Ministerul Sntii al Republicii Moldova Universitatea de Stat de Medicin i Farmacie Nicolae Testimianu Facultatea Farmacie Catedra Tehnologia Medicamentelor

LUCARARE DE CURS
REGULI DE BUN PRACTIC DE FABRICAIE (GMP) N PRODUCEREA FORMELOR FARMACEUTICE PENTRU APLICARE PARENTERAL (STERILE)

GMP

A efectuat Tricolici Elena Rezident an I ,gr.103 Conductor tiinific Nicolae CIOBANU, doctor n Farmacie, confereniar universitar Chiinu, 2012
1

Cuprins

1)Introducere....................................................................................................3 2)Generaliti...................................................................................................5 3)Monitorizarea ncperilor curate i dispozitivelor de curare a aerului......8 4)Tehnologia izolatorului................................................................................10 5)Tehnologia de suflare/umplere/nchidere etan..........................................11 6)Produse sterilizate n recipientul final...........................................................13 7)Prepararea aseptic.........................................................................................14 8)Personal...........................................................................................................14 9)Localuri............................................................................................................18 10)Echipamente..................................................................................................21 11)Igienizarea.....................................................................................................22 12)Prelucrarea....................................................................................................22 13)Sterilizarea...................................................................................................26 14)Filtrarea medicamentelor care nu snt sterilizate n recipientul lor final.....33 15)Operaii finale de fabricaie a produselor sterile..........................................34 16)Controlul calitii..........................................................................................37

Introducere
Medicamentele sunt acele produse care au ca scop prevenirea, tratarea, vindecarea sau diagnosticarea unor boli. Din aceasta cauza calitatea, eficacitatea si siguranta acestora este o problema foarte importanta. In acest domeniu mici deficiente de calitate pot aduce daune mari in ceea ce priveste folosirea lor. Din aceasta cauza a existat o preocupare la nivel mondial de a se crea un set de reguli de baza pentru industria de medicamente care sa fie unanim acceptat si respectat. Astfel, producerea de medicamente n condiiile actuale se bazeaz pe tehnologii performante ,ce asigur calitatea produsuilui finit conform standartelor internaionale .Acestea snt regulile GMP(Good manufacturing practice). Regulile de bun practic de fabricaie prezint acea parte a asigurrii calitii ,care garanteaz c producia se controleaz n permanen la corespunderea standerdelor de calitate ,corelate cu destinaia ei. GMP definete msurile de calitate, att pentru producie i controlul calitii ct msurile generale prin care se asigura c procesele necesare pentru producerea i testarea medicamentelor sunt clar definite, validate, analizate, i documentate, i c personalul, spaiile i materialele sunt potrivite pentru producia de produse farmaceutice. Pentru fabricaia de produse sterile se impun cerine speciale in vederea reducerii la minim a riscurilor de contaminare microbian, de contaminare cu particule i cu pirogene. Calitatea depinde in mare msur de priceperea, instruirea i comportamentul personalului implicat. Asigurarea calitii are o importan deosebit i acest tip de fabricaie trebuie s urmeze strict metode de fabricaie i proceduri riguros stabilite i validate.OMS recomand implimentarea i respectarea regulilor GMP ,ele fiind parte a sistemului care asigur calitatea ,garanteaz c produsele fabricate i controlate n permanen la corespunderea standardelor de calitate ,vor duce la micorarea riscului present n oriice process de producie farmaceutic. Pentru a se altura la standardele internaionale ,fiecare at incearc s se apropie mcar ca coninut i aplicabilitate de ghidul GMP
3

propus de OMS.Astfel,Uniunea European implimenteaz regulile GMP emise de EMA-2003 i FDAemise n 2008la Bruxelles. Introducerea acestor Reguli de bun practic pentru producerea medicamentelor locale constituie nc un pas spre asigurarea populaiei Republicii Moldova i a intregii lumi cu medicamente calitative i inofensive i asigur o trecere important la adaptarea standardelor internaionale de calitate.n Republica Moldova se supun regulilor GMP urmtorii producatori autohtoni: .M. FarmacoSA-pulberi pentru soluii injectabile I.C.S. EurofarmacoSA-siropuri ,comprimate ,capsule RNP-Parmaceuticals GMP prezint un sistem de cerine i recomandri referitor la organizarea produciei, necesitatea dar i cerinele fa de personal, localuri i echipamente ct i modalitile de control al calitii la diferite faze ale procesului de producie. Cerinele fundamentale ale GMP sunt urmtoarele: I. definirea clar a proceselor de fabricaie i revizuirea lor sistematic in acord cu experiena dobandit, astfel incat acestea s poat asigura fabricarea in mod consecvent a medicamentelor de calitatea cerut i care s corespund specificaiilor lor; II. validarea etapelor critice ale procesului de fabricaie i a schimbrilor semnificative ale acestuia; III. asigurarea tuturor mijloacelor necesare pentru aplicarea BPF i anume: IV. personal calificat i instruit in mod corespunztor; V. localuri i spaii adecvate; VI. echipamente i intreinere corespunztoare; VII. materiale, recipiente i etichete corespunztoare; VIII. proceduri i instruciuni aprobate; IX. depozitarea i transportul corespunztoare; X. redactarea clar i fr ambiguiti a instruciunilor i procedurilor aplicabile in mod specific facilitilor respective; XI. instruirea operatorilor pentru respectarea procedurilor;
4

XII. inregistrarea manual sau cu instrumente de inregistrare a tuturor rezultatelor din toate etapele procesului de fabricaie.

Generaliti:
Medicamentele parenterale sunt preparate farmaceutice sterile sub form de soluii ,suspensii,emulsii,pulberi sau comprimate,destinate a fi administrate transcutanat,printr-un procedeu care lezeaz iesuturile . Formularea de preparate parenterale are ca scop realizarea de forme dozate ,care trebuie s prezinte: Caliti obligatorii -sterilitate -lipsa particulelor insolubile (n soliii) -apirogenitate -inocuitate Caliti dorite -izotonie -izohidrie i capacitate de tampon -toleran Fabricarea medicamentelor parenterale se efectueaz n ncperi special amenajate ,divizate n compartimente corespunztoare fiecrei faze a procesului tehnologic i destinate numai acestor forme sterile. Prin spaii de producie se nelege ansamblul de cldiri astfel concepute pentru a avea zone de stocaj fr risc de confuzie ,zone de producie raionale ,fr ncruciri ,realizate cu material rezistente la ocuri mecanice i termice i echipament (instalaii i utilaje ),o climatizare i o ventilare care s asigure : O protecie a ntregului coninut steril n cursul fabricrii; O protecie la riscul de contaminare ncruciat ntre produsele fabricate n aceeai cldire ; O protecie a operatorului care manipuleaz substanele;

