Diabet zaharat :

epidemiologia, etiologia,
patogenia, clasificarea, tabloul
clinic.
 EPIDEMIOLOGIA DIABETULUI
ZAHARAT
Problema medico-social foarte
important:
- mortalitatea sporit;
-invalidizarea precoce.
Frecvena DZ constituie 2-6%.
Numrul bolnavilor pe glob pmntesc a
ajuns 250 mln; se prevede mbolnvirea a
370 mln n a.2030
 Drama diabetului zaharat
(statistica mondial)
Consecinele anuale Bolnavi cu DZ :
ale DZ n lume Milioane in
toat
400 lumea.
3 milioane decese 350

300
1 milion de amputaii
250

500,000 cazuri IRC 200

380
150
300,000 cazuri de cecitate
100
171
$ 215 miliarde cheltuieli 50

0
2000 2030

Source: WHO and IDF

 Fiecare 24 ore
4,384 cazuri noi de diabet sunt diagnosticate

195 diabetici suport amputaii

128 oameni ncep tratamentul stadiului terminal BCR

50 persoane devin orbi

839 de bolnavi decedeaz din cauza diabetului

Derived from:
NIDDK, National Diabetes Statistics 2007.
www.diabetes.niddk.nih.gov/dm/pubs/statistics
 Cauzele creterii incidenei DZ
Supraalimentarea, modul sedentar de via,
stresul;
Creterea duratei vieii (pe contul DZ tipII);
Tratamentul adecvat al DZ tineri permite
transmiterea dereglrilor genetice prin ereditate;
Rspndirea amlp a aterosclerozei, obezitii,
HTA, bolilor hepatice;
Urbanizarea;
Examenul planificat al populaiei, grupelor de
risc.
 Unitatea morfofuncional a pancreasului
endocrin = insulele Langerhans (fig P1).
- 2% din total (circa 2 milioane celule).
- 4 tipuri celulare.
Vascularizaia insulelor Langerhans are un flux
sanguin de 5-10 ori mai mare dect a
pancreasului exocrin, direcia fluxului sanguin
fiind de la centru (unde se afla celulele beta)
spre periferie (unde se afla celulele alfa). Se
favorizeaza astfel aciunea insulinei de supresie
Tipuri de celule endocrine la nivelul
pancreasului
A [ = ] -10 % - glucagon, GLP1
(glucagone like peptide), GLP2 si
proglucagon;
B [ = ] -70 80 % -insulina, peptid C ,
proinsulina, amylina;
D [ = ] -3 5 % -STS (somatostatina);
F[ = PP] < 2 % -Polipeptid
pancreatic( PP )
 Insulina.
Este un polipeptid format din 51
aminoacizi, organizati n dou lanturi: A
(de 21 aminoacizi) si B (de 30 aminoacizi),
unite prin dou puni disulfidice.
Secreia zilnic de insulin este de 40-50
UI.
Biosinteza insulinei poate fi redat
schematic:
Preproinsulina (RER)
enzim de clivare
Proinsulina (aparatul Golgi)

clivare
(echimolar) Insulina + peptid C (granule)
 Efectul biologic a insulinei
Metabolismul glucidic
insulina stimuleaz:
Transportul intracelular de glucoz;
Activitatea hexochinazei, avnd ca efect fosforilarea
glucozei n glucozo-6-fosfat;
Fermenii-cheie glicolizei aerobe i formarea energiei (38
molecule de ATP);
Fermenii-cheie ciclului pentozo-fosfatic, cu formarea
ribozo-5-fosfat i NADP-H2;
Sinteza glicogenului.
 Efectul biologic a insulinei
Insulina
inhib:
Transformarea glucozo-6-fosfat n glucoz;
Gluconeogeneza;
Glicogenoliza;
Calea de sorbitol;
Sinteza glicoproteinelor.
 Efectul biologic a insulinei
Metabolismul proteic
insulina stimuleaz:
Sinteza proteinelor;
Transport aminoacizilor intracelular;
Sinteza AMP-ciclic, GMP-ciclic;
Sinteza ARN, ADN citoplasmatici i nucleari.
insulina inhib:
descompunerea proteinelor
 Efectul biologic a insulinei
Metabolismul lipidic
insulina stimuleaz:
Ptrunderea glucozei n adipocit;
Sinteua din glucou a AGL, glicerolului,
TGL lipogeneza
insulina inhib:
Descompunerea lipidelor efect antilipolitic.
 Efectul biologic a insulinei

