FARMACOLOGIA

GENERALĂ
• Tatiana CHIRIAC asistent universitar
 Farmacologie
Generală

Farmacocinetica Farmacogenetica Farmacodinamia

FarmacoCinetic
FarmacoCineticaa general
generalăă
Ş
ŞII FarmacoGenetica
FarmacoGenetica

3
 Conținutul Lecției
• Definiții și discuții cu referire la parametrii
Farmacocinetici
• Factorii ce influențează :
* absorbția
* distribuția
* metabolismul
* excreția M
• Cum aceștea influențeaza efectul
terapeutic.
• Farmacogenetica

4
-
 FARMACOCINETICA
(PHARMACON – medicament, KINEO – a mişca)
este o parte a farmacologiei care studiză
procesele ce asigură mişcarea şi
transformarea M prin mediile biologice ale
organismului -mecanismele de absorbţie,
-distribuţie şi depozitare,
-biotransformare şi
-eliminare a M.
Procesele farmacocinetice schematic pot fi exprimate
în felul următor:
Doza medicamentului

Calea de administrare

absorbţia
Concentraţia plasmatică
a medicamentului
distribuţia

Concentraţia tisulară Concentraţia medicamentului

a medicamentului la locul de acţiune

biotransformarea eliminarea

metabolizarea hepatică căile de eliminare

şi tisulară a medicamentului
Farmacocinetica :termeni
• Calea de administrare
• Absorptia /Cp
• Distributia / Vd
• Metabolismul/Biotransformarea
• Legarea de Proteinele plasmatice
• Excretia /Clearance-ul
• T1/2 (Half-life)
• Toxicitatea, etc.....

8
-

Absorption
Distribution
Metabolism
Excretion
9
 Absorbţia
• Pentru a influenţa asupra
organismului medicamentele, ca
regulă, trebuie să treacă printr-un şir
de membrane biologice:
pielea,
mucoasele,
pereţii capilarelor,
structurile celulare.
 Absorption
depinde de calea de administrare
Distribution

Route

Parenteral
Enteral Topice
i/v
oral sublingual transdermal ocular

Absorption Absorption

Systemic circulation 11
Căile de administrare a medicamentelor
• Medicamentele pot fi introduse in organism
prin diverse căi de administrare, în
dependenţă de proprietăţile lor şi scopul
teapiei.
• Calea de administrare în mare măsură
determină viteza apariţiei efectului,
durata şi puterea lui, spectrul şi gradul
de exprimare a efectelor adverse.
• Şi în genere de calea de administrare în
mare măsură depinde = va ajunge
medicamentul la locul de acţiune sau nu ?
• Se deosebesc urmatoarele căi de administrare a medicamentelor:
Fără afectarea cutanată: Cu afectarea cutanată /
A. prin tubul digestiv (enterale) Parenterale:
orală (per os) A.intravasculare
sublinguală intravenosă
rectală intraarterială
intrabucală intracardiacă
B. topică B.extravasculare
cutanată intramusculară
oculară subcutnată
în ductul auditiv extern intrasternală
C. intracavitare C.intracavitare
inhalatorie intraperitoneală
intranazală intrapleurală
intrauretrală intrapericardiacă
intravaginală intraarticulară
intraventriculară
subarahnoidiană
ENTERAL ROUTS
A. ORAL
B. SUBLINGUAL

C. RECTAL
 Administrarea M pe cale orală
Avantajele:
• este cea mai comodă şi fiziologică cale de administrare pentru pacient
(din punct de vedere al autoadministrarii).
• este utilă pentru asigurarea unui tratament de durată.
• pot fi administrate cele mai diverse forme medicamentoase
(comprimate, pulberi, drajeuri, soluţii, emulsii, tincturi etc.).
• pot fi administrate medicamente cu acţiune iritantă.
Dezavantaje:
• nu este calea cea mai avantajoasă in cazul stărilor de urgenţă (efectul
apare mai lent comparativ cu administrarea intravenoasă).
• biodisponibilitatea medicamentelor este foarte variabilă (fiind
influenţată de aciditatea gastrică, enzimele digestive şi hepatice,
alimente, starea mucoasei
tubului digestiv şi activitatea peristaltismului etc).
• Nu este posibilă la pacieţi aflaţi în stări
comatoase, cu vomă, cu crize convulsive
şi la sugari.
 La administrarea sublinguală
efectul seinstalează rapid, substanţele
medicamentoase nimeresc direct în circuitul
sistemic evitând primul pasaj hepatic şi
influenţa asupra lor a enzimelor şi acidităţii
gastrice.
Un neajuns al acestei căi de administrare este
înghiţirea unei cantităţi mici de substanţă
medicamentoasă datprată salivaţiei
permanente.
 Pe cale rectală
se administrează substanţele în cazurile
imposibilităţii administrării lor pe cale perorală
(afecţiuni grave ale tubului digestiv, stări de
vomă, convulsii, comă)
Pe cale rectală, datorită vascularizării specifice a
aceste regiuni,substanţele medicamentoase
preponderent evită pasajul hepatic nimerind
direct în circuitul sistemic.
 Transdermal
- This route of
administration achieves
systemic effects by
application of drugs to the
skin, usually by using a
transdermal patch.
- Rate of absorption varies
markedly
- Eg., nitroglycerin
 Ocular
- Is used when a local
effect of a drug is
required

