3C O H3C O H2C N

5 6 7 8

3
N2

izochinolina
H3C O O CH3 H3C O CH3 O CH3

Papaverina Metilveratrol (nucleu 1- benzilizochinolinic) Aciune antispastic, direct asupra muchilor netezi. Morfina (C17H19O3N, p.t.=254C, M = 285,35 levogir) Structura morfinei sugereaz c aceasta se poate forma n plante plecnd de la fenilalanin i p-hidroxifenilalanin sau tirosin.

14

-OH fenolic, permite solubilizarea morfinei n NaOH

HO

oxigen eteric
HO 6

O7 8 5 18 14 15

10 9 16 N CH3

alcool secundar

amin tertiar

Codeina (O - metil morfin, C18H21O3N, punct topire = 155C, levogir) este eterul monometilic al morfinei la grupa OH fenolic, deci nu se mai solubilizeaz n NaOH, precum morfina. M = 299,37 d14=1,315 Punct de topireanhidr = 157C Punct de fierbere = 250C / 12mm Hg Solubil n: C6H6, CHCl3, C6H5-CH3, NH4OH Tebaina (C19H21O3N, punct topire = 193C, levogir) este eterul metilic al formei enolice a codeinonei.
H H

OH

O O

O OCH3

Codeina

Codeinona

Tebaina

O indicaie important cu privire la structura acestor alcaloizi s-a obinut prin distilarea uscat a morfinei cu pulbere de zinc, cnd se formeaz fenantren, o dovad c molecula morfinei conine scheletul fenantrenului.

Proprieti fiziologice
Morfina are asupra sistemului nervos central un efect deprimant, producnd insensibilitate la durere (efect analgezic); n doz mare este un narcotic puternic, putnd duce la pierderea cunotinei i com. Efectul deprimant este precedat de o senzaie euforic. Prin utilizare repetat, organismul se obinuiete cu aceast otrav, ajungnd s suporte doze mari (morfinism).Intoxicaia cronic se manifest prin slbire i scderea facultilor intelectuale. Efecte similare prezint i derivatul diacetilat al morfinei heroina.

15

Codeina nu prezint proprietile narcotice ale morfinei, proprietile analgezice fiind diminuate. Servete ca medicament mpotriva tusei. Morfina i codeina, care o nsoete, sunt dou analgezice puternice, folosite, de secole, drept calmante. Aceti alcaloizi sunt foarte toxici i creeaz dependen. Tebaina nu are utilizri medicale. Servete ca materie prim pentru prepararea unor derivai ai morfinei, utilizai n practica medical.

16

Bibliografie
1. D. F. Cram i G. S. Hammond, Chimie organique, Ediia a doua, Gauthier Villars, Paris, 1968. 2. C. D. Neniescu, Chimie organic, vol. II, Ediia a VII a, Editura Didactic i Pedagogic, Bucureti, 1974. 3. Manualul Inginerului Chimist vol. II, Editura Tehnic, Bucureti, 197

17

18