Hepatitele cronice virale (B,D,C)

Conf. univ. dr. Liana Gheorghe

Centrul pentru Boli Digestive si Transplant Hepatic Institutul Clinic Fundeni UMF Carol Davila Bucuresti

Definitie
Hepatita cronica caracterizata prin

conditie

clinico-patologica

necro-inflamatie (A) (activity) fibroza (un grad variabil) (F) persistente si evoluand continuu timp de minimum 6 luni de la expunerea initiala/diagnosticul afectiunii hepatice

Evaluarea histologica
Sisteme de scorificare
Sistemul de scorificare Scorul METAVIR Scorul Knodell Desmet & Scheuer Stadiile fibrozei F0, F1, F2, F3, F4 F0, F1, F3, F4 Analog cu METAVIR Recomandat de ghidul german de evauare a fibrozei hepatice Recomandari Cel mai bine evaluat in cazul hepatitei cronice C

Batts & Ludwig Scorul Ishak

Similar cu METAVIR F0, F1, F2, F3, F4, F5, F6

Sisteme de scorificare pentru gradarea activitatii inflamatorii si stadializarea fibrozei

Sistemul METAVIR : simplu, acurat, larg acceptat & utilizat

ACTIVITATE
Necroza focala lobulara Inflamatia portala 0 : absenta focilor/lobul 1 : ~1 foci/lobul 2 : cativa foci/lobul 0 : absenta 1 : prezenta mononuclearelor in unele tracturi 2 : prezenta mononuclearelor in toate tracturile 3 : infiltrat mononuclear dens si extins in toate tracturile portale 0 : absenta 1 : alterarea focala a limitantei la nivelul unor tracturi portale 2 : alterarea difuza a limitantei in unele tracturi sau focala in toate tracturile portale 3 : alterarea difuza a limitantei portale in toate tracturile 0 : absenta 1 : presenta

Inflamatia periportala = de interfata = piecemeal necrosis Bridging necrosis

Sisteme de scorificare pentru gradarea activitatii inflamatorii si stadializarea fibrozei

Sistemul METAVIR : simplu, acurat, larg acceptat & utilizat FIBROZA
F0 Absenta

F1 F2
F3 F4

Fibroza portala Cateva septuri (scurte, gracile)

Septuri numeroase (groase, extinse, ramificate) Ciroza

Cum elaboram un diagnostic corect de hepatita cronica?

Recomandari generale

Evaluarea si specificarea etiologiei Scorificarea (gradarea) necro-inflamatiei Scorificarea (stadializarea) fibrozei Utilizarea termenilor conventionali (ex. hepatita Wilson) Utilizarea termenului cronic e recomandata, cu exceptia cazurilor in care prezentarea este acuta/subacuta (ex. hepatita autoimuna sau reactivarea acuta/subacuta a hepatitei cronice cu virus B)

Ex. Hepatita cronica cu virus C cu activitate moderata (A2) si fibroza avansata (F4)

Clasificare
Categorii
Hepatite cronice hepatocelulare
(determinate de virusurile hepatotrope B, C, D)

Entitati etiologice
Hepatita cronica B Hepatita cronica C Hepatita cronica D (delta) Hepatita autoimuna Hepatita toxica si medicamentoasa Hepatita cronica cu etiologie mixta Primary biliary cirrhosis/hepatitis Primary sclerosing cholangitis Hepatita Wilson Hepatita cronica secundara deficitului de 1-antitripsina Criterii histologice de hepatita cu etiologie necunoscuta/incerta

Hepatite cronice biliare Hepatite cronice cu etiologie genetica/metabolica Chronic cryptogenetic hepatitis

Clasificare
Categorii
Hepatite cronice hepatocelulare
(determinate de virusurile hepatotrope B, C, D)

Entitati etiologice
Hepatita cronica B Hepatita cronica C Hepatita cronica D (delta) Hepatita autoimuna Hepatita toxica si medicamentoasa Hepatita cronica cu etiologie mixta Primary biliary cirrhosis/hepatitis Primary sclerosing cholangitis Hepatita Wilson Hepatita cronica secundara deficitului de 1-antitripsina Criterii histologice de hepatita cu etiologie necunoscuta/incerta

Hepatite cronice biliare Hepatite cronice cu etiologie genetica/metabolica Chronic cryptogenetic hepatitis

