Antraderivati

(antracenozide, antraglicozide)

 antraderivatii reprezinta glicozidele derivatilor fenolici ai antracenului,

importanti terapeutici derivatii 1,8-hidroxilati si compusii de reducere,

Raspandire in plante si produse vegetale sub forma - glicozidata - emodine - agliconi - emodoli localizati fie intr-un singur organ al plantei fie in mai multe organe,

predominant in specii din fam. Polygonaceae, Fabaceae, Rhamnaceae, Liliaceae, Rubiaceae

in plante inferioare: ciuperci (Claviceps, Penicylium) licheni (acizi lichenici) au fost identificati si la unele insecte

Actiunea laxativa presupune existenta, in pozitiile 1 si 8, a cte unei grupari oxidril.

Compusii se deosebesc intre ei prin numarul si natura substituentilor grefati (la C3 si C6) pe nucleu.

in plante se gasesc mai ales in forma redusa (antrone, diantrone si/sau antranoli) si, mai rar, in forma oxidata (antrachinone), mai rar libere (agliconi), frecvent glicozidate (sub forma de O-glicozide sau Cglicozide). Reprezinta principiile active din; Rhei rhizoma, Frangulae cortex, Sennae folium et fructus, Aloe, Rhamni purshiani cortex, Rhamni catharticae fructus.

Biogeneza
- aromarizarea pe calea lanturilor policetometilenice
O 8 x CH3-CO-SCoA O O O O O
O

-n H2O condensare aromatizare HO O O

COSCoA acid heptaceto-palmitilCH3 -coenzima A

O HO O' CH3 endocrocin-antrona

HO

O O endocrocina

HO O

CH3

Biosinteza endocrocinei

Structura antraderivatilor
- in produsele vegetale - forma antrachinonica = forma de adm. medicamentoasa,

- in planta proaspata: mai multi derivati (sau acelasi) in diferite stadii de oxidare, - oxidarea se face in trepte, - actiunea farmacodinamica difera in functie de gradul de oxidare,

forma antranolica - in planta vie, mai stabila in solutie forma antrachinonica - in stare cristalizata in produsul vegetal

forma antranolica = forma fiziologic activa

OH O OH
CH3 CH2-OH COOH CH3 CH3 Compusi proveniti prin substitutie pe nucleul antracenic R1 H H H OH OCH3 R2 Compus Crizofanol Aloeemodol Reol (reina) Reumemodol (frangulaemodol) Fisciona

R2

R1 O

OH O

OH

OH OH OH

H
O'

OH

1,8-dihidroxioxantrona

OH O' 1,8-dihidroxi- -H2 antrahidrochinona OH OH OH

O' H'

OH O

OH

OH O

OH

H2 1,8-dihidroxi-antrona
O' H'

90% acid 10% 10% alcalin 90%

antranol
O'

O 1,8-dihidroxi-antrachinona

OH O
9 10

OH

OH O

OH

H
10' 9'

O'

Relatia ntre diferite structuri antrachinonice

OH O

OH

OH O

OH

tetra-hidroxi-diantrona

tetra-hidroxi-naftodiantrona

Clasificare:
Glicozide propriu-zise sau O-glicozide
a) oxi-antraglicozide (alizarina sau purpurina din Rubia tinctorum) b) oximetil-antraglicozide sau emodolii din Frangula i Rheum,
H3CO

OH O

OH

CH3 O parietina

Anhidroglicozide sau C-glicozide: coninui ndeosebi n speciile de Aloe - aloine, aloinozide

OH O OH

CH2O-alfa-L-ramnozil O5H11C6 H aloinozida A

Diantronglicozidele:
prin cuplarea a dou nuclee antrachinonice

OH O
5 10

OH

OH O
5 10

OH
4

iau natere diantronele,

OH OH

5'

10'

CH3 CH3

OH OH

5'

10'

4'

CH3 CH3

OH OH O protohipericina

OH OH O hipericina

Preparare
- in general greu solubile in apa rece,

- glicozidele mai solubile in apa calda, - agliconii sunt insolubili in apa,

- se pot obtine agliconii antrachinonici prin; extracie produsului vegetal cu ap la fierbere, urmat de filtrare, hidroliz cu acid sulfuric diluat i apoi extracie cu eter.

