METABOLISMUL LIPIDIC

 
Lipidele sunt un grup de compuşi organici insolubili
în apă care conţin în structura lor:
• acizi graşi(A.G.)
 liberi(A.G.L.)
 esterificaţi în
T.G.
fosfolipide
colesterol
Digestia TG începe în cavitatea bucală unde sunt hidrolizate de
către lipază linguală care atacă lanțurile scurte ale AG.

Lipaza gastrică este mai puțin eficientă

Activă pe grăsimile din lapte, gălbenușul de ou și alte grăsimi
cu AG cu lanț scurt.
Grăsimile întârzie evacuarea stomacului datorită
enterogastronei care inhibă motilitatea gastrică.

Lipaza linguală și gastrică sunt importante pentru că asigură

digestia lipidelor, respectiv TG cu AG cu lanț scurt și mediu la
pacienți cu afecțiuni pancreatice în care lipsește parțial sau
complet lipaza pancreatică.
Lipidele sunt hidrofobe, și deci greu solubile în mediul apos
al tractului digestiv.

Enzime digestive ca lipaza, este solubilă în apă și poate

acționa numai la suprafața globulelor de grăsime.

Digestia este ajutată de un proces de emulsionare, prin

ruperea din globulele de grăsime în fragmente mai mici.

Digestia este eficientă datorită prezenței lipazei pancreatice

și sărurilor biliare.

Sărurile biliare acționează ca agenți de emulsionare a

grăsimilor.
 Secreția de suc pancreatic conține

Secretina crește secreția de electroliți și

componente lichide din suc pancreatic
 Pancreozimina stimulează secreția enzimelor
pancreatice
Colecistokinina determină contracția vezicii
biliare și descarcă bila în duoden
 Hepatocrinina- secretată de mucoasa
intestinală, stimulează formarea de bilă care este
relativ săracă în conținut de acizi biliari
Lipaza pancreatică pentru digestie de trigliceride
 Fosfolipaza A2- pentru digestie de fosfolipide
 Colesterol esteraza pentru digestia esterilor de
cholesterol
SB sunt necesare pentru buna funcționare a lipazei
pancreatice.

Efectul lor este optim prin combinație cu colipaza

Sintetizate în ficat și stocate în vezica biliară.

Acizii biliari primari sunt acid colic (găsit în cea mai

mare cantitate) și acid chenodeoxicolic.

Acizii biliari primari intra în bilă conjugați cu glicină

sau taurină.

În bilă pH ul este alcalin, acizii biliari și formele lor

conjugate lor sunt într-o formă de sare, de aici,
termenul "săruri biliare."
Circuitul enterohepatic al SB

Sărurile biliare prezente în corp nu sunt suficiente

pentru a procesa pe deplin grăsimile la o masă, de
aceea ele trebuie să fie reciclate.

Acest lucru se realizează prin circulația

enterohepatică.

Astfel odată ajunse în ileonul terminal sunt

preluate de către capilare și transportate prin
vena portă înapoi ficat.

95% din SB sunt reciclate, iar 5% sunt eliminate

prin fecale.
Harper’s illustrated biochemistry .27thedition
Digestia(hidroliza)TG are loc la interfața apă – lipide unde
acționează SB prin proprietățile lor de veritabili detergenți, o
curăță de proteinele endogene și exogene, le face
disponibile pentru lipază.

În acest loc se leagă lipaza pancreatică, ajutată de colipază, o

proteină din sucul pancreatic.

Lipaza, colipaza și sărurile biliare formează un complex

ternar care generează produși de lipoliză ce vor fi absorbiți.

Rata de digestie depinde de suprafata acestei interfețe, care

este mărită de mișcările peristaltice ale intestinului,
combinată cu acțiunea de emulsionare a sărurilor biliare .
Procesul critic de emulsionare are loc în duoden.
Lipază pancreatică este specifică pentru hidroliza
legăturilor esterice primare, respective acizii grași
prezenți în poziția 1 și 3.
Ea nu poate hidroliza legăturile esterice din poziția 2
Produșii principali de hidroliză sunt
 β- Mono acil glicerol (78%),
 α- Mono acil glicerol (6%) cu acizi grași liberi
 glicerină (14%).
Prin agregarea concentratelor de acizi biliari se formează
micelii în care pătrund AG și monogliceride formând
micelii mixte
Harper’s illustrated biochemistry .27thedition
Colesterolul este, în principal prezent în
circulație sub forma neesterificată

Doar 10-15% este prezent sub formă
esterificată

 Esterii de colesterol sunt hidrolizați prin
colesterol esterază pentru a produce
colesterol și acizi grași liberi
Activitatea enzimatică este mult crescut în
prezența sărurilor biliare

Degradarea FL se face cu participarea

enzimei - fosfolipaza A 2 cu efect optim în
prezența SB
 Rolul
lipidelor

energetic: 1g lipide eliberează 9.3 cal

de susţinere a unor organe

termo şi electroizolant

structural, participă la structurarea

membranelor celulare şi a mitocondriilor
în sinteza de P.G., tromboxan, leucotriene
din acizi graşi precursori
 
solvent şi vehicul pentru unele
substanţe insolubile în apă ca
vitaminele A,D,E,K, lipocromi
 Absorbţia
Absorbţia lipidelor la nivelul mucoasei presupune
următoarele procese:
•formarea miceliilor mixte în care lipidele sunt impermeabile
pentru apă, din ele sunt eliberate monogliceridele şi AG care
pătrund prin difuziune în celule.
•AG se leagă înainte de pătrunderea în celule de nişte
proteine ligand specifice.
Absorbţia intracelulară depinde de lungimea atomului de C
a acizilor graşi.
AG cu C – 16 până la C-18 sunt reesterificaţi în trigliceride de
către enzimele reticulului endoplasmatic.
 AG cu lanț scurt (ca cei din lipidele untului) sunt direct absorbiți de
capilarele sanguine din vilozități, de unde trec în sângele portal.
AG cu lanț lung sunt convertiți în trigliceride în enterocit.
AG rezultaţi din TG cu lanţ mediu (C-8, C-12) pătrund în sistemul
venos portal unde se leagă de albumină.

AG cu lanț lung, colesterolul și β- acilglicerolul, împreună cu săruri

biliare formează micelii mixte.
Miceliile mixte sunt solubile în mediul apos al lumenul intestinal.
Monogliceride și acizii grași pot difuza doar prin membrana
plasmatică a enterocitelor.
La nivelul microvililor enterocitelor, lipidele se desfac din structura
miceliilor și trec în enterocit.
Sărurile biliare se desfac din structura miceliilor și rămân în lumenul
intestinal pentru a forma noi micelii.
În prezența lor se absorb 97% din lipide, pe când în absența lor, se
atinge un procent de numai 50 - 60%.
 În enterocit: acizii grași și monogliceridele refac rapid trigliceridele,
menținând un gradient de concentrație, între lumenul intestinal și
celulă, favorabil absorbției
Colesterolul liber absorbit în enterocit este convertit la colesterol
esterificat.
O parte din trigliceride sunt formate din glicerofosfatul rezultat din
catabolismul glucozei.
Trigliceridele și cea mai mare parte a colesterolului esterificat
formează împreună cu fosfolipidele și proteine hidrosolubile specifice
(apo-proteine), complexe denumite: chilomicroni (chilocromi).
Chilomicronii sunt eliberați pe la polul bazal enterocitelor prin
exocitoză și trec în limfă.
După absorbţia lor la nivelul intestinului subţire, lipidele ajung în
sânge (80 % pe cale limfatică, în sânge,în aprox. 6 ore.), de unde pot fi
depozitate în ţesutul adipos sub formă de lipide de rezervă, depozitate
temporar în ficat sau supuse proceselor de beta oxidare la nivelul
ţesuturilor.
Sunt patru etape de absorbţie a AG şi
monogliceridelor cu lanţ lung:

• pătrunderea în celulele mucoasei și

interacţiunea cu proteine ligand,

• reesterificarea în TG

• formarea lipoproteinelor

• secreţia în limfă.
 Absorbţia
• Metabolizarea lipidelor are loc prin hidroliza T.G.
la glicerină şi acizi graşi sub influenţa unei lipaze
hormon dependent
• După repartiţia lor din organism, lipidele pot fi:
• de constituţie prezente la nivelul structurilor
celulare sub formă de lipoproteine
• de depozite sub formă de grăsimi neutre dispuse în
ţesutul adipos(sursă importantă de energie)
• de transport - lipidele plasmatice şi umorale
•  
 Acizii graşi A.G. 8-25 mg/dl

AG reprezintă 2% din totalul lipemiei , turnover-ul este foarte rapid

cu timp de înjumătăţire de 2' - 3'
• fondul plasmatic de A.G.L. cuprinde cel puţin 24 acizi graşi ca:
palmitic, oleic, linoleic, stearic, arahidonic, palnitoleic

• Sursa de A.G. este

 alimentară(ac. linoleic şi arahidonic)
 endogenă, sintetizaţi în ficat pe seama hidraţilor de
carbon (H.C.) sau a proteinelor
• Biosinteza începe de la acetil CoA rezultată din
metabolismul glucidic sau protidic la nivel mitocondrial
sau extramitocondrial
• Prin oxidare, AG constituie o sursă importantă de energie acoperind
în mod normal 50 - 90 % din necesarul energetic al organismului
•
• A.G. sunt utilizaţi ca
 substrat în gluconeogeneză în esterificare cu colesterol, glicerol,
sfingozine
 sursă de P.G.(leucotriene, prostacicline şi tromboxani)
• Acizii graşi sunt lanţuri hidrocarbonate drepte, terminate la un
capăt
• printr-o grupare carboxil şi la celălalt capăt printr-o grupare metil
• Sunt aproximativ 24 AG ce pot fi:
• saturaţi – nu posedă duble legături
• nesaturaţi:
• mononesaturaţi cu o dublă legătură(acid oleic)
• polinesaturaţi(acid linoleic, arahidonic)

• Într-o viaţă sunt mobilizaţi aproximativ 5 tone de A.G.L., iar

energia concentrată într-un kg de lipide se estimează la 6000-7000
Kcal
 Hiperlipacidemia
A.G.L peste 25 mg/dl, 0,4-0,6
mEq/l.

stress, alcoolism cronic, frig,

fumatul prin activarea lipolizei, prin
stimularea adenilciclazei sau inhibiţia
fosfodiesterazei

în hipertiroidism prin exces de tiroxină se

potenţează acţiunea lipolitică a lipoliză
catecolaminelor prin activarea
adenilciclazei pe o parte iar pe de altă parte
se înhibă fosfodiesteraza

diabetul insulinopriv cu glicoliză deficitară

şi alfaglicerol fosfat insuficient ce scade
posibilitatea de reesterificare a
trigliceridelor intraadipocitare
 Hiperlipacidemia

feocromocitom prin descărcări

paroxistice de colesterol ce
determină hiperlipoliza

lipoliză
în glicogenoze şi inaniţie prin lipsa
substratului energetic ce va determina
mobilizarea acizilor graşi în scop
energetic
• Consecinţele hiperlipacidemiei sunt:

• inhibarea lipoproteinlipazei prin

suprasaturare şi favorizarea ASC

• diminuarea toleranţei la glucoză şi instalarea

rezistenţei la insulină

• efecte cardiotoxice şi trombogene

 Trigliceridele (T.G. )50-150 mg/dl
• Sunt grăsimi neutre, esteri ai glicerolului cu trei molecule de AG
(stearic, oleic, palmitic)
• Peste 90 % din lipidele ţesutului adipos sunt T.G.

