Definitie

Colangita sclerozanta primitiva (CSP) este o boala

cronica progresiva, de cauza necunoscuta,
caracterizata prin leziuni inflamatorii, fibrozante si
stenozante ale cailor biliare medii si mari, intra si
extrahepatice.
 Clasificare
Din punctul de vedere al etiologiei, colangita sclerozanta
este clasificata in doua categorii:

primara (cauza necunoscuta) si
secundara (cauza cunoscuta sau suspectata) (tabelul I).
Din punct de vedere anatomic, histologic si colangiografic,
CSP poate fi clasificata in forme difuze (globale), cele mai
frecvente (80% din cazuri), care intereseaza caile biliare
intra- si extrahepatice, si formesegmentare localizate fie la
caile biliare mari (vizibile colangiografic), fie strict numai la
caile biliare intrahepatice mici, invizibile colangiografic
(tabelul II).
 Epidemiologie

Prevalenta CSP ramane necunoscuta, variata, intre 2,4 0/0000 loc. in Anglia si
6,3 0/0000 loc. in SUA (3); singurul studiu epidemiologic populational european fost
efectuat in Norvegia unde prevalenta bolii (8,5 0/0000 loc.) pare mai ridicata decat in
restul Europei (2,4 0/0000 loc. in Anglia) si SUA (6,30/0000).
CSP este o boala a adultului tanar, barbatii fiind mai frecvent afectati (70% din
cazuri). Intr-unul din putinele studii populationale americane, s-a demonstrat
ca prevalenta la barbati in anul 2000 era de 20,90/0000 comparativ cu femeile unde era
de 6,30/0000 .(1)
Considerata o boala rara inainte de utilizarea pe scara larga a
colangiopancreatografiei endoscopice retrograde ocupa astazi locul al doilea intre
hepatopatiile cronice colestatice (dupa ciroza biliara primitiva) si locul al treilea in
indicatia unui transplant hepatic la adult.
Prevalenta bolii pare sa fie mai ridicata la rudele de gradul intai a pacientilor
cu CSP. (2) Marea majoritate a cazurilor au stabilit anterior diagnosticul de
rectocolita ulcerohemoragica; 5% dintre pacientii cu rectocolita prezinta si CSP, iar
90% dintre pacientii cu CSP au modificari specifice rectocolitei la biopsiile rectale. (3)
 Etiopatogeneza

Etiologia CSP ramane necunoscuta. Practic,
mecanismele patogenice implicate in CSP pot fi
impartite in doua grupe: nonimune si imune (tabelul
III).
I. Mecanismele nonimune

1. Factorii infectiosi bacterieni (bacteriemia portala) si virali (virusul citomegalic,
Reovirus tip 3) implicati in etiopatogeneza CSP nu au suport, rolul lor ramanand
doar speculativ.
2. Factorii ischemici: lezarea accidentala a vascularizatiei arteriale hepatice in timpul
interventiilor chirurgicale sau perfuzia intra-arteriala de floxuridina pot determina o
trombarterita obliteranta difuza a arborelui arterial hepatic urmata de stenoze
multifocale ale cailor biliare intra- si extrahepatice. Acest tip de
colangita sclerozanta pare insa mai degraba unul secundar.
3. Factorii toxici: hepatotoxicitatea acidului litocolic produs de flora bacteriana din
colon in formele avansate de rectocolita hemoragica; aceasta ipoteza etiopatogenica
nu are suport intrucat compozitia si concentratia normala a acizilor biliari in sangele
portal si in bila pacientilor cu CSP sunt normale.
4. Factorii genetici: predispozitia genetica este relevata de asocierea CSP cu
haplotipurile HLA B8, DR3, DR2, DR17 si agregarea familiala. HLA-B8 este prezent
la 60-80% din pacientii cu CSP, comparativ cu 25% la control. (4) Mai mult,
haplotipul HLA-B8/DR3 este rar la pacientii cu rectocolita care nu au CSP. Acest
haplotip este asociat si cu alte boli autoimune cum ar fi boala celiaca, miastenia
gravis sau diabetul zaharat.
 II. Mecanismele imune

