Calea pentozofosfailor

Gluconeogeneza Calea acidului glucuronic

Metabolizarea fructozei
Metabolizarea galactozei Metabolizare glicogen

Gluconeogeneza (GNG)
Caracteristicile gluconeogenezei:

Presupune sintez de glucoz:

-aa

-lactat
-glicerol

-propionat
din acizi grai cu numr impar de atomi de carbon

Val i Leu

 are loc n principal n

ficat i

rinichi

 ncepe la 4-6 ore de la ultima mas devine maxim la ~ 16 ore,

cnd rezervele (variabile) de glicogen hepatic s-au epuizat

 este un proces caracteristic

fazei catabolice; raport glucagon/insulin mare.

GNG este un proces:

-reductiv (necesit NADH + H+) -consumator de energie provenit din arderea AG furnizai prin lipoliza TAG, din esutul adipos.

 Pentru sinteza unui mol de glucoz:

2Piruvat 6ATP 4HOH 2(NADH H ) Glucoz 6ADP 6Pi 2NAD

 Sunt trei etape specifice GNG

ireversibile catalizate de enzime specifice

Unele enzime din GNG sunt

mitocondriale altele citosolice

Glucoz
ATP ADP 1

Glucozo-6-fosfat
2

Etapa hexozelor

Fructozo-6-fosfat
ATP ADP 3

Fructozo-1,6-bisfosfat
4

Gliceraldehid-3-fosfat
NAD+ NADH + H+ 5 H3PO4

Dihidroxiaceton-fosfat

1,3-Bisfosfoglicerat
ADP ATP 6 Fosforilare la nivel de substrat

Etapa triozelor
7

3-Fosfoglicerat 2-Fosfoglicerat
8 H2O

Fosfoenolpiruvat
ADP ATP 9 Fosforilare la nivel de substrat

Piruvat

Piruvat

Soarta metabolic a piruvatului

Glucoz
NADH + H+ NAD+

Alanin

Transaminare Piridoxal fosfat

Piruvat
ATP CO2

Lactat dehidrogenaza

Lactat

Piruvat carboxilaza

CO2 NAD
+

Biotin ADP + P

Piruvat dehidrogenaza

NADH + H+

Oxaloacetat COOH
CH2 C O

Acetil -CoA

Ciclul CO2+H2O Krebs

COOH

Malat
Aspartat Oxaloacetat Citrat

Piruvat

Etapele specifice GNG

1.Transformarea piruvatului n fosfoenolpiruvat 2.Transformarea fructozo-1,6-bisfosfatului n fructozo-

6-fosfat
3.Transformarea glucozo-6-fosfatului n glucoz.

Glucoz
Glucokinaz Hexokinaz

P Glucozo-6-fosfataz

Glucozo-6-fosfat
P Fructozo-1,6-bisfosfataz

Fructozo-6-fosfat
Fosfofructokinaza-1

Fructozo-1,6-bisfosfat

Dihidroxiaceton-P

Gliceraldehid-3-P

Glicerol

Glicerol-3-P Fosfoenolpiruvat

Aminoacizi Ciclul Krebs

fosfoenolpiruvat carboxikinaza

Oxaloacetat
piruvat carboxilaza

Piruvat kinaza

Succinil-CoA

Piruvat
piruvat dehidrogenaza

Aminoacizi Alanin Lactat

Propionat

Acetil-CoA

Transformarea piruvat fosfoenolpiruvat

Necesit 2 enzime

piruvat carboxilaza exclusiv mitocondrial

fosfoenolpiruvat carboxikinaza
mitocondrial i citosolic

COO HC CH 3 Lactat COO HC

-

OH COO
-

CH3-CO~SCoA

COO C

Piruvat

C CH 3

O + ATP + CO2

Piruvatcarboxilaza Biotin

CH 2 CO O
-

+ ADP + Pi

NH2 Gly, Cys, Ser, Thr

Piruvat Fosfoenolpiruvat
COO
-

Oxaloacetat
COO
-

CH 3 Alanin

CH OH CH 2

CH NH2 CH 2
-

Citosol
COO C CH 2
-

Mitocondrie

CO O Malat Malat

CO O Aspartat

OPO3 H2

Aspartat Oxaloacetat

Fosfoenolpiruvat

+GTP

-CO2

Citosol Fosfoenolpiruvat
fosfoenol-piruvat carboxikinaza CO2 GDP GTP NADH+H+ NAD+ ADP ATP

