TRATAMENTUL DIGITALIC

Digitalicele
• Utilizate pentru:
– Tratamentul IC cronice sistolice
– Controlul FC în tahiaritmii supraventriculare
• Primul preparat a fost digitala (extract de
Digitalis purpurea)
• Actualmente se folosesc:
– Digoxinul
– Digitoxinul
– Deslanozidul
 Digitalicele
Efectele digitalicelor
• Inotrop pozitiv
• Vagal
• Antiadrenergic

Mecanism al efectului inotrop pozitiv

• Inhibiţia ATP-azei Na+ - K+ dependentă
(reversibilă, împiedicată de K+ extracelular)
Insuficienta cardiaca
 Digitalicele
Efecte electrofiziologice
• La concentraţii serice de 0,5-1,9 ng/ml
– Reducerea automatismului şi creşterea potenţialului
membranar de repaus în celulele atriale şi nodale
– Creşterea PRE
– Reducerea vitezei de conducere nodală
• La concentraţii mai mari
– Bradicardie sau oprire sinusală
– Alungirea conducerii AV sau bloc AV
– Aritmii (creştere activităţii SN simpatic, creşterea Ca2+
intracelular)
 Digoxinul
Farmacocinetica
• Absorbţie 60-80%
• Legare de proteinele plasmatice 25%
• Nu se distribuie în ţesutul adipos
• Eliminare renală (la un clearance normal, se
elimină zilnic 1/3 din cantitatea normală)
• T½ = 40 ore (eliminare completă în 5 T1/2,
adică în 8 zile)
 Digoxinul
Posologie
• Doza de încărcare (realizarea “stocului digitalic”)
– Digitalizarea rapidă:
0,75-1,25 mg per os în 3-4 prize în primele 24 ore
Cu 25% mai puţin în administrare i.v. lentă
– Digitalizare lentă:
0,25 mg/zi, 7-8 zile
• Doza de întreţinere
0,0625-0,25 mg/zi
Efectul digitalic pe ECG
DETERMINAREA DIGOXINEMIEI (0,5-1 ng/ml, la cel
puţin 6-8 ore după ultima doză)
 Digoxinul

Forme de prezentare

• Tablete 0,25 mg

• Fiole 0,5 mg
 Digoxinul
Interacţiuni
• Concentraţia serică este crescută de:
– Antiaritmice (amiodaronă, chinidină, propafenonă)
– AC (verapamil, diltiazem, nifedipină)
– Diuretice economisitoare de K+ (spironolactonă, triamteren,
amilorid)
– Carvedilol
– Antibiotice (eritromicina, claritromicina, tetraciclina)
– Indometacinul
– Insuficienţa renală
– Hipoclorhidrie şi antagonişti H2
Hipotiroidienii au sensibilitate la digoxin
Tulburările hidro-electrolitice (hipo K+, Mg2+; hiper K+, Ca2+)
cresc riscul aritmogen
 Digoxinul

Interacţiuni
• Concentraţia serică este scăzută de:
– Salbutamol
– Rifampicină
– Sucralfat
– Colestiramină

Hipertiroidienii au rezistenţă la digoxin

 Toxicitatea digitalică
• Frecventă, datorită indexului terapeutic scăzut
• Manifestări clinice:
– Tulburări de ritm şi/sau de conducere
• Extrasistole joncţionale sau ventriculare (bigeminism)
• BAV gradul I, II sau III
• Fibrilaţie atrială lentă
• Tahicardie joncţională sau ventriculară, fibrilaţie ventriculară
• Bradicardie sinusală, bloc sino-atrial sau oprire sinusală
• Tahicardie atrială cu bloc
– Tulburări digestive (anorexie, greţuri, vărsături)
– Manifestări neuropsihice (confuzie)
– Vedere în galben
Tahicardie atrială cu bloc AV variabil
 Fi. a. cu ritm joncţional şi
ESV multiforme cu cuplaj fix
TV, fi.a. rapidă şi tahicardie joncţională
 Toxicitatea digitalică

