Sindroame de microdeletie

Sindromul Angelman
Manifestari caracteristice
Incidenta: 1/10.000 1/20.000 indivizi

Dificultati de invatare
Miscari ataxice
Convulsii
Limbaj absent
Dispozitie vesela, sociabila
Aspecte faciale caracteristice
Par blond/ochi albastri
Angelman, 1965

Perioada de sugar

Sarcina si nastere normale

Fara dismorfisme
Dificultati de invatare
Tremurator, se sperie usor
Zambeste frecvent

Perioada de copil mic

Dezvoltare intarziata pe etape de varsta

PC isi incetineste cresterea
Nu se dezvolta limbajul
Apar convulsiile
Tulburari de somn

Perioada de copil

Mers caracteristic
Convulsii
Dispozitie sociabila
Microcefalie
Dismorfism facial
Limbaj absent sau foarte putin dezvoltat

Aspecte dismorfice

Ochi adanciti in orbite

Hipoplazie mediofaciala
Barbie ascutita
Gura larga, zambitoare
Protruzia limbii
Dinti relativ spatiati
Brahicefalie

Comportamentul in SA

Sociabili
Ras usor provocat
Atractie fata de apa
Curiosi
Fascinatie fata de reflectii
Tulburari de somn

Tulburari de miscare in SA
Flutararea mainilor
Postura atetoid-like a mainilor
Tremor ( se accentueaza cu varsta ,
datorat mioclonusului cortical)
Mers ataxic

Convulsiile in SA
Prezente in 85%
Debuteaza dupa varsta
de 12-18 luni
Toate tipurile de crize
Dificil de controlat
EEG caracteristic
in majoritatea, dar nu in
toate cazurile, se amelioreaza
cu varsta, dar pot reaparea
mioclonus cortical

Comunicarea in SA
Majoritatea au <3 cuvinte
Limbajul semnelor dificil
Sistemul de schimbare a pozelor (Picture
exchange system, PECS) poate fi util
Abilitatile continua sa se amelioreze si la
varsta adulta

Varsta adulta
Majoritatea au o stare de sanatate buna
Obezitatea este frecventa
Reflux esofagian
Absenta mobilitatii si contracturile pot afecta
sanatatea
Scolioza 40%
Reaparitia crizelor, mioclonus cortical
Keratoconus
Simptomele variaza de la o persoana la alta. Chiar
si cu cea mai buna terapie pot aparea unele din
aceste complicatii.

Aspecte faciale la adulti

Ochi adanciti in orbite

Barbie mai proeminenta
Fata mai lunga
Raman cu aspect tanar ( ? Un grad de
hipogonadism)

Abilitati in viata zilnica

Majoritatea folosesc toaleta in cursul zilei
Foarte putin au control sfincterian
nocturn
Necesita 24 h supraveghere
Multi sunt capabili sa faca sarcini simple
(sa puna masa, sa dea cu aspiratorul),
dar necesita supervizare
Necesita incurajare pentru a continua
activitatea

Scolioza
Se dezvolta la 40%
din adulti
Cel mai mare risc in
adolescenta
Necesita supraveghere
regulata
Interventia chirurgicala poate fi necesara

GENETICA IN SA
SA este cauzat de o varietate de
mecanisme genetice care interfera
cu expresia genei UBE3A pe
cromozomul 15q11-13

1. SA este cauzat de o deletie

a 15q11-13 in 70% of cases

 Deletia este pe cromozomul matern

Aproape toate deletiile apar de
novo

2. SA poate aparea ca rezultat al

disomiei paterne uniparental
Exista 2 cromozomi paterni 15
Raspunzatoare pentru 3% SA

3. SA poate aparea ca urmare a esecului de

resetare a imprintului parental in cursul
gametogenezei

Cromozomii intacti sunt mosteniti de

la ambii parinti, dar cel matern are
un imprint patern

 4. SA poate aparea ca urmare a unei

mutatii a genei UBE3A

Gena UBE3A
Codifica o ubiquitin protein ligase
implicata in degradarea proteinelor
din creier
Exprimata in hipocamp, tracturile
olfactive si celulele Purkinje ale
cerebelului

UBE 3A
Proteina, E6AP actioneaza ca o E3 ligase
in calea ubiquitin proteosomica
Co-activator transcriptional
Are rol in dezvoltarea spinilor dendritici

Sindrom Prader-Willi
Incidenta: 1/10.000 1/20.000 indivizi
Manifestari majore:
- Hipotonie centrala, dificultati de alimentare
cu falimentul cresterii in perioada de sugar
- Dupa varsta de 1 an hiperfagie, obezitate
truncala, maini si picioare mici,
hipogonadism, statura mica, intelect
liminar/retard usor; probleme de
comportament

Sindrom Prader-Willi
Retard motor: sta in sezut la 12 luni,
merge la 24 luni
Retard de limbaj: cuvinte: 2 ani,
propozitii: 3-4 ani; dificultati in
articularea cuvintelor (hipotonia
muschilor orali, insuficienta
velofaringiana, saliva groasa)

