Anexa 3

GHID TRATAMENT N ARTROPATIA PSORIAZIC

1. DATE GENERALE 2. EVALUARE CLINIC I FACTORI CE INFLUENEAZ DECIZIA TERAPEUTIC 3. SCOPUL TRATAMENTULUI 4. RECOMANDRILE GRAPPA. ALGORITM TERAPEUTIC 5. METODE DE TRATAMENT 5.1 Terapia non-farmacologic 5.2 Terapia farmacologic A. Antiiflamatoare nonsteroidiene B. Corticoterapia C. DMARDs I. Metotrexat II. Leflunomide III. Sulfasalazina IV. Ciclosporina V. Hidroxiclorochina.Sruri de aur VI. Psoraleni VII.Derivati de acid retinoic VIII.Terapia biologic Criterii de includere Scheme terapeutice Evaluarea rspunsului la tratament Criterii de excludere Precaui. Reacii adverse 5.3. Tratamentul chirugical 6. MONITORIZAREA ACTIVITII BOLII

1.DATE GENERALE Artropatia psoriazic (AP) este o artropatie inflamatorie cu prevalen cuprins ntre 0,1 si 1% ce apare la aproximativ o treime din bolnavii afectai de psoriazis, avnd o distribuie egal ntre sexe. Artropatia psoriazic este recunoscut a avea potenial eroziv i distructiv la aproximativ 40 60% din pacieni [1], cu o evoluie progresiv nc din primul an de la diagnostic. Asemntor cu artrita reumatoid, artropatia psoriazic poate produce leziuni articulare cronice, deficit funcional i un exces de mortalitate, cu costuri medicale i sociale semnificative [2]. 2.EVALUARE PROGNOSTIC. FACTORI CE INFLUENEAZ DECIZIA TERAPEUTIC Pentru confirmarea diagnosticului de psoriazis se recomand folosirea criteriile CASPAR , avnd o specificitate de 98,7% i sensibilitate de 91,4%. Artropatia psoriazic este definit dac sunt cumulate 3 puncte prin sumarea urmtoarelor: 1. leziuni cutanate de psoriazis a) diagnosticate n prezent de dermatolog, reumatolog b) identificate n istoricul pacientului, confirmate de medicul de familie, dermatolog, reumatolog c) istoric familial de psoriazis la rudele de grd I sau II 2. psoriazis unghial: onicoliz, pitting, hiperkeratoz 3. factor reumatoid negativ (printr-o alt metod dect latex , de preferat ELISA sau nefelometrie) 4. dactilita tumefacia unui deget in ntregime a) n prezent diagnosticat de reumatolog b) n istoric obiectivat de reumatolog 5. obiectivarea radiologic a formrii juxtaarticulare de os nou cu excepia osteofitelor Criteriul 1 este notat cu 2 puncte, restul cu 1 punct. 2

Factorii de risc pentru prognosticul rezervat al bolii (boala cu potenial distructiv eroziv articular) sunt [3]: - numrul mare de articulaii tumefiate - VSH cu valori crescute - eecul la terapii de fond anterioare - prezena leziunilor distructive articulare (clinic i radiologic) - pierderea functionalitii (evaluate prin scorul HAQ) - scderea calitii vieii 3. SCOPUL TRATAMENTULUI Este reprezentat de inducerea remisiunii bolii sau cel puin inducerea unei actvitii minime a bolii i ameliorarea calitii vieii . Remisiunea bolii apare la un numr mic de pacieni (18%) n absena terapiei continue, aceasta avnd o durata medie de 2,6 ani urmat de obicei de perioade de recdere [4] Morbiditatea i mortalitatea Pacienii cu artropatie psoriazic au risc crescut pentru apariia de afeciuni cardiovasculare (HTA, angor, infarct de miocard)[5] cu creterea mortalitii[6-8]. Managmentul optim al pacienilor cu artropatie psoriazic const n combinaia tratamentului farmacologic cu cel nonfarmacologic, insuccesul celor dou terapii impunnd deseori tratament ortopedic. Cele dou tipuri de terapii trebuie s fie complementare. Tratamentul trebuie ghidat n funcie de [9,10]: a. Manifestri clinice actuale ale bolii (axiale, periferice ) b. Simptomatologia pacientului i factori de prognostic - activitatea bolii/inflamaie - durere - nivel de funcionalitate/dizabilitate - prezena i gradul de extensie al leziunilor cutanate c. factori individuali (sex, vrst, comorbiditi, medicaie concomitent) d. dorinele i expectativele pacientului 3

Schemele terapeutice trebuie s aib n vedere att afectarea articular ct i cea cutanat, ori de cte ori este posibil fiind recomandat consultul dermatologic, fiind cunoscut faptul c anumite terapii utilizate n tratamentul artritei pot agrava leziunile cutanate[11]. n epoca medicinei bazate pe dovezi recomandrile de tratament in cont de nivelele de eviden rezultate din studii clinice i /sau bazate pe opinia experilor: Nivel eviden Ia - meta-analiza studiilor clinice control-randomizate, Ib- studii clinice control randomizate, IIa - studii clinice controlate, IIb terapie cvasiexperimental III studii descpriptive (comparative, de corelaie,caz control) IV raportri , opinia/experiena clinic ale experilor Pe baza acestora se stabilesc gradele de recomandare terapeutic dupa cum urmeaz: A = categoria I de eviden B = categoria II de eviden sau extrapolare din I C = categoria III de eviden sau extrapolare din I sau II D = categoria IV de eviden sau extrapolare din II sau III

4. RECOMANDRILE GRAPPA (Group for research and assessment of Psoriasis and psoriatic athritis)

GRAPPA recomand alegerea tratamentului optimal n funcie de severitatea bolii. Forma uoar <5articulaii afectate Fr Forma moderat >5articulaii Forma sever >5articulaii

Artrite periferice

afectate afectate leziuni Prezena leziunilor Leziuni radiologice severe Afectare funcional sever

radiologice radiologice Fr afectare Afectare funcional funcional

moderat Impact minim pe Impact moderat Impact sever pe calitatea vieii pe calitatea vieii calitatea vieii Evaluarea pacient Evaluarea pacient Evaluarea pacient Afectarea cutanat forma uoar forma moderat forma sever <5% din S <10% din S >10% din corporal PASI<5 asimptomatic Afectarea axial Durere fr Entezite corporal PASI, DQLI<10 terapia topic corporal PASI>10, Fr rspuns la terapia topic Afectare funcional S