• Rolul principal este de a stoca energia şi de a o elibera la nevoie

pentru procesul de oxidare în ţesuturi
• Utilizarea lor în scop energetic este precedată de un proces de
hidroliză în care se pun în libertate A.G. şi T.G.
• Sinteza TG începe de la transformarea carbohidraţilor în acetil-Co-A
polimerizată în AG prin două etape intermediare: malonil Co-A şi
NADPH.
• Glicerolul este furnizat de alfa-glicerofosfat produs de calea
glicolitică
Stearic

Oleic

Palmitic
• Este importantă sinteza TG din hidraţii de carbon pentru că puţine
celule depozitează excesul de glucoză sub formă de glicogen( în
hepatocit şi celula musculară)

• Fiecare gram de TG furnizează de două ori mai multă energie decât

glicogenul
• În absenţa insulinei nu se pot sintetiza TG datorită scăderii
alfaglicerofosfatului şi a acetil-Co-A şi NADPH provenite din
metabolismul glucozei
•
• TG circulă în plasmă ca lipoproteine (chilomicroni şi VLDL)

• În cantitate mare produc ser lactescent

• În 12 ore de post TG alimentare dispar din circulaţie
• Formarea lor are loc la nivel hepatic şi adipocitar în perioada de
post cât şi prin reesterificarea monogliceridelor intestinale
postprandial
• testarea lor a jeun indică nivelul TG endogene
 Fosfolipidele(FL) 180-250 mg/dl

Sunt lipide ce conţin una sau mai multe molecule

de A.G., glicerol, un radical de acid fosforic şi o
bază azotată (colina, serina, etanolamina)
•
• Au rol:
 în structura membranelor biologice,
mielina(sfingomielina)
 solubilizarea colesterolului din bilă
 menţinerea în suspensie a lipidelor din plasmă
 formarea chilomicronilor şi a lipoproteinelor
interfaţă lipidică în structura învelişului
lipoproteic
 Cele mai frecvente sunt: lecitine, cefaline,
sfingomieline
 Tromboplastina conţine colină
 în formă liberă în special în ţesuturi
sub forma esterificată (esteri de A.G.)
Col
150- Rolul colesterolului
220
în structuramembranelor celulare şi
mg/dl a organitelor intracitoplasmatice
alături de fosfolipide
în structura lipoproteinelor serice

sinteza acizilor biliari utili sintezei de săruri biliare

necesare digestiei şi absorbţiei grăsimilor
sinteza hormonilor adrenali (hidrocortizon, aldosteron)
şi la sinteza hormonilor sexuali (estrogeni, androgeni)
depozitarea lui în stratul cornos al pielii, creşte rezistenţa
ei la substanţe solubile în apă cât şi la evaporarea apei
prin piele
 Sursele de colesterol
• Sursa exogenă alimentară de 0,6 g/zi
Alimente bogate în colesterol sunt: creierul(3000 mg/100 g
aliment), gălbenuş de ou 1700 mg %; rinichiul 350 mg %; untul
300 mg %; ficatul 250 mg %; grăsimea de porc 100 mg %.

Din intestin se absoarbe o mare cantitate de colesterol

descărcat prin bilă din celulele intestinale descuamate

Sub acţiunea enzimei colesterolaza pancreatică are loc

hidroliza parţială a esterilor de colesterol cu eliberarea
colesterolului liber şi absorbţia lui în ileon (90 %)

În celulele epiteliului intestinal se reesterifică şi

este încorporat în lipoproteine (chilomicroni) şi
apoi eliberat în circulaţie
 Sursele de colesterol
• Sursa endogenă de 1g/zi este reprezentată de colesterolul
sintetizat în microzomii hepatocitelor, celulele pielii şi
intestinului, CSR, testicul, ovare, artere, ţesut adipos

Sinteza colesterolului porneşte de la acetil - coenzima - A

rezultată din metabolismul proteinelor, glucidelor sau
lipidelor sub acţiunea enzimei hidroximetilglutaril -
coenzima A - reductaza - HMG - CoA reductaza

Activitatea enzimei este scăzută în inaniţie sau după

administrarea de colesterol care prin feed-back negativ
inhibă sinteza endogenă a acestuia

Acizii biliari exercită efect inhibitor asupra sintezei la

nivelul intestinului
 Intestinal Cholesterol Absorption 5

Intestinal Biliary Dietary

epithelial cell cholesterol cholesterol
Through
lymphatic
system to
the liver MTP
CM Cholesteryl esters
Luminal
cholesterol
ACAT excretion Bile
acid
(esterification) ABCG5 Micellar
ABCG8
cholesterol

Free
cholesterol uptake

Bays H et al. Expert Opin Pharmacother 2003;4:779-790.

 Colesterolul(2/3) se esterifică cu acid linoleic în plasmă, ficat şi
• intestinul subţire sub acţiunea enzimei LCAT – lecitincolesterol-
aciltransferază

Creşterea Col. esterificat are loc prin hidroliza lui sub

acţiunea lipazei lizozomale

Unele celule tezaurizează esterii de colesterol ca:

 celulele fagocitare în xantoame
 celulele musculare netede din artere în ateroame
 celulele din glanda S.R.

Metabolismul tisular al colesterolului variază după

organ - ficat - timp de înjumătăţire de 6 zile
 Nivelul colesterolului
•
Aport, sinteza endogenă sex(creşte progresiv până la
metabolizare şi consum menopauză)

hormoni(androgenii cresc Col. şi estrogeni îl scad prin inhibarea

sintezei hepatice şi stimularea degradării)

vârstă(creşte progresiv până la 60 efort fizic, fumat, cafea,

ani) medicamente, stres

absenţa insulinei şi a hormonilor tiroidieni cresc

colesterolul plasmatic prin modificarea activităţii
enzimelor implicate în catabolismul colesterolului

Ficatul are rol principal în degradarea şi

eliminarea Col
•
Eliminarea colesterolului
transformare în hormoni steroizi
transformarea în acizi biliari (sexuali, SR)

excreţie de steroli neutri în fecale

înglobarea în membrana celulelor sau în lipoproteine

În plasmă este vehiculat mai mult în betalipoproteinele LDL care

conţin esteri de colesterol şi apoproteinele B100 şi E, ce sunt
recunoscute de receptorii specifici pentru LDL al căror număr
este reglat prin feed-back de colesterolul intracelular
 Lipoproteinele (L.P.)

• Lipidele plasmatice se pot combina cu anumite proteine

(apoproteine) şi devin solubile în mediul apos sub formă de
macromolecule lipoproteice (L.P.)
• L.P. transportă lipidele de la locul de absorbţie (intestin)
şi sinteză (ficat) la periferie dar şi transportul invers al
colesterolului spre ficat pentru catabolizare şi excreţie
• L.P. prezintă un miez hidrofob format din T.G. şi esteri de
colesterol şi un înveliş hidrofil format din colesterol liber,
fosfolipide şi apolipoproteine (A.P.L.)
 
 Lipoproteina

Grundy S.M. Atlas of lipid disorders unit 1. Gower Medical Publishing, New York 1990

38
 Apoproteinele(Apo)
• Prin metode chimice şi imunologice au fost identificate
mai multe tipuri ca: AI, AII, AIV, B48, B 100, CI-III, E2-3-4.
• ApoL. influenţează structura şi funcţiile L.P. plasmatice,
fiind implicate în:
 stabilizarea învelişului L.P.
 interacţiunea cu receptorii celulari specifici care preiau
L.P. din circulaţie
 controlează prin enzimele lipolitice catabolismul
vascular al L.P.
 Rolul apoproteinelor

• A.I. cofactor LCAT

• Apo A-IV (intestin subțire) activator LCAT; modulator al lipoproteinlipasei (LPL)

• Apo A-V (ficat), nu se cunoaște funcția, ar avea rol în reglarea nivelului TG

• B 48 sintetizată în intestin cu rol în formarea chilomicronilor

• B 100 sintetizată în ficat cu rol în formarea şi transportul VLDL - marker pentru

receptorii celulari ce determină legarea LDL

• C I cofactor LCAT
• C II cofactor L.P.L. – lipoproteinlipaza
• C III inhibitor L.P.L

• D cu rol în esterificarea colesterolului şi transferul esterilor de colesterol

• E 3 cofactor pentru lipaza hepatică şi marker pentru legarea L.P. ce conţin Apo B - apo E
 A.I. cofactor LCAT
Apo A-IV (intestin subțire) activator LCAT; modulator al
lipoproteinlipasei (LPL)
Apo A-V (ficat), nu se cunoaște funcția, ar avea rol în
reglarea nivelului TG
B 48 sintetizată în intestin cu rol în formarea
chilomicronilor
B 100 sintetizată în ficat cu rol în formarea şi transportul
VLDL - marker pentru receptorii celulari ce determină
legarea LDL
C I cofactor LCAT C II cofactor L.P.L. –

C III inhibitor L.P.L

D cu rol în esterificarea colesterolului şi transferul
esterilor de colesterol
E 3 cofactor pentru lipaza hepatică şi marker pentru
legarea L.P. ce conţin Apo B - apo E
Factori de legatură pentru interacțiunea cu receptori pentru
lipoproteine din țesuturi ex: apo B-100 si apo E pentru
receptor LDL si apo A-I pentru receptor HDL.
Chilomicronii cu densitate 0,98 g/ml
sursă: intestin
conţin apo B 48, AI, C, E;
componente: proteine 2 %; lipide totale 98 % (T.G. 86 %
colesterol şi esteri 4 %)
Originea exogenă din lipide alimentare

Prebetalipoproteinele (very-low-density) VLDL cu densitate

1,006 g/ml
conţin apo B 100, E, C.
sursă endogenă din sinteză hepatică
componente: proteine 10 %; lipide totale 90 % din care T.G.
60 %, colesterol şi esteri 19 %, F.L. 21 %
Transportă cca. 10-15 % din L. Plasmatice
dau caracter lactescent serului

IDL "intermediar - density - lipoproteins“

Densitate 1006 – 1019, conţin apo B100, provin
din catabolizarea VLDL la LDL
Beta lipoproteine "low density" L.D.L. (52-59%):
densitate 1019 – 1063
conţin apo B100
sursă endogenă: sinteză hepatică şi intestinală; prin
catabolizarea IDL
Componente: proteine 20 %; L.T. 80 %; T.G. 10 %; colesterol şi
esteri 60 %; F.L. 30 %

Lipoproteina (a) Lpa-subclasă de LDL formată din

LDL legat de o glicoproteină similară
plasminogenului
Alfa lipoproteinele "high density" HDL
sunt L.P. cu densitate mare: 1,063 - 1,21
conţin apo AI, AII, CII, CIII, E
sursă endogenă: sinteză hepatică şi intestinală
Subfracţiuni HDL 1, HDL 2, HDL 3
Transportă cc. 20 - 35 % din lipidele plasmei
are rol în metabolizarea colesterolului
L.P. sunt formate dintr-un
 transportor(apoproteine, F.L., colesterol liber)
 o sarcină( T.G., colesterol esterificat )
repartizate în:
• chilomicroni cu T.G. şi colesterol exogen
• VLDL cu T.G. şi colesterol endogen
• LDL cu esteri şi colesterol
• HDL, transportă colesterolul de la ţesuturi spre
ficat participând la esterificare prin LCAT
 A.G. eliberaţi Sinteza T.G., AG de "novo"
din ţ.adipos F.L.,Col.
din hidraţii de C

sinteza Apo cuplarea apoproteinelor

în RER din cu lipidele în ap. Golgi
hepatocit

secreţia de L.P. sub formă de

vezicule

LPL nativă
 L.P.L. bogate în colesterol esterificat

ţesuturile extrahepatice unde cedează esteri de colesterol

formarea L.P.
sinteza şi mature sau catabolismul în o parte din IDL
excreţia de finale în "cascadă se transformă
L.P. "native": urma enzimatică" a în LDL, iar
schimburilor chilomicronilor cealaltă parte
de şi VLDL mature este preluată
chilomicroni apoproteine sub acţiunea de artere,
în intestin şi lipide între LPL, enzimă ce muşchi, ficat şi
L.P. din hidrolizează catabolizată
VLDL în ficat circulaţie T.G. rezultând
variaţii fine A.G.L. ce vor fi
HDL în ale introduşi în
intestin şi conţinutului ţesuturile
ficat lipidic şi consumatoare
apoproteine