- Eg., clotrimazole,
atropine
 Inhalator
Se administrează M cu masa
molec. mică, solubile în
lipide, ușor penetrează
bariera alveolocapilară.
Efectul se instalează
rapid.

(aerosolii)
 Intranasal
- Through the nose

( desmopressin,
calcitonina)
 PARENTERAL routes

IV /
intravascular

IM /
intramuscular

SC /
subcutaneous
Routes of Drug Administration
Intrathecal,
intraventricular
- Introducing drugs directly
into the cerebrospinal
fluid / CSF
Eg., amphotericin B
• Injectabil sunt administrate substanţele
medicamentoase care nu se absorb sau se
descompun în tubul digestiv. Aceste cai de
administrare sunt utile în stările excepţionale
pentru acordarea unui ajutor de urgenţă. Toate
soluţiile preconizate administrării prin injecţie
trebuie sa corespundă următoarelor cerinţe:
• să fie sterile;
• să fie cât mai apropiate de izotonice;
• să fie apirogene;
• să posede un grad înalt de stabilitate.
La administrarea intravenoasă efectul apare
imediat. Este posibilă administrarea preparatelor în
stări de urgenţă şi inconştienţă. Este posibilă
administrarea a unor cantităţi mari de substanţă
medicamentoasă.
Nu se administrează intravenos:
- soluţiile uleioase (embolie grăsoasă),
- suspenziile (tromboză),
- soluţiile hipotone (hemoliză)
- Mai des apar reacţiile adverse.

Intramusular – se poate de administrat soluţiile

uleioase, suspenziile, soluţile hipotone.
Nu se adminitrează
- soluţiile hipertone (necroza ţesuturilor)
- soluţiile iritante.
Mecanismele de transport a M prin
membranele celulare:
1.Transportul simplu (pasiv) – are loc făra
utilizarea mecanismelor de transport şi fără consum
de energie.
La rândul său este divizat în: filtrare, difuziune simplă

2.Transportul specializat (activ) – care

decurge cu ajutorul mecanismelor de transport şi
uneori cu consum de energie.
este divizat în: difuziune facilitată,
difuziunea de schimb,
transportul activ,
pinocitoza.
1.Transportul simplu (pasiv)
• Filtrarea - trecerea cu apa, a
moleculelor de medicament (hidrosolobile
cu masă moleculară mică), prin porii
membranari, în direcţia gardientului de
concentraţie, fără utilizarea mecanismelor
de transport şi fără consumul de energie.
1.Transportul simplu (pasiv)

• Difuziunea simplă - trecerea

moleculelor de medicament
(liposolubile, neionizate) prin stratul
bilipidic membranar, în direcţia
gardientului de concentraţie, fără
utilizarea mecanismelor de transport
şi fără consumul de energie.
2.Transportul specializat (activ)

• Difuziunea facilitată - trecerea

moleculelor de medicament prin
stratul bilipidic membranar, în
direcţia gardientului de concentraţie,
cu utilizarea mecanismelor de
transport, dar fără consumul de
energie.
2.Transportul specializat (activ)

• Difuziunea de schimb -
transportul în celulă a unei substanţe,
iar din celulă a altei, folosind acelaş
sistem transportor.
2.Transportul specializat (activ)

• Transportul activ - trecerea

moleculelor de medicament (ionizate)
prin stratul bilipidic membranar, în
sens opus direcţiei gardientului de
concentraţie, cu utilizarea
mecanismelor de transport, şi cu
consum de energie.
2.Transportul specializat (activ)
• Pinocitoza - Înglobarea
(endocitoza) de catre vezicolele
membranare a (picaturilor mari) de
substanţe medcamenoase cu
transportarea lor catre partea opusă
a membranei şi eliminarea (exocitoza)
în spaţiul citoplasmatic al celulei
 Factorii ce influenţează
absorbţia medicamentelor:
Dependenţi de subsanţa medicamentoasă
• sructura chimică
• masa moleculară
• constanta pKa şi gradul de ionizare
• gradul de liposolubilitate
• doză
• proprietăţile fizico-chimice.
 Dependenţi de pacient

