ONCOLOGIE CAPTTOLUL 1 DEFINITIA, EPIDEMIOLOGIA SI ETIOLOGIA CANCERULUI 1.

1 DEFINITIE Cancerul( tumora maligna) este o masa anormala de tesut, a carei crestere in exces si fara coordonare fata detesuturilor normale. persista si dupa disparitia stimulilor care au declansat-o. Termenul de cancer isi are originea in limba greaca, karkinos- crab, rac, termen care reda in mod sugestiv aspectul morfologic al tumorilor maligne. Acestea prezinta prelungiri In tesuturile din jur si au circulatie colaterala adiacenta. Cancerul esta un termen generic pentru un numar mare de afectiuni cu origine, mecanisme de aparitie, evolutie diferite, dar care au ca element comun proliferarea celulara necontrolata, evolutia locala si la distanta ce duce inevitabil, in absenta tratamentului, la moartea pacientului. 1.2EPIDEMIOLOGIE Epidemiologia cancerului are la baza studiul morbiditatii si mortalitatii prin aceasta afectiune, si urmareste identificarea tuturor factorilor implicati in aparitia bolii, avand rol in elucidarea mecanismelor de producere a bolii, combaterea si prevenirea bolii maligne. Epidemiologia se bazeaza pe datele furnizate de catre medici registrului national de cancer, depinde de calitatea actului medical si de capacitatea de organizare informationala a sistemului medical national. Declararea obligatorie a cazurilor de cancer s-a inceput in fara noastra abia din 1981. Pe plan mondial, morbiditatea prin cancer este in crestere si reprezinta a doua cauza de deces dupa bolile cardiovasculare. Mortalitatea prin cancer este cea mai mare in Asia, urmeaza in ordine Europa, America de Nord, America Latina si Africa. Indicii epidemiologici ai cancerului utilizati sunt: 1. Incidenta( morbiditatea) se bazeaza pe datele oferite de registrul deb cancer si reprezinta proportia de cazuri noi de cancer la 100000 persoane/an. Incidenta bolii este In crestere fata de anii trecuti. Se impune un program national de prevenire a acestei boli printr-o educafie sanitara corespunzatoare, aplicarea metodelor de screening pentru anumite cancere( cancer de col uterin, cancer mamar, cancer de prostata, etc) si masuri pentru depistarea precoce a acestei boli. 2. Mortalitatea reprezinta numarul deceselor prin cancer la 100000 persoane/an si se bazeaza pe studiul certificatelor de deces. Mortalitate prin cancer ocupa locul 2 la noi in tara, fiind In continua crestere fata de anii trecuti.Mortalitatea prin cancer este mai mare la barbati, precum si la persoanele peste 65 de ani, Se constata o crestere a mortalitatii atat la barbati cat si la femei la grupele de varsta intre 35-64 ani. 3.Prevalenta reprezinta ponderea unei boli intr-o comunitate fiind numarul total de cazuri noi si cunoscute de cancer la un moment dat,
1

raportate la 100000 de locuitori. Prevalenta create cu inctdenta si durata boli, si scade cu mortalitatea si curabilitatea. 4.Anii potential! de viafa pierdufi(APVP) reprezinta diferenta dintre 65 de ani, varsta pana la care o persoana este considerata utila pentru societate, si varsta la care survine decesul. Acest indice ofera o imagine a impactului social al acestei boli. Pe plan mondial in functie de APVP pe primul loc se situeaza accidentele urmate de cancer. .Variatile morbiditatii si ale mortalitatii prin cancer . Variafii geografice Sunt cancere care au o repartitie relativ uniforma pe glob si altele care prezinta variatii importante de la o regiune la alta. Incidenta cancerului de colon si de san prezinta variatii reduse de la o zona la alta. Pentru cancerul de prostata, penis, esofag variable pe glob sunt foarte mari. LOCALIZARE SAN COL UTERIN PENIS ESOFAG STOMAC COLON F1CAT RINOFARINGE PLAMAN PROSTATA PIELE FRECVENTA CRESCUTA CANADA COLUMBIA UGANDA IRAN JAPONIA SUA MOZAMBIC SINGAPORE ANGLIA SUA AUSTRALIA FRECVENJA SCAZUTA ISRAEL ISRAEL ISRAEL NIGERIA UGANDA NIGERIA ANGLIA ANGLIA NIGERIA JAPONIA INDIA

In Romania mortalitatea cea mai mare in judetele din vest: Arad, Bucuresti, Timis, Bihor, cea mai mica in sudul si estul tarii: Gorj, Bacau. .Variatii temporale legate de varsta de aparitie si perioada cronologica de inregistrare Varsta, peste 40 ani, cu valori maxime intre 60-70 ani, este cel mai important factor de variable a morbiditatii si mortalitatii prin cancer. Pentru majoritatea localizarilor incidenta boli creste cu varsta, dar exista localizari care apar la anumite varste: LLA maxim de incidente la 3-4 ani, cancerul testicular si limfomul Hodgkin cu doua varfuri de incidents crescuta la 20-30 ani si peste 45 ani. Referitor la perioada cronologica de inregistrare se constata o crestere a incidentei si mortalitatii prin cancer probabil prin: cresterea numarului de cazuri depistate ca urmare a posibilitatilor mai bune de diagnostic.
2

