GUTA, 2016

CONF. DR. DENISA PREDEEANU

CLINICA DE MEDICIN INTERN I REUMATOLOGIE

CENTRUL DE CERCETARE IN PATOLOGIA SI TRATAMENTUL BOLILOR REUMATICE
SPITALUL CLINIC SF. MARIA
U.M.F. CAROL DAVILA
BUCURETI
 CRISTALE IMPLICATE IN
INDUCEREA ARTRITELOR
Urat de sodiu monohidrat (USM)
Pirofosfat de calciu dihidrat (PCD)
Fosfat bazic de calciu: hidroxiapatita
Oxalat de calciu
Cristale Charcot-Leyden
Corticosteroizi
MECANISMUL PATOGENIC AL
ARTRITEI PRIN CRISTALE DE
USM
MECANISMUL PATOGENIC AL
ARTRITEI PRIN CRISTALE DE
USM
 INFLAMAZOMUL NLRP3
Complex multiproteic intracelular
format din interaciuni homotipice
ntre domeniile CARD si PYD i
exprimat la nivelul celulelor
imunologice i epiteliale
Exist mai multe subseturi de
inflamazomi: - NLRP, NLRP3,
NLRC4.
NLRP3 este implicat n patogenia
gutei !!!
Capacitatea de a se asambla i
Structura inflamazomului oligomeriza ntr-o structur ce
activeaz cascada caspazei-1 cu
activarea pro-IL- n IL-1
SR Kingsbury, PG Conaghan, MF McDermott. The role of the NLRP3 inflammasome in gout. J Inflamm
 INFLAMATIA MEDIATA DE NLRP3
Recunoaterea cristalelor USM de
ctreToll-like R de pe suprafaa
celulelor Mo-Ma i fagocitoza lor
Recunoatrea intracelular a

cristalelor de USM de ctre

inflamazom NLPR3 cu
oligomerizarea lui i scindarea
procaspazei 1 in caspaz 1
Activarea pro-IL1 n IL-1 i

eliberarea n spaiu articular

Activare prin IL-1 a receptorilor de tip

IL-1R de pe suprafaa CE i Ma
rezidente cu transducia semnalului i
sintez de citokine/ chemochine
implicate n recrutarea i activarea
Rolul inflamazomului NLRP3 nleucocitelor
gut

 Guta este un sindrom clinic plurietiologic
cu manifestri clinice polimorfe
(artrita acut, tofi, nefropatie, litiaza urinar)
avind ca trstur patogenic comun
hiperuricemia
care este necesar,
dar nu ntotdeauna suficient
pentru exprimarea strii de boal
 CAUZE ALE HIPERURICEMIEI
CRETEREA APORTULUI/PRODUCIEI DE ACID URIC
(10%)
MECANISM EXOGEN
aport alimentar excesiv in purine
tumori maligne in tratament citostatic
MECANISM ENDOGEN
anomalii enzimatice (FRPFsintetaza, HGFRtransferaza) / cr. X

SCDEREA EXCREIEI DE ACID URIC (90%)

MECANISM EXOGEN
scderea clearence-lui renal de acid uric
alterarea filtrrii glomerulare: IRA
creterea reabsorbiei tubulare: sindromul Fanconi
alterarea secreiei tubulare: acidoz (DZ, alcoolism acut etc.)
boli renale (rinichi polichistic, nefrop
saturnin)
medicamente: tiazidice, antituberculoase (ETB, PYR), aspirin (2g/zi)
acetazolamid, ciclosporin, acid nicotinic
MECANISM ENDOGEN
clearence renal al acidului uric dependent de sex (F>B)
 CALEA METABOLIC A
NUCLEOTIDELOR PURINICE
 ETAPE EVOLUTIVE
Hiperuricemia asimptomatic
Artrita acut gutoas
Perioada intercritic
Guta cronic tofacee
Nefropatia gutoas
uratic IRC
uric IRA
Litiaza urinar
 MANIFESTARI CLINICE
-artrita acut gutoas MTFI-
CARACTERISTICI
Debut acut predominant noaptea
Articulaie tumefiat, roie ,
cald dureroas
Fenomene de nsoire: F,
adenopatie
Evoluie autolimitat
Durat variabil (1-7zile)
Tegumente exfoliate
Localizare:monoarticular
MTFI
poliarticular
dorsul piciorului
piciorulu
glezna, calci
pumn, degete
MANIFESTARI CLINICE
-tofi- LOCALIZARE
MTFI
Clci
Ureche
Mn
Cot
Disc intervertebral
ESUTURI
Cartilaj
Sinovie/Os
Burse/Tendoane
Interstiiu renal
Derm
NU
Ficat
Splin
Plmn
SNC
MANIFESTARI CLINICE
-tofi-
MANIFESTARI CLINICE
-tofi-
MANIFESTARI CLINICE
-tofi gigani-
MANIFESTARI CLINICE
-tofi gigani-
MANIFESTARI CLINICE
-bursita gutoas-
 BOALA RENALA
PARENCHIMATOASA ASOCIAT
CU HIPERURICEMIE
Nefropatia uratic
-depunerea criatalelor de USM in interstiiu renal al
medularei i piramide cu reacie de vecintate de tip
celul gigant
-albuminurie, HTA
-evoluie ctre IRC (explic 10% decese)
Nefropatia uric
-precipitarea acidului uric n tubii colectori i uretere
-evoluie ctre IRA

