DISTRIBUIREA

A doua etapă farmacocinetică mare: se desfășoară după

absorbție și constă în distribuirea medicamentului la nivelul
țesuturilor.

Cuprinde 4 subetape:
1) Transportul în sânge
2) Difuziunea în țesuturi
3) Distribuirea propriu-zisă
4) Fixarea (stocarea) în țesuturi
 1. TRANSPORTUL ÎN SÂNGE
DEF: Vehicularea substanței medicamentoase de către sânge în întreg
patul vascular, de la nivelul capilarelor de la locul de absorbție până
la nivelul capilarelor de la locul de acțiune.

Forme de transport: - dizolvată în plasmă

- legată de proteinele plasmatice (p.p.)
- transportată de elementele figurate
• eritrocite - antimalarice
• leucocite - ciclosporina
 Legarea de proteinele plasmatice

k1
M+P MP - proces reversibil, dinamic; echilibrul
k2 se deplasează spre forma care
iese din sistem

ka =k1/ k2 ka= constanta de afinitate

Forma liberă este forma activă a medicamentului atât

din punct de vedere farmacocinetic (difuzează în țesuturi) cât și
farmacodinamic (ajunge la locul de acțiune și își manifestă
efectul).
 Legarea de proteinele plasmatice:

 Forma legată conferă medicamentelor lipofile un grad mai

mare de hidrosolubilitate
 Forma legată reprezintă o formă de stocare a medicamentelor
în sânge. Gradul de stocare este în funcție de afinitatea
substanței pentru proteine (% de legare).
Procesul de legare de p.p. este nespecific (nu are
stereospecificitate pentru o anumită structură chimică) deoarece
tipurile de legături între substanțele medicamentoase și proteine sunt
legături ionice sau de hidrogen.
Consecința nespecificității: competiția pentru același situs de
legare între numeroase substanțe medicamentoase și eventuale
interacțiuni de deplasare de pe proteine între 2 sau mai multe
substanțe.
Albuminemia poate influența gradul de legare de p.p.

- hipoalbuminemie – legarea de p.p. este scăzută → o cantitate

crescută de formă liberă va difuza → efect mai intens

ex.: - stări fizice particulare – nou-născut

– vârstnic, gravidă
- stări patologice – IH cronică
- malnutriție
 Corelația între tipul de substanță activă, tipul de proteine plasmatice și tipul
de legătură și consecințe privind eventualele interacțiuni

I. Substanțele medicamentoase acide – se găsesc în plasmă în cantitate

mare în formă disociată și se leagă de albumine pe sediile cationice, prin
legătură ionică. Aceste situsuri sunt în nr. redus (1-6) → competiție între
diferiți acizi organici → posibile interacțiuni de deplasare, cu manifestare
clinică. HA → H+ +A- (formă în % foarte mare)

Albumină
S-au depistat 2 tipuri de sedii:
- pe sediul 1 se leagă fenilbutazona (AINS), warfarina, ac.valproic, furosemid,
salicilați, sulfonamide antidiabetice și sulfonamide antimicrobiene.
- pe sediul 2 se leagă ibuprofen, diazepam, salicilați, sulfonamide
antidiabetice.
Interacțiunile de deplasare pot să apară între medicamentele care
concurează pentru același tip de situs.
II. Substanțele medicamentoase bazice: se găsesc în cantitate mare în
formă nedisociată. Ele se leagă tot sub formă disociată de AAG (α1 – acid
glicoproteina), pe sediul anionic, prin legătură ionică. Pe o moleulă de AAG
există un situs → poate să apară competiția. (Pentru substanțe bazice,
procentul de formă disociată este mai mic, rezultând interacțiuni
nesemnificative clinic).
BOH → HO- + B+ (formă în % foarte mic)

- Alfa-acid-glicoproteină

III. Substanțele organice nedisociate: se leagă prin punți de H, pe albumine.

Există până la 30 de situsuri, fapt ce face să nu intervină competiția.
ex.: digitoxina – procent de legare 95%, însă nu ridică probleme de
interacțiuni.
 Afinitatea pentru p.p., respectiv procentul de legare de p.p.
diferă de la structură la alta, chiar pentru substanțe cu același
nucleu, dar cu radicali diferiți.
ex: glicozide cardiotonice - digitoxina: afinitate crescută (95%)
- digoxina: afinitate scăzută (25%).

