Cuprins

 Definiţii / terminologie
 Etiologie
 Patogenie
 Etape
 Factori determinanţi
 Mecanisme pro-inflamatorii
 Mecanisme anti-inflamatorii
 Atitudine practică
 Terapie
Definiţii / Terminologie
 Limba greacă – sēpsis,sēpein

 Procesul prin care carnea putrezeşte, mlaştinile miros

urât, iar rănile supurează
Hippocrate
460 - 377 î.Hr.

Un proces necesar pentru vindecarea rănilor

Claudius Galenus din Pergam

129 – 200 d.Hr.
 Definiţii / Terminologie
 Sepsis – reacţie inflamatorie sistemică anormală ca răspuns la o infecţie

 SEPTICEMIE – “infecţie sistemică”

• poartă de intrare a germenului

• focar septic primar – locul de multiplicare a germenilor

• prezenţa germenilor în sânge = bacteriemie

• focare septice metastatice

Evoluția conceptului de Sepsis
 Sepsis 1 - ACCP/SCCM consensus 1991
 Sepsis 2 2001
 Sepsis 3 – 2016

 Surviving sepsis campaign

 2002
 2004
 2012
 2014
Definiţii / Terminologie
1991
American College of Chest Physicians + The Society of Critical Care Medicine

 SIRS (sindromul de răspuns inflamator sistemic)

 Sepsis

 Sepsis sever

 Şoc septic

 MODS
Definiţii / Terminologie
1991

SIRS
 temperatură corporală sub 36ºC sau peste 38ºC

 tahicardie (peste 90 bătăi/minut);

 tahipnee (peste 20 respiraţii/minut) sau PaCO2<32 mmHg;

 leucocitoză peste 12.000/mm sau leucopenie sub 4.000/mm3 sau

prezenţa neutrofilelor imature în proporţie de peste 10%.
Systemic Inflammatory Response (SIRS)

• Hiper- sau hipotermie

• Tahicardie
• Tahipnee
• Leucocitoză sau leucopenie

Pancreatită

SIRS Traume

Arsuri

Altele
SIRS - Sindromul de răspuns inflamator sistemic

- este mecanism de apărare fiziologic al organismului

- nu este specific, poate fi determinat de:
- ischemie,
- inflamaţie,
- traumatism,
- infecţie,
- ascierea mai multor tipuri de injurii.
 Definiţii / Terminologie
1991
SEPSIS
 SIRS declanşat de o infecţie (hemoculturile pozitive nu sunt obligatorii)

 SEPSIS SEVER = Sepsis + disfuncţie de organ

• Acidoză metabolică
• Encefalopatie acută
• Oligurie
• Hipoxemie
• CID
• Hipotensiune arterială
 Definiţii / Terminologie
1991
 ŞOC SEPTIC:

 SEPSIS SEVER + hipotensiune arterială (<90 mmHg, sau scăderea cu peste 40

mmHg a celei obişnuite) ce persistă în ciuda terapiei volemice

 Sindrom de disfuncţie organică multiplă (MODS) prezenţa a cel puţin 3

disfuncţii de organ
Sepsis 1991
 Sepsis = SIRS + infecție – mortalitate 10-15%

 Sepsis sever – mortalitate 17-20%

 Șoc septic – mortalitate 43-54%

 Insuficiență multiplă de organ

Sepsis 2

2001
Sepsis 3 - 2016
 Sepsis = disfuncție organică amenințătoare de viață, cauzată de un răspuns
imun anormal (dysregulated) la o infecție

 Disfuncție organică ?