Fr rspuns la DLQI>10

uoar, BASDAI>4, afectare afectare

funcionala 1-2 locuri afectare funcional

funcional fr >2 locuri, afectare >2 locuri, afectare funcional funcional absena rspunsului Forme erozive sau Absena afectare rspunsului sau

Dactilita

Durere absent.uoar fr

afectare funcional

funcional PASI- psoriasis activity score index, DLQI- dermatology life quality index

Recomandri de tratament FORME DE BOAL Forme periferice Uoare TRATAMENT NIVEL RECOMANDARE AINS Corticosteroizi intraarticular Sulfasalazin A D A DE

Mod erate Severe

Leflunomide Metotrexat Ciclosporin Inhibitori TNFalpha Forme axiale Uoare Moderat e Kinetoterapie Analgezice Msuri educaionale Injectare intraarticular Modera te Severe Entezite Uoar e Moder ate Sever e Dactilite AINS 6 Fizioterapie Corticosteroizi DMARDs Inhibitori TNFalpha AINS corticosteroizi Inhibitori TNFalpha AINS

A B B A A

A A A A A

D D D D A

Rezistente

Corticosteroizi DMARDs Inhibitori TNF alpha (Infliximab)

D D A

RECOM ANDRI GRAPPA

ARTRITA PERIFERIC

AFECTARE CUTANAT I UNGHIAL

AFECTARE AXIAL

DACTILITA

ENTESITA

AINS STEROIZI IA DMARD-URI MTX,CSA,SSZ,LEF BIOLOGICE

PUVA/UVB TERAPIE SISTEMIC (MTX,CSA) BIOLOGICE

AINS

FIZIOTERA PIE BIOLOGICE

AINS BIOLOGICE

AINS FIZIOTERA PIE BIOLOGICE

5. METODE DE TRATAMENT 5.1. Terapia non-farmacologic cuprinde msuri educative i terapia fizical Exerciiul fizic (grad de recomandare A n afectarea axia li D n entezite) Msurile educative (grad de recomandare n afectarea axial) au avut beneficii pe termen scurt asupra unor indici subiectivi costeficiente. (anxietate, motivarea pacientului), fr efect asupra durerii, fiind ns considerate

5.2. Terapia farmacologic A.Antiinflamatoarele non-steroidiene (grad de recomandare A n afectarea periferic uoar, axial uoar i entesita uoar, D n dactilit) Indicaie AINS reprezint prima alegere n formele uoare de boal i n special n afectarea de tip spondilit secundar[9,10]. Exist cteva semnale legate de posibila agravare a leziunilor cutanate de psoriazis concomitent administrrii acestora, fapt care ns nu a fost dovedit prin studii randomizate, placebo controlate[11,12]. Tipul de AINS ales Nu exist niciun studiu care s ateste o eficacitate superioar a unui AINS asupra celorlalte. Se pot utiliza AINS clasice, COX-2 selective sau specifice[13]. n alegerea ntre AINS se va ine cont de factori individuali ai pacientului (afeciuni gastrointestinale, astm, afeciuni hepatice, insuficiena renal, boli cardiovasculare) Probleme legate de toxicitatea AINS 1) n perioda de sarcin, lactaie va fi utilizat doar ibuprofenul pn n saptamna 30 de sarcin (datorit riscului de nchidere precoce al canalului arterial) i paracetamolul 2) toxicitatea gastrointestinal a AINS Sunt considerai factori de risc pentru efectele secundare digestive ale AINS a) vrsta peste 65 ani b) antecedente de ulcer, hemoragie digestiv superioar c) asocieri medicamentoase-anticoagulante, corticosteroizi, antiagregante d) utilizarea prelungit la doze mari e) consumul de alcool, fumatul f) prezena Helicobacter Pylori g) comorbiditi cardiovasculare, renale, hepatice, diabet zaharat 8

AINS clasice sunt contraindicate la persoane cu ulcer peptic activ/recent, hemoragie digestiv actual/recent i vor fi folosite cu precauie, obligatoriu cu protecie gastric dac exist antecedente de acest tip. Coxibii sunt contraindicai n caz de ulcer sau hemoragie digestiv active. Pentru diminuarea riscului apariiei toxicitii gastrointestinale se recomand a) utilizarea dozelor minime pentru controlul simptomatologiei, pe durate ct mai scurte; nu se vor utiliza concomitent mai multe AINS b) utilizarea coxibilor sau a paracetamolului pentru persoanele la risc c) asocierea inhibitorilor de pomp protonic (scad riscul de ulceraii gastrice i duodenale) sau a misoprostolului (acelai efect, dar mai prost tolerat). Dei blocanii H2 scad riscul ulceraiilor duodenale, iar doza dubl scade riscul ulceraiilor gastrice (mult mai frecvente) , niciunul nu este aprobat pentru reducerea toxicitii gastrointestinale a AINS. 3) Pacieni cu boli cardiovasculare Actual se consider c riscul tromboembolic este un efect de clas al coxibilor, corelat cu doza i perioada de utilizare, neexistnd dovezi concrete c utilizarea concret a aspirinei n doza antiagregant scade acest risc. Studii recente (MEDAL-diclofenac versus etoricoxib) aduc dovezi c nici AINS clasice nu sunt lipsite acest risc. n plus se pare c utilizarea AINS naintea aspirinei (ibuprofen) scade efectul antiagregant al acesteia. Pna la elucidarea acestor aspecte se recomand respectarea indicaiilor EMEA/FDA-folosirea dozelor mici pe perioade ct mai scurte 4) La pacienii cu hipoperfuzie renal (depleie volemic, terapie diuretic concomitent, insuficien cardiac, boli renale preexistente, ciroza hepatic cu ascit) se recomand precauie n adminstarea AINS att clasice ct i COX2 selective pentru evitarea insuficienei renale funcionale. B.Corticoterapia Utilizarea corticoterapiei orale pe termen lung trebuie s fie evitat la pacienii cu artropatie psoriazic deoarece poate duce la apariia psoriazisului pustular. n ceea ce privete administrarea intraarticular (grad de 9

recomandare A n afectarea sacroiliac uoar, D n afectarea articular periferic uoar, dactilit, entezite) psoriazic[11,12]. C. Medicamentele ce modific evoluia bolilor reumatice- DMARDs Pacienii cu forme moderate sau severe de boal necesit de la nceput medicaie remisiv. Tratamentul remisiv (de fond) al artritei psoriazice este obligatoriu n toate formele active ale bolii i trebuie nceput ct mai devreme de la stabilirea diagnosticului (ideal n primele 6 sptmni de la diagnostic). trebuie evitat injectarea prin placa