CSP se asociaza frecvent cu boli cunoscute cu mecanism imunologic (tabelul IV), asocierea cea mai
frecventa fiind cu rectocolita hemoragica (50-80%).
Alterarea imunitatii umorale si celulare reprezinta factorul determinant in patogeneza CSP
(tabelul IV).
Imunitatea celulara are un rol important, demonstrat de compozitia infiltratului portal
(compus in special de limfocite T care sunt in majoritate CD4 pozitive), cresterea raportului
CD4/CD8 in sangele periferic, exprimarea aberanta de antigene HLA DR de clasa a II-a de catre
celulele epiteliului biliar (normal, acestea exprima numai antigene HLA de clasa a I-a), scaderea
limfocitelor CD8 si a numarului total de limfocite T, cu cresterea numarului de limfocite B in ser si
de inhibarea migratiei leucocitelor in prezenta de antigen biliar.
Alterarea imunitatii mediata umoral cuprinde anticorpii antinucleari (prezenti la cca. 75%
dintre pacienti) si antimuschi neted, anticorpii anticolon si antineutrofilici citoplasmatici (ANCA,
in special cei de tip P-ANCA prezenti la circa 80% din pacienti (4)), cresterea imunoglobulinelor
(IgM) si a complexelor imune circulante, cresterea fractiunilor complementului C3d si C4d si
hipergamaglobulinemie. Autoanticorpii tip P-ANCA au o particularitate: apar impotriva unei
proteine nucleare de invelis si nu impotriva mieloperoxidazei precum P-ANCA tipici. (5) In plus,
acesti anticorpi sunt evidentiati la 25-30% din rudele de gradul 1 neafectate de boala ale
pacientilor cu CSP.
In concluzie, alterarea imunitatii umorale si celulare asociata cu anumite HLA haplotipuri
si legatura stransa cu boala inflamatorie intestinala demonstreaza clar interventia unei tulburari
imunologice drept cauza principala a CSP.
 Tabelul I. Clasificarea
colangitei sclerozante

I. Colangita sclerozanta primitiva: cauza necunoscuta, asociata frecvent (80%) cu o boala
inflamatorie intestinala (in special rectocolita hemoragica) si uneori cu hepatita autoimuna tip 1 si
tip 3
II. Colangita sclerozanta secundara: - cauza cunoscuta sau suspectata
1. Obstructii biliare cronice: coledocolitiaza, post-interventii chirurgicale biliare, pancreatita
cronica
2. Ischemie: a) certe: transplant hepatic, chimio embolizare arteriala hepatica (perfuzii in artera
hepatica de 5-flourouracil, floxuridina), radioterapie, boala Rendu-Osler, periarterita nodoasa
b) probabile: vasculite (boala Horton, boala Bechet), boli trombogene(hemoglobinurie paroxistica
nocturna, drepanocitoza, lupus eritematos diseminat)
3. Deficite imune severe: SIDA , sindrom hiper IgM
4. Colangite bacteriene (in absenta obstructiei biliare): sfincterotomie (endoscopica, chirurgicala),
anastomoza bilio-digestiva
5. Colangita toxica (in cadrul tratamentului chistului hidatic): formol, solutie ClNa hipertona
6. Boli hematologice : limfoadenopatie angioimunoblastica, histiocitoza, mastocitoza, sindrom
hipereozinofilic
7. Diverse: muscoviscedoza, boala celiaca, dermatita herpetiforma
 Tabelul II. Clasificarea colangitei sclerozante
primitive: criterii anatomice, histologice si
colangiografice

Tipul de CSP Caracteristici
Anatomice Histologice
Colangiografice
I.Difuz Cai biliare Aspect tipic Aspect
tipic
Intra si extrahepatice
II.Segmentar
1)Cai biliare mari In principal caile Tipic
biliare extrahepatice Aspect nu furnizeaza
2)Cai biliare mici Cai biliare
intrahepatice Aspect tipic Tipic
Tabelul III. Alteratiile imunitatii celulare si
umorale in colangita sclerozanta primitiva

