Documente Academic
Documente Profesional
Documente Cultură
• Antibacteriene
• Antivirale
• Antifungice
• Antiprotozoare
• Antihelmintice
3 principii de bază ale
chimioterapiei antiinfecţioase
1 Toxicitatea selectivă – exploatarea
diferenţelor de structură şi metabolism a
agenţilor patogeni şi a celulei gazdă (a omorâ
microorganismul şi nu gazda umană!)
2 Atingerea unei concentraţii inhibitorii la
sediul infecţiei
3 Penetrarea şi ataşarea de ţintă, evitând
inactivarea şi eliminarea
Spectrul de activitate
• Spectrul natural - cuprinde toate speciile
bacteriene sensibile la un chimioterapic în
momentul introducerii sale în terapie
• Pentru medicul bacteriolog, cunoaşterea rezistenţei
naturale la antibiotice are valoare practicã
deosebitã deoarece pe baza acestei rezistenţe se
preparã mediile selective cu antibiotice, foarte
utile izolãrii în culturã purã a unor specii
micobiene din produse intens contaminate.
• Spectrul actual - cuprinde tulpinile microbiene
sensibile la un anumit antibiotic, la un moment
dat, într-o zonã limitatã şi depinde în mare mãsurã
de antibioticele utilizate în zona respectivã.
• este mai restrâns decât cel natural, deoarece în
timpul scurs de la introducerea chimioterapicului
în practicã are loc apariţia tulpinilor rezistente .
Lista neagră
• Se elaborează prin monitorizarea strictă a sensibilităţii la
chimioterapice antiinfecţiose a tuturor tulpinilor izolate intr-un
spital într-un număr stabilit de ani (4-6). Antibioticele la care
tulpinile arată un grad mare de rezistenţă se scot din uz pentru
o perioadă lungă de timp, în care tulpinile îşi recâştigă
sensibilitatea
Clasificarea chimioterapicelor
antibacteriene:
1. După origine
• Antibiotice - produşi naturali ai fungilor,
actinomycetelor şi al bacteriilor ce
omoară sau inhibă creşterea microbilor,
ex. peniciline, cephalosporine,
tetracycline, etc
• Compuşi sintetici, ex. trimethoprim,
Clasificarea chimioterapicelor
antibacteriene:
2. acţiunea bactericidă sau bacteriostatică
• Bactericidă - omoară microorganismele
• Bacteriostatică – opreşte multiplicarea
bacteriilor – apărarea antiinfecţioasă este mai
eficientă cu o populaţie statică (este mai puţin
eficientă la gazde immunocompromise)
Unii agenţi, (ex.chloramphenicolul), pot fi bactericizi
pentru unele specii (ex. H. influenzae), dar numai
bacteriostatici pentru altele (ex. E. coli)
Clasificarea chimioterapicelor
antibacteriene:
3. După structura chimică
Clasificarea chimioterapicelor
antibacteriene:
4. După ţinta activităţii (selectivitatea)
• Sinteza peretelui celular (PC lipseşte la
celulele eucariote)
• Sinteza proteică (ribozomi)
• Sinteza acizilor nucleici
• Interferarea funcţiilor membranei
citoplasmatice
STRUCTURA CELULEI
BACTERIENE
Unitatea morfofuncţionalã a bacteriilor
este celula procariotã , un complex
autoorganizat de molecule organice care
schimbã energie cu mediul înconjurãtor şi
este capabil sã -şi regleze în mod autonom
funcţiile vitale.
Structura celulei bacteriene
Structura peretelui celular la
bacteriile gram pozitive
Structura peretelui celular la
bacteriile gram negative
1. Sinteza peretelui celular
1. Cycloserina
2. Glycopeptidele (vancomycina, teicoplanina)
3. Bacitracina
4. Beta-lactaminele (penicilline, cephalosporine,
carbapeneme, monobactami)
Cycloserina, isoniazida, etionamida
Citoplasmă
UDP NAG UDP NAM
sinteza
precursorilor
L- alanină
Peretelui celular
D- a.glutamic
L- lisină
Cycloserina
inhibită reacţiile implicate D- ala
în incorporarea D-ala-D-ala D- ala
în catena laterală peptidică a NAM
Bacitracina
• Antibiotic cu structură polipeptidică , care
datorită toxicităţii ridicate se utilizează doar
în aplicaţii locale în infecţii cutanate.
• Este activă doar pe BGP prin multiple
mecanisme
– împiedică sinteza PC
– inhibiţia enzimatică
– alterarea MC
Inihibitori ai sintezei peretelui celular
Membrana
citoplasmatică NAG NAM P P lipid C55
Sinteza de noi
subunităţi a Bacitracina
peretelui celular Previne
ataşate de un defosforilarea
carrier lipidic L- lisină carrierului
fosfolipidic,
Glycopeptidele ce previne
Se leagă de resturile terminale regenerarea
de D-ala-D-ala: carrierului necesar
previn incorporarea continuării sintezei
subunităţilor în procesul de
elongare a peptidoglicanului
Glicopeptidele-vancomicina
• Vancomicina
– obtinuta din surse naturale (actinomycete), este
un glicopeptid complex care interfera cu sinteza
PC la bacteriile GP.