Pe plan mondial se constata cresterea numarului de imbolnaviri prin cancer pulmonar la barbati si femei si scaderea numarului de cazuri de imbolnavire prin cancer gastric si de col uterin. In tara noastra cancerul de col uterin continua sa creasca probabil datorita unei educatii sanitare insuficiente. lipsei screeningului pentru cancerul de col uterin. Variafii ale bolii in corelatie cu factorii de mediu si modul de viata Studiul populatiei migrate au aratat ca populatia face cancerele tarii in care traieste si nu a tarii de origine. Pentru Romania exista o incidenta similara a boli raportata la mediul rural sau urban din care provin pacientii bolnavi de cancer. Variatia cancerului in functie de sex Sexul masculin se asociaza cu o incidenta mai mare a bolii fata de femei. Cancerul de tiroida si de vezica biliara este mai frecvent la femei. ETIOLOGIA CANCERULUI Observatiile epidemiologice, cercetarile experimentale au identificat factori etiopatogenici exogeni( factori ambientali- agenti fizici, chimici, virali; factori de risc comportamentali- fumat, alcool, alimentafie) si endogeni ( hormonali, genetici, imunologici). Circa 80-90% din cancerele umane sunt rezultatul unor factori existenti in mediul extern si al rnodului nostru de viata, un deziderat major fiind realizarea unei profilaxii a bolii prin identificarea si inlaturarea lor. FACTORI DE RISC AMBIENTALI AGENTI FIZICI 1. Radiatiile ionizante sunt implicate In circa 3% din cazurile de cancer. Reprezinta prototipul carcinogenilor de natura fizica. Caracteristica este producerea tardiva a cancerelor- peste 10 ani si persistenta riscului pe o perioada de peste 30 ani. Efectul cancerigen depinde de doza absorbita, tipul radiatiei, fractionarea.Doze crescute administrate in interval scurt sunt mai ancerigene.Iradierile corporate pe volume mari produc leucemii cu atat mai repede-cu cat doza primita a fost mai mare. 2. Radiatiile ultraviolete) - la populatia de culoare alba produc cancere cutanate(epitelioame) prin expunere prelungita la soare ?n zonele insorite, la muncitoriexpusi ( marinari, fermieri, agricultori). Razele ultraviolete sunt implicate In producereamelanoamelor la persoanele de culoare alba, blonde, expuse in exces la soare mai ales In copilarie, cu arsuri solare, cu nervi displazici. Persoanele de culoare fac mai rar melanoame fata de rasa alba. 3. Traumatismele cronice, minore pot genera displazii care predispun la cancer -protezele dentare, resturile radiculare. Traumatismele de obicei au rol revelator a unor tumori nesesizate pana atunci.
3

4. Corpii strain! - iritapa cronica a acestora poate determina dezvoltarea unui proces tumoral. fibrele de sticla. azbest inhalate de muncitorii din industria navala pot determina aparifia de c. pulmonar. mezoteliom pleural, FACTORI CHIMICI Poluarea- rol redus comparativ cu fumatul. intervine in etiologia a mai putin de 1% din cazuri. Cantitatea de substante cancerigene inhalate timp de un an in Los Angeles abia egaleaza cantitatea de fum pe care il absoarbe un fumator de 40 tigari pe zi intr-o singura zi. 2. Produsii industriali- cancerul profesional doar 6% din totalitatea cancerelor cu includerea si a celor radioinduse, importanta fiind igiena si protectia muncii: - vezica urinara la muncitorii din industria colorantilor -amine aromatice: benzidina, anilina - rinofaringelui, foselor nazale- expunere prelungita la rumegus la muncitorii din industria lemnului - pulmonar- expunere la pulberi de uraniu, la nichel, crom, arsenic, cristale de siliciu, benzpyiren - c. mezotelial, pulmonar- expunere la azbest la muncitorii din industria navala - c. cutanat- expunere la uleiuri minerale, gudroane, arsenic, benzpyren - angiosarcoame hepatice- expunere la clorura de vinil - leucemii- expunere la benzen la muncitorii din industria chimica 3. Medicamentele a. imunosupresive la pacienfii cu transplant renal pot determina aparitia de limfoame maligne b. citostatice pot avea ca efect secundar aparitia unui al doilea cancer. c. estrogenii- c. mamar, c. endometru, c. vagin. Chiar si la a doua generatie efectul cancerigen se poate manifesta, astfel fetitele ale caror mame au urmat tratamente hormonale inainte sau in timpul sarcinii au prezentat c. vaginal la varste tinere.
1.

FACTORI VIRALI SI PARAZITARI ParazituI Schistosoma haematobius este implicat in producerea c. vezical, parazitul se cantoneaza la nivelul vezicii unde determina leziuni iritative- displazie-cancer. 2. Virusiirile Oncodnavirusurile - hepadnavirusuri - HBV(c. hepatic)- papilomavirusuri - HPV tip A (produc tumori benigne, maligne In regiunile anogenitale). Infecfia cu HPV t i p 16.18,33 este prezenta 80% din c. col uterin, 25% in c. penian, c. vaginal.- herpesvirurile- v. Ebstein-Barr este implicat in etiologia limfomului Burkitt, c. rinofaringelui, fapt evident in tarile cu infectie endemica-China, Taiwan . Retrovirusurile oncogene tip D- sunt implicate in etiologia leucemiilor, limfoamelor, SIDA.
1. 4