Tratament
• Întreruperea digoxinului
• K+
• Mg2+
• Lidocaina şi fenitoinul
• Atenţie la cardioversie
• Imunoterapie (Fab din ser antidigoxin)
 Toxicitatea digitalică
Ce facem când există suspiciunea de supradozaj
digitalic şi nu ştim cât digoxin a luat pacientul
acasă?
– Dacă este posibil se efectuează digoxinemie de urgenţă
– Dacă nu:
• se opreşte digitala şi se administrează betablocant, diltiazem,
verapamil sau amiodaronă pentru controlul FC în fi. a.
• Se aşteaptă 5 T1/2 (8 zile)
• Se redigitalizează
 Alte preparate

Digitoxinul
• Administrare orală şi i.v.
• T½ foarte lung
• Eliminare hepatică

Deslanozidul
• Administrare i.v.
HEMOSTAZA NORMALĂ
 Hemostaza normală

• Hemostaza primară  dopul plachetar

– Timp vascular (vasoconstricţie)
– Timp plachetar
• Aderarea plachetară
• Activarea/secreţia plachetară
• Agregarea plachetară

• Hemostaza secundară  tromb

• Fibrinoliza
ANTIAGREGANTELE
PLACHETARE
 Antiagregantele plachetare
• Funcţia plachetară poate fi inhibată cel mai eficient
prin blocarea etapelor extreme: aderarea şi
respectiv agregarea
• Blocarea etapelor intermediare (aspirină,
antitrombine, ticlopidină, clopidogrel) este mai
puţin eficientă, fiindcă aderarea este urmată de
activarea a numeroase căi intracelulare
intermediare
• Ac monoclonali anti-fvW sau anti-GP Ib sunt în
faza experimentală
• Antagoniştii receptorilor GP IIb/IIIa, administraţi i.v.
(nu şi oral), şi-au dovedit eficienţa în practică
 Aspirina

• Acid acetilsalicilic
• Utilizată din antichitate
• Agent antitrombotic cunoscut de 50 ani
• Antiagregant eficient, ieftin şi relativ sigur în
prevenirea diverselor afecţiuni trombotice
arteriale
 Aspirina
• Administrată >80 mg, îşi exercită efectul
antiagregant plachetar rapid (15-30 minute)
• În doze de 30-50 mg, îşi exercită efectul
antiagregant plachetar în 7-10 zile
• Inhibă ireversibil COX1 plachetară (celule
anucleate)
• T1/2 20 minute
• TS revine la normal după 24-48 ore de la încetarea
administrării (măduva eliberează în circulaţie
trombocite noi)
 Aspirina
Indicaţii
• BC
– Angina de efort
– SCA
– IMA sau IMV
– By-passul aorto-coronarian (în asociere cu dipiridamolul)
– Prevenţia accidentelor coronariene acute
• Boala cerebrovasculară ocluzivă
• Proteze cardiace metalice, în asociere cu
acenocumarolul
• Menţinerea permeabilităţii canulelor arterio-
venoase, la pacienţi cu IRC dializaţi
• Tratamentul anumitor forme de GN (în asociere cu
dipiridamolul)
 Aspirina

Ineficientă (sau mai puţin eficientă)

• Accidente trombotice venoase

• Menţinerea permeabilităţii vasculare după

angioplastie ± stent
 Aspirina

Reacţii adverse

• Intoleranţă digestivă

• Hemoragii digestive superioare (gastrită

hemoragică, ulcer hemoragic)

• Reacţii alergice

• Bronhospasm
 Aspirina

Raport risc-beneficiu favorabil !!!