Colesterolul liber care părăseşte ţesutul este

acceptat pe HDL unde este esterificat prin
LCAT

Metabolismul L.P. plasmatice

• Metabolismul LP se caracterizează printr-un mare dinamism,
ele asigurând o repartiţie armonioasă după necesităţi a
capitalului lipidic fie spre ficat, fie spre celulele
consumatoare
Există teritorii
 cu rol de formare a L.P.: ficat, intestin
 teritorii cu rol de consum de catabolizare: ţesut adipos,
musculatură(striată, netedă) şi ficat
• Între ele se interpune imensa suprafaţă a endoteliilor
vasculare cu rol activ datorită prezenţei L.P. -
lipoproteinlipazei - ubicvitar răspândită (mai puţin creierul)
• Enzimele implicate în metabolismul L.P. sunt: L.P.lipaza,
lipaza hepatică(LH); LCAT, lipaza adipolitică
• Lipoprotein lipaza(LPL) este sintetizată în ţesutul adipos şi
muscular, de unde este transportată de-a lungul celulelor
endoteliale şi legată de proteoglicanii de pe membranele
celulare ale patului capilar adiacent
• LPL mediază hidroliza TG din chilomicroni şi VLDL generând
glicerol şi AG care vor fi arşi pentru producere de energie
sau vor fi stocaţi în rezerve
• Întrucât insulina stimulează secreţia de LPL, scăderea
activităţii ei în DZ este urmată de creşterea TG
• La homozigoţii cu mutaţii ce afectează LPL se produce o
hipertrigliceridemie severă(tipI)

• la heterozigoţi se produce o hipertrigliceridemie matinală şi

după un prânz sever
• Este exprimată şi în macrofagele din ASC încărcate cu
colesterol, celule spumoase
Triglicerid lipaza hepatică(HTGL) este sintetizată în ficat şi
interacţionează cu lipoproteinele în sinusoidele hepatice
Are rolul de a îndepărta TG de pe resturile VLDL(IDL),
promovând conversia VLDL la LDl

Lecitin colesterol acil transferaza (LCAT) este sintetizată în ficat şi

secretată în plasmă unde se leagă mai ales de HDL

Mediază transferul linoleatului de pe lecitină pe colesterolul

liber de pe suprafaţa HDL cu formarea esterilor de colesterol,
ce vor fi transferaţi pe VLDL şi apoi pe LDL

Proteina de transfer a esterilor de colesterol(CETP)

este sintetizată în ficat şi circulă în asociere cu HDL
Mediază schimbul de esteri de colesterol de pe HDL cu
TG de pe chilomicroni sau VLDL,
• Sub acţiunea enzimelor, L.P. bogate în T.G. devin
mai mici îmbogăţindu-se în esteri de colesterol şi
asigurând o captare tisulară eficientă a A.G.L.
înainte de catabolizarea finală
•
• Toate etapele metabolice sunt controlate de
prezenţa HDL care acţionează ca un reglator cheie
uleic
 Formarea şi metabolismul chilomicronilor

transportă TG şi COL. de la intestin spre ficat

in intestin, TG sunt hidrolizate la AGL

se formează micelii care conţin AG şi monogliceride, lecitină,

lizolecitină, acizi biliari
din micelii lipidele trec în mucoasa intestinală unde AG sunt
reesterificaţi
TG formate împreună cu colesterolul se unesc cu ApoB48 şi apo AI formând
chilomicronii care sunt secretaţi de enterocite în circulaţie unde primesc şi apo C
şi E prin transfer de pe HDL

Pe măsură ce chilomicronii trec în plasmă, TG sunt hidrolizate de LP lipaza de pe

suprafaţa capilarelor celulelor endoteliale ce necesită prezenţa apo C II

In urma hidrolizei sunt eliberaţi AGL care circulă legaţi de albumină şi sunt
utilizaţi în scop energetic (muşchi şi ţesut adipos)
FL şi apo A şi C sunt transferate spre HDL rezultând o particulă “remant” sau un
rest de chilomicron (bogat în colesterol)

Remantul se îmbogăţeşte cu apo E care le facilitează recunoaşterea de

către un receptor hepatocitar LDL – receptor related protein (LP.R), legare
stimulată de LPL

Remanţii sunt încorporaţi în liposomi de unde colesterolul poate lua

orice cale metabolică hepatocitară

TG se adaugă depozitului hepatic de TG

Colesterolul hepatic este excretat biliar ca: colesterol liber şi acizi

biliari
Circulaţia lor între intestin şi ficat se numeşte circulaţie
enterohepatică. ½ din colesterolul intestinal se întoarce la ficat. 97 %
din acizii biliari sunt reabsorbiţi

Colesterolul şi acizii biliari reîntorşi la ficat, cât şi colesterolul

alimentar reglează cantitatea de colesterol sintetizată
Grundy S.M. Atlas of lipid
disorders unit 1. Gower
Medical Publishing, New
York 1990
VLDL;- rich in CE and TGs-

Surface
Monolayer
Phospholipids
(12%)
Free Cholesterol
(14%)
Protein (4%)

Hydrophobic Core
Triglyceride (65%)
Cholesteryl Esters
(8%)

Grundy S.M. Atlas of lipid disorders unit 1. Gower Medical Publishing, New York 1990
 Formarea VLDL la suprafaţa
aparatul
Golgi celulei
VLDL

TG endogene(sint. în Apo B – 100 sintetizată

reticulul neted) în ribozom din reticulul
endoplasmic rugos

AGL” catabolismul remanţilor de

CH.şi de VLDL
 din lipogeneza “de novo”
 Metabolismul VLDL(pre )
• Producţia depinde de:
 concentraţia glucozei(poate stimula sinteza de novo a AGL)
 AGL (reglează rata esterificării TG în ficat)
 insulina(sinteza apo B 100, reglarea enzimelor cu rol în
lipogeneză)

• VLDL secretat în circulaţie conţine apo B 100 şi foarte puţin apo C

şi E.
• în plasmă se adaugă esteri de colesterol şi apo C şi E(transferate
de HDL) rezultând VLDL matur

• Procesul se desfăşoară sub

 acţiunea LCAT care esterifică colesterolul liber din HDL
 CETP (colesterol ester transfer protein) care facilitează schimbul
de esteri de colesterol şi TG între VLDL şi HDL
• VLDL este apoi metabolizat de către LPL fiind eliberaţi AGL care
ajung în muşchi sau adipocite
• Colesterolul liber este cedat HDL unde este esterificat şi se întoarce
la VLDL ca esteri
• Pe măsură ce TG sunt hidrolizate o parte din înveliş, apo C şi E,
fosfolipidele sunt transferate HDL
• Lipaza hepatică are şi ea rol în metabolismul VLDL

• Remanţii VLDL sunt săraci în TG şi bogaţi în colesterol

• La ultracentrifugare se separă într-o fracţiune cu densitatea IDL şi
una cu densitate VLDL
• Remanţii VLDL pot fi preluaţi de ficat şi transformaţi în LDL în
cadrul cascadei VLDL – IDL – LDL
LDL;- cholesterol rich.

Surface Monolayer
Phospholipids (25%)
Free Cholesterol
(15%)
Protein (22%)

Synthesized from
VLDL in blood
circulation.

Transports cholesterol
from liver and delivers
to other tissues.
Grundy S.M. Atlas of lipid disorders unit 1. Gower Medical Publishing, New York 1990
 • Metabolismul LDL
• LDL este produsul de metabolism al VLDL şi al IDL prin îmbogăţirea
cu colesterol
• are o singură apo B 100 (este singura care rămâne la suprafaţa LDL)
• conţine 1000 – 1500 molecule de colesterol esterificat
• este heterogen( subfracţii LDL I – II – III)

• LDL I şi II trec în LDL III sub acţiunea lipazei hepatice

• CETP mediază transferul de colesterol de pe suprafaţa LDL I şi II spre

LP bogate în TG la schimb cu TG care merg în sens opus

• LDL I şi II bogate în TG sub acţiunea lipazei se transformă în LDL III

mici şi dense, sărace în TG şi bogate în colesterol
VLDL apo B
COL
LDL 100
IDL

conţine 1000 – 1500 molecule de colesterol

esterificat
este heterogen( subfracţii LDL I – II – III)

LDL I şi II LDL III

Lipaza
hepatică
• 75 % din LDL este îndepărtat din plasmă de către ficat

• 2/3 din Cl – ul LDL este mediat pe calea receptorilor B/E situaţi la

suprafaţa celulelor hepatice

• După fixare pe receptor se formează complexul receptor – ligand

într-o veziculă de endocitoză care fuzionează cu un lizozom
• In timp ce enzimele degradează apo B şi hidrolizează esterii de
colesterol liber, receptorul este reciclat pe suprafaţa celulei

• Colesterolul liber serveşte la constituirea membranelor

celulare, este reesterificat pentru stocare, convertit la
hormoni steroizi
• Din ficat poate fi excretat biliar: liber sau în acizi biliari
• Pătrunderea în celulă a colesterolului liber provenit din LDL dă naştere
la procese care îi controlează concentraţia intracelulară astfel:
• stimulează propria lui esterificare prin LCAT
• inhibă producţia locală de colesterol prin inhibarea HMG – CoA –
reductaza
• limitează preluarea LP bogate în colesterol prin inhibarea receptorilor
B/E şi a migrării lor pe suprafaţa celulelor
• Influxul colesterolului alimentar în ficat scade numărul receptorilor
hepatici şi creşte colesterolemia

• inhibarea sintezei colesterolului sau întreruperea circulaţiei

enterohepatice de către rezine chelatoare de acizi biliari scade
colesterolul hepatocitar, creşte numărul de receptori hepatici şi scade
colesterolemia
• Activitatea receptorilor LDL depinde şi de hormonii tiroidieni care
stimulează receptorii B/E şi de prezenţa lipidelor saturate în
membranele plasmatice care inhibă receptorii B/E
 stimulează propria lui esterificare
prin LCAT
LDL
inhibă producţia locală de colesterol
prin inhibarea HMG – CoA – reductaza
COL
LIBER
limitează preluarea LP bogate în
colesterol prin inhibarea receptorilor
B/E şi a migrării lor pe suprafaţa
celulelor

Influxul colesterolului alimentar în

ficat scade numărul receptorilor
hepatici şi creşte colesterolemia
 căi de catabolizare a LDL

Calea receptorilor sau calea afinităţii

crescute

în care captarea LDL se face de pe celule ca:

de către receptorii apo-E şi
apo-B
 Se reglează prin feed-back
în funcţie de colesterolul
liber intracelular
 celulele endoteliale din
aortă
 celulele musculare din
artere
 celulele din ovar, testicul,
S.R. adipocite, limfocite,
fibroblaşti tegumentari
 căi de catabolizare a LDL

Calea afinităţii scăzute, extrareceptor

sau de evacuare

 are loc în celulele Kupffer, alte

 nu implică prezenţa
receptorilor, macrofage printr-un
 nu se autoreglează  un proces nespecific de tipul
endocitozei
un mecanism specific mediat
de receptori de pe suprafaţa
macrofagelor “scavenger” care
recunosc doar particulele LDL
“alterate”, glicate, acetilate,
oxidate
• LP (a) este formată dintr-o particulă LDL legată de
apo (a) printr-o punte disulfidică
 este sintetizată în ficat; pare a se lega pe
receptorul B/E şi accelerează legarea şi preluarea
LDL
 a fost găsită în placa de aterom în aceleaşi regiuni
ca apo B
 se pare că este în competiţie cu plasminogenul la
situsurile de legare pe celulele endoteliale şi inhibă
procesul de fibrinoliză prin PAI – 1
 Metabolismul HDL
• Metabolismul HDL începe prin:
 secreţia de HDL “nascent “ care conţine FL, COL, esteri de COL şi apo
A I sau apo A I şi A II
 apo E se asociază cu apo A I
 particulele A I sunt secretate de intestin şi ficat
 A I şi A II de către ficat

• Transferul încrucişat de TG şi esteri de colesterol între HDL sau LDL şi

particule bogate în TG este favorizat de CETP şi stimulat de
conţinutul în TG al VLDL

• Când TG sunt în concentraţii crescute, HDLCol scade , dar cresc TG

din HDL şi LDL
High density lipoprotein-

Surface Monolayer
Phospholipids (25%)
Free Cholesterol (7%)
Protein (45%)

Promotes re-
esterification process
of cholesterol.