insulina stimuleaz
ptrunderea K intracelular i
inhib transportul Na n
celul.
 Principalul factor reglator al secretiei de insulin
este glucoza circulanta.
Dupa administrarea de glucoz eliberarea de
insulin are loc n dou faze :
1. precoce (n primele 5-10 minute) = FPIR-
first phase insulin response) , de scurta durata -
prin eliberarea din depozite
2. tardiv (debut tardiv, cu maxim la 1 or)
prin sinteza de novo. Aceasta faza se poate
mentine pana la 24 de ore daca hiperglicemia
persista; dup 24 de ore secreia de insulin
scade chiar in prezenta hiperglicemiei .
 Dinamica cresterii insulinemiei n rspunsul la
hiperglicemia provocat.
(dup Williams Textbook of Endocrinology, 1998)

FPIR
Reglarea produciei de insulin:
stimularea secreiei de insulina:
glucoza si alte monozaharide
aminoacizi indeosebi Leu, Arg, Lys
acetilcolina (stimulii vagali)
Sulfonilureele
STH, ACTH

inhibitori ai eliberrii de insulin

norepinefrina (stimulii simpatici) prin receptori alfa.
somatostatinul.
Acid nicotinic, diazoxida, hipogligemia.
 Degradarea insulinei
Ficat glutationinsulintransferaza,
glutationreductaza;
Rinichi insulinaza;
esut adipos fermenii proteolitici.
 Glucagonul
Polipeptid format din 29 aminoacizi.
Aciuni metabolice.
La nivel hepatic stimuleaz glicogenoliza,
gluco-neogeneza si ketogeneza.
La nivel tisular determina prin efect direct
asupra vaselor, in conditii de exces,
necroliz.
 Somatostatina
Polipeptid cu 14 aminoacizi
Sedii predominante ale sintezei :
celulele delta ale insulelor pancreatice
hipotalamus
creier (difuz)
intestin subire.
Rolul paracrin de reglator local al functiei
tesuturilor din tractul intestinal si pancreatic,
endocrin la nivel hipotalamo-hipofizar si
neuromodulator la nivel cerebral
 Polipeptidul Pancreatic
Polipeptid de 36 aminoacizi
Rol reglare secretie exocrina pancreas
si a golirii vezicii biliare
- valori peste 300pmol/mL apar n tumori
pancreatice endocrine: VIPom,
glucagonom, insulinom, n care coexist
celulele PP (F).
 Amylina
[= IAPP Islet Amyloid Polypeptide]
Polipeptid de 37 aa. Structura sa este apropiata cu a
calcitoninei
Formeaza depozite de amiloid la nivelul insulelor
Langerhans la pacienti cu diabet zaharat de tip II, in unele
insulinoame si in pancreasul normal al varstnicului
Sinteza - cosecretata de celulele beta insulare ca raspuns
la stimulii nutritivi.
Secreia este deficitar n diabetul zaharat deficit absolut
in DZ tip I / deficit partial in DZ tip II. Aciunea este
sinergic cu a insulinei.
Rol - in concentraii fiziologice regleaza rata de aparitie a
glucozei si a altor nutrienti in plasma:
- in concentraii farmacologice este n investigaii pentru
terapia diabetului (vezi Pramlintide)
 esuturi insulinodependente

