CAPITOLUL

Cap.7 TESTE FUNCIONALE HEPATICE Liana GHEORGHE, Cristian GHEORGHE

TESTE FUNCIONALE HEPATICE

Liana GHEORGHE, Cristian GHEORGHE

1. INTRODUCERE . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .177 2. TESTE CARE REFLECT INJURIA HEPATO-BILIAR I COLESTAZA . . . . . . . . . . . . .177 2.1. Aminotransferazele . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .177 2.2. Fosfataza alcalin . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .180 2.3. Gama-glutamil transferaza . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .181 2.4. 5-Nucleotidaza i leucin aminopeptidaza . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .181 2.5. Lactat dehidrogenaza (LDH) i LDH5 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .181 3. TESTE CARE REFLECT CAPACITATEA FICATULUI DE A PRELUA, CONJUGA I EXCRETA ANIONII ORGANICI I DE A METABOLIZA DIFERITE MEDICAMENTE . . . . .181 3.1. Bilirubina . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .181 3.2. Teste funcionale hepatice cantitative . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .182 4. TESTE CARE REFLECT CAPACITATEA DE BIOSINTEZ HEPATIC . . . . . . . . . . . .183 4.1. Albumina . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .183 4.2. Factorii coagulrii i timpul de protrombin . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .184 BIBLIOGRAFIE . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .184

ABREVIERI ALT = alanin-aminotransferaza AST = aspartat-aminotransferaza FALC = fosfataza alcalin GGT = gama-glutamil transferaza BR = bilirubina PT = timp de prototrombin ANA = anticorpi anti-nucleari SMA = anticorpi anti-fibr muscular neted LKM = anticorpi anti-LKM VHC = virus hepatitic C LDH = lactic dehidrogenaza 5NC = 5nucleotidaza LAP = leucin-aminopeptidaza BRD = bilirubina direct BRT = bilirubina total BRI = bilirubina indirect ICG = indocianina green BSP = brom-sulfon-ftaleina

Irinel POPESCU - CHIRURGIA FICATULUI

1. INTRODUCERE Numeroase teste biochimice sunt utilizate pentru evaluarea indirect a pacienilor cu afeciuni hepato-biliare. Termenul de teste funcionale hepatice este folosit n mod generic pentru a desemna testele hepatice uzuale necesare evalurii afeciunilor hepatice i biliare. Numeroase dintre aceste teste reflect mai degrab integritatea hepatocitului sau a celulei epiteliului biliar dect funcia acestora (aminotransferaze, fosfataza alcalin).1 n prezent, testele funcionale hepatice fac parte din screeningul de laborator automatizat al subiecilor asimptomatici, precum i din investigaia iniial a pacienilor simptomatici2. Creterea numrului de pacieni i a complexitii interveniilor chirurgicale hepatice, precum i creterea numrului pacienilor transplantai, determin confruntarea frecvent a chirurgului cu pacientul cu teste hepatice anormale, a cror interpretare corect i rapid faciliteaz decizia terapeutic optim. Majoritatea bateriilor de teste de laborator de screening cuprind determinarea alanin aminotransferazei (ALT), aspartat aminotransferazei (AST), fosfatazei alcaline (FALC), gama-glutamil transferazei (GGT), bilirubinei (BR), albuminei, timpului de protrombin (PT). Limitele testelor funcionale hepatice sunt legate de sensibilitatea (numeroi pacieni cu ciroz hepatic pot prezenta teste funcionale hepatice normale sau minim modificate) i specificitatea acestora (pacieni cu teste funcionale hepatice modificate ca urmare a unor afeciuni cardiace, musculare, osoase etc) (Tabelul 1).2,3 Utilizarea testelor funcionale hepatice n evaluarea pacienilor cu afeciuni hepato-biliare este facilitat de clasificarea acestora n cteva categorii4,5 (Tabelul 2): I. teste care reflect injuria hepatobiliar i colestaza, dintre care aminotransferazele, FALC i GGT sunt cele mai larg utilizate II. teste care reflect capacitatea ficatului de a prelua, conjuga i excreta anionii organici i de a metaboliza diferite medicamente, cel mai important dintre acestea fiind reprezentat de bilirubin III. teste care reflect capacitatea de biosintez hepatic (se refer la compui circulani sintetizai n ficat), albumina seric i factorii coagulrii fiind cele mai utilizate teste din aceast categorie IV. teste care detecteaz inflamaia cronic, anomalii ale imunoreglrii i hepatitele virale (imunoglobuline, serologia viral, autoanticorpi). Aceti compui sunt eliberai de limfocite i nu reprezint teste funcionale hepatice n sensul delimitrii anterioare. Aceste teste fac subiectul altor capitole.