 Scor SOFA - Sequential Organ Failure Assessment

 Creșterea cu cel puțin 2 puncte față de baseline

Scor SOFA
 SIRS Sensitivity

SIRS is an appropriate response to infection –

or any other stimulus that activates inflammation

Am J Respir Crit Care Med 2015; 192:958-964

Sepsis 3 - 2016
 Sepsis = disfuncție organică amenințătoare de viață cauzată de un răspuns
imun anormal (dysregulated) la o infecție

 Sepsis sever

 qSofa
 Hipotensiune: SBP less than or equal to 100 mmHg
 Altered mental status (any GCS less than 15)
 Tahipnee: RR greater than or equal to 22
 Disfuncție organică > 2
Sepsis 3 - 2016

Respiratory rate ≥ 22 bpm

Altered mentation

Systolic blood pressure ≤ 100 mmHg

 Sepsis 3 - 2016
 Sepsis = disfuncție organică amenințătoare de viață cauzată de un răspuns
imun anormal (dysregulated) la o infecție

 Șocul septic – un subtip de sepsis în care tulburările circulatorii și

celulare/metabolice sunt suficient de severe pentru a crește mortalitatea

 Sepsis la care după hidratare corespunzătoare avem:

 Hipotensiune persistentă ce necesită vasopresoare pentru a menține MAP peste 65 mmHg

 Lactat seric peste 2 mmol/l
Cuprins
 Definiţii / terminologie
 Etiologie
 Patogenie
 Etape
 Factori determinanţi
 Mecanisme pro-inflamatorii
 Mecanisme anti-inflamatorii
 Atitudine practică
 Terapie
 1/3 din cazuri - hemoculturi pozitive
Etiologie
 1/3 din cazuri - culturi pozitive de la nivel local

 La până 1/3 din pacienţi – toate culturile rămân negative

Etiologie
 62% Gram – (E. coli, Klebsiella spp, Ps. aeruginosa)

 47% Gram + (S. aureus sau coagulazo-negativi, Str. pneumoniae)

 19% fungi

 Pneumonie > infecţii abdominale > infecţii urinare

Vincent JL, Rello J, Marshall J, et al. International study of the prevalence and outcomes of infection in intensive care units. JAMA 2009;302:2323-9.
Derek C. Angus, Tom van der PollN Severe Sepsis and Septic Shock Engl J Med 2013;369:840-51
Cuprins
 Definiţii / terminologie
 Etiologie
 Patogenie
 Etape
 Factori determinanţi
 Mecanisme pro-inflamatorii
 Mecanisme anti-inflamatorii
 Atitudine practică
 Terapie
 Patogenie
Patogenie
Ipoteza iniţială
 La debutul sepsisului – răspuns inflamator exagerat → moarte

 Meningococemia fulminantă – TNF seric crescut

 Injectarea de endotoxină – creşterea rapidă a TNF

 În faza tardivă – răspuns anti-inflamator exagerat,epuizarea SI → infecţie

masivă → moarte
Etape răspuns inflamator sistemic
 Recunoaşterea agentului patogen

 Eliberarea moleculelor semnal

 Activarea şi acţiunea celulelor efectoare

 Distrugerea agentului infecţios

 Restabilirea integrităţii tisulare şi a echilibrului imun

În prezent
 Există simultan, chiar de la începutul sepsisului răspunsuri combinate pro- şi anti-
inflamatorii

Anti-inflamaţie
Pro-inflamaţie CARS
SIRS
GAZDĂ PATOGEN

• Genetică • Cantitate
• Mediu • Virulenţă
• Vârstă • Structură antigenică
• Co-morbidităţi
• Medicamente

Anti-inflamaţie
Pro-inflamaţie CARS
SIRS
 Anti-inflamaţie
Pro-inflamaţie CARS
SIRS
Mecanisme Pro - inflamatorii
 Recunoaşterea patogenului
 Iniţierea răspunsului imun
 Local
 Sistemic
 Disfuncţia sistemului imun în sepsis
 Disfuncţia endotelială în sepsis
 Tulburările coagulării în sepsis
 Recunoaşterea patogenului

De către cine ?
• Macrofage (M1), celule dendritice

Receptori
• Membranari
• toll-like receptori (TLR)
• C-type lectin receptors (CLR)
• Citoplasmatici
• retinoic acid inducible gene 1–like receptors (RLR)
• nucleotide-binding oligomerization domain–like
receptors (NLR)
• Endosom
• TLR
 Iniţierea răspunsului imun
MF M1

Secreţia de citokine:
• TNFa La nivel local
• IL-1b
• IL-6 • Creşterea fluxului sanguin
• CXCL-8 • Creşterea permeabilităţii vasculare

