MIELOMUL MULTIPLU

Definiţie
• Boală care apare prin transformarea malignă a L B posibil şi pre B
• Celulele maligne au aspect de Pl şi secretă Ig monoclonale, invadează
măduva osoasă determinând leziuni osteolitice

• 1% din neoplazii
• 10 % din hemopatiile maligne
• Rar < 40 ani (<3%)
• B: F = 3 : 2
• Virsta medie la debut 65-68 ani (3% au < 40 ani)
• Etiologie necunoscuta ( asociata cu iradierea, expunerea la benzen,
pesticide, infectii – herpes virus tip 8)
 
MM – proliferare anormala a plasmocitelor
Proliferarea plasmocitelor determină:
1 – formarea de tumori cu plasmocite
2 – leziuni osteolitice (IL-1 şi -TNF produse de plasmocite
activează osteoclastul)
3 – hiper Ca
4 – infiltrarea difuză a MO cu insuficienţă medulară
• Sinteza de Ig monoclonale determină:
1.      Hipo policlonală → infecţii
2.      Creşterea volumului plasmatic - falsă anemie
        - falsă hipoNa
3.      Creşterea vâscozităţii (IgG3, IgA)
4.      Interacţiuni cu factorii coagulării → scăderea activităţii lor→
sindrom hemoragipar
5.      Interacţiunea cu celule - eritrocite → fişicuri
     -  alterarea funcţiilor leucocitare
     - alterarea funcţiilor trombocitare
6.      Amiloidoza (IgD)
7.      Crioglobuline
8.      Afectare renală → lanţuri uşoare  → afectare tubulară
 
 Tablou clinic
• Vârsta: > 60 ani (3% <40 ani)
• Asimptomatic: 10 – 15 ani
• Debut - astenie, infecţii repetate, scădere în greutate
- durere lombară - > iniţial discontinui, apoi continui
+ toracică
 sensibilitate osoasă
 fracturi osoase
 tumori osoase

-  Artralgii (amiloid, CI, asociere cu poliartrita reumatoidă)

-  Manifestări neurologice - paraplegie prin compresiune
- polineuropatie sensitivo-motorie

- IRC prin - afectare tubulară = sindrom Fanconi

(aminoacidurie, glucozurie, fosfaturie, uricozurie, bicarbonaturie)
         - depozitarea paraproteinelor în glomeruli
        - amiloidoză
• IRA prin - deshidratare
-   calcemiei
-   acidului uric
- sindroame de hipervâscozitate
+ - neurologic: cefalee, ameţeli, acufene, confuzie ,
somnolenta, comă, convulsii
- epistaxis
        - oftalmologic: vene dilatări/îngustări, exudate, hemoragii
        - infarct miocardic, insuficienţa cardiaca, AVC
- hipercalcemie – neurologic ca sindromul de hipervâscozitate
- polidispsie, poliurie
- greţuri, vărsături
- constipaţie
-  anemie
- infecţii recurente
-  sindrom hemoragipar
- amiloidoza (macroglosie, purpura peripalpebrala, leziuni cutanate)
-  crioglobuline → urticarie, acrocianoză,sdr Raynaud, tromboze
-   hepato/splenomegalie, adenopatii, interesare pleură/plămân (rare)
 Date de laborator

• anemie normocromă/normocitară, hematii în fişicuri

• numărul leucocite N/ 
• foarte rar plasmocite, eritroblaşti
• număr trombocite N / 
• M.O.- stern – consistenţă moale
 Pl 10 – 90% (N < 3%) (BOM – infiltrate nodulare cu Pl)
- variante: plasmacitice, mixte, plasmablastice
•   Electroforeza sanguină-  proteinelor
-    IgG (>55%), IgA (20 -25%) , IgD, IgE, IgM
-     Lanţuri uşoare (, K) (20 %)
-     Nesecretant 1 – 2%
•    Proteinurie Bence-Jones
(precipita la 60 C si se redizolva la fierbere)
 - VSH crescut (> 100 div/h)
-  acidul uric
 -  Ca
  -   FAS
   -   fosfaţii
   - alterarea testelor de coagulare
   -  LDH
    -  2-microglobulina –  proporţională cu volumul tumoral
- PCR (marker al cresterii activitatii IL6)
-  viscozitatii serice

     Anomalii cromosomiale
     -  Rg - osteolize: calotă, coaste, stern, clavicule, omoplaţi,
vertebre, bazin, femur, humerus – epifize proximale
- osteoporoză
- osteoscleroză
- RMN (whole body) – leziuni vertebrale, paravertebrale, compresie
medulara
- PET-CT
 Markeri imuno in MM si modificari citogenetice