Glucoz
Glucagon via AMPc piruvat kinaza

Alanin Piruvat
NADH + H
+

Oxaloacetat Asp

Lactat
NAD+

Malat

Piruvat
piruvat carboxilaza CO2 ATP piruvat dehidrogenaza

Tesut adipos
Glucagon via AMPc

Biotin

ADP+P

Asp

Oxaloacetat
NADH+H+ NAD+

NADH+H

Acizi grasi Acizi grasi

Malat Mitocondrie

Acetil-Coa Corpi cetonici Snge

H2C C HO H H C C C H2C

O PO3 H 2 O H OH OH O PO3 H 2 H2O

ATP H3PO4

H2 C C HO H C C C H2C

OH O H OH OH O PO3 H 2

Fructozo-1,6-bisfosfataza

Fructozo-1,6-bisfosfat

AMP

Fructozo-6-fosfat

Glucozo-6-fosfat

Gluconeogenez
CH=O H HO H H C C C C H2C OH H OH OH

Glicogenoliz
CH=O H C C C C H2C OH H OH OH OH

Glucozo-6-fosfataza

HO H

nu se afl n muschi

O PO3 H 2

Glucozo-6-fosfat

Glucoz

Substratele utilizate n GNG

2 categorii :
de provenien neglucidic:

-anumii aa i
-AG cu numr impar de atomi de carbon; de provenien glicolitic dintr-un esut extrahepatic:
-lactat -alanin -glicerol

 circuite de substrate ntre:

ficat i esuturile periferice

ciclul lactatului (ciclul Cori)

Ficat Glicogen Snge Eritrocit Muschi n contractii anaerobe intense

Glucoz

Glucoz

Glucoz

GNG

Glicoliza
Lactat

2 Lactat 6 ATP Piruvat

2 ATP

Piruvat

2 Lactat

2 Lactat

ciclul alaninei (ciclul Felig)

Muschi Ficat Snge Glicogen

Glucoz Uree
GNG
Ureogenez

Glucoz

Glucoz
Glicoliza

6 ATP 2 Lactat

2 ATP

Aminoacizi

2 Piruvat 2 Alanin

2 NH3

2 Piruvat

NH3

Alanin

2 Alanin

Gluconeogeneza din lactat

Lactatul din
eritrocit muchi n contracie sau alte esuturi, trece n snge de unde este captat de

miocard, ficat, rinichi.

n miocard:

lactat

CO2 + H2O + ATP

ficat i rinichi:

lactat

glucoz

Gluconeogeneza din aa
Aminoacizii
Glucoformatori

Gluco i cetoformatori
ceto-formatori (prin degradare se pot obine corpi cetonici)

 Aminoacizii glucoformatori:

Ala, Glu, Gln, Asp, Asn, Arg, Pro, His, Val, Met, Ser, Gly, Thr, Cys se transform n intermediari ai ciclului Krebs Tyr, Phe, Ile, Trp gluco i cetoformatori
Aminoacizii cetoformatori: Leu i Lys genereaz: acetoacetat i acetoacetil-CoA care nu pot fi transformate n glucoz.

Glicin Cistein Serin Treonin Triptofan Oxaloacetat

(citosolic)

Lactat

Glucoz Acetoacetil-CoA Acizi grasi Leucin Izoleucin Triptofan Compusi steroidici Acizi grasi Acetil-CoA Citrat
(mitosolic)

Alanin

Transaminare

Piruvat

Acetil-CoA

Glucoz Malat
(Citosolic)

Fosfoenolpiruvat

Oxaloacetat
Transaminare

Malat

Aspartat Pirimidine

Tirozin Fenilalanin Izoleucin Metionin Valin Propionat

Citrat
(citosolic)

Fumarat
CO2

Succinil-SCoA

-cetoglutarat Purine
Transaminare

CO2

Porfirine
(hem)

Histidin Arginin Prolin

Glutamat

Glutamin

 n foame, crete proteoliza muscular Proteoliza excesiv, n inaniie, poate afecta integritatea celular
este limitat prin sinteza i utilizarea corpilor cetonici

Gluconeogeneza din glicerol

n inaniie sau foame:

TAG (adipos)

AG

glicerol

Acetil~CoA

ATP

Ficat (GNG)

convertit, n ficat, la corpi cetonici, care vor fi eliberai n snge

Glucoz CITOSOL
Glucokinaza ATP ADP

H3PO4 Glucozo-6-fosfataza (reticul endoplasmic)

Glucozo-6-fosfat

Fructozo-6-fosfat
Fosfofructokinaza-1 ATP ADP H3PO4 Fructozo-1,6-bisfosfataza

Fructozo-1,6-bisfosfat

Dihidroxiacetonfosfat
NADH+H+ NAD+

Gliceraldehid-3-fosfat
P NAD+ NADH+H+

1,3-Bisfosfoglicerat
ADP ATP

Glicerol-3-fosfat
Glicerolkinaza ADP ATP

3-Fosfoglicerat

Glicerol 2-Fosfoglicerat
enzime inactive enzime inductibile H2O

Fosfoenolpiruvat

Gluconeogeneza din acid propionic

Acidul propionic n forma sa activ de propionil~CoA, provine din dou surse: b-oxidarea acizilor grai cu numr impar de atomi de carbon; metabolismul aminoacizilor ramificai (Val, Ileu).

