Terapia in boli alergice

Diana Deleanu
 Alergiile – în viziune literară

• Şoferul care mă aştepta s-a mirat, fireşte, că am ajuns

fără nici un bagaj, dar s-o fi gândit că românii sunt nişte
ființe mai deosebite, care n-au nevoie să se
primenească chiar așa, la numai două săptămâni. Doar
se știe că prea marea îngrijire corporeală a dus, în tot
Occidentul, la alergii și la alte neplăceri, pe când în
lumea a treia, săracă, veselă și duhnitoare, e sănătoasă
tun, și pe deasupra “ei vor moșteni pământul”.
Mircea Cartarescu. Frumoasele straine
 Obiective
• Principii terapeutice
• Evitarea
• Terapii – generale medicamentoase
(farmacoterapie) (simptomatice,
patogenetice)
• Terapii specifice
• Terapii biologice
• Profilaxie
 Principii terapeutice
• Diagnosticul (de boala, de etiologie,
stadializare)
• Stil de viata: Evitarea, reducerea expunerii
(diferite masuri)
• Terapii medicamentoase: grupe de
medicamente (mecanism patogenetic,
simptomatic)- in functie de severitate
• Terapia specifica: Imunoterapia cu alergen
• Profilaxia (primara, secundara, tertiara)
EVITAREA
 Acarian

1921
Kern a recunoscut legatura dintre praf si astm si
rinita
Exista dovezi puternice ca “aceasta mica
creatura” produce astm si rinita
 ACARIENII

1967 Spieksma si Voohorst (in Olanda) - au aratat ca Der p este sursa

majora de alergen

Dermatophagoides pteronyssinus- Europa (numit de Trouessart, 1897)

Dermatophagoides farinae- America

clasa ARACHNIDA

subclasa ACARI ( + paianjeni si scorpioni)

Nu au ochi,
Nu musca
Lungime: 0.4 mm si
latime 0.25–0.32 mm .
 Acarienii
Iubesc:
• Caldura
• Umiditatea
• Scuame de piele umana
• Covoarele
• Tapiteriile moi
• Draperiile
Exemple
 
Acarieni Gindaci

Controlul Sursei Inlocui mobila, patul – Pesticide

– IPM

Curatenia – Aer – Filtrarea Aer (HEPA – Filtrarea Aer

-high efficiency (HEPA)
particulate air)
Curata – Rezervoare – Spalat – Curata suprafetele
– Aspira (HEPA) – Aspira (HEPA)
 Rinita Alergica
Tratament de Evitare/Protectie in interior
• Animale de companie:
– Renuntarea la animal sau tinerea afara din casa (dormitor )
– Locuinte fara covoare (dormitor)
– Pisicile produc mult alergen, care poate fi purtat pe haine (câinii
produc mai putini alergeni)
– Spalarea animalelor o data pe sapt poate reduce alergenul.
– Sampoane uscate (Allerpet) sunt disponibile pentru animalele de
companie: se indeparteaza alergenii de pe piele, din blana (sunt mai
usor de administrat in comparatie cu sampoanele umede).
 Terapii medicamentoase
• Cromone
• Antihistaminice H1
• Modificatori de leucotriene
• Corticoterapie
• Modulatori ai calcineurinei
Rinita Alergica: Tratament Medical
 Cromone
OTC
• “Stabilizatori ai membranei mastocitului”
• Efect profilactic
• Cromoglicat disodic (Cromolyn) – topic
• Nedocromil (Tilade) – topic
 Antihistaminice de Generatia a doua (Ne-sedative)
• Acestea nu produc simptome neurologie (somnolenta, ameteala,
scadderea capacitatii de atentie), de tip colinergic: uscaciunea mucoaselor
sau obstructie urinara, cresterea presiunii intra-oculare.