 Aspirina

Posologie
• 100 - 325 mg/zi

Forme de prezentare
• Tablete de 500 mg, 325 mg, 100 mg, 50 mg
• Preparate enterosolubile!!
 Tienopiridinele
• Reprezentanţi: ticlopidina şi clopidogrelul
• Inhibă ireversibil activarea plachetară dependentă
de ADP
• Sunt transformate în forme active in vivo  debut
lent al acţiunii
• Efect antiagregant plachetar maxim obţinut în 3-5
zile după administrarea orală
• Preţ mare
 Tienopiridinele
Indicaţii

• Intoleranţă sau contraindicaţii la aspirină

• Boala cerebrovasculară

• Menţinerea permeabilităţii stentului (de

obicei în asociere cu aspirina)

 Tienopiridinele
Efecte adverse (mai rare la clopidogrel)
• Neutropenie severă (reversibilă)
• PTT
• Disconfort digestiv
• Prurit
• Urticarie
• Sângerări
 Tienopiridinele

Forme de prezentare
• Ticlopidina (Ticlide) – tb. 250 mg
• Clopidogrelul (Plavix) – tb. 75 mg

Posologie
• Ticlide 2 x 250 mg/zi, 1 lună după stent (mai
mult timp în neurologie)
• Plavix 75 mg/zi (posibilă doză de atac de
300 mg), 1 an după stentare
 Antagoniştii GP IIb/IIIa

• GP IIb/IIIa – calea finală a agregării

plachetare

• Nu blochează producţia de TxA2 de către

trombocite  mai eficiente dacă se asociază

cu aspirina
 Antagoniştii GP IIb/IIIa
• Preparatele orale nu sunt superioare
aspirinei în ceea ce priveşte eficienţa şi
siguranţa, fiind scoase din uz
• Preparatele injectabile sunt incluse în 3
clase:
– Anticorpi monoclonali împotriva GP IIb/IIIa
Abciximab (RheoPro)
– Antagonişti peptidici ai GP IIb/IIIa
Eptifibatide (Integrilin)
– Antagonişti non-peptidici ai GP IIb/IIIa
Tirofiban (Aggrastat)
 Antagoniştii GP IIb/IIIa

Indicaţii

• În timpul angioplastiei coronariene cu

montare de stent (în asociere cu aspirina,
clopidogrelul şi heparina)

• Adjuvant al terapiei trombolitice

 Antagoniştii GP IIb/IIIa

Reacţii adverse
• Sângerare la locul puncţiei (nu şi
intracerebrală)
• Trombocitopenie severă (precoce sau
tardivă)
 Dipiridamolul
• Mecanism de acţiune neclar
• NU prelungeşte timpul de sângerare şi NU inhibă
agregarea plachetară la doze terapeutice
• Studiile clinice nu i-au dovedit eficienţa
antiagregantă în monoterapie
• Poate fi utilizat în:
– By-passul aorto-coronarian (în asociere cu aspirina)
– Tratamentul anumitor forme de GN (în asociere cu
aspirina)
– Proteze cardiace metalice, în asociere cu
acenocumarolul
– Prevenirea progresiei arteriopatiilor periferice (în
asociere cu aspirina)
– Prevenţia secundară a AVC ischemic
 AINS

• Cele neselective inhibă reversibil COX1

plachetară
• Administrarea lor concomitentă cu aspirina
diminuează potenţa antiagregantă a
acesteia din urmă
• Inhibitorii COX2 selectivi sau specifici au
efect antiagregant mult mai slab decât
aspirina sau AINS clasice
 TRATAMENTUL
ANTICOAGULANT
 Heparina
• Anticoagulantul de elecţie, atunci când este
necesară anticoagulare rapidă
• Mixtură heterogenă de GAG, cu GM între
3000 şi 30000 Da (doar 1/3 din molecule au
efect anticoagulant)
• Interacţionează cu AT III, acţionând ca un
catalizator al acesteia, neutralizând trombina
şi alţi factori de coagulare activaţi
• Trombina legată de fibrină este relativ
protejată
 Heparina
Indicaţii terapeutice
• Curativ în tromboze sau embolii acute,
arteriale şi venoase
– Tromboflebita profundă a m.i.
– Embolia pulmonară
– Infarctul miocardic acut
– Angina instabilă
• Profilactic în:
– Chirurgie
– Ortopedie
– Imobilizări prelungite
 Heparina