Grundy S.M. Atlas of lipid disorders unit 1. Gower Medical Publishing, New York 1990
• HDL, LCAT, CETP sunt implicate în reglarea circulaţiei
colesterolului între celule şi LP plasmatice
• HDL cu apo A I (E) reprezintă receptori eficienţi pentru
colesterolul celular pe care-l transportă spre ficat şi celulele
producătoare de hormoni steroizi
• Colesterolul este eliminat doar de către ficat
• Pentru eliminarea excesului el trebuie transportat înapoi în
ficat(transport invers)
• Colesterolul liber circulă între membranele celulare şi HDL
sub acţiunea LCAT
• Colesterolul esterificat poate fi transferat direct VLDL şi LDL
sub acţiunea CETP.
• Colesterolul esterificat se reîntoarce la ficat fie prin
preluarea directă a remanţilor VLDL fie după conversia VLDL
la LDL. Chiar şi HDL intact poate fi preluat de ficat
dozarea cantitativă a penetrărilor
afinitatea HDL pentru receptorii LDL (o moleculă HDL
leagă 4 receptori LDL şi îi blochează, pe când o moleculă
LDL leagă doar un receptor)

datorită conţinutului bogat în apo CII(cofactor LPL) asigură

hidroliza T.G. prin transferul acestuia pe chilomicroni şi
VLDL

prin conţinutul
Toateîn apo Ametabolice
etapele I, contribuie la esterificarea
colesterolului sunt
pe care îl exportă
controlate de prin apo D(proteina de
transfer a esterilor de colesterol)
prezenţa HDL care
HDL acţionează ca un reglator
reglator cheie uleic
transportă asigurând
surplusul de colesterol din ţesuturi şi
cheie furnizează colesterol pentru sinteza de hormoni SR
uleic
asigurâ favorizează sinteza prostaciclinei, a P.G. cu rol
antiagregant şi vasodilatator
 HDL
antiaterogene

HDL (35 - 70 mg/dl) apare la cei cu

hiperlipidemie (definită ca o creştere a C +
T.G. peste valorile normale),
adipozitate abdominală,
D.Z. tip. II, S.N., I.R.C.,
după administrarea de betablocante
neselective şi tiazidice,
Sedentarism,
risc de ASC
 TG

Esterificare(ficat,
ț. adipos) Lipoliză(ț. adipos)

Alimente AG AG

Lipogeneză
(ficat)
Β oxidare(ficat, mușchi, rinichi)

GLUCIDE Acetil CoA Acetil CoA

citogeneză
2 CO2

Corpi
cetonici
POSTPRANDIAL POSTABSORBȚIE
• Transportul plasmatic al lipidelor
• Căi de transport:
• Transportul lipidelor absorbite în intestin sub formă de
chilomicroni
• Transportul lipidelor mobilizate din ţesutul adipos sub
formă de AGL fixaţi pe albuminele serice
• AGL ajung în muşchi şi sunt utilizaţi în scop energetic. AGL
captaţi în ficat sunt încorporaţi în TG şi ajung în plasmă sub
formă de VLDL
• Lipidele sintetizate în ficat (COL, TG, FL) ajung în ţesuturile
extrahepatice sub formă de LP (VLDL şi LDL)
• Transportul colesterolului de la ţesuturi extrahepatice la
ficat pentru a fi eliminat prin HDL şi sub acţiunea LCAT
• Transportul este centrifug pentru:
• lipidele alimentare spre depozite(ţesut adipos) şi
ţesuturi consumatoare de energie(musculatură)
• colesterolul alimentar spre ficat sau ţesuturi
• colesterolul endogen (hepatic) spre periferie când
sinteza locală nu este satisfăcătoare
• T.G. endogene (sinteza hepatică) spre ţesutul adipos
şi musculatură
• A.G.L. spre toate celulele rezultaţi din: hidroliza T.G.
din adipocite; lipidele alimentare; vitaminele
liposolubile şi provitaminele din plasmă
• Transportul este centripet pentru:
• colesterol de la periferie la ficat
• transportul de A.G.L. de la depozit (ţesut adipos) la
ţesuturi consumatoare de energie A.G.L. pe albumine
serice
Transportul exogen al lipoproteinelor in celulele intestinale acizi grași absorbiți se combină cu
glicerolul și formează trigliceride, în cantitate mai mică colesterolul absorbit va fi esterificat.
Aceste lipide formează chilomicroni, conțin apo B-48 și in circulație primesc apo C-II si apo E.
Apo C-II este cofactor pentru lipoprotein lipază care transforma chilomicronii în forme mai mici
prin hidroliza trigliceridelor si eliberarea de acizi grași liberi. Chilomicroni remanti care sunt scoși
din circulație de către receptorii hepatici specifici pentru care apo E are afinitate crescută.
 
• Transportul endogen al lipoproteinelor, începe cu sinteza în ficat a particulelor de
VLDL nascent care conține apo B-100 și apo E.
• Esterii de colesterol si alte apolipoproteine, unele dintre ele derivate din HDL ajuta
la formarea de VLDL matur.
• Prin acțiunea lipolitică a lipoprotein lipazei VLDL este transformat in VLDL remant
bogat in apo B-100 si apo E.
• Remantul este preluat de ficat si transformat în LDL cu ajutorul lipazei hepatice.
Journal of Small Animal Practice
Volume 56, Issue 10, pages 595-605, 12 OCT 2015 DOI: 10.1111/jsap.12396
 • Tulburări de depozitare a lipidelor
• Sunt cunoscute ca dislipidoze sau tezaurismoze.
• Au la bază leziuni biochimice primare ale sistemului enzimatic implicat în
catabolismul unui anumit component lipidic care este stocat în sistemul
reticulo-histocitar.
•
• Boala Gaucher este o dislipidoză cu cerebrozide caracterizată de infiltraţia
sistemului reticuloendotelial din ficat, splină, ganglioni, măduvă, indusă
cu cerebrozide anormale datorită unor deficienţe enzimatice.
• Se manifestă prin: splenomegalie, anemie, pigmentaţii pe picioare şi
tulburări de coagulare.

• Boala Niemann Pick este dislipidoză cu sfingomielină ce se acumulează în

ţesutul reticulo-endotelial urmare unui deficit al unei enzime de
degradare;
• întârzieri în dezvoltarea psihosomatică,
• Hepatosplenomegalie,
• Adenopatie,
• leziuni ale vaselor.
• Boala Tay – Sacks(idioţia amaurotică familială) este o
dislipidoză cu gangliozide ce se depun în celulele
nervoase;
• există o formă juvenilă şi o formă infantilă;
• cecitate progresivă;
• scăderea capacităţii intelectuale până la idioţie;
• tulburări de inervaţie ale muşchilor;
• pete roşii pe retină.
• B. Hand - Schuller – Cristians; tezaurizarea
colesterolului în celulele osoase, hipofizare,
reticulohistocitare; lacune craniene; exoftalmie;
tulburări de creştere; hiperglicemie; colesterol
plasmatic normal.
 Hiperlipoproteinemiile(HLP)

• Hiperlipoproteinemiile primare
• HLP primare sunt afecţiuni ereditare clasificate de
Friederickson astfel:
• După aspectul fenotipic, respectiv:
• aspectul macroscopic al serului,
• ultracentrifugare şi electroforeză(metode de
separare)
• examen biochimic al serului (lipide totale, COL,T.G.)
 Hiperlipoproteinemiile(HLP)

• I.Hiper TG Hiperchilomicronemie
• IIa Hiper Col Hiper-LDL
• IIb Hiper Col+TG Hiper LDL+VLDL
• III Hiper Col+TG Hiper IDL
• IV Hiper TG Hiper VLDL
• V Hiper TG Hiper Chilo+VLDL
• VI Hiper Col moderat Hiper HDL
 HLP Defect Modificari Simpotme Caracteristici Aspect Ser
lipidice

Tip I Ia ↓LPlipaza
Buerger ↑CH ↑TG Pancreatita acuta Clearence Lent Laptops
Greutz Lipemie retinalis CH si VLDL cremos
Xantoame ↓LDL si HDL
Ib Deficit hepatosplenomeg
ApoC2 alie
Ic Inhibare
LPlipaza
Tip II II a Deficit LDL ↑Colesterol si ASC si afectiuni
receptor si LDL Xantelasma cardiovasculare Clar
apoB100 Arc cornean
Xantoame
II b ↓LDL ↑LDL +
tendinoase
receptor si colesterol Risc ASC Clar
↑apoB
Tpi III Xantoame ↑CH si VLDL
Defect IDL tendinoase remant turbidiform
ApoE Striuri palmare Risc ASC
Tip IV Supraprodu
ctie VLDL si ↑VLDL si TG Pancreatita
scaderea
eliminarii
VLDL
Tip V ↑VLDL ↑CH si VLDL Cremos si
↓LPlipaza turbidiform
Tip VI ↑colesterol
↑HDL Protectie ASC
 Hipertrigliceridemiile

• LP. bogate în T.G.(chilomicronii şi VLDL) cresc

singure sau combinate(respectiv tipurile I, IV, V)
• Factorii patogeni cei mai implicaţi sunt
• supraalimentaţia, obezitatea, rezistenţa la
insulină
• consumul de zaharuri simple(o cantitate de 7 g
glucide/ kg corp poate să ducă la hiper. T.G) şi
grăsimi saturate şi alcoolul
•
• Hiperchilomicronemia primară (HLP tip I), deficitul de LPL
• un defect genetic cu transmitere autosomal recesivă de LPL(alterată
sau absentă), activitatea LPL poate fi scăzută cu 20-50%, gena pe
cromozomul 8
• Mec. scăderea catabolismului chilomicronilor şi acumularea lor în
plasmă la peste 12 ore de la un prânz bogat în lipide
• crize repetate de pancreatită acută
• hepatosplenomegalia
• xantoame şi xantelasme(acumularea de chilomicroni în histiocite) la
TG peste 1000mg/dl
• lipemia retinalis(aspect palid al vaselor retiniene prin aspectul
cremos al sângelui când TG  2000 mg/dl)
• Paraclinic:
• la 4° ser lactescent; la ultracentrifugare cresc chilomicronii(tip I);
T.G. crescute; colesterol normal; apo CII scăzut
 Hiperchilomicronemia primară (HLP tip I), deficitul de LPL

Cauze un defect genetic cu transmitere autosomal recesivă de

LPL(alterată sau absentă),
activitatea LPL poate fi scăzută cu 20-50%,
gena pe cromozomul 8

scăderea catabolismului chilomicronilor şi

Mecanism acumularea lor în plasmă la peste 12 ore de la un
prânz bogat în lipide

crize repetate de pancreatită acută

hepatosplenomegalia
xantoame şi xantelasme(acumularea de chilomicroni în
Clinic histiocite) la TG peste 1000mg/dl
lipemia retinalis(aspect palid al vaselor retiniene prin aspectul
cremos al sângelui când TG  2000 mg/dl)

la 4° ser lactescent;
Paraclinic la ultracentrifugare cresc chilomicronii(tip I), T.G. crescute,
Col. normal, apo CII scăzut
 Hipertrigliceridemia familială
• afecţiune autosomal dominantă fără a fi identificată mutaţia de bază: este prezentă
scăderea catabolismului chilomicronilor cât şi creşterea VLDL
• Formă severă (mixtă, endogenă şi exogenă)
• Formă moderată (endogenă)

