Diabet zaharat :

epidemiologia, etiologia,
patogenia, clasificarea,
tabloul clinic.

EPIDEMIOLOGIA DIABETULUI
ZAHARAT
Problema medico-social foarte
important:
- mortalitatea sporit;
-invalidizarea precoce.
Frecvena DZ constituie 2-6%.
Numrul bolnavilor pe glob pmntesc
a ajuns 250 mln; se prevede
mbolnvirea a 370 mln n a.2030

Drama diabetului zaharat

(statistica mondial)
Consecinele anuale
ale DZ n lume
3 milioane decese

Bolnavi cu DZ :
Milioane in
400 lumea.
toat
350
300

1 milion de amputaii

250

500,000 cazuri IRC

200

380

150

300,000 cazuri de
cecitate

100

$ 215 miliarde
cheltuieli

171

50
0

2000
Source:

WHO and IDF

2030

Fiecare 24 ore
4,384 cazuri noi de diabet sunt diagnosticate
195 diabetici suport amputaii
128 oameni ncep tratamentul stadiului terminal BCR
50 persoane devin orbi
839 de bolnavi decedeaz din cauza diabetului
Derived from:
NIDDK, National Diabetes Statistics 2007.
www.diabetes.niddk.nih.gov/dm/pubs/statistics

Cauzele creterii incidenei

DZ
Supraalimentarea, modul sedentar de via,
stresul;
Creterea duratei vieii (pe contul DZ tipII);
Tratamentul adecvat al DZ tineri permite
transmiterea dereglrilor genetice prin
ereditate;
Rspndirea amlp a aterosclerozei,
obezitii, HTA, bolilor hepatice;
Urbanizarea;
Examenul planificat al populaiei, grupelor de
risc.

 Unitatea morfofuncional a pancreasului

endocrin = insulele Langerhans (fig P1).

- 2% din total (circa 2 milioane celule).

- 4 tipuri celulare.
Vascularizaia insulelor Langerhans are un
flux sanguin de 5-10 ori mai mare dect a
pancreasului exocrin, direcia fluxului
sanguin fiind de la centru (unde se afla
celulele beta) spre periferie (unde se afla
celulele alfa). Se favorizeaza astfel aciunea
insulinei de supresie

Tipuri de celule endocrine la

nivelul pancreasului
A [ = ] -10 % - glucagon, GLP1
(glucagone like peptide), GLP2 si
proglucagon;
B [ = ] -70 80 % -insulina, peptid
C , proinsulina, amylina;
D [ = ] -3 5 % -STS (somatostatina);
F[ = PP] < 2 % -Polipeptid
pancreatic( PP )

 Insulina.
Este un polipeptid format din 51
aminoacizi, organizati n dou lanturi:
A (de 21 aminoacizi) si B (de 30
aminoacizi), unite prin dou puni
disulfidice.
Secreia zilnic de insulin este de
40-50 UI.

Biosinteza insulinei poate fi

redat schematic:
Preproinsulina (RER)
enzim de clivare
Proinsulina (aparatul Golgi)
clivare
(echimolar) Insulina + peptid C
(granule)

Efectul biologic a insulinei

Metabolismul glucidic
insulina stimuleaz:
Transportul intracelular de glucoz;
Activitatea hexochinazei, avnd ca efect fosforilarea
glucozei n glucozo-6-fosfat;
Fermenii-cheie glicolizei aerobe i formarea
energiei (38 molecule de ATP);
Fermenii-cheie ciclului pentozo-fosfatic, cu
formarea ribozo-5-fosfat i NADP-H2;
Sinteza glicogenului.

Efectul biologic a insulinei

Insulina inhib:
Transformarea glucozo-6-fosfat n glucoz;
Gluconeogeneza;
Glicogenoliza;
Calea de sorbitol;
Sinteza glicoproteinelor.

