LEUCEMIILE ACUTE MIELOIDE

SINDROAMELE MIELOPROLIFERATIVE
CRONICE (NEOPLAZIILE MIELOIDE)
 Hematopoieza:
- Definitie: proces prin care se produc elementele
celulare din sange

Jan,2009
 Sangele
Eritrocite (RBCs)
Leucocite (WBCs)
Trombocite ( PLT)
Plasma
Adult ~ 5L de sange
Productia zilnica pentru un adult: - eritrocite = 2 x 10 11 ; leucocite = 1 x
1011 ; trombocite = 1 x 1011 platelets
 Celula stem hematopoietica:
- autoreplicare
CFU = Unitati Formatoare de - migrare in sange periferic
Colonii( CS angajate ) - diferentiere ( angajare )

Linia mieloida Linia

limfoida
Refacerea hematopoiezei dupa transplant medular
Neutrofile > 500 / L in 10 zile dupa SCT din BM sau PBSC
SINDROAME SINDROAME
MIELOPROLIFERATIVE LIMFOPROLIFERATIVE

Acute: Acute:
-LAM -LAL

Cronice
Cronice - LLC
- PV - HCL
- TE - LNH
-_LGC - BH
- MMM - BW
- MM
LEUCEMIILE ACUTE
 rearanjament genic
CFU = Unitati Formatoare de => diferentiere
Colonii( CS angajate )

Linia mieloida Linia

limfoida
Hematopoieza leucemica:
- monoclonala
- blocare in maturatie / diferentiere
- necontrolabila
 Mecanismul transformarii leucemice:
1. ONCOGENE CELULARE

Factori de crestere extracelulari sis

Tirozin-kinaze membranare fms, kit, erb-B

Transductori de semnal intracelular:

a.) leaga GTP H-ras, K-ras, N-ras
b.)Serina / Treonina kinaza raf, mos
c.) nuclear factori de transcriptie jun, fos, myc, myb, ets,
-receptori pt vit. / hormoni erb-A, RARA-
- tirozin- kinaza abl
2. GENE SUPRESOARE DE TUMORA p53, Rb

3. INHIBITORI DE APOPTOZA bcl-2

Leucemogeneza: Two-hit model
Pierderea functiei Castigarea unei mutatii
factorului de functionale la nivelul
transcriptie necesar tyrosine kinazelor
pentru diferentiere
eg. FLT3, c-KIT mutations
eg. AML1-ETO N- and K-RAS mutations
CBF-SMMHC BCR-ABL
PML-RAR TEL-PDGFR

bloc de Proliferare Leucemie

diferentiere + celulara Acute
 LEUCEMII ACUTE: tablou clinic

Sindrom anemic
Sindrom infectios
Sindrom hemoragipar: - cutanat
- mucos
- visceral
Alte manifestari: - hipertrofie de organe
- hipertrofie gingivala
- neurologice
- tumori mediastinale
Hipertrofie gingivala LAM 5
 LEUCEMII ACUTE: diagnostic

Criterii FAB:
1. Examen citologic ( SP / MO )
2. Examen citochimic standard
3. Citochimia ultrastructurala
4. Examenul markerilor de suprafata si
intracitoplasmatici = citometrie in flux
5. Citogenetica si biologie moleculara
 LEUCEMII ACUTE: diagnostic
criterii FAB

1. Examen citologic :
- recunoasterea celulelor blastice
- numararea blastilor in MO .
> 20 % = leucemie acuta
< 20 % = sindrom mielodisplazic
Leucemie acuta M1
Leucemie acuta limfoblastica
 LEUCEMII ACUTE: diagnostic
criterii FAB

2. Examen citochimic :
- PAS
- Negru Sudan
- Mieloperoxidaze
- Esteraza
- TDT
Blasti PAS +
Blasti MPOX +
Blasti Esterazo +
 LEUCEMII ACUTE: diagnostic
criterii FAB

3. Citochimia ultrastructurala:
 LEUCEMII ACUTE: diagnostic
criterii FAB

4. Examenul markerilor de suprafata si

intracitoplasmatici ( imunofenotipare )
foloseste Ac. Monoclonali
CLASIFICAREA LEUCEMIILOR ACUTE:

Leucemii acute limfoblastice (LAL )

Leucemii acute mieloide (LAM )

CLASIFICAREA LEUCEMIILOR ACUTE:

Leucemii acute limfoblastice (LAL )

Citologic: L1
L2
L3
Imunofenotipic:
LAL comuna ( CALLA +)
LAL B ( Burkitt like)
LAL T
LAL null
Genetic :
 CLASIFICAREA LEUCEMIILOR ACUTE:

Leucemii acute mieloida ( LAM ):

- LA mieloida cu diferentire minima(LAM-M0 )
- LA mieloida fara maturatie (LAM-M1 )
- LA mieloida cu maturatie (LAM-M2 )
- LA promielocitara (LAM-M3 / LAP )
- LA mielo- monocitara (LAM-M4 )
- LA monocitara (LAM-M5 )
- Eritroleucemia (LAM-M6 )
- LA megacariocitara (LAM-M7 )
TRATAMENTUL LEUCEMIILOR ACUTE:

Principii:

Criterii de remisiune completa:

- < 5% blasti in MO
- sange periferic normal
- absenta altor determinari de boala

Remisiune moleculara
TRATAMENTUL LEUCEMIILOR ACUTE:

Tratamentul LA are 2 faze:

1. Faza de inductie: chimioterapie agresiva
pentru obtinerea RC.
LAL: VCR, Cortizon, FRB, L-ASP, CFA,
MTX, ARA-C
LAM: FRB, ARA-C
2. Faza de postinductie are 2 etape:
- intretinere
- intensificare ( consolidare )
 TRATAMENTUL LEUCEMIILOR ACUTE:

Terapie speciala:
Terapie ajutatoare:
- terapia suportiva - substitutie ME
- MG
- MT (afereza Tb)
- terapia infectiilor
- factori de crestere
- reechilibrare H-E si metabolica
- psihoterapia
- izolare
 TRATAMENTUL LEUCEMIILOR ACUTE:
Transplantul de celule stem hematopoietice (CSH):
- in functie de sursa de CSH :
=> allotransplant
=> autotransplant

- in functie de modalitatea de recoltare a CSH:

=> CSH (CD 34 + ) din maduva osoasa
=> CSH (CD 34 + ) din sangele periferic
prin citafereza
=> CSH ( CD 34 + ) din cordonul ombilical
 TRATAMENTUL LEUCEMIILOR ACUTE:
Transplantul de celule stem hematopietice -
rezultate: Supravietuire libera de boala
(Leukemia free survival) la 3 ani.

Transplant CSH Chimioterapie

LAL
prima RC 30-60 % 20-70 %
a doua RC 30-50 % 10 %
LAM
prima RC 40-60 % 10-50 %
a doua RC 30 % 10 %
SINDROAME SINDROAME
MIELOPROLIFERATIVE LIMFOPROLIFERATIVE

Acute: Acute:
-LAM -LAL

Cronice
Cronice - LLC
- PV - HCL
- TE - LNH
-_LGC - BH
- MMM - BW
- MM
 SINDROAMELE
MIELOPROLIFERATIVE
CRONICE
SINDROAME SINDROAME
MIELOPROLIFERATIVE LIMFOPROLIFERATIVE

Acute: Acute:
-LAM -LAL

Cronice
Cronice - LLC
- PV - HCL
- TE - LNH
-_LGC - BH
- MMM - BW
- MM
SMPC (neoplasme mieloproliferative):
definitie
Boli clonale ale celulei stem hematopoietice
caracterizate prin proliferarea necontrolata a
uneia sau mai multor serii mieloide (eritroida,
granulocitara, megacariocitara, monocit /
macrofag, mastocit)
 SINDROAMELE
MIELOPROLIFERATIVE CRONICE:
Leucemia Mieloida Cronica (LMC)
Policitemia Vera (PV)
Metaplazia Mieloida cu Mielofibroza (MMM /
MFI)
Trombocitemia Esentiala (TE)
 SINDROAMELE
MIELOPROLIFERATIVE CRONICE:
Debut insidios / progresie lenta
 SINDROAMELE
MIELOPROLIFERATIVE CRONICE:
Implica un progenitor hematopoietic
multipotent
Clona hematopoietica transformata este
dominanta fata de populatia normala
Supraproductia pe una sau mai multe serii