FACTOR! DE RISC COMPORTAMENTALI TUTUNUL - principalul factor de risc comportamental implicat in etiologia cancerului. -determina c. epiteliale(c, bronhopuimonar. laringe. cavitate bucala. esofag. vezica urinara. pancreas, probabil col uteri n. mamar). Cel pirfin 90% din decesele prin cancer pulmonar sunt cauzate de consumul de tutun. -riscul este direct proportional cu varsta la debut, durata de timp, numarul de tigari pe zi, calitatea tigarilor(utilizarea filtrelor, continut scazut de gudron,aditivi) -Sub 10 tigari /zi riscul este de 5 ori mai mare fata de nefumatori, la 2 pachete de tigari riscul creste de 20 de ori. Rise major au persoanele care fumeaza 1 pachet/zi timp de 25 ani. Datele arata ca fumatul a 40 figari/zi scade durata de viata cu 7 ani. -riscul imbolnavirii scade rapid in primii 4 ani de abstinenta, ajungand similar cu cel al nefumatorilor dupa 10-15 ani. -fumul de tfigara confine nicotina, oxid de carbon, nitrozamine, hidrazine, hidrocarburi aromatice policiclice, toate cu efect cancerigen. -inhalarea pasiva este la fel de nociva ALCOOLUL: -implicat in etiologia c. epiteliale(cavitate bucala., faringe, esofag, ficat). Efectul depinde de cantitatea de alcool consumata, la marii consumatori riscul de cancer esofagian este de 25 ori mai mare decat la cei care nu consuma alcool. -este considerat un co-carcinogen. Alcoolul potenteaza efectul tutunului, riscul creste in cazul asocierii acestora de 16 ori In cazul cancerelor cavitatii bucale. -favorizeaza transportul cancerigenilor datorita proprietatii de solvent dar are si toxicitate directa asupra sistemelor enzimatice din epitelii. -determina leziuni hepatice cu scaderea inactivarii de substance cancerigene, a sintezei de proteine, carenfe de proteine - etilicii au o igiena deficitara si o alimentatie dezechilibrata ALIMENTATIA: -pare a avea rol hotarator in aparipa si evolutia tumorilor maligne digestive, dar si a cancerului mamar, vezical, prostata, de corp uterin. -peste 50% din cazurile de cancere la feme! si o treime din barbaji au in etiologie implicap factori nutrifionali. -pe cale digestiva se vehiculeaza o cantitate apreciabila de factori cancerigeni comparativ cu celelalte cai de patrundere (piele, plaman). Produsele alimentare sunt consumate pe parcursul intregii vieti, chiar in doze mici, au actiune cancerigena cumulativa, efectul lor putand apare dupa o perioada de multi ani. Factori alimentari implicati direct in aparutia neoplaziilor : I . Aditivi alimentari (coloranti- galben de unt. conservanti. antioxidanti, antiseptice._emulsionanti) II. Contaminant alimentari (pesticide, insecticide, micotoxine.
5

clorura de vinil).Clorura de vinil- folii de plastic folosite la impachetarea alimentelor determinaaparitia de tumori hepatice. Hidrocarburile aromatice policiclice rezulta prin arderea combustibililor solizi si lichizi, avand putere cancerigena apreciabila. Sunt prezente In alimentele prajite afumate fiind implicate in etiologia c. gastric, c. colon. III. Nitrozaminele: sunt substante cancerigene(peste 100), introduse in organism odata cu alimentele ce le contin sau se sintetizeaza organismla nivelul tubului in digestiv. Se formeaza din combinarea nitritilor(alimente bogate in nitriticarne, mezeluri, peste, apa ) cu amine!e(proteine, AA) formeaza in afara Se organismului in timpul pastrarii si intimpul prelucrarii termice(peste 100 grade Celsius.Procesul este inhibat de vitamina C si A. Concentratiile scazute indelungat administrate sunt mai active decat dozele mari consumate odata. Nitrozaminele sunt implicate in etiologia c. digestive(esofag, colon, gastric, hepatic) Factori alimentari implicati indirect in aparitia tumorilor maligne: I. Cresterea aportului de grasimi: -creste productia de acizi biliari si colesterol. acizii biliari potenteaza efectul cancerigen al nitrozaminelorinhibarea raspunsului limfocitar fata de celulele maligne dezvoltarea florei microbiene anaerobe(c. colon s-a constatat ca raportul dintre flora aeroba si cea anaeroba este subunitar) schimbarea profilului hormonal: prin aportul crescut de colesterol creste productia in corticosuprarenala de hormoni steroizi, de estrogeni. Predispune la c. mamar. c. corp uterin. II. Cresterea aportului de proteine: - datorita aportului crescut de amine, nitrati si consecutiv de nitrozamine - se asociaza cu aport crescut de grasimi(carne grasa) - proteinele animale furnizeaza Triptofan cu actiune cancerigena prin metabolitii sai - favorizeaza dezvoltarea florei anaerobe corelate cu formarea produsilor cancerigeni - morbiditate crescuta prin cancer la muncitorii din industria carnii. III. Deficienfa aportului de fibre alimentar (fructe, legume) - determina c. digestive prin urmatoarele mecanisme: scade viteza de transport a continutului intestinal, crescand contactul cu substanfele cancerigene, create ponderea florei anaerobe, scade pierderea fecala de grasimi si proteine, scade aciditatea intestinala cu proliferarea florei intestinale implicata in metabolizarea acizilor biliari in produsi cancerigeni, scade eliminarea de acizi biliari - aportul scazut de fibre vegetale(tari industrializate)- incidenta crescuta a c. colon - aportul crescut la vegetarienii din SUA. la populatia din Grecia(cel mai mare consum de fructe si legume proaspete din Europa) si la populatia din tarile neindustrializate se reflecta in morbiditatea scazuta prin c. colon. Consumul crescut de legume crucifere( brocoli, conopida. varza) prin continutul de indoli ofera protective impotriva cancerului de colon.
6