• Forma severă este o afecţiune caracterizată de: creşterea T.G.

exogene(chilomicronii) şi a T.G. endogene (VLDL) prin defect genetic al LP bogate în
TG
• Clinic, devine manifestă când există factori care cresc nivelul seric al TG: obezitate,
scăderea toleranţei la glucoză; se manifestă prin xantoame şi pancreatită acută.
• defect de îndepărtare a TG
• Paraclinic: aspectul serului este de supernatant cremos şi infranatant opalescent;
T.G. foarte mult crescute(tip V)

• Forma moderată este o afecţiune genetică cu transmitere autosomal dominantă

apărută prin mutaţia unei gene
• Se asociază cu obezitate, D.Z., HTA, hiperuricemie
• Hiper TG se accentuează în prezenţa consumului de glucide, alcool, contraceptive
orale, hipotiroidie
• Paraclinic: ser opalescent, TG crescute, electroforeză, bandă  intensă(tip IV)
Hipertrigliceridemia familială afecţiune autosomal
dominantă
Forma severă
mixtă, catabolismului
endogenă şi chilomicronilor cât Formă moderată
(endogenă)
exogenă şi creşterea VLDL

Clinic, devine manifestă când există

factori care cresc nivelul seric al TG:
obezitate, scăderea toleranţei la Se asociază cu obezitate, D.Z., HTA,
glucoză, hiperuricemie
 se manifestă prin xantoame şi
pancreatită acută. Hiper TG se accentuează în prezenţa
 defect de îndepărtare a TG consumului de glucide, alcool,
contraceptive orale, hipotiroidie
Paraclinic: aspectul serului este de
supernatant cremos şi infranatant Paraclinic: ser opalescent, TG
opalescent; crescute, electroforeză cu bandă 
 T.G. exogene(chilomicronii) (tip intensă(tip IV)
V)
 a T.G. endogene (VLDL) prin
defect genetic al LP bogate în TG
Deficitul familial de apo CII(I,V), afecţiune autosomal recesivă
determină un deficit de LPL
Este alterată hidroliza chilomicronilor şi VLDL, astfel că în ser pot fi crescute
izolat sau împreună
Diagnosticul se suspicionează la pacienţii cu crize frecvente de
pancreatită,
Electroforeza apoproteinelor cu apo CII scăzut sau absentă
Heterozigoţii sunt asimptomatici
Administrarea de plasmă cu cantităţi mari de apo C scade
nivelul TG
TG cresc moderat şi jumătate din valorile de apoproteină
sunt normale
Restricţia de grăsimi se impune pentru toată viaţa

Deficitul de lipază hepatică(HTGL),

 afecţiune rară, autosomal recesivă
 este alterat catabolismul final şi sau remodelarea VLDL şi IDL mici
 sunt crescute nivelurile serice de resturi VLDL şi HDL2
 Hipercolesterolemia şi hipertrigliceridemia
HLP familială combinată tip II b

Este caracterizată de creşterea: LDL, Pare a fi transmisă genetic după

VLDL, sau ambele(tip IIb) model semidominant;
prezintă risc aterogen

Defectul de bază nu este cunoscut, dar mutaţii sau polimorfisme în

genele LPL, apoAI, apoCIII, AIV pot contribui la apariţia bolii în unele
familii
La mulţi se asociază rezistenţa la insulină

Riscul aterogen este dat de numărul mare de VLDL mic,

aterogen şi conversiei lui în IDL şi LDL
nu prezintă xantoame şi xantelasme
Paraclinic: ser clar în general, TG şi Col crescute,
electroforeză: benzi beta şi prebeta distincte şi intense,
VLDL, LDL
 1/10.000 persoane
Disbetalipoproteinemia (HLP tip III) 5 % din HLP

Boală autosomal recesivă cu

defect pe gena care codifică
Clinic: sinteza de apo E2
xantoame cutanate“xanthoma striată
palmaris”; xantoame tuberoase la
coate şi genunchi Defectul genetic al apo
ASC precoce: artere, coronare, E2 poate fi compensat
carotide, abdominale, periferice prin legarea altor
apoproteine la
receptorii specifici.
Paraclinic: ser lactescent, Vor dezvolta boala cei
TG şi Col crescute, care nu compensează
raportul col total/TG este de 1, defectul genetic şi
rapIDLcol/TG este mai mare de 0,25; asociază alte defecte
LDL ŞI HDL sunt scăzute, legate de metabolismul
electroforeză: bandă beta largă, lipidic, obezitate,
prezente IDL şi chilomicroni restant, diabet, hipotiroidie
evidenţierea homozigoţilor E prin teste
genetice
 • Hipercolesterolemiile primare
• Hipercolesterolemia familială
• Este o boala genetică cu transmitere autosomal dominantă realizând
fenotipul HLP IIa
• Se datorează unui deficit pe receptorii celulari pentru IDL şi LDL şi unei
mutaţii în molecula de apo  100 astfel că particulele de ILD sau HDL
conţinând apo 100mutantă nu mai sunt recunoscute şi captate de
receptorii normali
• Este genetic heterogenă, fiind aproximativ 150 mutaţii alelice şi boala
apare într-un raport de 1/500 persoane
• Consecinţa este blocarea catabolismului LDL şi creşterea sintezei
endogene de colesterol prin anularea mecanismului de feed-back
negativ astfel că nivelul colesterolemiei poate ajunge la 600 – 800 mg/dl
• Clinic: xantoame datorită acumulării Col în histiocite din tendoane,
Ahile, extensoare ale degetelor, coate, fese; xantelasme la pleoape; arc
cornean (Col. în cornee)
• Paraclinic:
• ser clar; colesterol crescut; TG normale
•
 Hipercolesterolemia familială

boala genetică cu transmitere autosomal genetic heterogenă, fiind

dominantă-- fenotipul HLP IIa aproximativ 300 mutaţii alelice
şi boala apare într-un raport de
mecanism: 1/500 persoane
deficit pe receptorii celulari pentru IDL şi
LDL
unei mutaţii în molecula de apo  100 blocarea
astfel catabolismului LDL şi
ILD sau LDL conţinând apo 100mutantă
creşterea sintezei
nu mai sunt recunoscute şi captate de endogene de
receptorii normali colesterol prin
anularea
mecanismului de
Clinic: xantoame datorită feed-back negativ
acumulării Col în histiocite din
tendoane, Ahile, extensoare ale
degetelor, coate, fese,
xantelasme la pleoape, ser clar, colesterol crescut,
arc cornean (Col. în cornee) TG normale
 Hipercolesterolemia familială
combinată
combinaţie a mai multor
defecte minore a proteinelor
implicate în absorbţia
colesterolului, sinteza de
acizi biliari, sinteza Col.,
sinteza sau catabolismul LDL
asociate cu factori de mediu
Sunt prezente atât
supraproducţia de LDL,
cât şi scăderea
catabolismului
Severitatea este în relaţie
cu efortul fizic, consumul
de grăsimi saturate şi
colesterol şi vârstă

Hiperproteinemia Lp(a) este o afecţiune familială caracterizată de

creşterea expresiei genei care controlează sinteza Lp(a). Se asociază
cu deficitul hormonal din menopauză şi creşte riscul aterogen
 Hiper  - lipoproteinemia

creşterea HDL, creşterea moderată a colesterolului, realizează

fenotipul VI.
Este o boală monogenică transmisă autosomal dominant

CAUZE

Primare : Secundar:
• Deficit de enzima de • Aport ridicat de alcool
transfer a • Exercitii
colesterolului • medicamente ex: estrogen,
fibratii, acid nicotinic,
fenitoin, statine, rifampicina
 Defectul familial de apoB3500

Clinic:
 mutatie in gena apo B prin xantoame dat.
substituirea argininei in acumulării Col în histiocite
pozitia 3500 de catre din tendoane, Ahile,
glutamină extensoare ale degetelor,
 ApoB este ligantul intre coate, fese
LDL și receptorul specific.  xantelasme la pleoape
 Gena apoB este localizată  arc cornean (Col. în
pe cromozonul 2 cornee)

Paraclinic:
 ser clar, colesterol crescut, TG normale
 la electroforeză fenotip II a cu intensificare 
 evidenţierea numărului redus de receptori pentru LDL pe
fibroblaste cutanate sau pe limfocite în cultura şi evidenţierea
defectului genetic prin reacţie de polimerizare în lanţ
• Hipercolesterolemia familială combinată
• Este determinată de o combinaţie a mai multor defecte minore a
proteinelor implicate în absorbţia colesterolului, sinteza de acizi biliari,
sinteza Col., sinteza sau catabolismul LDL asociate cu factori de mediu
• Sunt prezente atât supraproducţia de LDL, cât şi scăderea catabolismului
• Severitatea este în relaţie cu efortul fizic, consumul de grăsimi saturate şi
colesterol şi vârstă
• Hiperproteinemia Lp(a) este o afecţiune familială caracterizată de
creşterea expresiei genei care controlează sinteza Lp(a). Se asociază cu
deficitul hormonal din menopauză şi creşte riscul aterogen
• Hiper  - lipoproteinemia este caracterizată de: creşterea HDL, creşterea
moderată a colesterolului, realizează fenotipul VI. Este o boală
monogenică transmisă autosomal dominant
• HDL creşte după consum de alcool, estrogeni, efort fizic. S-a observat
creşterea longevităţii şi risc scăzut ASC
 Hiperlipoproteinemiile secundare
• Tipul I în: diabetul zaharat insulinopriv; alcoolism cronic;
A.S.C, pancreatită cronică
• Tipul II este caracterizat de creştere betaL.P. (colesterol) pre
betaL.P. (T.G. endogene), apare în: hipotiroidism, S.N., icter
mecanic
• Tipul III cu beta largă, cresc Col. şi T.G. endogene, apare în
colestază şi icter mecanic
• Tipul IV, cresc betaL.P (T.G. endogene), apar în: diabet
zaharat; pancreatită; alcoolism cronic; glicogenoze; S.N.;
hipotiroidism
• Tipul V: creşterea chilomicronilor (T.G. exogene); creşterea
prebetaL.P (T.G. endogene), apare în: alcoolism cronic; diabet
zaharat decompensat; pancreatită
 Cauze de dislipidemia secundară
Creșterea TG
Creșterea LDL Scăderea HDL
Alcoolism
D.Z D.Z. fumatul
Hipotiroidism Hipotroidism D.Z.
sindrom nefrotic Obezitate hipertrigliceridemia
colestază cronică I.Renală menopauza
medicamente medicamente obezitatea
steroizi anabolici blocanți Beta- pubertatea
Progesteroni adrenergici uremia
blocanți Beta- chelatoare de steroizi anabolici
adrenergici acizi biliari blocanți Beta-
Tiazide Estrogeni adrenergici
Progesteroni
• HLP din D.Zaharat (I,IV,V)
• Deficienţa de insulină sau rezistenţa la insulină determină creşte VLDL prin:
• creşterea sintezei hepatice de VLDL prin inhibarea lipazei hormon– sensibilă prin
defosforilare care determină mobilizarea AG din ţesutul adipos
• scăderea catabolismului VLDL prin stimularea sintezei, transportului extracelular
şi ancorarea pe lanţurile de heparansulfat a LPL
• Hiper TG se manifestă prin hiperlipemie diabetică (tip I sau V) cu xantoame,
hepatomegalie, cetoză, lipemia retinalis; hiperTG cu cetoacidoză în care deficitul de
insulină generează deficit de LPL şi creşterea consecutivă a VLDL; hiper TG familială
la diabeticii obezi(deficit genetic) când se impune şi scăderea în greutate
• Glicemia normală terapeutic cu TG crescute suspicionează un defect genetic în
metabolismul LP
• Creşterea Col. la un diabet apare prin:
• deficienţa insulinei ce influenţează ciclul Krebs şi permite transformarea acetil –
CoA în Col
• modificarea oxidativă a apo 100 din LDL şi induce metabolismul preferenţial pe
calea receptorilor scavenger cu creşterea sintezei endogene de Col. şi ASC
• apariţia apo Lp(a) care favorizează sinteza endogenă de Col
 HLP din D.Zaharat Deficienţa de insulină sau rezistenţa
(I,IV,V) la insulină determină VLDL

creşterea sintezei hepatice de VLDL scăderea catabolismului VLDL prin

prin inhibarea lipazei hormon– stimularea sintezei, transportului
sensibilă prin defosforilare extracelular şi ancorarea pe
mobilizarea AG din ţesutul adipos lanţurile de heparansulfat a LPL