- izolarea antraglicozidelor se poare realiza prin: extracia produsului vegetal cu amoniac, urmat de precipitare cu acid clorhidric concentrat din soluia alcalin i fracionarea prin CC dup care antraglicozidele sunt purificate prin recristalizare cu solveni apropiai.

Proprietati fizico-chimice
- in general sunt substante solide cu punct de topire ridicat,

- colorate in galben brun, datorita dublelor legaturi conjugate, - glicozidele, de obicei amorfe, mai rar cristalizate, - agliconii, de regula cristalizati, - solubilitatea depinde de gtadul de glicozidare

- oxidrilii, n deosebi cei de la C-1 i C-8, cu caracter fenolic (solubilitate n soluii alcaline NaOH, KOH, NH4OH),
- se formeaz fenolaii corespunztori, odat cu instalarea unui efect batocrom coloraia galben vireaz la rou, Na O O O OH ONa reactia se utilizeaza la identificarea HO antrachinonelor hidroxilate, NaOH sub denumirea de reacia Borntrger. O O

galben

rosu

- cu sarurile ferice formeaza chelati sau fenolati,

Fe HO O O
1

O
1

Fe

HO O emodol (chelat)

CH3 O alizarina (fenolat)

-prin incalzirea glicozidelor intre 140-180C, legatura glucida-aglicon este rupta, iar agliconul liber pus in libertate. Acesta poate sublima formand depozite cristaline de culoare galbena.

-formele reduse, antronele i antranolii nu reacioneaza cu solutiile alcaline.

- C-glicozidele sau diantronele nu reactioneaza in mediu alcalin. Dac sunt supuse

oxidrii cu oxidani potrivii, este rupt legtura C-C, restabilit cea de-a doua funcie carbonilic i reacia Borntrger devine posibil.

Ruperea legturii C C la diantrone sau C - glicozide supuse oxidrii

C6H11O5 C-glicozida O' O O'

O diantrona

O antrachinona

Reactii de identificare:
- Reacia Borntrger este utilizat ndeosebi pentru identificarea agliconilor,

- Reacia Schonteten pentru formele reduse: extractie la cald cu solutie concentrata de borax, fluorescenta varzuie in solutie apoasa,

- Antronele dau culori diferite cu o soluie de p-nitrozo-dimetil-anilin (se formeaz colorani azometinici), pe cnd n cazul antrachinonelor reacia nu e posibil,
- CH sau CSS: sisteme de solventi diferite pentru agliconi si glicozide.

Dozare
metoda gravimetrica : mai putin precisa,

extractia agliconilor cu cloroform, distilare, cantarire metoda Auterhoff: colorimetrica, meteoda Auterhoff modificata de Cucu si Tarpo: colorimetrica, FR X extractia produsului vegetal cu eter si acid acetic (reflux) agitare cu solutie alcalina colorimetrare la l=530 nm - cetimina
O +NH4OH O antrachinona O cetimina NH

metoda biologica: pe intestin izolat de iepure, doar indicatie certa asupra valorii terapeutice

Actiune farmacodinamica
- in principal actiune laxativa si purgativa, dependent de doza,
- actiunea partiala a diferitelor componente se insumeaza, - forma terapeutic activ este cea de antrona i antranol, - indispensabili OH din pozitiile 1 si 8 pentru efectul laxativ, - antronele monomere posedand cea mai intensa activitate de iritare a mucoasei gastrice , se absorb partial imediat dupa administrare conducand la reactii nedorite ca greturi, vomismente, sau colici abdominale, -in practica, antraderivatii se administreaza sub forma oxidata (antrachinone) rezultata prin depozitarea produselor vegetale timp de un an, sau prin incalzire timp de o ora la temperatura de 105C, - formele oxidate (antrachinone) sunt aproape inactive din punct de vedere
farmacologic, n schimb sunt bine tolerate de mucoasa gastro-intestinala .