• Nume de Brand: orale

– Loratadine (Claritin) – la copii > 2 ani, OTC
– Desloratadine (Clarinex, Aerius) similar Claritinei (un metabolit)
– Cetirizine (Zyrtec) aprobat la sugari > 6 luni. OTC
– Levocetirizine (Xyzal) – un izomer al cetirizinei
– Fexofenadine (Allegra) – OTC
– Bilastina (Borenar)
– Rupatadina (Tamalis) – are si efecte anti-PAF

• Injectabile: Feniramin (Generatia a 2-a!!!)*

• Topice: nazale, oculare (Azelastina- Allergodil)

cutanate – dimetinden maleat (Fenistil )- OTC
 Modificatori ai leucotrienelor
• 2 grupe: blocarea sintezei (actiune pe enzima) si blocarea
receptorilor (actiune in periferie)

• Efect anti-inflamator: faza precoce si tardiva

• Efect asupra eozinofilelor (scade chemoatractia,

adeziunea, apoptoza)

• Indicatii: rinita, astm, urticarii, efect profilactic (astm

indus de efort)
 Modificatori ai leucotrienelor
• Zileuton
• Montelukast (Singular), pranlukast, zafirlukast
• Administrare orala
 Corticosteroizi

• Beneficii:
– Cele mai eficiente medicamente anti-inflamatorii (rinita,
astm, dermatite).
– Nu au efect imediat (necesita citeva ore).

– De ex. in rinita: reduc inflamatia si productia de mucus.

Amelioreaza somnul la cei cu rinita persistenta, efect
pozitiv si la cei cu polipi nazali
 Corticosteroizi Nazali

• Triamcinolon (Nasacort). Aprobat pt copii > 6 ani, OTC!!!

• Mometazona furoat (Nasonex). Aprobat la copii > 3 ani.

• Fluticazona (Flonase, Flixonase, Avamys). Aprobat la copii > 4

ani.

• Budesonide (Rhinocort). Aprobat la copii > 6 ani.

• Combinatii: Fluticazona + Azelastina (Dymista)

Drug and Symptom Matrix
Drugs and Symptoms Sneezing Itching Rhinorrhea Congestion
Antihistamines
***** **** ***
Anticholinergics
(Ipratropium bromide)
*****
Corticosteroids
***** ***** *** ***
Decongestants
*****
Mast Cell Stabilisers
***** *** *
Antileukotrines
*** ** ****
 Corticosteroizi inhalatori (Astm)

• Beclometazona (Becotide)
• Fluticazona (Flixotide)
• Budesonide (Pulmicort)
• Mometazona (Asmanex)
• Ciclosonide (Alvesco)
• Combinatii: Fluticazona + Salmeterol (Seretide)
Budesonide + Formoterol (Symbicort)
 Blocanti ai calcineurinei
• Terapii topice, imunosupresive
• Dermatita atopica
• A doua linie terapeutica
• Efect preventiv: previn eritem la utilizare proactiva
(de doua ori/sapt in zonele de risc)
• Tacrolimus (FK506) (Protopic) – copii > 2 ani
• Pimecrolimus (SDZ ASM 981) (Elidel) – copii > 2 ani
 Topical Calcineurin Inhibitors
1. Pimecrolimus cream 1%
(≥ 2 yr) (Elidel)
– mild to moderate AD.

2. Tacrolimus ointment 0.1%

(adult)
0.03% (≥ 2 yr) (Protopic)
– moderate to severe AD.
 Imunoterapia specifica cu
alergen in boli alergice cronice

Diana Deleanu
Universitatea de Medicina si Farmacie Iuliu
Hatieganu, Clinica Medicala 3
Cluj-Napoca
 DEFINITIE
• Imunoterapia cu alergen este administrarea
gradata, crescatoare de cantitati de vacin cu
alergen, la un subiect alergic, cu atingerea
dozei ce este eficienta in ameliorarea
simptomelor asociate expunerii la alergenul
cauzator al sensibilizarii.
Therapy of allergic reactions

Inhalt
 Alergenii
• Veninul de insecte (hymenoptere)
• Polenuri (iarba, mesteacan, buruieni)
• Praf de casa
• Animale (pisica, ciine etc)
• Mucegaiuri
• Alimente
Alergeni cu valoare dovedita in studii
controlate dublu orb
Polenuri
Pisica
Praful de casa

Putine date
(incurajatoare) pentru
câine si mucegaiuri
Administration subcutanata a ITS
 ITS Ne-Injectabila sau Locala - 1

• ITS Orala (OIT): alergenul e inghitit imediat

(picaturi, tablete sau capsule).