I) Metotrexatul (grad de recomandare B n artrit, moderat/sever, A n psoriazisul cutanat)

D n entesita

n pofida faptului c exist foarte puine studii clinice randomizate care s ateste eficacitatea acestei terapii, metotrexatul rmne alegerea de prim intenie n tratarea artropatiei psoriazice, fiind util n egal msur n controlul afectrii cutanate[14-17]. Se pot folosi doze de 7,5-25mg/spt oral sau injectabil[18]. Pacienii care nu rspund la dozele de 25 mg/sptmn administrate timp de 6 pn la 8 sptmni este puin probabil s rspund ulterior la aceast schem terapeutic. Reaciile adverse cele mai frecvente sunt: intolerana digestiv, creterea enzimelor hepatice[19], anomalii hematologice (anemie, leucopenie, trombocitopenie), reacii cutaneomucoase (rash cutanat, aftoz bucal , alopecie), pulmonare (dispnee, tuse, fibroz pulmonar) i renale (la doze mari poate determina insuficien renal acut prin precipitarea n tubi). Acestea impun monitorizare lunar TGO, TGP, hemograma si creatinina n primele 6 luni, apoi la 1-2 luni , radiografie pulmonar la iniierea terapiei apoi la un an/n funcie de simptomatologia pacienilor. Administrarea concomitent a acidului folic 1mg/zi n zilele fr metotrexat scade toxicitatea acestuia. n ceea ce privete biopsia hepatic anterioar administrrii metotrexatului, nu exist un consens general; Academia Americana de 10

Dermatologie (AAD) i Fundaia Naional de Psoriazis nu recomand n mod curent biopsia hepatic[20,21], n timp ce Colegiul American de Reumatologie (ACR) o recomand la pacienii cu istoric de consum de alcool, cretere persistent a transaminazelor, infecie cronic cu virusul hepatitic B sau C[22]. II) Leflunomide (grad de recomandare A n artrita moderat/sever, psoriazisul cutanat i D n entesita moderat) Poate fi utilizat inclusiv ca prim alegere , fiind o alternativ la metotrexat sau cnd metotrexatul este contraindicat. Exist cteva studii clinice randomizate care atest eficacitatea acestei terapii n controlul att al afectrii articulare ct si cutanate[23,24]. Se folosesc doze de 20 mg/zi Reaciile adverse cele mai frecvente sunt: intolerana digestiv ( diaree), creterea enzimelor hepatice. Acestea impun monitorizare lunar TGO, TGP, n primele 6 luni, apoi la 1-2 luni. III) Sulfasalazina (grad de recomandare A n artrita moderat/sever, psoriazisul cutanat i D n entesita moderat) Utilitatea ei n artropatia psoriazic a fost dovedit, ameliornd de asemenea i leziunile cutanate de psoriazis[25-30]. Nu influeneaz evoluia formelor axiale, Doza eficient de sulfasalazin este de 2-3g/zi oral, tratamentul fiind iniiat cu 500mg/zi i crescut progresiv pn la doza eficient. Sulfasalazina este bine tolerat. Reaciile adverse care pot aprea sunt: intolerana digestiv (grea,vrsturi, dureri abdominale), citoliza hepatic, anomalii hematologice (leucopenie, trombopenie, agranulocitoz, anemie aplastic, hemoliza-subiecii cu deficit de G6-PD), rash cutanat. Acestea impun o monitorizare riguroas a tratamentului prin hemogram i transaminaze la interval de 2-4 sptmni n primele 3 luni, ulterior la 3 luni.

11

IV) Ciclosporina (grad de recomandare Bin artrita moderat/sever, entesita moderat, A n psoriazisul cutanat i C n cel unghial )

D n

Datele de eficien terapeutic sunt obinute din 2 studii clinice randomizate, dublu orb, controlate[31,32]. Doza eficient este de 3-5 mg/kc/zi Reaciile adverse cele mai frecvente sunt: toxicitate renal, HTA, manifestri neurologice diverse. Se recomand anterior instituirii terapiei evaluarea riguroas a funciei renale precum i monitorizare lunar a creatininei n primele 6 luni, apoi la 1-2 luni V) Alte DMARDs Hidroxicloroquina - exist studii izolate referitor la utilizarea ei n doze de 400 mg/zi la pacienii cu artropatie psoriazic. Se poate utiliza de asemenea cloroquina la o doza de 3,5 mg/kg/zi [33]. Exist ns cteva raportri legate de exacerbarea leziunilor cutanate de psoriazis secundare administrrii acesteia. Srurile de aur n special forma injectabil pot fi o alternativ terapeutic n doza de 50 mg/sptmn [34] sub control hematologic (supresie medular) i renal (sindrom nefrotic secundar nefropatiei membranoase) Azatioprina beneficiaz de un singur studiu clinic controlat care dovedete eficien att articular ct i cutanat la doze de 150 mg/zi[35,36]. Necesit monitorizare hematologic, hepatic i renal VI) Psoralen i lumina ultraviolet (PUVA) Sugestii legate de eficiena PUVA n tratamentul artropatiei psoriazice survin n urma unor studii necontrolate care au constatat ameliorarea artritei n special la pacienii care au avut ameliorarea leziunilor cutanate. Utilizarea acesteia este recomandat pacienilor cu psoriazis sever [37]. Se poate utiliza n combinaie cu DMARD-uri (date neconcludente). Fototerapia i terapiile topice vor fi recomandate n colaborare cu servicii de dermatologie. VII) Derivaii de acid retinoic 12