 Confortul operatorilor n ceea ce privete tempeartura ,umiditatea relativ i nivelul sonor. Design-ul spaiilor de producie pentru formele parenterale i n general pentru formele sterile este ales n funcie de cele 2 tipuri de fabricare: Produse sterilizabile n final ,n recipientul de condiionare definitiv,dup umplere; Umplerea aseptic de recipiente de condiionare sterile,cu produs steril. Fiecare operaie de fabricaie cere o anumit clas de curenie a mediului nconjurtor la nivel operaional n vederea reducerii la minimum a riscurilor de contaminare microbian sau cu particule a produsului sau a materialelor ce sunt manipulate. Pentru fabricaia produselor sterile pot fi difereniate patru clase de curenie: Clasa A: Punct de lucru pentru operaii cu nalt grad de risc, ca de exemplu zona de umplere, zona de aplicare a dopurilor, fiole i flacoane deschise, realizarea conexiunilor aseptice. n modnormal, aceste condiii sunt asigurate printr-o box cu flux de aer laminar. Sistemele cu flux de aer laminar trebuie s asigure o vitez omogen a aerului de 0,36 m/s - 0,54 m/s (valoare orientativ) la punctul de lucru, ntr-o camer curat deschis. Meninerea laminaritii trebuie demonstrat i validat. Pot fi folosite un flux de aer unidirecional i viteze mai mici n cazul izolatoarelor nchise i al izolatoarelor cu mnui. Clasa B: Pentru prepararea i umplerea aseptic, clasa B reprezint mediul nconjurtor pentru zona de clas A. Clasa C i D: Zone de curenie pentru efectuarea etapelor mai puin critice, n fabricaia produselor sterile.

Tip

Numrul maxim admis de particule pe metru cub este egal sau mai mare n repaos 0,5 5 29 293 2930 29300 3500 352000 3520000 Ne definit n stare de operare 0,5 29 2930 29300 Ne definit 5

A B C D

3250 35200 352000 3520000

Pentru clasificarea propus n zonele de Clasa A se vor preleva probe cu volumul de minimum 1m3 pentru un eantion de locaie. Pentru Clasa A, conform clasificrii numrului de particule ISO 4.8 este atribuit limita particulelor 5,0m. Pentru Clasa B (stare de repaus),conform clasificrii numrului de particule ISO 5, pentru ambele dimensiuni de particule apreciate. Pentru Clasa C (stare de repaus i ,,stare de operare), clasificrea numrului de particule este ISO 7 i ISO 8 respectiv. Pentru Clasa D (stare de repaus), este atribuit clasificarea numrului de particule ISO 8.

Monitorizarea ncperilor curate i dispozitivelor de curare a aerului. 1) Monitorizarea claselor de curenie dup numrul de particule din aer, trebuie s fie un proces de rutin la funcionare, nfptuit prin monitorizarea ncperilor. Acest proces este bazat pe analiza formal a studiului riscurilor i rezultatelor obinute n timpul clasificrii camerelor curate,conform claselor de curenie dup numrul de particule din aer. 2) Pentru Clasa A, monitorizarea particulelor trebuie s fie ntreprins pe toat durata critic de procesare, inclusiv la montarea echipamentelor, cu excepia cazurilor justificate de contaminani. Monitorizarea pe parcursul operaiunilor de simulare de asemenea, trebuie s fie efectuat. Zonele Clasei A de curenie, trebuie s fie monitorizate cu aa o frecven i dimensiuni a probelor prelevate, ca toate interveniile, evenimentele tranzitorii, precum i orice deteriorare sistem, s declaneze alarma de alert, n cazul cnd limitele sunt depite. 3) Zona Clasei B trebuie s fie monitorizat cu aa o frecven i dimensiuni a probelor prelevate, care la schimbarea n nivelul de contaminare i orice deteriorare sistem, s declaneze alarma de alert n cazul cnd limitele sunt depite. 4) n zonele Claselor A i B, monitorizarea particulelor cu dimensiunile 5,0 m are o semnificaie deosebit, deoarece este un important instrument de diagnostic pentru detectarea timpurie a eecului. Indicaia ocazional de particule 5,0 m poate fi fals, cauza fiind zgomotele electronice, lumina rtcit, coincidene, etc. Cu toate acestea numrarea consecutiv sau regulat de niveluri sczute este un indicator al unui posibil caz de contaminare i trebuie s fie investigat. Astfel de evenimente pot indica devreme deteriorarea sistemului de filtrare a aerului, deteriorarea echipamentelor de umplere i sunt, de asemenea, un diagnostic al proastei funcionri la pornirea i lucrul de rutin a echipamentelor.

5) Nivelul admisibil de particule, indicat n tabel n ,,starea de repaus trebuie s fie realizat dup o scurt perioad de ,,epurare de 15-20 minute (valoare orientativ) fr personal, dup terminarea operaiilor. 6) Monitorizarea zonelor de Clasa C i D trebuie s se realizeze n conformitate cu principiile de management a riscurilor de calitate. Cerinele i limitele de alert/aciune vor depinde de natura operaiunilor efectuate, dar "epurarea final" recomandat trebuie s fie atins. 7)Exemple de operaiuni care urmeaz s fie effectuate n diferite clase de curenie sunt prezentate n tabelul de mai jos: Clasa A C D Exemple de operaii pentru produsele sterilizate n recipientul final Umplerea produsului,dac exist riscuri neobinuite Prepararea soluiilor dac exist riscuri neobinuite.Umplerea produselor Prepararea produselor i componentelor pentru umplere ulterioar

Clasa A C D

Exemple de operaii pentru preparate aseptic Preparare i umplere aseptic Preparare de soluii care vor fi filtrate Manipularea componentelor dup splare

8) Unde sunt efectuate operaii aseptice supravegherea trebuie s fie frecvent folosind metode cum ar fi metoda plcilor de sedimentare, prelevarea volumetric de probe de aer sau prelevarea de probe de pe suprafee (de exemplu metoda tampoanelor i a plcilor de contact). Metodele folosite pentru prelevarea probelor n timpul operrii nu trebuie s interfere cu protecia zonei. Trebuie s se in seama de rezultatele nregistrate n timpul supravegherii atunci cnd se revizuiete documentaia seriei n vederea eliberrii produsului finit. Suprafeele i personalul trebuie s fie controlate dup fiecare operaie critic. Suplimentar, controlul
9

microbiologic este de asemenea cerut n afara operaiilor de producie, de exemplu, dup validarea sistemelor, curare i igienizare. Limitele recomandate pentru contaminare microbian
Clasa Proba de aer u.f.c./m3 Plci de sedimentare diametrul 90mm u.f.c/4 ore Plci de contact diametrul 55 mm u.f.c./plac Amprenta de contact cu 5 degete u.f.c/mnui