2. TESTE CARE REFLECT INJURIA HEPATO-BILIAR I COLESTAZA 2.1. Aminotransferazele Aminotransferazele reprezint cel mai specific indicator al injuriei hepatocitare1. Aminotransferazele catalizeaz transferul gruprilor -amino ale alaninei i aspartatului la gruprile -ceto ale acidului cetoglutaric. Ambele aminotransferaze ALT (sau transaminaza glutamic piruvic - GPT) i AST (sau transaminaza glutamic oxaloacetic GOT) se gsesc n mod normal n ser la valori sub 30-40 UI/l. ALT este localizat predominant n ficat, n timp ce AST este localizat ntr-o varietate de esuturi i organe incluznd ficatul, cordul, muchiul scheletic, rinichiul, pancreasul, eritrocitul, creierul5. n timp ce ALT este localizat exclusiv n citoplasm, AST este localizat att la nivel citoplasmatic ct i mitocondrial1. Ambele enzime sunt eliberate din hepatocite ca urmare a creterii permeabilitii membranei celulare sau necrozei celulare5. Eliberarea AST mitocondriale din hepatocite reflect injuria hepatocitar sever, n timp ce eliberarea AST sau ALT citoplasmatice nu are aceast semnificaie5 (puine laboratoare determin izoenzimele AST mitocondrial i citoplasmatic). n practic, clinicianul este confruntat cu interpretarea valorilor aminotransferazelor n urmtoarele situaii: pacieni simptomatici sau asimptomatici care prezint creteri uoare, moderate sau severe, pacieni cu afeciuni hepatice cunoscute i aminotransferaze normale, pacieni cu hipoaminotransferazemie, interpretarea raportului AST/ALT, creterea aminotransferazelor n condiii extrahepatice. Aceste situaii vor fi prezentate n cele ce urmeaz. Se consider c n practic este necesar determinarea ambelor aminotransferaze5. Astfel, la pacienii cu steatoz hepatic, steatohepatit non-alcoolic sau hepatit cronic C, nivelul ALT poate fi uor crescut n timp ce nivelul AST este persistent normal. n mod contrar, la pacienii cu boal hepatic alcoolic AST poate crete fr a fi acompaniat de creterea ALT. Aceste condiii pot fi subdiagnosticate dac se determin numai una dintre cele dou aminotransferaze5. O clasificare convenional a anomaliilor testelor funcionale hepatice n raport cu severitatea modificrilor este prezentat n Tabelul 3.1,6 Gradul creterii aminotransferazelor (uor, moderat sau sever) poate orienta diagnosticul. Creterea uoar a aminotransferazelor (<2-3 ori valoarea maxim a normalului) este ntlnit frecvent la pacienii cu steatoz hepatic, steatohepatit non-alcoolic7 i hepatite cronice virale. Creterea moderat a aminotransferazelor (2-3 pn la 20 de ori va-

177

Liana GHEORGHE, Cristian GHEORGHE - TESTE FUNCIONALE HEPATICE

Tabelul 1 Modificrile testelor funcionale hepatice n afeciuni extrahepatice.

Teste complementare pentru diagnosticul diferenial Enteropatia cu pierdere de proteine Globuline, clearence-ul a 1 antitripsinei Albumina Proteinuria/24 h Sindromul nefrotic Examen clinic Malnutriia Examen clinic Insuficiena cardiac congestiv GGT, LAP, 5-NT* Fosfataza alcalin Afeciuni osoase GGT, 5-NT* Sarcina Electroforeza FALC (izoenzime) Afeciuni maligne MB-CPK* Infarct miocardic Creatin kinaza Afeciuni musculare Hemoliz Frotiu periferic, reticulocite, bilirubina indirect Bilirubina Sepsis Tablou clinic, hemoculturi Eritropoez ineficient Frotiu periferic, bilirubina urinar, electroforeza hemoglobinei, medulograma Antibiotice, anticoagulante, Istoric, examen clinic, determinarea grsimilor Timpul de malabsorbia lipidelor fecale (steatoree), rspunsul la administrarea de protrombin vitamina K (test Koller) *GGT-gama-glutamil transferaza, LAP leucin aminopeptidaza, 5-NT - 5nucleotidaza, FALC fosfataza alcalin, MB-CPK creatin fosfokinaza miocardic Adaptat dup Moseley FH, 19963

Test

Afeciune

Tabelul 2 Clasificarea testelor funcionale hepatice.