Dozele utilizate sunt de 25-100 mg/zi. Instalarea rspunsului terapeutic este lent (4 luni)[38]. Pot produce sindrom sicca sever i hiperlipemie. Studiile clinice au fost efectuate cu etetrinat, dar acesta a fost retras de pe pia datorit toxicitii sale. Eficiena terapiei cu acitretin (alt derivat) este nesigur n artropatia psoriazic. VIII. Terapia biologic Inhibitorii de TNF (grad de recomandare A n psoriazisul cutanat, unghial, artrita periferic, afectarea axial, entesita i dactilita severe) Studii de imunohistochimie au demonstrat c citokina major care ntreine procesul inflamator cronic este TNF, la fel ca n poliartrita reumatoid, ceea ce a dus la ncercarea utilizrii terapiei anti TNF i la pacienii cu artropatie psoriazic. n baza studiilor clinice, care au evideniat o ameliorare rapid, semnificativ i de durat a simptomatologiei i statusului funcional, trei tipuri de inhibitori de TNF sunt actual aprobai pentru utilizare la pacienii cu artropatie psoriazic: Infliximab i Etanercept - 2003, Adalimumab - 2006. Ei i-au dovedit eficiena att asupra manifestrilor articulare ct i cutanate ale bolii [39-54). Criterii de includere a pacienilor cu artropatie psoriazic n tratamentul cu blocani de TNF (Infliximabum, Adalimumabum, Etanerceptum, Golimumabum) 1. Diagnostic cert de artropatie psoriazic. 2. Pacieni cu artropatie psoriazic sever, activ, non responsiv la tratamentul remisiv clasic corect administrat, att ca doze ct i durat a terapiei. Un pacient cu artropatie psoriazic poate fi considerat ca non responder la terapia remisiv clasic n cazul persistenei semnelor i simptomelor de artropatie psoriazic activ, n ciuda a cel puin 2 cure terapeutice cu cte un preparat remisiv, administrat la dozele maxime recomandate, respectiv: 20 mg/sptmn pentru Methotrexatum; sptmni fiecare; 20 mg/zi pentru Leflunomidum; 2000 mg/zi pentru Sulfasalazinum; 3-5 mg/kgc/zi pentru Ciclosporinum - timp de cel puin 12

13

3. Forma activ de artropatie psoriazic se definete ca prezena a cel puin 5 articulaii dureroase i tumefiate (evaluarea articular la artropatia psoriazic se face pentru 78 articulaii dureroase i 76 articulaii tumefiate; prezena dactilitei sau a entezitei se cuantific ca o articulaie), n cel puin 2 ocazii diferite, separate ntre ele printr-un interval de cel puin o lun, mpreun cu cel puin 2 criterii din urmtoarele 4: a. VSH > 28 mm la o or; b. proteina C reactiv > 20 mg/l (determinat cantitativ, nu se admit evaluri calitative sau semicantitative); c. evaluarea global a pacientului privind evoluia bolii (pe o scal de 0 10, care noteaz cu 0 = boala inactiv i 10 = boala foarte activ), cu un scor ntre 6 i 10; d. evaluarea global a medicului privind evoluia bolii (pe o scal de 0 10, care noteaz cu 0 = boala inactiv i 10 = boala foarte activ), cu un scor ntre 6 i 10. 4. naintea iniierii terapiei se va evalua riscul pacientului cu artrita psoriazic de a dezvolta tuberculoz, n condiiile n care aceast populaie are risc mare de TB. Evaluarea riscului va cuprinde anamneza, examen clinic, radiografie pulmonar, IDR la PPD i /sau teste de tip IGRA - Quantiferon TB Gold. Pentru pacienii cu IDR la PPD>5mm i. sau testai pozitiv la Quantiferon se indic consult pneumologic n vederea chimioprofilaxiei cu hidrazid sau rifampicin. Terapia biologic se poate iniia dup minim o lun de tratament profilactic. innd cont de riscul reactivrii infeciilor cu virusuri hepatitice se impune la iniierea terapiei cu un agent biologic screening pentru Ag HBs i Ac VHC. Scheme terapeutice cu blocani de TNF La bolnavii la care sunt ndeplinite criteriile privind iniierea terapiei cu blocani TNF medicul curant va alege, funcie de particularitile cazului i caracteristicile produselor disponibile, preparatul blocant TNF, pe care l consider adecvat, urmnd apoi schema proprie de administrare pentru fiecare dintre acestea, astfel : 14

1. Infliximabum: se poate utiliza asociat cu Methotrexatum (atunci cnd acesta nu este contraindicat, din motive de toleran i dac acesta este disponibil pe piaa farmaceutic), n doze de 5 mg/kgc, n PEV, administrat n ziua 0 i apoi la 2 i 6 sptmni, ulterior la fiecare 8 sptmni. n caz de rspuns insuficient se poate crete treptat doza de infliximabum pn la 10mg/ kgc sau se poate reduce intervalul dintre administrri pn la 4-6 sptmni. 2. Etanerceptum: 25 mg de 2 ori pe sptamn sau 50 mg o dat pe sptmn, subcutanat; se poate utiliza asociat cu Methotrexatum (atunci cnd acesta nu este contraindicat, din motive de toleran i dac acesta este disponibil pe piaa farmaceutic). 3. Adalimumabum: 40 mg o data la 2 sptmni, subcutanat. Se poate utiliza asociat cu Methotrexatum (atunci cnd acesta nu este contraindicat din motive de toleran i dac acesta este disponibil pe piaa farmaceutic). n cazul n care preparatul blocant TNF nu se folosete asociat cu Methotrexatum, medicul curant poate indica, funcie de particularitile cazului, asocierea cu un alt preparat remisiv clasic. 4. Golimimabum: 50 mg administrat subcutanat o dat pe lun, n aceeai dat a fiecrei luni, singur sau in asociere cu Metotrexatum Evaluarea rspunsului la tratamentul cu blocani de TNF Tratamentul biologic anti TNF alfa este continuat atta vreme ct pacientul rspunde la terapie (ndeplinind criteriile de ameliorare de mai jos) i nu dezvolt reacii adverse care s impun oprirea terapiei. Evaluarea rspunsului la tratament se face la fiecare 24 sptmni de tratament efectiv. Rspunsul la tratament este apreciat prin urmrirea modificrilor numrului de articulaii tumefiate i / sau dureroase, a reactanilor de faz acut a inflamaiei, a evalurii globale a pacientului i a medicului. Pacientul este considerat ameliorat i poate continua tratamentul cu condiia existenei unui rspuns terapeutic, definit ca o ameliorare a cel puin 2 parametri din cei 4 urmrii (ntre care cel puin un scor articular), n lipsa nrutirii oricrui parametru urmrit. 15