Dizabilitatea intelectuala in
SPW

IQ mediu = 60
Majoritatea prezinta retard mental usor
40% au IQ peste 75
Toti au dificultati scolare, adesea mai
severe comparativ cu IQ
Majoritatea adultilor pot sa citeasca, sa
scrie si sa faca calcule aritmetice simple
Majoritatea sunt foarte comunicativi

Dizabilitatea intelectuala in
SPW
Comportament obsesive-compulsiv
Risc de boli psihiatrice
Psihoze la ~10% debut la adultul
tanar; tratabile prin medicatia standard
Problemele de comportament pot
influenta incadrarea scolara,
profesionala, relatiile cu familia

Bazele genetice in SPW

Absenta expresiei genelor specifice din banda

q11-13 a cromosomului 15 mostenit de la tata
Exista trei mecanisme:
1. Deletia interstitiala a 15q11-13 in 75%
din cazuri
2. Disomie uniparentala 15 in ~25% din
cazuri
3. Defect de imprinting in <5% din cazuri

Sindromul Williams-Beuren
Descris de J.C.P.Williams in 1961
Incidenta 1/7500 20.000 nasteri

Aspecte clinice distinctive

Aspectul craniofacial
Stenoza aortica supravalvulara (SASV)
Hipercalcemia
Hiperacuzia
Profilul cognitiv

Plus multe aspecte mai putin distinctive

Aspectul craniofacial

Obraji plini
Edem periorbital
Varful nasului rotunjit
Gura larga
Buze groase
Barbie mica

Crestere si sistem endocrin

Deficit de crestere prenatal
Falimentul cresterii in perioada de sugar
Crestere ponderala si staturala slaba in
copilarie
Pubertate precoce
Inaltimea adultului <Pc 3
Imbatranire precoce
Hipotiroidism 10%

Stenoze vasculare

SASV 45%
Alte stenoze vasculare
Stenoza pulmonara periferica
Stenoza arterei renale
Hipertensiune 40%

Hipercalcemia

41%
In perioada de sugar, f. rar persista
Poate duce la FC sever
Poate produce afectare renala
Absorbtie crescuta Ca++
Exacerbata de anumite alimente
? Raspuns alterat la calcitonina

Hiperacuzia - 91%
Afecteaza viata sociala
Duce la probleme de comportament
Cauzeaza anxietate
Persista in viata adultilor la 46%

Otitia medie 50%

Hipoacuzie senzorineurala
Voce groasa

Dezvoltarea

Dezvoltare motorie intarziata

Hipotonie si articulatii hiperextensibile
Retard mental
Usor moderat - IQ 45-70
Retard de limbaj in primii ani se
amelioreaza rapid
Abilitati visuospatiale foarte proaste
Probleme motorii fine la toate varstele
Abilitati de citire relativ bune

Comportament

Foarte prietenosi
Sociabili
Anxietate, adesea legata de boala
Perseverare
Obsesii si fobii
Deficit de atentie

Genetica - 7q11.23 deletion

Hipercalcemia - loci sugerati

BAZ1B este componenta a complexului de remodelare a cromatinei, necesara

ptr expresia enzimelor implicate in sinteza si catabolismul vitaminei D
Gena receptorului calcitoninei se afla pe 7q21.3 la 10Mb telomeric de region
critica WS (Perez-Jurado 1995)

Profil cognitiv si retard mental

loci sugerati

Frangiskakis 1996 2 familii cu SASV si deletii mici (incl ELN si LIMK1) IQ mic si
WSCP
Hoogenraad et al (2002) soareci haploinsuficienti pentru Cyln2
au prezentat anomalii cerebrale si disfunctie hipocampica si discoordonare motorie

Sindromul DiGeorge
descris in 1968 de medicul
endocrinolog Angelo DiGeorge
incidenta 1/2000 - 4000 nounascuti

Tablou clinic SDG

CATCH 22
C = cardiac abnormality
A = abnormal facies
T = thymic aplasia
C = cleft palate
H = hypocalcemia

Malformatii cardiace
congenitale in SDG

40% din cazuri

tetralogie Fallot
arc aortic intrerupt
defect septal ventricular
truncus arteriosus persistent

Dismorfism facial in SDG

hipertelorism, fante palpebrale
inguste, strabism
urechi jos inserate, malformate
nas turtit
filtru nazal scurt
micrognatie

Alte aspecte clinice in SDG

dificultati de invatare (90%)
hipocalcemie (50%) (datorata
hipoparatiroidismului)
probleme de alimentare (30%)
anomalii renale (37%)
hipoacuzie (28%)
convulsii (40%)
afectiuni psihiatrice (30%)
boli autoimune
anomalii scheletice

Dizabilitatea intelectuala in SDG

variaza de la intelect liminar la RM

sever
tulburare de dezvoltare a
limbajului
abilitati deficitare in domeniul
matematicii si in prelucrarea
informatiilor legate de timp si
spatiu
risc foarte crescut de schizofrenie
(30%)

Genetica SDG
deletie la nivelul cromozomului 22q11.2
sindrom de gene contigui
gena TBX1 (T-BOX 1) rol
in formarea organelor vestibular
si auditiv
gena TUPLE1 (TUP-like
enhancer of split 1 )
codifica un reglator al transcriptiei,
rol in dezvoltarea structurilor afectate in
SDG