 Hiper TG se manifestă prin hiperlipemie diabetică (tip I sau V) cu xantoame,

hepatomegalie, cetoză, lipemia retinalis
 hiperTG cu cetoacidoză în care deficitul de insulină generează deficit de LPL şi
creşterea consecutivă a VLDL
 hiper TG familială la diabeticii obezi(deficit genetic) când se impune şi scăderea în
greutate

Col. deficienţa insulinei ce influenţează ciclul Krebs şi

permite transformarea acetil –CoA în Col

modificarea oxidativă a apo 100 din LDL şi

induce metabolismul preferenţial pe calea apariţia apo Lp(a) care favorizează
receptorilor scavenger cu creşterea sintezei sinteza endogenă de Col
endogene de Col. şi ASC
• HLP din alcoolism(tip I şi IV)
• Metabolizarea alcoolului implică 2 sisteme enzimatice:
alcooldehidrogenază gastrică şi dehidrogenaze
hepatice(alcooldehidrogenaza şi acetaldehid- dehidrogenază) cu
acumulări de metaboliţi reducători şi creşterea raportului
NADH2/NAD cu următoarele consecinţe:
• acumularea de acid piruvic acidoză lactică şi scăderea
gluconeogenezei hepatice;
• creşterea raportului malat/oxalacetat cu scăderea activităţii
ciclului Krebs
• scăderea  oxidării acizilor graşi prin acumulare de acetat;
excesul de AG generează TG endogene ce pot fi încorporate în
VLDL.
• În alcoolismul cronic există şi un deficit de colină şi FL, scăderea
sintezei hepatice a apoproteinelor cu scăderea încorporării TG în
VLDL, acumularea lor în ficat şi formarea steatozei hepatice.
Ingestia moderată de alcool sinteza de apo AI cu creşterea
sintezei hepatice de HDL efect anti ASC.
HLP din alcoolism(tip I Metabolizarea alcoolului implică 2
şi IV) sisteme enzimatice:

dehidrogenaze
alcooldehidrogenază gastrică hepatice(alcooldehidrogenaza şi
acetaldehid- dehidrogenază)

acumulări de metaboliţi reducători şi creşterea rap. NADH2/NAD

acumularea de acid piruvic acidoză creşterea raportului

lactică şi scăderea gluconeogenezei malat/oxalacetat cu scăderea
hepatice activităţii ciclului Krebs
scăderea  oxidării acizilor graşi prin acumulare de
acetat
excesul de AG generează TG endogene ce pot fi încorporării TG în VLDL,
încorporate în VLDL. acumularea lor în ficat şi
deficit de colină şi FL, scăderea sintezei formarea steatozei
hepatice a apoproteinelor hepatice
  C.A. stimulează sinteza de
glucagonul CA
cAMP în adipocit prin activarea
proteinkinazei,
 CAMPactivează lipaza
hormon-dependenţă prin
fosforilare
HLP din
cortizolul stress(IV)

insulinei şi rezistenţa
periferică la insulină (prin
stimulează sinteza ↑h. de contrareglare,
antiinsulinici
unei lipaze
independentă de
cAMP
Insulina scade transportul
intracelular al glucozei (scade 
glicerofosfatul). Acestea
HLP din stres este favorizată de favorizează degradarea TG cu
asocierea cu sedentarismul, excesul creşterea AGL care în ficat TG
alimentar, alcool, tutun, cafea endogene
• HLP din stress(IV)
• Stressul determină creşterea glucagonului, cortizolului, CA şi creşterea
insulinei şi rezistenţa periferică la insulină (prin ↑h. de contrareglare,
antiinsulinici)
• C.A. stimulează sinteza de cAMP în adipocit prin activarea
proteinkinazei; CAMPactivează lipaza hormon-dependenţă prin
fosforilare
• Cortizolul stimulează sinteza unei lipaze independentă de cAMP
• Insulina scade transportul intracelular al glucozei (scade 
glicerofosfatul). Acestea favorizează degradarea TG cu creşterea AGL
care în ficat TG endogene
• HLP din stres este favorizată de asocierea cu sedentarismul, excesul
alimentar, alcool, tutun, cafea
• LP din hipertiroidie
• Hormonii hipertiroidieni acţionează pe lipaza hormon dependentă din adipocite
care mobilizează lipidele şi cresc AGL; este accelerată  oxidarea AGL în ficat şi
încorporarea lor în VLDL; Col. scade prin creşterea excreţiei biliare şi scăderea
sintezei endogene; hiper TG este moderată

• HLP din hipotiroidie; cresc toate fracţiunile lipidice; scade excreţia biliară a Col.
VLDL creşte prin scăderea activităţii LPL; IDL creşte prin scăderea activităţii lipazei
hepatice; LDL creşte prin scăderea sintezei de receptori; scade excreţia biliară a Col.
Creşte şi HDL prin scăderea HTGL
• Clinic: xantoame, xantelasmă, ASC

• HLP din acromegalie

• STH utilizează preferenţial AG pentru energie;  oxidarea AG implică mobilizarea lor
din ţesutul adipos şi formarea de corpi cetonici şi apariţia steatozei hepatice

• HLP din boala Cushing

• Cortizolul este lipolitic, antiinsulinic; favorizează creşterea AGL şi formarea TG
endogene; favorizează ASC prin transformarea acetil-CoA în Col
• HLP din feocromocitom: cresc AGL plasmatici prin lipoliza adipocitară cAMC
dependentă
 hipertiroidie
lipaza hormon dependentă din
adipocite
mobilizează lipidele şi cresc AGL
este accelerată  oxidarea AGL în
ficat şi încorporarea lor în VLDL
Col. scade prin creşterea excreţiei
biliare şi scăderea sintezei endogene
hiper TG este moderată
hipotiroidie
 cresc toate fracţiunile
lipidice
 scade excreţia biliară a
Col.
 VLDL creşte prin scăderea
activităţii LPL
 IDL creşte prin scăderea
activităţii lipazei
hepatice LDL creşte prin
scăderea sintezei de
receptori
 scade excreţia biliară a
Col
 Creşte şi HDL prin
scăderea HTGL
 Clinic: xantoame,
xantelasmă, ASC
 lipide HLP din alimen. glucide
excesivă

AG saturaţi de proteine Zaharurile stimulează

origine animală celulele  -
cresc sinteza de novo pancreatice
a Col. hiperinsulinism
AG polinesaturaţi secundar stocare
vegetali scad col prin Proteinele conţin
excreţie biliară şi aa.cuaternari – valină, energetică sub formă
creşterea leucină, izoleucină ce de TG adipocitare.
receptorilor stimulează sinteza de Excesul de glucide
LDL(catabolism hormoni lipolitici (STH, sinteză de TG
crescut). glucagon) cu creşterea endogene şi VLDL.
sintezei de novo de Col.
 HLP din obezitate Predispoziţia
genetică

Excesul de
energie de anomalii genetice a creşterea sensibilităţii
enzimelor implicate în celulei  pancreatice la
9,3 cal catabolismul lipidic – stimulii insulino – secretor
lipaza hormon –
lipide de dependenţă adipocitară.
depozit

hiperinsulinism; hipertrofie adipocitară şi rezistenţă

periferică la insulină prin down – regulation
• HLP din alimentaţia excesivă în lipide
• AG saturaţi de origine animală cresc sinteza de novo a Col.; AG
polinesaturaţi vegetali scad col prin excreţie biliară şi creşterea
receptorilor LDL(catabolism crescut).
• HLP din alimentaţia excesivă în glucide
• Zaharurile stimulează celulele  - pancreatice hiperinsulinism secundar
stocare energetică sub formă de TG adipocitare. Excesul de glucide
sinteză de TG endogene şi VLDL.
• HLP din alimentaţie excesivă în proteine
• Proteinele conţin aa.cuaternari – valină, leucină, izoleucină ce stimulează
sinteza de hormoni lipolitici (STH, glucagon) cu creşterea sintezei de novo
de Col.
• HLP din obezitate
• Excesul de energie de 9,3 cal determină formarea unui gr. lipide de
depozit.
• Predispoziţia genetică se evidenţiază prin:
• creşterea sensibilităţii celulei  pancreatice la stimulii insulino – secretor;
• anomalii genetice a enzimelor implicate în catabolismul lipidic – lipaza
hormon – dependenţă adipocitară.
• Obezitatea se însoţeşte de: hiperinsulinism; hipertrofie adipocitară şi
rezistenţă periferică la insulină prin down – regulation.
Cpermeab. membr. scăderea presiunii
glom. HLP din S.N. coloidosmotice cu stimularea
sintezei hepatice de
proteinurie şi (II şi IV) apoproteine,
hipoalb.

HLP din colestaza

cronică HLP tip III

retenţie, nu se Col.
elimină prin bilă staza biliară cronică duce
la sinteza unei
apoproteine anormale X
col. intestinal ce migrează cu L.P.
 Ficatul gras
•  
• Este acumulare anormala a anumitor lipide (TG) in celulele hepatice.
• Sinteza hepatica de trigliceride determină imediat formare și secretia de VLDL/
• Deficitul de formare si secretie de VLDL conduce la depozitarea lipidelor in ficat și
realizarea ficatului gras.
• Ficatul gras se incadrează in doua categorii:
• Sinteza crescută de trigliceride :
– Conținut crescut de glucide in dietă
– dieta grasă
– foame
– DZ
• Hidrații de carbon in exces stimulează formarea de AG de novo din acetil colina
• în exces. Grasimile alimentare in exces produc o cantitate crescută de acizi grași
care prin esterificare vor produce TG ih exces.
 Ficatul gras

Secreție VLDL
Sinteza TG

sinteză VLDL

blocarea metabolismului Deficit de fosfolipide

lipoproteinelor

Deficit de glicozilare
 stimulează formarea de AG
glucide in dietă de novo din acetil colina

Sinteză crescutaă de DZ
Inaniție
trigliceride

AG care prin esterificare

dieta grasă vor produce TG în exces
 Deficitul de sinteză VLDL

blocarea
malnutritie tulburari de
proteica metabolismului
absorbție
lipoproteinelor

hipobetalipoprotenemia prin sinteza endogenă de

defect genetic de apo B ce proteine printetraclorura
cauzează sinteză anormală de de carbon, metale grele,
apo B puromicina
• 2. Deficitul de sinteză VLDL prin
• a. blocarea metabolismului lipoproteinelor în :
• malnutritie proteica
• tulburari de absorbție
• prezenta de factori care inhibă sinteza endogenă
de proteine ca tetraclorura de carbon, metale
grele, puromicina si etionina
• hipobetalipoprotenemia prin defect genetic de
apo B ce cauzează sinteză anormală de apo B
 Deficitul de sinteză VLDL

inozitol Deficit de fosfolipide AG

esentțiali

metionina care determină colina, cu formare

sinteza insuficientă de colina și insuficienta de fosfatidil
inozitol colina, glicerofosfolipida
 Deficitul de sinteză VLDL