I. Imunitatea mediata celular
- cresterea numarului de limfocite T in spatiul port
- exprimare aberanta de HLA DR de clasa a II-a de catre celulele epiteliului biliar
- scaderea numarului de limfocite T circulante
- cresterea numarului de limfocite B circulante
- inhibarea migratiei leucocitelor in prezenta de antigen biliar
II. Imunitatea mediata umoral
- anticorpi antinucleari si antimuschi neted
- anticorpi anticolon si antineutrofilici citoplasmatici (pANCA)
- cresterea IgM; hipergamaglobulinemie
- cresterea complexelor imune circulante si scaderea clearance-ului acestora
- cresterea fractiunilor complementului C3d si C4d
 Tabelul IV. Boli asociate
colangitei sclerozante
primitive

- Boala inflamatorie intestinala (colita ulceroasa, boala Crohn)
- Fibroscleroza multifocala (fibroza retroperitoneala, fibroza
mediastinala, pseudotumora orbitei, tiroidita Riedel)
- Sarcoidoza
- Sindroamele de imunodeficienta
- Pancreatita cronica
- Artrita reumatoida
- Histiocitoza X
- Spondilita anchilozanta
- Sclerodermia
- Lupusul eritematos diseminat
- Vasculita alergica
 Morfopatologie

CSP poate interesa orice segment al arborelui biliar. Macroscopic,
elementul definitoriu este ingrosarea indurativa a caii biliare principale; in
stadiile avansate, aspectul ficatului este de ciroza
macronodulara. Microscopic, intr-un stadiu initial, se constata un infiltrat
inflamator portal alcatuit din limfocite, granulocite, plasmocite si
eozinofile. Peribiliar se dezvolta o fibroza extensiva (in foi de ceapa) care
oblitereaza lumenul biliar pana la disparitia
lui. Procesul de scleroza avanseaza si determina stenoze multiple ale cailor
biliare, inapoia carora apar dilatatii sub forma de margele. In acelasi timp
apare o proliferare ductulara in unele spatii porte si o scadere (ductopenie)
in altele.
Cele mai tipice aspecte histologice ale CSP in ordinea frecventei sunt
urmatoarele: 1) proliferarea ductulara; 2) fibroza periductala; 3) inflamatia
periductala; 4) ductopenia. Histologic, se pot individualiza 4 stadii
evolutive: portal, periportal, septal si cirotic (tabelul V).
 Tabelul V. Stadiile histologice evolutive ale
colangitei sclerozante primitive

Stadiul Leziunile histologice
Stadiul I (portal) Aspect de hepatita limitata la
spatiul port,leziuni
degenerative in celulele
epiteliului ductelor biliare, fibroza
periductala (in foi de ceapa).
Stadiul II (periportal) Fibroza si inflamatie periportala;
proliferare ductulara si/sau
ductopenie
Stadiul III (septal) Fibroza septala, necroza in punti
Stadiul IV (cirotic) Ciroza biliara
 Tabloul clinic

Majoritatea pacientilor au un tablou clinic sters sau pot fi complet
asimptomatici la momentul diagnosticului; o parte dintre pacienti
pot prezenta insa boala hepatica avansata. CSP trebuie suspicionata la un
pacient cu boala inflamatorie colonica care prezinta teste hepatice
anormale, in special cresterea fosfatazei alcaline.
Simptomele comune ale prezentarii CSP sunt astenia si pruritul.
Febra, frisoanele, transpiratiile nocturne, durerile in hipocondru drept pot
fi prezente in CSP si reprezinta mai frecvent simptome sugestive pentru
colangita bacteriana tranzitorie si nu boala hepatica severa. Persistenta
icterului dupa remiterea episodului acut indica insa boala severa.
La examenul obiectiv hepatomegalia este prezenta la jumatate dintre
bolnavi si splenomegalia la un sfert; icterul si sensibilitatea la palpare in
hipocondrul drept apar la o proportie variata de cazuri.
 Explorari diagnostice
I. Explorari biochimice si imunologice