A B C D

<1 10 100 200

<1 5 50 100

<1 5 25 50

<1 5 -

*u.f.c.= uniti formatoare de colonii Note: -Acestea sunt valori medii; -Plci de sedimentare individuale pot sfie expuse pentru mai puin de 4 ore Tehnologia izolatorului. 1) Utilizarea tehnologiei izolatorului n vederea reducerii la minimum a interveniilor umane n zonele de prelucrare poate conduce la o scdere semnificativ a riscului de contaminare microbian din mediul nconjurtor a produselor medicamentoase fabricate pe cale aseptic. Exist multe proiecte de izolatoare i dispozitive de transfer. Izolatorul i mediul nconjurtor adiacent trebuie astfel proiectate nct s se realizeze cerina de calitate a aerului pentru zonele respective. Izolatoarele sunt construite din materiale diferite mai mult sau mai puin expuse la perforare i pierderi prin scurgere. Dispozitivele de transfer pot s varieze de la dispozitive cu ua simpl sau dubl, pn la sisteme complet ermetice, ce ncorporeaz mecanisme de sterilizare. 2) Transferul de materiale n i din unitate este una dintre cele mai mari surse de contaminare. n general aria din interiorul izolatorului este zona pentru

10

manipulrile cu cel mai nalt risc, dei este recunoscut c fluxul de aer laminar poate s nu existe n zonele de lucru ale tuturor dispozitivelor de acest fel. 3) Clasa de curenie a aerului din mediul nconjurtor izolatorului depinde de proiectarea izolatorului i utilizarea lui. Clasa de curenie trebuie s fie controlat i, pentru prelucrri aseptic s fie de cel puin clas D. 4) Izolatoarele trebuie s fie instalate numai dup o validare corespunztoare. Validarea trebuie s ia n considerare toi factorii critici pentru tehnologia izolatorului, de exemplu calitatea aerului din interiorul i exteriorul izolatorului (mediul nconjurtor), igienizarea izolatorului, procesul de transfer i integritatea izolatorului. 5) Monitorizarea trebuie s se efectueze n mod regulat i s includ frecvent testarea pierderii prin scurgere i testarea sistemului mnuilor de manipulare. Tehnologia de suflare/ umplere/ nchidere etan. 1) Unitile de suflare/umplere/ nchidere etan sunt maini concepute special pentru formarea de recipiente dintr-un granulat termoplastic, umplerea i nchiderea etan a acestora, toate operaiile efectundu-se ntr-un proces continuu i ntr-o singur main automat. Echipamentul de suflare/umplere/ nchidere etan folosit pentru fabricaie pe cale aseptic care este dotat cu un du de aer eficient de clas A, poate fi instalat ntr-un mediu de cel puin clas C, echipamentul de protecie folosit fiind de cel puin clas A/B. Mediul trebuie s fie conform cu limitele de microorganisme viabile i ne-viabile la starea de repaus i limita de microorganisme viabile n timpul operrii. Echipamentul de suflare/umplere/ nchidere etan pentru fabricaia de produse medicamentoase destinate s fie sterilizate n recipientul final, trebuie s fie instalat ntr-un mediu nconjurtor de cel puin clas D.

11

 Sistem unic brevetat pentru completarea cu produse lichide n condiii sterile

Maini de umplere a recipientelor cu soluii parenterale

12

2) Datorit acestei tehnologii speciale, o atenie particular trebuie s se acorde urmtoarelor aspecte: a) proiectarea echipamentului i calificarea; b) validarea i reproductibilitatea operaiilor de curenie i de sterilizare la locul de amplasare; c) mediul nconjurtor n care este amplasat echipamentul; d) instruirea i echiparea operatorului; e) interveniile n zona critic a echipamentului incluznd orice montaj aseptic dinaintea nceperii umplerii. Produse sterilizate n recipientul final 1) Prepararea componentelor i a celor mai multe produse trebuie s se efectueze ntr-un mediu nconjurtor de cel puin clas D corespunztor pentru filtrare i sterilizare, n vederea diminurii riscului de contaminare microbian i cu particule. Acolo unde exist un risc deosebit ca un produs s fie contaminat sub aspect microbiologic (de exemplu, deoarece produsul reprezint suport activ de cretere microbian sau trebuie pstrat pentru o lung perioad de timp nainte de sterilizare sau este necesar prelucrarea n vase deschise), prepararea trebuie s se efectueze ntr-un mediu de clas C. 3) Umplerea produselor pentru sterilizare n recipientul final, trebuie s se efectueze ntr-un mediu de cel puin clas C. 4) Acolo unde exist un risc neobinuit de contaminare a produsului din mediul nconjurtor, de exemplu deoarece operaia de umplere este lent sau recipientele au gtul larg sau sunt expuse pentru mai mult dect cteva secunde naintea nchiderii etane, umplerea trebuie s se efectueze ntr-un post de lucru de clas A situat ntr-un mediu de cel puin clas C.
13

Prepararea aseptic. 1) Dup splare, componentele trebuie s fie manipulate ntr-un mediu de cel puin clas D. Manipularea materiilor prime sterile i a componentelor, mai puin a celor care vor fi mai trziu sterilizate sau filtrate printr-un filtru care reine microorganismele, trebuie efectuat ntr-o zon de clas A situat ntr-un mediu de clas B. 2) Prepararea soluiilor care sunt filtrate steril n timpul procesului de fabricaie trebuie s se efectueze ntr-un mediu de clas C; dac nu sunt filtrate, prepararea de materiale i produse trebuie s se efectueze ntr-o zon de clas A, situat ntr-un mediu de clas B. 3) Manipularea i umplerea produselor preparate aseptic trebuie s se efectueze ntr-o zon de clas A, situat ntr-un mediu de clas B. 4) Transferul de recipiente parial nchise, ca cele folosite n liofilizare, trebuie, nainte de nchiderea complet, s se fac ntr-o zon de clas A situat ntr-un mediu de clas B sau n tvi de transfer nchise etan ntr-o zon de clas B. Personal. 1) n zonele curate trebuie s fie prezent numai numrul minim cerut de personal. Acest aspect este deosebit de important n timpul prelucrrii aseptice. Inspeciile i controalele trebuie s fie conduse din afara zonelor curate ori de cte ori este posibil.

14

2) ntreg personalul (incluznd acela care are legtur cu curenia i ntreinerea) angajat n aceste zone trebuie s fie instruit regulat n domeniile relevante pentru o fabricaie corect a produselor sterile, incluznd referiri la igiena i elementele de baz de microbiologie. Cnd personalul din afara unitii de producie care nu a primit o astfel de instruire (de exemplu: contractorii de construcii sau ntreinere) trebuie s fie adus n interiorul zonei curate, este necesar s se ia msuri particulare pentru instruirea i supravegherea lor. 3) Personalul care este angajat pentru prelucrarea de materiale din esuturi animale sau de culturi de microorganisme, altul dect acela folosit n mod curent n procesul de fabricaie, nu trebuie s intre n zonele de fabricaie a produselor sterile, pn cnd nu sunt urmate proceduri de acces riguros i clar definite. 4) Sunt eseniale standarde nalte de igien personal i curenie. Personalul implicat n fabricaia produselor sterile trebuie s fie instruit s raporteze despre orice situaie care ar putea ceda un numr sau tipuri anormale de contaminani; este de dorit s se fac verificri periodice ale strii de sntate pentru asemenea situaii. Aciunile care trebuie ntreprinse n legtur cu personalul care ar putea s introduc riscuri microbiologice excesive trebuie s fie decise de o persoan competent desemnat. 5) Ceasurile de mn, fardurile i bijuteriile nu sunt acceptate n zona curat. 6) Schimbarea mbrcmintei i splarea trebuie s urmeze proceduri scrise destinate s reduc la minimum contaminarea echipamentului de protecie pentru zona curat sau s transporte contaminani ctre zona curat. 7) Echipamentul de protecie i calitatea acestuia trebuie s fie corespunztoare tipului de proces i gradului de curenie al zonei de lucru. Trebuie s fie folosit de aa manier ca s protejeze produsul de contaminare.