• Imunoterapia Sublinguala (SLIT): alergenul

este tinut sub limba timp de 1-2 minute, apoi
este inghitit.
Sublinguala (SLIT) (picaturi, spray,
tablete)
Indicatiile Imunoterapiei

Diana Deleanu
UMF Iuliu Hatieganu
IRGH-Alergologie
 1. Existenta unui mecanism
mediat IgE
• Demonstrat – Anamnestic (expunere –
simptome)
• Demonstrat – prezenta IgE specifice
◊ Testare cutanata
◊ Dozarea IgE specifice
◊ Teste de provocare
 Bolile alergice
• Rinita
• Conjunctivita
• Astmul cu rinita
• Astmul alergic
• Alergiile la veninuri de insecte
• Alergiile alimentare (Imunoterapia
orala cu aliment)
• Dermatita atopica ?
IMUNOTERAPIA IN RINITA

Severa
Moderata Rinita &
Usoara Rinita & Conj
Rinita & Conj
Conj

Farmacoterapie

IMUNOTERAPIE SPECIFICA
 Comparison of Various Approaches
to the Treatment of Allergic Rhinitis
Sneezing Discharge Itch Congestion Side effects
Antihistamines
traditional (A) +++ +++ +++ + +++
Nonsedating
(NSA) +++ ++ +++ + – to +
Azelastine +++ ++ +++ + – to +
Decongestants – + – +++ ++
NSA +
decongestants +++ +++ +++ +++ ++
Leukotriene antag.* + to ++ + to ++ + to ++ ++ – to +
Cromolyn ++ + + + –
Nasal CCS (NCS) +++ +++ +++ +++ +
NSA + NCS ++++ ++++ ++++ ++++ +
Immunotherapy +++ +++ +++ +++ + to ++
* = Presumed; no data on individual symptoms Nayak AS, et al. Ann Allergy Asthma Immunol.
2002;88:592-600. ++++ = Strongly positive effect; + = Minimal effect
Eficacitatea SLIT in rinita alergica
la copii de 4 - 18 ani

Meta-analysis a RCT
Penagos M., Compalati E., Tarantini F.,Baena Cagnani R.,
Huerta Lopez J., Passalacqua G.,
& Canonica G.W.

Annals of Allergy Asthma and Immunology 2006

 Symptom Score

Effect Size

nagos et al. Annals of Allergy Asthma and Immunology 2006

 Medication score

Effect Size

nagos et al. Annals of Allergy Asthma and Immunology 2006

 Grade de evidenta bazat pe documente pentru
Imunoterapia sc (SCIT) si sublinguala (SLIT)

SCIT SLIT

Clinical Efficacy (rhinitis) Ia Ia

Clinical Efficacy (asthma) Ia Ia
Clinical Efficacy in children (rhinitis) Ib Ia
Clinical Efficacy in children (asthma) Ib Ib
Prevention of new sensibitization Ib IIa
Prevention of asthma Ib* Ib*
Long-term Effect Ib IIa
* One single study randomised

Passalacqua e Durham, JACI 2007, modified

 SLIT reduce utilizarea salbutamolului
12
  
10

8
Pufuri – media/zi

6 SIT
Control
4

0
2000 2001 2002 2003 2004

 = inalt semnificativ statistic

Marogna et al, JACI. 2005; 115: 1184-88
 Virsta
• Peste 5 ani (subcutanat)
• Peste 3 ani (sublingual)
• Un maxim – nu exista
 Starea fiziologica
• Nu se initiaza – in sarcina
 Indicatia legata de durata
• 3-5 ani
 Contraindicatii
• Inexistenta mecanismului alergic IgE
mediat
• Complianta scazuta
• Boli comsumtive grave (neoplasm, boli
autoimune)
• Boli cardiovasculare semnificative
• Sarcina, alaptarea
• Astmul – in exacerbare, sever
necontrolat
 Contraindicatiile ITS - 2

