07.07.

20
 Cea mai veche etiologie a cuvântul toxic –
egipteana- tako (distrugere, moarte).
 Grecii antici (elinii) prin toxicon înţelegeau
otravă.
 După Pliniu (sec. I e.n.) „toxicus“ (latin) derivă
de la taxus, un conifer ale cărui fructe erau
folosite pentru prepararea extractului toxic-
alcaloidul taxină).
 Galenus (sec. II e.n.) afirmă că „toxic este
orice lucru care poate altera organismul
nostru”.
07.07.20
Paracelsus (1493-1541)este
primul care face referire la
importanţa relaţiei doză –
efect:
“Toate substanţele sunt
toxice, nu există nici una
care să nu fie toxică.
Numai doza diferenţiază
otrava de remediu.

„Sola dosis facit venenum”

 Toxicitatea nu este o proprietate intrinsecă a
substanţei toxice sau potenţial toxice, ci
reprezinta răspunsul dat de organismul viu
care vine în contact cu acesta.
 Efectul toxic este identificat/ cuantificat la

nivelul întregului organism, al unui ţesut sau

organ ţintă, sau la nivel celular sau chiar
molecular.
 Asemănarea între toxic şi medicament a fost

intuită chiar de către grecii, care foloseau şi

termenul de pharmakon - înţelegând prin
acesta şi medicament şi substanţă toxică.

07.07.20
 Relaţia medicament – otravă este definită de
către Gerolamo Mercuriale (1530 – 1606):
„otrava este un medicament mortal”.
 Toxicul - orice factor (de natură chimică,

fizică sau chiar psihică) care are tendinţa să

rupă echilibrul între organism şi mediu
 Medicamentul este factorul capabil să

restabilească acest echilibru

07.07.20
 Diferite criterii:
 In funcţie de starea de agregare:

◦ toxici gazoşi
◦ toxici lichizi
◦ toxici solizi
 După provenienţă (origine, natură):
◦ toxici minerali
◦ toxici organici naturali: vegetali sau animali
◦ toxici organici de semisinteză şi sinteză.
 Ogier şi Kohn-Abrest criteriul analitic: vezi LP

07.07.20
07.07.20
07.07.20
Crimele (otrăviri criminale)- dominant supraacute
sau acute, rar intoxicaţii lente, cronice
Sinuciderile (auto–otrăviri)-medicamente (benzo-

diazepine, barbiturice, antidepresive, neuroleptice;

aspirina).

!! Unii se sinucid fiind în semicunoştinţă de cauză:

toxicomanii care îşi administrează supradoze ne-
maifiind mulţumiţi de „trăirile“ oferite de dozele de
„croazieră“

07.07.20
 Toxicomaniile

Etimologic- mania (nebunia) toxicului.

O formă de intoxicaţie cronică instalată prin
autoadministrarea repetată a unor sub. psihoactive
care generează euforie, stupefacţie asemănătoare
celei de la instalarea narcozei sau halucinaţii, adică
în general o stare de satisfacţie (cel puţin în faza
iniţială), ceea ce explică instalarea dependenţei
(psihică + fizică) faţă de drogul respectiv.
Droguri naturale -opiu, haşiş/marijuana, frunze de
coca)
Substanţe naturale pure (morfina), de semisinteză
(heroina) , sinteză (LSD, STP, MDMA),
…….chiar clei de lipit, coji de banane, solvenţi (eterul
etilic, esteri organici).

07.07.20
 În1970 OMS defineşte dependenţa faţă de
euforizante şi halucinogene ca fiind „o stare
psihică şi uneori fizică, care rezultă din
interacţiunea unui organism viu şi o substanţă
chimică, fie ea şi un medicament, care include
întotdeauna o compulsiune (dorinţă irezisti-
bilă) de a lua substanţa continuu sau periodic
în scopul obţinerii efectelor sale psihice şi
uneori al evitării disconfortului şi neplăcerii
legate de privare“.

