ANOMALII

CROMOZOMIALE
 TIPURI
 MECANISME DE PRODUCERE
 CONSECINŢE
 DIAGNOSTIC
 PROFILAXIE
 Anomalii cromozomale

Numerice
Numerice Structurale
Structurale

Poliploidii
Poliploidii Aneuploidii
Aneuploidii Neechilibrate
Neechilibrate Echilibrate
Echilibrate

Deleţii – del Inversii – inv

Tetraploidii – 4n Monosomii – 45,X Duplicaţii
Deleţii ––del
dup
Inversii – inv
Translocaţii –t
Tetraploidii
Triploidii ––3n4n Monosomii
Trisomii – 47,XXY–47,XX,+21
45,X Izocromozom– i, iso
Duplicaţii – dup
Translocaţii –t
Cromozomi
Izocromozom– inelari -r
i, iso Translocaţii robertsoniene - rob
Triploidii – 3n Trisomii – 47,XXY 47,XX,+21 Cromozomi inelari - r Translocaţii robertsoniene - rob

ANOMALII DE DOZAJ GENIC (+/- MATERIAL GENETIC)

 Anomalii cromozomiale
de număr şi de structură
Constituţionale (~0,83%
nn; >8% sarcini)

Neechilibrate Echilibrate (0,43%) –

fenotip normal +
(0,4%) – fenotip tulburări de
anormal reproducere
 Purtătorul de t 9/22 – MLC
În regiunea H – protooncogena ABL
Mecanisme de producere a
poliploidiilor

Erori de Erori de
fecundaţie meioză
 MECANIZMELE DE PRODUCERE ALE
ANEUPLOIDIILOR

ACCIDENT în cursul:

FORMĂRII CELULELOR PRIMELOR

SEXUALE LA UNUL DIN DIVIZIUNI ALE
PĂRINŢI ZIGOTULUI
 NEDISJUNCŢIA MEIOTICĂ

• Maternă  92% din trisomiile 21

• Paternă  100% 47,XYY; 70% 45,X sau
47,XXY
• Cauze ???
– Factorii externi nu au nici un rol !!!
– Efectul vârstei materne (sinapsa prelungită a
cromozomilor omologi) – parţial !!! (75% din
copii cu s.Down se nasc din mame tinere)
 ABERAŢIILE CROMOZOMIALE =
ANOMALIILE CROMOZOMIALE DE
STRUCTURĂ

Acţiunea clastrogenă a unor
agenţi chimici, fizici sau virusuri
în timpul replicării ADN -
determină rupturi în ambele
catene ale ADN urmate de
reunirea anormală a
fragmentelor cromozomice;
Cauze:
Existenţa unor Conjugarea anormală
situsuri fragile pe a crs în timpul PI
anumiţi crs - meiotice cu crossing-
over inegal.
rupturi specifice;
 Mecanismele de producere ale
aberaţiilor cromozomiale

Ruperea crs în unul sau

două puncte urmată de:
●
Pierderea fragmentului crs – del, r;
●
Inversia fragmentului crs – inv;
●
Inserţia pe alt crs – t rec şi t nerec;
●
Crossing-over inegal – del şi dup;
●
Ruperea a doi crs G sau D în regiunea centr şi unirea lor – rob;
●
Clivarea transversală a centromerului – ip sau iq.
 Deleţie (del)

Terminală Interstişială
 Inversie (inv)

Paracentrică Pericentrică
 Translocaţii (t)

Reciprocă Cu inserţie Robertsoniană

(rob)
46,XX,del(1)(q23.1q31.2)

46,XY,t(9;22)(q12;q13)

46,XY,t(9;22)(q12q14;q12)

45,XX,rob21/13

46,XX,rob21/13
 Alte aberaţii cromozomale

Crossing-over inegal – Cromozom inelar Izocromozom

duplicaţie (dup) (r) (i, iso)
Consecinţele translocaţiei robertsonieine t(13q21q)
 SINDROMUL DOWN SAU
TRISOMIA 21
• John Langdon Down – 1866; Jerome Lejeune – 1959 
trisomia 21.
• Incidenţa  1:700 nn;
• Simptomatologia  aspect fenotipic caracteristic>
– hipotonie musculară, hiperlaxitate articulară şi hiporeflexie
nervoasă.
– dismorfie cranio-facială sugestivă.
– mâinile sunt scurte şi late, clinodactilie deget V şi, frecvent, pliu
simian;
– inconstant, malformaţii viscerale (defecte cardiace, atrezie
duodenală, imperforaţie anală).
– Întârziere dezvoltare psiho-motorie / RM (QI - variază între 20
şi 85).
Anomalii dentare în sindromul Down

Anomalii Patologii
dentare dentare
●
Dinți mici
●
Boli paradontare severe
●
Incidență redusă a
●
Hipodonția cariilor
●
Adonția parțială
●
Risc pentru infecții
●
Bruxism
●
Erupere tardivă ●
Traume dentare
Anomalii dentare în sindromul Down

Gingivitis of the Tooth decay and

anterior teeth gingival inflammation
SINDROMUL DOWN SAU TRISOMIA 21
 ANALIZA CITOGENETICĂ
în s. Down
• trisomie liberă şi omogenă (92-95%);
• trisomie 21 liberă în mozaic cromozomic (47/46) (2-3%
din cazuri);
• trisomie 21 prin translocaţie Robertsoniană neechilibrată
– între cromozomul 21 şi un alt cromozom acrocentric –
(4-5% din cazuri);
– frecvent t(21q;14q), mai rar t(21q;22q) sau
t(21q;21q);
• t(21q;Dq) sunt moştenite în 50% cazuri, cel mai adesea
de la mamă;
• t(21q;Gq) sunt de obicei de novo.