Ficat
Muchi;
esut adipos
 esuturi insulinoindependente

SNC
Cristalinul
Eritrocitul
Tubii renali
 Definiia
DZ este o boal metabolic, determinat de
insuficiena absolut sau relativ a insulinei n
organism, ce provoac dereglarea tuturor
tipurilor de metabolism care stau la baza apariiei
angiopatiilor
micro- i macroangiopatiilor.
DZ este o stare de hiperglicemie cronic, un
sindrom complex i heterogen, indus de
tulburarea genetic sau ctigat, a secreiei de
insulin i/ori de rezisten celulelor periferice la
aciunea insulinei
Carena absolut de insulin
scderea marcat sau lipsa secreiei
de insulin ca rspuns la stimularea
cu glucoz (afectarea/deficiena
cvasicomplet a insulelor
Langerhans) ereditar, imunitar,
inflamatorie-viral, pancreatectomie
de necesitate etc.
Carena relativ de insulin
n care valorile secreiei pancreatice de insulin sunt
normale sau chiar sporite (hiperinsulinism) fr ndep-
linirea aciunilor metabolice cunoscute, rezultat printr-o
serie de deficiene:
1. Inhibiie funcional(secreie ntrziat dup
incrcarea cu glucoz, n DZ tipII);
2. Numr anormal de mic de receptori(down pheno-
mena: hiperinsulinismul scade numrul de receptori) sau
blocarea receptorilor prin AC antireceptori;
3. Insulinorezisten:
- prereceptor (prin AC antiinsulinici sau factori de
inactivare);
- postreceptor (Afectarea fenomenelor biochimice
intacelulare).
 Clasificarea diabetului zaharat
1. Diabet zaharat tip 1
mecanism: distrucie de celule beta pancreatice==>
deficit absolut de insulin
A. Autoimun
B. Idiopatic

2. Diabet zaharat tip 2

mecanisme:
insulinorezisten predominant, cu deficit relativ de
insulin
deficit predominant de secreie de insulin, cu
insulinorezisten moderat
 Clasificarea diabetului zaharat
3. Alte tipuri specifice de diabet zaharat
defecte genetice ale funciei celulei beta (MODY)
defecte genetice ale aciunii insulinei
afeciuni ale pancreasului
pancreatit, traumatisme, pancreatectomie
fibroz chistic
endocrinopatii: acromegalie, hipertiroidism, sindrom
Cushing
droguri sau substane chimice: glucocorticoizi, pentamidin
infecii: rubeol congenital, citomegalovirus
sindroame genetice asociate cu diabetul zaharat: Sd. Down,
Klinefelter, Lawrence Moon-Beidel
forme rare de diabet zaharat:
 Clasificarea diabetului zaharat
4. Diabet zaharat gestaional

Scderea toleranei la glucoz (STG) (Impaired

glucose tolerance- IGT)
glicemia la 2 h (TTGO): 140 i < 200
mg/dL
Modificarea glicemiei bazale (MGB) (Impaired
fasting glucose-IFG)
glicemia a jeun: 110 - 125 mg/dL
Diagnosticul diabetului zaharat se bazeaz
de obicei:
pe msurri repetate ale GB.
necesit efectuarea TOTG, care este
indicat n cazul cnd:
-GB este normal, dar sunt prezeni factorii
de risc;
-GB este mai mare dect normal dar sub 7
mmol/l.
 Metodologia testului oral de
toleran la glucoz (TOTG)
Testul se efectueaz dimineaa ntre 7.30
i 10.00.
Repausul nocturn i alimentar trebuie s
fie de cel puin 10 ore (se poate consuma
ap).
n cele 3 zile precedente testului trebuie
asigurat un aport de cel puin 150 g hidrai
de carbon.
 Se recomand abinerea de la fumat
nainte i n timpul testului.
Testul se execut cu subiectul n poziie
eznd.
Se administreaz 75 g glucoz dizolvat
n 300 ml ap, care trebuie consumat n
cel mult 3 minute.
Se fac recoltrile de snge naintea
administrrii glucozei i la 2 ore dup
aceea.
 criterii N STG DZ