Pentru Golimumab: Datele disponibile sugereaz c rspunsul clinic se obine de obicei ntre 12 i 14 sptmni de tratament (dup 3-4 doze). La pacienii a cror greutate depete 100 kg i la care nu se obine un rspuns clinic adecvat dup 3 sau 4 doze, poate fi luat n considerare creterea dozei de golimumab la 100 mg o dat pe lun. 1. Ameliorarea se definete prin: 1.1. scderea cu cel puin 30% a scorurilor articulare (nr. articulaii dureroase, nr. articulaii tumefiate); 1.2. scderea cu cel puin o unitate a evalurilor globale (VAS) (pacient i medic); 2. Inrutairea se definete prin: 2.1. creterea cu peste 30% a scorurilor articulare (nr. articulaii dureroase, nr. articulaii tumefiate); 2.2. creterea cu o unitate sau mai mult a evalurilor globale (VAS) (pacient i medic) . Medicul curant este singurul care poate evalua corect gradul de rspuns la terapie i poate ncadra cazul ca non responder sau parial responder la tratamentul administrat. Se consider cazul ca non responder / responder parial dac dup 24 sptmni de tratament nu indeplinete criteriile de ameliorare menionate anterior sau prezint un criteriu de nrutire. n aceste condiii, n cazul DCI infliximabum se poate reduce intervalul dintre administrri la 4-6 sptmni sau se crete doza cu reevaluare ulterioar. La pacienii non responderi la tratamentul biologic administrat sau care au dezvoltat o reacie advers care s impun oprirea respectivului tratament, n baza unui referat medical justificativ, motivat cu documente medicale, medicul curant este singurul care poate propune iniierea tratamentului biologic cu un alt preparat anti TNF alfa (pe care pacientul nu l-a mai ncercat). n cazul n care medicul curant constat lipsa de rspuns la tratamentul administrat sau apariia unei reacii adverse care s impun oprirea 16

tratamentului, acesta poate recomanda modificarea schemei terapeutice nainte de mplinirea celor 24 de sptmni prevzute pentru evaluarea uzual de eficacitate. Complexitatea i riscurile terapiei biologice impun supravegherea permanent a pacientului de ctre medicul curant ntru-un centru de specialitate reumatologie. Criterii de excludere din tratamentul cu blocani de TNF a pacienilor : 1. pacieni cu infecii severe precum: stare septic, abcese, tuberculoz activ, infecii oportuniste; 2. pacieni cu insuficien cardiac congestiv sever (NYHA clasa III/IV); 3. antecedente de hipersensibilitate la infliximabum, la etanerceptum, la adalimumabum, la proteine murine sau la oricare dintre excipienii produsului folosit; 4. readministrarea dup un interval liber de peste 16 sptmni (n cazul DCI infliximabum); 5. administrarea concomitent a vaccinurilor cu germeni vii; 6. sarcina/alptarea; 7. copii cu vrsta ntre 0-17 ani (n cazul DCI infliximabum, DCI adalimumabum i DCI golimumabum); 8. afeciuni maligne; 9. pacieni cu lupus sau sindroame asemntoare lupusului; 10. orice contraindicaii recunoscute ale blocanilor de TNF 11. Terapia PUVA cu doze mai mari de 1000 jouli. Precauii pentru tratamentul cu blocani de TNF a pacienilor : Blocanii TNF se evit la pacienii cu infecie cronic VHB datorit posibilitii reactivrii infeciei virale i se folosesc cu pruden la cei cu infecie cronic VHC, cu avizul i recomandarea terapeutic a medicului hepatolog/boli infecioase i cu monitorizare atent.

17

Algoritm de tratament artropatie psoriazic Terapii de fond Methotrexatum 20 mg/sapt. Leflunomidum 20 mg/zi Sulfasalazinum 2000 mg/zi Ciclosporinum 3- 5 mg/kg

Boala activ dup minim 2 cure DMARD la doze maxime recomandate/tolerate minim 12 spt.: > 5 articulaii dureroase i tumefiate > 2 din urmtoarele 4 VSH > 28 mm/h repetate la interval de minim o lun CRP > 20 mg/l VAS pacient > 6 VAS medic > 6 . 2 evaluri

Iniiere anti TNF alpha: Infliximabum 5 mg/kg PEV la 0, 2, 6 spt. Etanerceptum 25 mg sc X2/spt. sau 50 mg/spt. cu MTX Adalimumabum 40 mg sc X2/lun Golimumabum 50mg sc X1/lun asociate

18

Reevaluare la 24 spt.

Ameliorarea se definete: scderea cu cel puin 30% a scorurilor articulare; scderea cu cel puin o unitate a evalurilor globale (VAS)

nrutirea se definete: creterea cu cel puin 30% a scorurilor articulare; creterea cu cel puin o unitate a evalurilor globale (VAS)

Reacii adverse ale terapiei anti TNFa reacii adverse acute legate de perfuzie (febr, frison, urticarie, prurit, hipotensiune, dispnee) sau reacii adverse la locul injectrii creterea frecvenei infeciilor, n special reactivarea unei tuberculoze latente apariia anticorpilor antimolecul chimeric cu creterea reaciilor adverse legate de perfuzie i pierderea n timp a eficacitii fenomene autoimune, inclusiv lupus-like fenomene cardiovasculare (agravarea insuficienei cardiace, aritmii, tromboflebite) fenomene digestive (grea, diaree, dureri abdominale) fenomene neurologice (sindrome demielinizante) fenomene hematologice (anemie, trmbocitopenie, leucopenie, afeciuni limfoproliferative) Una dintre problemele majore legate de utilizarea terapiei biologice este legat de reactivarea tuberculozei latente, n condiiile n care Romnia este una dintre rile cu o prevalen ridicat a tuberculozei. Acestea impune la iniierea