Gluc-O

OH

produse vegetale glicozide antrachinonice oxidate

tolerare hidroliza
O

H+
O

glucuronoconjugare SO4-conjugare

detoxifiere 75% antrone

OH O OH

antranoide agliconi

OH-

25% hidroliza si reducere eliminare urina accentuare peristaltism eliminare fecale

se consider c efectul laxativ este provocat prin mai multe mecanisme de aciune:
- eliberarea de histamin i prostaglandine, metabolii implicai n transportul apei i a electroliilor ( mecanism neuromuscular);

-reflex, datorit stimulrii unor receptori plasai n mucoas i submucoas, crete

motilitatea propulsiv a colonului, pasajul bolului fiind mai rapid, resorbia apei i a electroliilor din intestin fiind redus;

-creterea AMPc n eritrocite; prin modificarea concentraiei intracelulare de calciu, n lumenul

intestinal, crete nivelul ionilor de Cl- ceea ce atrage dup sine, din motive osmotice (echilibru electrolitic), un aflux de ioni de Na+ i ap (efect secretagog); crete secreia de mucus;

-permeabilizarea cimentului dintre celulele epiteliului intestinal; ca urmare, Na+ i apa,

deja resorbite, pot reveni n lumenul intestinal;

- blocarea pompei de sodiu (Na+/K+ - ATP-aza membranar) pe faa epiteliului intestinal, opus lumenului; astfel este inhibat resorbia apei i a electroliilor din lumen
(aciune antiresorbtiv, hidragog).

In consecinta,
- bolul fecal se inmoaie, creste in volum, provocnd o dilatare a intestinului, ceea ce are ca rezultat activarea peristaltismului, - efectul citotoxic nespecific pe care il au antronele actioneaza in acelasi sens al stimularii peristaltismului intestinal - urina se coloreaza in galben intens (urina alcalina - rosu)

Toate aceste reactii metabolice decurg in timp (8-10 ore), actiunea se instaleaza abia dupa acest interval,

preparatele laxative se administreaza seara, inainte de culcare.

antranoidele apar si in laptele mamelor care alapteaza colorndu-l in galbenbrun si provocnd la sugar diaree;

Dozele uzuale pentru laxativele antranoide

Produs medicamentos Rhei rhizoma Extractum Rhei Flangulae cortex Rhamni purshianae cortex Sennae fructus acutifoliae Sennae folium Doza pentru o dat (g) 1.0 2.0 0.5 2.0 2.0 1.0 1.0 Coninutul minim n antranoide calculat n mg Reina Reina Glucofrangulina A Coscarozida A Senozida B Senozida B 25 50 20 33 120 160 34 25

Aloe barbadensis (de Curaao)

Aloe kapensis (de Kap) Aloes extractum siccum normatum (dup Hnsel R., 1993)

0.05
0.1 0.1

Aloina (barbaloina)
Aloina (barbaloina) Aloina (barbaloina)

14
18 20

La Aloe sp. aciunea laxativ este cea mai puternic i cu efectele adverse cele mai drastice, la captul opus aflndu-se Rhamni catharticae fructus.

Constipatia acuta si cronica

constipatia este provocata de un tranzit incetinit, boala a civilizatiei, aproximativ 20% din populatia tarilor industrializate suferind de constipatie (2/3 fiind femei), constipatia este rezultatul unei alimentatii gresite, a lipsei de miscare, a stresului si agitatiei cotidiene, a unor probleme psihice, alternd serios calitatea vietii pacientului.
Criterii obiective si subiective evocate de pacienti in favoarea stabilirii diagnosticului de constipatie
Tulburari incriminate Frecventa scaunelor ("prea rare") Tulburari de defecare ("prea greu") Consistenta ("prea tare") Cantitate ("prea putin") Necesitatea utilizarii laxativelor (aprecierea pacientului) Observatii mai putin de 3 scaune/saptamna necesara o compresie puternica a mu[chilor abdominali in timpul defecarii scaun tare volum mic (sub 50 g) fara laxative, evacuare intrziata [i "grevata de probleme"