Virusurile hepatice si hepatita cronica

5 virusuri hepatotrope (afinitate primara pentru hepatocite): A, B, C, D, E

ARN virusuri, cu exceptia VHB care este un ADN virus partial dublu catenar Dintre cele 5 virusuri hepatotrope, numai VHB, VHD, VHC si, in situatii particulare (transplantati, imunodeprimati), VHE pot cauza afectiuni cronice hepatice (hepatite cronice); Alte virusuri pot cauza hepatita ca parte a unor infectii sistemice: virusul Epstein Barr (EBV), citomegalovirusul (CMV), herpesvirusurile (HSV), parvovirusuri, adenovirusuri

Virusurie hepatitice sunt non-citopatice; injuria hepatica se datoreaza atacului imunologic al gazdei asupra hepatocitelor infectate si consta in necroza hepatocitara, inflamatie si fibroza

Hepatita cronica B

Hepatita cronica B
Agent etiologic : virusul hepatitic B (HBV)
VHB un ADN virus apartinand familiei hepadna-viridelor AgHBs a fost descoperit in 1965 de catre Blumberg & Alter intr-o proba de sange provenind de la un aborigen australian (antigen Australia); Premiul Nobel in 1976 Virionul VHB particula virala completa (Dane): 42-nm cu un invelis extern (AgHBs) ce inconjura nucleocapsida ce contine genomul ADN VHB produce un surplus de particule virale non-genomice - sfere sau filamente de 22-nm

Hepatita cronica B
Genomul VHB
Genomul VHB este alctuit dintr-un lant ADN parial dublu catenar, dispus circular relaxat, continand aproximmativ 3200 baze-perechi ADN VHB contine 4 unitati deschise de citire (open reading frames/ORF) suprapuse: Gena de suprafata (S) gena care codific proteinele de suprafa sau de nveli (AgHBs), ntlnit sub forma a 3 configuraii distincte - mare (L), medie (M) i mic (S), dup cum transcripia ncepe cu gena preS1, preS2 sau S. PreS1 i preS2 reprezint dou poriuni intens imunogenice implicate in recunoasterea virala

Hepatita cronica B
Genomul VHB

Gena core (C) gena care codifica nucleocapsida (proteinele de miez viral c si e): antigenul AgHBc (c/core) si AgHBe (e/envelope)

Gena polimerazei (P) codifica o DNA polimeraza cu functie si de reverstranscriptaza implicata in replicarea virala
Gena X codifica proteina HBx cu functie activatoare transcriptionala; joaca un rol important in hepatocarcinogeneza

Epidemiologie
Prin magnitudine, consecinte, anvergura si costul masurilor de profilaxie si tratament, infectia VHB reprezinta o problema majora de sanatate publica in lume

Se estimeaza ca:

>2 miliarde de persoane (1/3 din populatia globului) prezinta markeri de expunere la VHB: anticorpi anti-HBc (+) 350-400 milioane persoane sunt cronic infectate (5% din populatia globului) : AgHBs (+)

15-40% dezvolta afectiuni cronice hepatice progresive

~1 milion de persoane decedeaza annual ca urmare a consecintelor tardive ale infectiei cronice VHB (ciroza hepatica, insuficienta hepatica si carcinomul hepatocelular); o viata la fiecare 30 !

Epidemiologie
La nivel mondial, prevalenta infectiei cronice VHB variaza intre 0.1 to 20%; se descriu :
Arii cu prevalenta crescuta (8-20%): Asia S-E, Africa sub-Sahariana (>75% din populatia infectata la nivel mondial) Arii cu prevalenta intermediara (38%): bazinul Mediteranian, Europa de Est, India, Singapore, Asia Centrala, America Latina, orinetul Mijlociu, Japonia Arii cu prevalenta scazuta (0.1-2%): Statele Unite, Canada, Europa Occidentala, Australia si Noua Zeelanda

Prevalenta expunerii (antiHBc) si infectiei cronice (AgHBs) cu VHB in Romania

Studiu populational multicentric stratificat probabilistic pe un esantion de 17, 600 adulti in populatia adulta 18-69 ani din Romania 2006-2008

Esantion evaluat Prevalenta infectiei cronice (AgHBs) Prevalenta expunerii (antiHBc)

13,127 4.4% 27%

Gheorghe L, Csiki IE, Iacob S, Gheorghe C. Epidemiology of hepatitis B virus infection in general population in Romania: a nationwide survey. Eur J Gastroenterol Hepatol 2013; 25(1): 56-64.