A jeun 3,3-5,5mmol/l <6,1 >6,1

Peste 2 ore <7,8 >7,8<11,1 >11,1

 Diagnostic de laborator n DZ tip 2
Glicemie n mmol/l jeun sau la 2 h n TOTG

SNGE CAPILAR Plasma venoas

A jeun 2 ore A jeun 2 ore
TOTG TOTG

Normal < 5,5 < 7,8 < 6,1 < 7,8

Alterarea glicemiei > 5,5 < 7,8 >6,1 < 7,8

bazale AGB < 6,1 < 7,0
Alterarea toleranei < 6,1 >7,8 < 7,0 > 7,8
la glucoz ATG < 11,1 <11,1
Diabet zaharat > 6,1 > 11,1 > 7,0 > 11,1
 Criterii de diagnostic ale DZ
GB > 7,0 mmol/l (126 mg/dl). Glicemia bazal
nseamn cea determinat dup un repaus caloric
de cel puin 8 ore.
SAU
Simptome de hiperglicemie i o glicemie, n orice
moment al zilei > 11,1 mmol/l (200mg/dl).
Simptome clasice ale hiperglicemiei poliuria,
polidipsia i pierderea ponderal.
SAU
Glicemia dup 2 ore 11,1 mmol/l (200 mg/dl) n
TOTG.
Pe lng manifestrile clinice, diabetul
zaharat se caracterizeaz obligator i
prin ,,simptome biochimice, ca
hiperglicemia i glucozuria.
Hiperglicemia este creterea glicemiei n
condiii de repaus alimentar peste 6,1
mmol/l i pe parcursul a 24 ore, mai mult
de 8,8 mmol/l.
Valoarea normal a glicemiei este 3,3 5,5
mmol/l.
 Alte teste de laborator
n DZ
Determinarea glucozuriei
Pragul renal de eliminare a glucozei
este de aproximativ 8,9 - 9,9
mmol/l

Determinarea Hemoglobinei
glicozilate
- HbA1c (norma 4 6 %)
ETIOPATOGENIA DZ DE TIP1
Distrucia aproape complet a
celulelor B-pancreatice, cu
meninerea celulelor A i D. Exist
tendina de a include n tipul 1 de
DZ numai distrucia autoimun a
celulelor B .
 Evoluia stadial a DZ de tip1

I - ani- predispoziie genetic -95% sunt

DR3/DR4;B8-CW7-A1;B15
II - factor declanator;
III - luni,ani- autoimunitate activ GAD, ICA,
IAA, Citokine;
IV - luni- alterarea funciei B-secretoare- dispariia
fazei secretorii precoce, dispariia caracterului
pulsator al secreiei de insulin;
V - ani- diabet clinic manifest; hipoinsulinemia
absolut.
 Aceste faze pot fi comprimate n
trei etape distincte
(a) Prima etapa este reprezentat de o
susceptibilitate genetic, identificat prin
prezena unor mutaii n structura mai multor
gene dintre care cele mai cunoscute sunt cele
aparinnd sistemului HLA, de care depinde
rspunsul imun al organismului.
Alelele HLA DR3, DR4, DR3/DR4, B8, B15
n complexul major de histocompatibilitate exist
alele, ce confer protecie mpotriva apariiei DZ
de tipI. Acestea includ HLA-DR2, HLA-
DQB1*0602. Aceste alele au dominan asupra
alelelor de susceptibilitate.
 Patogenia diabetului zaharat tip1
(b) A doua etapa a bolii presupune
intervenia unor factori de mediu (virali,
toxici, alimentari) care pot modifica
structura proteinelor din compoziia celulei
B-pancretice, astfel nct acestea pot
deveni antigenice.
n consecin, mpotriva lor vor fi produi
anticorpi, capabili s distrug progresiv
celule pancreatice B-secretoare.
 Patogenia diabetului zaharat tip1
(c) A treia etapa patogenetic este reprezentat
de rspunsul inflamator de origine imun al
insulelor Langerhans, manifestat prin procesul
de insulit (reprezentat de monocite/macrofage
i limfocite T activate).
n aceast perioad pot fi pui n eviden, n ser,
marcherii imunologici: AC antiinsulari
citoplasmatici, AC anti-GAD (glutamic acid
decarboxilaza .a.)
Factori de mediu Predispunere genetic