07.07.20
 Obişnuinţa s-ar putea defini ca „setea“
(„craving“) psihologică pentru efectele produ-
se prin administrarea drogului.
 Dependenţa psihologică (psihică )
 Dependenţa fiziologică (fizică)
 Sindromul de retragere este definit ca un

grup de simptome de încadrare şi grad de

severitate variabile, care au loc la încetarea
sau reducerea dozei a unei substanţe
psihoactive, ce a fost luată în mod repetat,
obişnuit, pe o perioadă îndelungată şi/sau în
doze înalte
07.07.20
 Dintre toate drogurile opiaceele dau triada
caracteristică pentru o toxicomanie:
dependenţa psihică, dependenţa fizică şi
toleranţa.
 Derivaţii barbiturici şi alcoolul produc aceeaşi

triadă de consecinţe dar la doze superioare

celor terapeutice; în plus sindromul de
abstinenţă are alte manifestări.
 În cazul cocainei şi LSD există numai
dependenţă psihică şi toleranţă
(!!! cocainomanii suportă doze mari de drog, cu
mult mai mari decât doza letală pentru
această substanţă).

07.07.20
 !!! nu este o intoxicaţie în sensul strict al
cuvântului, întrucât, de regulă, se practică la
intervale relativ mari de timp, în timpul
diverselor competiţii sportive, cu scopul de
îmbunătăţire a performanţele.
 Asemănător este administrarea
cafeină/amfetamină, care produc „trezire
corticală” dându-le senzaţia de forţă şi
energie; !!!!! amfetaminomania.

07.07.20
Substanţele folosite:
analgezice (salicilaţi, procaină,
fenilbutazonă, morfină)
amine simpatomimetice (amfetamine,
efedrină, pseudoefedrină)
 analeptice (nicetamida, pentetrazol)
antidepresive (imipramina, cocaină etc.)
 stimulante xantice (cafeină, teofilină),
hormoni steroizi anabolizanţi
…..mai noi EPO

07.07.20
 După exaltarea temporară a unor funcţii vitale
ale organismului (special SNC) urmeză o
„cădere” la o cotă a posibilităţilor de efort atât
fizic cît şi intelectual mai mică decât cea iniţială.
 Alternanţa acestor stări (up-down) produce în
timp dereglări atât metabolice cât şi nervoase
care fac ca individul să semene cu un
toxicoman la începutul dependenţei.
07.07.20
 In timpul contracţiei (efort fizic):
◦ muşchiul transformă energia chimică (rezultată din
glicoliză) în lucru mecanic şi căldură.
◦ Glicemia ↓, se formează acid lactic ↑ si → acidoza cu
hipoxie tisulară
◦ Are loc degajarea excesivă de căldură.

 Substanţele dopante cresc eficienţa mecanică

a muşchiului, cu întârzierea apariţiei semnelor
de oboseală şi asigură o mai bună adaptare la
efort a vaselor sanguine.

07.07.20
 N.B: in condiţii de efort fizic+ temperatură
excesivă toxicitatea substanţelor creşte în mod
neaşteptat;
◦ ex. amfetaminomanii suportă doze de până la 1700
mg/zi fără manifestări evidente, dar exista cazuri de
decese la sportivi dopati la doze mult inferioare
acestora (50 – 60 mg amfetamină).

 Sportivii care practică dopingul au un regim

alimentar care, predispunând la alcaloză,
preîntâmpină acidoza metabolică.

07.07.20
 !!!! nu sunt intoxicaţii propriu-zise
 „Victima” simulează unele simptome de

otrăvire, completează uneori cu semne,

sugereaza sinuciderea.

07.07.20
Intoxicaţii accidentale propriu-zise- de obicei acute
 Consecinţa neatenţiei, neştiinţei, imprudenţei:

! eliberare BaS în loc de BaSO 4 (barium sulfidum -

barium sulfuricum) sau de KClO 3 în loc de KCl
(kalium chloricum -kalium chloratum).
 Etichetarea incorecta/ lipsa etichetarii produce

intoxicaţii grave /mortale prin confundarea

băuturi lor alcoolice cu soluţii de HgCl2 (sublimat
coroziv), H2SO4, KOH, NaOH, verde de Paris
 Intoxicaţiile acute cu CO– cauzate de arderea