Nefrolitiaza uric
-frecvent la pacienii cu gut primar (10-25%)
-dependent de concentraia seric de urat i rata excreiei
 FORME CLINICE
Guta la femeie
-dezvoltat postmenopauz
-asociat cu diuretice tiazidice, HTA, boal renal, artroza
-afectare poliarticular frecvent cu apariie precoce de tofi

Guta posttransplant
-secundar hiperuricemiei posttransplant (75-80% cord, 50%
rinichi i ficat) indus de tratamentul cu ciclosporin
- perioada de hiperuricemie asimptomatic este scurt (6l-
4ani)
Guta normouricemic (10%)
-explicat prin efectul uricozuric al eliberrii ACTH-ului i
stimulrii CS secundar stressului post durere
-evoluie ctre forma hiperuricemic (HTA, DZ etc.)
 INVESTIGAII BIOCHIMICE
SANGUINE URINARE
Hiperuricozurie
SIN
(VSH, PCR, Fi, 2) (>500-600 mg/24 ore)
Proba de
Hiperuricemie
concentraie
(>7mg/dl)
Clearence la PAH
EXAMENUL RADIOGRAFIC
PERIARTICULAR
Tumefacia esuturilor moi
Opaciti periarticulare

ARTICULAR
Absena osteoporozei localizat
Pstrarea integritii spaiului
articular
Eroziuni cu margine sclerotic
Leziuni litice
Calcificri intraosoase
Osteofitoz secundar
EXAMENUL RADIOGRAFIC

Tumefierea esuturilor moi

Eroziuni cu margine sclerotic
 EXAMENUL RADIOGRAFIC

Eroziuni cu margine sclerotic Leziuni litice extensive

os suflat
EXAMENUL RADIOGRAFIC

Leziuni litice mutilante

EXAMENUL RADIOGRAFIC

Leziuni litice mutilante

ALTE EXAMENE IMAGISTICE
A. Imagine CT:
tof lateral
tumefacie de pri
moi

B. Imagine RMN:
tof lateral cu
periferia n contrast

C. Eco-Doppler
color
(vedere lateral):
toful apare
hipoecogen, cu
margine
hiperecogen
se observ vase n
jurul tofului sau
chiar n interior
EXAMENUL LICHIDULUI
SINOVIAL
CARACTERISTICI
Lichid de tip inflamator
Celularitate crescut
30-50 000 celule/mmc
>75% PMN
Viscozitate scazuta
Slaba precipitare a cheagulu
de mucina
EXAMENUL LICHIDULUI SINOVIAL
-cristale de USM-

CARACTERISTICI
Form acicular
Localizare variat
(intra sau extracelular)
Birefringen negativ
in lumin polarizat
EXAMENUL LICHIDULUI
SINOVIAL
-cristale de USM-

Cristale de USM n lumin polarizat (aspect

strlucitor)
 EXAMENUL LICHIDULUI
SINOVIAL
-cristale de USM-
Cristale de USM
intracelular sub lumin
polarizat (sus) i
nepolarizat (jos)
EXAMENUL BIOPTIC

CARACTERISTICI
Reactie inflamatoare de tip
pseudogranulomatos
Centru clar acelular
Celule mononucleare,
epitelioide i gigant in
palisada
PMN rare
 CONDIII ASOCIATE
HTA esenial
Dislipidemia (hipertrigliceridemia)
Obezitatea
DZ tip II
Alcoolism

ATEROSCLEROZ

 DIAGNOSTIC POZITIV
Monoartrita acut la brbai de vrst
medie, obezi pletorici implicnd frecvent
membrele inferioare
Tofi
Hiperuricemie i/sau uricozurie
Rspuns terapeutic la colchicina