178

Irinel POPESCU - CHIRURGIA FICATULUI

Tabelul 3 Clasificarea anomaliilor testelor funcionale hepatice n raport cu severitatea modificrilor.

loarea maxim a normalului) caracterizeaz hepatitele acute i cronice, n timp ce creterile severe (>20 de ori valoarea maxim a normalului) sunt ntlnite n hepatitele acute fulminante de etiologie viral, medicamentoas sau toxic i n hepatita ischemic8 determinat de starea de oc sau timpul crescut de prezervare a grefei (ischemie rece) n transplantul hepatic.9 Gradul creterii aminotransferazelor nu se coreleaz cu gradul necrozei hepatocelulare n fragmentele de biopsie hepatic i, de aceea, nu are valoare prognostic. n insuficiena hepatic fulminant, scderea rapid a nivelului aminotransferazelor reflect scderea numrului hepatocitelor

viabile i se asociaz cu un prognostic infaust1. De asemenea, din motive necunoscute, pacienii cu boal Wilson prezint valori numai uor sau moderat crescute ale aminotransferazelor chiar n formele subacute/fulminante5. La pacienii cu obstrucie biliar extrahepatic, aminotransferazele pot crete pn la valori de 10 ori valoarea maxim a normalului, dar nregistreaz ulterior o scdere rapid. Un pattern caracteristic al aminotransferazelor, reprezentat de creterea uoar i episodic a acestora, este ntlnit n hepatita cronic C.10 Creterea aminotransferazelor poate constitui primul indiciu asupra unei afeciuni hepatice subclinice la

Istoric familial pozitiv pentru afeciuni hepatice, anamnez (infecii virale, alcool, medicamente hepatotoxice, afeciuni comorbide), examen clinic

AgH Bs (-) (+)

Alte cauze

(-) anti-HCV (+)

Steatoza hepatic i steatohepatita non-alcoolic (NAFLD i NASH) sau alcoolic (ndeosebi dac AST/ALT>2) Teste de replicare Boala Wilson (ceruloplasmina) Hemocromatoza (sideremie, feritin) Hepatita autoimun (ANA, SMA, LKM) Deficitul de a1 antitripsin (AAT) Dac sunt diagnosticate aceste condiii sau dac ALT este persistent crescut timp de 6 luni n prezena testelor de mai sus negative Biopsie hepatic Teste de replicare

Fig.1 Algoritm pentru evaluarea subiecilor asimptomatici cu aminotransferaze crescute. (Modificat dup Rosen HR, Keefe EB, 20001).
179

Liana GHEORGHE, Cristian GHEORGHE - TESTE FUNCIONALE HEPATICE

subiecii asimptomatici11. Evaluarea subiecilor asimptomatici cu valori crescute ale aminotransferazelor detectate incidental este prezentat n Fig.1. Afeciunile hepatice nu determin ntotdeauna creterea aminotransferazelor; valoarea acestora poate fi normal la unii pacieni cu ciroz hepatic compensat i la peste 50% din pacienii cu hepatit cronic C5. Este important de menionat c o serie de condiii se asociaz cu hipo-aminotransferazemie. Astfel, pacienii n program de hemodializ cronic se caracterizeaz printr-un nivel sczut al aminotransferazelor, astfel nct valoarea maxim admis ca normal la aceti pacieni este de 20 UI/l12. Aceast situaie prezint o importan particular datorit proporiei crescute de pacieni hemodializai infectai cu VHC; la aceti pacieni, replicarea activ a VHC este adeseori ntlnit n absena modificrilor biochimice (creterea aminotransferazelor)13. Raportul AST/ALT poate fi util pentru diagnostic. Raportul AST/ALT>2 caracterizeaz boala alcoolic hepatic14, iar n absena acesteia, are semnificaia unei necroze hepatocelulare severe5. Nivelul aminotransferazelor poate crete n numeroase condiii extrahepatice: infarctul miocardic, miocardite, tromboembolismul pulmonar, miopatii (miozite, distrofia Duchenne, miopatia cronic indolor alcoolic), hipertiroidism15, boala celiac16 (Tabelul 4).