19

tratamentului efectuarea unui screening corect pentru decelarea TBC active sau latente: - istoric corect (antecedente de Tbc, factori de risc) , - examen fizic, examen radiologic (mai recent de 3 luni) - IDR la PPD i/ sau teste de tip IGRA- Quantiferon TBGold efectuate n colaborare cu servicii de pneumoftiziologie. . 1. Pacienii cu modificri radiologice/simptomatologie compatibil cu Tbc activ vor fi investigai suplimentar (examen de sput, bronhoscopie, lavaj, biopsie pleural/ganglionar). Dac boala activ este confirmat se va face tratament conform schemelor standard. Terapia biologic va fi temporizat minim 2 luni de la iniierea tratamentului tuberculostatic, de preferat pn la incheierea unei cure complete de tratament eficient 2.a) Pacieni cu modificri radiologice sechelare care au primit tratament tuberculostatic corect trebuie monitorizat periodic prin radiografii pulmonare i culturi din sput la fiecare 3 luni b) Pacieni cu modificri radiologice sechelare care nu au primit tratament tuberculostatic corect sau acesta nu poate fi dovedit trebuie evaluai riguros pentru excluderea bolii active. Ulterior se recomand chimioprofilaxie cu Izoniazid timp de 6 luni sau Izoniazid+Rifampicin timp de 3 luni naintea iniierii terapiei biologice. 3. La pacieni fr modificri radiologice riscul de Tbc latent poate fi evaluat prin IDR la PPD Clasificarea reaciilor cutanate la tuberculin induraie de 5 mm sau mai mult este considerat pozitiv: persoanele infectate cu HIV un contact recent cu o persoan bolnav de TBC persoane cu modificri radiologice pulmonare de tip fibros ca rezultat al unei TBC anterioare pacieni transplantai 20

 persoane care sunt imunosupresate din alte cauze (ex.: cei care primesc echivalentul a >15mg/zi de prednison timp de o lun sau mai mult, cei care primesc tratament cu antagoniti de TNF-alfa) induraie de 10 mm sau mai mult este considerat pozitiv la: imigrani recent (< 5 ani) din ri cu prevalen mare a TBC utilizatorii de droguri injectabile rezideni i angajai ai instituiilor cu risc nalt personalul de laborator mycobacteriologic persoane cu condiii clinice care-i plaseaz la risc nalt copiii <5 ani copiii i adolescenii expui adulilor din categoriile cu risc nalt induraie de 15 mm sau mai mult este considerat pozitiv la orice persoan, inclusiv la cei fr un risc cunoscut de TBC. Pentru pacienii cu IDR la PPD >5mm i/sau testai pozitiv la Quantiferon se indic consult pneumologic n vederea chimioprofilaxiei cu hidrazid sau rifampicin. Terapia biologic se poate iniia dup minim o lun de tratament profilactic. innd cont de riscul reactivrii infeciilor cu virusuri hepatitice la iniierea terapiei biologice se recomand screening pentru AgHBs i Ac antiVHC 5.3. Tratamentul chirurgical Eecul terapiei farmacologice i nonfarmacologice la pacienii cu boal agresiv impune corectarea chirurgicala a complicaiilor. Probabilitatea interveniei chirurgicale crete o dat cu durata bolii[68]. Cele mai frecvente manevre sunt[69,70]: artroplastie de genunchi sau old artroplastia articulaiilor mici chirurgia reconstructiv a minii sau piciorului

6. Evaluarea rspunsului la tratament 21

Sunt utilizate mai multe instrumente[3,66,67]: rspunsul ACR 20, 50, 70 indicele compozit DAS 28, mai puin eficient dect n PR deoarece nu evalueaz articulaiile piciorului, frecvent afectate n artropatia psoriazic Recomandrile OMERACT vizeaz evaluarea activitii bolii pe urmtoarele domenii: Articulaiile periferice (NAD, NAT) de preferat evaluare a 66/68 articulaii Evaluare severitii distruciei articulare (limitarea micrilor, anchiloza) Evaluarea mobilitii spinale (unde este cazul) Dactilita evaluare clinic, echografic, RMN Tendinita evaluare clinic, echografic, RMN Entezita evaluare clinic, echografic, RMN Evaluarea afectrii cutanate (PASI) Evaluarea funcional, impactul asupra calitii vieii DLQI) Scalele VAS pentru durere , activitatea bolii (SF36, PsAQoL,

Bibliografie 1. Gladman, DD, Shuckett, R, Russell, ML, et al. Psoriatic arthritis (PSA): An analysis of 220 patients. Q J Med 1987; 62:127. 2. Gladman, DD, Antoni, C, Mease, P, et al. Psoriatic arthritis: epidemiology, clinical features, course, and outcome. Ann Rheum Dis 2005; 64 Suppl 2:ii14. 3. Ritchlin, CT, Kavanaugh, A, Gladman, DD, et al. Treatment recommendations for psoriatic arthritis. Ann Rheum Dis 2009; 68:1387. 4. Gladman, DD, Hing, EN, Schentag, CT, Cook, RJ. Remission in psoriatic arthritis. J Rheumatol 2001; 28:1045. 5. Gladman, DD, Ang, M, Su, L, et al. Cardiovascular morbidity in psoriatic arthritis. Ann Rheum Dis 2009; 68:1131. 6. Ali, Y, Tom, BD, Schentag, CT, et al. Improved survival in psoriatic arthritis with calendar time. Arthritis Rheum 2007; 56:2708. 22

7. Gladman, DD. Mortality in psoriatic arthritis. Clin Exp Rheumatol 2008; 26:S62. 8. Shbeeb, M, Uramoto, KM, Gibson, LE, et al. The epidemiology of psoriatic arthritis in Olmsted County, Minnesota, USA, 1982-1991. J Rheumatol 2000; 27:1247. 9. Bruce, IN, Gladman, DD. Psoriatic arthritis: recognition and management. BioDrugs 1998; 9:271. 10. Cuellar, ML, Citera, G, Espinoza, LR. Treatment of psoriatic arthritis. Baillieres Clin Rheumatol 1994; 8:483. 11. Goodfield, M. Skin lesions in psoriasis. Baillieres Clin Rheumatol 1994; 8:295. 12. Abel, EA, DiCicco, LM, Orenberg, EK, et al. Drugs in exacerbation of psoriasis. J Am Acad Dermatol 1986; 15:1007. 13. Sarzi-Puttini, P, Santandrea, S, Boccassini, L, et al. The role of NSAIDs in psoriatic arthritis: evidence from a controlled study with nimesulide. Clin Exp Rheumatol 2001; 19:S17. 14. Willkens, RF, Williams, HJ, Ward, JR, et al. Randomized, double-blind, placebo controlled trial of low-dose pulse methotrexate in psoriatic arthritis. Arthritis Rheum 1984; 27:376. 15. Abu-Shakra, M, Gladman, DD, Thorne, JC, et al. Long-term methotrexate therapy in psoriatic arthritis: Clinical and radiologic outcome. J Rheumatol 1995; 22:241. 16. Soriano, ER, McHugh, NJ. Therapies for peripheral joint disease in psoriatic arthritis. A systematic review. J Rheumatol 2006; 33:1422. 17. Chandran, V, Schentag, CT, Gladman, DD. Reappraisal of the effectiveness of methotrexate in psoriatic arthritis: results from a longitudinal observational cohort. J Rheumatol 2008; 35:469. 18. Hamilton, RA, Kremer, JM. Why intramuscular methotrexate may be more efficacious than oral dosing in patients with rheumatoid arthritis. Br J Rheumatol 1997; 36:86.