Identificarea cristalelor de US in articulaii,

burse sau esuturi reprezint standardul
de aur al diagnosticului n gut !!!
 GHID ACR/EULAR
-criterii de clasificare-
Puncte
Clinic
Articulatii/burse afectate Genunchi sau picior 1
mediu 2
Caracteristici ale epidoadelor simptomatice MTFI
Eritem 1
Durere la atingere 1 caracteristica 2
Afectare monoarticulara 2 caracteristici 3
Perioada dintre episoade 3 caracteristici
Timp maxim durere 24 h, ameliorare in 14 zile, rezolutie intre 1
episoade UN episod tipic 2
Episoade recurente
4
Tofi Prezeni

Laborator
Nivelul seric de urat de sodiu
6-8 mg/dl 2
8-10 mg/dl 3
>10 mg/dl 4
Imaging
Dovada depunerii de cristale de US prin Ultrasonografie sau DECT 4
Dovada leziunii structurale articulare prin RX mainilo/picioarelor 1 4
eroziune

Diagnostic pozitiv: 8 puncte (maximum 23

puncte)
Neogi T, Jansen TLThA, Dolbeth N et al. 2015 Gout Classification criteria - An ACR/EULAR Collaborat
Initiative.
 DIAGNOSTIC DIFERENIAL

Boala prin Artrita infecioas

depunere de
cristale de PCD Artroza
PR
Artrita psoriazic
 BOLI ASOCIATE CU BOALA PRIN
CRISTALE DE PCD
Hiperparatiroidism
Guta

Hemocromatoza Artroza
Hemosideroza Hipotiroidismul
Ocronoza Osteoartropatia

Hipomagneziemia neuropatic
Vrsta

Boala Lyme
 TRATAMENTUL GUTEI
-obiective-
Tratamentul atacului acut de gut
Tratamentul hiperuricemiei

Tratamentul gutei cronice tofacee i

condiiilor asociate
Prevenia afectrii renale

Ameliorarea calitii vieii

TRATAMENTUL ATACULUI ACUT

Imobilizare la pat, artrocentez

Medicamente
Colchicina
AINS
Cortocosteroizi ( peros, local)
ACTH i.v.
 MECANISME DE ACIUNE ALE
COLCHICINEI
Inhib fagocitoza cristalelor de ctre Ma & PMN
Reduce eliberarea de eicosanoizi (PGE2, LTB4)
de ctre PMN i Mo prin inhibarea FLA2
Inhib chemotaxisul PMN la locul articulaiei
inflamate
Previne activarea i degranularea PMN
Interfer cu inflamasomul inhibnd activasrea
IL-1
 REACII ADVERSE LA
COLCHICIN
Digestive: vom, diaree

malabsorbie (enterit hemoragic)

Hematologice: trombocitopenie, leucopenie
mielosupresie
Musculo/nervoase:mioneuropatie axonal (IRC)

1tb a 1 mg la 2 ore pana la cuparea crizei sau

aparitia RA (doza maxima 6 mg)
3 tb/zi 3 zile, 2 tb/zi 2 zile apo 1 tb/zi pn la 10
zile
 AINS
Terapia de prim linie n absena CI
Reduce rapid semnele i simptomele (24 ore)

NU exist superioritate unui anumit AINS

(ibuprofen 2400 mg/zi sau etoricoxib 120 mg/zi

similar indometacin 150 mg/zi)
 Glucocorticoizii
Terapia de a doua linie n absena CI
Forma poliarticular (per os) sau afectarea unei
articulaii mari (intraarticular)
Prednison (30-60 mg/zi ) cu reducerea treptat a
dozelor pe o perioad de 14 zile
ACTH... Tratamentul crizelor acute dup intervenii
chirurgicale pe tubul digestiv
Posibil asociere cu reboundurile bolii
 MANAGEMENTUL ATACULUI ACUT
-principii generale-
Atacul de artrit acut gutoas necesit terapie
farmacologic.

Tratamentul farmacologic trebuie iniiat precoce n

primele 24 de ore de la debutul atacului.

Tratamentul precoce farmacologic al atacului acut

imbumnatete PRO

Terapia hipouriucemiant nu se ntrerupe n timpul

atacului acut de artrit gutoas !!!
MANAGEMENTUL ATACULUI ACUT
(I)
Durere sever peste 6 (0-
10), n special atac
poliarticular sau atac care
afecteaz
afecteaz multiple
articulaii mari

Terapie
combinat

Khanna D, Khanna PP, Fitzgerald JD, et al. 2012 ACR Guidelines for Management of Gout Part II:Therapy
II:Therapy and Ant
inflammatory
Prophylaxis of Acute Gouty Arthritis, Arthritis Care Res (Hoboken) 2012 64 (10): 1447-1461
MANAGEMENTUL ATACULUI ACUT (II)