2.2. Fosfataza alcalin Sub denumirea de fosfataz alcalin este cuprins un grup de metaloenzime cu zinc care catalizeaz hidroliza fosfatului anorganic din organofosfai (fosfat esteri) la pH alcalin5. Aceste enzime sunt distribuite n majoritatea esuturilor i organelor, fiind bine reprezentate n ficat, os, intestin, rinichi i placent. FALC hepatic, osoas i renal sunt codificate de aceeai gen, n timp ce izoenzimele intestinal i placentar sunt sintetizate de gene diferite. n ficat, FALC este localizat la nivelul microvililor epiteliului biliar i suprafaei sinusoidale a hepatocitelor1. La pacienii cu afeciuni hepato-biliare, nivelul crescut al FALC rezult din regurgitarea n ser a enzimei din hepatocitele injuriate i nu din incapacitatea de a excreta biliar FALC circulant4. Activitatea FALC n ser este reprezenat ndeosebi de izoenzimele hepatic i osoas; la aproximativ 20% dintre subieci, FALC intestinal poate determina pn la 20% din activitatea enzimei serice17. Valorile FALC sunt crescute n mod fiziologic n perioada neo-natal, adolescen (prin creterea FALC osoase) i trimestrul al treilea de sarcin (influx de FALC placentar n sngele matern); de asemenea, nivelul tinde s creasc cu vrsta, pe seama FALC hepatice la sexul masculin i pe seama izoenzimei osoase la sexul feminin, n perioada post-menopauzal.1, 5 n majoritatea laboratoarelor, determinarea FALC face parte din bateria standard de teste funcionale hepatice.18 La pacienii cu creterea FALC, clinicianul este confruntat adeseori cu necesitatea stabilirii originii

Tabelul 4 Principalele cauze ale valorilor crescute ale aminotransferazelor.

Cauze hepatice Boala alcoolic hepatic Steatoza i steatohepatita non-alcoolic Hepatita autoimun Hepatita cronic B, D, C Hepatita medicamentoas i toxic Hemocromatoza Boala Wilson (la pacieni sub 40 de ani) Deficitul de a 1 antitripsin Cauze non-hepatice Infarctul miocardic i miocardite Tromboembolismul pulmonar Miopatii (miozite, distrofia Duchenne, hipotiroidism, miopatia cronic indolor alcoolic)
Hipertiroidism Boala celiac

180

Irinel POPESCU - CHIRURGIA FICATULUI

osoase sau hepatice a acesteia. Dac determinarea izoenzimelor FALC nu este posibil, stabilirea originii hepatice sau osoase se realizeaz prin efectuarea GGT sau 5-nucleotidazei (5-NC); asocierea valorilor crescute ale acestor enzime indic originea hepatic a FALC. Valorile FALC sunt crescute n numeroase afeciuni hepatice colestatice sau infiltrative. Creterea sever a FALC este ntlnit n obstrucia biliar extrahepatic, ciroza biliar primitiv, colangita sclerozant primitiv i colestaza medicamentoas.1 Creteri uoare sau moderate ale FALC sunt ntlnite in afeciuni infiltrative hepatice (amiloidoza), afeciuni inflamatorii granulomatoase (tuberculoza, sarcoidoza), afeciuni maligne1. Pacienii cu boal Wilson fulminant prezint nivele sczute ale FALC5. De asemenea, nivele sczute ale FALC sunt ntlnite n anemia pernicioas, hipotiroidie, deficitul de zinc. Valori crescute ale FALC n absena unei afeciuni hepato-biliare sunt ntlnite la pacienii cu limfom Hodgkin sau carcinom renal.

2.4. 5-Nucleotidaza i leucin aminopeptidaza 5-NC este o fosfataz alcalin care are ca substrat nucleotidele cu un fosfat n poziia 5 a pentozei. Ea se gsete n toate esuturile, dar numai enzima cu origine hepatic este responsabil de nivelul seric. Nivelul seric al enzimei este cuprins ntre 1-15 UI/l5. Utilitatea determinrii 5-NC este limitat la diagnosticul afeciunilor hepato-biliare n situaiile n care FALC este crescut n mod fiziologic (copii, sarcin)1, dei n aceste situaii, determinarea izoenzimelor FALC reprezint o metod mai bun pentru diagnostic.5 LAP este rareori utilizat n practic; determinarea ei are aceeai utilitate ca i GGT i 5-NC (confirmarea originii hepatice a valorilor crescute ale FALC).