incompletă a combustibililor în instalaţii şi sobe

cu tiraj defectuos.
07.07.20
 Dominant de tip cronic şi se întâlnesc mai ales în
industria metalurgică şi chimică.
 Bolile profesionale - benzenismul (benzen),
saturnismul (Pb), hidrargirismul (Hg), manganismul
(Mn), silicoza (SiO2), antracoza (praful de cărbune),
berilioza (Be), baritoza (Ba)
 Cancer profesional: beriliu, hidrocarburi aromatice
cu minimum 4 nuclee condensate, dicromaţi,
coloranţi azoici etc.
 Intoxicaţiile de proximitate/vecinătate/ la distanta:
saturnismul, berilioza sau fluoroza (situaţii tipice
de prin colportarea toxicului prin aer dar uneori
chiar prin hainele contaminate)
 Pneumoconiozele (silicoza, antracoza)
07.07.20
 Ca şi cele profesionale, şi aceste intoxicaţii
sunt în majoritate cronice.
 Erori diferentiate:

Medic -farmacist - bolnav

07.07.20
◦ prin prescrierea unor substanţe active sau
indicarea unei posologii care ar presupune
depăşirea dozelor maxime terapeutice; ! „sic
volo”
◦prin prescrierea de medicamente cu acelaşi
loc de acţiune (sinergism de adiţie) sau de
principii active care se potenţează reciproc
◦prin prescrierea unor medicamente fără a lua
în seamă că starea patologică (IH, IR) a
pacientului care ar putea influenţa cinetici
medicamentului (ADME)

07.07.20
◦ prin nedescifrarea corectă a reţetei, urmată
de eliberarea unei substanţe active sau a
unui medicament în locul altora
◦ eliberarea unui medicament de uz extern
fără etichetă corespunzătoare sau a unuia
de uz intern;
◦ realizarea unui preparat necorespunzător
tehnic (neomogen) care nu permite
pacientului administrarea de doze egale (ex.
emulsia de bromoform);
◦ confundarea unor substanţe active;

07.07.20
 ◦ supradozări autodidacte;
◦ automedicaţie;
◦ polifarmacie (polipragmazie);
◦ confuzii privind calea de administrare sau chiar
medicamentul (în cazuri de semisenilitate).

 !!! administrarea IMAO ambulatoriu +

alimentele şi băuturile conţinând amine
presoare precum tiramina (bere, vin,
ciocolată), mezeluri, brânzeturi fermentate,
heringi etc.; triada - pusee de HTA
paroxistică cu hipertermie şi risc de
hemoragie cerebrală
07.07.20
(1) Consumarea unor produse alimentare principial
comestibile
◦ produse vegetale conţinând reziduuri de pesticide în
concentraţii peste normele admise(MRL);
◦ conserve având staniu sau stibiu
◦ produse conţinând aditivi neavizaţi
◦ sâmburi de prune, cireşe, piersici, zarzăre, migdale amare
- hidroliza glicozizilor cianogenetici
◦ alimente infestate cu aflatoxine (aflatoxina B1 -cancerigen
hepatic), ochratoxine (neurotoxice), tricotecene, patulina
(din unele sucuri de mere) care manifestă neurotoxicitate
etc.

07.07.20
 confundarea unor plante otrăvitoare cu unele
comestibile (rădăcina de cucută cu cea de
pătrunjel, bacele de beladona confundate cu
cireşele, ciupercile din genul Amanita cu ciuperca
„de gunoi”)
substituirea mazării comestibile cu cea furajeră
(aceasta produce neurolatirism- manifestă prin
paraplegia spasmodică a membrelor inferioare);
consumarea cărnii de peşti veninoşi
(ichtiosarcotoxism)
consumarea de moluşte -intoxicaţia numită
mitilotoxism.
07.07.20
Intoxicaţia supraacută -pătrunderea unei
cantităţi mari de toxic (inhalare); simptomele
apar rapid, sunt violente şi de tip apoplectic, iar
moartea se instalează rapid (2 – 3 minute)
HCN, H2S, AsH3, compuşii oxigenaţi ai As.

07.07.20
Intoxicaţia acută -pătrunderea unei cantităţi
relativ mari, de regulă o singură dată, şi ale
cărei simptome debutează în câteva minute
până la două ore şi sunt violente şi alarmante
(fără a fi în general brutale);
 moartea – se instalează în general într-un
interval mergând de la 2 -24 h sau chiar 48 h.