IV. Deficienta de vitamine, minerale in alimenlatie se asociaza cu risc mai crescut de cancer. Vitaminele au rol protector: antioxidanti -vit.A, betacarotenul, acid retinoic; blocarea formarii nitrozaminelor- vit.C, vit.E; rol detoxifiant -vit. B; rol antiproliferativ cu favorizarea diferenfierii celulare- vit. D. Calciu, Seleniu, Magneziu sunt minerale cu efect protector fafa de cancer. FACTORI DE RISC CONSTITUTIONALl FACTORI GENETICI Cancerul este o boala genetica fiind datorata unor modificari ale genelor si a expresiei acestora. In majoritatea cazurilor modificarile apar intamplator( cancere sporadice), doar la un numar redus de cazuri exista o transmitere de la parinti la descendenti a defectelor genice (cancere cu predispozitie genetica). Exista familii in care transmiterea riscului este de tip mendelian( cancere ereditare), si familii la care modelul mendelian de transmitere a riscului de cancer nu este evident ci doar o agregare familiala a cazurilor de cancer( cancere familiale). Exista si o alta categoric de cancere fara agregare familiala dar cu predispozitie genetica evidenta legata de transmiterea unor gene care codifica enzime si care se asociaza cu un risc crescut de cancer. Cancerele cu predispozitie genetica sunt 10-15%, dintre acestea cancerele ereditare reprezinta 2-5%, iar cele familiale 10%. Cancerele ereditare sunt urmarea mostenirii din generatie in generatie pe cale germinala a unei mutatii esentiale genetice, individul care mosteneste aceasta mutatie are un risc ce poate ajunge la 100% de a dezvolta o neoplazie specifica pe parcursul vietii. Anamneza familiala deceleaza: -prezenta de cancere la varste tinere, -localizare bilaterala, -cancere multiple la aceeasi persoana, -forme particulare de cancer(ex. retinoblastom, cancer de colon dezvoltat pe o polipoza adenomatoasa multipla). Examenul fizic identifica la acesti bolnavi semne clinice minore, "markeri fenotipici",sugestivi pentru o a n u m i t a f o r m a d e c a n c e r e r e d i t a r . Cele mai frecvente forme de cancer ereditar sunt: - c. mamar ereditar (10% din c. mamare au etio.logie ereditara, sunt atribute unei mutatii germinale la nivelul genelor BRCA1 sau BRCA2), - c. colorectal nonpolipozic ereditar sau sdr. Lynch (c. colorectal la varste tinere, cu localizari multiple, sincrone. metacrone. asocial prezinta - c. cu localizari extradigestive- endometru. ovar. stomac. hepatic, uretral. sunt atribuite mutatiilor germinale multiple). - polipoza adenomatoasa colica (l a varste tinere apar sute de polipi cu evolutie spre malignizare. necesita colectomie profilatica, se asociaza cu alte tumori benigne- sdr.Gardner sau alte cancere- sdr. Turcot), - sdr. Peutz-Jeghers- c. colon, c. mamar. pete pigmentate punctiforme perioral, pe mucoasa bucala, extremitati.
7

- neurofibromatoza de tip l(asociaza tumori maligne- astrocitoame. Schwanoame si tumori benigne- neurofibroame, hamartoame, 6 sau mai multe pete cafe-au-lait peste 1,5 cm. dupa pubertate, etc.), - neoplaziile endocrine multiple (tumori benigne endocrine si maligne-c. tiroidian medular, feocromocitom, fenotip marfanoid, buze voluminoase, noduli linguali), - sdr. ataxie teleangectazie- leucemii acute, teleangectazii la nivelul globului ocular, ataxie cerebeloasa progresiva - boala Cowden- cancer mamar, macrocefalie, keratoza mainilor - anemia Fanconii- facies caracteristic, cap rotund, anomalii cardiace, renale congenitale, leucemie acuta - sdr. Li-Fraumeni(prezenta de forme foarte variate de cancersarcoame, c.pulmonar, mamar, digestive, hemopatii maligne, cauza find mostenirea unei mutatii la nivelul genei p53) - sdr. WAGR- tumoare Wilms, aniridie, anomalii genitourinare, retard mintal Cancerele familiaie. aproximativ 10% din cazurile de cancer, se caracterizeaza printr-o agregare familiala evidenta a aceluiasi tip de cancer sau a altor tipuri de cancere, fara o transmitere mendeliana. Recunoasterea se face doar pe baza unei anamneze familiaie pozitive, nu exista ,"markeri fenotipici", pledeaza pentru diagnostic urmatoarele: -aparitia la varsta tanara -caracter multifocal, bilateral -numar crescut de rude cu acelasi cancer sau alte localizari, dar fara a se putea determina un model mendelian de transmitere a bolii. Cancere fara agregare familiala dar cu predispozitie genetica evidenta Unele tipuri de cancere( pulmonar, vezica, colon, stomac, mamar, ORL) se asociaza cu prezenta unor variante enzimatice implicate fie in transformarea procarcinogenilor In carcinogeni, fie in eliminarea carcinogenilor din organism. Persoanele care mostenesc aceste variante enzimatice pot face mai frecvent cancer in condifiile expunerii la aceeasi carcinogeni la care este expusa si restul populatiei. FACTORI IMUNOLOGICI sunt implicati in etiologia cancerului la pacienti cu deficit imun congenital sau dobandit. Imunodeficienta dobandita la cei cu HIV pozitiv, imunosupresia dupa transplantele de organe pot determina aparijia de cancere. FACTORI ENDOCRINI Studiile epidemiologice. experimentale. clinice au evidential rolul hormonilor In aparitia unor cancere: -in cancerul mamar sunt implicate: excesul de estrogen! si progesteron (menarha precoce, menopauza tardiva. obezitatea. tratamente hormonale). Prima sarcina la varste tinere. alaptarea prelungita ofera prtecfiepentru cancerul mamar.
8

-cancerul de endometru apare de obicei la nulipare cu triada. obezitate, HTA. DZ, ca urmare a excesului de estrogen! netamponati de progesteron (tratamente estrogenice. menopauza tardiva. menarha precoce).Sarcina si contraceptivele orale ofera protectie pentru cancerul de endometru. -Cancerul de ovar este mai frecvent la femeile cu menopauza tardiva, nulipare, in timp ce contraceptivele, sarcinile, chiar avorturile prin faptul ca scad numarul ciclurilor ovulatorii ofera protecfie -c. testicular apare frecvent la baiefi a caror mame au urmat tratament estrogenic in cursul sarcinii -c. vaginal mai frecvent la fetijele a caror mame au facut tratament estrogenic in cursul sarcinii -c. prostata favorizat de cantitatea de testosteron crescuta (eunucii, ciroticii nu fac aceasta boala) -c. tiroidian se dezvolta in urma unui hipotiroidism prelungit care stimuleaza cresterea de TSH. POPULATIA CELULARA NORMALA este formate din 1. celule germinale 2. celule stem, cu func(ia de reproducere si de a produce celule diferenfiate. Aceste celule au un numar limitat de cicluri de reproducere. 3. celule partial diferentiate, cu capacitate limitata de reproducere 4. celule mature specializate care nu se mai pot reproduce. Celula normala are un ceas biologic care masoara numarul de diviziuni celulare, care este fix pentru fiecare celula in parte, dupa care celula moare. CICLU CELULAR NORMAL: 1. Faza GO: faza de repaus 2. Faza G1: interfaza, se sintetizeaza proteine si ARN, precum si enzime necesare sintezei de ADN 3. Faza S : sinteza ADN 4. Faza G2: se sisteaza sinteza AND, dar continua sinteza de proteine, ARN, precursori microtubulari ai fusului mitotic 5. Faza M : mitoza, se formeaza 2 celule fiice, care vor intra in faza GO sau G1. Celulele capabile sa se reproduca prolifereaza ca raspuns la stimuli externi, CANCERUL= boala genetica a celulelor somatice care se manifesta printr-o acumulare de celule ca rezultat al unei expansiuni clonale, si o boala a diferentierii celulare, aceste celule ramanand imature functional, iesind de sub controlul mecanismelor care in mod normal regleaza functia si structura tesuturilor organismului.