– Interfera cu elongarea peptidoglicanului
– Inactiva pe bacterii GN (molecula e prea
mare pt a trece prin mb externa si a ajunge
la sediul tinta: PC) .
Activitatea glicopeptidelor (agenţi activi pe
peretele celular) asupra microorganismelor
oblişnuite
Gram (+) Gram (-)
Stafilo Strepto Entero Pseudo
Glicopeptide coci coci coci E.coli monas
Vancomicină + + + R R
Teicoplanină + + + R R
Gram-positive Gram-negative
strep. viridans Proteus mirabilis
Salmonella, Shigella
Enterococcus E. coli
L- H. influenzae
Enterobacter sp.
Pseudomonas aeruginosa
Serratia marcescens
Klebsiella sp.
Anaerobi
***Piperacilina– preferată în locul ticarcilinei (activitate anti-Pseudomonas).
Inhibitori ai sintezei peretelui celular
Perete celular Ataşarea de noi subunităţi pentru elongarea
peptidoglicanului
NAG NAM NAG NAM
L- lisina
D- ala
Beta-lactaminele
Leagă şi inhibă enzimele care catalizează această legătură
Inelul beta-lactamic
R CO NH S
N
O COOH
R S R S
N N
O COOH O R
COOH
Penicilinele, ex, penicilina, cloxacilina, Cephalosporine, ex, cephalexin,
flucloxacilina, ampicilina, amoxicilina, cefaclor, cefadrxil, cefuroxim,
carbenicilina, ticarcilina, azlocilina, cefamandole, cefotaxim, ceftazidim,
mezlocilina, piperacilina cetriaxonă
Inelul beta-lactamic
R
Monobactami ex. aztreonam
N
O OSO
3
OCH3
R C R S
R
N N
O COOH O R
COOH
Carbapeneme ex. imipenem Cephamicine ex. cefoxitin
Inhibitori ai beta-lactamazelor
Ceftazidime (Fortax)
Orale
•Neisseria spp.
•H.influenzae
•Enterobacterii
• Legionella pneumophilia
DORIPENEMUL
Non-fermentativi:
Acinetobacter,
Pseudomonas aeruginosa (amik>tobra>gent)
Mycobacteriaceae
– tuberculoză - streptomicină
– atipic - streptomicina sau amikacina
Mecanisme de rezistenţă
• Scăderea permeabilităţii pt aminoglicozide
• Sinteze ce modifică aminoglicozidele (plasmide)
• Alterarea ţintei de legare a aminoglicozidelor
Aminoglicozidele
• Gentamicina Primul aminoglicozid cu spectru larg
• Tobramycin Acelaşi spectru ca gentamicina
• Amikacin Derivat semisintetic al kanamycinei,
active faţă de bacilii gram negativi
rezistenţi la gentamicină
Entero- Bacter-
M. tb bacter Proteus oides
Gentamicina R + + R
Amikacina + + + R
Streptomcina + + + R
Spectinomicina
– Clindamycina
– Lincomycina
• Streptogramina A:
Pristinamycină
Virginamycina
• Streptogramina B:
Quinupristin/ Fig. 15 Structura chimică a
Streptograminei B
dalfopristin
Inhibitori ai sintezelor proteice
1. Aminoglicozide
2. Macrolide
3. Tetracicline
4. Chloramphenicol
5. Acid fusidic
Chimioterapice active asupra
ribozomilor
Tetracicline
R1 R2 R3 R4 Inhibă sinteza proteică
OH
împiedicând legarea
amino-acil RNA de
OH CONH2 transfer de situsul
OH O OH O
corespunzător de pe
ribozom
Naturale Semi-sintetice ex.
-clortetraciclina, -doxiciclina,
- oxitetraciclina, -Minociclina
-tetraciclina -tigeciclina
Chimioterapice active asupra ribozomilor
Tetracicline
Proprietăţi generale
• Spectru larg: active faţă de bacteriile comune Gram (+) & (-),
chlamydii, rickettsii, coxiella, spirochete, unele mycobacterii,
E histolytica, & plasmodii. Pătrunde intracelular.