+ • Recrutarea de celule ale SI

chemokine,
prostaglandine, Calor, Rubor, Tumor, Dolor, Functio laesa
leukotriene
 Iniţierea răspunsului imun
MF M1

Secreţia de citokine:
• TNFa
• IL-1b
• IL-6
• CXCL-8
SI dobândit

Limfocite B, T

• Sistem complement • PMN

• Colectine • Monocite
• Defensine • Alte macrofage
SI înnăscut
 Disfuncţia SI celular în sepsis

Secreţia de citokine:
MF M1 • TNFa
• IL-1b SI dobândit
• IL-6
• CXCL-8 Limfocite B, T

• PMN
• Monocite
SI înnăscut • Alte macrofage

PMN
• Durată de viaţă prelungită – peste 24 ore (întârzierea apoptozei)
• Eliberarea de „capcane extracelulare” – ADN filamentos, proteine, histone
• Inducerea unei stări de hiper-coagulabilitate
 Disfuncţia SI celular în sepsis
Secreţia de citokine:
MF M1 • TNFa
• IL-1b SI dobândit
• IL-6 Limfocite B, T
• CXCL-8 Monocite / Macrofage
• PMN

SI înnăscut •
• Monocite • Mediază inflamaţia, fagocitoza, vindecarea,
Alte macrofage
remodelarea ţesuturilor

• Disfuncţie
• PD-1R
• Adenosine A2A şi B receptori
 Disfuncţia SI celular în sepsis
Secreţia de citokine:
MF M1 • TNFa
• IL-1b SI dobândit
• IL-6 Limfocite B, T
• CXCL-8
•
•
PMN
Monocite
Limfocite
SI înnăscut • Alte macrofage

IL-1, IL-4

• Populaţia de limfocite scade în sepsis –

apoptoză
• Caspaze
• IL-7
 Disfuncţia endotelială în sepsis

Endoteliul vascular
• Modificarea tonusului musculaturii netede vasculare (NO) → vasodilataţie
• Contracţia celulelor endoteliale → controlul permeabilităţii vasculare
• Exprimarea unui număr crescut de molecule de adeziune (selectine) → recrutează
leucocite ce vor migra spre sediul infecţiei
• Apoptoză → tulburări locale ale coagulării

Angus DC, van der Poll T. N Engl J Med 2013;369:840-851.

Disfuncţia endotelială în sepsis
 Tulburările coagulării în sepsis
Sepsis – stare pro-coagulantă
• Scăderea timpilor de sângerare/coagulare
• Formarea de micro-trombi
• Coagulare intravasculară diseminată (CID)

Consum de trombocite
Activarea mecanismelor fibrinolitice

Deficit hemostază → hemoragii

Tulburările coagulării în sepsis

1. Factorul tisular
2. Antitrombina
3. Proteina C
4. Fibrinoliza
 Tulburările coagulării în sepsis
Factor tisular
IL-1, IL-6, IL-12, TNFa • Adventicea vasculară, capsule organe, mucoase, piele
CAPTIVATE/OPTIMIST • Monocite CD14+ activate
tifacogin
Ţesut
1

Vas
Tulburările coagulării în sepsis
1

Vas

• Reducerea producţiei hepatice

• Consum
• Distrugerea de către elastază (secretată de neutrofilele activate)
 Tulburările coagulării în sepsis
1

Vas 2 3

• Efect anticoagulant şi fibrinolitic Xygris®

• Consum crescut
• Producţie scăzută (downregularea
trombomodulinei endoteliale)
• Scade activarea şi adeziunea leucocitelor
ADDRESS
• Scade apoptoza celulelor endoteliale
PROWESS
• Neutralizează histonele extracelulare
ART-123
Tulburările coagulării în sepsis
1

Vas 2 3

Inhibarea fibrinolizei
• TNFa
• PAI-1 (endotoxine)
• TAFI
 Anti-inflamaţie
Pro-inflamaţie CARS
SIRS
 Mecanisme anti-inflamatorii în sepsis