CARCINOGENEZA: INITIEREA este procesul prin care o celula in urma actiunii unor agenti chimici, fizici, biologici prezinta o alterare ireversibila a materialului genetic, cu formarea celulei initiate cu potential de a dezvolta o clona de celule neoplazice. Celula initiata este formata in urma urmatoarelor mecanisme genotoxice: a) actiunea directa a virusurilor, radiatiilor, substantelor chimice b) transcrierea eronata a ADN-ului originar c) erori in activitatea polimerazelor reparatorii ale ADN-ului Lezarea ADN-ului poate ramane tara efect, poate fi reparata sau poate sa conduca la moartea celulei. Reparea ADN-ului este un proces foarte eficient, care poate reface portiunea afectata. Cand capacitatea de reparare e depasita celula moare. Daca celula e fortata sa se divida inaintea repararii complete, erorile sunt atunci frecvente si riscul mutatiilor ridicat. Rezultatul final al acestor procese este aparitia unei celule cu material genetic alterat, celula initiata. PROMOTIA este a doua etapa a procesului de cancerizare, stadiul in care alterarea cronica a expresiei informatiei genetice a celulei initiate duce la aparitia celulei neoplazice, celula capabila de crestere autonoma. Promotia cuprinde totalitatea conditiilor si situatiilor care favorizeaza sau forteaza proliferarea celulelor initiate. PROGRESIA unei celule neoplazice intr-o tumoare maligna este ultimul stadiu al cancerogenezei, care se desfasoara pana la moartea gazdei sau pana la vindecarea bolii. Fenotipic se manifesta prin ritm rapid de proliferare, invazivitate si metastazare. MECANISME GENETICE SI EPIGENETICE ALE CARCINOGENEZEI MECANISMELE GENETICE sunt modificari mutationale cantitative si, sau calitative ale cariotipului celular. MECANISMELE EPIGENETICE sunt dereglari in funcfionalitatea aparatului genetic, modificari care intereseaza expresia genelor, fenotipul malign fiind rezultatul a numeroase leziuni produse prin mecanisme diferite. CELULA MALIGNA Cancerul se defineste ca o dereglare caracterizata prin acumulare progresiva de celule, ca urmare a unei productii excesive fara pierderi celulare corespunzatoare, avand ca rezultat invazia si distrugerea tesuturilor si organelor gazdei. Supraproductia de celule maligne se datoreaza: 1. Incapacitatii celulei maligne de a suferii apoptoza( moarte programata). Apoptoza este responsabila (In celula normala) de eliminarea celulelor cu ADN anormal si In reabsorbtia tisulara. In celula maligna apoptoza este inhibata. Apoptoza este principalul
10

mecanism prin care se produce scaderea populatiei maligne. 2. Anomaliilor genetice de stimulare a proliferarii celulare Modificarilor structurale la nivel de gene supresore. 4. Angiogenezei tumorale.
2. 3. 1.

2.
3. 4. 5. 6.

7.

CARACTERISTICILE CELULEI CANCEROASE. ORIGINE CLONALA - celulele maligne provin din una sau mai multe clone maligne IMORTALITATE INSTABILITATEA GENETICA- nu exista mecanisme de reparare si detective a ADN PIERDEREA INHIBITIEI DE CONTACT SI A CRESTERII DEPENDENTE DE ANCORARE INDEPENDENTA FATA DE FACTORII DE CRESTERE MOR IN CONDITII DE PRIVATIUNE NUTRITIVA INVADEAZA, METASTAZEAZA

INVAZIA LOCALA Consta in capacitatea celulelor tumorale de a depasii limitele anatomice ale fesuturilor, proliferarea lor dincolo de membrana bazala, cu ocuparea si cresterea in noi teritorii adiacente. Complicatiile consecutive invaziei locale pot fi: obstructie, hemoragie, fistule, compresiuni pe structuri nervoase, vase de sange, care uneori pot reprezenta prima forma de manifestare a bolii. Barierele anatomice naturale au rol putin important ptr. tumorile mezenchimale a caror invazie locala si metastazare sunt frecvente si precoce. METASTAZAREA consta in: - Desprinderea celulelor maligne din masa tumorala primara - Patrunderea lor in vasele sanguine - Vehicularea lor prin torentul circulator - Oprirea in microcirculatia organelor si tesuturilor - Extravazarea din microcirculatie in tesuturi si nidarea lor la acest nivel - Dezvoltarea focarelor secundare neoplazice. Majoritatea bolnavilor mor prin aceste leziuni secundare(metastaze). Metastazele reproduc in general caracterele morfologice si functionale ale tumorii primare, dar fara o identitate perfecta Tntre ele, fara sa existe proportionalitate intre volumul leziunii primare si aparipa metastazelor. Tumorile cu ritm rapid de crestere sunt mai metastazante, dar ritmul de proliferare al metastazelor nu este identic cu cel al tumorii primare. Uneori evolutia metastazelor poate domina tabloul clinic, iar alteori pot ramane latente sau stationare timp indelungat. Dupa invazia locala celulele migreaza la distanta de tumora primara: patrund in vasele sanguine, se opresc in lumenul capilarelor, extravazeaza in parenchimul organului afectat cu aparitia de metastaze in acel loc. Riscul de metastazare este corelat cu : -marimea tumorii primare( riscul creste pe masura ce tumora creste in volum)
11