- pH mediului
- timpul utilizării alementelor, componenţa şi
cantitatea şi calitatea lor
- starea fiziologică a tubului digestiv (starea
secretelor şi fermenţilor digestivi)
- starea peristaltismului intestinal
- prezenţa patologiilor tubului digestiv şi
organismului
- starea vascularizării tubului digestiv
- utilizarea asciată a medicamentelor cu influenţă
asupra funcţiilor tubului digestiv
- vârstă.
• Ştiind prorietăţile fizico-chimice ale substanţelor medicamentoase şi
caracteristica pătrunderii M prin diferite bariere tisulare, se poate de
prevăzut, cum unul sau alt preparat se va absorbi în sânge, distribui în
organe şi ţesuturi şi elimina din organism.
• Prin cercetări speciale a fost determinat ca nivelul disocierii (ionizării)
substanţelor se poate determina cu ajutorul
formulei lui Henderson-Hasselbah:

• pentru acizi slabi: log forma  neionizata

 pKa  pH
forma  ionizata
forma  ionizata
• pentru baze slabe: log forma  neionizata
 pKa  pH

După cum vedeţi, ştiind pH-ul mediului şi pKa substanţelor (sunt tabele
speciale) putem după logaritmul calculat să determinăm gradul de ionizare
a medicamentului, iar aceasta înseamnă, gradul lui de absorbţie din tubul
digestiv şi eliminarea lui prin rinichi la diferite nivele a pH-ului urinei.
 Distribuţia substanţelor
medicamentose
• După absorbţie substanţele
medicamentoase nimeresc, de regulă, în
circuitul sanguin sistemic, iar apoi sunt
distribuite în organe şi ţesuturi.
• Caracterul distribuţiei substanţelor
medicamentase este determinat de o
mulţime de factori, în dependenţă de care
medicamentele vor fi distribuite uniform
sau neuniform.
 -

Distribution
Absorption
Metabolism

Factors affecting

Low albumin Problems with:

Heart
Circulation
Diabetes

Bound drugs are pharmacologically inactive because the drug-

protein complex is unable to cross cell membranes. 37
În sistemul sanguin majoritatea subst.medicamenoase
formează complexe „medicament+proteină” de diferită
duritate. Mai impportante sunt legăturile cu albuminele
plasmatice şi în măsură mai mică cu alfa-glicoproteine.
În rezultatul acestor legături substanţele medicamentoase
vor circula cu sângele sub două fracţii:
1. legate cu proteinele plasmatice şi
2.fracţia liberă.
Fracţia legată a substanţelor medicamentoase formează
un depou temporar (rezervor) aşa numit „extracelular”.
Substanţele legate sunt lipsite de capacitatea de a
traversa membranele biologice.
Numai sub formă liberă substanţele medicamentoase vor
ajunge la locul de acţiune a lor şi vor
declanşa efectele specifice.
• Deaceea viteza apariţiei şi amplituda
efectului depind de gradul de legare dintre
medicamente şi proteine, şi duritatea
acestor legături
• Ex: glicozidul cardiotonic (digitoxina), care
se leagă cu proteinele plasmatice la 97%.
Î-şi manifestă acţiunea după 5-7 ore.
Şi invers, un alt glicozid (strofantina) slab
se leagă de proteinele plasmatice, efectul
se instalează peste câteva minute.
• Liposolubilitatea substanţelor medicamentoase
determină capacitatea lor de a penetra prin barierele
biologice. Substanţele neionizate, liposolubile uşor
penetrează prin membranele biologice şi sunt
distribuite în toate mediile lichide ale organismului.
• Ex. Penetrarea multor substanţe prin bariera
hematoencefalică este destul de dificilă, din cauza
particularităţilor de structură a sistemului de
capilare de la acest nivel.
Mai întâi de toate endoteliul este lipsit de pori iar
prezenţa elementelor gliale de pe suprafaţa externă
a endoteliului joacă rolul unei membrane lipidice
suplimentare.
• Permiabilitatea barierei hematoencefalice creşte în
uneile stări patologice (creşterea presiunii osmotice a
plasmei sanguine, procese inflamatorii la acest nivel).
 Factorii ce influenţează
distribuţia medicamentelor
• gradul de liposolubilitate a substanţelor
medicamentoase;
• prezenţa barierelor histohematice;
• gradul de legare cu proteinele plasmatice;
• intensitatea circuitului sanguin regional;
• prezenţa stărilor patologice ale organismului;
• proprietăţile fizico-chimice a medicamentelor
şi afinitatea lor faţă de ţesuturile specifice
(depozitarea).
• utilizarea unor medicamente în asociere
După distribuţie medicamentele pot:
• provoca complexe de efecte
farmacologice;
• pot fi metabolizate de fermenţi
specifici;
• să se modifice spontan, transformându-
se în alte substanţe active.
• pot să se elimine din organism în stare
neschimbată.
• În organismul uman majoritatea substanţelor
medicamentoase sunt supuse unor modificări
sau biotransformări.
• Termenul biotransformare (sau metabolizare,
sau transformare) cuprinde un complex de
modificări fizico-chimice şi biochimice ale
substanţelor medicamentoase, care asigură
transformarea lor în compuşi mai simpli,
ionizaţi,
mai polari şi respectiv
hidrosolubili, care mai
uşor sunt eliminaţi din organism.
• Se deosebesc 2 tipuri de reacţii de
biotransformare a substanţelor
medicamentoase în organism:
• transformarea metabolică (nesintetică) –
asigurată de reacţiile de oxidare,
reducere,
hidroliză.
• cohjugare (sintetică) – asigurată de
reacţiile de acetilare,
metilare ș.a.
Biotransformarea substanţelor
medicamentoase Remediu
medicamentos
Reacţiile transformării metabolice sunt
prezentate ca I fază a biotransformării
substanţelor medicamentoase, după Transformarea
care ele î-şi pierd radicalii activi şi metabolică
devin inactive. oxidare
reducere
În stare inactivă ele trec în cea II fază hidroliză
a biotransformării – conjugarea
În procesul de conjugare participă o Conjugarea
serie de enzime: glucuroniltransferaze,
cu acidul glucuronic
sulfotransferaze, metiltransferaze, cu acidul sulfuric
glutationil-S-transferaze care asigură cu aminoacizii
cu glutationul
reacţiile de metilare, acetilare, metilare
sulfatare etc. acetilare

Metaboliţi şi conjugaţi

Excreţia
În urma transforării metabolice şi
conjugării, substanţele
medicamentoase, de regulă, îşi
- pierd activitatea biologică, devin
- polare şi hidrosolubile, deci
- pierd capacitatea de a penetra prin
membranele biologice şi ca rezultat
- sunt eliminate din organism prin
diverse căi de eliminare.
• A fost observat că, sub acţiunea unor
substanţe medicamentoase se dezvoltă o
inducţie (creştere) sau o depresie (diminuare)
a sintezei proteinelor enzimatice a ficatului.
• În calitate de inductori sunt cunoscute peste
200 de substanţe medicamentoase:
barbituricele (fenobarbital, hexobarbital),
cofeina, etanolul, nicotina, neurolepticele,
difenhidramina, chinina, niketamid,
rifampicina, grizeofulvina, diazepam,
fenilbutazona o mulţime de compuşi cloruraţi
pesticide şi insecticide.
• Aceste medicamene utilizate în asociere cu
alte M, v-or diminua efectele acelor din urmă.
• Inhibitori sunt: anestezicele locale,
remediile antiaritmice beta-blocante
(propranololul, pindolol), cimetidina,
cloramfenicolul, eritromicina,
paracetamol, acid acetilsalicilic,
metronidazol, izoniazida, clofibrat,
disulfiram, remediile
anticolinesterazice, inhibitorii MAO.
Aceste medicamene utilizate în
asociere cu alte M vor prelungi efectele
acestor din urmă.
 Căile de excreţie a medicamentelor:
rinichii,
ficatul,
tubul digestiv,
plămânii,
pielea,
glandele salivare,
glandele sudoripare,
laptele matern.
În plan clinic, mai importantă este calea
renală de eliminare.
 Excreţia
Viteza de eliminare a substanţelor medicamentoase poate
fi influenţată de un şir de factori:
- pH urinei
- prezenţa unei patologii renale / patologiilor asociate cu
dereglări hemodinamice sistemice şi hidroelectrolitice
(insuficienţa cardiacă, ciroza hepatică),
- gradul de cuplare cu proteinele plasmatice,
- proprietăţile fizico-chimice ale subst. medicamentoase
(liposolubilitatea şi gradul de ionizare a lor),
- vârsta pacienţilor,
- utilizarea asociată a unor substanţe medicamentoase
(diuretice osmotice, furosemid).