Contraindicaţii

• Alergie la heparină (inclusiv trombocitopenie

autoimună)

• Hemoragie acută cerebrală

• Iminenţă de avort

• Puncţie lombară sau rahianestezie

 Heparina
Posologie
• Bolus de 5000 UI, urmat de
• Perfuzie continuă de heparină în ritm de 1000-
1200 UI/h (aPTT 1,5-2,5 x V.N.)
• Durata tratamentului în general de 2-7 zile
• Tabele de ajustare a dozei în funcţie de aPTT
• Profilactic: 5000 UI s.c. la 8-12 h (aPTT
nemodificat)
• Administrarea intermitentă intravenoasă e mai
puţin eficientă şi creşte riscul de sângerare
 Heparina

Forme de prezentare

• Fiole 5000 UI

• Flacoane 25000 UI
 Heparina

Complicaţii

• Sângerarea
– Risc crescut la vârstnici, alcoolici, afecţiuni
grave concomitente, aspirina, IR

– Tratament: întreruperea heparinei ± sulfat de

protamină
 Heparina

Complicaţii
• Trombocitopenia
– Dependentă de doză (15% din cazuri)
• Benignă
• Mecanism neimun
• De obicei nu necesită întreruperea heparinei
– Formă imună (rar întâlnită)
• 5-10 zile de la debut
• Trombocitopenii severe şi/sau accidente trombotice paradoxale
• Nu depinde de doza de heparină
• Tratament: întreruperea heparinei ± danaparoid, hirudin,
argatroban
 Heparina
Complicaţii
• Osteoporoză (în tratamente îndelungate)
• Necroze cutanate
• Reacţii de hipersensibilizare
• Hipoaldosteronism
• Citoliză hepatică
 Heparina

Este anticoagulantul de elecţie în sarcină,

deoarece nu traversează placenta şi nu este

teratogenă!!
Heparine cu greutate moleculară mică
• Fabricate din heparina standard prin
depolarizare chimică şi enzimatică, rezultând
fragmente de aprox. 1/3 din heparina
nefracţionată
• Superioare heparinei în ce priveşte efectele
terapeutice şi profilul de siguranţă datorită
inhibiţiei relativ selective a factorului Xa
• Majoritatea lanţurilor heparinice au < 18
zaharide
• Toate lanţurile au secvenţa pentazaharidică
esenţială
Heparine cu greutate moleculară mică
Superioritatea HGMM se datorează:
1. Capacităţii de a inhiba factorul Xa legat de trombocite
 anticoagulant mai eficient
2. Legării mai dificile de proteinele plasmatice, de celulele
vasculare şi de elementele figurate şi rezistenţei la
neutralizare de către factorul 4 plachetar  T½ mai
lung, biodisponibilitate mai previzibilă şi
farmacocinetică mai favorabilă decât heparina
3. Efectului redus asupra funcţiei plachetare şi integrităţii
vasculare  risc redus de sângerare
4. Efectelor adverse mai reduse (sângerări,
trombocitopenie imună, osteoporoză)
5. Faptului că nu necesită determinarea aPTT şi
posologiei mai convenabile
6. Posibilităţii de a efectua tratament mai îndelungat (luni
de zile), chiar ambulator
7. Preţurilor globale de cost mai reduse
Heparine cu greutate moleculară mică
Preparate
• Enoxaparina (Clexane)
– seringi 20, 40, 60, 80, 100 mg
Doze:
– Curativ: 2 x 1 mg/kg/12 ore s.c.
– Profilactic: 20 mg/zi s.c. (risc moderat)
40 mg/zi s.c. (risc crescut)
• Nadroparina (Fraxiparin)
– seringi 0,3, 0,4, 0,6, 0,8, 1 ml (950 UI anti-
Xa/ml)
Doze:
– Curativ: 2x0,1 ml / 10 kg s.c.
– Profilactic: 0,3 ml/zi s.c. (risc moderat)
0,3, 0,4, 0,6 ml/zi s.c. (risc crescut)
(funcţie de G)
Heparine cu greutate moleculară mică
Preparate
• Dalteparina (Fragmin)
– fl. 2500 şi 10000 UI anti-Xa/ml
– seringi preumplute de 2500 şi 5000 UI/0,2 ml
Doze:
– Curativ: 2x100 UI/kg/12h s.c.
– Profilactic: 2500 UI/zi s.c. (risc moderat)
5000 UI/zi s.c. (risc crescut)
• Reviparina (Clivarin)
– seringi de 0,25 şi 0,6 ml
Doze:
– Curativ (doar în TVP): 0,5, 0,6, 0,9 ml/12h s.c.
(funcţie de G)
– Profilactic: 0,25 ml/zi s.c. (risc moderat)
0,60 ml/zi s.c. (risc crescut)
ANTICOAGULANTELE ORALE
 Anticoagulantele orale
• Vitamina K este necesară pentru buna funcţionare
a factorilor de coagulare II, VII, IX, X