Proprietăți farmacocinetice diferite

• digitoxina – profil farmacocinetic retard (latență lungă, durata acțiunii

mai lungă, eliminare întârziată), nu este un cardiotonic de urgență, nu există
forme farmaceutice injectabile.
• digoxina – poate fi dată de urgență, în IC decompensată, injectabil.

Alte substanțe medicamentoase legate în procent mare de p.p.:

 fenilbutazona - 98%
 fenitoina - 95%
 Consecințele legării de proteinele plasmatice în procent înalt:

1) L și D mai lungi (datorită L lungi – profil farmacocinetic retard)

L = A+T+D+B A – absorbția
T – transport timpi Fcin
D – distribuția
B – apariția efectului biologic (timp Fdin)

2) Formă de stocare a substanței medicamentoase în organism –

sângele este considerat țesutul de stocare pentru o substanță
care se leagă de p.p. în procent de peste 95%

3) Posibilitatea de competiție pentru același situs, deci interacțiuni

de deplasare
 Interacțiunile de deplasare la asocierea medicamentelor

- apar mai ales în cazul medicamentelor acide care se leagă pe

același situs cationic de la nivelul albuminelor;
- la asocierea a două medicamente cu afinitate diferită pentru
p.p., cel cu afinitate mai mică (A) va fi deplasat într-un anumit
procent de cel cu afinitate mai mare (B).

Însă nu toate interacțiunile sunt importante din punct de vedere

terapeutic. Trebuie îndeplinite niște condiții pentru ca interacțiunile
medicamentoase cu deplasare de pe p.p. să aibă semnificație
clinică:
 cele 2 substanțe să se lege în procent ridicat
 medicamentul deplasat (A) să fie o substanță potentă, activă
la doze mici.
 Medicamentul deplasat va avea o latență mai scurtă și un
efect cu intensitate mai mare, putând apărea uneori chiar
reacții adverse de supradozare relativă.
B A
ex: fenilbutazona + warfarină = accidente hemoragice
+ antidiabetice orale = comă hipoglicemică

Asociere posibilă în tromboflebită (AINS + anticoagulant) –

trebuie scăzută doza de anticoagulante, sub controlul timpului
de protombină.
 2. DIFUZIUNEA ÎN ȚESUTURI
DEF: Trecerea substanței medicamentoase din compartimentul
vascular în compartimentul interstițial prin traversarea endoteliului
capilar (I) și din compartimentul interstițial în cel intracelular prin
traversarea membranei celulare (II).
 I. Difuziunea prin endoteliul capilar

• Caracteristici anatomo-fiziologice: unistratificat, pavimentos,

celulele sunt legate prin substanță fundamentală, care
formează pori mari, cu diametru de cca 60-80 Å.

• Caracteristici de permeabilitate: membrană lipidică cu pori

mari și sisteme de transport activ.

Astfel difuzează substanțe lipofile, hidrofile cu masă mare

(până la 60.000), polare cu stereospecificitate pentru cărăuși.
 Factori specifici, care influențează difuziunea prin endoteliul
capilar:

- vascularizația țesutului (țesuturi bogat vascularizate:

plămânii, rinichii, ficatul, inima, creierul  de aceea
primesc majoritatea cantității de medicament în primele
minute după administrarea i.v.
- permeabilitatea capilarelor din țesutul respectiv
• ficat și rinichi  permeabilitate foarte mare;
• creier  permeabilitate mai mică.
- numărul de capilare deschise/mm2 - depinde de starea în
care se găsește țesutul respectiv (activitate/repaus)
• mușchi striat - în activitate numărul capilarelor deschise/mm2
este de 10 ori mai mare decât în repaus.
Aspectele particulare ale difuziunii prin membrana capilară

a) Difuziunea prin bariera hematoencefalică (BHE)

b) Difuziunea prin placentă

c) Difuziunea prin bariera sânge-lapte

a) BHE reprezintă o barieră pentru difuziunea medicamentelor în
sensul sânge → creier și sânge → LCR. Difuziunea în sens
invers (creier/LCR → sânge) nu reprezintă o barieră, fiind mult
mai usoară, pentru toate tipurile de substanțe.