Deficit de glicozilare Secretie VLDL

acidul orotic cauzează ficat gras stresul oxidativ

pentru ca interferează cu
glicozilarea lipoproteinelor,

leziune a membranelor
lipoproteice
• b. Deficit de fosfolipide prin deficit de :
• colina, cu formare insuficienta de fosfatidil colina, glicerofosfolipida
• metionina care determina sinteza insuficienta de colina
• inozitol
• AG esentiali
• 3. Deficit de glicozilare
• acidul orotic cauzează ficat gras pentru ca interferează cu
glicozilarea lipoproteinelor,
• inhiba secreția și poate de asemenea să atragă trigliceride in
particule.
• In orotic acidurie determinata de o tulburare a sintezei bazelor
pirimidinice este prezent si ficatul gras
• 4. Secretie insuficienta de VLDL din stresul oxidativ, cauza uzuala
de leziune a membranelor lipoproteice.
• Ficatul gras alcoolic:
• Alcoolul determina acumularea in ficat de lipide si chiar aparitia
de ciroza.
• Ficatul gras este cauzat de o combinație de deficiențe de oxidare
acid gras și creșterea lipogeneza, care este considerat a fi din
cauza schimbărilor în [NADH] / [NAD +] potențialul redox în ficat,
• Si de asemenea interferenta intre factorii de transcriere ai
expresiei enzimelor
• Implicate in metabolizarea alcoolului.
 Hipolipoproteinemii
• Hipolipoproteinemiile se produc prin sinteza deficitară sau
catabolism exagerat a lipoproteinelor.
• Hipolipemiile primare sunt afecţiuni cu caracter familial care au la
bază un deficit genetic în formarea L.P.
• a) A betalipoproteinemia are la bază un deficit genetic autosomal
recesiv în sinteza componentei proteice a betalipoproteinelor(apoB1)
caracterizat prin: lipsa totală a betalipoproteinelor, prebeta LP şi
chilomicroni; colesterol şi fosfolipide <100 mg/100ml; trigliceride <
20 mg/100 ml, lipide totale 80 - 285 mg/100 ml.
• Se asociază cu: tulburări în absorbţia lipidelor (se elimină prin scaun);
modificări de formă a eritrocitelor (cu spini), afectarea retinei şi
tulburări nervoase, ataxie.
• b). Hipobetalipoproteinemia familială are caracter genetic
autosomal dominant; este redusă viteza de sinteză a L.P. beta (a 10
parte din normal); beta L.P. sunt normale; pre beta L.P. uşor
scăzute, chilomicronii se pot forma; colesterol 55 - 146 mg %;
fosfolipide 110 - 170 mg %; T.G. 20 - 140 mg/ml.
• c) Deficitul familial de alfa1 L.P. (b. Tangier) are caracter genetic
autosomal recesiv; alfaL.P scăzute şi structură anormală; colesterol <
100 mg; fosfolipide 80 - 140 mg; T.G. sunt crescute; Se explică printr-o
preluare anormală a col în/şi sau eflux anormal din macrofage şi
clearance accelarat al apoAI.
• Hipolipemii secundare apar în: stări de denutriţie; anemie severă;
postoperator; hipertiroidenii(scad colesterolul şi beta L.P prin
catabolism exagerat); ciroza avansată scad alfa1 şi prebeta;
insuficienţa hepatică scade esterul de colesterol dat de deficitul de
LCAT; tratamentul leucemiilor cu L asparaginază, scad Col şi alfa1LP.
• Hipolipemii datorită unor deficite enzimatice
• Deficit de LCAT - lecitin- colesterol - acil – transferaza, enzimă ce
catalizează reacţiile de esterificare a colesterolului; are caracter
recesiv, scad esterii de colesterol, creşte col. liber şi lecitina, scade HDL,
VLDL crescut, prezenţa LX ce apare în icterele mecanice.
 Ateroscleroza

• Denumirea de ASC derivă din limba greacă cu

adresă la îngroşarea intimei arteriale
„sclerosis”(indurare) şi acumulare de lipide(athere,
terci)
• OMS defineşte ASC ca “un complex de modificări
ale intimei arteriale, secundară acumulării locale
de lipide, glucide complexe, sânge, depuneri de
calciu, producând modificări ale mediei”
• Afectează vasele din inimă, SNC, circulaţia
periferică(claudicaţie), rinichi
• nu cuprinde vasul în totalitate, ci anumite segmente
• coronara descendentă anterioară
• regiunea proximală a arterei renale
• bifurcaţia carotidelor, aorta abdominală
• porţiunea descendentă a aortei toracice
• artera poplitee, trigonul Willis
• se dezvoltă în timp îndelungat
• are evoluţie discontinuă şi se complică cu stenoza
vasului, ectazie şi boală anevrismală
 Patogenia ASC
• ipoteze,
• Importanta proliferarii celulare
• Importanta formarii si organizarii trombilor
• factorii de risc
• ASC ca raspuns la o leziune endoteliala și un
proces inflamator cronic
• Arterioloscleroza ce afectează vasele mici și
arteriole ce poate cauza leziuni ischemice.
• Scleroza medială Monckeberg caracterizată de
depozite calcare în arterele mușchilor la
persoane peste 50 ani, pot determina
modificări metaplastice în os. În general nu
depășesc lumenul vaselor și nu au consecințe
clinice.
• ASc definită de îngroșarea intimei arteriale,
cea mai frecventă și importantă.
 Factori de risc

• Nemodificabili ca:
• vârsta(40-60 ani), sexul, antecedente
familiale, tulburări genetice

• Modificabili: HLP, HTA, tutun, diabet,

inflamația,PCR, sindromul metabolic
 CONTRACEPT inflamație
obesitate

DZ
INFECȚII
ATEROSCLEROZĂ

FUMAT
Infarct miocardic
• Evenimente succesive in ASC>
• Leziune endoteliala care determina cresterea
permeabilitatii vasculare si cresterea adezivitatii
leucocitare
• Acumulare de LP – LDL oxidate
• Aderarea monocitelor la EV, migrare in intima si
transformarea in macrofage și celule spumoase
• Aderare de trombocite
• Recrutare de c.m.n din media sau precursori plasm
• Proliferare cmn si producerea de factori de crestere EMC
• Acumulare de lipide intra si extracelular
 Factori care influenţează iniţierea ateromului
• endoteliul vascular
 o microleziune endotelială care îi creşte permeabilitatea şi permite trecerea L.P.
din sânge în spaţiul subendotelial
 A.G. sunt foarte iritanţi şi au efecte citotoxice pe endoteliu
 celulele musculare netede contribuie la îngroşarea plăcii ateromatoase şi
îngustarea lumenului; cresc aderarea leucocitara si modifica expresia genelor
 Tulburari hemodinamice – zone cu curgere turbulenta, unde ev produce mai
putini agenti antioxidanti
 Leziunile endoteliale pot fi produse de
• trauma mecanice, hemodinamice ca în HTA,
• mecanisme imunologice,
• agenți chimici,
• hiperlipemia,
• homocisteina,
• diverse toxine eliberate în cursul unor infecții
bacteriene sau virale, tutunul
• Disfuncția endotelială în ateroscleroză se
caracterizează printr-o serie de schimbări anticipate
care preced formarea leziunilor
• Alterarea celulelor endoteliale :

• prin creșterea permeabilității facilitează

pătrunderea in intimă de LP aterogene

• prin cresterea adeziunii facilitează migrarea

monocitelor in spatial subendotelial

• prin vasodilatație este afectată hemodinamica

locală.

• alterarea expresiei genelor

 ROS
Macrofagele, endoteliile vasculare şi celulele musculare netede pot
produce ROS(anion superoxid) cu următoarele efecte:

modulează creşterea celulelor musculare netede

pot anihila radicalii de NO, reducând efectul

acestora de inhibare a adeziunii leucocitare şi
plachetare, antiproliferativă şi vasodilatatoare

favorizează spasmul vascular

ROS modifică oxidativ LDL, cu efecte de lezare a

endoteliului, creşterea exprimării moleculelor de
adeziune şi proliferarea celulelor musculare netede
 H.T.A

rupturi ale celulelor endoteliale prin modificări de

hemodinamică

proliferarea microfilamentelor contractile din media

vaselor la nivelul celulelor endoteliale

deschiderea joncţiunilor dintre C.E. prin apariţia

microedemelor endoteliale

aderarea plachetară ca urmare a perturbărilor de

reodinamică

substanţe vasoactive:
angiotensina produce o separare a C.E. arteriale,
catecolaminele, histamina, serotonina modifică intima
endotelială
• H.T.A. acţionează prin :
• rupturi ale celulelor endoteliale prin modificări de hemodinamică;
• proliferarea microfilamentelor contractile din media vaselor la nivelul
celulelor endoteliale
• deschiderea joncţiunilor dintre C.E. prin apariţia microedemelor
endoteliale
• aderarea plachetară ca urmare a perturbărilor de reodinamică

• substanţe vasoactive: angiotensina produce o separare a C.E.

arteriale, catecolaminele, histamina, serotonina modifică intima
endotelială
• hipoxia produce soluţii de continuitate la nivelul joncţiunii
endoteliale şi creşte aterogeneza într-un mediu
hiperlipemic
• complexe Ag-Ac produc microleziuni, fie direct, fie
prin substanţe active eliberate; efecte mai mari la
cei cu dezechilibre lipidice
• fumatul prin hipoxie creşte permeabilitatea endoteliilor;
prin nitriţi, cianuri şi CO; prin stimulare simpatică de către
nicotină;creşterea vâscozităţii plachetelor; creşte
fibrinogenul
• sedentarismul
• stresul declanşează reacţii simpatoadrenergice
care mobilizează grăsimile din depozite
(lipokineză) şi inhibă degranularea mastocitelor
producătoare de heparină
 trombocitele
eliberează amine ce cresc permeabilitatea vasculară

prin microleziune plachetele vin în contact cu masa de

colagen subendotelial, agregă şi iniţiază formarea
unui microtrombus care acoperă endoteliul

Vasul răspunde prin proliferarea celulelor musculare

netede (factori de creştere, factori mitogeni) pe care se
depun lipide şi se organizează un ţesut complex cu
structură fibroasă
treptat se adaugă noi straturi de mase lipoproteice şi se
organizează ateromul

interacţiunea trombocito-endotelială este esenţială în

procesul de aterogeneză
administrarea de antiplachetare şi antiagregante împiedică
agregarea şi proliferarea musculară netedă
• sexul masculin şi cel feminin la
menopauză(estrogenii au efect favorabil)
• agenţi infecţioşi ca herpesul şi clamydia,
reacţii imune sau autoimune
• lipidele
• Colesterolul este constant crescut în ASC
• LDL col din afectiuni genetice sau dobandite
• Un rol important în ASC îl au L.P.
• HDL are efect antiaterogen şi prin efect antioxidant şi de inhibare a
agregării L.P. aterogene. 40-60% din variaţiile colesterolului sunt
determinate genetic
• Trigliceridele T.G. cresc constant în ASC.
• Hiperlipemia induce cresterea ROS local,
• Acumularea lor in intima unde sunt oxidate de ROS generati de
macrofage si CE
• LDL oxidat
 este citotoxic pentru CE
 stimuleaza eliberarea de factori de crestere, citokine
 este acumulat in macrofag in orice stadiu al ASC
 • glucidele

• ASC este frecventă la obezi şi diabetici

• Hiperglicemia determină glicozilarea neenzimatică a LDL
• Regimul bogat în zaharoză creşte: adezivitatea plachetară, acidul
uric, T.A., T.G. şi colesterolul
• Carența de insulină în DZ mobilizează lipidele, crește
agregabilitatea plachetară, și scade activitatea fibrinolitică.