hematopoietice in absenta unui stimul definit

( in vitro formare de colonii fara factor exogen)
Hipercelularitate medulara
Maturatie normala
 SINDROAMELE
MIELOPROLIFERATIVE CRONICE:
Hiperplazie si displazie pe linia Mgk.
Anomalii cromozomiale : 1, 8, 9, 13, si 20
Diateze hemoragice sau trombotice
Hematopoieza extramedulara
Transformare spontana in leucemii acute
Dezvoltarea fibrozei medulare
 SINDROAMELE
MIELOPROLIFERATIVE CRONICE:
Policitemia Vera
Mielofibroza idiopatica cronica
Trombocitemia Esentiala
 SINDROAMELE
MIELOPROLIFERATIVE CRONICE:
Leucemia Mieloida Cronica (LMC)
Policitemia Vera (PV)
Metaplazia Mieloida cu Mielofibroza (MMM)
Trombocitemia Esentiala (TE)
LEUCEMIA MIELOIDA
CRONICA
 LMC: Definitie

Boala mieloproliferativa clonala a celulei stem

pluripotente
proliferare, apoptoza
Marker citogenetic: Cromozom Philadelphia (Ph)
Marker Molecular: oncogena Bcr-Abl
7% - 15% din totalul leucemiilor la adult
Incidenta: 1-2 cazuri noi / 100 000 loc / an
Varsta mediana la diagnostic 55 ani (20% - 30% din
pacienti 60 ani)
 SINDROAMELE
MIELOPROLIFERATIVE CRONICE:
Leucemia Mieloida Cronica (LMC)
Policitemia Vera (PV)
Metaplazia Mieloida cu Mielofibroza (MMM)
Trombocitemia Esentiala (TE)
POLICITEMIA
VERA
 Incidenta
Varsta mediana la diagnostic este 60 ani
( 20 85)
B>F
Incidenta 1,3 2,8 cazuri noi /100,000 /
an
Supravietuire PV netratat 6 18 luni
tratat > 10 ani
Policitemia Vera: patogeneza
Mutatia punctiforma (JAK2 V617F)
Tirozin kinaza constitutiv activata

Identificata in SMPC : PV (60-90%), TE si MMM (30-50%)

gena kinazei JAK2

 Policitemia Vera: patogeneza

Janus Kinase 2 (JAK2) => activitate tirozin kinazica

si este implicata in transductia semnalului de la
nivelul EPOR (erythropoietin receptor) la nucleu
pentru expresia genica
 Cauza de deces in PV
Tromboza - 29%
Boli maligne hematologice : LAM sau
SMD 23%
Alte cancere 16%
Hemoragie 7%
Metaplazia mieloida cu mielofibroza - 3%
 PV: tablou clinic

Prurit (in special dupa baie calda)

Eritromelalgia (tromboze in microcirculatie)
Tromboze ( ex sindr Budd Chiari.)
Eritroza tegumentelor
Splenomegalie
 PV: diagnostic de laborator
- Hemograma: Hb, Ht, RBC crescute. trombocitoza
- Masa Eritrocitara Totala ( MET ) : 36 ml / kg ; 32
ml / kg - crescuta
- Medulograma/ Biopsia osteomedulara : hiperplazie
eritroida
- Eritopoietina serica : scazuta
- Sa O2 (arterial) > 92%
- Colonii eritroide endogene
- Biologie moleculara: identificare mutatiei JAK 2
EPO: N POLICITEMIA VERA
EPO: - POLIGLOBULII SECUNDARE:
A. Hipoxie tisulara generalizata:
- incarcare redusa cu O2 a eritrocitelor:
hipoxia de altitudine
pneumopatii cronice BPOC
boli congenitale de cord
met-Hb.emie; sulf-Hb.emie
- sunt A-V: cord, pulmon, vase mari
- eliberarea redusa de O2 catre tesuturi:
Hb.patii eritrogene
scaderea ereditara a 2.3-DPG
carboxiHb.

B. Hipoxie renala localizata: - hidronefroza

- chisturi - stenoza arterei renale
- tumori - transplant renal.

C. Productie autonoma de EPO sau de substante EPO-like:

- hepatom - feocromocitom
- fibrom uterin - hemangiom cerebelos.