!!! în aceste cazuri se va face cariotipul ambilor părinţi

 18

16

14 Risk for
Down
12 syndrome
Trisomy 21/1,000

10

8
births

15 20 40 >44
2 30 35
Maternal age
5
 35

30
Maternal age and
Percentage of clinically recognized

trisomic
25 conceptions

15

10
pregnancies

15 16 18 20 22 24 26 28 30 32 34 36 38 40 ≥42

Maternal age
(b)
 Identificarea numărului de
cromosomi 21 în nucleii
interfazici prin metoda FISH

46,XX 47,XX,+21

Cariotipul obţinut prin

bandare G a unei femei
cu sindrom Down
Carotipuri posibile în s. Down

• 47,XX,+21
• 47,XY,+21
• 46,XX / 47,XX,+21
• 46,XY / 47,XY,+21
• 46,XX,rob(21;21)
• 46,XY,rob(21;14)
• 46,XY, i (21q)
• etc
 SINDROAMELE CU ANOMALII
ALE CROMOZOMILOR SEXUALI
• Anomaliile cromozomilor sexuali – au o
incidenţă globală de:
– 1 la 400 nn sex masculin (47,XXY; 47,XYY)
– 1 la 650 nn sex femenin (45,X; 47,XXX)
• Fenotipuri mai puţin severe; se asociază frecvent
cu:
– întârziere în dezvoltarea pubertară,
– disgenezii gonadice (amenoreea primară-secundară;
azoospermia)
– sterilitate.
 SINDROMUL TURNER

• Disgenezie gonadică  monosomia X,

comletă sau parţială; omogenă sau în
mozaic:
45,X; 46,XX/45,X; 46,X,i(Xp); 46,X,i(Xq);
46,X,Xp-; 46,X,Xq-; 46,X,rX...
• 2% din concepţii, dar este letală în 95%
din cazuri,
• 1/2500-1/3000 din nou-născuţi de sex
feminin.
 Analiza citogenetică este decisivă
pentru diagnosticul s.Turner

• Testul cromatinei X este negativ; testul

cromatinei X= test screening simplu şi ieftin
• Examenul cromozomial – esenţial pentru
diagnostic de certitudine.
• monosomie X omogenă (50-60%)  ND paternă
(70%);
• mozaicuri 45,X/46,XX ş.a.(25%);
• anomalii structură cromozom X: isocromozomi,
deleţii, inelari.
 Evoluţie şi prognostic în s. Turner
• Depistarea precoce – permite folosirea unei terapii
eficace:
• hormon de creştere (se câştigă 6-10 cm la talia
finală),
• prepubertar, cu estrogeni, corijează deficitul de
sexualizare fenotipică.
• probleme deosebite pun copiii cu sindrom Turner care
au malformaţii cardiace sau renale – complicaţii.
• Ulterior: tiroidite autoimune, HTA, obezitate şi DZID.
• sterilitate
• Inserţia socială este de obicei bună, viaţa de familie
este posibilă.
 SINDROMUL KLINEFELTER
(47,XXY)
• Incidenţă  1 la 1000 nn de sex masculin (probabil 1/600)
• Diagnosticul clinic este posibil doar postpubertar.
• multe cazuri nu sunt diagnosticate – modificări fenotipice reduse.
• talia creşte, pe seama membrelor inferioare.
• Penisul se dezvoltă, de obicei, normal şi funcţia sexuală este
normală.
• Testiculele rămân mici (sub 3 cm x 1.5 cm), fermi, nedureroşi la
palpare („disociaţie peno-orhitică”).
Ginecomastia

Secţiune prin testicul

la pacient cu s.
Klinefelter - Secţiune prin testicul
azoospermia normal
 SINDROMUL KLINEFELTER
(47,XXY)
 datorită disgeneziei gonadice:
– absenţa spermatogenezei – sterilitate primară şi definitivă;
– absenţa testoteron  caracterele sexuale secundare slab
dezvoltate + valori crescute FSH şi LH.
 În circa 30% din cazuri apare ginecomastia
 Dezvoltarea intelectuală este aproape normală
 Speranţa de viaţă este normală. Pot apărea probleme de
adaptare socială şi tulburări de comportament.
 Analiza citogenetică: cromatina X= pozitivă
 47,XXY (85%),
 mozaicuri 46,XY/47,XXY sau polisomii XY (48, XXXY,
49,XXXXY) – 13%;
 un fenotip asemănător au şi „bărbaţii XX”.
 SINDROAMELE CU MICRODELEŢII ŞI
MICRODUPLICAŢII CROMOZOMIALE
Sindromul Anomalia crs Manifestări clinice majore