07.07.20
 Intoxicaţia cronică -pătrunderii repetate a
unor cantităţi mici, cu debutul simpt. tardiv
(zile-ani); simptomele nu sunt alarmante, de
multe ori insidioase şi sugerând o patologie
medicală, iar tratamentul este trenant şi de
multe ori puţin eficient, datorită existentei
unor leziuni morfofuncţionale şi dereglări
biochimice greu reversibile sau chiar
ireversibile;
 !!! În cazul toxicilor care acţionează după legea
„totul sau nimic” (stricnina, HCN etc.) acest tip
de intoxicaţie nu este descris.

07.07.20
„Intoxicaţia cu întârziere”-intoxicaţie
cianhidrică produsă de sâmburii de caise,
zarzăre, piersici (glicozizii cianogenetici-
amigdalina) se declanşează după mai mult
de o oră

07.07.20
(1) Confundarea unei boli cu o intoxicaţie sau
otrăvire
 uremia (la apogeu) cu intoxicaţia cu opiu;
 ocluzia intestinală sau apendicita cu
saturnismul;
 holera cu otrăvirea cu compuşi oxigenaţi ai
arsenului
 purpura infecţioasă (caracterizată prin erupţii
hemoragice ale mucoaselor sau la nivelul pielii,
numite peteşii, trombocitopenie) cu intoxicaţia
dată de benzen;
 tetanosul cu otrăvirea cu stricnină;
 icterul cu intoxicaţia dată de fosfor sau acid
picric.
07.07.20
(2) Confundarea intoxicaţiilor între
ele
 „beţia” din oxicarbonism cu beţia etilică sau
sulfocarbonică
 intoxicaţia sau otrăvirea cu compuşi cu
arsen, confundată cu o intoxicaţie de tip
alimentar, botulismul
 intoxicaţia cu nitriţi, confundată cu
botulismul

07.07.20
 Toxicitate locala
- efectele la locul de contact
- efectul iritativ, coroziv cutanat, la nivelul
ochilor si altor mucoase(GI tract, tract
respirator)
 Toxicitate sistemica

efectele la nivelul organelor tinta/tesuturilor

tinta (ficat, rinichi, SNC)
efectele apar dupa ADM

07.07.20
 Teste standard conform ghidurilor GLP
- modele animale
- ghiduri OECD sau asemanatoare (ICH, EMA/CHMP)
 Calitate, transabilitate, reproductibilitate

 Identificarea efectelor critice si organelor tinta

 Evaluarea doza- raspuns

 Identificarea NOAEL (No Observed Adverse Effect Level) in

studiul cheie

N.B devierea de la ghiduri este posibila

07.07.20
 !!!! Aceiasi cale de administrare ca la om
 Soarece, sobolan
- Semne clinice, durata/moment, modificari ale greutatii
- 14 zile urmarire dupa adm. (letalitatea= endopoint)
 Clasicul DL50- 100 animale, 2 specii; o doza/n-24 ore
- letalitatea, considerente etice, OECD 401 abolit !(3R)
 Noi metode(ghiduri)
- OECD 420, 423, 425
- doze fixe (up/down) Informatii limitate ???
Organ tinta ??
Clasificare, etichetare (GHS-CLP)
GHS- the Global Harmonized System of Classification and Labelling of
Chemicals
07.07.20
07.07.20
 401 Acute Oral Toxicity (Deleted Guideline, 20th December
2002)
 402 Acute Dermal Toxicity (Updated Guideline, 24th February
1987)
 403 Acute Inhalation Toxicity (Original Guideline,12th May 1981)
 420 Acute Oral Toxicity - Fixed Dose Method (Updated Guideline,
20th December 2001)
 423 Acute Oral toxicity - Acute Toxic Class Method (Updated
Guideline, 20th December 2001)
 425 Acute Oral Toxicity: Up-and-Down Procedure (Updated
Guideline, 20th December 2001)

07.07.20
 Scop: investigarea efectelor reversibile sau
permanente (care pot conduce chiar si la †)
induse de doze mici, administrate o perioada
indelungata
 Acumularea substante sau a metabolitilor
 Cumulul efectelor adverse (co-expunere)
 Evidentierea mecanismelor

compensatorii/aparare/reparare
 Efecte secundare (medicamente)