CO 2 H3 C CH 2 CO S-CoA Propionil - CoA AT P COOH CH2 CH 2 COOH Succinil-CoA

H2 O H Biotin ADP + Pa

CH 3 C COOH

Propionil-CoA carboxilaza

CO-S-CoA D-metil-malonil-CoA Metilmalonil-CoA racemaz CH 3 HOOC C H

Metilmalonil-CoA izomeraz Coenzima vit. B12

CO-S-CoA L-metil-malonil-CoA

Intermediar al ciclului Krebs

Curs 8
Reglarea gluconeogenezei

Calea pentozo fosfailor

Calea acidului glucuronic Metabolizarea fructozei

Metabolizarea galactozei

Glucoz
Glucokinaz Hexokinaz

P Glucozo-6-fosfataz

Glucozo-6-fosfat
P Fructozo-1,6-bisfosfataz

Fructozo-6-fosfat
Fosfofructokinaza-1

Fructozo-1,6-bisfosfat

Dihidroxiaceton-P

Gliceraldehid-3-P

Glicerol

Glicerol-3-P Fosfoenolpiruvat

Aminoacizi Ciclul Krebs

fosfoenolpiruvat carboxikinaza

Oxaloacetat
piruvat carboxilaza

Piruvat kinaza

Succinil-CoA

Piruvat
piruvat dehidrogenaza

Aminoacizi Alanin Lactat

Propionat

Acetil-CoA

Reglarea gluconeogenezei
Reglarea GNG prin: -concentraia substratelor -concentraia ATP (nivelul energetic celular)

-modificarea concentraiei enzimelor reglatoare ale GNG

-modificarea activitii enzimelor reglatoare aleGNG.

 Ce relaie este ntre glicoliz i GNG ?

 Intensitatea GNG trebuie s fie invers

proporional cu intensitatea glicolizei.

Reglare hormonal
Insulina reprim transcrierea genelor pentru enzimele
reglatoare ale GNG

induce sinteza glucokinazei i piruvatkinazei hepatice, enzime ale glicolizei.

insulina stimuleaz glicoliza i inhib lipoliza, condiie nefavorabil desfurrii GNG.

 Glucagonul, glucocorticoizii i adrenalina

activeaz transcrierea genelor enzimelor

reglatoare ale GNG; Prin lipoliza TAG se formeaz -glicerol, substrat al GNG -acizi grai din care energie (ATP) echivaleni reductori (NADH)

Modificarea covalent sau alosteric a activitii enzimelor reglatoare din GNG

Piruvat-carboxiligaza este activat alosteric de acetil-CoA.

Acetil-CoA rezultat prin b-oxidare activeaz piruvatcarboxiligaza i inhib piruvat dehidrogenaza, deciznd intrarea piruvatului n gluconeogenez

Citosol Fosfoenolpiruvat
fosfoenol-piruvat carboxikinaza CO2 GDP GTP NADH+H+ NAD+ ADP ATP

Glucoz
Glucagon via AMPc piruvat kinaza

Alanin Piruvat
NADH + H
+

Oxaloacetat Asp

Lactat
NAD+

Malat

Piruvat
piruvat carboxilaza CO2 ATP piruvat dehidrogenaza

Tesut adipos
Glucagon via AMPc

Biotin

ADP+P

Asp

Oxaloacetat
NADH+H+ NAD+

NADH+H

Acizi grasi Acizi grasi

Malat Mitocondrie

Acetil-Coa Corpi cetonici Snge

Fosfoenolpiruvat carboxikinaza, este activat de creterea concentraiilor ATP i

oxaloacetat.

Fructozo-1,6-bisfosfataza este inhibat alosteric de AMP i fructozo-2,6-bisfosfat, ambii activatori alosterici ai FFK-1, enzima reglatoare a glicolizei.

H2C C HO H H C C C H2C

O PO3 H 2 O H OH OH O PO3 H 2 H2O

ATP H3PO4

H2 C C HO H C C C H2C

OH O H OH OH O PO3 H 2

Fructozo-1,6-bisfosfataza

Fructozo-1,6-bisfosfat

AMP

Fructozo-6-fosfat

Glucozo-6-fosfat

Glucozo-6-fosfataza reglarea activitii ei prin concentraia glucozei sanguine

Gluconeogenez
CH=O H HO H H C C C C H2C OH H OH OH nu se afl n muschi Glucozo-6-fosfataza H HO H H

Glicogenoliz
CH=O C C C C H2C OH H OH OH OH

O PO3 H 2

Glucozo-6-fosfat

Glucoz

Lactat Fructozo-1,6bisfosfat
ATP

Piruvat
CO2 ATP ADP+P

Acetil-CoA

Alanin Acetil-CoA Acil-CoA

Oxaloacetat
GTP GDP + CO2

Fosfoenolpiruvat

Fructozo-1,6-bisfosfat
ATP

Citrat
AMP

ADP ATP H3PO4

AMP

Fructozo-2,6bisfosfat

Fructozo-2,6bisfosfat

Fructozo-6-fosfat Glucozo-6-fosfat

Fructozo-6-fosfat

ADP ATP

H3PO4

Glucoz

Ingestia de etanol inhib gluconeogeneza

Alcool dehidrogen az CH 3 CH 2 OH NAD CH 3 CH O NADH H

Piruvat NADH H LDH Lactat NAD

Etanol + Piruvat Acetaldehid + Lactat

Malat dehidrogen az Oxaloacetat NADH H Malat NAD

Etanol + Oxaloacetat Acetaldehid + Malat

Calea pentozofosfailor untul pentozo-fosfailor Calea fosfogluconatului

 Are loc n citosolul celulelor din: ficat; esutul adipos; glanda mamar n lactaie; cortexul suprarenalelor; gonade; eritrocite; cornee.