Cri-du- 5p- Sindrom plurimalformativ congenital:

chat microcefalie, deficienţă mintală,
hipertelorizm, epicant, fante palpebtale de
tip antimongolian, ţipăt specific datorat
malformaţiilor laringelui, malformaţii
viscerale şi scheletice.
Wolf 4p- Sindrom plurimalformativ congenital:
Hirschhorn microcefalie, hipotrofie staturo-ponderală,
dismorfie facială caracteristică, malformaţii
cardiace grave, retard mintal sever.
Prader – del (15)(q11-q13) Hipotonie neonatală, dismorfie craniofacială
Willi crs patern caracteristică, obezitate, hipogonadism,
retard mintal moderat, tulburări de
comportament.
 SINDROAMELE CU MICRODELEŢII ŞI
MICRODUPLICAŢII CROMOZOMIALE
Sindromul Anomalia Manifestări clinice majore
cromozomică

Angelman del (15)(q11-q13), Microcefalie, retard mintal sever, tulburări

crs matern de mers şi echilibru, absenţa vorbirii,
tulburări de comportament

Williams Del (7) (q11.23) Dismorfie facială caracteristică, stenoză

aortică, laxitate articulară, hipostatură,
retard mintal, dereglări psihice

Velo Del 22(q11.2) sau Dispicătură palatină, malformaţii

cardio- Del 10(p13) cardiace, dismorfie facială
facial caracteristică, hipoplazia paratiroidei şi
DiGeorge timusului.
46,XY, 15q- 46,XX, 15q-

Sindrom Prader-Willy Sindrom Angelman

 INDICAŢIILE ANALIZEI CROMOZOMILOR
UMANI
• (1) Copiii cu anomalii congenitale multiple (minore/majore) asociate cu:
– tulburări de creştere prenatală,
– întârziere în dezvoltarea psiho-motorie postnatală,
– anamneza familială – tulburări reproducere.
• (2) Debilităţi mintale (indiferent de grad) de cauze nedeterminate şi/sau
tulburări de comportament –  asociate cu:
– dismorfie facială,
– anamneză familială pozitivă – teste pentru X fragil).
• (3) Dacă în situaţiile (1),(2) se identifică o anomalie de structură
neechilibrată (monosomie sau trisomie parţială) se va studia cariotipul.
– părinţilor  anomaliile cromozomială echilibrată;
– rudelor gr.I
• (4) Stări intersexuale, pentru stabilirea sexului genetic (XX sau XY) sau
anomalii ale cromozomilor sexuali.
• (5) Tulburări de dezvoltare pubertară  semne de disgenezie gonadică:
– spermogramă anormală (azo- sau oligospermie)
– amenoree primară sau amenoree secundară precoce.
 INDICAŢIILE ANALIZEI
CROMOZOMILOR UMANI
 Cupluri cu tulburări de reproducere
 Hemopatiile maligne,
 Sindroame cu instabilitate cromozomică (sindromul Bloom, anemia
Fanconi, sindromul Nijmegen, sindromul ICF ş.a).
 Depistarea efectului mutagen al expunerii profesionale sau
accidentale la radiaţii ionizante şi unele substanţe chimice
(clastogene).
 În DIAGNOSTICUL PRENATAL, studiul cromozomilor în celulele fetale
este indicat la femeile gravide.
– peste 35 de ani;
– unul din părinţi are o anomalie cromozomică echilibrată;
– copil cu o anomalie cromozomică de novo (deşi cariotipul părinţilor
este normal este posibil un mozaicism gonadic prenatal);
– semne ecografice de alarmă
– pentru stabilirea sexului genetic, în cazul mamelor purtătoare de
mutaţii recesive gonosomale
 TESTUL CROMATINEI SEXUALE
• oferă informaţii privind numărul cromozomilor sexuali stabilirea
sexului genetic (XX sau XY), a unor anomalii nr. cromozomi sexuali.
• test simplu, ieftin şi util în practică, în situaţii clinice bine definite.
• Diagnosticul final va fi pus însă numai prin analiza cromozomică.
• Testul cromatinei X se recomandă, în prezent, în două situaţii
frecvente:
– o anomalie a organelor genitale externe (hipospadias testiculi
necoborâţi congenital, micropenis etc) sau o stare intersexuală
evidentă; cromatina sexuală va permite stabilirea sexului genetic.
– Semne clinice care ar putea evoca fenotipul unor disgenezii
gonadice (în special 45,X sau 47,XXY):
– la fete:
• hipostatură proporţională;
• pubertate întârziată, caractere sexuale secundare reduse,
• amenoree primară sau secundară precoce;
– la băieţi:
• talie înaltă, pe seama membrelor inferioare;
• caractere sexuale secundare reduse;
• ginecomastie,
• testicule mici.