Epidemiologie
Modalitati de transmitere

VHB este transmis parenteral, percutanat sau prin contact sexual Rata de infectiozitate a VHB este superioara HIV sau VHC datorita nivelului superior al viremiei si abilitatii VHB de a supravietui in afara organismului uman pana la 7 zile Transfuziile de sange/produse de sange reprezinta azi o ruta de interes istoric pentru raspandirea infectiei VHB (in centrele de transfuzii, donatorii sunt testati de rutina pentru AgHBs, antiHBc si, in unele tari, si pentru ADN VHB) Donatorii de organe (screening de rutina pentru AgHBs) Transmiterea percutanata in cursul procedurilor medicale (instrumentar medical/chirurgical contaminat, intepaturi cu ace contaminate, taieturi manusi etc.), IVDU, tatuaje, body piercing etc.

Epidemiologie
Modalitati de transmitere

Transmiterea sexuala reprezinta ruta majora in tarile dezvoltate (~30% din infectiile VHB); un risc crescut este asociat cu, practici sexuale cu risc crescut (multipli parteneri sexuali, homosexuali, BTS); poate fi prevenita prin vaccinarea sotilor/sotiilor, partenerilor sexuali stabili, contactului sexual protejat Transmiterea perinatala este modalitatea majora de raspandire infectiei VHB in ariile hiperendemice (China, Taiwan, Asia de Sud-Est) Transmiterea orizontala este modul principal de diseminare a infectiei in cursul primilor ani de viata (Africa)

Istoria naturala a infectiei VHB

Infectia acuta VHB Adulti imunocompetenti Perinatal (90%), copii<6 ani (30%), subiecti imunodeprimati
5%

95%
50%

Infectie cronica
50%

Purtator inactiv

Hepatita cronica
15-20%

Ciroza
Infectie rezolvata (eradicata)
2% / an

Carcinom hepatocelular

Hepatita cronica B
Diagnostic

Prezentare clinica Biochimie

Serologie
Evaluarea injuriei hepatice prin examen histopatologic sau teste noninvazive

Prezentare clinica

Numai ~30-50% dintre pacientii cronic infectati au istoric pozitiv de HAV (episod icteric) In hepatita cronica, pacientii sunt frecvent asimptomatici sau prezinta simptome subtile, nespecifice: astenie, anorexie, dureri/disconfort in hipocondrul drept In episoadele severe de reactivare: asteno-adinamie, anorexie, greata, icter, stare subfebrila, dureri abdominale, urini hipercrome Ocasional, pacientii prezinta manifestari caracteristice stadiilor avansate (ciroza hepatica) : hepato-splenomegalie, eritem palmar, angioame stelate, ascita, hemoragie variceala, encefalopatie Manifestari extrahepatice (10-20%) mediate de depunerea de complexe imune: edem angioneurotic, poliarterita nodoasa, vasculita cutanata, fenomen Raynaud, glomerulonefrita, crioglobulinemie mixta esentiala tip II

Hepatita cronica B
Diagnostic

Prezentare clinica Biochimie

Serologie
Evaluarea injuriei hepatice prin examen histopatologic sau teste noninvazive

Diagnosticul biochimic

Cresterea trasminazelor (ALT>AST), pana la 550XN (in cursul episoadelor de reactivare) Raportul ALT/AST poate fluctua amplu in cursul infectiei cronice VHB impunand necesitatea determinarilor succesive ALT pentru diagnosticul corect al stadiului afectiunii Testele biochimice care indica prezenta insuficientei hepatice cronice (hipoalbuminemia, coagulopatia, cresterea bilirubinei), citopenia, cresterea AFP indica dezvoltarea cirozei sau/si carcinomului hepatocelular

Hepatita cronica B
Diagnostic

Prezentare clinica Biochimie

Serologie
Evaluarea injuriei hepatice prin examen histopatologic sau teste noninvazive