 cale de degradare oxidativ a glucozei:

-nu se consum O2 -nu se consum i nu se produce ATP -se produc pentoze i NADPH

 este o cale anabolic

utilizeaz cei 6 C ai glucozei
pentru a face pentoze i echivaleni reductori

 Pentozele servesc la biosinteza: nucleozidelor; nucleotidelor; polinucleotidelor (ARN, ADN),

coenzimelor (NAD+, FAD, CoA-SH);

 NADPH necesar pentru: biosinteze reductive: hormoni steroizi; colesterol; acizi grai; aminoacizi via glutamat dehidrogenaz; regenerarea G-SH transformarea Met-Hb n Hb; funcionarea monoxigenazelor citocrom P450 dependente; O sinteza anionului superoxid ( 2 ), specie bactericid produs sub aciunea NADPH-oxidazei din membrana leucocitului.

Etape majore: oxidativ i neoxidativ.

Etapa oxidativ, ireversibil; glucozo-6-fosfat CO2 2 NADPH pentoz fosforilat (ribulozo-5-fosfat)

H H HO H H

OH C C C C C OH H OH O

O
NADPH+H+ NADP+

C C C C C H2C OPO3 H2 OH H OH O
HOH

COO H C C C C H2C

NADPH+H+ NADP+ CO2

OH H OH OH OPO3 H2

H2C OH C C C H2C O OH OH OPO3 H2

Glucozo-6-fosfat HO dehidrogenaz

Lactonaza HO

6-fosfo-gluconat dehidrogenaz

H H

H H

H H

H2C

OPO3 H2

Glucozo-6-fosfat
Fructozo-1,6-bisfosfat Acizi grasi activati NADPH

6-fosfo-glucono-lacton

6-fosfo-gluconat

Ribulozo-5-fosfat

Insulin (nutritie)

H2C

OH O OH OH OPO3 H2 HO H H2C C C C H2C OH O H OH OPO3 H2

izomeraza
H HC H H H
C C C

C C C H2C

epimeraza

O OH OH OH OPO3 H2

Ribulozo-5-fosfat

H2C

Ribozo-5-fosfat

Xilulozo-5-fosfat

 etapa neoxidativ esut adipos si ficat -este reversibil

pentoze

hexoze

functie de necesitile metabolice ale celulei Rolul acestei etape: n primul rnd generare R-5-fosfat conversia zaharuri cu 5C din diet n zaharuri cu 6C i 3C utilizai n glicoliz

 Primele enzime implicate:

Transaldolaze
Transcetolaze (cofactor tiaminpirofosfat) Rearanjaz scheletele atomilor de carbon

5 NADPH

3 CO2

3 Glucozo-6-P
C6 epimeraz

3 Ribulozo-5-P
C5 epimeraz izomeraz

Xilulozo-5-P
C5 transcetolaz

Ribozo-5-P
C5

Xilulozo-5-P
C5

Gliceraldehid-3-P
C3 transaldolaz C6

Sedoheptulozo-7-P
C7

Eritrozo-4-P
C4

Fructozo-6-P

transcetolaz

Fructozo-6-P
C6

Gliceraldehid-3-P
C3

Glicoliz

 Rezultat net:
Pentoze acizi nucleici

sau
3 moli pentoze 2 moli hexoze 1 mol trioz Hexozele pot fi reciclate n cale NADPH Trioza poate intra n: glicoliz gluconeogenez

glicoliza i untul pentozelor sunt stimulate de insulin,

Glucozo-6-fosfat
6-Fosfo-gluco izomeraza glucozo-6-fosfat dehidrogenaza

Fructozo-6-fosfat
Fosfofructokinaza-1

6-Fosfo-gluconolacton
lactonaza

Fructozo-1,6-bisfosfat
Aldolaza

Acid 6-fosfogluconic
6-fosfogluconat dehidrogenaza

2 Trioze fosforilate Piruvat Glicoliza

Ribulozo-5-fosfat Calea pentozelor

Intensitatea caii pentozelor depinde de starea fiziologic a celulei

calea pentozelor este indus de creterea

NADP NADPH
Glicoliza este indus de creterea

NAD NADH

 In hematii
H2O2 G-SH
Glutationreductaza NADP+

Glucozo-6-P

Glutationperoxidaz

Glucozo-6-fosfat dehidrogenaza

H2O

G-S-S-G

NADPH+H+

6-P-Gluconat

NADP+

6-fosfo-gluconat dehidrogenaza

Ribulozo-5-fosfat

NADPH+H+

 Deficiene enzime
Deficiena genetic a transcetolazei - afinitatea extrem de redus a acesteia pentru TPP (tiaminpirofosfat), duce la

tulburri neurologice i comportamentale

Deficiena de glucozo-6-fosfat dehidrogenaz, n special n eritrocit, se exprim n susceptibilitatea crescut a eritrocitului la hemoliz, determinat de scderea coninutului de G-SH.