Mecanisme anti-inflamatorii
• Umorale
• IL-4, IL-10, IL-13, M-CSF
• Celulare
• MF M2
• LT regulatoare (CD4+CD25+)
• Celule mieloide supresoare
• nervoase
Mecanisme anti-inflamatorii în sepsis

Stimului periferici
Reflexul neuro-inflamator
MS
Creier (trunchi, nuclei bazali)

Nerv X

Ficat Ggl. celiaci

Intestin
Axa hipotalamo-hipofizară Splină

Norepinefrină
Glande suprarenale
Acetilcolină
Α7 cholinergic receptors
Cortizol, catecolamine
Inhibarea producţiei de
citokine pro-inflamatorii
Mecanisme anti-inflamatorii în sepsis

La pacienţii ce supravieţuiesc fazei iniţiale a sepsisului, dar rămân dependenţi de TI

Focare infecţioase active în ciuda terapiei Atb

Reactivarea unor infecţii virale latente imunodepresie

Scăderea expresiei HLA-DR pe

Apoptoza LB, LTh şi celulelor dendritice celulele mieloide

Scăderea puterii de răspuns a leucocitelor la Ag

Angus DC, van der Poll T. N Engl J Med 2013;369:840-851.
SEPSIS - Atitudine practică

1. Stabilirea cauzei infecţioase a SIRS

2. Localizarea infecţiei

3. Interpretarea rezultatelor microbiologice

Markeri inflamatori în dinamică (NU o singură determinare)

SEPSIS - Atitudine practică
-anamneza şi examenul clinic caută:
- poarta de intrare,

- focar septic primar/secundar,

- investigaţii biologice şi paraclinice:

- hemoculturi repetate,

- culturi din secreţii, leziuni,

- evaluarea funcţiei renale, hepatice,

- evaluarea gravităţii.
Diagnostic
 înainte de a începe terapia antimicrobiană să se obțină culturi
microbiologice de rutină adecvate (inclusiv sânge) la pacienții cu
sepsis sau șoc septic, dacă acest lucru nu duce la întârzierea substanțială a
începutului tratamentului cu antibiotice.

 Culturile microbiologice de rutină corespunzătoare includ întotdeauna cel

puțin două seturi de hemoculturi (aerobic și anaerob).
SEPTICEMIE - Atitudine practică

- Internare de urgenţă la TI,

- Prevenirea/corecţia hipovolemiei,

- Corecţia dezechilibrelor funcţionale şi metabolice,

- Iniţierea tratamentului antibiotic după criteriul maximei probalităţi.

 Sepsis and septic shock are medical
emergencies and we recommend that
treatment and resuscitation begin
immediately.
Best Practice Statement
Ținte ale tratamentului în primele 6 ore
 a) CVP 8–12 mm Hg

 b) MAP ≥ 65 mm Hg

 c) Urine output ≥ 0.5 mL/kg/hr

 d) Scvo2 ≥ 70%.
Ținte ale tratamentului în primele 6 ore

 a) presiune venoasă centrală = CVP 8–12 mm Hg

 b) tensiunea arterială medie = MAP ≥ 65 mm Hg

 c) Urine output ≥ 0.5 mL/kg/hr

 d) saturația venoasă centrală (vena cavă) a O2 Scvo2 ≥ 70%.

 Early insertion
of ScvO2
catheter

Rivers Protocol
Therapy
titrated to
CVP, MAP
and ScvO2

Potential for RBC

and Inotropes
 Fluid Therapy
• Recomandăm cristaloidele ca fluid de alegere pentru resuscitarea
inițială și înlocuirea ulterioară a volumului intravascular la pacienții
cu sepsis și șoc septic
(Strong recommendation, moderate quality of evidence).

• Se recomandă folosirea albuminei în plus față de cristaloide atunci

când pacienții necesită cantități substanțiale de cristaloide

(weak recommendation, low quality of evidence).