Efectul biologic a insulinei

Metabolismul proteic
insulina stimuleaz:
Sinteza proteinelor;
Transport aminoacizilor intracelular;
Sinteza AMP-ciclic, GMP-ciclic;
Sinteza ARN, ADN citoplasmatici i
nucleari.
insulina inhib:
descompunerea proteinelor

Efectul biologic a insulinei

Metabolismul lipidic
insulina stimuleaz:
Ptrunderea glucozei n adipocit;
Sinteua din glucou a AGL, glicerolului,
TGL lipogeneza
insulina inhib:
Descompunerea lipidelor efect
antilipolitic.

Efectul biologic a insulinei

insulina stimuleaz
ptrunderea K
intracelular i inhib
transportul Na n celul.

 Principalul factor reglator al secretiei de

insulin este glucoza circulanta.
Dupa administrarea de glucoz eliberarea de
insulin are loc n dou faze :

1. precoce (n primele 5-10 minute) = FPIRfirst phase insulin response) , de scurta durata
- prin eliberarea din depozite

2. tardiv (debut tardiv, cu maxim la 1

or) prin sinteza de novo. Aceasta faza se
poate mentine pana la 24 de ore daca
hiperglicemia persista; dup 24 de ore secreia
de insulin scade chiar in prezenta
hiperglicemiei .

Dinamica cresterii insulinemiei n rspunsul

la hiperglicemia provocat.
(dup Williams Textbook of Endocrinology,
1998)

FPIR

Reglarea produciei de
insulin:
stimularea secreiei de insulina:
glucoza si alte monozaharide
aminoacizi indeosebi Leu, Arg, Lys
acetilcolina (stimulii vagali)
Sulfonilureele
STH, ACTH
inhibitori ai eliberrii de insulin
norepinefrina (stimulii simpatici) prin receptori
alfa.
somatostatinul.
Acid nicotinic, diazoxida, hipogligemia.

Degradarea insulinei
Ficat glutationinsulintransferaza,
glutationreductaza;
Rinichi insulinaza;
esut adipos fermenii proteolitici.

Glucagonul
Polipeptid format din 29 aminoacizi.
Aciuni metabolice.
La nivel hepatic stimuleaz
glicogenoliza, gluco-neogeneza si
ketogeneza.
La nivel tisular determina prin efect
direct asupra vaselor, in conditii de
exces, necroliz.

Somatostatina
Polipeptid cu 14 aminoacizi
Sedii predominante ale sintezei :
celulele delta ale insulelor pancreatice
hipotalamus
creier (difuz)
intestin subire.
Rolul paracrin de reglator local al functiei
tesuturilor din tractul intestinal si
pancreatic, endocrin la nivel hipotalamohipofizar si neuromodulator la nivel cerebral

Polipeptidul Pancreatic
Polipeptid de 36 aminoacizi
Rol reglare secretie exocrina
pancreas si a golirii vezicii biliare
- valori peste 300pmol/mL apar n
tumori pancreatice endocrine: VIPom,
glucagonom, insulinom, n care
coexist celulele PP (F).

Amylina
[= IAPP Islet Amyloid
Polypeptide]
Polipeptid de 37 aa. Structura sa este apropiata cu a
calcitoninei
Formeaza depozite de amiloid la nivelul insulelor
Langerhans la pacienti cu diabet zaharat de tip II, in
unele insulinoame si in pancreasul normal al
varstnicului
Sinteza - cosecretata de celulele beta insulare ca
raspuns la stimulii nutritivi.
Secreia este deficitar n diabetul zaharat deficit
absolut in DZ tip I / deficit partial in DZ tip II. Aciunea
este sinergic cu a insulinei.
Rol - in concentraii fiziologice regleaza rata de
aparitie a glucozei si a altor nutrienti in plasma:
- in concentraii farmacologice este n investigaii
pentru terapia diabetului (vezi Pramlintide)

esuturi insulinodependente

Ficat
Muchi;
esut adipos

esuturi
insulinoindependente

SNC
Cristalinul
Eritrocitul
Tubii renali

Definiia
DZ este o boal metabolic, determinat de
insuficiena absolut sau relativ a
insulinei n organism, ce provoac
dereglarea tuturor tipurilor de metabolism
care stau la baza apariiei angiopatiilor
micro- i macroangiopatiilor.
DZ este o stare de hiperglicemie cronic, un
sindrom complex i heterogen, indus de
tulburarea genetic sau ctigat, a
secreiei de insulin i/ori de rezisten
celulelor periferice la aciunea insulinei

Carena absolut de insulin

scderea marcat sau lipsa

secreiei de insulin ca rspuns la
stimularea cu glucoz
(afectarea/deficiena cvasicomplet
a insulelor Langerhans) ereditar,
imunitar, inflamatorie-viral,
pancreatectomie de necesitate etc.