Profilul serologic al infectiei acute VHB

ADN HBV AgHBe ALT AgHBs antiHBe anti-HBs anti-HBc

IgM anti-HBc

Limita de detectie ALT

luni

Profilul serologic al infectiei cronice VHB

ADN HBV AgHBe antiHBe

AgHBs anti-HBc

IgM anti-HBc ALT

Limita de detectie ALT

luni

ani

Diagnosticul serologic
AgHBs & anti-HBs

AgHBs este semnatura serologica a infectiei VHB Poate fi detectat in ser la 1-10 saptamani dupa expunere si cu 2-6 saptamani anterior debutului hepatitei acute (simptome si cresterea ALT) Usual, devine nedetectabil la 4-6 de la expunere in cazul infectiei rezolvate Prezenta AgHBs > 6 luni implica infectie cronica VHB Disparitia AgHBs e urmata de aparitia antiHBs (uneori, o fereastra de cateva saptamani-luni poate trece intre cele 2 evenimente) antiHBs persista toata viata, conferind imunitate eficienta si durabila: antiHBs (+), antiHBc (+) anti-HBs reprezinta singurul raspuns indus de vaccination: antiHBs (+), antiHBc (-)

Diagnosticul serologic
AgHBc & anti-HBc

AgHBc nu poate fi detectat in circulatie (antigen intracelular) dar antiHBc este intalnit in sangele persoanelor cu infectie actuala/trecuta anti HBc persista toata viata in sangele persoanelor expuse dar are semnificatie diferita in diferite faze ale infectiei:
IgM antiHBc e un indicator al infectiei acute Poate reprezenta singurul marker dg in cursul perioadei de fereastra imunologica; titrul IgM antiHBc scade in cursul vindecarii si creste progresiv IgG antiHBc IgM antiHBc persista in titru mic in cursul infectiei cronice IgM antiHBc creste in cursul exacerbarilor infectiei cronice (facand uneori dificil dg dif intre infectia acuta si cronica) IgG antiHBc persista toata viata in serul pacientilor expusi Asocierea IgG antiHBc si antiHBs caracterizeaza persoanele cu infectie VHB rezolvata Asocierea IgG antiHBc si AgHBs a prezenta toata viata in serul pacientilor cu infectie cronica

Diagnosticul serologic
AgHBe & anti-HBe

AgHBe e o proteina solubila derivata din precore(pre-C)

procesarea proteinei

E un marker al replicarii si infectiozitatii in asociere cu ADN VHB Seroconversia de la AgHBe la antiHBe e asociata de regula cu reducerea marcata a titrului ADN VHB normalizarea (<2000 UI/ml), ALT si regresia histologica a bolii hepatice boala inactiva Unii pacienti antiHBe continua sa prezinte caracteristici de boala hepatica activa si un nivel crescut ADN VHB; acesti pacienti prezinta o varianta VHB cu mutatii in precore/core-promoter ce previne /scade productia AgHBe hepatita activa antiHBe (+)

Diagnostic serologic
ADN VHB
ADN HBV e un marker asociat cu replicarea activa, pstatusul viremic si infectiozitatea Real-time polymerase chain reaction (PCR) este tehnica cea mai sensibila de cuantificare, cu limita de detectie de 10 UI/ml si un foarte amplu registru pana la 108 UI/ml Nivelul ADN VHB fluctueaza in cursul infectiei cronice VHB Determinari succesive (seriate) sunt necesare pentru determinarea: Fazei infectiei cronice VHB Necesitatii si momentului initierii terapiei antiivrale Monitorizarii RV in cursul terapiei Detectiei reactivarilor in cursul terapiei

Markerii serologici ai hepatitei B si semnificatia acestora

Test Antigenul de suprafata (HBsAg) Anticorpii anti proteina de suprafata (anti-HBs) Anticorpi tip IgM anti-proteina (antigen) core (IgM anti-HBc) Anticorpi tip IgG anti-proteina (antigen) core (IgG anti-HBc) Antigenul e (AgHBe) si/sau ADN VHB >104 UI/ml Semnificatie Infectie actuala Imunitate solida (obtinuta prin imunizare sau infectie rezolvata) Infectie recenta sau reactivarea unei infectii cronice Infectie veche Replicarea activa (infectiozitate)

Hepatita cronica B
Diagnostic

Prezentare clinica Biochimie

Serologie
Evaluarea injuriei hepatice prin examen histopatologic sau teste noninvazive