Noțiunea de barieră:
- porii mari ai endoteliilor capilare sunt mai mici decât în cazul
altor țesuturi (practic inexistenți) - o cauză ar fi existența
pericitelor (celule contractile), care susțin BHE.
- țesutul glial (astrocite) se interpune între capilare și neuroni,
fiind un țesut de de protecție și de nutriție. Toate schimburile
capilare-neuroni se fac prin traversarea țesutului glial.
- existența transportorilor membranari de eflux (P-gp = MDR1;
OATP)
Transportorii de eflux de la nivelul capilarelor
cerebrale - P-gp (MDR-1) și OATP

• Rol de a îndepărta substanțele din celulele cerebrale →

concentrația cerebrală de medicament este sub nivelul
necesar pentru obținerea unui răspuns terapeutic dorit,
chiar dacă fluxul sanguin este adecvat.

• Ex.: - inhibitorii proteazei HIV - ritonavir

- loperamid - opioid potent la nivelul tubului digestiv,
fără efecte centrale
• Caracter de permeabilitate: membrană lipidică, cu sisteme de
transport activ

Substanțe care pot trece:

lipofile (anestezice generale, hipnotice) - prin difuziune simplă -
cu atât mai rapid cu cât lipofilia este mai mare;
 substanțe cu stereospecificitate pentru sistemele de transport
activ - ex: levodopa cu sistem transportor de aminoacizi

Datorită permeabilității crescute pentru substanțele lipofile →

substanțe cu lipofilie înaltă difuzează ultrarapid → latență
ultrascurtă + durată ultrascurtă (tot atât de rapid se întorc și se
redistribuie în țesutul adipos).
!!! Nu pot trece substanțe disociate - ex: derivați cuaternari de
amoniu
• Factori specifici - pot crește mult permeabilitatea:
 vârsta: la nou-născut, bariera este slab dezvoltată (se dezvoltă
treptat până la 2 ani) → difuziunea e crescută comparativ cu
adultul → CI anumite medicamente ce pot difuza cu ușurință și pot
produce RA grave, chiar letale - ex: morfina.
 inflamația meningelui: grăbește difuziunea - ex. în meningite,
penicilina poate fi dată i.v. - realizează conc. mari în LCR.
 în anumite zone din creier - ex. aria postrema - ZCD - BHE este
nedezvoltată → anumite medicamente pot acționa în ZCD ca
antiemetice, chiar dacă ele nu pot trece prin BHE - ex. domperidon
(antagonist D2) - antiemetic util în vărsăturile provocate de
antiparkinsoniene, fără a afecta efectul acestora și fără producerea
altor efecte centrale antidopaminergice
 unele peptide (bradikinina, enkefaline) cresc permeabilitatea BHE
→ interes terapeutic pentru creșterea permeabilității
anticanceroaselor în tratamentul tumorilor cerebrale.
b) Difuziunea prin placentă
Placenta = membrană de schimb sincițio-capilară, care se
interpune între cele 2 teritorii sanguine, matern și fetal (rol de
nutriție pentru făt) având o suprafață relativ mare care crește cu
sarcina (15 m2 la termen)

• Caracteristici de permeabilitate: membrană lipidică, cu pori și

sisteme de transport activ (! doar de la mamă la făt, nu și invers)

Observație:
Fătul nu are sisteme de transport activ, dar nu are nici
sisteme enzimatice de biotransformare a substanțelor
medicamentoase = avantaj, deoarece nu pot apărea la făt, prin
biotransformare din medicamente liposolubile compuși polari, de
care fătul nu se poate debarasa.
Substanțe care pot trece :

Mamă → Făt: - lipofile

- hidrosolubile
- polare, stereospecifice cu transportori.

Făt → Mamă: - substanțe lipofile, nedisociate difuziune simplă

- substanțe hidrofile  filtrare

!!! Nu pot trece de la făt la mamă substanțele polare provenite fie

de la mamă, fie apărute la făt în urma unei degradări
neenzimatice. Acestea se vor concentra la făt, favorizând apariția
malformațiilor (efecte teratogene).
Exemplu: TALIDOMIDA (tranchilizant și antiemetic lipofil -
hidroliză neenzimatică la făt → metabolit polar, care se
concentrează la făt de 20 de ori mai mult decât la mamă în 24
de ore → efecte teratogene, cu focomelie (lipsa antebrațelor).