-gradul de malignitate numarul crescut de ganglioni invadati Volumul si manifestarea clinica a tumorilor secundare depinde de ritmul de crestere a celulelor metastatice. Uneori metastazele sunt evidente clinic inaintea tumorii primare datorita ritmului de proliferate mai crescut la nivelul metastazelor. Alteori tumora primara nici nu poate fi identificata prin explorarile clinice si paraclinice efectuate, aceste tumori reprezentand grupul metastazelor cu punct de plecare neprecizat( 5-10% din cazuirile de cancer). Invazia la distanfa are loc pe doua cai principale: calea limfatica si calea sanguina. Pe cale limfatica celulele tumorale ajung in ganglionii locoregionali, patrund prin vasele aferente ganglionare. Ulterior intreaga structura ganglionara este invadata de celulele maligne, fiind urmata de depasirea capsulei ganglionare. Sunt interesati progresiv in sensul drenajului limfatic ganglionii locoregionali. Exista posibilitatea ca celulele tumorale sa treaca printr-un ganglion fara sa se opreasca sau sa-l ocoleasca si sa afecteze un ganglion situat la un nivel superior. In cazul unei obstructii importante, circulatia limfatica nu se mai poate desfasura in sensul normal si apar adenopatii retrograde. Numarul ganglionilor locoregionali interesati este corelat cu volumul tumoral primar si are valoare prognostica ptr. aparitia recidivelor locale si a metastazelor. Numarul ggl. afectati reprezinta un element de prognostic si criteriu terapeutic important, un exemplu fiind cancerul mamar. Morton a pus bazele conceptului de ,,nodul santinela", concept utilizat actual in tratamentul chirurgical al melanomului malign, cancerului mamar, existand intentia de a fi extins si in alte localizari maligne. Conceptul de ,,nodul santinela" se bazeaza pe faptul ca s-a putut identifica existenta unei prim ggl. afectat in bazinul limfatic adiacent tumorii. Cand nodulul santinela examinat histopatologic este metastazat este necesara evidarea limfatica locala. Limfadenectomia nu se recomanda in conditiile unui nodul santinela negativ deoarece se considera ca nu exista afectarea ggl. locoregionala in aceste conditii.. In sistemul vascular sanguin celulele tumorale ajung direct sau prin anastomozele venolimfatice. Diseminarea pe cale sanguina este rapida si eficienta fata de cea limfatica. In circulatia sanguina celulele tumorale supravietuiesc mai putin de 0,1% din celule restul fiind distruse prin factori mecanici (turbulenta sangelui) sau imunologici. Marea majoritate a celulelor identificate in vasele sanguine sunt moarte, diseminarea sub forma de emboli tumorali fiind mai eficienta, probabil datorita rezistentei la acfiunea distructiva mecanica sau imunologica. In organele musculare (cord, muschi) bine vascularizate, se constata o incidenta redusa a metastazelor datorita presiunii crescute intracapilare in timpul contractiilor ce determina o turbulenta sanguina, in urma acesteia are loc ruptura membranei celulelor tumorale cu distrugerea celulelor. Majoritatea celulelor sunt oprite in primul filtru capilar intalnit: plaman ptr. circulatia generala, ficat ptr. circulatia porta. In oprirea celulelor un rol important II are
12

integritatea endoteliului capilar, adezivitatea celulara. Din punct de vedere a distributiei metastazelor localizarile cele mai frecvente sunt: hepatice. pulmonare. osoase. ganglionare. cerebrale. Alte localizari posibile sunt: peritoneale. pleurale. ovariene. suprarenale. maduva osoasa. etc. Exista localizari preferentiale. caracteristice anumitor tumori. in absenta oricaror legaturi anatomice: -metastaze ovariene in cancerul mamar -metastaze hepatice in melanomul malign -metastaze suprarenale in cancerul pulmonar -metastaze pulmonar. cerebrale. splenice. in absenta celor osoase in coriocarcinom Dupa dezvoltarea de metastaze in filtrul primar circulator, aparitia de metastaze in continuare, sugereaza ca acestea an ca punct de plecare pe langa tumora primara si aceste prime metastaze( cascada metastatica in care metastazele se formeaza unele din altele). In afara cailor descrise, tumorile pot disemina prin insamantarea directa, desprinderea de celule care metastazeaza la nivelul suprafetelor, mucoaselor, seroaselor(tuburi de dren, punctii, aspiratia de secretii din CRS in plaman ). Metastazarea peritoneala este predominanta in cazul cancerelor ovariene, posibila in cazul cancerelor digestive( gastric, colon, etc) cu aparitia de tumori la nivelul peritoneului visceral, parietal, omentului. Metastazarea directa in arborele bronsic prin detasarea celulelor maligne din tumora de cai respiratoare superioare.

STARI PRECANCEROASE Cancerele In marea lor majoritate sunt precedate de o stare precanceroasa (90% dincancere), dar procesul este adesea foarte indelungat. Evolutia maligna a starilor precanceroase nu este obligatorie si nici nu se poate preciza timpul exact necesar pentru transformarea intr-o leziune maligna. Durata de evolutie a starilor precursoare este variabila de la un organ la altul, de la cativa ani la zeci de ani. Pentru aceste leziuni se folosesc denumiri diferite: stari precursoare, de granita,precanceroase. Deoarece aproximativ 90% din cancere se dezvolta ca urmare a evolutiei unor stari precanceroase, este extrem de importanta recunoasterea lor si a factorilor etiologici asociati, precum si indepartarea leziunilor si a factorilor etiologici. Odata descoperita leziunea precanceroasa ea trebuie tratata corespunzator fiind considerata factor de risc major pentru cancer. Clasificarea OMS imparte starile precanceroase in 2 grupe: conditii
13