Carena relativ de
insulin
n care valorile secreiei pancreatice de insulin sunt
normale sau chiar sporite (hiperinsulinism) fr
ndep-linirea aciunilor metabolice cunoscute,
rezultat printr-o serie de deficiene:
1.
Inhibiie funcional(secreie ntrziat dup
incrcarea cu glucoz, n DZ tipII);
2.
Numr anormal de mic de receptori(down phenomena: hiperinsulinismul scade numrul de receptori)
sau blocarea receptorilor prin AC antireceptori;
3.
Insulinorezisten:
- prereceptor (prin AC antiinsulinici sau factori de
inactivare);
- postreceptor (Afectarea fenomenelor biochimice
intacelulare).

Clasificarea diabetului
zaharat
1. Diabet zaharat tip 1
mecanism: distrucie de celule beta
pancreatice==> deficit absolut de insulin

A. Autoimun

B. Idiopatic

2. Diabet zaharat tip 2

mecanisme:
insulinorezisten predominant, cu deficit
relativ de insulin
deficit predominant de secreie de insulin, cu
insulinorezisten moderat

Clasificarea diabetului
zaharat
3.

Alte tipuri specifice de diabet zaharat

defecte genetice ale funciei celulei beta (MODY)
defecte genetice ale aciunii insulinei
afeciuni ale pancreasului
pancreatit, traumatisme, pancreatectomie
fibroz chistic
endocrinopatii: acromegalie, hipertiroidism,
sindrom Cushing
droguri sau substane chimice: glucocorticoizi,
pentamidin
infecii: rubeol congenital, citomegalovirus
sindroame genetice asociate cu diabetul zaharat:
Sd. Down, Klinefelter, Lawrence Moon-Beidel
forme rare de diabet zaharat:

Clasificarea diabetului
zaharat
4. Diabet zaharat gestaional

Scderea toleranei la glucoz (STG) (Impaired

glucose tolerance- IGT)

glicemia la 2 h (TTGO): 140 i < 200

mg/dL

Modificarea glicemiei bazale (MGB) (Impaired

fasting glucose-IFG)

glicemia a jeun: 110 - 125 mg/dL

Diagnosticul diabetului zaharat se

bazeaz de obicei:
pe msurri repetate ale GB.
necesit efectuarea TOTG, care este
indicat n cazul cnd:
-GB este normal, dar sunt prezeni
factorii de risc;
-GB este mai mare dect normal dar
sub 7 mmol/l.

Metodologia testului oral

de toleran la glucoz
(TOTG)

Testul se efectueaz dimineaa ntre

7.30 i 10.00.
Repausul nocturn i alimentar trebuie
s fie de cel puin 10 ore (se poate
consuma ap).
n cele 3 zile precedente testului
trebuie asigurat un aport de cel puin
150 g hidrai de carbon.

 Se recomand abinerea de la fumat

nainte i n timpul testului.
Testul se execut cu subiectul n
poziie eznd.
Se administreaz 75 g glucoz
dizolvat n 300 ml ap, care trebuie
consumat n cel mult 3 minute.
Se fac recoltrile de snge naintea
administrrii glucozei i la 2 ore
dup aceea.