07.07.20
Scop: identificarea organ/tesut tinta+ efecte critice; stabilire
corelatie doza-efect; identificare NOAEL. Studiul eventualei
reversibilitati
Sobolan (soarce), caine
Durata: 14, 28 , 90 zile, > 12 luni(ghiduri)
Calea de administrare relevanta
Animale tinere
5-10 animale/sex/doza(rozatoare)
4 animale/sex/doza(non-rozatoare)
Alegerea dozelor: 3 doze + control
Cea mai mare doza: Maximum tolerate Dose
(MTD)- clara evidenta a toxicitatii, mortalitate
limitata (< 10%)
Administrarea: 1(2) ori/zi
Monitorizarea (individuala) a animalelor
PK/ADME- concentratii plasmatice, etc

07.07.20
 Observatii Patologie, histopatologie
-semne clinice(generale, de - greutatea organelor
comportament)
- organele tinta, efecte
-greutatea corporala
- examenul microscopic
- consum apa/alimente
- ECG, temperatura
Identificarea
 Investigatii de laborator Efectelor critice
- Hematologice(Hb, hematocrit) Organelor tinta
- Biochimie(glucoza, creatinina, AST, NOAEL, BMDL (LOAEL)
ALT) Severitatea efectelor
- Analiza urinei: pH, bilirubina, Doza-efect
proteine
Particularitati ale speciilor
 Cinetica Efectele reversibile

07.07.20
 407 Repeated Dose 28-day Oral Toxicity Study in Rodents
(Updated Guideline, adopted 3 October 2008)
 408 Repeated Dose 90-Day Oral Toxicity Study in Rodents (1998)
 409 Repeated Dose 90-Day Oral Toxicity Study in Non-Rodents
(1998)
 410 Repeated Dose Dermal Toxicity: 21/28-day Study
 412 Repeated Dose Inhalation Toxicity: 28-day or 14-day Study
(2009)
 413 Subchronic Inhalation Toxicity: 90-day Study (2009)
 422 Combined Repeated Dose Toxicity Study with the
Reproduction/Developmental Toxicity, Screening Test (1996)
 452 Chronic Toxicity Studies (2009)
 453 Combined Chronic Toxicity/Carcinogenicity Studies (2009)

07.07.20
 Elemente
comune cu TG
440 (Test
uterotrofic)

Hormoni

07.07.20
 Genotoxicitate
Modificari
permamente in
cantitatea sau
structura materialului
 Baterii standard(ICH, OECD) genetic (gene sau
cromozomi)
OECD TG 471-476, 483, 486-487
In vitro (testul Ames, aberatii cromozomiale)
In vivo (testul micronucleilor-afectarea cromozomilor din
maduva osoasa) soarece/sobolan

 Determinarea potentialului genotoxic(calitativ)

- nu potenta!
 Activare metabolica/deactivare
 Clasificare si etichetare (celule somatice/sexuale)
 Esential pentru evaluarea agentilor carcinogeni
- genotoxici; non-genotoxici(epigenetica)

07.07.20
 Caracteristicile tulpinilor Salmonella
typhimurium (TA 1537, 1538, 1531, etc):
 Wild- type (standard- 5 tulpini)
 Nu pot sintetiza Hys
 Foarte succeptibile/permeabile la agentii
mutageni;

Metodologie:
Control pozitiv(2-AF)
cu/fara activare metabolica
(+/- S9 mix)
Control negativ(vehicul)
Test calitativ

07.07.20
07.07.20
 Testul micronucleilor pozitiv:
 Fragmente de cromozomi (CLASTOGENIC)

datorate:
◦ Ruperii directe a ADN-ului
◦ Afectarii replicarii ADN
◦ Inhibitia sintezei AND
Cromozomi intregi (ANEUGENIC)- datorita afectarii
aparatului mitotic

07.07.20
 Testele conventionale (soarece, sobolan)
OECD TG 451 Studii de carcinogeneza(2009)
Nr. Animale: 50/sex/grup
Durata: 24 luni sau 20/sex/grup supravietuitori
Administrare: dieta, gavaj, apa
Nr. Dose/grup: > 3 doze, MTD
 Control “istoric”/data(specii, tulpina)

 Semne clinice (morbiditate/ mortalitate zilnica),

palpitatii, greutate corporala, variatia consumului

alimente/apa
 Examen post-mortem(tip tumori, frecventa,

benigne/maligne, latenta, localizarea tumorilor)