23

19. Lindsay, K, Fraser, AD, Layton, A, et al. Liver fibrosis in patients with psoriasis and psoriatic arthritis on long-term, high cumulative dose methotrexate therapy. Rheumatology (Oxford) 2009; 48:569. 20. Kalb, RE, Strober, B, Weinstein, G, Lebwohl, M. Methotrexate and psoriasis: 2009 National Psoriasis Foundation Consensus Conference. J Am Acad Dermatol 2009; 60:824. 21. Menter, A, Korman, NJ, Elmets, CA, et al. Guidelines of care for the management of psoriasis and psoriatic arthritis: section 4. Guidelines of care for the management and treatment of psoriasis with traditional systemic agents. J Am Acad Dermatol 2009; 61:451. 22. Kremer, JM, Alarcon, GS, Lightfoot, RW Jr, et al. Methotrexate for rheumatoid arthritis. Suggested guidelines for monitoring liver toxicity. American College of Rheumatology. Arthritis Rheum 1994; 37:316. 23. Scarpa, R, Manguso, F, Oriente, A, et al. Leflunomide in psoriatic polyarthritis. J Clin Rheumatol 2002; 8:286. 24. Kaltwasser, JP, Nash, P, Gladman, D, et al. Efficacy and safety of leflunomide in the treatment of psoriatic arthritis and psoriasis: a multinational, double-blind, randomized, placebo-controlled clinical trial. Arthritis Rheum 2004; 50:1939. 25. Dougados, M, van der Linden, S, Leirisalo-Repo, M, et al. Sulfasalazine in the treatment of spondyloarthropathy. A randomized, multicenter, double-blind, placebo-controlled study. Arthritis Rheum 1995; 38:618. 26. Gupta, AK, Grober JS, Hamilton, TA, et al. Sulfasalazine therapy for psoriatic arthritis: A double blind, placebo controlled trial. J Rheumatol 1995; 22:894. 27. Clegg, DO, Reda, DJ, Abdellatif, M. Comparison of sulfasalazine and placebo for the treatment of axial and peripheral articular manifestations of the seronegative spondyloarthropathies: a department of veterans affairs cooperative study. Arthritis Rheum 1999; 42:2325.

24

28. Clegg, DO, Reda, DJ, Mejias, E, et al. Comparison of sulfasalazine and placebo in the treatment of psoriatic arthritis. Arthritis Rheum 1996; 39:2013. 29. Rahman, P, Gladman, DD, Cook, RJ, et al. The use of sulfasalizine in psoriatic arthritis: A clinic experience. J Rheumatol 1998; 25:1957. 30. Jones, G, Crotty, M, Brooks, P. Interventions for psoriatic arthritis. Cochrane Database Syst Rev 2000; :CD000212. 31. Mahrle, G, Schulze, HJ, Brautigam, M, et al. Anti-inflammatory efficacy of low-dose cyclosporin A in psoriatic arthritis. A prospective multicentre study. Br J Dermatol 1996; 135:752. 32. Fraser, AD, van Kuijk, AW, Westhovens, R, et al. A randomised, doubleblind, placebo controlled, multi- centre trial of combination therapy with methotrexate plus cyclosporin in patients with active psoriatic arthritis. Ann Rheum Dis 2004. 33. Gladman, DD, Blake, R, Brubacher, B, Farewell, VT. Chloroquine therapy in psoriatic arthritis. J Rheumatol 1992; 19:1724. 34. Palit, J, Hill, J, Capell, HA, et al. A multicentre double-blind comparison of auranofin, intramuscular gold thiomalate and placebo in patients with psoriatic arthritis. Br J Rheumatol 1990; 29:280. 35. Levy, JJ, Paulus, HE, Barnett, EV, et al. A double-blind controlled evaluation of azathioprine treatment in the rheumatoid arthritis and psoriatic arthritis. Arthritis Rheum 1972; 15:116. 36. Lee, JC, Gladman, DD, Schentag, CT, Cook, RJ. The long-term use of azathioprine in patients with psoriatic arthritis. J Clin Rheumatol 2001; 7:160. 37. Perlman, SG, Gerber, LH, Roberts, M, et al. Photochemotherapy and psoriatic arthritis. A prospective study. Ann Intern Med 1979; 91:717. 38. Klinkhoff, AV, Gertner, E, Chalmers, A, et al. Pilot study of etretinate in psoriatic arthritis. J Rheumatol 1989; 16:789. 39. Saad, AA, Symmons, DPM, Noyce, PR, Ashcroft, DM. Risk and benefits of tumour necrosis factor-alpha inhibitors in the management of psoriatic 25