(dupa Ewe K., 1988)

se va pune diagnosticul de constipatie la persoanele la care frecventa scaunelor este de sub 2 / saptamna

Cauze posibile ale constipatiei

Factori dietetici Modificari ale peretelui intestinal Tulburari endocrine Afectiuni SNC functionale si organice umplere insuficienta a colonului datorita alimentatiei sarace in substante balast si aport scazut de apa (mai ales vrstnicii beau putine lichide) tumori, inflamatii cronice hipotireoza stres, leziuni ale coloanei sedative, psihofarmaceutice, analgetice tari, anticolinergice, blocanti ganglionari, antiparkinsoniene, laxative, antiacide cu calciu si/sau aluminiu, medicamente gastrointestinale, substante de contrast, antireumatice, hipolipidemiante si hipocolesterolemiante, medicamente cardiovasculare hemoroizi fisuri anale (in ambele cazuri defecarea este dureroasa astfel inct pacientul incearca sa inhibe reflexul)

Medicamente

Boli ale canalului anal Pierderea reflexului de dilatare rectala Presare insuficienta a muschilor abdominali Tulburari in functionarea sfincterului

(dupa Briehl H., 2000)

Dintre afectiunile care pot cauza constipatie: - sindromul colonului iritabil, - tumorile intestinale, - ileus, diverticuloza, apendicita, - proctita, precum si - boli metabolice ca diabetul, uremia, hipotiroidismul, hipo- si hipercalcemia. Medicamentele care produc constipatie: analgeticele tip inhibitori ai sintezei de prostaglandine, antiacidele (carbonat de calciu, hidroxid de aluminiu), anticolinergicele, antihistaminicele, antiparkinsonienele, clonidina, diureticele hipokaliemiante, blocantele ganglionare, sulfatul de bariu, preparatele cu fier, inhibitorii MAO, relaxantele musculare, curarizantele opioidele, fenotiazinele, antidepresivele triciclice, utilizarea cronica de laxative.

cele mai frecvent intlnite cauze ale constipatiei acute:

schimbarea obiceiurilor alimentare, calatoria, deplasarile prelungite cu mijloacele de transport, afectiunile febrile, bolile care leaga pacientul de pat, consumul anumitor medicamente, sau afectiunile intestinale maligne

constipatia cronica este cauzata rareori (sub 20% din cazuri) de cauze organice, functionale, cei mai importanti factori fiind:
regimul de viata inadecvat (lipsa de miscare, alimentatie incorecta), factori psihici (neacordarea atentiei cuvenite senzatiei de defecare),

frica de imbolnavire sau autointoxicare ("horor autotoxic") care provoaca pseudoconstipatii; si care conduce frecvent la abuzul de laxative care, la rndul lor, pot induce iatrogen o constipatie reala.

Antraderivati - Efecte adverse

administrarea are loc ocazional (nu cronic) :
- in sfera abdominal pot aprea colici, - sensibilitatea individual fa de aceste laxative este foarte diferit, - pe cale reflex, antranoidele (n deosebi Aloe) pot determina o hiperemie a organelor cavitii abdominale, mai ales la nivelul uterului i al anexelor, fapt care explic de ce se accentueaz sngerrile menstruale n cazul administrrii unor astfel de preparate. - in sarcin pot provoca avort. la administrarea cronic : - prin pierderea constant de electrolii se instaleaz o hipokaliemie care acioneaz n sensul reducerii peristaltismului ceea ce, ca efect, nseamn din nou constipaie; - ca urmare a ineficienei dozei obinuite de laxativ, pacientul are tendina de a o crete, eliminarea de ioni de K+ fiind n consecin i mai masiv. Se instaleaz un cerc vicios ("colonul laxativelor").