• Antivitamine K

• În tratamentul anticoagulant cronic

• Reprezentanţi:
– Acenocumarolul (Trombostop, Sintrom)

– Fenprocumonul (Marcumar)

– Warfarina
 Anticoagulantele orale
Farmacocinetică
• Absorbţie rapidă şi aproape completă din
tractul digestiv
• Legate de albuminele plasmatice
• T1/2 de 40 ore
• Persistenţa efectului 48-72 ore după
întrerupere
 Anticoagulantele orale
Factori ce cresc eficienţa Factori ce scad eficienţa
acenocumarolului acenocumarolului
•Fenilbutazona •Colestiramina
•Eritromicina •Barbituricele
•Fluconazolul •Rifampicina
•Cimetidina •Sucralfatul
•Amiodarona
•Aport excesiv de vitamina K
•Clofibratul (alimente)
•Isoniazida
•Propranololul
•Hepatopatii
•Malabsorbţia
•Stările hipercatabolice
 Anticoagulantele orale

Indicaţii

• Proteze valvulare mecanice

• Fibrilaţia atrială cronică

• După TVP, e.p., IMA anterior

 Anticoagulantele orale
Contraindicaţii
• Diateze hemoragice
• Hepatopatii severe
• Insuficienţa renală
• Trombocitopenii
• Ulcer
• HTA severă
• Traumatism SNC
• Retinopatie proliferativă
• Endocardită infecţioasă
• Tuberculoză cavitară
• Sarcină
 Anticoagulantele orale
Forme de prezentare
– Trombostop tb. 2 mg
– Sintrom tb. 4 mg
Posologie
– Nu se mai foloseşte doza de atac (doze iniţiale mari
cresc riscul de sângerare şi pot avea efecte
procoagulante paradoxale)
– Se începe cu doza de întreţinere anticipată
(4 – 6 mg/zi), în administrare unică
– Dacă pacientul primeşte heparină, se suprapune cu
heparina 7 zile
– Durata tratamentului: 3 luni – toată viaţa
 Anticoagulantele orale
Monitorizarea efectului
• INR !!!
• Tromboplastină standardizată
• Intensitatea anticoagulării:
– INR = 2-3 pt. fi.a. permanentă, după IMA ant., TVP şi
e.p.
– INR = 2,5-3,5 în protezele mecanice aortice
– INR = 3-4,5 în protezele mecanice mitrale
• Determinarea INR la 3-4 săptămâni la pacientul
stabil, mai des la cel instabil
• Pe perioada anticoagulării orale se contraindică
injecţiile i.m., extracţiile dentare şi manoperele
sângerânde !!!
 Anticoagulantele orale