Biopsia hepatica
Scopul PBH este de a evalua gradul necro-inflamatiei (A) si extensia fibrozei si, uneori, excluderea altor cauze de boala hepatica Trasaturi:
Inflamatie moderatsevera cu mononucleare ce rup limitanta spatiului port, invadand aria periportala si cauzand hepatita periportala = de interfata (piecemeal necro-inflammation) In formele severe : necroza intralobulara si septuri Informatii despre etiologie: hepatocite ground glass (contin AgHBs) Imunohistochimie: pentru AgHBs, AgBc, or PCR for HBV DNA including cccDNA

Elastografia tranzitorie unidimensionala Fibroscan (Echosens, Paris)

Elastografia in timp real

Concordanta de diagnostic >0.6

F0
FIBROSCAN

F1

F2

F4

Kissi A, JFPD 2008

Fibrotest

Profilaxie
Masuri generale & profilaxia prin vaccinare
Deoarece expunerea parenterala in sistemul medical sau in conditii domestice reprezinta inca o importanta ruta de transmitere a infectiei intre pacient-personal medical sau pacient-pacient, sunt energic recomandate masuri specifice de profilaxie: evitarea contactului cu sangele/secretiile persoanelor infectate prin utilizarea stricta a instrumentelor de igiena individuala/ascutite, ace/instrumentar de unica folosinta, etc., respectarea riguroasa a standardelor de curatare si reprocesare a echipamentelor; echipament de protectie personala; manusi duble etc. Din fericire, vaccinarea anti-hepatita B este larg disponibila, accesibila si eficienta Eficacitatea schemei de vaccinare tripla doza este >90% Testarea antiHBs e recomandata la 1-2 luni post-vaccinare; eficienta e indicata de titrul> 100 UI/ml

Profilaxie
Indicatii pentru vaccinarea anti-hepatita B
Universal, nou-nascutii Copiii si adolescentii care nu au fost vaccinati la nastere; un booster e indicat si in cazul titrului mic, non-protector antiHBs in cazul celor vaccinati Adultii cu risc crescut: Personalul medical Practici sexuale cu risc crescut (homosexuali, parteneri multipli) IVDU Pacientii in program de hemodializa cronica Subiecti/pacienti institutionalizati/incarcerati Personalul care lucreaza pentru siguranta publica Soti/sotii/partenerii sexuali si membrii familiilor pacientilor AgHBs (+)

Profilaxie
Vaccinarea anti-VHB : shema & doze recomandate

Brand
Engerix-B Recombivax/ Twinrix

Varsta
0-19 years >20 years 0-19 years >20 years

Doza
10 g 20 g 5 g 10 g

Volum
0.5 ml 1.0 ml 0.5 ml 1.0 ml 3 3 3 3

No. doze

Pentru pacientii imunodeprimati sau hemodializati, doza recomandata este 40 g/doza: Engerix-B 40g/2.0 ml and Recombivax HB dyalisis formulation 40g/1.0 ml)

Selectia pacientilor pentru terapia antivirala:

Decizia de initiere a terapiei echilibrata intre activitatea si stadiul afectiunii hepatice

ALT > valoarea maxima a normalului ADN VHB > 2000 UI/ml Necroinflamatie moderat/severa Preferabil inainte de atingerea stadiului cirotic

ALT normal ADN VHB < 2000 UI/ml Necroinflamatie usoara

terapie antivirala

monitorizare

Istoria naturala a infectiei VHB in perspectiva tratamentului

Obiectivele terapiei antivirale

inhibitia durabila a replicarii
virale
negativarea AgHBe* normalizarea transaminazelor ameliorarea histologiei hepatice disparitia AgHBs seroconversia s Termen lung

Prevenirea cirozei hepatice,

insuficientei hepatice terminale, carcinomului hepatocelular
Cresterea supravietuirii pacientilor cronic infectati

Termen scurt
1 5 decade
Lok AS & McMahon BJ. AASLD Practice Guidelines. Available at: http://www.aasld.org. Accessed nov 12, 2010; Sorrell MF, et al. Ann Intern Med 2009; 150: 104

Timp

Esalonarea importantei obiectivelor terapeutice

Disparitia AgHBs

Cum tratam hepatita cronica B ?