2.5. Lactat dehidrogenaza (LDH) i LDH5 n marea majoritate a afeciunilor hepatobiliare, valorile LDH sunt normale. Creterea moderat a LDH (aproximativ de dou ori valoarea maxim a normalului) este ntlnit n hepatitele acute virale. Valori sever crescute ale LDH caracterizeaz hepatita acut indus de paracetamol i hepatita ischemic, un raport ALT/LDH mai mic de 1,5 fiind considerat a avea valoare diagnostic pentru aceste entiti. Izoenzima LDH5 este crescut n mod specific n afeciuni hepatice, musculare i maligne; determinarea ei are specificitate i sensibilitate superioar determinrii LDH total pentru diagnosticul afeciunilor hepatice.

2.3. Gama-glutamil transferaza GGT reprezint o glicoprotein membranar care catalizeaz transferul gruprilor - glutamil ntre aminoacizi5. Ea este bine reprezentat la nivelul rinichiului, ficatului, pancreasului, intestinului i prostatei. n mod fiziologic, nivelul GGT este crescut la nou-nscui i sugari i dup vrsta de 60 de ani5. GGT este crescut n majoritatea afeciunilor hepato-biliare, reprezentnd un indicator sensibil dar lipsit de specificitate al acestora.1,5 Valorile crescute ale GGT sunt ntlnite n aproximativ acelai spectru de afeciuni hepato-biliare ca i FALC, 5-NC i leucin aminopeptidaza (LAP). Determinarea GGT este util pentru a confirma originea hepato-biliar a valorilor crescute ale FALC.1,2,4,5 Cele mai mari valori ale GGT (de 10-20 de ori valoarea maxim a normalului) (Tabelul 3) sunt ntlnite n obstrucia biliar, cancerul hepatic primitiv i metastatic.5 Valori crescute ale GGT pot fi ntlnite la subiecii care consum medicamente ca barbiturice sau fenitoin sau care inger cantiti crescute de alcool, chiar atunci cnd alte enzime serice (FALC) i BR au valori normale. Creterea izolat a GGT la pacienii care nu consum alcool se poate datora steatozei hepatice asociat cu obezitate sau hipertrigliceridemie5.

3. TESTE CARE REFLECT CAPACITATEA FICATULUI DE A PRELUA, CONJUGA I EXCRETA ANIONII ORGANICI I DE A METABOLIZA DIFERITE MEDICAMENTE 3.1. Bilirubina BR este un anion organic endogen rezultat din degradarea hemoglobinei eliberate de eritrocite. Metoda van den Bergh este utilizat n majoritatea laboratoarelor pentru determinarea bilirubinei serice directe (conjugate) (BRD) i totale (BRT); bilirubina indirect (neconjugat) (BRI) reprezint diferena dintre BRT i BRD. BRD reprezint fraciunea BR care interacioneaz cu acidul diazo-sulfanilic (reactiv Ehrlich) n decurs de 1 minut, n absena alcoolului, n timp ce BRT reprezint BR care interacioneaz cu reactivul specific n 30 de minute de la adiia de alcool. Determinat prin metoda van den Bergh, concentraia seric normal a BR este sub 1

181

Liana GHEORGHE, Cristian GHEORGHE - TESTE FUNCIONALE HEPATICE

Tabelul 5 Cauzele creterii izolate a BR serice (hiperbilirubinemie cu enzime hepatice normale).