Testele biochimice hepatice imbraca un aspect de colestaza, cresterea fosfatazei
alcaline fiind cea mai frecventa anomalie. Fosfataza alcalina si bilirubina
fluctueaza in functie de blocarea ductelor de mal biliar sau calculi mici.
Aminotransferazele se mentin la valori moderat crescute sub 300UI/l. Nivelul
albuminei este normal in stadii precoce; in prezenta bolii inflamatorii severe,
active poate fi scazuta si in stadii precoce.
Cupremia si cupruria sunt crescute si ceruloplasmina este scazuta in jumatate
din cazuri si se asociaza cu agravarea bolii.
In PSC se pot identifica si alte anomalii serologice:
1) Hipergamaglobulinemia este prezenta in 30% dintre pacienti;
2) cresterea IgM in 40-50%;
3) pANCA in 30-80%;
4) HLA DRw52a;
5) Anticorpii antinucleari, antifibra musculara, anticardiolipin, tireoperoxidaza,
factorul reumatoid pot fi prezenti, fara a avea semnificatie clara. Anticorpii
antimitocondriali sunt de regula absenti. Autoanticorpii, cu exceptia
anticorpilor anti- cardiolipin, nu par a fi corelati cu severitatea afectiunii.
CSP este asociata si cu alte tulburari biochimice similare celor care insotesc
sindromul de colestaza din alte afectiuni (cresterea colesterolului, fosfolipidelor
si bilirubinei serice) (6-9).
 II. Explorari imagistice
Colangiografia endoscopica retrograda ocupa locul central intre
explorarile paraclinice intrucat vizualizarea cailor biliare este
esentiala pentru diagnostic. Aspectul colangiografic se traduce prin
urmatoarele semne:

1) stenoze multifocale scurte si anulare (sau extinse si confluente in
formele avansate ale bolii) separate de dilatari (in mai putin de
jumatate din cazuri) imbracand in ansamblu forma mataniilor;
2) saracia ramificatiilor biliare intrahepatice (aspect de arbore
mort);
3) aspect de franjure datorat iregularitatilor parietale (mai frecvent
intalnit pe caile biliare extrahepatice);
4) imagine pseudoventriculara a caii biliare principale.
Colangiografia prin rezonanta magnetica, des folosita in ultimii ani,
ramane inca din punct de vedere a calitatii imaginilor (in particular
a cailor biliare intrahepatice) inferioara celei obtinute prin
colangiografie directa, dar avand in vedere ameliorarea continua a
tehnicii si riscurile manevrei endoscopice este foarte probabil ca in
urmatorii ani, tehnica prin rezonanta magnetica sa devina
standardul de diagnostic.
Ecografia abdominala si tomografia computerizata nu furnizeaza
elemente in sprijinul diagnosticului de CSP.
 III. Explorari histologice
Punctia biopsie hepatica poate aduce unele date pentru diagnostic,
dar nu este esentiala pentru acesta. Inainte de efectuarea punctiei
biopsie hepatica se recomanda administrarea de ciprofloxacin
pentru a minimaliza riscul colangitei. Tipic, histologic, se identifica

obliterarea fibroasa a ductelor biliare cu inlocuirea de catre tesut
fibros dispus in foi de ceapa. In stadiile precoce, afectarea este
limitata la spatiile porte, iar pe masura ce boala avanseaza
expansioneaza in parenchim. Intr-o proportie semnificativa
modificarile histologice sunt similare cu cele din ciroza biliara
primitiva (10); inclusiv sistemul de stadializare a modificarilor
histologice este similar:
- Stadiul I : largire, edem si fibroza portala, infiltrat monocelular cu
necroza parcelara si injurie izolata a ductelor biliare. Infiltrat
inflamator cu mononucleare sau polimorfonucleare a ductelor
interlobulare este posibila, dar mai putin pregnanta ca in ciroza
biliara primitiva.
- Stadiul II: expansiunea spatiilor porte cu extensia fibrozei in
tesutul de vecinatate.
- Stadiul III: fibroza in punte.
- Stadiul IV: ciroza.
 Diagnostic

Diagnostic pozitiv. Criteriile actuale de diagnostic

se bazeaza pe o combinatie intre elementele

pozitive, de certitudine (clinice, biochimice,
imagistice si histologice) si cele de excludere
(cauzele colangitei sclerozante secundare) (tabelul
VI).

Diagnosticul diferential include afectiunile care determina colestaza cronica:
1) la femei prima boala care trebuie exclusa este ciroza biliara primitiva
(tabelul VII), testul cel mai important fiind vizualizarea radiologica a cailor
biliare (caile biliare extrahepatice nu sunt niciodata implicate in CBP);
2) conditiile care determina colangita scleroasa secundara (tabelul I);
3) hepatita cronica activa;
4) ductopenia idiopatica a adultului, afectiune caracterizata prin colestaza
si absenta ductelor biliare interlobulare, se distinge de CSP prin absenta
asocierii cu boala inflamatorie intestinala si prin aspectul normal
colangiografic;
5) sindromul de overlap asocierea dintre CSP si hepatita cronica
autoimuna - in care coexista criterii care indeplinesc diagnosticul de
hepatita cronica autoimuna cu modificari colangiografice tipice de CSP.