Regimuri & agenti terapeutici anti-VHB 7 agenti terapeutici aprobati pana in prezent

Imunomodulatori: -interferon conventional Peginterferon -2a (Pegasys) Analogi nucleozidici/nucleotidici (AN) Lamivudina Adefovir Entecavir Telbivudina Tenofovir

Avantaje & dezavantaje ale celor 2 regimuri consideratii anterior prescrierii terapiei
Regim Avantaje Dezavantaje Cost crescut Ruta parenterala Numeroase reactii adverse Tolerabilitate redusa Nu e recomandat in ciroza (risc de decompensare) Risc crescut de aparitie a rezistentei virale (indeosebi pentru Lamivudina, Telbivudina) Reactii adverse (toxicitate renala etc.) in cazul anumitor reprezentanti (adefovir) Durata indefinita (lifelong) Costuri cumulative IFN conventional Durata finita IFN pegylat -2a Absenta rezistentei virale (Pegasys) Raspuns/control imun sustinut (off-therapy)

Analogi nucleotidici/ nucleozidici

Administrare orala Tolerabilitate excelenta Profil de siguranta bun Ideal pentru pacientii cu ciroza

Regimuri antivirale in hepatita cronica B

Regim IFN conventional Doza HBeAg (+) hepatitis: 9-10 MUx3/sapt 4.5-5 MU/zi HBeAg (-) hepatitis: 4.5-10 MUx3/sapt 180g/sapt Lamivudina (risc rezistenta 20% la 2 ani, 70% la 5 ani) 100 mg/zi Adefovir 10 mg/zi Entecavir 0.5 mg/zi Entecavir 1 mg/zi la pacientii Lamrezistenti si cirotici Durata 4-6 luni 4-6 luni 12-24-36 luni Minimum 48 sapt Indefinit

IFN pegylat -2a Analogi nucleotidici/ nucleozidici

Raspunsul la tratament si predictia acestuia in cursul terapiei

Regim IFN conventional IFN pegylat -2a Analogi nucleotidici/ nucleozidici Definitia raspunsului Seroconversia in sistemul HBe pentru pacientii AgHBe (+) (Ag Ac antiHBe) ADN VHB < 2000 UI/ml la 24 si 48 sapt AND VHB nedetectabil prin real-time PCR la 48 sapt de tratament Raspuns partial: scaderea ADN VHB > 1log10 UI/ml dar detectabil Absenta oricarui declin al AgHBs la 12 sapt : STOP TERAPIE (NPV 84-100%) Orice declin al AgHBs la 24 sapt : CONTINUA TERAPIA

Valoarea AgHBs ca regula de STOP sau CONTINUARE a terapiei cu (Peg)IFN

Hepatita cronica D

Hepatitis Delta Virus

HBsAg

HDAg RNA

Descoperit de Mario Rizzetto in 1980 Classificare: Genus Deltavirus Virion: 36 nm, cel mai mic agent infectious la om & un virus defectiv (necesita invelisul AgHBs al VHB pentru a supravietui si a se replica) Genom: 1.7 Kb, circular, polaritate (-), ARN virus monocatenar Un singur ORF: AgHD Similar viroidelor si ARN-ului satelit plantelor Rolling circle mechanism of replication, self-ligating and self-cleaving ribozyme, transcription by host RNA polymerases (NO VIRAL TARGET FOR THERAPY!)

Impactul clinic al infectiei VHD si VHB acute & cronice

= VHD Hepatita acuta

Hepatita fulminanta

= VHB

Status VHB cronic inactiv (purtator inactivAgHBs)

2 scenarii clinice si virologice : 1. Co-infectie: IgM antiHD + IgM antiHBc (titru inalt) 2. Superinfectie : IgM antiHD + IgM antiHBc (titru mic) + IgG antiHBc

Caracteristici clinice ale hepatitei D (delta)

Afecteaza 15-20 milioane de subiecti AgHBs (+) la nivel mondial (5% din pacientii infectati VHB) Arii hiperendemiceL bazinul mediteranean, Europa de Est, Orientul Mijlociu, Asia centrala si subcontinentul Indian, Bazinul Amazonului 2013, Romania, din populatia AgHBs (+): 23% ;16% viremic replicativi, 51% din ciroze, 56% din indicatiile de transplant, 49% din HCC AgHBs (+) Determina cea mai severa forma de hepatita cronica virala : rapid progresiva evolutie rapida la ciroza (~50% intr-o decada) risc crescut de HCC mortalitate crescuta Nu exista terapie antivirala eficienta Interferon-based (IFN) 9-10 MU x 3/sapt PegIFN -2a 180g/sapt minimum 48 sapt RV 10-30%