mg/dl (17 mol/l). Aproximativ 30% din BRT este BRD (pn la 0,3 mg/dl sau 5,1 mol/l). Hiperbilirubinemia poate rezulta din: 1. producerea excesiv de bilirubin 2. reducerea prelurii, conjugrii sau excreiei hepato-biliare a bilirubinei 3. regurgitarea BR conjugate sau neconjugate din ductele biliare sau hepatocitele afectate Din punct de vedere fiziopatologic, se consider c o cretere a BRI este determinat de supraproducie sau afectarea prelurii / conjugrii, n timp ce creterea BRD se datoreaz reducerii excreiei sau regurgitrii. Creterea BR poate fi izolat (Tabelul 5)5 sau poate fi acompaniat de anomalii ale enzimelor hepatice. La pacienii cu hiperbilirubinemie prin injurie hepatocelular sau colestaz, BR seric este predominant BRD, hidrosolubil i, de aceea, rapid excretat urinar. Hiperbilirubinemia extrem (peste 25 mg/dl) este ntlnit n afeciuni parenchimatoase hepatice severe, de regul n asociere cu insuficien renal sau/i o cauz de hiperbilirubinemie neconjugat (hemoliz). n obstrucia biliar, chiar complet, nivelul BR tinde s rmn n platou. Istoria natural i prognosticul unor afeciuni hepatice specifice se coreleaz cu nivelul BR serice1. Tabelul 6 Testele hepatice funcionale cantitative.

Astfel, BR reprezint o variabil cu valoare prognostic n ciroza biliar primitiv (hiperbilirubinemia peste 10 mg/dl se asociaz cu o supravieuire medie de 1.4 ani la pacienii cu ciroz biliar primitiv)19, insuficiena hepatic fulminant i hepatita acut alcoolic1.

3.2. Teste funcionale hepatice cantitative Dei cuantificarea rezervei funcionale hepatice nu se efectueaz de rutin n practic, testele funcionale hepatice cantitative furnizeaz informaii utile privind prognosticul afeciunilor hepatice acute i cronice20, riscul chirurgical i efectele terapeutice la pacienii cu afeciuni hepatice. Testele hepatice funcionale cantitative au o valoare predictiv superioar clasificrii Child Pugh n identificarea pacienilor cu ciroz hepatic care necesit prioritar transplant hepatic sau a pacienilor a cror rezerv hepatic permite rezecia tumorilor hepatice maligne1. Principalele teste hepatice funcionale cantitative valoarea lor estimativ sunt prezentate n Tabelul 6. Msurarea clearence-ului sanguin al verdelui de indocianin reprezint o metod sensibil de apreciere a riscului insuficienei hepatice postoperatorii, ndeosebi la

182

Irinel POPESCU - CHIRURGIA FICATULUI

Tabel 7 Cauze de hipoalbuminemie.

Sinteza deficitar Malnutriie Malabsorbie Afeciuni hepatice Afeciuni maligne Pierderi crescute Proteinuria (sindrom nefrotic) Enteropatia cu pierdere de proteine (bolile inflamatorii intestinale) Arsuri Afeciuni dermatologice exudative Creterea catabolismului Status hipercatabolic (traumatisme, postoperator) Hiperhidratarea Afeciuni genetice (analbuminemia) Afectarea distribuiei ntre spaiul intra- i extravascular Afeciuni inflamatorii acute creterea permeabilitii Blocarea sintezei Afeciuni inflamatorii acute/cronice Modificat dup Rosalki SB, McIntyre N, 19995
pacienii cu ciroz hepatic n clasa Child Pugh A.21 Verdele de indocianin este un compus non-toxic, ndeprtat din circulaie exclusiv de ctre hepatocite, fr a fi conjugat intrahepatic sau recirculat prin circuitul enterohepatic. Clearence-ul su depinde de fluxul sanguin hepatic i reflect funcia hepatocitar. Se administreaz intravenos 0.5 mg/kg corp verde de indocianin, prelevndu-se eantioane sanguine anterior, la 5 i 15 minute dup injectare. Din fiecare eantion, 1.0 ml de plasm sunt diluai cu 3.0 ml de ser fiziologic i analizai pentru concentraia verdelui de indocianin n lumina spectrofotometric cu lungime de und de 805 nm.21 n mod normal, concentraia verdelui de indocianin n circulaie la 15 minute dup administrare (ICG R15) trebuie s fie mai mic de 10% din cantitatea iniial. ICG R15 este utilizat pentru evaluarea insuficienei hepatice la pacienii cu ciroz hepatic i pentru aprecierea volumului hepatic ce poate fi ndeprtat prin hepatectomie. Se consider c n cazul pacienilor cu ICG R15 sub 10% pot fi ndeprtate cu un risc minor dou sectoare hepatice (de exemplu, hepatectomie dreapt), n cazul pacienilor cu ICG R15 cuprins ntre 11 i 20% numai un singur sector hepatic, iar la valori ICG R15 ntre 21 i 30% doar un segment hepatic.21 La valori ICG R15 peste 30% riscul este acceptabil numai pentru enucleerea tumorilor hepatice sau rezecii subsegmentare.21 Testul respirator cu aminopirin este superior testelor funcionale standard n aprecierea prognosticului pe termen scurt i mortalitii pacienilor cu hepatit etanolic. Clearance-ul la cafein (determinarea nivelului cafeinei n snge/saliv) este destinat evalurii capacitii funcionale hepatice la pacienii cu afeciuni hepatice avansate; avantajul su const n faptul c nu utilizeaz radiotrasor i nu necesit colectarea aerului expirat4. Testul respirator cu 14C-galactoz are valoare prognostic la pacienii cu insuficien hepatic fulminant la care capacitatea de eliminare a galactozei este redus; de asemenea, el ofer o bun evaluare a prognosticului, competitiv cu scorul Mayo, n cazul pacienilor cu ciroz biliar primitiv. Testul este lipsit de utilitate pentru aprecierea rezervei funcionale hepatice n vederea rezeciei tumorilor maligne, deoarece unele dintre tumorile hepatice maligne metabolizeaz galactoza. Lidocaina este metabolizat prin demetilare oxidativ la monoetil-glicinxilidid de ctre citocromul P450.22 Testul este utilizat n transplantul hepatic pentru evaluarea funcionalitii grefei pre-transplant; el s-a dovedit superior testului la indocianin sau testului la galactoz n evaluarea non-funciei primare a grefei post-transplant.23

