Chimioterapice cu aciune la nivel ribozomal Aminoglicozide Tetraciclinele Cloramfenicolul Macrolidele Lincosamidele

Aminoglicozidele
- grup de antibiotice bactericide obinute, la origine, din variate specii de Streptomyces - 4 familii
familia streptomicinei - streptomicina familia neomicinei neomicina familia kanamicinei - kanamicina, amikacina, tobramicina familia gentamicinei - gentamicina

- sunt nrudite din punct de vedere chimic, fiind formate din dou sau mai multe zaharuri (glicozide) aminate = aminoglicozide.

Aminoglicozide
Administrare sistemic:
gentamicina, tobramicina i amikacina

Administrare local / oral:

- Neomicina i kanamicina

Aminoglicozide spectru antimicrobian Bacili Gram negativi

E. coli, Klebsiella, Salmonella Shigella Yersinia Proteus H. Influenzae Pseudomonas

M. tuberculosis

Unii coci i bacili Gram pozitivi

Nu sunt active pe germeni anaerobi

Aminoglicozide mecanism de aciune

inhib ireversibil sinteza proteic bacterian aciune de tip bactericid absolut.
Dup difuziunea prin canalele membranei externe, sunt transportate activ transmembranar printr-un proces dependent de oxigen. Acest transport activ este inhibat n condiii de scdere a pH-ului intracelular sau de anaerobioz i crescut de ctre antibioticele care inhib formarea peretelui celular, aa => sinergism ntre peniciline/cefalosporinele

/vancomicina i aminoglicozid. Intracelular, aminoglicozidele se fixeaz ireversibil pe subunitatea ribozomal 30S, cu inhibarea sintezei proteinei bacteriene i moarte celular.

Rezistena la aminoglicozide (AG)

Rezistena este ncruciat ntre aminoglicozidele din aceeai familie, dar de regul, nu este ncruciat ntre familii. Mecanismele principale prin care bacteriile dezvolt rezisten la AG sunt:
producia de enzime care inactiveaz AG reducerea capacitii de ptrundere intracelular a antibioticului prin modificri genetice ale proteinelor implicate n transportul acestuia precum i n meninerea gradientului electrochimic alterarea proteinei receptoare de pe subunitatea ribozomal 30S.

Farmacocinetica aminoglicozidelor
MOLECULE POLARE => nu se absorb. Admin. inj. efect sistemic Admin. intratecal / intraventricular - meningite Admin. oral - diareea infecioas Admin. topic - tegumente i mucoase

Se concentreaz n cortexul renal=> eficacitate crescut n pielonefrite cu germeni sensibili + nefrotoxicitate ridicat. Aminoglicozidele se elimin relativ greu din organism => se administreaz din 12 n 12 ore. IR ajustarea dozelor

Reacii adverse ale AG

OTOTOXICITATE

NEFROTOXICITATE

BLOC NEUROMUSCULAR

Reacii adverse ale AG

A. OTOTOXICITATE Riscul este proporional cu dozele admin Crete n IR sau n otite preexistente Crete n asociere cu alte medicamente ototoxice (furosemid) Ramura acustic - neomicina, kanamicina i amikacina
Tinitus, modificri de percepie a sunetelor, surditate

Ramura vestibular - streptomicina i gentamicina

Cefalee (1-2 zile), labirintit acut (greuri, vrsturi, ameeli) care persist 1-2 sptmni tulburri ale mersului, ale echilibrului, ale micrilor n general. Manifestrile acestea se instaleaz n aproximativ 2 luni i sunt greu reversibile. La oprirea tratamentului funciile se refac n 12-18 luni, dar nu complet; pot persista ameelile, mai ales cu ochii nchii i dificulti n efectuarea unor micri.

Reacii adverse ale AG

B. NEFROTOXICITATE Necroz tubular acut Reversibil la oprirea tratamentului Cele mai nefrotoxice: gentamicina, tobramicina

Mai frecventa la vrstnici Agravat de asocierea cu alte clase de medicamente cu potenial nefrotoxic:
Vancomicina Amfotericina B

Reacii adverse ale AG

C. Bloc neuromuscular La doze mari aminoglicozidele pot provoca bloc neuromuscular (efect de tip curarizant) cu risc de paralizie respiratorie (apnee). Accidentul apare n special dup aplicarea pe peritoneu, n timpul interveniilor chirurgicale.

Tetraciclinele (TC)
- Antibiotice cu spectru larg - antibiotice cu o structur de baz comun, reprezentat de un nucleu naftacencarboxamidic cu patru cicluri care prezint diferii radicali - Gen I: clortetraciclina, oxitetraciclina, tetraciclina - Gen II: doxiciclina, minociclina, metaciclina

Tetraciclinele (TC) spectru antimicrobian Bacterii Gram pozitive i negative aerobe i anaerobe

Germeni de tranziie: Chlamydii Mycoplasme Rickettsii Spirochete

Tetraciclinele (TC) Indicaii

infeciile cu bacterii intracelulare (Chlamydia, Mycoplasma, Rickettsia) bruceloz (Brucella) febr recurent (Borelia recurrentis) holer (Vibrio cholerae) tularemie (Francisella tularensis) pneumoniile atipice produse de Chlamydia, Coxiella, Francisella, Mycoplasma, Legionella Acnee episoadele acute ale bronitelor cronice sifilis (ca alternativ a penicilinelor la bolnavii alergici la acestea), actinomicoz Antrax infecii cu Yersinina, Listeria, n nocardioz, dizenterie H. pylori