• CD 56, 38, 18 +, CD 19, 45 –

• Citogenetic – kariotip anormal in 30-50% din cazuri

Del (13) 48%

Del (17p) 11%
t (4;14) (p16;q32) 14%
Hyperdiploidy 39%
t(11;14) (q13;q32) 21%

Prognostic :
Prognostic prost: del (17p), anomalii ale crs 1, t (4;14), t (14;16),
del (13), hypodipolidy
Prognostic favorabil: altele ex: t (11;14)
 CRITERII DE DIAGNOSTIC
Majore
I.      Plasmocitoza in biopsia tisulara
II.      Pl >30% in MO
III.      Ig monoclonale – IgG > 3,5g/dl
- IgA .> 2g/dl
- Lanturi usoare >1g/24 ore
 Minore
a.  Plasmocitoza medulara 10-30%
b.  Ig monoclonale – IgG < 3,5g/dl, IgA <.2g/dl
c.   Leziuni litice osoase
d.   ↓ Ig N – IgM < 50mg/dl
- IgA < 100mg/dl
- IgG < 600mg/dl
•  I plus b, c sau d, II plus b, c sau d, III plus a, c sau d
• a plus b plus c , a plus b plus d
 STADIALIZARE – DURIE SALMON
 
I II III
(toate de mai jos) (un criteriu de mai jos)
 
Hb 10 g/dl < 8,5g/dl

 
Ca < 12 mg/dl > 12 mg/dl

 
Rg. Normal sau Leziuni avansate
leziune unică

     
Comp.
Monoclonal
IgG < 5 g/dl > 7 g/dl
IgA < 3 g/dl > 5 g/dl
Lanţuri uşoare < 4 g/24 h > 12 g/24 h
III – A – creat. < 2 mg/dl
III - B
 – creat. > 2 mg/dl
2 microglobuline < 4 g/ml > 4 g/ml
 
 International prognostic index (IPI)
revizuit in 2015

Stadiul 1 β2-M < 3,5 g/dl; Supravietuire

Alb ≥ 3,5g/dl medie
62 luni
Anomalii crs de risc standard
LDH normal
Stadiul 2 β2-M <3,5g/dl, Alb <3,5 g/dl Supravietuire
sau β2-M 3,5 - 5,5 g/dl medie
44 luni
Stadiul 3 β2-M >5,5 g/dl Supravietuire
medie
anomalii crs. de risc crescut 29 luni
(del 17p si/sau t(4;14) si/sau t(14;16) 
sau LDH crescut 

2M= 2 microglobulina serica in g/dL; Alb= albumin serica in g/dL

 Factori de prognostic prost la diagnostic

• Virsta > 65 ani

• Status de performanta 3 sau 4
• Niveluri crescute ale paraproteinelor (IgG>70g/l, IgA>50g/l, BJP>12g/24 ore)
• Hemoglobina (<10g/dl)
• Hipercalcemia
• Leziuni litice osoase avansate
• Functie renala anormala
• Nivel scazut al albuminelor serice (< 30g/l)
• Nivel crescut al β2 –microglobulinei serice (> 6 mg/l)
• Nivel crescut al PCR ( ≥ 6mg/ml)
• Nivel crescut al LDH
• % crescut al PL in MO (>33%)
• Prezenta de plasmablasti
• Modificari citogenetice cu prognostic prost
• Prezenta de plasmocite in singele periferic
• Niveluri crescute ale IL-6
 Variante de M.M.
     
1. MM asimptomatic (smoldering)- proteina M >3 g/dL, >10% pl in MO,
raport aN al lanturilor usoare, fara afectare organica
2.      Leucemia cu Pl - 20% cel. mielomatoase în sg.
- poate apare de la început (primara) sau în stadiul terminal (secundara)
3.      M.M. nesecretor – identificarea Ig monoclonale în citoplasmă
celulelor mielomatoase din M.O.
4.      MM osteosclerotic (sdr POEMS) - Pl. în MO < 5%
- + adenopatii
- polineuropatie sensitivo-motorie
- trombocitoza, policitemie
± ginecomastie, atrofie testiculara, hiperpigmentare,
hipertrichoza
- tratament prin iradiere
5.      M. solitar al osului – posibil evoluţie spre MM
6.      Plasmocitom extramedular (cel mai frecvent pe tractul aerodigestiv, dar poate fi
în orice ţesut)
Diagnostic diferenţial
• A.     Boli cu  - patie monoclonală
I . Esenţială - Ig < 3 g%, nu creşte
(benigna) -  plasmocite < 10%
-   Ig policlonale normal – limite fiziologice
        - nu există leziuni osteolitice

II. Secundare - Colagenoze

-   Boli cutanate: psoriazis
    - Hiperparatiroidism
      - HC, CH
       - Boli infecţioase: TBC, SIDA, EI
        - Neoplazii - non B – cancere solide
       - SMP acute/cronice
       - LLC cu celule T
- neoplazii B - LLC cu celule B
- LMNH
• B.     Boli asociate cu plasmocitoză
         - TBC
        - Sifilis
        - Cancere metastatice
        - Colagenoze
        - Reacţii la medicamente