• Complianta scazuta.
• Astm Sever, sau necontrolat de farmacoterapie
(FEV1< 70%).
• Copii sub 5 ani (subcutanata) si 3 ani (sublinguala)
(relative )contraindication).
Efectul de durata si
profilactic al ITS
L. B. Bacharier, A. Boner, et al (16)…, The European Pediatric Asthma Group
Review article Allergy 2008: 63: 5–34

Diagnosis and treatment of asthma in childhood: a

PRACTALL consensus report
IMMUNOTHERAPY: Este singura modalitate directionata pe
procesul alergic (atopic). Pajno GB. Clin Exp Allergy 2005;35:551–553
Efect Preventiv

 Poate preveni sensibilizarea la alti alergeni, Des Roches A, et al. J Allergy Clin Immunol
1997;99:450–453.

 Poate ameliora astmul, previne progresia de la rinita alergica la

astm Niggemann B, et al. Allergy 2006;61:855–859.
 Reduce dezvoltarea astmului la copiii cu rinita sezoniera Novembre E, et
al. J Allergy Clin Immunol 2004;114:851–857, (the PATstudy) J Allergy Clin Immunol 2002;109.

 Efectul continua si dupa intreruperea tratamentului Durham et al. N Engl J Med

1999;341:468–475.
 Efect de DURATA a SLIT la copiii cu astm produs
de acarieni:
Un studiu prospectiv pe 10 ani
V.Di Rienzo, F.Marcucci, P.Puccinelli, S.Parmiani,
F.Frati, L.Sensi, GW Canonica, G. Passalacqua
Clin Exp Allergy, 2003

35 SLIT +
drugs
60
No More SLIT
pts
25 only
drugs

0 5 ANI 10
Long-Lasting Efficacy of SLIT: Children with Asthma
DiRienzo et al Clin.Exp.Allergy. 2003
0.001 No asthma
0.001
n Asthma
40 NS 0.001 0.001

4
30
2 1 1

20 31 32
31
24
23 24
10
17
4 3
SLIT CTRL SLIT CTRL SLIT CTRL
BASELINE END SLIT 10 YEARS
Imunoterapia Specifica previne aparitia
astm la copiii cu rinita alergica
(studiul PAT)

No asthma
%
60 Asthma
205 copii cu rinita
40
32 varsta: 6-14 ani
Alergie polen iaarba si
19 mesteacan
3 ani ITS

SIT CONTROL
Moller C et al, JACI 2002
Efecte secundare ale ITS
 Siguranta
• Siguranta ITS; un studiu
prospectiv
• 2.989 patients
• Perioada 7 luni
• Reactii Sistemice 25/2898
(0,8%)
• Niciun deces

Hepner M et al, JACI 1987

 Efecte sistemice imediate
SCIT SLIT Placebo

Grad II 23 33 36

Grad III 5 0 1

Grad IV 1 0 0

Khinki et al, Allergy 2004

 Aspecte Cost-beneficiu
USA

• ITS timp de 5 ani - $ 2.000

• Tratament cu medicamente - $ 6.000

• Presupunând 50% eficienta pt ITS (= 50%

reducere a medicatiei)  ITS + Medicatie = $
5.000
 Definitie
• OIT = Administrarea de aliment nativ/gatit in cantitati
progresiv crescinde pentru a induce toleranta la acel
aliment, la pacientii cu alergie alimentara mediata IgE
(implic inducerea tolerantei prin mâncarea unor cantități mici )
 Cu ce sa se faca?
• Alergeni naturali sau pregatiti termic
• Se amesteca alimentul ce contine alergenul cu un
vehicul
• Se inghite in doze progresiv crescinde.
• Alergeni modificati
 La ce alimente
• Lapte de vaca
• Ou
• Arahide
• Alune
• Grâu
 Meet criteria for
assessing tolerance
Maintenance