 Initial Resuscitation

• Recomandăm ca pentru resuscitarea hipoperfuziei indusă de sepsis,

să se administreze cel puțin 30 ml / kg de fluid cristaloid intravenos
în primele 3 ore
(Strong recommendation; low quality of evidence)

• Recomandăm ca, în urma resuscitării inițiale, fluidele suplimentare

să fie ghidate de reevaluarea frecventă a stării hemodinamice.
(Best Practice Statement)
 TA țintă
• Ținta inițială a TAM este de 65 mmHg, la pacienții ce
necesită agenți vasoactivi
(Strong recommendation; moderate quality of evidence)

• Norepinephrina este vasopresorul inițial de elecție

(strong recommendation, moderate quality of evidence).

• Se poate adăuga vasopresina (up to 0.03 U/min) or epinephrina

pentru a crește MAP sau a scădea doza de norepinephrin.
(weak recommendation, low quality of evidence)
 Source Control
• We recommend that a specific anatomic diagnosis of infection
requiring emergent source control be identified or excluded as
rapidly as possible in patients with sepsis or septic shock, and
that any required source control intervention be implemented
as soon as medically and logistically practical after the
diagnosis is made.
(Best Practice Statement).
 Antibiotice
• Atb iv ar trebui inițiate cât mai rapid după recunoașterea
sepsisului sau șocului septic, în cel mult o oră
(strong recommendation, moderate quality of evidence).

• Atb empirică ar trebui să aibă spectru larg, care să acopere toți

patogenii potențial implicați
(strong recommendation, moderate quality of evidence).

• Asocierea a cel puțin 2 antibiotic din 2 clase diferite la pacienții

cu șoc septic
 Antibiotice
• Terapia antimicrobiană empirică - restrânsă odată cu identificarea și stabilirea
sensibilității agenților patogeni și / sau cu ameliorarea clinică adecvată.

• o durată a tratamentului antimicrobian de 7-10 zile este adecvată pentru cele mai
grave infecții asociate cu sepsisul și șocul septic.

• evaluarea zilnică pentru dezescaladarea terapiei antimicrobiene la pacienții cu

sepsis și șoc septic.

• măsurarea nivelurilor de procalcitonină poate fi utilizată pentru a susține

scurtarea duratei terapiei antimicrobiene la pacienții cu sepsis.
 Corticosteroizi

• folosirea lor = controversată

• Nu se recomandă folosirea lor dacă celelalte măsuri de resuscitare

duc la stabilitate hemodinamică

• Dacă nu...s-ar putea folosi HHC 200 mg/zi

 Ventilație mecanică

• presiuni mai mari în PEEP

• La pacienții ARDS și PaO2/FiO2<150 – poziție cu fața în jos (prone)

• Fără beta2-agoniști în lipsa bronhospasmului

 Controlul glicemiei

• Control al glicemiei la fiecare 1-2 ore inițial, apoi la 4 ore la cei ce

necesită insulină

• Testarea capilară inadecvată; se recomandă sânge arterial

• Glicemia țintă sub 180 mg/dl

• Dacă se găsesc 2 valori peste 180 mg/dl – inițiere insulinoterapie

 Terapii de supleere renală

• Acestea nu ar trebui folosite la paceintul cu insuficiență renală

funcțională sau oligurie, în lipsa unor indicații stricte pentru
hemodializă
 Nutriție

• Nutriția enterală precoce este recomandată (acolo unde este posibil)

• Monitorizarea rezidului gastric – doar la pacienții cu risc mare de

aspirare

• Se pot folosi agenți prokinetici

 Altele

• Profilaxia trombozei venoase profunde - heparină;

• Profilaxia ulcerului de stres;
• Prevenția apariției escarelor de decubit
Complicaţii

- Complicaţii legate de intubaţie;

- Infecţii nosocomiale;

- Complicaţii prin imobilizare;

- Reacţii secundare medicaţiei.

 Dacă șocul nu se remite…..
• Se recomandă investigații hemodinamice, cardiace suplimentare
pentru a determina tipul șocului (dacă datele clinice nu sunt
suficiente)
(Best Practice Statement)
 Obiectivele de îngrijire, prognosticul

• Discutate cu pacienții sau familiile acestora, la cel mult 72 de

ore după admisia în TI
• Încorporate în tratament
• Apelare la mijloace paliative acolo unde este cazul