4. TESTE CARE REFLECT CAPACITATEA DE BIOSINTEZ HEPATIC 4.1. Albumina Albumina reprezint cea mai important protein circulant sintetizat n ficat, responsabil de 3/4 din presiunea coloid-osmotic (oncotic) a plasmei. Ficatul este singurul loc de sintez a albuminei, cu o capacitate de 12-15 g/zi la adult. Valoarea seric a albuminei este cuprins ntre 3,5-5 g/dl. Aproximativ 1 g se pierde zilnic, n mod fiziologic, la nivel intestinal. Timpul de njum183

Liana GHEORGHE, Cristian GHEORGHE - TESTE FUNCIONALE HEPATICE

tire al albuminei circulante este de aproximativ 21 de zile. La pacienii febrili sau dup traumatisme, timpul de njumtire al albuminei se reduce la 7 zile.5 Nivelul seric al albuminei este considerat un test funcional hepatic care reflect sinteza hepatic.24,25 Albumina seric face parte din criteriile clasificrii Child Pugh, larg utilizat n practic pentru evaluarea severitaii afeciunilor hepatice. Concentraia plasmatic a albuminei scade n afeciunile hepatice acute i cronice. n afara afeciunilor hepatice, hipoalbuminemia poate fi ntlnit n numeroase alte condiii (Tabelul 7). Pre-albumina (albumina legat de iodo-tironine) reprezint un indicator superior albuminei pentru aprecierea sintezei hepatice a proteinelor, ndeosebi n insuficiena hepatic acut i aprecierea toxicitii medicamentoase, datorit duratei de njumtire reduse (1,9 zile)1.