15

8) Descrierea echipamentului cerut pentru fiecare clas este dat mai jos: a) Clas D: Prul i, unde este cazul, barba trebuie s fie acoperite. Trebuie s fie folosit un costum de protecie general i nclminte corespunztoare. Trebuie luate msuri corespunztoare pentru a preveni orice contaminare provenit din afara zonei curate. b) Clas C: Prul i, unde este cazul, barba i mustaa trebuie s fie acoperite. Trebuie s fie folosit un costum cu pantalon dintr-o singur pies sau din dou piese, strns la ncheieturile minilor i cu guler nalt i nclminte corespunztoare sau echipament protector pentru nclminte. Ele nu trebuie s cedeze nici o fibr sau particul material. c) Clas A/B: Prul i, unde este cazul, barba i mustaa, trebuie s fie acoperite complet cu o bonet; aceasta trebuie s fie introdus n gulerul costumului; trebuie s se poarte o masc de fa pentru a preveni cderea de picturi de transpiraie.
16

Trebuie purtate mnui, corespunztor sterilizate, din cauciuc sau din material plastic, nepudrate i nclminte sterilizat sau dezinfectat. Partea inferioar a pantalonului trebuie s fie introdus n interiorul nclmintei i mnecile n mnui. Echipamentul nu trebuie s cedeze nici o fibr sau particul material i trebuie s rein particulele cedate de corp. 9) mbrcmintea de exterior nu trebuie s fie adus n vestiarele care conduc n zonele de clas B i C. Fiecrui operator dintr-o zon de clas A/B, trebuie s i sedea, pentru fiecare ciclu de activitate, echipament de protecie curat i steril (sterilizat sau igienizat corespunztor). Mnuile trebuie s fie dezinfectate regulat n timpul operaiilor. Mtile i mnuile trebuie schimbate la fiecare etap de lucru, iar la necesitate mai frecvent.

10) Echipamentul de protecie pentru zona curat trebuie s fie astfel curat i manipulat nct s nu se ncarce cu contaminani suplimentari care sunt cedai ulterior. Aceste operaii trebuie s urmeze proceduri scrise. Este de dorit s existe faciliti separate de splare pentru astfel de mbrcminte. Un tratament necorespunztor al echipamentului va deteriora fibrele i poate mri riscul cedrii de particule.
17

18

Localuri 1) n zonele curate, toate suprafeele trebuie s fie netede, impermeabile i fr fisuri n vederea reducerii la minimum a cedrii sau acumulrii de particule sau microorganisme i s permit aplicarea repetat a agenilor de splare i, dup caz, a dezinfectanilor. 2) Pentru a reduce acumularea prafului i pentru a uura curenia nu trebuie s existe coluri greu de curat i s existe un numr redus la minimum de margini, rafturi, dulapuri i echipamente. Uile trebuie s fie astfel proiectate pentru a nu prezenta adncituri greu de curat; din acest motiv nu sunt recomandate uile glisante. 3) Plafoanele false trebuie s fie nchise etan pentru a preveni contaminarea din spaiul de deasupra lor.

19

4) Conductele, evile i alte utiliti trebuie s fie astfel instalate nct ele s nu creeze coluri, deschideri neermetizate i suprafee care s fie dificil de curat. 5) Chiuvetele i canalele de evacuare trebuie s fie interzise n zonele de clas A/B folosite pentru fabricaia aseptic. n alte zone gurile de aer trebuie s fie amplasate ntre main sau chiuvet i conductele de evacuare. Canalele de evacuare din camerele cu clas de curenie sczut trebuie s aib montate trape sau refluxuri pentru a preveni refularea. 6) Vestiarele trebuie s fie proiectate i utilizate ca sas-uri n vederea fracionrii fizice a diferitelor faze ale echiprii i pentru a diminua astfel contaminarea microbian i cu particule a echipamentelor de protecie. Aceste zone trebuie s fie splate eficient, cu jet de aer filtrat. Ultima parte a vestiarului trebuie s fie n stare de repaus, de aceeai clas de curenie ca i zona n care conduce. Este preferabil utilizarea vestiarelor distincte pentru intrarea i ieirea din zone cu atmosfer controlat. n general echipamentele pentru splarea minilor nu trebuie s fie instalate dect n prima parte a vestiarelor. 7) Cele dou ui ale sas-ului nu trebuie s fie deschise simultan. Trebuie s existe un sistem de blocare alternativ sau un sistem de avertizare vizual i/ sau sonor pentru a preveni deschiderea a mai mult dect o u la un moment dat. 8) O surs de aer filtrat trebuie s menin o presiune pozitiv i un flux de aer de un grad de curenie inferior pentru zonele nconjurtoare pentru toate condiiile operaionale i trebuie s spele n mod eficient zona. Camerele adiacente de clase diferite de curenie trebuie s aib o presiune diferenial de 10-15 pascali (valori orientative). O atenie particular trebuie acordat proteciei zonei cu cel mai mare risc,care este zona cea mai apropiat la care un produs i componentele curate care vin n contact cu produsul sunt expuse. Recomandrile privind sursele de aer i presiunile difereniale, la necesitate, vor fi modificate cnd devine necesar reinerea unor materiale, de exemplu, materiale sau produse patogene, de nalt toxicitate, radioactive, virale vii sau bacteriene. Pentru unele operaii poate fi
20