Exemple de medicamente CI în sarcină (sau regim restrictiv):

-benzodiazepine - antidiabetice orale
-antibiotice tetracicline - antiepileptice
-hormoni sexuali - antitiroidiene
c) Difuziunea prin bariera sânge-lapte
are loc la nivelul glandelor mamare, în procesul lactației
Caracteristici de permeabilitate: membrană lipidică, cu pori, fără
sisteme de transport activ.
Substanțe care pot trece:
- lipofile, neionizate cu ușurință;
- hidrofile, cu atât mai ușor cu cât au masa mai mică.
Factori ce influențează concentrația de subst. care ajunge la sugar:
● doza administrată de mamă
● numărul de alăptări/zi
● momentul administrării raportat la momentul alăptării (conc. max. după
1-2 ore de la administrare)
● coeficient de partaj sânge-lapte
Observație: laptele are pH mai acid (7,2) decât plasma (7,4) →
în laptele matern se pot concentra medicamente bazice, de ex.:
alcaloizi (cafeină, nicotină, codeină, morfină, atropină,
papaverină).

Alte exemple de medicamente care pot difuza în laptele matern,

cu posibila apariție a reacțiilor adverse la sugar:
- antibiotice și chimioterapice (tetraciclină, sulfamide, chinolone
- fleroxacina)
- hipnotice barbiturice
- purgative antracenozide
- antiepileptice (fenitoină, fenobarbital)
 II. Difuziunea prin membrana celulară

• membrana celulară - lipidică, cu pori mici (aprox. 10 Å)

• pH-ul intracelular este mai acid decât pH-ul intercelular
Substanțe care pot trece:
- lipofile cu M < 350
- hidrofile cu M < 100
- polare, cu sisteme de transport activ

Bazele slabe se pot concentra intracelular (mai mult decât acizii

slabi), deoarece disociază la pH-ul intracelular.
 3. DISTRIBUIREA PROPRIU-ZISĂ

cuprinde :
a) distribuirea în compartimentele hidrice
b) distribuirea în țesuturi

a) Există 3 compartimente hidrice ale organismului, separate

prin membrane biologice:
- intravascular
- intercelular
- intracelular
 Sp. intravascular Sp. intercelular Sp. intracelular

V H2O (L) 5 (sânge) 10-12 21-35

3 (plasmă)
% (70 kg) 7% (sânge) 14-17 % 30-50 %
5% (plasmă)

Stările fiziologice speciale pot modifica volumele compartimentelor hidrice

și pot influența difuziunea:
• sarcina  apare un compartiment în plus (compartiment fetal) care
reprezintă aprox. 10% din volumul distribuție al mamei, la sfârșitul sarcinii;
• nou-născut  apa totală este crescută;
• vârstnici  apa totală scade, țesutul adipos crește;
• obezi  apa totală scade.
 Medicamentele se pot distribui:
- numai intravascular - medicamente cu moleculă mare:
dextrani (înlocuitori de plasmă), heparina (anticoagulant inj.);
- în 2 spații (intravascular + intercelular) - diuretice osmotice tip
manitol, aminoglicozide tip gentamicină, peniciline tip
carbenicilina; anticorpii monoclonali (med. biologice) -
acționează pe receptorii de pe membrana celulelor, fără a intra
în acestea;
- în toate cele 3 spații - majoritatea medicamentelor.
b) Tipurile de distribuire în țesuturi

- uniformă  în toate țesuturile, ex: alcool, narcotice;

- selectivă  în anumite țesuturi, ex: iod în tiroidă, fier în
sistemul reticulohistocitar, calciu și fosfor în oase, tetraciclina în
oase și dinți, arsen și mercur în piele și păr, digoxina în
miocard, bifosfonații în oase.
- bifazică  distribuire rapidă în SNC, apoi redistribuire cu
stocare în țesutul adipos, ex: substanțe foarte lipofile (narcotice).

Consecința  latență și durată ultrascurte, iar

medicamentul mai rămâne în organism după ce efectul a
încetat.
• Parametrul cantitativ al distribuției este volumul de distribuție
aparent (VD)
VD = D/Co
D = doza administrată
Co = concentrația dozată în plasmă imediat după administrarea i.v. în bolus

VD = spațiul (volumul) în care substanța este distribuită uniform,

în aceeași concentrație cu concentrația din sânge (ca și când
organismul ar fi un singur compartiment ).

Utilitate – în funcție de valoarea VD , se poate ști în câte spații

hidrice se distribuie un medicament în organism.
VD – este un volum aparent și diferă mult de cel real în diferite
situații, când substanța medicamentoasă se leagă în procent
mare de proteinele plasmatice sau de proteinele tisulare.
ex : ► dacă medicamentul se leagă în procent mare de proteinele
plasmatice → Co foarte mare → VD foarte mic
(VD aparent << VD real )

Fenilbutazona  se leagă 98%, VD aparent =7-8 litri → se distribuie

intravascular și puțin intercelular (fals – ea ajunge și intracelular!)