50
Parametrii farmacocinetici

1. Biodisponibilitatea – reflecă
cantitatea de substanţă activă
nemodificată ajunsă în circuitul
sanguin din doza iniţială de
medicament, administrat pe o
anumită cale de administrare şi
viteza acestui proces.
2. Concentraţia plasmatică – reflectă
fracţia liberă de medicament ajunsă
la locul de acţiune capabilă să
provoace efectele farmacologice.
3. Volumul aparent de disribuţie –
este un volum ipotetic (imaginar) de
lichid în care substanţa
medicamentoasă este distribuită
uniform având concentraţie egală cu
cea plasmatică.
4. Timpul de înjumătăţire – este
timpul în care concentraţia
plasmatică a substanţei
medicamentoase se micşorează la
50% din cantitatea de medicament
introdus.
5. Clearance-ul – exprimă rata de
excreţie a subst. medicamentoase din
plasma sanguină, pe o anumită cale de
eliminare, întru-un anumit interval de
timp.
Se evidenţiază clearance-ul renal,
plasmatic,
total.
• Temenul de eliminare a subst medicamentoase
include ambele procese: biotransformarea şi
excreţie.
• Pt o mulţime de subst. medicam. viteza de eliminare
depinde de C% plasmatică a lor (cu cât C% plasmatică
este mai mică cu atât viteza de eliminare este mai
mică).
• Un aşa tip de eliminare a medicamentelor corespunde
unei cinetici de ordinul I (într-o unitate de timp
se elimină o anumită cantitate de medicament).

• Un număr mai mic de medicamente (etanolul,

fenitoina) se elimină după o cinetică de ordinul 0.
Viteza eliminării după o aşa cinetică nu depinde de C
% plasmatică a subst. medicam = într-o unitate de
timp se elimină o cantitate stabilă de medicament
(ex: timp de 1 oră se elimină 7-10 gr de etanol curat).
Acest lucru apare din cauza saturării organismului
cu fermenţii ce metabolizează aceste substanţe.
“It is more important
to know what sort of
person has a disease
than to know what
sort of disease a
person has.”
-Hippocrates
(460 BC – 370 BC)
Differences in genetic
constitution

Rx +  = 
Rx +  = 
Rx +  = 
58
Farmacogenetica este un compartiment
al farmacologiei care studiază influenţa factorilor
genetici asupra sensibilităţii organismului faţă de
substanţele medicamentoase administrate si invers.

Cu alte cuvinte este un compartiment al farmacologie

care studiază acţiunea medicamentelor asupra
organismului în prezenţa unor dereglări enzimatice
congenitale (enzimopatii).
Enzimopatie – este o dereglare anomalică congenitală
(lipsă, diminuare sau accelerare) a activităţii unor
enzime ale organismului.
• Insuficienţa congenitală a colinesterazei plasmatice.
Ca rezultat este diminuată metabolizarea unei substanţe
medicamentoase miorelaxante curarizante (suxametoniu).
În condiţii obişnuite suxametoniul, relaxează diafragma şi
muşchii intercostali, timp de 5-7 minute.
În rezultatul metablizării insuficiente a lui durata relaxării
și apneei se prelungeşte până la 4-6 ore şi mai mult.
• Dificitul enzimei glucozo-6-fosfat dehidrogenazei, apare
o eritroliză intravasculară la utilizarea remediilor
antimalarice (clorochinei, primachinei), acidului
acetilsalicilic, acidului nalidixic, cloramfenicolului,
furazolidonei etc. Dificitul enzimei date provoacă o scădere
a cantităţii glutationului redus din structura membranelor
eritrocitare, ca rezultat ele devin mult mai
• fragile la acţiunea substanţelor sus numite.
• .
• Insuficiena catalazelor din ţesuturile organismulului
la unele persoane, provoacă lipsa efectului specific (de
formare a spumei pt curăţirea plăgilor) la prelucrarea
plăgilor cu peroxidul de hidrogen.
• Insuficienţa N-acetiltransferazei hepatice – ca rezultat
este diminuată metabolizarea remediului - antituberculos
(isoniazid). Persoanele cu astfel de enzimopatie sunt
numiţi “acetilizatori lenţi”. Ca rezultat după o singură
administrare a isoniazidei, cu urina se elimină 6-7% din
cantitatea medicamentului administrat. La aceşti pacienţi
apar: ameţeli, cefalee, greţuri, vomă, dureri
retrosternale, iritabilitate, insomnie, tahicardie,
polineurită