Dose Escalation

Food Challenge #1 Food Challenge #2

(OFC 1) (OFC 2)

Desensitization Food Challenge #3

Initial escalation day – 6 mg (OFC3)
Tolerance

1 peanut = 300 mg
 Imunoterapie Epicutanata
• Sistem patch pentru aplicarea alimentului

• Peanut Patch-EPIT (Epicutaneous immunotherapy)

• Success in phase 2 trials ( 50% of patients could tolerate

10 x dose with treatment)

• Phase 3 trials underway-Company : DBV Technologies Dr.

Hugh Sampson multi-center peanut patch trial (VIPES),
which continues to show an excellent safety profile and
increasing effectiveness in many patients."
Anticorpii Monoclonali
Diana Deleanu
UMF Iuliu Hatieganu
Cluj-Napoca
 Terapia cu Ab Mo in Astm

TNF
• Anticorpii anti TNF:
- infliximab= RemicadeR;
- adalimumab=HumiraR;
- certolizumab =CimziaR;
- golimumab=SimponiR
• Proteina de fuziune antireceptor TNF:
- etarnecept = EnbrelR)
Mepolizumab and exacerbations
of refractory eosinophilic asthma

Study Design

Randomized, double – blind, placebo-controlled,

parallel-group study of 61 subjects who had
refractory eosinophilic asthma and a history of
recurrent severe exacerbations

Mepolizumab (Nucala) (anti-IL-5 monoclonal AB)

for 50 weeks

Primary outcome: n° of severe exacerbations

Secondary outcomes: QoL, FEV1, use of SABA, PC20

Haldar P. NEJM 2009;360:973-84
 Severe Exacerbations during the Study
120 10
10 10 Placebo Mepolizumab
Placebo 8 9
Cumulative No. of exacerbations

9
97
100
85
8
31% vs 16% had no EX
79 7
80

No. of subjects
69
6
58 Mepolizumab
60 5
47
5557
49
4
40 34 44
40 3
25 36
33
27 2
20 14
21
4 1
13
3 7
0 0
Start of 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9
treatment
Month No. of exacerbations

Haldar P. et al., N Engl J Med 2009; 360: 973-984.

 Eosinophils in Sputum
70 70

60 60

50 50
Sputum Eosinophils

40 40

30 30

20 20

10 10

2 2
0 0
V1 V4 W/Ex V12 V1 V4 W/Ex V12
Mepolizumab Placebo

Nair P. et al., N Engl J Med 2009; 360: 985-993 .

 Alti Ab Mo utilizati pentru
astm
• Anti-Eo (IL-5): reslizinumab, benralizumab

•Anti-IL-13 (lebrikizumab)

• Anti IL-4R-alpha (dupilumab)

 Omalizumab
• Ab Mo Recombinant din celule de ovar
de Hamster chinez si IgG1k uman (m.w.
~ 149 kD)
• Leaga IgE circulant indiferent de
specificitatea IgE
• Previne legarea IgE la FceRI, receptorul
de inalta afinitate, de pe mastocite si
bazofile
 Mecanismul de actiune a Omalizumab

Reduce
The release
B lymphocyte of mediators
Inflammation:
eosinophil and
-switch Mediators lymphocyte

Anti-IgE Plasmocyte
MoAb
Allergens
Release Allergy Symptoms
of IgE
Reduce
Binds to free high
IgE, reduce affinity
IgE for binding receptors
on mast cells Reduce exacerbation
And
symptoms
Mast cells
Basophil
Barnes PJ. Int Arch Allergy Immunol. 2000;123:196-204.
Profilaxia bolillor alergice
The Journal of Allergy and Clinical Immunology. 2008, 122 (5), 984-991.
 UK vs. Israel
1.85% (73/3943) Adjusted 0.17% (8/4657)
Primary school children RR= 9.8 P < .001 Primary school children
(CI 3.1-30.5)
9 months of age 10% 9 months of age 69%

Monthly consumptions of PN in 1st Monthly consumptions of PN in 1st year of

year of life (8 - 14months ) = 0.0g life (8 - 14months )= 7.1g

P < .001

Median level of Median level of

consumption/month=0 consumption/month = 8

breastfeeding (PN) breastfeeding (PN)

P=.004

Pregnancy Pregnancy
P=.06
Early consumption of peanuts in infancy is associated with a low prevalence of peanut allergy

Concluzii

• Introducerea precoce a arahidelor si consumarea lor mai frecventa si in cantitati mai

mari este intilnita in Israel, nu in UK.