Cercul vicios la administrarea cronic de laxative antranoide

(dup Mutschler E., 2000)

Pe lng accentuarea constipaiei, hipokaliemia produce :

- aritmii cardiace, atonie muscular, albuminurie i hematurie;

- se poate induce o afectare renal cronic; - pot aprea colici n abdomenul inferior.

Intrebuintari
ca laxative si purgative, antranoidele se folosesc fie sub forma preparatelor farmaceutice obinute din produsul vegetal ca atare, sau din extracte, fie sub forma de substante pure conditionate corespunzator. ceaiul de crusn, dar si ceaiurile laxative si hepatice contin Rhamnus frangula, la o decoctie de 5 minute, din coninutul total de antrachinone din scoarta, numai 30% din pricipiile active trec in solutie; cu prelungirea timpului de extractie creste si randamentul acesteia; dupa 15 minute de decocie procemtul de antrachinone extrase este de 60%, iar dup 30 de minute de decocie este de 65%.

Alte actiuni farmacologice:

antrachinone moluscicide din Rauvolfia cafra si Morinda lucida

MORINDOPAVINA A antileucemica (Morinda parvifolia) MORINDONA (20% in Coprosma australis) materie prima pentru antraciclinele: DAUNOMICINA antitumoral

DAUNORUBICINA antileucemic
DEXORUBICINA antitumoral pentru tumori solide

RHEI RHIZOMA revent

rizomii si radacinile decorticate, uscate dupa recoltare,

Rheum palmatum L., var. tanguticum, si Rheum officinale, fam. Polygonaceae sau de la hibrizii celor doua specii, cu un continut de cel putin 2,5 % hidroximetilantrachinone totale, exprimate n reina. Marco-Polo provincia Kan-Su, creste spontan in Podisul Tibet, n vecinatatea lacului Ku-Ku-Nor, la peste 3000 de metri altitudine si de-a lungul vaii fluviului Huang-Ho. cultivat in Asia si Europa (Rusia, Austria, Germania, Anglia, Olanda)

 produsul vegetal se recolteaza toamna, de la plante de 8-10 ani,

se decortica, se taie rizomul si se usuca, mirosul este caracteristic, empireumatic; gustul este amar, iar pulberea scartaie intre dinti,

Compozitie chimica
- 3-12% hidroxiantracen-derivati, din care 60-80% antrachinonglicozidele a cinci agliconi (emodol, aloe-emodol, reol, crizofanol, fisciol) si - 10-25% diantronglicozide, cum ar fi senozidele A si B.
OH O OH
reum-emodol aloe-emodol reol crizofanol fisciol

R2 O

R1

R1 CH3 CH2OH COOH CH3 CH3

R2 OH H H H OCH3

- derivati de stilben (1%), printre care raponticina,

HO

OCH3 OH

- taninuri galice (5-10%), derivatii flavonici (2-3%).

raponticina rapontigenina
OR

Actiune si intrebuintari
-in doze mici (0,1-0,2 g)

R = b-D-Glc R=H

antidiareic (reotanozide) stimulator al secretiei gastrice = tonic stomahic

-in doze mari (1-2 g) laxativ, purgativ

- in doza foarte mari inhiba contractiile peristaltice - coloreaza urina si laptele in galben,

Produse medicamentoase unul din produsele vegetale din care se prepara Bitter-ul suedez.

CORTELAX cu un continut de 150 mg extract uscat/drajeu

Frangulae cortex
crusin, lemn cainesc
-scoartele recoltate de pe ramurile si trunchiurile arbustilor (3-4 ani) ale speciei Rhamnus frangula L., din familia Rhamnaceae, - pastrate timp de un an in depozit sau mentinute o ora la 100C pentru oxidarea antranolilor la antrachinone,

- necunoscut in antichitate,
- 1305 Cortex Rhabarbarum plebeforum

Impurificari: Rhamnus cathartica verigariu Viburnum oppulus calin Alnus glutinosa arin negru

Salix sp.