Hepatita cronica C

Hepatita cronica C
Agent etiologic: virusul hepatitic C (VHC)
Anterior agentul etiologic al hepatitei non-A non-B Descoperit de Choo QL in 1989 Clasificat in genul Hepacivirus, familia Flaviviridae VHC este un ARN-virus alcatuit dintr-un lant monocatenar cu polaritate pozitiva de 9.6kb Contine un ORF mare ce codifica o polproteina de aproximativ 3000 amino acizi & peste 10,000 nucleotide ARN-genomul VHC contine proteine structurale (core, E1, E2) si nonstructurale (NS2 NS5)

Hepatita cronica C
Agent etiologic: virusul hepatitic C (VHC)

Ca majoritatea virusurilor ARN, genomul VHC se caracterizeaza printr-o ampla variabilitate genetica, ce reflecta distributia geografica variabila, variate practici sociale si medicale : 6 genotipuri majore Peste 75 subtipuri Numeroase quasispecii

2
1 3

Peste 80% din cazurile de infectie VHC la nivel mondial sunt produse de genotipurile 1a, 1b, 3a reflectand principala modalitate de transmitere a infectiei (sange si produse de sange contaminate, ace si instrumentar medical) Romania: >99% din infectiile VHC sunt produse de genotipul 1b

Epidemiologie

Infectia VHc afecteaza peste 180 de milioane de persoane la nivel mondial (3% din populatia globului) Prevalenta: 0.5-3% Se descriu arii cu prevalenta redusa, intermediara (Romania: 3.23% in populatia aduta) si inalta Modalitati comune de transmitere cu infectiile B si D

<1 % 1-2,4 % 2,5-4,9 % 5-10 % > 10 % Nu exist date disponibile

WHO Wkly Epidemiol Rec. 2000; 75:18-19.

Seroprevalenta infectiei VHC in populatia adulta din Romania (18-69 ani)

Studiu populational multicentric stratificat probabilistic pe un esantion de 17, 600 adulti
Region Walachia & Dobrogea Moldavia Transylvania & Banat Overall N % N % N % N % Negative 5830 96.65 2118 95.75 4773 97.37 12721 96.77 Positive 202 3.35 94 4.25 129 2.63 425 Overall 6032 100.00 2212 100.00 4902 100.00 13146 100.00 0.78 0.030 1.28 0.052 Odds Ratio 1.00 P -

Esantion evaluat

3.23

~16,000

Chi sq. Test = Grade of p = 0.001 13.2329 freedom =2 Seroprevalenta infectiei cronice (AcVHC+) 3.23

ARN VHC (+) (replicativi)

Gheorghe L, Iacob S, Csiki E, J Hepatol 2008; 49:658 Gheorghe L, et al. J Gastroint Liver Dis 2010; 19: 373-380

83.5%

Istoria naturala a infectiei VHC

15-30%

Hepatita acuta VHC

85-70%

70-85%

Infectie vindecata (rezolvata)

blanda
20%/10yrs.

Infectie cronica Hepatita cronica

10-20% in10-30yrs severa

Ciroza
1-4%/an

End-stage liver disease

UNIVERSALA !

Cancer hepatocelular Deces

Hepatita C recurenta
20% din pacientii transplantati pentru ciroza hepatica VHC dezvolta ciroza in 5 ani de la Tx

Transplant hepatic

Hepatita cronica C
Diagnostic

Prezentare clinica Biochimie

Serologie
Evaluarea injuriei hepatice prin examen histopatologic sau teste noninvazive

Manifestari clinice

Majoritatea pacientilor sunt asimptomatici Atunci cand sunt prezente, simptomele sunt blande si nespecifice

fatigabilitate durere intermitenta/vesperala in hipocondrul drept diminuarea apetitului, greata artralgii, mialgii prurit

Examen obiectiv: normal vs. hepatomegalie

Ocazional, semne clinice sugerand ciroza hepatica: hepatosplenomegalie, eritem palmar, angioame stelate, ascita, hemoragie variceala, encefalopatie

Hepatita cronica C
Diagnostic

Prezentare clinica Biochimie

Serologie
Evaluarea injuriei hepatice prin examen histopatologic sau teste noninvazive

Diagnosticul biochimic

Cresterea usoara a ALT (1.5-2 x N), permanent/intermitent Aproximativ 20-25% dintre pacientii cu infectie cronica VHC au transaminaze (ALT) persistent normale