necesar decontaminarea facilitilor i tratarea aerului care prsete o zon curat. 9) Trebuie s se demonstreze c direcia de circulaie a aerului nu prezint un risc de contaminare, de exemplu, trebuie avut grij ca fluxurile de aer s nu determine distribuia particulelor de la o persoan, operaie sau main generatoare de particule, ctre o zon de risc nalt pentru produs. 10) Trebuie s existe un sistem de avertizare pentru a indica orice defeciune a sursei de aer. Indicatori ai diferenelor de presiune trebuie s fie montai ntre zonele unde aceste diferene sunt importante. Aceste diferene de presiune trebuie s fie nregistrate cu regularitate sau consemnate ntr-un alt mod. Echipamente. 1) O band transportoare nu trebuie s treac printr-o poriune dintre o zon de clas A sau B i o zon de prelucrare de clas inferioar de curenie a aerului dac banda transportoare nsi nu este continuu sterilizat (de exemplu: ntr-un tunel sterilizant). 2) n msura n care este posibil echipamentele, accesoriile i punctele de intervenie trebuie s fie astfel proiectate i instalate nct operaiile, ntreinerea i reparaiile s poat fi efectuate n afara zonei curate. Dac este necesar sterilizarea, aceasta trebuie s se efectueze ori de cte ori este posibil, dup completa reasamblare. 3) Cnd ntreinerea echipamentului s-a efectuat n interiorul zonei curate, zona trebuie s fie curat, dezinfectat i/ sau sterilizat cnd este cazul, naintea relurii etapelor de prelucrare, dac standardele de curenie i/ sau asepsie cerute nu au fost meninute n timpul lucrului. 4) Instalaiile de tratare a apei i sistemele de distribuie trebuie s fie astfel proiectate, construite i ntreinute nct s asigure o surs sigur de ap de o calitate corespunztoare. Ele nu trebuie s fie folosite peste capacitatea lor
21

proiectat. Apa pentru preparatele injectabile trebuie s fie produs, pstrat i distribuit ntr-o manier care s previn creterea microbian, de exemplu printr-o circulaie constant la o temperatur mai mare de 70oC. 5) Toate echipamentele cum ar fi sterilizatoarele, sistemele de manipulare i filtrare a aerului, ventilele de aer i filtrele de gaz, sistemele de tratare, generare, pstrare i distribuie a apei trebuie s fie subiect de validare i ntreinere planificat; reutilizarea lor trebuie s fie aprobat. Igienizarea. 1) Igienizarea zonelor curate este de o importan deosebit. Ele trebuie s fie curate minuios n concordan cu un program scris. Cnd sunt folosii dezinfectani nu se va folosi un singur tip. Supravegherea trebuie s fie efectuat cu regularitate n vederea detectrii oricrei dezvoltri de tulpini rezistente. 2) Dezinfectanii i detergenii trebuie s fie supravegheai cu regularitate privind contaminarea microbian; diluiile lor trebuie s fie pstrate n recipiente curate n prealabil i trebuie pstrate numai pe perioade limitate, dac nu sunt sterilizate. Dezinfectanii i detergenii folosii n zonele curate de clas A i B trebuie s fie sterili nainte de utilizare. 3) Fumigaia zonelor curate poate fi de folos pentru reducerea contaminrii microbiene n locurile inaccesibile. Prelucrarea. 1) Trebuie luate precauii n timpul tuturor etapelor de prelucrare, inclusiv n etapele care preced sterilizarea, n vederea reducerii la minimum a contaminrii. 2) Preparatele de origine microbian nu trebuie s fie preparate sau umplute n zonele folosite pentru prelucrarea altor produse medicamentoase; totui, vaccinurile din organisme inactivate sau din extracte bacteriene este posibil a fi umplute, dup inactivare, n aceleai localuri cu alte produse medicamentoase sterile.
22

3) Validarea unei prelucrri aseptice trebuie s includ un test de simulare a procesului folosind un mediu nutritiv (umplere cu mediu). Selectarea mediului nutritiv trebuie fcut n funcie de forma farmaceutic a produsului i de selectivitatea, claritatea, concentraia i disponibilitatea pentru sterilizare a mediului nutritiv.

4) Testul de simulare a procesului trebuie s imite, ct mai fidel posibil, procesul de fabricaie pe cale aseptic obinuit i s includ toate etapele critice din fabricaia ulterioar. De asemenea, trebuie s in cont de diferitele intervenii despre care se tie c se produc n timpul fabricaiei obinuite precum i de cazul cel mai ru posibil. 5) Testele de simulare a procesului trebuie efectuate iniial, prin 3 determinri consecutive satisfctoare pe schimb i repetate la intervale definite i dup orice modificare semnificativ a sistemului IVAC, a echipamentului, a procesului sau a numrului de schimburi. Testele de simulare a procesului normal trebuie repetate de 2 ori pe an pe schimb i pe proces. 6) Numrul de recipiente folosite pentru umplere cu mediu trebuie s fie suficient pentru a permite o evaluare corect. Pentru seriile mici, numrul de recipiente pentru umplere cu mediu trebuie s fie egal ca mrime cu seria de produs. elul trebuie s fie o cretere zero i ar trebui s se aplice urmtoarele:
23

a) La umplerea a mai puin de 5 000 uniti, nu trebuie s fie detectate uniti contaminate.

b) La umplerea a 5 000 10 000 uniti: - O unitate (1) de contaminare trebuie s conduc la o anchet, inclusiv se va lua n consideraie umplerea cu mediu repetat; - Dou (2) uniti de contaminare, vor fi considerate drept motiv pentru o validare repetat, n urma anchetei. c) La umplerea a mai mult de 10 000 uniti: - O unitate (1) de contaminare trebuie s conduc la o anchet; - Dou (2) uniti de contaminare, vor fi considerate drept motiv pentru o validare repetat,n urma anchetei. 7) Incidentele intermitente de contaminare microbian de orice dimensiune, sunt indicativele unui nivel sczut de contaminare, care trebuie s fie investigat. Investigarea incidentelor grave, trebuie s includ un potenial impact asupra asigurrii sterilitii dup fabricarea ultimului lot conform de umplere cu mediu. 8) Orice validare trebuie s fie fcut cu atenie ca s nu compromit procesul de fabricaie.
24

9) Sursele de ap, echipamentele de tratare a apei i apa tratat trebuie s fie controlate n mod regulat sub aspectul contaminrii chimice i biologice i, dac este necesar, sub aspectul prezenei endotoxinelor. nregistrrile rezultatelor controlului i a oricrei aciuni ntreprinse trebuie s fiepstrate. 10) Activitile trebuie s fie reduse la minimum n zonele curate i n special cnd operaiile aseptice sunt n desfurare, iar micarea personalului trebuie s fie controlat i metodic, pentru a evita cedarea excesiv de particule i microorganisme datorate unei activiti intense. Temperatura i umiditatea mediului ambiant nu trebuie s fie excesiv de ridicate datorit naturii echipamentuluide protecie. 11) Contaminarea microbian a materiilor prime trebuie s fie minim. Specificaiile trebuie s includ cerine privind calitatea microbiologic cnd aceast necesitate a fost indicat prin control. 12) Recipientele i materialele susceptibile de a genera fibre trebuie reduse la minimum n zonele curate. 13) Unde este necesar, trebuie luate msuri de a reduce la minimum contaminarea cu particule a produsului finit. 14) Componentele, recipientele i echipamentul trebuie s fie mnuite dup procesul de curare final ntr-o asemenea manier ca ele s nu se recontamineze. 15) Intervalul dintre splarea, uscarea i sterilizarea componentelor, recipientelor i echipamentului, ca i cel dintre sterilizarea lor i utilizare, trebuie s fie redus la minimum i s fie subiectul unei limitri n timp adecvate condiiilor de depozitare. 16) Timpul dintre nceperea preparrii unei soluii i sterilizarea sa sau filtrarea printr-un filtru care reine microorganismele trebuie s fie redus la minimum.