- POLIGLOBULII RELATIVE
Sdr. Gaisbck
 CRITERII PROPUSE PENTRU PV
(PJ Campbell, AR Green, 2005)

A1. Masa eritrocitara crescuta (> 25% fata de cea prezisa sau
Ht >/= 60% la barbati si Ht >/= 56% la femei
A2. Absenta cauzelor de eritrocitoza secundara (SaO2 normala;
valori normale ale EPO)
A3. Splenomegalie (palpare)
A4. Prezenta mutatiei JAK2 V617F sau a altor anomalii
citogenetice in celulele hematopoietice ( excluzand BCR-ABL)

B1. Trombocitoza ( Tr > 400.000/mmc)

B2. Neutrofilie ( Neutrofile > 10 x 109/L; 12,5 x 109/L la fumatori)
B3. Splenomegalie (investigatii imagistice)
B4. Colonii eritroide endogene sau nivel al EPO scazut.

PV = A1 + A2 + alt criteriu A sau doua criterii B

PV
PV

Complicatii: tromboembolii, hemoragii

Evolutie: faza asimptomatica

faza eritroida activa
faza de epuizare MMM post PV; LA

Tratament: Flebotomii, antiagregant

Mielosupresive : Hyo, BUS, 32P
IFN
Anagrelide pt. trombocitoza

DMS: 10 20 ani
 SINDROAMELE
MIELOPROLIFERATIVE CRONICE:
Leucemia Mieloida Cronica (LMC)
Policitemia Vera (PV)
Trombocitemia Esentiala (TE)
Metaplazia Mieloida cu Mielofibroza (MMM)
TROMBOCITEMIA
ESENTIALA
TE

Clinic: -varsta: 50 70 ani, B/F = 1

- ~ 2/3 asimptomatici
- simptomatici:
- Tromboze:
a) manifestari vaso-oclusive ale microcirculatiei:
eritromelalgie
accidente ischemice cerebrale tranzitorii
b) tromboze arteriale a. splenica atrofie
c) tromboze venoase v. splenica

- Hemoragii :
a) trombopatie
b) tromboza + infarct hemoragic

- sangerari cutaneo-mucoase, post-operatorii,

post-ingestie de Aspirina
- splina +/-
TE
Hematologie:
Tr > 600.000 1.200.000/mmc
L ( moderat) < 30.000/mmc, FL Mc+/- Ba
Er normocromie hipocromie (sangerari)
(Er. in semn de tras la tinta, corpi Jolly, Ebl = atrofie spenica)
MO: hipercelulara, Mgk (gramezi), Fe +
 Trombocitozelor secundare
Hemoragii acute

Status post-splenectomie

Hiposplenism

Boli maligne

Boli inflamatorii cronice

Infectii cronice

Anemii hemolitice

Anemia feripriva

Medicamente

Rebound dupa refacerea unei trombocitopenii

Efort fizic
 CRITERII DE DG. PROPUSE PENTRU TE
(PJ Campbell, AR Green, 2005)
A1. Nr. de trombocite > 600.000/mmc ( cel putin doua luni)
A2. Mutatie JAK2 castigata

B1. Fara cauze de trombocitoza reactiva (probe inflamatorii normale)

B2. Fara evidenta de deficit de fier ( HSM in Mcf. prezenta si VEM = N )
B3. Fara evidenta de PV ( Ht < media nivelului normal sau
MEr = N cu rezerve de Fier = N )
B4. Fara evidenta de LMC ( fara cromozom Ph sau rearanjare bcr/abl )
B5. Fara evidenta de mielofibroza ( fara fibroza colagenica si
</= 2 fibroza reticulinica - scara 0-4 )
B6. Fara evidenta de SMD (fara displazie semnificativa,
fara anomalii citogenetice sugestive de
SMD)
TE = A1 + A2 + B3 6 ( TE V617F + )
A1 + B1 6 ( TE V617F - )
TE
TE

Evolutie: LA, MMM, PV

Tratament:
Trombocitofereza,
Hyo, BUS, 32P
IFN
Anagrelide ! Aspirina !

DMS: 10ani
 SINDROAMELE
MIELOPROLIFERATIVE CRONICE:
Leucemia Mieloida Cronica (LMC)
Policitemia Vera (PV)
Trombocitemia Esentiala (TE)
Metaplazia Mieloida cu Mielofibroza (MMM)
METAPLAZIE MIELOIDA
CU MIELOFIBROZA
MFI
MMM: evolutie
Faza de proliferare=> insuficienta medulara
1=> 15 ani

MMM : tratament
Substitutie ME
Androgeni
Interferon
Anagrelida
Thalidomida