-medicamente cu caracter oxidant (aspirin, antimalarice)

accentueaz deficiena enzimatic

 In procesul de transformare a glicerolului in glucoz, primul intermediar glicolitic format este:

A.Glicerol-3-P

B.Acidul 1,3-bisfosfogliceric
C.Gliceraldehid-3-P

D.Dihidroxiacetonfosfatul
E.Acidul piruvic

Glucoz CITOSOL
Glucokinaza ATP ADP

H3PO4 Glucozo-6-fosfataza (reticul endoplasmic)

Glucozo-6-fosfat

Fructozo-6-fosfat
Fosfofructokinaza-1 ATP ADP H3PO4 Fructozo-1,6-bisfosfataza

Fructozo-1,6-bisfosfat

Dihidroxiacetonfosfat
NADH+H+ NAD+

Gliceraldehid-3-fosfat
P NAD+ NADH+H+

1,3-Bisfosfoglicerat
ADP ATP

Glicerol-3-fosfat
Glicerolkinaza ADP ATP

3-Fosfoglicerat

Glicerol 2-Fosfoglicerat
enzime inactive enzime inductibile H2O

Fosfoenolpiruvat

 Eritrocitul i procur energia metabolic prin:

A.Sinteza de pentoze din Glucozo-6-P

B.Gluconeogeneza din aminoacizi

C.Conversia glucozei la lactat D.Fosforilarea oxidativ cuplat cu ciclul Krebs E.Conversia lactatului la Acetil~CoA

 Ce ci de metabolizare glucoz sunt eseniale pentru eritrocit ???

Curs 10

Calea acidului glucuronic Metabolizarea fructozei

Metabolizarea galactozei
Metabolizare glicogen

Calea acidului glucuronic

 cale metabolic de degradare oxidativ a glucozei are loc n citosol.

glucozo-1-P
UTP i UDP-glucozo-pirofosforilaza

UDP-glucoz
UDP-glucuronat

Glucoz Glucozo-6-P
O CH2OH H OH HO H OH H H O-P HO H OH O H

Glicozaminoglicani

PPa UTP
H

CH2OH O H H OH H O O P O
-

HN O O P O
-

2(NADH+H+) 2NAD
+

COO H H OH H

O O CH2 O

O H H O-UDP OH

dehidrogenaz

HO

Glucozo-1-P

UDP-glucoz
Glicogen
OH OH

H2O

UDP-glucuronat
+ R-COOH
COO H H OH HO H
-

Sinteza de glicogen Sinteza glicoproteinelor

O H H O-UDP H OH

Acid glucuronic Acid L-gulonic

O O-CO-R H H OH

CH2OH OH H OH H

UDP-galactoz

L-xiluloz L-gulono-lacton Xilitol D-Xiluloz

b -Glucuronoconjugati

om, maimut, cobai

2-ceto L-gulonolacton Acid ascorbic

D-xilulozo-5-fosfat Calea pentozelor

Metabolizarea fructozei
Fructoza din diet: fructe miere zaharoz

Posibiliti de transformare a fructozei

1.Transformarea fructozei n fructozo-6-fosfat.

Hexokinaz Fructoz ATP Fructozo - 6 - fosfat ADP

Glucoza= Ic

cantiti mici de fructoz pot fi metabolizate n

esutul adipos i n muchi.

2.Transformarea fructozei n fructozo-1-P Fructokinaza prezent n ficat nu acioneaz asupra glucozei activitatea ei nu este influenat de foame sau insulin Aldolaza B prezent n ficat transform fructozo-1-P n 2 trioze

Glucoz
Hexokinaza KM=0,1 mM ATP ADP Gkucokinaza KM=10 mM Insulin Glucagon

Glucozo-6-P
Insulin AMP Fructozo-2,6-P2

Fructozo-6-P
ATP ADP

Fosfofructokinaza 1

ATP Citrat Glucagon

Fructozo-1,6-P2

Glucagon Acetil-CoA Acil-CoA Alanin, ATP

Fosfoenolpiruvat
ADP ATP Piruvat kinaza (activ defosfo) Insulina Fructozo-1,6-P2

Piruvat

Diet

NADH+H+

NAD+

D-Fructoz
Blocat n fructozurie esential ATP fructokinaza ADP

D-Sorbitol

Fructozo-1-fosfat
Blocat n intolerant ereditar la fructoz aldolaza B

D-Gliceraldehid
NADH + H+ NAD+ alcool dehidrogenaz

Glicerol
ATP ADP glicerol kinaz

Dihidroxiacetonfosfat
(gluconeogenez)

D-Glucoz

glicerol fosfat dehidrogenaz

Glicerol-3-fosfat
Lipide

Gliceraldehid-3-fosfat Glicogen Piruvat sau Lactat

(fructoliz, analog glicolizei)

tiokinaze ADP ATP

Lipsa reglrii transformrii fructozei n trioze

poate conduce la lactacidemie sau la amplificarea lipogenezei

Generarea fructozei din glucoz (calea poliolilor)