25

Trebuie s fie stabilit un timp maxim limitat pentru fiecare produs, care s in cont de compoziia sa i de metoda de pstrare indicat. 17) ncrctura microbian, trebuie s fie controlat naintea sterilizrii. Trebuie s existe limite de lucru privind contaminarea imediat nainte de sterilizare, limite care sunt corelate cu eficacitatea metodei care urmeaz a fi folosit. Determinarea cantitativ pentru ncrctura microbian trebuie s fie efectuat pentru fiecare lot, att pentru produsele fabricate prin umplerea aseptic, ct i pentru produsele fabricate prin sterilizare n recipient final. Cnd parametrii de sterilizare pentru fabricarea prin sterilizare n recipient final sunt nejustificai, ncrctura microbian poate fi monitorizat doar la intervale adecvate programate. Pentru sistemele de eliberare parametric, determinarea cantitativ a ncrcturii microbiene trebuie s fie efectuat pentru fiecare lot, i s fie considerat drept test efectuat n procesul de fabricaie. Cnd este necesar trebuie s fie monitorizat nivelul de endotoxine. Toate soluiile, i n special fluidele perfuzabile n volume mari, trebuie s fie trecute printr-un filtru care reine microorganismele, situat, dac este posibil, imediat naintea umplerii. 18) Componentele, recipientele, echipamentul i orice alt articol cerut ntr-o zon curat unde are loc activitate n condiii aseptice, trebuie s fie sterilizate i trecute n zon printr-un sterilizator cu ui duble montat etan n perete, sau printr-o procedur care s ating acelai obiectiv de neinducere a contaminrii. Gazele necombustibile trebuie s fie trecute prin filtre care rein microorganisme. 19) Eficacitatea oricrei noi proceduri trebuie s fie validat i validarea verificat la interval regulate bazat pe istoricul performanei sau cnd se efectueaz o schimbare semnificativ n proces sau echipament. Sterilizarea. 1) Toate procesele de sterilizare trebuie s fie validate. O atenie deosebit trebuie s se acorde metodelor de sterilizare adoptate care nu sunt descrise n ediia n vigoare a Farmacopeei Europene sau atunci cnd metoda este folosit pentru un
26

produs care nu este o soluie simpl apoas sau uleioas. Cnd este posibil se alege metoda sterilizrii prin cldur. n toate cazurile, procedeul de sterilizare trebuie s fie n concordan cu autorizaia de fabricaie i de punere pe pia. 2) nainte ca un proces de sterilizare s fie adoptat, trebuie s se demonstreze prin msurtori fizice i prin indicatori biologici dac este cazul, c procesul este corespunztor pentru produs i este eficace n atingerea condiiilor de sterilizare dorite n toate punctele fiecrui tip de ncrctur ce trebuie s fie prelucrat. Validitatea procesului trebuie s fie verificat la intervale regulate, o dat pe an (sau mai frecvent la necesitate) i cnd sunt efectuate modificri semnificative ale echipamentului. nregistrrile rezultatelor trebuie pstrate. 3) Pentru o sterilizare eficient ntreg materialul trebuie s fie supus tratamentului cerut i procesul trebuie s fie astfel conceput nct s asigure atingerea acestui scop. 4) Pentru toate procesele de sterilizare trebuie s fie stabilite modele de ncrcare validate. 5) Indicatorii biologici trebuie s fie considerai ca o metod suplimentar pentru controlul sterilizrii. Ei trebuie s fie pstrai i folosii n concordan cu instruciunile fabricanilor i calitatea lor trebuie verificat prin controale pozitive. Dac sunt folosii indicatori biologici, trebuie luate precauii stricte pentru a evita transferul contaminrii microbiene din acetia. 6) Trebuie s existe mijloace clare de difereniere a produselor care nu au fost sterilizate, fa de acelea care au fost. Fiecare co, tav sau alt mijloc de transport al produselor sau componentelor trebuie s fie clar etichetate cu numele materialului, numrul de serie i o indicaie dac a fost sau nu sterilizat. Cnd este cazul indicatori, cum ar fi banda pentru autoclav, vor fi folosii pentru a indica dac o serie (sau subserie) a fost trecut sau nu printr-un proces de sterilizare, dar ei nu dau o indicaie sigur c acea serie este, de fapt, steril.
27

7) Pentru fiecare ciclu de sterilizare trebuie s fie disponibile nregistrrile sterilizrii. Ele trebuie s fie aprobate ca parte din procedura de eliberare a seriei. Sterilizarea prin cldur. 1) Fiecare ciclu de sterilizare prin cldur trebuie s fie nregistrat pe o diagram timp/ temperatur cu o scal suficient de larg sau printr-un alt echipament corespunztor, cu acuratee i precizie adecvate. Poziia sondelor folosite pentru controlarea i/ sau nregistrarea temperaturii trebuie s fie determinat n timpul validrii i, unde este posibil, verificat de asemenea fa de o a doua sond independent plasat n aceeai poziie. N Log N logN/No=K*t

Dr

T1

T2

timp

Curba descreterii bacteriene Dr-timpul necesar ,la fiecare temperatur ,pentru a inactiva 90% din microorganismele prezente la nceputul tratamentului termic 2) Se vor folosi de asemenea indicatori chimici sau biologici(sporii Bacillus subtilis:numrul de spori viabili este de 10 la puterea 6 pe unitatea de indicator i valoarea D la 160 grade cel sius este de 5-10 minute), dar nu trebuie s ia locul msurtorilor fizice.

28

3) Trebuie s se lase s treac un timp suficient pentru ca ntreaga ncrctur s ating temperatura cerut nainte de nceperea msurrii perioadei de timp necesare sterilizrii. Acest timp trebuie s fie determinat pentru fiecare tip de ncrctur ce trebuie s fie prelucrat. 4) Dup faza de temperatur maxim a unui ciclu de sterilizare prin cldur, trebuie luate precauii mpotriva contaminrii ncrcturii sterilizate, n timpul rcirii. Orice fluid sau gaz de rcire care vine n contact cu produsul trebuie s fie sterilizat, dac nu se poate arta c orice recipient fisurat nu va fi acceptat pentru utilizare. Cldur umed. Se poate realiza la o temperatur mult mai joas dect n cazul cldurii uscate. Se folosesc urmtoarele procedee:-sterilizarea cu vapori sub presiune(autoclavarea) -sterilizarea continu cu vapori sub presiune -sterilizarea prin nclziri repetate -sterilizare prin nclzire la 100 grade 1) Att temperatura, ct i presiunea, trebuie s fie folosite pentru controlul procesului. Instrumentele de control trebuie s fie, n mod normal, independente de instrumentele de supraveghere i diagramele de nregistrare. Acolo unde pentru aceste aplicaii sunt utilizate sisteme de control i supraveghere automate, ele trebuie s fie validate pentru a asigura c sunt ndeplinite cerinele critice ale procesului. Defeciunile sistemului i ciclului trebuie s fie nregistrate de sistem i observate de operator. Citirea indicatorului de temperatur independent trebuie s fie o verificare de rutin comparativ cu diagrama nregistrat n timpul perioadei de sterilizare. Pentru sterilizatoarele prevzute cu o conduct de evacuare la baza incintei, poate fi de asemenea necesar nregistrarea temperaturii la aceast poziie,
29