Distrucie autoimun a
celulelor

Insuficien insulinic

Alte dereglri Hiperglicemie

metabolice
 Patogenia diabetului zaharat tip2
DZ tip2 reprezint 85-90% din cazurile de
diabet.
DZ tip2 prezint o evident cretere care este
pus n legtur cu modul de via specific
rilor industrializate. Civilizaia televizorului, a
Coca-Colei, a McDonalads-urilor i a imobilizrii
prelungite n faa calculatorului au impactul lor
negativ manifestat prin cumularea n timp a unor
tulburri aparent minore.
 npatogenia DZ de tip 2, contribuie n mod
variabil 2 factori: insulino-rezistena i
insulino-deficiena. n momentul
diagnosticrii DZ, nu se tie care dintre cei
doi factori predomin fiziopatologic, i nici
care a aprut primul.
Patogenia DZ de tip 2
 Secreia de insulin n DZ de tip 2
n fazele precoce ale DZ de tip 2, insulinemia
plasmatic este mai mare dect cea nregistrat
la persoanele normale. Eficiena sa sczut n
meninerea glicemiei n limite normale se
datorete insulinorezistenei periferice.
Deficiena n secreia insulinic apare treptat,
dup mai muli ani i coincide cu apariia
hiperglicemiei persistente (DZ clinic manifest).
n primul rnd are loc dispariia caracterului
pulsator al secreiei insulinice i scderea
rspunsului insulinic n prima faz (faza
precoce) n DZ de tip 2.
 Heterogenitatea tulburrilor secreiei
inadecvate de insulin din DZ de tip 2
Masa B-celular genetic sczut (circa 60% fa
de normal);
Regenerarea inadecvat a celulelor B;
Programare genetic a cel. B pentru o
supravieuire mai mic;
Mutaii ale genelor proinsulinei sau insulinei;
Mutaii n receptorul insulinic;
Hipersecreie a cel. A, cu rspuns inadecvat la
stimuli;
Invadarea amiloid a cel. B prin depozite intra i
extracelulare etc.
Sindrom de insulinorezisten

Poate fi nregistrat la
nivel de prereceptor,
receptor,
postreceptor
 Posibile defecte cauzatoare de
insulino-rezisten
1. La nivel de pre-receptor
Secreia de insulin anormal (anomalii
n structura aminoacidic a hormonului);
Secreia excesiv de proinsulin (impo-
sibil de identificat prin metoda radio-
imunologic) pseudo-hiperinsulinism;
Prezena n snge a antagonitilor
hormonali i nehormonali sau a AC
insulinici.
2. La nivel de receptor
Scderea numrului de receptori;
Scderea afinitii insulinei fa de
receptori;
Alterarea unor funcii a receptorului,
precum scderea activitii tirozinkinazei
ori autofosforilarea receptorului.
3. La nivel postreceptor
Alterri ale sistemului efectorilor, n
principal a transportorilor glucozei;
Defecte enzimatice i.c. Implicate n
metabolismele intermediare.
 Factori genetici n DZ de tip 2
Dei ereditatea este mai bine exprimat n tipul
2 de DZ (concordana pentru gemenii
monozigoi constituie 100%), baza sa genetic
este mai puin cunoscut dect n tipul 1 de DZ.
Dei agregarea familial a DZ este evident, nici
genele implicate, nici modul de transmitere a
defectelor nu este nc precizat.
Defecte poligenice.
Factorii de mediu n DZ de tip 2
Sedentarismul este un factor
diabetogen important. Se tie c
activitatea fizic crete sensibilitatea
esuturilor periferice la insulin,
crescnd tolerana la glucoz.
Evident, sedentarismul are un efect
invers, scznd tolerana la glucoz.
Factorii de mediu n DZ de tip 2
Factorul nutriional. Este modificat profund stilul
de alimentaie, cu preferinele alimentare ctre
produsele rafinate, cu densitate caloric mare i
srace n fibre alimentare. Aceste modificri
alimentare s-au cumulat n timp, acionnd n
sensul realizrii excesului ponderal,
suprasolicitrii funciei pancreatice i scderii
sensibilitii periferice la aciunea insulinei. Toate
acestea contribuie la scderea metabolismului
periferc al glucozei i apariia hiperglicemiei.
Factorii de mediu n DZ de tip 2
Fibrele alimentare evit creterea glicemiei
postprandiale, rapide i mari.
Factorul chimic i farmacologic diabetogen n
aceast categorie sunt incluse substanele
chimice utilizate n agricultur (pesticide), n
conservarea i prelucrarea industrial a
alimentelor.
Mai multe clase medicamentoase sunt cunoscute
pentru efectul lor diabetogen: cortizonicele,
diureticele, unele AINS, beta-blocantele,
preparatele hormonale .a.
Factorii de mediu n DZ de tip 2
Procesul de urbanizare i
Stresul fac parte dintre factorii de mediu care pot
contribui la apariia DZ pe fondul susceptibilitii
genetice. Stresul este mediat de excesul
hormonilor de contrareglare, care acioneaz
asupra ficatului, crescnd glicogenoliza,
neoglucogenez, i asupra esuturilor periferice,
scznd captarea celular a glucozei.
 Mecanismele fiziopatologice implicate
n debutul i evoluia DZ de tip 2
Factori
genetici Insulino-
rezisten-
a Compen-
Hiperin- Normo-
sare to-
sulinism glicemie
tal