H H HO H H O C C C C C H2C OH H aldoz reductaza OH OH OH NADPH+H+ NADP+ H H C C H2C OH OH OH NAD+ NADH+H+ H HO H2C C C OH OH H sorbitol dehidrogenaza HO H H H2C C C C C H2C OH O H OH OH OH

Glucoz

Sorbitol

Fructoz

 Aldozoreductaza se afl n: cristalin, retin, nervii periferici, ficat, rinichi, placent, hematii i n celulele din ovare i veziculele seminale (insulino independente) Sorbitol dehidrogenaza, oxideaz sorbitolul cu producerea fructozei, n celulele din ficat, ovare, sperm i veziculele seminale

fructoza

sursa major de energie pentru spermatozoizi n veziculele seminale

mitocondriile spermatozoizilor conin LDH

enzim exclusiv citosolic n alte celule

 Spermatozoizii pot metaboliza complet

fructoza la CO2 i H2O, prin combinare:

Fructoliz (citosol)

captarea lactatului n mitocondrii

oxidarea lactatului la: - piruvat

- acetil-CoA
- CO2 i H2O. Nu mai sunt necesare navetele

 In hiperglicemie
n diabetul zaharat
activitatea aldozreductazei este foarte crescut

acumulare de sorbitol dar i depleie NADPH, cofactor

al glutation reductazei, enzim implicat n aprarea antioxidant.
H H HO H H O C C C C C H2C OH H aldoz reductaza OH OH OH NADPH+H+ NADP+ H H C C H2C OH OH OH NAD+ NADH+H+ H HO H2C C C OH OH H sorbitol dehidrogenaza HO H H H2C C C C C H2C OH O H OH OH OH

Glucoz

Sorbitol

Fructoz

 In celulele cu sorbitol dehidrogenaza redus sau absent

retin cristalin rinichi celulele nervoase, sorbitolul este sechestrat n celule determinnd modificri osmotice prin retenie de ap

 Strile patologice asociate cu acest fenomen:

Cataracta
neuropatia periferic

afeciuni vasculare care pot duce la

nefropatie i retinopatie.

Corelaii clinice
Fructozuria esenial: lipsa fructokinazei sau defecte ale acesteia Intolerana ereditar la fructoz scderea sau absena activitii aldolazei B. acumulare de fructozo-1-fosfat hipoglicemie sever dup ingestie de fructoz (fructozo-1-fosfatul inhib enzima reglatoare din glicogenoliz)

Metabolismul galactozei
Surse: hidroliza lactozei alimentare, n intestin conversia glucozei la galactoz UDP-glucoza = intermediar n procesul de transformare a galactozei n glucoz

Galactoza
galactokinaza ATP ADP UDP-Glucoza

Glucozo-1-fosfat

Sinteza de cerebrozide, gangliozide, GAG, glicoproteine

Galactozo-1-fosfat

uridil transferaza

UDP-Galactoz
epimeraza

UDP-Glucoza UDP

Glicogenn
glicogen sintaza

Glicogen(n + 1)
H3PO4 fosforilaza rest de glicogen

Lactoza

Glucozo-1-fosfat Glucozo-6-fosfat
ADP ATP HOH H3PO4

Glucoz

Deficiene enzimatice n metabolismul galactozei

a.Deficiena galactokinazei duce la -galactozemie i galactozurie
clinic apare cataracta

galactoza intracelular galactitol (poliol) modificri osmotice cataract la nivelul cristalinului

 Deficiena uridil-transferazei duce la

alterri hepatice Cataract tulburri neuropshice

Consecinele deficienei: acumulare de galactozo-1-fosfat (citotoxic) n ficat i galactoz liber; depleie celular de fosfat liber; apar: icter, leziuni renale, cerebrale, deteriorare mental, cataract, scdere n greutate

 Care dintre urmtoarele enzime nu este prezent n

celula muscular ?
A.Creatin kinaza

B.Piruvatkinaza
C.Piruvatdehidrogenaza

D.Hexokinaza
E.Glucozo-6-fosfataza

Curs 10

Metabolizarea glicogenului

Metabolizarea glicogenului
Glucoza: -singura surs de energie pentru eritrocite -sursa major de energie pentru creier Surs de glucoza: -dieta -gluconeogeneza -glicogenoliza (degradarea glicogenului).

 Depozite de glicogen -n muchi ( 1% din greutatea umed) -n ficat (6% din greutatea umed).

 ficatul utilizeaz depozitul de glicogen n scopul

meninerii glicemiei;

muchiul

lipsit de glucozo-6-fosfataz
utilizeaz glicogenul ca rezerv de energie pentru
necesitile proprii

 Rezervele de glicogen, scad n 12-24 ore de inaniie Producerea de ATP din glicogen depinde de tipul fibrei musculare alb sau roie.

 Granule de glicogen (complexe ale glicogenului cu enzimele implicate n sinteza i

degradarea sa)

se afl n citoplasma hepatocitelor i a celulelor

musculare.