criterii

STG

DZ

A jeun

3,3-5,5mmol/l

<6,1

>6,1

Peste 2 ore

<7,8

>7,8<11,1

>11,1

Diagnostic de laborator n DZ tip 2

Glicemie n mmol/l jeun sau la 2 h n
TOTG
SNGE CAPILAR

A jeun

2 ore
TOTG

Plasma venoas
A jeun

2 ore
TOTG

Normal

< 5,5

< 7,8

< 6,1

< 7,8

Alterarea glicemiei
bazale AGB
Alterarea toleranei
la glucoz ATG
Diabet zaharat

> 5,5
< 6,1

< 7,8

>6,1
< 7,0

< 7,8

< 6,1

>7,8
< 11,1

< 7,0

> 7,8
<11,1

> 6,1

> 11,1

> 7,0

> 11,1

Criterii de diagnostic ale

DZ
GB > 7,0 mmol/l (126 mg/dl). Glicemia bazal
nseamn cea determinat dup un repaus
caloric de cel puin 8 ore.
SAU
Simptome de hiperglicemie i o glicemie, n
orice moment al zilei > 11,1 mmol/l (200mg/dl).
Simptome clasice ale hiperglicemiei poliuria,
polidipsia i pierderea ponderal.
SAU
Glicemia dup 2 ore 11,1 mmol/l (200 mg/dl)
n TOTG.

Pe lng manifestrile clinice, diabetul

zaharat se caracterizeaz obligator i
prin ,,simptome biochimice, ca
hiperglicemia i glucozuria.
Hiperglicemia este creterea glicemiei
n condiii de repaus alimentar peste
6,1 mmol/l i pe parcursul a 24 ore,
mai mult de 8,8 mmol/l.
Valoarea normal a glicemiei este 3,3
5,5 mmol/l.

Alte teste de laborator

n DZ
Determinarea glucozuriei
Pragul renal de eliminare a glucozei
este de
aproximativ 8,9 - 9,9
mmol/l
Determinarea
Hemoglobinei
glicozilate
- HbA1c (norma 4 6 %)

ETIOPATOGENIA DZ DE TIP1
Distrucia aproape complet
a celulelor B-pancreatice, cu
meninerea celulelor A i D.
Exist tendina de a include
n tipul 1 de DZ numai
distrucia autoimun a
celulelor B .

Evoluia stadial a DZ de
tip1
I - ani- predispoziie genetic -95% sunt
DR3/DR4;B8-CW7-A1;B15
II - factor declanator;
III - luni,ani- autoimunitate activ GAD, ICA,
IAA, Citokine;
IV - luni- alterarea funciei B-secretoaredispariia fazei secretorii precoce,
dispariia caracterului pulsator al secreiei de
insulin;
V - ani- diabet clinic manifest; hipoinsulinemia
absolut.

Aceste faze pot fi comprimate

n trei etape distincte
(a) Prima etapa este reprezentat de o
susceptibilitate genetic, identificat prin
prezena unor mutaii n structura mai
multor gene dintre care cele mai cunoscute
sunt cele aparinnd sistemului HLA, de care
depinde rspunsul imun al organismului.
Alelele HLA DR3, DR4, DR3/DR4, B8, B15
n complexul major de histocompatibilitate
exist alele, ce confer protecie mpotriva
apariiei DZ de tipI. Acestea includ HLA-DR2,
HLA-DQB1*0602. Aceste alele au dominan
asupra alelelor de susceptibilitate.

Patogenia diabetului zaharat

tip1
(b) A doua etapa a bolii presupune
intervenia unor factori de mediu
(virali, toxici, alimentari) care pot
modifica structura proteinelor din
compoziia celulei B-pancretice, astfel
nct acestea pot deveni antigenice.
n consecin, mpotriva lor vor fi
produi anticorpi, capabili s distrug
progresiv celule pancreatice Bsecretoare.

Patogenia diabetului zaharat

tip1
(c) A treia etapa patogenetic este
reprezentat de rspunsul inflamator de
origine imun al insulelor Langerhans,
manifestat prin procesul de insulit
(reprezentat de monocite/macrofage i
limfocite T activate).
n aceast perioad pot fi pui n eviden, n
ser, marcherii imunologici: AC antiinsulari
citoplasmatici, AC anti-GAD (glutamic acid
decarboxilaza .a.)