► dacă medicamentul se leagă în procent mare de proteinele

tisulare → Co foarte mic → VD foarte mare
(VD aparent >> VD real)

Digoxina  VD aparent – 500 litri - volum mult mai mare decât volumul total
de apă din organism.
 • Aspecte particulare ale distribuției
I. CIRCUITUL ENTERO – HEPATIC
Per os

STOMAC

VEZICA
INTESTIN BILIARĂ

Alte căi Circulația

Absorbție CIRCUIT Eliminare
de adm. sistemică
(ex. intrarectal) E-H prin bilă

SÂNGE VENOS DIN FICAT

SISTEMUL PORT-HEPATIC
 Medicamentele administrate p.o. sau pe alte căi ajung la ficat
și se pot elimina prin bilă în duoden, de unde pot fi reabsorbite
ex: antibiotice (rifampicina, eritromicina, tetraciclina)

Consecințe :

►Fcin – scade eliminarea, crește t1/2

►Fdin – creșterea duratei și intensității acțiunii
►Ftox – efecte adverse când eliminarea biliară este întârziată
(ex . rifampicina – efecte toxice hepatice)
►Fter – utilitatea antibioticelor în infecții biliare
II. CIRCUITUL ENTERO-GASTRIC
Per os

STOMAC

INTESTIN
Eliminare
prin CIRCUIT Absorbție
mucoasa E-G Alte căi de adm.
gastrică SISTEM PORT (ex. intrarectal)

FICAT

CIRCULAȚIA
GENERALĂ Alte căi de adm.
(ex. intravenos)
 Circuitul enterogastric se poate manifesta pentru
substanțele bazice, lipofile, administrate p.o. sau pe alte
căi care în sânge se află în procent mare sub formă
nedisociată și pot difuza prin mucoasa gastrică în
lumenul gastric, unde disociază și se acumulează
ex: alcaloizi (morfina, atropina)

Observație: ►în intoxicații cu alcaloizi (morfina) se poate

scurtcircuita circuitul entero-gastric prin spălături gastrice
→ împiedicarea reabsorbției
 4. FIXAREA ÎN ȚESUTURI
poate fi: - reversibilă
- ireversibilă (mult mai rar)

Locuri posibile de stocare:

a) Țesutul adipos
b) Proteinele tisulare și/sau plasmatice
c) Substraturile receptoare
a) Fixarea în țesutul adipos - pentru medicamente lipofile
ex: - la administrarea cutanată, unele substanțe sunt stocate
în țesutul adipos;
- narcoticele se stochează în țesutul adipos, care
funcționează ca rezervor (substanțele există în organism deși
efectul a dispărut).
b.1.) Fixarea pe proteinele tisulare – este în funcție de afinitate
ex. 1: ● aminoglicozide tip streptomicină, se fixează și se
depozitează în cortexul renal → etapa de eliminare renală are
2 faze și 2 timpi de înjumătățire:
► faza β cu t1/2 scurt (1,5-2 ore);
► faza γ de eliminare tardivă, cu t1/2 lung de 50-120 ore, responsabilă
de nefrotoxicitate
 ex. 2: ● antimalaricele – se leagă la nivelul nucleului de
nucleoproteine (mepacrina în ficat, clorochina în iris)  în
accesele de malarie se vor administra doze de atac foarte
mari, urmate de doze de întreținere

ex. 3: ● As și Hg – se fixează aproape ireversibil la

nivelul pielii și al fanerelor (unghii, păr)  probe legale mulți
ani după moarte. Cazuri celebre ale istoriei:

► Napoleon prezenta urme de As în păr după 150 de ani;

► Mozart - posibilă intoxicație cu Hg, manifestând un
comportament maniacal în ultimii ani de viață.
b.2.) Legarea de proteinele plasmatice în procent mare
(> 95%) este considerată o formă de stocare a medicamentului
în organism

c) Fixarea pe substraturi receptoare

• Bifosfonații – stocare în os, inhibă resorbția osoasă indusă
de osteclaste
• Anumite medicamente pot avea o afinitate foarte mare
pentru substraturi enzimatice de la nivelul locului de acțiune
→ efect de lungă durată.
Ex: PSmim indirecte, anticolinesterazicele, din grupa
derivaților organofosforici – legare ireversibilă.