• Copiii evrei din UK au o prevalenta a alergiei la arahide de 10 ori mai mare

comparative cu copiii evrei din Israel.

• Observatia ridica intrebarea daca evitarea sau introducerea precoce va duce

prevenirea dezvoltarii alergiei la arahide.
 Recomandarile actuale (din 2006) pentru
practica - AAAAI
• Unele studii sugereaza ca evitarea la mama a
alimentelor cu risc alergenic mare in timpul
alaptarii poate reduce sensibilizarea la copilul cu
istoric familial de alergie
• Alimente ce trebuie evitate:
– Arahide - Fructe de mare - Oua
– Nuci de copac - Peste - Lapte de vaca
• Beneficiile acestei evitari urmeaza sa fie dovedite;
strategia este recomandata de unele autoritati
• Formule Hipoalergenice pentru sugari daca nu
sunt alimentati la sin
82
 Recomandari pentru Introducerea
alimentelor Solide la sugari cu risc crescut de
Alergie
• Cel mai recent consens American
recomanda pentru sugarii cu risc de alergie:
– Virsta Optima pt introducerea alimentelor
solide este sase luni
– Produsele lactate se introduce la 12 luni
– Ouale se introduce la 24 luni
– Arahidele, nucile de copac, pestele, fructele de
mare se introduce dupa cel putin 36 luni
• Formule de hranire suplimentara nu inainte
de 6 luni
__________________
Fiocchi et al July 2006
 Original Article
Randomized Trial of Peanut Consumption in
Infants at Risk for Peanut Allergy
George Du Toit, M.B., B.Ch., Graham Roberts, D.M., Peter H. Sayre, M.D., Ph.D.,
Henry T. Bahnson, M.P.H., Suzana Radulovic, M.D., Alexandra F. Santos, M.D.,
Helen A. Brough, M.B., B.S., Deborah Phippard, Ph.D., Monica Basting, M.A.,
Mary Feeney, M.Sc., R.D., Victor Turcanu, M.D., Ph.D.,
Michelle L. Sever, M.S.P.H., Ph.D., Margarita Gomez Lorenzo, M.D.,
Marshall Plaut, M.D., and Gideon Lack, M.B., B.Ch., for the LEAP Study Team

N Engl J Med
Volume 372(9):803-813
February 26, 2015
LEAP study
 Enrollment and Randomization.

Du Toit G et al. N Engl J Med 2015;372:803-813

 LEAP Study
• 530 sugari cu skin prick teste negative pt
arahide.
– 13.7% din grupul ce a evitat – au dezvoltat alergie
la arahide.
– 1.9% din grupul ce a consumat – a dezvoltat
alergie la arahide. (86% reducere a riscului)
• 98 sugari cu teste cutanate pozitive la arahide.
– 35.3% in grupul ce a evitat
– 10.6% in grupul ce a consumat (70% reducere a
riscului)
 Primary Outcome.

Du Toit G et al. N Engl J Med 2015;372:803-813

 Concluzie

• Introducerea precoce a
arahidelor a scazut semnificativ
frecventa dezvoltarii alergiei la
arahide la copiii cu risc crescut
de alergie si moduleaza
raspunsul imun la arahide.
 Rezumat
• Evitarea alergenului
• Farmacoterapia (AH1, cromone, modificatori
de leucotriene, corticoterapie)
• Inducerea tolerantei (imunoterapie specifica
cu alergen: sc, SLIT, orala)
• Terapii biologice
• Profilaxie