10 - 40 nm

Glicogen Capete nereductoare Enzime Granule de glicogen Captul reductor

H2 C H HO H OH H2C H HO H OH H OH OH O H H O H OH H H OH OH O H H O H OH H2C H OH OH O H H O H OH H H H2C H OH OH O H H O H OH O CH 2 H OH O H H O H OH H H2C H OH OH O H H O H OH H H2C H OH OH O H H H H2C H OH OH O H H

Legtur -1

OH

Legtur -1

Metabolismul glicogenului
degradarea intracelular a glicogenului (glicogenoliza) i biosinteza intracelular a glicogenului (glicogenogeneza).

 Degradarea glicogenului (glicogenoliza)

-proces citosolic
-cuprinde patru etape: fosforoliza deramificarea izomerizarea glucozo-1-P glucozo-6-P metabolizare glucozo-6-P funcie de esut

 Fosforoliza glicogenului catalizat de glicogen fosforilaz

Adrenalin
Glucagon Insulin

4 HO

CH 2-OH O
OH

CH 2-OH O
OH

CH 2 -OH O
OH

Glicogen fosforilaza + H3PO4 O HO

CH 2 -OH O
OH

CH 2 -OH O

+
OH OPO3 H2 HO

OH

O OH OH

O OH

O OH

Glicogen (structur partial)

-D-Glucozo-1-fosfat

Glicogenn-1

 Rezult glucoz activat fr consum de

ATP

 Deramificarea moleculei de glicogen catalizat de o enzim cu activitate dubl: transferazic (amilo-1,4-1,6-glucan transferaz); hidrolazic (amilo-1,6-glucozidaza).

 Glucoza liber eliberat n muchi este imediat fosforilat de hexokinaz

 Izomerizarea glucozo-1-P glucozo-6-P

 Soarta glucozo-6-fosfatului este funcie de esut: In ficat glucozo-6-fosfat

glucoz

circulaie

In muchi, esut lipsit de glucozo-6-fosfataz,

glucozo-6-fosfat glicoliz energie

Calea lizozomal de degradare a glicogenului

-glucozidaza lizozomal, (pH optim 4),

detaaz hidrolitic i transport n citosol resturile de glucoz de la capetele

nereductoare ale glicogenului

Reglarea glicogen fosforilazei

-covalent (fosfo-defosfo) -alosteric *AMP: activator al enzimei n mod deosebit n esutul muscular

*glucozo-6-P i ATP: inhibitori alosterici ai enzimei.

 Glicogen fosforilaza:
2 forme interconvertibile prin fosfo-defosfo, a (relaxat) i respectiv b (tensionat).

ATP

ADP

Fosforilaz kinaza

Glicogen
(glucoz)n

Glicogen fosforilaza "b"

(defosfo), inactiv

Glicogen fosforilaza "a"

(fosfo), activ

Fosfoprotein fosfataza-1
P

H2O

Glucozo-1-P + (glucoz)n-1

Normal se produce suficient Glu-6-P, pentru meninere glicemie

 Interconversia este realizat de fosforilaz-

kinaz i fosforilaz-fosfataz

Fosforilaz-kinaza: (, b, g, d)4. Subunitile d (calmodulina) i g sunt subuniti catalitice Subunitile , b au roluri reglatorii
se fosforileaz resturi de Ser sau Thr

 Reglarea fosforilaz-kinazei:
Covalent (fosfo-defosfo)

Prin ionii de Ca2+ pe 2 ci

adrenalina
acetilcolina

 In faz catabolic
scade glicemia crete eliberarea de glucagon i

adrenalin

 Crete AMPc produs de:

Adrenalin la nivel muscular i hepatic glucagon la nivel hepatic

 O cascad identic se produce n

muchii scheletici prin aciunea adrenalinei ca urmare a

rspunsului fight or flight

Fosforilaz kinaza b ATP

AMPc Protein kinaza A

+
Ca2+

( b g d)4 (defosfo) (inactiv)

Pa

AMPc

Insulin

Fosfoprotein fosfataza - 1 H2O

+
ADP ATP Fosforilaz kinaza a
( b g d)4 (fosfo) P P (activ)

ADP Glucozo-6-P

Glicogen fosforilaza "b"

(defosfo) (inactiv)

Glicogen fosforilaza "a"

(fosfo) (activ)

DEGRADARE GLICOGEN

ATP AMP Fosfoprotein fosfataza - 1

Pa

H2O

AMPc ADP
AMPc Protein kinaza A

Insulin Inh-1-P
(activ) Pa Fosfoprotein fosfataz H2O

ATP

Inh-1
(defosfo) (inactiv)

Glicogenogeneza
are loc n citosolul celulelor din ficat i muchi;
este proces consumator de energie

 Are loc

n ficat, n perioade anabolice, la raport sanguin

insulin/glucagon mare n muchi:

n perioade de repaos.