Khanna D, Khanna PP, Fitzgerald JD, et al. 2012 ACR Guidelines for Management of Gout Part II:Therapy
II:Therapy and
Anti-inflammatory Prophylaxis of Acute Gouty Arthritis, Arthritis Care Res (Hoboken) 2012 64 (10): 1447-1461
MANAGEMENTUL ATACULUI ACUT (III)

Khanna D, Khanna PP, Fitzgerald JD, et al. 2012 ACR Guidelines for Management of Gout Part II:Therapy
II:Therapy and
Anti-inflammatory Prophylaxis of Acute Gouty Arthritis, Arthritis Care Res (Hoboken) 2012 64 (10): 1447-1461
 DIETA
Se evit Se limiteaz Se ncurajeaz

Consumul de organe cu Carnea de vit, miel, Produse lactate fr

coninut bogat n purine porc grsime sau cu coninut
sczut
Legume
Buturi, alimente cu Fructe de mare cu
coninut crescut n fructoz coninut bogat n
purine

Consumul excesiv de alcool Sucuri naturale dulci, Fructe bogate in vitamina

> 2 pahare/zi la brbat zahr, bauturi ndulcite C (cirese)
> 1 pahar/zi la femeie i deserturi

Consumul de alcool n Sare, sosuri

timpul atacului acut de
gut sau n guta avansat
cu un control slab
 TERAPIA HIPOURICEMIANT
-indicaii-
Pacient cu diagnostic stabilit de artrit gutoas i:
Tofi evideniai la examenul clinic sau imagistic

Atacuri frecvente de artrit acut gutoas (

2/an)

Boala renal cronic stadiul 2 sau >

Antecedente de urolitiaz
 MEDICAMENTE
HIPOURICEMIANTE
Inhibitori de XO Uricozurice
Allopurinol Probenecid
(Millurit) Benzbromaron
inhibitor neselectiv de
Lesinurad
XO
100-300 mg/zi
Febuxostat (Uloric)
Inhibitor selectiv de XO
80 mg/zi
 ALOPURINOL
Tratamentul cu Alopurinol trebuie iniiat cu doze
mici (100 mg/zi), iar n cazul BCR stadiul IV sau
mai mare cu doze i mai mici (50 mg/zi).

Doza se crete treptat la fiecare 2-5 sptmni

pn la doza maxim pentru a se obine target-
ul menionat.

nainte de nceperea tratamentului se

recomand selectarea pacienilor HLA-B5801, n
special la subpopulaia cu risc nalt pentru
dezvoltarea reaciei de hipersensibilitate
la alopurinol
 INDICAIILE TRATAMENTULUI
CU ALLOPURINOL
Hiperproducie de acid uric
Sindromul de liz tumoral

Nefrolitiaza

Insuficiena renal

(100 mg/zi per 30 ml/min filtrare

glomerular)
Volum urinar sczut

Intoleran/Alergie la ageni uricozurici

60% dintre pacieni pot prezenta acutizarea
gutei !
 TERAPIA HIPOURICEMIANT

Khanna D, Khanna PP, Fitzgerald JD, et al. 2012 ACR Guidelines for Management of Gout Part II:Therapy
II:Therapy and Anti-
Prophylaxis of Acute Gouty Arthritis, Arthritis Care Res (Hoboken) 2012 64 (10): 1447-1461
TREAT TOTARGET
Nu

Da
 TRATAMENTUL PREVENTIV AL
CRIZELOR ACUTE
Colchicin 0,5 sau 1 g/zi +Allopurinol/Febuxostat
+Allopurinol/Febuxosta
Perioada de administrare:
3 luni (crize fara tofi)
6 luni (crize cu tofi)
Ajustarea dozelor n insuficiena renal i
hepatic

Atenie la medicamente inhibitorii ale CYP3A4

(eritromicin/claritromicin, etoconazole/itraconazole,
inhibitori de proteaze HIV)
 COMORBIDITATI
Exist multiple comorbiditi n gut (HTA=50%,
BCI=18-25%, Litiaz renal=15%, IRC=5%, DZ=
5-6%) dei relaia cu hiperuricemia i guta sunt
nc incerte
Diagnosticul gutei in special al artritei gutoase
este red flag pentru screeningul
comorbiditilor aflate n stadiu asimptomatic

Medicamentele utilizate n gut (colchicina,

AINS, CG medicamentele hipouriceminate) au
multiple interaciuni medicamentoase cu cele
folosite n tratamentul comorbiditilor

Tratamentul eficient al gutei la populaia cu

comorbiditi este o provocare pentru
reumatolog
Gow P, Treating Gout in Patients with Comorbidities, Int J Clin Rheumatol 2011, ; 6 (6):
625-633
V MULUMESC
!