Factori de mediu

Predispunere genetic

Distrucie autoimun a
celulelor

Insuficien insulinic

Alte dereglri
metabolice

Hiperglicemie

Patogenia diabetului zaharat

tip2
DZ tip2 reprezint 85-90% din cazurile de
diabet.
DZ tip2 prezint o evident cretere care
este pus n legtur cu modul de via
specific rilor industrializate. Civilizaia
televizorului, a Coca-Colei, a McDonaladsurilor i a imobilizrii prelungite n faa
calculatorului au impactul lor negativ
manifestat prin cumularea n timp a unor
tulburri aparent minore.

 n patogenia DZ de tip 2, contribuie

n mod variabil 2 factori: insulinorezistena i insulino-deficiena. n
momentul diagnosticrii DZ, nu se
tie care dintre cei doi factori
predomin fiziopatologic, i nici care
a aprut primul.

Patogenia DZ de tip 2

Secreia de insulin n DZ de
tip 2
n fazele precoce ale DZ de tip 2, insulinemia
plasmatic este mai mare dect cea
nregistrat la persoanele normale. Eficiena
sa sczut n meninerea glicemiei n limite
normale se datorete insulinorezistenei
periferice.
Deficiena n secreia insulinic apare treptat,
dup mai muli ani i coincide cu apariia
hiperglicemiei persistente (DZ clinic manifest).
n primul rnd are loc dispariia caracterului
pulsator al secreiei insulinice i scderea
rspunsului insulinic n prima faz (faza
precoce) n DZ de tip 2.

Heterogenitatea tulburrilor
secreiei inadecvate de insulin
din DZ de tip 2

Masa B-celular genetic sczut (circa 60%

fa de normal);
Regenerarea inadecvat a celulelor B;
Programare genetic a cel. B pentru o
supravieuire mai mic;
Mutaii ale genelor proinsulinei sau insulinei;
Mutaii n receptorul insulinic;
Hipersecreie a cel. A, cu rspuns inadecvat
la stimuli;
Invadarea amiloid a cel. B prin depozite
intra i extracelulare etc.

Sindrom de
insulinorezisten

Poate fi nregistrat la
nivel de
prereceptor,
receptor,
postreceptor

Posibile defecte cauzatoare de

insulino-rezisten
1. La nivel de pre-receptor
Secreia de insulin anormal
(anomalii n structura aminoacidic a
hormonului);
Secreia excesiv de proinsulin (imposibil de identificat prin metoda radioimunologic) pseudo-hiperinsulinism;
Prezena n snge a antagonitilor
hormonali i nehormonali sau a AC
insulinici.

2. La nivel de receptor
Scderea numrului de receptori;
Scderea afinitii insulinei fa de
receptori;
Alterarea unor funcii a receptorului,
precum scderea activitii
tirozinkinazei ori autofosforilarea
receptorului.

3. La nivel postreceptor
Alterri ale sistemului efectorilor, n
principal a transportorilor glucozei;
Defecte enzimatice i.c. Implicate n
metabolismele intermediare.

Factori genetici n DZ de tip

2
Dei ereditatea este mai bine exprimat n
tipul 2 de DZ (concordana pentru gemenii
monozigoi constituie 100%), baza sa
genetic este mai puin cunoscut dect n
tipul 1 de DZ.
Dei agregarea familial a DZ este
evident, nici genele implicate, nici modul
de transmitere a defectelor nu este nc
precizat.
Defecte poligenice.

Factorii de mediu n DZ de
tip 2
Sedentarismul este un factor
diabetogen important. Se tie c
activitatea fizic crete
sensibilitatea esuturilor periferice
la insulin, crescnd tolerana la
glucoz. Evident, sedentarismul
are un efect invers, scznd
tolerana la glucoz.