Evolutia CSP este lent-progresiva spre ciroza
hepatica cu complicatiile ei si cu o supravietuire
medie de 10-12 ani de la stabilirea diagnosticului.
 Complicatiile CSP pot fi clasificate in trei categorii (tabelul VIII):
secundare colestazei, secundare cirozei hepatice si specifice CSP.
Colangiocarcinomul este cea mai frecventa si specifica

complicatie a CSP, cu o prevalenta ce variaza intre 5-15%, dar care se
ridica la 30-40% in studiile necroptice sau cele efectuate pe ficatul
bolnavilor cu CSP supusi transplantului hepatic; aceste
date demonstreaza fara dubii ca CSP este o conditie premaligna.
Diagnosticul este dificil intrucat nu exista diferente semnificative
privind simptomatologia si datele biochimice dintre bolnavii cu CSP
care au sau nu colangiocarcinom. Explorarea care furnizeaza elementele
esentiale pentru diagnostic ramane colangiografia endoscopica
retrograda, urmatoarele caracteristici colangiografice fiind sugestive
pentru dezvoltarea colangiocarcinomului la un bolnav cu CSP:
1) imagine lacunara cu diametrul > 1 cm la nivelul caii biliare
principale;
2) dilatare excesiva suprastenotica;
3) progresia accentuata a unei dilatari suprastenotice sau stenoze la
colangiografiile seriate (11-16).

Prognosticul este rezervat, CSP este o boala progresiva
spre ciroza hepatica cu complicatiile cunoscute ale
colestazei si insuficientei hepatice. Supravietuirea medie
de la momentul diagnosticului, in absenta transplantului
hepatic este de 10-12 ani (17-20).
Mai multe studii au evaluat variabilele care pot prezice
prognosticul pacientilor cu CSP: varsta, stadiul histologic,
hepatomegalia, splenomegalia, fosfataza alcalina si
bilirubina. In prezent, se utilizeaza modelul Mayo pentru
prezicerea supravietuirii pacientilor cu CSP care ia in
calcul 5 parametri: varsta, bilirubina, albumina, AST-ul si
istoricul de sangerare variceala
 TRATAMENT

Numerosi agenti terapeutici au fost folositi in
tratamentul CSP (tabelul IX), dar nici unul nu s-a
dovedit a avea efecte benefice convingatoare pe termen
lung; transplantul hepatic ramanand singura optiune
terapeutica eficienta la bolnavii cu CSP intr-o faza
avansata.
Tratamentul include terapia colestazei, a
complicatiilor si a bolii de baza.
 Tratamentul colestazei
Tratamentul pruritului: 1) colestiramina 12 g/zi, divizata
in 3 prize sau colestipol cu eficienta similara in cazurile de

intoleranta la colestiramina; 2) fenobarbital (60- 100 mg la
culcare) 3) rifampicina (150 mg x 2/zi) poate fi incercata la cei
care nu raspund la tratamentul cu rezine; 4) antihistaminicele nu
sunt eficace decat cel mult la bolnavii cu prurit moderat; 5)
naloxone si naltrexone (antagonisti opioizi), metiltestosteron,
ursodiol, S-adenozilmetionina, ondansetron, prednison, lumina
ultravioleta si plasmafereza s-au folosit, cu rezultate variate, la
bolnavii care nu au raspuns la celelalte medicamente.
Steatoreea se combate prin reducerea grasimilor din
alimentatie sub 40g/zi si administrarea de enzime pancreatice.
Deficitul de vitamine liposolubile se corecteaza prin
administrarea de suplimente vitaminice A, D, E, K.
Osteopatia metabolica necesita dieta bogata in calciu
si suplimente de vitamina D si calciu.
 Tratamentul
complicatiilor
Episoadele recurente de colangita bacteriana se trateaza cu antibiotice cu
spectru larg (ciprinol sau nolicin).