07.07.20
 “Date suficiente “
– 2 sau mai multe studii independente pozitive
– un studiu pozitiv in care neoplamele maligne au o incidenta
neobisnuita, ca tip si localizare sau unde exista o evidenta solida a
existentei tumorilor in diverse tesuturi.
 “Date limitate”
– un singur studiu pozitiv, dar incertitudini legate de design,
interpretarea rezultatelor
- Doar tumori/leziuni benigne
- Doar efect de promotor la nivelul diferitelor tesuturi (nu si
initiator)
 “Date inadecvate”
- datele nu se pot interpreta sau nu exista
 “ Absenta actiunii cancerigene”
 - nu exista studii pozitive sau sunt negative pe 2 specii

07.07.20
1- Cancerigen la om
2A- Probabil cancerigen la om
 Evidenta limitata pe om sau suficienta pe animal
2B- Posibil cancerigen la om
 Evidenta umana limitata si mai putin decat suficienta pe
animale
 Date inadecvate pe om si evidenta suficienta pe animal
3- Neclasificabil
4- Probabil nu este cancerigen la om

07.07.20
 Fertilitatea/performanta reproductiva
◦ nr pui/nastere, supravietuirea
 Embriotoxicitatea/teratogeneza
◦ Efectele asupra embrionilor/fetusilor, malformatiile,
moartea
 Dezvoltarea pre si post-natala
◦ Afectarea functiilor organelor indusa in ultima etapa a
graviditatii
◦ Efectele asupra dezvoltarii (pana la adult)
 Comportament, functionalitate
 Studii pe mai multe generatii(fertilitate+ alte elemente de
toxicitate asupra reproducerii)
 EDC- endocrine- disrupting effects

07.07.20
 Variatie (Chahoud I. et al., 1999) = modificare
care apare in cadrul populatiei dar care nu
afecteaza supravietuirea sau sanatatea
 a 13-a pereche de coaste; “wavy ribs”
 Malformatie = modificare structurala

permanenta care afecteaza supravietuirea si

sanatatea speciei investigate
 Exencefalie, anoftalmie
 Vertebre/coaste sudate
 Absenta osificarii

07.07.20
Exencefalie

Cleft palate

07.07.20
 Sobolan (Iepure)
Fertilitatea (♀/♂)
Expunere inaintea reproducerii
pana la implantare (Ziua 5)
Dezvoltarea embrio-fetala,
Teratogeneza (♀)
Expunerea in timpul sarcinii, in
perioada de organogeneza
Ziua 6-15(sobolan); 6-18 (iepure)
Dezvoltarea pre si post-
natala
Expunerea in timpul ultimului
trimestru- pe perioada lactatiei; ♀,
pui
Observatii, elemente-cheie
• Fertilitatea, comportamentul in
timpul reproducerii
• Calitatea spermei(cantitativ,
motilitatea)
• Greutatea fetala, supravietuirea,
mortalitatea
•Malformatii
•Implantarea, pierderea pre – si post
implantare
•Dezvoltarea postnatal, pana la
maturarea sexuala- Ziua 21
postpartum
•Comportament, tulburari endocrine
07.07.20
 OECD 414. Prenatal Developmental Toxicity Study (2001)- investigheaza
malformatiile
 OECD 415. One-Generation Reproduction Toxicity Study (1983)

 OECD 416. Two-Generation Reproduction Toxicity Study (2001)-

fertilitatea, ciclul estral, spermatogeneza, dezvoltarea postnatala, maturarea

sexuala, modificari histopatologice
 OECD 421 Reproduction/Developmental Toxicity Screening Test (1995)

 OECD 422. Combined Repeated Dose Toxicity Study with the

 Reproduction/Developmental Toxicity Screening Test (1996)

– mai putine animale, expunere scurta (nu acopera complet spermatogeneza)

 OECD 426. Developmental Neurotoxicity Study (2007)

- Foarte extins, investigant efectele asupra puilor expusi in timpul gestatie pana la
lactatie; investigheaza efecte functionale/de comportament, evaluare
neuropatologica

07.07.20
 Determinarea efectelor critice/organelor tinta
 Determinarea curbei doza-raspuns
 Decelarea candidatelor pentru studii clinice

(medicamente novatoare)
 Parte integranta a evaluarilor de risc

07.07.20