Compozitie chimica

- 2-6% antraderivati: antracenozide si agliconii corespunzatori (glucofrangulozidele A si B, frangulozidele A si B, glicozide ale crizofanolului,fiscionei)

OR2 O

OH

R1O O

CH3

R1 glucofrangulozida A a-L-ramnoza glucofrangulozida B b-D-apioza frangulozida A a-L-ramnoza frangulozida B b-D-apioza frangula-emodol H fisciona CH3 crizofanol la C (6) H in loc de OH

R2 b-D-glucoza b-D-glucoza H H H H

-1,8-dihidroxi-2-acetil-naftalen, flavonozide, taninuri, mucilagii, oze, b-sitosterol, alcaloizi peptidici.

Dozare: conform FR, minim 2% antraderivati

Actiune si intrebuintari
- laxativ / purgativ dependent de doza, - efectul apare dupa 6-8 ore de la administrare , - contraindicata administrarea preparatelor din Frangulae cortex persoanelor in vrsta, copiilor, femeilor insarcinate si celor care alapteaza.

- extracte apoase (infuzii, macerate) - LAXATIN , CORTELAX , RHAMNOLAX - NORMOPONDEROL - intra in compozitia ceaiurilor laxative si a CEAIULUI HEPATIC 2.

Aloe aloe, sabur

produsul obtinut prin concretizarea sucului care rezulta prin autopresarea frunzelor de Aloe barbadensis (sortul comercial Aloe de Barbados, Aloe de Venezuela) si Aloe ferox (sortul comercial Aloe de Cap, Aloe africana); familia Aloaceae

Preparare

metode empirice si moderne

- macerare: tocarea produsului vegetal, macerare cu apa 24 h, presare, concentrare - decoctie Se obtin 2 sorturi: Aloe lucida - masa sticloasa, neagra cu nuante verzui, lucioasa in spartura Aloe hepatica aspect mat, de culoare bruna - concentrare prin atomizare pulbere fina - extractie cu solventi direct din sucul de presare

Compozitie chimica
- hidroxiantracen-derivati (aloinele A si B, aloinosidele A si B),
-derivati cromonici (aloerezinele A, B, C), metil-esteri ai acidului p-cumaric,
OH
OH O OH

OH

aloinozida A
O H
O HOH2C OH O H3C OH OH HO OH OH

O HOH2C HO OH OH

CH2OH

aloina A

Actiune si intrebuintari

10-20 mg, efecte tonic stomahice si colagoge

50-100 mg laxatie, peste 250 mg purgativ drastic, congestiv, emenagog, in doze mari ocitocic
- unul din produsele vegetale din care se prepara Bitter-ul suedez.

Sennae folium/fructus siminichie/foi de mama

-foliolele, respectiv fructele de la mai multe specii de Cassia, familia Caesalpiniaceae Cassia angustifolia - Senna de Tinnevelly

Cassia senna L. (sin. Cassia acutifolia Del.) - Senna de Alexandria sau de Khartoum.

Compozitie chimica
3% diantronglicozide (senozidele A, A1, B-G), cantitati reduse de antraglicozide (aloe-emodol, reol-8-glucozide) 10% mucilag, flavonoide (derivati de kemferol), glicozide naftalenice, fitosteroli, glucide, rezine. Farmacopeea Europeana ed. a II-a - minim 2,5% hidroxiantracen-glicozide exprimate in senozida B.

Glc

OH

R H H R1

senozida A: R, R1 = COOH, (+) senozida B: R, R1 = COOH, meso senozida C: R = COOH, R1 = CH2OH, (+) senozida D: R = COOH, R1 = CH2OH, meso

Glc

OH

Actiune si intrebuintari

Sennae folium - unul dintre cele mai utilizate laxative de origine vegetala,

se administreaza in constipatia acuta,

in toate cazurile in care defecatia trebuie sa decurga cu un scaun moale: fisurianale, hemoroizi, dupa interventii chirurgicale la nivel anal si rectal, inainte si dups interventii chirurgicale in sfera abdominala actiunea laxativa se instaleaza dupa 8-12 ore de la administrare. SENNAX, PURSENIDE,