 Biosinteza glicogenului presupune formarea legturilor -1,4 i -1,6 glucozidice printr-o succesiune de 6 reacii

Glucoz
ATP ADP Glucokinaza (ficat) Hexokinaza (muschi)

Glucozo-6-fosfat
Fosfoglucomutaza

Glucozo-1-fosfat
UTP 2Pa H2O CH 2 OH OH H H OH H HO O H OH HN O P O
-

PPa

Glucozo-1-fosfat uridiltransferaza O

O O P O
-

O O CH2 O

Insulin (Glucoz)n

UDP-glucoza
OH OH

Glicogen sintaza

(Glucoz)n+1 Glucagon
UDP

Nucleozid-difosfat kinaz

UTP

ATP

ADP

 Sinteza legturilor -1,6 glucozidice, este

catalizat de enzima de ramificare (amilo-1,41,6-transglucozidaza)

Glicogenin
HO-Tirozin UDP-glucoz UDP
CH 2OH O OH
HO

Glicogenin
O-Tirozin
O

UDP-glucoz UDP

OH CH 2OH O OH
HO

CH 2OH O OH

Glicogenin
O-Tirozin
O

O
OH OH

n UDP-glucoz n UDP Glicogen sintaza si Enzima de ramificare

Complexul glicogenin-glicogen

Reglarea glicogenogenezei
Enzima reglatoare = glicogen sintaza: -reglare alosteric (control metabolic)

enzima este activat de concentraii foarte mari de

glucozo-6-fosfat (efectorul alosteric)

-covalent, fosfo-defosfo (control hormonal)

 Glicogen sintaza, tetramer, ()4 -poate exista n dou forme interconvertibile, fosfo defosfo. Interconversia realizat de: glicogen-sintaz-kinaza i glicogen-sintaz-fosfataza.

Ca2+
AMPc Diacilglicerol Protein kinaza A Glicogen sintaz-kinaza Protein-kinaza calmodulin-dependent Fosforilaz kinaza a Protein kinaza C

ATP

ADP

Glicogen sintaza "a" sau "I"

(defosfo) (activ)

Glicogen sintaza "b" sau "D"

(fosfo) (inactiv)

Glucozo-6-P
Pa AMPc

Fosfoprotein fosfataza - 1
Insulin

H2O

ADP
AMPc Protein kinaza A

Inh-1-P
(activ)

Pa Fosfoprotein fosfataz H2O

ATP

Inh-1
(defosfo) (inactiv)

 sinteza glicogenului este sczut cnd: concentraia glucozo-6-P este mic; activitatea proteinkinazelor este mare; -activitatea fosfoprotein fosfatazei-1 este mic

Reglarea activitii fosfoprotein fosfatazei-1

Adrenalin Glucagon Inhibitorul - 1 Protein kinaza AAMPc dependent Inhibitorul -1
P

In muschi glicogenul foarte ramificat Glicogen fosforilaza Glicogen sintaza

Fosfoprotein fosfataza-1

glicogen fosforilaza a In ficat

 Glicogenogeneza este amplificat de:

hiperglicemie;
concentraii intracelulare mari de glucozo-6-P; activiti reduse sau absente ale kinazelor ce pot fosforila glicogen sintaza; activare pronunat a fosfoproteinfosfatazelor.

Glicogenoze
dezordini biochimice caracterizate prin depuneri
masive de glicogen normal sau anormal (de tipul dextrinelor limit), n ficat, muchi, lizozomi, intestine, splin

Tabelul 12.1 Tipuri de glicogenoze.

Tipul glicogenozei Deficiena enzimatic i consecinele Tipul I G-6-fosfataza este absent sau activitatea ei Glicogenoza hepatoeste foarte redus n singurele esuturi care renal sau boala von conin enzima: ficat, rinichi i intestin; Gierke glucoza este imobilizat sub form de glicogen n ficat i rinichi; boala apare n primele luni de via i are, adesea, o evoluie fatal.
Tipul II Glicogenoza generalizat sau sindromul Pompe. absena enzimei acide lizozomale (1,4-1,6 glucozidaz), care degradeaz hidrolitic glicogenul determin acumularea glicogenului n lizozomii din muchiul cardiac i scheletic i din sistemul nervos central.

Tipul III absena enzimei de deramificare, Glicogenoza Forbes; determin depunerea de glicogen anormal (se acumuleaz polizaharide Cori. ramificate), n special n ficat i muchiul striat. Tipul IV absena enzimei de ramificare, amiloGlicogenoza (1,4-1,6)-transglucozidaza, determine acumularea de glicogen cu lanuri Andersen. extrem de scurte (polizaharide cu foarte puine ramificaii) n ficat, splin, intestin; evoluia bolii este fatal n primii ani de via, prin afeciune hepatic sau cardiac.

Tipul V Glicogenoza McArdle.

absena fosforilazei musculare duce la depuneri masive de glicogen normal; toleran redus la exerciii fizice datorit incapacitii muchiului de a folosi glicogenul propriu, principala surs de glucoz n condiii de efort; boala se manifest numai n cursul efortului muscular (dei celula muscular are mult glicogen, foarte puin lactat apare dup efort).
-deficit de fosfofructokinaz n muchi i eritrocit.

Tipul VI (HERS)