de-a lungul perioadei de sterilizare. Trebuie s fie efectuate frecvent teste de etaneitate la camer cnd o faz de vid este parte a ciclului. 2) Articolele ce trebuie sterilizate, altele dect produsele n recipiente etane, trebuie s fie izolate ntr-un material care permite ieirea aerului i penetrarea vaporilor, dar care previne recontaminarea dup sterilizare. Toate prile ncrcturii trebuie s fie n contact cu agentul de sterilizare la temperatura cerut, pe perioada de timp cerut. 3) Trebuie luate msuri pentru a se asigura c, vaporii folosii pentru sterilizare sunt de calitate corespunztoare i nu conin aditivi la un nivel care ar putea cauza contaminarea produsului sau a echipamentului. Cldura uscat. Procesul folosit trebuie s includ circulaia aerului n interiorul camerei i meninerea unei suprapresiuni pentru a preveni intrarea aerului nesteril. Aerul admis trebuie s fie trecut printr-un filtru HEPA. Cnd se intenioneaz ca procesul s ndeprteze i pirogenele, testele de provocare folosind endotoxinele trebuie s fie folosite ca parte a validrii. Procedee de sterilizare prin cldur uscat:Flambarea i sterilizarea cu aer cald.Flambarea-are ca principiu deshidratarea urmat de carbonizarea microorganismelor . Se realizeaz cu ajutorul becurilor de gaz i al lmpilor cu alcool sau aceton.Se aplic pentru sterilizarea n obiectelor metalice (spatula,lingurie,ace de sering) sau de sticl:gtul flacoanelor cnd se transvazeaz soluii sterile.Dezavantajele flambrii constau n faptul c sterilizeaz numai suprafeele ce vin n contact cu falcra ,iar microorganismele carbonizate ,rmase pe ustensile,pot impurifica preparatele cu substane pirogene. Sterilizarea cu aer cald-se efectueaz n etuve la 140-180 grade cel sius .

30

Etuv cu convecie natural

Etuv cu convecia aerului prin gravitaie

-nclzire prin perei -nclzire prin planeu

Etuv cu convecie forat a aerului

Sterilizarea prin iradiere. 1) Sterilizarea prin iradiere este folosit n special pentru sterilizarea materialelor i produselor sensibile la cldur. Multe produse medicamentoase i anumite articole de ambalare sunt sensibile la radiaii, astfel nct aceast metod este permis numai cnd absena efectelor distructive asupra produsului au fost confirmate experimental. Iradierea cu UV nu este acceptat n mod normal ca metod de sterilizare. 2) n timpul procedurii de sterilizare trebuie msurat doza de iradiere. n acest scop trebuie folosii indicatori dozimetrici care sunt independeni de rata dozei oferind o msurare cantitativ a dozei primite de ctre produsul nsui. Dozimetrele trebuie s fie inserate n ncrctur n numr suficient i suficient de dese pentru a asigura c exist ntotdeauna un dozimetru n iradiator. Cnd sunt utilizate dozimetre din plastic, acestea trebuie s fie folosite n intervalul de timp limit al calibrrii lor. Absorbanele dozimetrelor trebuie s fie citite ntr-o perioad scurt de timp dup expunerea la iradiere.
31

3) La necesitate vor fi folosii indicatori biologici ca un control suplimentar. 4) Proceduri de validare trebuie s asigure c efectele variaiilor n densitate a ambalajelor au fost luate n considerare. 5) Procedurile de manipulare a materialelor trebuie s previn amestecarea materialelor iradiate cu cele neiradiate. De asemenea trebuie s fie folosite discurile colorate radiosensibile pe fiecare ambalaj n vederea diferenierii ntre ambalajele care au fost i acelea care nu au fost supuse iradierii. 6) Doza total de iradiere trebuie s fie administrat pe parcursul unui interval de timp predeterminat. Sterilizarea cu oxid de etilen. 1) Aceast metod trebuie s fie folosit numai cnd nici o alt metod nu poate fi aplicat. n cursul procesului de validare trebuie s se demonstreze c nu exist efecte negative asupra produsului, i c att condiiile ct i timpul prevzute pentru degazare permit scderea coninutului de gaz rezidual i produi de reacie, pn la limitele acceptate pentru tipul de produs sau material. 2) Contactul direct ntre gaz i celulele microbiene este esenial; trebuie luate precauii pentru a evita prezena organismelor susceptibile s fie incluse n material, cum ar fi proteine deshidratate i cristale. Natura i cantitatea materialelor de ambalare pot s influeneze sterilizarea n mod semnificativ. 3) naintea expunerii la gaz, materialele trebuie s fie aduse la umiditatea i temperatura cerute de proces. Timpul necesar realizrii acestui lucru trebuie s fie echilibrat cu nevoia opus de a micora timpul de expunere dinaintea sterilizrii. 4) Fiecare ciclu de sterilizare trebuie s fie controlat cu indicatori biologici corespunztori, folosind un numr adecvat de piese test distribuite n ntreaga ncrctur. Informaia astfel obinut trebuie s fac parte din nregistrarea seriei.

32

5) Pentru fiecare ciclu de sterilizare trebuie s fie fcute nregistrri pentru timpul destinat efecturii unui ciclu complet, pentru presiunea, temperatura i umiditatea din incint n timpul procesului, pentru concentraia gazului i pentru cantitatea total de gaz folosit. Presiunea i temperatura trebuie s fie nregistrate pentru ntreg ciclul, pe o diagram. nregistrarea/ nregistrrile trebuie s fac parte din nregistrarea seriei. 6) Dup sterilizare, ncrctura trebuie s fie pstrat ntr-o manier controlat n condiii de ventilaie, pentru a permite gazului rezidual i produilor de reacie s scad pn la nivelul cerut. Acest proces trebuie s fie validat. Filtrarea medicamentelor care nu sunt sterilizate n recipientul lor final. Uniti de filtrare tangeniale