Hiperin- Hipergljc
Subcom-
sulinism post-
pensare
prelungit prandial
Scdere
Decom- Hiperglic
utiliz. glu-
pensare persis-
coz + pro-
B-celular tent
duc. hepat
Epuizare Stimulare
secreto- B-celul.
rie B-cel continu
Insuli-
 Risc crescut pentru DZ de tip 2
Rude de gradul I cu DZ de tip 2;
Excesul ponderal;
Macrosomia fetal;
Creterea tranzitorie a glicemiei n diferite
condiii precum: sarcina, tratament cu
preparate diabetogene, stres;
Persoanele prezentnd risc crescut
pentru DZ de tip 1
Predispoziie genetic: frai, surori,
gemeni diabetici cu fenotip HLA identic;
Prezena AC anticelule insulare pancreat.;
Rspuns insulinic sczut la glucoz
administrat i.v., cu amputara fazei
precoce;
Microsomia fetal;
Menarha ntrziat.
Aspecte caracteristice eseniale ale
celor dou tipuri de DZ
Criterii DZ de tip 1 DZ de tip 2

rspndirea 10-12% 80-90%

vrsta Copiii, adoles- De regul dup 40

ceni, pn la 25- ani
35 ani
Debutul bolii acut Insidios

Masa corporal Sczut sau N Sporit, la 80%

Tabloul clinic Clar pronunat, cu Frust,asimptom,

s-me majore cu s-me minore
evoluia labil stabil
Aspecte caracteristice eseniale ale
celor dou tipuri de DZ
ereditatea Nu se manifest Este frecvent
Marcher. genet Ag HLA DR3,4, Nu sunt depistai
B8,15
concordana 30-50% 90-100%
Insulina, pep C micorat N sau sporit
AC ctre B-cel * -
Predisp c ceto caracteristic De obicei lipset
Compl. vascul. microangiopatii macroangiopatii
tratament Insulinoterapia, Dieta, ex. fizice,
dieta preparate orale
 Criterii de diagnostic ale DZ (recomandrile
grupului de experi ADA 1997 i OMS 1998)

GB > 7,0 mmol/l (126mg/dl). Glicemia bazal

nseamn cea determinat dup un repaus
caloric de cel puin 8 ore.
SAU
Simptome de hiperglicemie i o glicemie, n
orice moment al zilei, > 11,1 mmol/l (200mg/dl).
Simptome clasice ale hiperglicemiei poliuria,
polidipsia i pierderea ponderal.
SAU
Glicemia dup 2 ore 11,1 mmol/l (200mg/dl) n
TOTG.