• Astfel este crescut FvW, Th2(nivel corelat cu dislipidemia și

greutatea), crește activitatea factorilor coagulării V, VII, a
fibrinogenului, scade PGI2.
• Hiperinsulinemia
• Obezitatea cu țesut adipos abdominal este un marker clinic de hiperinsulinism și
creșterea rezistenței la insulin.
• Stimulează contracția endotelială
• Stimulează multiplicarea cmn și astfel crește sinteza de matrice conjunctivă
• Crește sinteza de glicozoaminoglicani care prin depolimerizare sub acțiunea
enzimelor lizozomale dau naștere unor produși aterogeni
• Cresc sinteza de glicoproteine parietoarteriale care au capacitate antigenic și
declanșează mecanisme imunologice ce agravează leziunea.
• Mărește ritmul de sinteză lipidică c educe la obezitate și dislipidemie
• Scade HDL
• Crește TA prin creșterea absorbției renale de Na
• Activează SNS ce crește TA și crește RVP(favorizează hipertrofia vasculară datorită
rolului trofic și prezenței receptorilor insulinici în CE și musculature netedă)
• Alterează distribuția celulară a Na și K și crește tonusul vascular periferic
SINDROM METABOLIC
Caracterizat de o serie de anomalii associate cu rezisten ță la insulin.
Pacienții prezintă:
HTA, obezitate central cu adipozitate
Dislipidemie ci induce leziune endotelială secundară cu stress
oxidative
Stare proinflamatorie ce predispune la tromboze vasculare
• Lp(a) având o structură asemănătoare
plasminogenului poate inhiba fibrinoliza prin
inhibiţie competitivă

• La bolnavii cu ASC s-a constatat creşterea

fibrinogenului şi a inhibitorului activării
plasminogenului- PAI-1

• niveluri crescute de homocisteină

 • Obezitatea
• O creștere a G cu 15% crește riscul de 3 ori.
• Mecanisme:
• scăderea HDL, hiperinsulinism care duce încărcarea grasă a
celulelor și rezistență la insulină.
• Crește disponibilitatea pentru LDL.
• Se asociază cu alți factori aterogeni ca : alimentația, alcoolul,
dislipidemia, DZ, sedentarismul.
• Exercițiul îmbunătățește și mai mult sensibilitatea la insulina si
controlul glicemic, cu beneficii semnificative pentru pacientii cu
diabet zaharat, inclusiv reducerea hemoglobinei glicozilate și are
nevoie de terapie reduse.
• Exercițiu regulat reduce nivelurile de CRP, îmbunătățește funcția
endotelială coronariană
 • HOMOCISTEINA
• hiperH se asociază cu:
• risc crescut de afecțiuni cardiovasculare(fără protecție în
premenopauză)
• risc crescut de tromboze venoase
• risc crescut de complicații ale sarcinii
• defecte ale tubului neural

• Favorizează ASC prin:

 agregare plachetară
 leziuni endoteliale
 alterarea afinității pentru fibrină a lipidelor și LP
 alterarea proliferării c.m.n
 creșterea producerii de specii reactive de O,
 în IR stadiu terminal crește riscul cardiovascular

Barbati (si femei in menopauza)
Istoric familial de afectiuni cardiace
Hiperlipidemia primara
Hiperlipidemia secundara
Fumatul
HTA
DZ
Obezitatea abdominala
Sindromul Nefrotic
Hipotiroidism
Cresterea homocisteinei
Estrogenul creste preluarea colesterolului de catre ficat
si progresia aterosclerozei este mai lenta decat la
barbat in premenopauza
Probabil prin mecanisme genetice diferite.
Turburari mostenite ca : deficitul de LPL(tip 1),
deficitul de receptori LDL (tip IIa), apoproteina E
anormala (tip III), deficit de apoproteina C (tip V) sau
cause necunoscute (tip IIb si IV)
Cresterea TG prin diuretice, betablocante adrenergice,
excesul de alcool, etc.
CO induce hipoxie sau prin hipoxie leziuni la nivelul
endoteliului.
Creste stresul forfecare cu leziuni endoteliale.
Scade preluarea hepatica a LDL, creste glicozilaria
colagenului si creste LDL.
Nu este inca stabilita dar este asociata cu DZ tip2,
hiperTG, hipercol, HTA, care sunt factori de risc
pentru ASC.
Creste productia hepatica de lipide si lipoproteine.
Scade formarea de LDL receptori in ficat.
Probabil produce mai mult H2O2și alte specii reactive
de oxigen implicate in oxidarea LDL.
 Evenimente succesive in ASC

Leziune endotelială

Acumulare de lipide

Aderarea monocitelor la endoteliu, migrare în

intimă și transformare în macrofage

Aderare trombocite

Inflamația
Proliferare de celule musculare netede și sinteză de
EMC(matrice extracelulară)
Acumulare de lipide intra si extracelular
 Iniţierea ASC
Acumularea şi modificarea
Leziunea LP bogate în TG şi Col prin
endotelială legarea de constituenţii
matricei extracelulare

Moleculele de Apo
pot suporta rupturi
ale lanţului principal Urmeaza modificări chimice ca
al peptidei cât şi
cuplarea unor oxidarea şi glicolizarea neenzimatică
reziduuri de cu formarea de hidroxiperoxizi,
aminoacizi lipofosfolipide, produşi aldehidici de
degradare a AG

Aceste modificări sunt favorizate de prelungirea

timpului de staţionare în peretele arterial, tocmai
datorită legării de matricea extracelulară arterială
• Inflamatia caracterizează toate fazele de aterotromboza și prezintă
risc fiziopatologic de ruptura plăcii și ocluzia cu infarct miocardic.
• Inflamația începe de timpuriu, 25% din tineri prezintă leziuni
coronariene minore.
• Deși, vasele normale nu leagă celule inflamatorii, CE disfuncționale
exprimă molecule de adeziune pentru leucocite care ajung
subendotelial sub influența chemokinelor locale.
• Limfocitele T activate în leziunile intimale eliberează citokine
inflamatorii ca IFN gama care pot stimula macrofagele, celulele
endoteliale și fibrele musculare netede.
 PCR reactant de fază acută , a devenit un marker
de risc cardiovascular.
 PCR are rol în opsonizare și activarea
complementului.
 Secretat de intimă poate activa local endoteliu și
induce un status protrombotic cât și creșterea
adezivității endoteliului pentru leucocite.
 Creșterea PCR prezintă risc de infarct miocardic,
AVC, arteriopatii periferice și moarte subită chiar la
cei aparent sănătoși.
 risc de 5 ori pentru atac de cord.
 Recrutarea leucocitelor şi formarea celulelor spumoase

acumulare monocite, limfocite prin intermediul moleculelor de adeziune şi a

receptorilor exprimaţi pe suprafaţa celulelor endoteliale: VCAM-1 , ICAM-1 (Ig) şi
P-selectina

După aderarea la endoteliu prin receptorii VCAM-1, monocitele şi limfocitele

penetrează endoteliul şi se localizează în intimă

La LP modificate se adaugă şi citokine ca IL-1 şi TNF alfa care vor creşte exprimarea
VCAM-1 şi ICAM-1

În acelaşi timp LP modificate pot induce eliberarea de citokine din celulele peretelui
vascular care promovează chemotactismul leucocitelor cu eliberarea de citokine
chemotactice ca MCP-1, proteină chemotactică pentru macrofage

Fagocitele mononucleare se diferenţiază în macrofage care vor

deveni celule spumoase încărcate cu lipide
• În condiţii normale, de curgere laminară, majoritatea regiunilor arteriale
suprimă exprimarea moleculelor de adeziune VCAM-1 şi cresc producţia
de NO un vasodilatator ce împiedică adeziunea leucocitelor

Curgerea turbulentă în anumite zone afectează mecanismele

vasculare de protecţie şi pot explica distribuţia focală a leziunilor ASC
 LDL oxidate nu mai sunt recunoscute de receptorii apo B100 ci de
către receptorii scavenger de pe macrofage
Prin acumularea de lipide macrofagele se transformă în celule
spumoase

Pe măsură ce leziunile intimei se extind o parte din celulele

spumoase sunt distruse, cel mai probabil prin apoptoză. Moartea
fagocitelor produce în interiorul leziunii un miez necrotic bogat în
lipide
Macrofagele care preiau LP modificate, plachetele şi celulele endoteliale lezate
pot produce factori de creştere ca PDGF, factor de creștere a fibroblastelor, sau
citokine (IL-1, TNFalfa) care stimulează
 proliferarea celulelor musculare netede contribuie la îngroşarea plăcii ateromatoase
şi îngustarea lumenului
 producţia de matrice extracelulară prin sinteză de colagen, elastină, proteoglicani ce
vor stabiliza placa ateromatoasă

Interferonul gama din LT activate poate inhiba proliferarea şi sinteza

de colagen
• "Striațiile lipide" este prima leziune recunoscută în
ateroscleroză și este cauzată de agregarea celulelor
spumoase bogate in lipide derivate din macrofage și a
celulelor T in intima, în partea interioară a peretelui
arterial.
• Pot fi vizualizate din copilărie

• Fagocitele mononucleare, prin participarea şi la epurarea

LP acumulate au rol în menţinerea balanţei
metabolismului lipidic la nivelul peretelui arterial.
 Evoluţia şi complicaţiile ateromului
• Prezenţa celulelor musculare netede şi elaborarea matricei
extracelulare(colagen, elastină, proteoglicani) este momentul critic, de
trecere de la simple acumulări de lipide la leziuni fibrinolipidice
• Următorii factori activează migrarea celulelor musculare netede în
interiorul leziunilor intimale, proliferarea lor şi acumularea de matrice
extracelulară:
• factori de creştere elaboraţi de celulele endoteliale activate ce pot
stimula migrarea celulelor musculare netede rezidente în tunica medie
• factori de creştere produşi local pot stimula proliferarea celulelor
musculare netede rezidente în intimă şi a celor migrate din tunica medie
• factor de creştere transformator beta şi alţi mediatori care stimulează
formarea de colagen interstiţial de către celulelor musculare netede
provenite din celulele vasculare activate sau leucocite
• Prezenţa plăcii de aterom determină:
• îngustarea lumenului vascular ce poate produce ischemie
coronariană sau periferică manifestată prin claudicaţie
intermitentă
• indurarea peretelui şi formarea de trombi de unde se pot
produce embolii periferice
• anevrisme arteriale(lărgire localizată a peretelui) prin
creşterea presiunii sau anevrism disecant când este afectată şi
intima
• un anevrism rupt poate determina şoc hemoragic,
tamponadă cardiacă sau insuficienţă aortică
• tromboza la nivelul anevrismului sau embolie în alte teritorii

 Gradele I - IV: acumularea de lipide în celulă;
 Grad V: fibroza jurul miezului lipidic formarea plăcii aterosclerotice;
 Grad VI: placi complicate (ruptura, sau cheag de sange
 Stenoza ateromatoasă devine critic la peste 70%

 Schimbarea acută a plăcii prin:

 ruperea/fisurarea expunerea de constituenți cu risc de trombogeneză
 erodarea/ulcerația expune membrane bazală subendotelială
trombogenică
 hemoragia ateromului și mărirea volumului
 plăci vulnerabile sunt acele plăci care conțin multe celule spumoase și lipide
extracelulare sau cu dopuri fibroase subțiri, cu puține cellule musculare
 echilibrul între sinteza și degradarea colagenului afectează stabilitatea
dopului.
 Turnover-ul colagenului este controlat de metaloproteaze(MMPs), enzyme
eliberate de macrophage.
 Inflamarea plăcilor crește degradarea colagenului și pot destabiliza dopul fibros.

 Stimularea adrenergică poate crește stresul fizic asupra plăcii
prin creșterea TA și vasoconstricție locală.
 Tromboza parțială sau totală asociată cu o placă distrusă
este critic în sindroamele coronariene acute. Chiar o placă
parșial stenotică prin tromboză poate duce la ocluzie totală.
Trombii murali pot emboliza prin desprindere.
 Vasoconstricția afectează atât lumenul cât și stabilitatea
plăcilor. Este stimulată de agoniști betaadrenergici circulanți și
trombocitele eliberate local și tulburarea balanței între
vasodilatatori ca NO și vasoconstrictori ca endotelina