arthritis: systematic review and metaanalysis of randomized controlled trials. J Rheumatol 2008; 35:883. 40. Mease, PJ, Goffe, BS, Metz, J, et al. Etanercept in the treatment of psoriatic arthritis and psoriasis: a randomised trial. Lancet 2000; 356:385. 41. Mease, PJ, Kivitz, AJ, Burch, FX, et al. Etanercept treatment of psoriatic arthritis: safety, efficacy, and effect on disease progression. Arthritis Rheum 2004; 50:2264. 42. Mease, PJ, Kivitz, AJ, Burch, FX, et al. Continued inhibition of radiographic progression in patients with psoriatic arthritis following 2 years of treatment with etanercept. J Rheumatol 2006; 33:712. 43. de Vlam, K, Lories, RJ, Janssen, S. Sustained improvement in clinical measures of psoriatic arthritis in etanercept: 3-year results in an inception cohort. (Abstract) Ann Rheum Dis 2008; 67(suppl II):525. 44. Antoni, C, Dechant, C, Hanns-Martin Lorenz, PD, et al. Open-label study of infliximab treatment for psoriatic arthritis: clinical and magnetic resonance imaging measurements of reduction of inflammation. Arthritis Rheum 2002; 47:506. 45. Feletar, M, Brockbank, JE, Schentag, CT, et al. Treatment of refractory psoriatic arthritis with infliximab: a 12 month observational study of 16 patients. Ann Rheum Dis 2004; 63:156. 46. Salvarani, C, Cantini, F, Olivieri, I, et al. Efficacy of infliximab in resistant psoriatic arthritis. Arthritis Rheum 2003; 49:541. 47. Goedkoop, AY, Kraan, MC, Teunissen, MB, et al. Early effects of tumour necrosis factor alpha blockade on skin and synovial tissue in patients with active psoriasis and psoriatic arthritis. Ann Rheum Dis 2004; 63:769. 48. Antoni, CE, Kavanaugh, A, Kirkham, B, et al. Sustained benefits of infliximab therapy for dermatologic and articular manifestations of psoriatic arthritis: Results from the infliximab multinational psoriatic arthritis controlled trial (IMPACT). Arthritis Rheum 2005; 52:1227.

26

49. Antoni, C, Krueger, GG, de Vlam, K, et al. Infliximab improves signs and symptoms of psoriatic arthritis: results of the IMPACT 2 trial. Ann Rheum Dis 2005; 64:1150. 50. Kavanaugh, A, Antoni, CE, Gladman, D, et al. The Infliximab Multinational Psoriatic Arthritis Controlled Trial (IMPACT): results of radiographic analyses after 1 year. Ann Rheum Dis 2006; 65:1038. 51. Antoni, CE, Kavanaugh, A, van der, HD, et al. Two-Year Efficacy and Safety of Infliximab Treatment in Patients with Active Psoriatic Arthritis: Findings of the Infliximab Multinational Psoriatic Arthritis Controlled Trial (IMPACT). J Rheumatol 2008; 35:869. 52. Mease, PJ, Gladman, DD, Ritchlin, CT, et al. Adalimumab for the treatment of patients with moderately to severely active psoriatic arthritis: results of a double-blind, randomized, placebo-controlled trial. Arthritis Rheum 2005; 52:3279. 53. Gladman, DD, Mease, PJ, Ritchlin, CT, et al. Adalimumab for long-term treatment of psoriatic arthritis: forty-eight week data from the adalimumab effectiveness in psoriatic arthritis trial. Arthritis Rheum 2007; 56:476. 54. Genovese, MC, Mease, PJ, Thomson, GT, et al. Safety and efficacy of adalimumab in treatment of patients with psoriatic arthritis who had failed disease modifying antirheumatic drug therapy. J Rheumatol 2007; 34:1040. 55. Seideman, P, Fjellner, B, Johannesson, A. Psoriatic arthritis treated with oral colchicine. J Rheumatol 1987; 14:777. 56. McKendry, RJ, Kraag, G, Seigel, S, al-Awadhi, A. Therapeutic value of colchicine in the treatment of patients with psoriatic arthritis. Ann Rheum Dis 1993; 52:826. 57. Huckins, D, Felson, DT, Holick, M. Treatment of psoriatic arthritis with oral 1,25-dihydroxyvitamin D3: A pilot study. Arthritis Rheum 1990; 33:1723.

27

58. Buskila, D, Sukenik, S, Holcberg, G, et al. Improvement of psoriatic arthritis in a patient treated with bromocriptine for hyperprolactinemia. J Rheumatol 1991; 18:611. 59. de Misa, RF, Asana, JM, Harto, A, et al. Psoriatic arthritis: One year of treatment with extracorporeal photochemotherapy. J Am Acad Dermatol 1994; 30:1037. 60. Grundmann-Kollmann, M, Mooser, G, Schraeder, P, et al. Treatment of chronic plaque-stage psoriasis and psoriatic arthritis with mycophenolate mofetil. J Am Acad Dermatol 2000; 42:835. 61. Kraan, MC, van Kuijk, AW, Dinant, HJ, et al. Alefacept treatment in psoriatic arthritis: reduction of the effector T cell population in peripheral blood and synovial tissue is associated with improvement of clinical signs of arthritis. Arthritis Rheum 2002; 46:2776. 62. Mease, PJ, Gladman, DD, Keystone, EC. Alefacept in combination with methotrexate for the treatment of psoriatic arthritis: results of a randomized, double-blind, placebo-controlled study. Arthritis Rheum 2006; 54:1638. 63. Papp, KA, Caro, I, Leung, HM, et al. Efalizumab for the treatment of psoriatic arthritis. J Cutan Med Surg 2007; 11:57. 64. Viguier, M, Richette, P, Aubin, F, et al. Onset of psoriatic arthritis in patients treated with efalizumab for moderate to severe psoriasis. Arthritis Rheum 2008; 58:1796. 65. Gottlieb, A, Menter, A, Mendelsohn, A, et al. Ustekinumab, a human interleukin 12/23 monoclonal antibody, for psoriatic arthritis: randomised, double-blind, placebo-controlled, crossover trial. Lancet 2009; 373:633. 66. Gladman, DD, Helliwell, P, Mease, PJ, et al. Assessment of patients with psoriatic arthritis: a review of currently available measures. Arthritis Rheum 2004; 50:24. 67. Gladman, DD, Mease, PJ, Strand, V, et al. Consensus on a core set of domains for psoriatic arthritis. OMERACT 8 PsA Module Report. J Rheumatol (In press). 28

68. Zangger, P, Gladman, DD, Bogoch, ER. Musculoskeletal surgery in psoriatic arthritis. J Rheumatol 1998; 25:725. 69. Lambert, JR, Wright, V. Surgery in patients with psoriasis and arthritis. Rheumatol Rehabil 1979; 18:35. 70. Zangger, P, Esufali, ZH, Gladman, DD, Bogoch, ER. Type and outcome of reconstructive surgery for different patterns of psoriatic arthritis. J Rheumatol 2000; 27:967. 71. RCP Golimumab (www.ema.europa.eu)

29