precanceroase si leziuni precanceroase. A. Condifii precursoare sau precanceroase: sunt stari biologice, histologice, clinice cu mare tendinta de a evolua spre un cancer, dar ai caror factor! carcinogen! exogeni nu se cunosc. Sunt reprezentate de: a) anomalii cromozomiale sau genetice. b) afectiuni transmise ereditar cu risc de cancerizare, c) diverse distrofii si afectiuni benigne(adenoame, polipi) B. Leziuni precursoare sau precanceroase: apar ca urmare a unor factori de risc cunoscuti externi sau interni. Leziunile primare sunt difuze, multifocale si implica alterarea materialului genetic celular. Din punct de vedere histologic leziunile precursoare sunt clasificate in diferite grade de gravitate: hiperplazie- metaplazie> dispiazie > carcinom in situ. Hiperplazia se caracterizeaza prin formarea In exces a unui anumit tip de tesut histologic normal. > Metaplazia reprezinta transformarea morfologica si functionala a unui fesut diferentiat intr-un alt tesut diferentiat. > Displazia consta atat in anomalii celulare cat si arhitecturale ce apar in tesuturile adulte. Leziunile displazice pot ramane mult timp in stadiul de reversibilitate, insa in acel timp se pot maligniza eel mai frecvent. Sunt descrise 3 grade de dispiazie: usoara, medie, severa ( carcinom in situ). Carcinomul in situ este considerat de o parte din autori o leziune precursoare, in timp ce altii II considers un cancer incipient care tratat corect are sanse de vindecare de 100%, corespunde unui stadiu 0.
>

In continuare sunt exemplificate cateva din leziunile precanceroase: > Prezenta anumitor proliferari benigne la nivelul glandei mamare este asociata cu cresterea riscului de dezvoltare a carcinoamelor invazive. Aceste leziuni deseori sunt multifocale prezentand un risc de evolutie spre carcinom invaziv de 10-30%. Pacientele cu istoric familial de cancer mamar asociat cu istoric personal de hiperplazie atipica, prezinta o crestere a riscului de cancer mamar de 8 ori fata de cele doar cu istoric familial, si de 11 ori fata de populajia fara factori de risc. > Prezenta esofagului Barett( adenomatoza metaplazica, displazia severa la nivelul esofagului distal cauzata de refluxul esofagian) este asociata cu un risc crescut de cancer esofagian. Metaplazia intestinala gastrica este o leziune premaligna obisnuita in localizarile cancerului gastric si apare In 80% din piesele de rezectie gastrica in Japonia.
> 14

Leziuni premaligne pancreatice sunt: hiperplazia ductala atipica, hiperplazia ductala papilara si non-papilar.
>

> Polipul adenomatos colic displazic este leziunea precanceroasa principala la nivelul colonuiui. > Hiperplazia endometriala cu atipie citologica severa este considerata leziune precanceroasa pentru cancerul de endometru. Leziunile precanceroase cutanate sunt reprezentate de : > Boala Paget a mamelonului care se manifesta prin placi eritematoase, descuamare furfuracee, si care poate corespunde unui cancer mamar subiacent intracanalicular sau invaziv. > Nevii pigmentari displazici congenitali sau dobanditi sunt precursori ai melanomului malign. > Keratoza solara- pe zonele expiise la soare, apar le nivelul pielii leziuni supradenivelate, neregulate, de culoare variabila. acoperite de scuame keratozice, cornuri cutanate; risc de malignizare. Leziunile precanceroase trebuie obligatoriu corect diagnosticate si tratate fiind considerate ca factor de risc major pentru cancer. Durata de evolutie a starilor precanceroase este variabila de la cativa ani la cativa zeci de ani. Acest interval este important deoarece exista posibilitatea ca prin examen clinic si eventual paraclinic aceste leziuni sa fie identificate si tratate. GRUPE DE POPULATIE CU RISC CRESCUT DE APARITIE A CANCERULUI Identificarea grupelor populationale cu risc crescut pe baza identificarii factorilor de risc permite efectuarea unei profilaxii canceroase atat prin controale periodice clinice si paraclinice, eventual screening, cat si prin tratamentul leziunilor precursoare si starilor precanceroase identificate la acestia. Grupa de risc pentru cancerul mamar: -Virsta peste 45 ani; un nodul mamar este mai frecvent: un adenom inainte de 30 ani, mastoza fibrochistica sau cancer intre 35 de ani si menopauza, aproape tntotdeauna un cancer la mai mult de 2 ani de la instalarea menopauzei. -Factori hormonali: a) pubertate precoce, menopauza tardiva ca expresie a unei activitati ovariene prelungite b) nasterea primului copil la varste mai mari de 25 ani, lipsa alaptarii, celibatul, nuliparitatea sunt factori de risc pentru cancerul mamar Predispozitia familiala este un factor de risc major la femeile cu rude de gradul I si II care au dezvoltat cancer mamar(mama,
15

sora, matusa). Conditiile cu standard crescut de viata predispun la boala. Alimentatia bogata in grasimi, obezitatea Antecedente personale patologice