Rizzetto M, Rodes H, eds. Oxford Textbook of Clinical Hepatology. Oxford: Oxford University Press, 1999, 503-521. 6. Keeffe ED. Diagnostic approach to mild elevation of liver enzyme levels. Gastrointest Dis Today 3:1-9, 1994. 7. Bacon BR, Farahvash MJ, Janney CG, et al. Nonalcoholic steatohepatitis: an expanded clinical entity. Gastroenterology 107:1103-1108, 1994. 8. Whitehead MW, Hawkes ND, Hainsworth I, et al. A prospective study of the causes of notably raised aspartate aminotransferase of liver origin. Gut 45:129-135, 1999. 9. Rosen HR, Martin P, Gross J, et al. Significance of early aminotransferase elevation after liver transplantation. Transplantation 65:68-75, 1998. 10. Healey CJ, Chapman RWG, Fleming KA. Liver histology in hepatitis C infection: a comparison between patients with perssitently normal or abnormal transaminases. Gut 37:274-278, 1995. 11. Flora KD, Keeffe EB. Evaluation of mildy abnormal liver tests in asymptomatic patients. J InsurMed 22:264-267, 1990. 12. Zasuda K, Kunio O, Endo N, et al. Hypoaminotransferasemia in patients undergoind long-term hemodyalysis. Clinical and biochemical appraisal. Gastroenterology 109:1295-1300, 1995. 13. Rosen HR, Friedman LS, Martin P. Hepatitis C in renal dialysis and transplant patients. Viral Hepatitis Rev 2:91-110, 1996. 14. Sherlock S, Dooley J. Assessment of liver function. In: Sherlock S, Dooley J, eds. Diseases of the liver and biliary system. Oxford: Blackwell Publishing, 2002, 19-35 15. Gurlek A, Cobankara V, Bayraktar M. Liver tests in hyperthyroidism: effect of antithyroid therapy. J Clin Gastroenterol 24:180-185, 1997. 16. Bardella MT, Vecchi M, Conte D, et al. Chronic unexplained hypertransaminasemia may be caused by occult coeliac disease. Hepatology 29:654-661, 1999. 17. Rosalki SB, Foo AY, Dooley JS. Benign familial hyperphosphatasemia as a cause of unexplained increase in plasma alkaline phosphatase activity. J Clin Pathol 46:738-737, 1993. 18. Hawker F. Liver function tests. In: Hawker F, ed. The liver. London: WB Saunders, 1993, 41-70. 19. Shapiro JM, Smith H, Shaffner F. Serum bilirubin: a prognostic factor in primary biliary cirrhosis. Gut 20:137-140 , 1979. 20. Stremmel W, Wojdat R, Groteguth R, et al. Liver function tests in a clinical comparison. Gastroenterology 30:784-790, 1992. 21. Miyagawa S, Makuuchi M, Kawasaki S, et al. Criteria for safe hepatic resection. Am J Surg 169:589-594, 1995. 22. Huang YS, Lee SD, Deng JF, et al. Measuring lidocaine metabolism monoethylglicinexylidide as a quantitative index of hepatic function in adults with chronic hepatitis and cirrhosis. J Hepatol 19:140-146, 1993. 23. Zotz RB, Schonfeld JV, Erhard J, et al. Value of an extended monoethylglycinexylidide formation test and other dynamic liver function tests in liver transplant donors. Transplantation 63:538-546, 1997. 24. Sherman KE. Evaluation of abnormal liver tests. In: McNally PR, ed. GI/Liver Secrets. Philadelphia: Hanley & Belfus, 2001, 93-98. 25. Rothschild MA, Oratz M, Schreiber SS, et al. Serum albumin. Hepatology 8:385-340, 1988.

4.2. Factorii coagulrii i timpul de protrombin Cu excepia factorului VIII, toi factorii coagulrii sunt sintetizai n ficat. Factorii coagulrii care determin timpul de protrombin au durat de via scurt (ore), ceea ce i recomand pentru evaluarea injuriei hepatice acute. Timpul de protrombin reprezint un element esenial n scorurile de prognostic ale hepatitei acute fulminante, hepatitei alcoolice acute, cirozei hepatice, precum i n scorurile destinate evalurii prioritii pentru transplantul hepatic (MELD). Prelungirea timpului de protrombin cu 2 secunde peste valoarea martorului este considerat anormal. Din nefericire, timpul de protrombin nu este un indicator sensibil n afeciunile hepatice cronice. De asemenea, specificitatea testului este redus n prezena malabsorbiei (factorii II, VII i X fiind dependeni de vitamina K).

BIBLIOGRAFIE
1. Rosen HR, Keeffe EB. Evaluation of abnormal liver

enzymes, use of liver tests, and the serology of viral hepatitis. In: Bacon BR, Di Bisceglie AM, eds. Liver Disease: Diagnosis and Management. New York: Churchill Livingstone, 2000, 24-35 2. Pratt DS, Kaplan MM. Evaluation of abnormal liverenzyme results in asymptomatic patients. N Engl J Med 342:1266-1271, 2000. 3. Moseley FH. Evaluation of abnormal liver function tests. Med Clin North Am 80:888-889, 1996. 4. Pratt DS, Kaplan MM. Evaluation of the liver: Laboratory tests. In: Schiff ER, Sorell MF, Maddrey WC, eds. Schiffs Diseases of the Liver. Philadelphia: Lippincott-Raven, 1999, 205-244. 5. Rosalki SB, McIntyre N. Biochemical investigations in the management of liver disease. In: Bircher J, Benhamou JP, McIntyre N,

184