Hepatita cronica C
Diagnostic

Prezentare clinica Biochimie

Serologie & virologie

Evaluarea injuriei hepatice prin examen histopatologic sau teste noninvazive

Diagnostic serologic & virologic

Anticorpii anti-VHC indica expunerea (infectie actuala sau in

antecedente) si nu sunt protectori Generatia a 3a de teste ELISA detecteaza o combinatie de anticorpi specifici indreptati impotriva unor antigene virale structurale (c100-3, c22-3, c33c, c1-1) si nonstructurale (NS3, NS5) Acuratete: 95% Gold-standardul diagnostic al infectiei VHC este detectia ARN VHC in ser prin Real-time PCR cu limita de detectie 10-15 UI/ml Genotipare

Rol Monitorizarea raspunsului virusologic in cursul terapiei Ghidarea terapiei in functie de raspuns (respons-guided therapy) Evaluarea raspunsului virusologic sustinut (RVS) la 24 sapt de la finele terapiei, echivalent cu eradicarea infectiei (vindecare)

Hepatita cronica C
Diagnostic

Prezentare clinica Biochimie

Serologie
Evaluarea injuriei hepatice prin examen histopatologic sau teste noninvazive

Diagnosticul histopatologic
Biopsia hepatica
Permite diagnosticul Evaluarea activitatii (A) si

fibrozei (F) Consideratii prognostice Excluderea altor afectiuni Trasaturi: Hepatita periportala Steatoza Granuloame limfoide Leziuni de ducte biliare

Selectia pentru terapia antivirala

Pe cine tratam ?

Pacientii ARN VHC (+) (replicativi) Indiferent de nivelul transaminazelor Leziuni moderat/severe de hepatita cronica documentate prin PBH sau teste noninvazive (Fibroscan/Fibrotest)

Selectia pentru terapia antivirala

Cum tratam ?
Timeline 2002-2011 Regim standard (standard-of-care) Terapia duala (bi-terapia): Interferon pegylat -2a 180g/sapt plus Ribavirina 1000-1200 mg/zi (in raport cu greutatea </> 75 kg) timp de 24 (geno 2,3) sau 48 (geno 1,4) de saptamani Interferon pegylat -2b 1.5g/kg/sapt plus Ribavirina 800-1600 mg/zi (in functie de greutate: >10.6 mg/kg/day) timp de 24 (geno 2,3) sau 48 (geno 1,4) de saptamani Tripla terapie : Inhibitor de proteaza (Boceprevir sau Telaprevir) oral 800-750 mg x 3/zi plus Interferon pegylat plus Ribavirina

Din mai/iunie 2011

Tratamentul standard in hepatita C

Genotip 1 (difficult-to-treat) Peg/Riba sapt SVR ~45% 48

Genotipurile 2/3 (easy-to-treat)

Peg/Riba sapt SVR ~75% 24

Genotipurile 4/5/6
Peg/Riba sapt SVR ~55% 48

2002 - 2011

2011 2012

Inhibitor de proteaza + Peg + Riba 24/48 weeks

Adaptat dupa Lok ASF. AGA Spring Postgraduate Course. May 19-20 2012, San Diego

RVS la tripla terapie la pacientii naivi cu genotip 1

100 80

RVS +30%

60 RVS (%) 40

63 - 78%

38 - 44%
20

PegIFN/Riba

Telaprevir/Boceprevir + PegIFN2b/Riba

Poordad F, et al. N Engl J Med 2011; 364:1195-1206 ; Iacobson IM, et al. N Engl J Med 2011; 364:2405-2416

RVS la tripla terapie la pacientii genotip 1 cu esec anterior la dubla terapie

Tel/Boc+PegIFN/Riba

100 80

RVS +50%
69-83%

PegIFN/Riba

60 SVR (%) 40 24-29%

RVS +40%
40-59%

RVS +30%
29-38%

20

7-15%

0
Relapseri Partial responderi

5%

Null responderi

Bacon BR et al. N Engl J Med 2011; 364:1207-1217; Zeuzem S, et al. N Engl J Med 2011; 364: 2417-2428; Vierling JM, et al. AASLOD 2011: Abstract 931

Evaluarea raspunsului la terapia antivirala

Raspunsul virusologic sustinut (RVS) =

ARN VHC nedetectabil la 24 saptamani de la finele terapiei