1) Filtrarea singur nu este considerat suficient cnd sterilizarea n recipientul final este posibil. Dintre metodele disponibile n mod obinuit este preferat sterilizarea cu vapori de ap sub presiune. Dac produsul medicamentos nu poate fi sterilizat n recipientul final, soluiile sau lichidele vor fi filtrate printr-un filtru steril cu mrimea porilor de 0,22 micrometri (sau mai puin) sau printr-un filtru cu
33

proprieti echivalente de reinere a microorganismelor, filtratul fiind colectat ntrun recipient sterilizat anterior. Aceste filtre pot s rein cele mai multe bacterii i fungi, dar nu toate virusurile sau micoplasmele. Trebuie s se acorde atenie completrii procesului de filtrare cu un tratament termic. 2) Filtrarea sterilizant cuprinde mai muli factori de risc dect alte metode de sterilizare, astfel nct trebuie s se ia n considerare posibilitatea unei a doua filtrri, printr-un filtru antimicrobian sterilizat, imediat nainte de umplere. Filtrarea sterilizant final trebuie s se efectueze ct mai aproape posibil de punctul de umplere. 3) Cedarea de fibre caracteristice filtrelor trebuie s fie minim. 4) Integritatea filtrului sterilizant trebuie verificat nainte de utilizare i trebuie confirmat imediat dup utilizare printr-o metod cum ar fi punctul de bul, testul fluxului difuzat sau testul reinerii presiunii. Timpul necesar filtrrii unui volum cunoscut dintr-o soluie vrac i diferena de presiune folosit la traversarea filtrului, trebuie s fie determinate n timpul validrii i orice diferen semnificativ n timpul fabricaiei de rutin privind acestea trebuie s fie notat i investigat. Rezultatele acestor verificri trebuie s fie incluse n nregistrarea seriei. Integritatea filtrelor pentru gazele critice i pentru a ventilele de aer trebuie s fie confirmat dup utilizare. Integritatea altor filtre trebuie s fie confirmat la intervale corespunztoare. 5) Acelai filtru nu trebuie s fie folosit mai mult de o zi de lucru, dect dac o astfel de utilizare a fost validat. 6) Filtrul nu trebuie s influeneze produsul prin reinerea ingredientelor din acesta sau prin eliberare de substane n produs.

34

Operaiile finale de fabricaie a produselor sterile. Masini pentru aplicarea capacelor de polipropilena la flacoanele cu soluii parenterale

1) Recipientele cu produse medicamentoase liofilizate i parial etanate, trebuie s fie meninute permanent n condiii de Clasa A, pn acestea sunt etanate deplin. 2) Recipientele trebuie s fie nchise prin metode corespunztoare, validate. Recipientele nchise prin fuziune de exemplu fiolele din sticl sau plastic trebuie s fie supuse n proporie de 100% testului de integritate. Probe de alte tipuri de recipiente trebuie s fie verificate din punct de vedere al integritii conform unor proceduri corespunztoare. 3) Sistemul de nchidere a recipientului pentru recipientele umplute aseptic nu este deplin, pn cnd capsa de aluminiu nu va fi sertizat de asupra dopului recipientului. Sertizarea capsei trebuie s fie nfptuit ct mai curnd posibil, dup nchiderea recipientului cu dopul.
35

4) n ceea ce privete echipamentul folosit pentru sertizarea capselor pe recipiente, acesta poate genera mari cantiti de particule non-viabile. Echipamentul trebuie s fie amplasat la o staie separat, echipat cu un dispozitiv adecvat de extragere a aerului. 5) Capsarea recipientelor poate fi inclus n procesul de baz aseptic, folosind capsule sterilizate, sau ca o procesare n condiii curate de mediu nafara procesului aseptic de baz. n cazul n care aceast din urm abordare este adoptat, recipientele trebuie s fie protejate n condiii de Clasa A, pn la punctul de a prsi zona de prelucrare aseptic, i ulterior recipientele etanate cu dop trebuie s fie protejate n condiii de Clasa A de aer, pn la sertizarea capsei. 6) Recipientele la care lipsete sau este deplasat dopul sunt respinse nainte de capsare. n cazul, n care potrivit tehnologiei este necesar intervenia omului la staia de capsare, trebuie s fie folosite msuri pentru a preveni contactul direct cu recipientele, i pentru a reduce la minim contaminarea microbian. 7) Barierele de acces restricionat i izolatoare, sunt benefice n asigurarea de condiii necesare i a reducerii interveniei umane directe n operaia de capsare. 8) Recipientele nchise etan sub vid trebuie s fie testate pentru a demonstra pstrarea vidului dup o perioad corespunztoare predeterminat. 9) Recipientele umplute cu produse parenterale trebuie s fie verificate individual pentru o contaminare exterioar sau alte defecte. Cnd se efectueaz o verificare vizual, aceasta trebuie s se fac n condiii corespunztoare controlate de iluminare i fond. Operatorii care efectueaz verificarea trebuie s fac examene oftalmologice regulate, s foloseasc ochelarii dac poart ochelari i s fac pauze frecvente n timpul verificrii. Cnd sunt folosite alte metode de verificri, procesul trebuie s fie validat i performana echipamentului s fie verificat la intervale determinate. Rezultatele trebuie s fie nregistrate.
36

Controlul calitii. 1) Testul de sterilitate efectuat pe produsul finit trebuie privit numai ca ultimul test dintr-o serie de msuri de control prin care este asigurat sterilitatea. Testul trebuie s fie validat pentru produsul/ produsele implicate. 2) n acele cazuri, n care eliberarea parametric a fost autorizat, trebuie s fie acordat o atenie special validrii i supravegherii ntregului proces de fabricaie. 3) Probele prelevate pentru controlul sterilitii trebuie s fie reprezentative pentru ntreaga serie, dar trebuie incluse n special probele prelevate din pri ale seriei considerate ca fiind cel mai mult supuse riscului contaminrii, de exemplu: a) pentru produsele care au fost umplute aseptic, probele prelevate trebuie s includ recipientele umplute la nceputul i la sfritul seriei i dup orice intervenie semnificativ; b) pentru produsele care au fost sterilizate prin cldur n recipientul lor final, trebuie acordat atenie prelevrii probelor din prile potenial mai reci ale ncrcturii.

37

Concluzie:
Introducerea Regulilor de bun practicde fabricaie pentru producerea medicamentelor locale constituie nc un pas spre asigurarea populaiei Republicii Moldova i a intregii lumi cu medicamente calitative i inofensive i asigur o trecere important la adoptarea standardelor internaionale de calitate. Iar respectarea acestora i aplicarea lor n practic reprezint o nou etap sau un el spre care trebuie s tindem .Ct despre formele sterile ,acesta este un domeniu n care Regulile GMP reprezint punctul de conducere n procesul lor de producere.

38

Bibliografie : 1. I.Popovici,D.Lupuleasa Tehnologia Farmaceutic,vol 1,ed.III 2011,p330344 2. I.Popovici,D.Lupuleasa Tehnologia Farmaceutic,vol 1,ed.IIIp.395-438 3. www.Who.int 4. www.Ema.europe.eu 5. www.fip.org 6. www.amn.ro 7. www.amed.md 8. www.fda.org 9. www.europa.eu/health/files/eudralex/vol42008 10.www.ms.gov.md 11.www.cmns.md 12.www.GMP.online.coms 13.Www.ispc.org 14.www.pharmamachines.com

39