Factorii de mediu n DZ de
tip 2
Factorul nutriional. Este modificat profund
stilul de alimentaie, cu preferinele
alimentare ctre produsele rafinate, cu
densitate caloric mare i srace n fibre
alimentare. Aceste modificri alimentare sau cumulat n timp, acionnd n sensul
realizrii excesului ponderal, suprasolicitrii
funciei pancreatice i scderii sensibilitii
periferice la aciunea insulinei. Toate acestea
contribuie la scderea metabolismului
periferc al glucozei i apariia hiperglicemiei.

Factorii de mediu n DZ de
tip 2
Fibrele alimentare evit creterea
glicemiei postprandiale, rapide i mari.
Factorul chimic i farmacologic diabetogen
n aceast categorie sunt incluse
substanele chimice utilizate n agricultur
(pesticide), n conservarea i prelucrarea
industrial a alimentelor.
Mai multe clase medicamentoase sunt
cunoscute pentru efectul lor diabetogen:
cortizonicele, diureticele, unele AINS, betablocantele, preparatele hormonale .a.

Factorii de mediu n DZ de
tip 2
Procesul de urbanizare i
Stresul fac parte dintre factorii de mediu
care pot contribui la apariia DZ pe fondul
susceptibilitii genetice. Stresul este
mediat de excesul hormonilor de
contrareglare, care acioneaz asupra
ficatului, crescnd glicogenoliza,
neoglucogenez, i asupra esuturilor
periferice, scznd captarea celular a
glucozei.

Mecanismele fiziopatologice
implicate n debutul i evoluia DZ
de tip 2
Factori
genetici

Insulinorezistena

Hiperinsulinism

Compensare total

Normoglicemie

Hiperinsulinism
prelungit

Subcompensare

Hipergljc
postprandial

Decompensare
B-celular

Scdere
utiliz. glucoz + produc. hepat

Hiperglic
persistent

Epuizare
secretorie B-cel

Stimulare
B-celul.
continu
Insuli-

Risc crescut pentru DZ de

tip 2

Rude de gradul I cu DZ de tip 2;

Excesul ponderal;
Macrosomia fetal;
Creterea tranzitorie a glicemiei n
diferite condiii precum: sarcina,
tratament cu preparate diabetogene,
stres;

Persoanele prezentnd risc

crescut pentru DZ de tip 1
Predispoziie genetic: frai, surori,
gemeni diabetici cu fenotip HLA identic;
Prezena AC anticelule insulare
pancreat.;
Rspuns insulinic sczut la glucoz
administrat i.v., cu amputara fazei
precoce;
Microsomia fetal;
Menarha ntrziat.

Aspecte caracteristice
eseniale ale celor dou tipuri
de DZ
Criterii

DZ de tip 1

DZ de tip 2

rspndirea

10-12%

80-90%

vrsta

Copiii, adolesceni, pn la 2535 ani

Debutul bolii

acut

De regul dup 40
ani
Insidios

Masa corporal

Sczut sau N

Sporit, la 80%

Tabloul clinic

Clar pronunat, cu
s-me majore

Frust,asimptom,
cu s-me minore

evoluia

labil

stabil

Aspecte caracteristice
eseniale ale celor dou tipuri
de DZ

ereditatea
Nu se manifest
Marcher. genet Ag HLA DR3,4,
B8,15
concordana
30-50%
Insulina, pep C
micorat
AC ctre B-cel
*
Predisp c ceto caracteristic
Compl. vascul. microangiopatii
tratament
Insulinoterapia,
dieta

Este frecvent
Nu sunt depistai
90-100%
N sau sporit
De obicei lipset
macroangiopatii
Dieta, ex. fizice,
preparate orale

Criterii de diagnostic ale DZ

(recomandrile grupului de experi ADA
1997 i OMS 1998)
GB > 7,0 mmol/l (126mg/dl). Glicemia
bazal nseamn cea determinat dup un
repaus caloric de cel puin 8 ore.
SAU
Simptome de hiperglicemie i o glicemie, n
orice moment al zilei, > 11,1 mmol/l
(200mg/dl). Simptome clasice ale
hiperglicemiei poliuria, polidipsia i
pierderea ponderal.
SAU
Glicemia dup 2 ore 11,1 mmol/l
(200mg/dl) n TOTG.