• C.     Boli asociate cu leziuni osteolitice

         - Metastaze osoase
       - Hiperparatiroidism
 
 Tratament

• Boala incurabila

• Raspunsul complet pe termen lung este rar

• Supravietuirea medie cu terapie standard este 3-5 ani

• Autotransplantul de celule stem prelungeste supravietuirea,

dar nu vindeca (50 % la 5 ani)
 MM: decizia de tratament

• Indicatia de tratament
• Statificarea riscului
• Eligibilitatea pentru transplantul de celule stem
 Tratament

• Cazuri asimptomatice cu volum tumoral mic – observaţie

1.      Măsuri generale
- evită eforturile fizice
         - antialgice (opioide, AINS, corset)
        - iradiere locală
        -  remineralizare: - Bifosfonati (Pamidronat, Clodronat)
(inhiba resorbtia osteoclastica a osului)
- vitamina E
         - NaF
         - Anabolizante
         - Calcitonina
        
2.      Tratamentul hiper Ca
- hidratare
  -  saluretice
        - corticoizi în doze mari
        - Bifosfonati (pamidronate 30-90 mg / zolendronate 4 mg)
- Calcitonina 
 3.   Tratamentul hiperuricemiei
Allopurinol 300-600 mg/zi + hidratare + diureza alcalina

4. Sindromul de hipervâscozitate
Plasmafereză

5.  Tratamentul IRC - tratamentul 2,3,4

       - tratamentul infecţiei urinare
        - diureză corespunzătoare
      - eşec → dializă
6.  Tratamentul IRA
     - hidratare + alcalinizare
        - forţarea diurezei
        - plasmafereză
        - dializă
 7.  Tratamentul paraparezei prin tumoră intrarahidiană
    - chirurgical – Laminectomie

8. Citostatice  PDN 1 mg/kg/zi 4-7 zile sau pulsterapie

Metil-prednisolon 1 g/zi – 5 zile
-    Melphalan, Ciclofosfamidă, Vincristina, Antracicline
(Doxorubicină, Daunorubicină), derivaţi nitroz-uree
 
• Melphalan (M) 6-9mg/m2/zi, 4 zile +/- PDN 40-100 mg/zi, la 4-6 sapt
Prima linie de tratament la virstnici

• Combinatii: ABCM, VMCP, VBAP, VBMCP

• VAD (Vincristin, Adriamycin, Dexamethasone)

– rata de raspuns 60-80% (10-25% CR)
- se poate face in IR
 9.  Inhibitori de proteosomi – Bortezomib/Carfilzomib/Ixazomib
De prima linie sau
Forme rezistente / recaderi/ fara indicatie/cu CI pentru transplant

10. Imunomodulatori –Talidomida, Lenalidomida

11. Anticorpi monoclonali anti CD38 - Daratumumab , Isatuximab

12. Inhibitor de histone deacetylase (HDAc) - Panobinostat

13. Transplant de MO
Autotransplant medular dupa doze mari de melphalan (200mg/m2)
• Pacienti < 65 ani
• CR 25-80%, raspuns mediu 2-3 ani
• Mortalitate legata de tratament 10-20%
Allotransplant medular
• pacienti < 45 -50 ani cu donator HLA-identic
• Mortalitate legata de tratament 40-50%

12. Metode noi: AcMo anti IL6, anti R IL6

Prima inductie (tripla terapie /dubla terapie)

• Eligibili pentru autotransplant medular

 Bortezomib/lenalidomida/dexametazona
 Bortezomib/ciclofosfamida/dexametazona

• Non-eligibili pentru autotransplant medular

 Bortezomib/lenalidomida/dexametazona
 Daratumumab/lenalidomide/dexametazona
 Lenalidomida/low-dose dexametazona
 Bortezomib/ciclofosfamida/dexametazona
 Daratumumab /Melphalan/ Dexametazona+/- Bortezomib
 Terapie de salvare

• Bortezomib/ Doxorubicina liposomala

• Carfilzomib/Dexametazona
• Carfilzomib/Lenalidomida/Dexametazona
• Lenalidomida/Dexametazona
• Panobinostat/Bortezomib/Dexametazona
• Daratumumab +Lenalidomida + Dexametazona
• Daratumumab + Lenalidomida + Dexametazona
• Ixazomib/Lenalidomida/Dexametazona
• Elotuzumab/Lenalidomida/Dexametazona
• Radioterapie locala

• Indicatii :
 Controlul durerii in cazuri refractare la terapia sistemica

 Compresia medulara prin plasmocitom

 Tratamentul initial al plasmocitomului

 RA: mielosupresie

• Tratament chirurgical: fixare profilactica pentru impiedicarea

fracturilor , decompresarea maduvei, tratamentul fracturilor
patologice