Complicaţiile tratamentului
• Sângerări
• Necroze tegumentare
• Efecte teratogene
 Anticoagulantele orale
Ce facem cînd INR depăşeşte limitele
terapeutice?
– Se reduce doza de acenocumarol sau se opreşte
tratamentul (în ultimul caz INR devine normal în
aprox. 3 zile)
– Se determină zilnic INR, ajustându-se doza de
anticoagulant
– Dacă INR este f. mare şi dacă pacientul are
hemoragie severă, se poate administra vitamina K
oral sau parenteral sau plasmă proaspătă congelată
 Anticoagulantele orale
Ce facem dacă pacientul trebuie să-şi efectueze
extracţii dentare?
– Dacă riscul de tromboză este relativ mic
(fi.a., post-TVP, e.p. sau IM):
• Se opreşte acenocumarolul
• Se urmăreşte INR zilnic
• Atunci când acesta este normal se face extracţia
• Se reia anticoagularea orală
– Dacă riscul este mare (proteze mecanice):
• Se administrează heparină şi se opreşte acenocumarolul
• Se urmăreşte INR zilnic
• Atunci când acesta este normal se opreşte heparina şi după 3-4
ore se face extracţia
• Se reia anticoagularea cât mai curând posibil (suprapunerea
heparinei cu acenocumarolul)
• Când INR este normal se opreşte heparina
 Anticoagulantele orale

• Ce facem dacă pacienta doreşte să rămână

însărcinată şi ea este anticoagulată oral?

– Se trece pe HGMM
TRATAMENTUL TROMBOLITIC
 TRATAMENTUL TROMBOLITIC
• Mecanism de acţiune: conversia plasminogenului
(inactiv) în plasmină (activă)
• Plasmina are specificitate de substrat mică şi
degradează nu numai fibrina, dar şi alte proteine
(inclusiv fibrinogenul)
• Tromboliticele induc o “stare litică sistemică”  risc
crescut de sângerare sistemică
• Se caută obţinerea unor agenţi trombolitici care să
genereze plasmina preferenţial la suprafaţa fibrinei
într-un tromb preformat (“agenţi specifici fibrinei”)
• Complexul plasmină – fibrină este protejat de
efectul inhibitor al 2-antiplasminei
 TRATAMENTUL TROMBOLITIC
Reprezentanţi
• Streptokinaza
• Alteplasa (rt-PA)
• Anistreplaza (APSAC)
• Reteplaza
• Urokinaza
• Stafilokinaza
• Lanoteplaza
• Tenekteplaza
TRATAMENTUL TROMBOLITIC
Indicaţii
• Infarct miocardic acut cu supradenivelare ST
în primele 6-12 ore
• Embolia pulmonară masivă
• Ischemie acută periferică
• Tromboză de venă axilară
• ± Tromboflebita profundă masivă de m.i.
 TRATAMENTUL TROMBOLITIC
Contraindicaţii absolute
• AVC hemoragic în antecedente
• AVC non-hemoragic sau alt eveniment cerebral în ultimul an
• Hemoragii manifeste
• HTA necontrolată (>180/110 mmHg)
• Suspiciune de disecţie de aortă
• Infecţii streptococice recente (pt. Streptokinază)
• Tromboliză cu Streptokinază în ultimii 2 ani (pt. Streptokinază)

Contraindicaţii relative
• Anticoagulante orale (INR >2)
• Intervenţie chirurgicală sau resuscitare prelungită în ultimele 2
săptămâni
• Diateze hemoragice
• Sarcina
• Retinopatia diabetică proliferativă
• Ulcer peptic activ
• HTA severă în antecedente (în prezent TA este controlată)
• Vârsta peste 75 ani
TRATAMENTUL TROMBOLITIC
Pentru IMA
• Streptokinază:
– 1.500.000 UI / 1 h, urmat de heparină
• Alteplază:
– Bolus de 15 mg
– 50 mg în ½ h
– 35 mg în 1 h
– Heparina se administrează concomitent cu
alteplaza
TRATAMENTUL TROMBOLITIC

Efecte adverse
• Hemoragia (intracerebrală)
• Reacţii alergice (Streptokinază)
• Hipotensiune (Streptokinază)