• Absorbţia pe cale digestivă este influenţată de alimente (mai
ales lactate)
• Toxicitate:
– frecvent intoleranţă gastrointestinală
– perturbă flora normală a intestinului
– perturbă metabolismul osos efecte secundare asupra dentaţiei
(chelator de Ca),
– CI la gravide şi copii
Efecte secundare
Tulburări gastrointestinale
Diaree,
Greţuri şi vărsături
crampe
Dentaţie
Colorarea maronie a dinţilor
Suprainfecţie
C. difficile
S.aureus http://www.vvm.com/~bond/tetracycline.jpg
Candida
Hepatotoxicitate
Nefrotoxicitate
Nu se administrează la copii şi gravide
Inhibitori ai sintezelor proteice
1. Aminoglycoside
2. Macrolide
3. Tetracicline
4. Cloramfenicol
5. Acid fusidic
Cloramfenicol – proprietăţi generale
H NHCOCHCl2
O2N C C CH2OH
OH H
• Trimetoprim si
• Sulfonamidele
– inhibă sinteza acidului folic necesar sintezei
bazelor purinice şi pirimidinice prin inhibiţie
enzimatică
Sinteza acidul tetrahidrofolic -1
Analogia de structura dintre PABA şi sulphonamides duce la
inhibiţia dihidropteroate sintazei prin mecanism competitiv
NH2 NH2
acid dihidropteroic
Dapsona
SO2NH NH2
Sinteza de acid tetrahidrofolic -2
acid
dihidropteroic
dihidrofolat
sintetază L-glutamină
acid
dihidrofolic
Sinteza de acid tetrahidrofolic -3
Analogia structurală dintre Trimetoprim şi acidul folic &
inhibiţia dihidrofolat reductazei prin structuri asemănătoare
NH2
acid OCH3
N
dihidrofolic
N OCH3
H2N
OCH3
dihidrofolat
Trimetoprim
reductaza
O
OH
X N
CH2NH C glu
acid tetrahidrofolic
Pirimidine Purine
Sulfonamide – proprietăţi generale
• Cotrimoxazolul (biseptolul) rezultă din combinarea
sulfametoxazolului cu trimetoprimul; au acţiune
sinergică, care depăşeşte suma acţiunii celor 2
substanţe.
• Spectru larg (BGP, BGN), utilizate mai ales în infecţii
urinare, infecţii cu Nocardia, & Toxoplasma gondii,
Lepra (dapsona)
• Utilizarea restrânsă datorată rezistenţei
• Multiple interacţiuni cu alte medicamente datorată
legării de proteinele plasmatice
3. Sinteza acizilor nucleici:
Inhibitori ai sintezei ADN
• Quinolonele sunt o familie mare de agenţi sintetici ce
afectează DNA giraza necesară suprahelicării DNA
bacterian (important şi în restaurarea ADN) şi fără de
care bacteria nu este capabilă să-şi împacheteze AND
• Negramul:prima, utilizare restrânsă datorită
toxicităţii
• Ciprofloxacin, Norfloxacin, Ofloxacin
(fluoroquinolone) au activitate superioară şi spectru
larg (Stafilococi, BGN, inclusiv pe Pseudomonas sp.)
• Indicaţii clinice: ITU, sistemice, febra tifoidă
Antimicrobiene ce afectează ADN şi
ARN bacterian
• Rifamicine (ex rifampicină) inhibitori specifici
ai ARN-polimerazei ADN dependente –
blochează mARN; active pe CGP, MRSA, bK
• Metronidazol (un nitroimidazol) in stare
redusă poate reacţiona cu ADN pe care îl
oxidează producând rupturi ale catenelor
4. Agenţi care lezează MC
• Polimixinele: polimixina B şi colistinul
• au structură polipeptidică şi acţiune bacteriostatică
• active pe BGN (inclusiv Pseudomonas)
• Antibiotic de rezerva
• administrare locala în otite externe, infecţii oculare,
cutanate
• nu se adsorb pe cale digestivă
• administrarea pe cale sistemică – nefrotoxicitate
• Proteus , Morganella, Providencia spp. - natural rezistente
Rezistenţa la chimioterapice
antiinfecţioase
• Naturală:caracter de specie, determinat genetic
• Dobândită: în cadrul unor specii natural sensibile
unele tulpini dezvoltă sau achiziţionează rezistenţă
. Mecanismele rezistenţei dobândite:
A. genetice :
1 Mutaţia
2 Infecţia cu un plasmid
Diseminarea genelor de rezistenţă
1. Rezistenţă mediată cromozomial: selecţia mutantei
antibiotic
Pacient
Clinician
Micro-
Antibiotic
organism
Microbiolog
Terapia corectă necesită un diagnostic
1. Anamneză
2. Istoricul bolii
• Antibiogramă
• Efectuarea testelor sinergie (facultativ)
• Nivelul seric de antibiotice
Factori care influenţează alegerea
chimioterapicului: interacţiunea
dintre chimioterapice
Cale IV : Intestin:
Asocieri interzise Alt chimiterapic sau un ali-
ment poate influenţa absorbţia
Al doilea - -
Al treilea Cloramfenicol
Co-trimoxazol Hemoliză, methemoglobinemie
Oricare Quinolone Artropatii la animale
Tetracicline Efecte asupra scheletului, dentaţiei,
hepatotoxicitate maternă
Factorii ce influenţează riscul de toxicittate
medicamentoasă :
exemple de efecte în cursul alăptării
Medicament Efect
Determination of MIC
Str
Tet Ery
8 4 2 1 0
Tetracycline (g/ml) Chl Amp
MIC = 2 g/ml
Metoda difuzimetrică – tehnica Kirby-Bauer
Confirmare prin E-teste
• Producerea de BLSE-uri se deduce din raportul CMI pentru cefalosporine /
cefalosporine + acid clavulanic este> = 8