Tratamentul cirozei hepatice si complicatiilor acesteia (hipertensiune
portala, encefalopatie hepatica etc.) este cel obisnuit.
Litiaza veziculara simptomatica beneficiaza de tratament chirurgical
(colecistectomie laparoscopica); pentru coledocolitiaza este preferata sfincterotomia
endoscopica.
Stenozele biliare dominante localizate pe coledoc, hepatic comun si la
nivelul hilului beneficiaza de dilatare endoscopica cu balonas sau de aplicare
endoscopica de stent; tratamentul chirurgical (dilatare, coledocojejunostomia) este o
alternativa, cu riscul insa ca transplantul hepatic sa devina imposibil de efectuat
mai tarziu in evolutia bolii din cauza aderentelor si cicatricilor numeroase
secundare interventiilor chirurgicale.
Tratamentul hemoragiei prin varicele peristomale consta in ligatura sau
scleroza varicelor; daca hemostaza nu se obtine si hemoragia este severa, se poate
apela la sunt porto-sistemic.
Colangiocarcinomul, daca este rezecabil, beneficiaza de rezectie
chirurgicala; transplantul hepatic ortotopic este contraindicat din cauza riscului de
recidiva pe ficatul transplantat.
Tratamentul endoscopic

Este indicat mai ales la grupul de pacienti care prezinta stenoze la nivelul tractului
biliar extrahepatic accesibil endoscopic. Tratamentul endoscopic in CSP este necesar
in prezenta coledocolitiazei sau a stenozelor dominante localizate la nivelul cailor
biliare extrahepatice majore, procedeele si indicatiile acestei forme terapeutice fiind
prezentate in tabelul X. Eficienta stenturilor endoscopice in cazul stenozelor
dominante este discutabila, studiile existente prezentand si rezultate favorabile:
scaderea bilirubinei, ameliorare clinica si radiologica (34-38), dar si lipsa oricarei
ameliorari semnificative (39). O alta optiune terapeutica: dilatarea endoscopica
periodica a stenozelor este in curs de investigare, existand unele studii incurajatoare
care au aratat o supravietuire semnificativ mai buna la pacientii tratati decat cea
prezisa de scorul de risc Mayo (83% vs 65%). (40)
La momentul actual, recomandarile clare care trebuie avute in vedere la pacientii la
care se ia in discutie tratamentul endoscopic sunt urmatoarele:
- Terapia endoscopica trebuie efectuata doar in centre cu endoscopisti cu mare
experienta
- Trebuie exclus, pe cat este posibil, colangiocarcinomul, care poate simula un
aspect similar cu stenoza dominanta
- Este necesara administrarea de antibiotice, deoarece la acesti pacienti exista un
risc crescut de colangita dupa procedurile endoscopice biliare.
Tratamentul chirurgical

1. Interventiile biliare de drenaj - hepatojejunostomie, coledocojejunostomie, cu aplicare de
proteze in caile biliare, coledocotomia si drenaj biliar pe termen lung - nu modifica semnificativ
evolutia bolii; in plus se asociaza cu o mortalitate ridicata si prejudiciaza sansele unui eventual
transplant hepatic.
2. Proctocolectomia la bolnavii cu CSP asociata cu rectocolita hemoragica nu are efect benefic
asupra evolutiei CSP si trebuie indicata doar daca este necesara din punct de vedere al
rectocolitei.
Transplantul hepatic reprezinta singura modalitate terapeutica eficienta, CSP situandu-se pe locul
al treilea in indicatiile unui transplant ortotopic la adult (locul I: ciroza posthepatitica; locul II:
ciroza biliara primitiva). Indicatiile pentru transplantul hepatic la bolnavii cu CSP in stadiul
avansat includ:
- hemoragia prin efractia varicelor esofagiene,
- encefalopatia hepatica,
- ascita intratabila, insotita sau nu de peritonita bacteriana spontana.
- colangita bacteriana recurenta
Icterul nu este o indicatie per se de transplant hepatic. Rezultatele sunt excelente, supravietuirea
la 1, 2, 5 si 10 ani fiind de 94%, 92%, 86 si respectiv 70% (41).


http://www.creeaza.com/familie/medicina/COLA
NGITA-SCLEROZANTA-PRIMITIV529.php