Grupa de rise pentru cancerul de col uterin: Varsta- frecventa maxima intre 40-50 ani. carcinomul in situ este cu 10 ani mai precoce prezent Nu exista predispozitie familiala pentru acest cancer Modul de viata pare a avea un rol important in aparitia acestui cancer fiind identificat la femeile cu raporturi sexuale precoce. multipare. parteneri muitipli. Apare frecvent la prostituate si aproape niciodata la virgine. Este mai frecvent la femeile cu nivel socio-economic scazut precum si in tarile slab dezvoltate. Antecedentele patologice personale sunt reprezentate de infectii frecvente genitale parazitare si virale de cele mai multe ori netratate: Trichomonas vaginalis, papilomavirusuri de tip A 16, 18, herpesvirus de tip II. Se poate identifica prezenta de displazii severe(CIN III) la nivelul colului uterin la cele care vor dezvolta cancer in conditiile in care aceste leziuni nu sunt tratate corespunzator. Este obligatoriu identificarea leziunilor displazice, supravegherea si tratamentul acestora. Grupa de risc pentru cancerul de corp uterin: Varsta inaintata, de cele mai multe ori dupa menopauza, 60-70 ani. Factorii hormonali sunt implicati cert in aparitia cancerului de corp uterin deoarece se constata prezenta sa la urmatoarele categorii de femei: a) nulipare b) Sindrom Stein-Leventhal c) Administrare prelungita de estrogeni la femeile in post menopauza fara asocierea progestativelor d) Menarha precoce, menopauza tardiva - Antecedente patologice: a) hiperplazia polipoasa adenomatoasa a endometrului care poate fi urmata de dezvoltarea unui carcinom in situ si ulterior un cancer invaziv b) triada: diabet, hipertensiune arteriala, obezitate, este frecvent prezenta la femeile care dezvolta cancer de corp uterin. Grupa de risc pentru cancere aero-digestive superioare: Riscul creste cu virsta, rar inainte de 40 ani, cel mai frecvent la barbate ( 95%) Factori comportamentali: consumul de alcool, fumatul, igiena deficitara bucodentara sunt implicati in aparitia acestor cancere. Exista un risc mult mai mare la cei care consuma atat alcool cat si tigari in cantitati mari. Alimentatia care include mestecarea frunzelor de betel, aportul scazut de proteine si fier in alimentatie Antecedente patologice: - microtraumatisme date de protezele
16

dentare pot favoriza un cancer la limbii esofagitele caustice, sau de alta cauza un alt cancer de cai respiratorii superioare in antecedente, existand probabilitatea dezvoltarii multifocala a cancerelor aerodigestive sub actiunea alcoolului si tutunului. leucoplazii, eritroplazii la nivelul cavitatii bucale Factori profesionali: muncitorii din industria lemnuiui prin expunerea la rumegus pot dezvolta cancere de cai respiratorii superioare( rinofaringe. fose nazale, adenocarcinoame etmoidale).Profilactic acestia ar trebuii sa poarte masti de protectie care sa reduca inspirul de praf de rumegus. Grupa de risc pentru cancer pulmonar: Varsta peste 40 ani. frecvent la barbati Factori comportamentali: - fumatul este cel mai important factor etiologic al cancerului pulmonar. 90% din cancere apar la fumatori activi sau pasivi. Riscul bolii este direct proportional cu cantitatea de tigari consumate( pachete zilnic consumate/ ani de expunere).lntereseaza varsta tanara la debutul consumului de tigari, calitatea acestora, utilizarea tigarilor cu sau fara filtru. Factori profesionali: expunere la nichel, crom, uraniu, azbest, cu rol potentator al fumatului - Antecedente patologice: bronsita cronica, focarele de metaplazie pavimentoasa Rolul poluarii atmosferice este greu de definit. Grupa de risc pentru cancerul colorectal: Incidernta rara inaintea varstei de 45 ani la cei care nu au antecedente familiale, persoanele de ambele sexe pot fi afectate. Antecedente ereditare de: a) cancer colorectal nonpolipozic ereditar( cancere colice la varsta tanara, localizari multiple, posibil si alte cancere asociate) b) polipoza adenomatoasa colica( prezenta de sute de polipi la adolescenti si tineri, care evolueaza spre malignizare si care necesita colectomie profilactica) c) sdr. Peutz- Jeghers, sdr. Li- Fraumen Antecedente personale patologice: a) Rectocolita ulcero-hemoragica b) Maladia Crohn c) Polipi vilosi d) Un cancer de colon in antecedente Factori alimentari: consum crescut de grasimi, alimente prajite, afumate cu aport redus de fibre vegetale si vitamine. Grupa de rise pentru cancerul gastric: Varsta peste 45 ani, ambele sexe pot fi afectate Factori alimentari: a) alimentatie saraca in fructe si legume proaspete,
17

b)

consumul de alimente conservate prin sarare si afumare, consumul

de alimente prajite, alimente ce contin hidrocarburi aromatice policlice si nitrozamine. Conservarea alimentelor prin congelare a condus la scaderea incidentei cancerului gastric. Antecedente patologice personale: gastrita atrofica, anemia Biermer, metaplazia intestinala gastrica Grupa de rise pentru cancerul cutanat: Varsta peste 60 ani, repartitie egala la ambele sexe Mod de viata: -expunere prelungita la soare de-a lungul vietii(cancere epidermoide cutanate la fermieri, marinari), -expunere intensa in copilarie mai ales, consecutiv cu arsuri solare(melanoame maligne) Factori ereditari: xeroderma pigmentosum Antecedent e patologice personale: -arsuri extinse. supuratii tegumentare cronice, ulcere de gamba, radiodermite cronice, osteite, tuberculoza lupiea, -nevi pigmentari mai ales cei care sunt expusi unei iritatii cronice, melanoza Dubreuilh(melanom malign) Factori profesionali, -expunerea cronica a pielii la cei care lucreaza cu produse industriale ce contin gudroane, arsenic -expunerea cronica a tegumenteior la radiafii( radiologi) Grupa de rise pentru cancer de vezica: -Varsta peste 45 ani, incidenfa bolii creste cu varsta Factor comportamentali: fumatul Factor profesional: muncitorii din industria colorantilor, vopselelor expusi la amine aromatice, coloranti Antecedente patologice; infectia cu Schistosoma haematobium, parazit care se cantoneaza in vezica provocand iritatia cronica a uroteliului vezical cu aparitia de displazie si posibil cancer vezical in timp (Egiptincidenta cancerului vezical este mare). Grupa de risc pentru cancer hepatic: - Antecedente personale patologice: - hepatita virala cu virus B, C, hepatita etanolica ciroza hepatica Expunere profesionala la clorura de vinil la cei care lucreaza in industria maselor plastice Contaminarea produselor alimentare cu mucegaiuri produse de ciuperca Aspergillus flavus care se dezvolta pe arahidele prost conservate, in mediu umed (Mozambic- cancer hepatic).

18