Tetraciclinele (TC) Mecanism de aciune

- Bacteriostatice - inhib sinteza proteinelor bacteriene prin legare reversibil de subunitatea ribozomal 30S a bacteriilor. - Tetraciclinele pot inhiba sinteza proteic i la nivelul celulelor organismului gazd, dar existena unui mecanism de eflux activ al antibioticului previne acumularea sa intracelular. - Rezistena la tetracicline este ncruciat un microb rezistent la o tetraciclin este rezistent i la celelalte, chiar din generaia a II-a.

Rezistena la Tetraciclinele (TC)

- Rezistena la tetracicline este ncruciat un microb rezistent la o tetraciclin este rezistent i la celelalte, chiar din generaia a II-a. - Rezistena bacterian la tetracicline se instaleaz lent i este mediat plasmidic. - Mecanismul cel mai important de apariie a rezistenei este creterea activitii unei pompe care transport activ tetraciclin n exteriorul celulei bacteriene, cu reducerea astfel a concentraiei sale intracelulare. - Pompa proteic este codificat la nivelul unei plasmide i se transmite interbacterian prin transducie sau conjugare.

Farmacocinetica Tetraciclinelor (TC)

- ABSORBIA
tetraciclinele clasice (tetraciclin, oxitetraciclin) se absorb n proporie de 70% n stomac, duoden i n prima parte a intestinului subire. scade n caz de hipoaciditate gastric, n prezena alimentelor (mai ales a produselor lactate), precum i a medicamentelor ce conin cationi bivaleni i trivaleni (calciu, magneziu, fier, aluminiu). Cu aceste substane tetraciclinele formeaz chelai neabsorbabili. O parte din cantitatea de tetraciclin administrat oral rmne n lumenul intestinal i modific flora bacterian saprofit, fapt ce poate determina frecvent dismicrobisme intestinale. Doxiciclina i minociclina, tetracicline de generaia a II-a, au o biodisponibilitate superioar, de aproximativ 95%, dup administrare oral. Ca atare, n comparaie cu tetraciclinele clasice, nu perturb att de accentuat flora intestinal, dar nici nu este util n diareea infecioas, cum este uneori tetraciclina.

Tetraciclinele se admin de obicei oral, mai rar parenteral.

Farmacocinetica Tetraciclinelor (TC)

- DISTRIBUIA
Tetraciclinele se acumuleaz n oase i n dini i realizeaz concentraii mari n lapte, datorit proprietii lor de chelare a calciului. realizeaz n bil concentraii de 10 ori mai mari dect cele serice. O parte din substana activ ajuns n bil este reabsorbit intestinal (circuit enterohepatic), tetraciclinele realizeaz concentraii mari n organele genitale masculine i feminine, n plamni, sput i saliv minociclina difuzeaz bine n lichidul cefalorahidian, fapt ce o poate face util pentru eradicarea statusului de purttor cronic de meningococ.

Farmacocinetica Tetraciclinelor (TC)

- ELIMINAREA
Tetraciclinele clasice se elimin n proporie de 50% pe cale renal i 40% prin fecale. Doxiciclina nu se elimin nici pe cale hepatic nici renal, ci se elimin lent prin retrodifuzie la nivelul colonului sub form de chelai inactivi, fr s influeneze semnificativ flora bacterian intestinal Doxiciclina nu se acumuleaz semnificativ n insuficiena hepatic i renal. Durata de aciune este relativ scurt pentru tetraciclinele clasice (T - 8 ore) i mai lung pentru doxiciclin i minociclin (T - 18 ore) ceea ce permite administrarea acestora din urm ntr-o singur doz zilnic.

Interaciuni medicamentoase ale tetraciclinelor (TC):

Antiacide ce conin aluminiu, calciu, magneziu Anticoagulantele Reduc absorbia tetraciclinelor

Rar, la unii pacieni tetraciclinele pot impune ajustarea dozelor de anticoagulant Nu se asociaz cu tetracicline deoarece acestea sunt bacteriostatice. Tetraciclinele pot reduce eficacitatea contraceptivelor orale

AnB bactericide degenerative

Contraceptive orale

Reacii adverse ale tetraciclinelor (TC) - 1. acumularea n dini i n oase - 2. iritante ale tubului digestiv - 3. pot favoriza dezvoltarea germenilor rezisteni la TC - Clostridium difficile colit pseudomembranoas - 4. hepatotoxice - 5. sindrom Fanconi (tubulopatie proximal) - 6. fototoxicitate

CLORAMFENICOLUL
- antibiotic produs de Streptomyces venezuelae, realizat actualmente prin sintez
SPECTRUL ANTIMICROBIAN
ASEMANATOR TETRACICLINELOR germeni Gram-pozitiv, Germeni Gram-negativ, Mycoplasme Rickettsii

NU ESTE ACTIV PE
CHLAMYDII P. AERUGINOSA

CLORAMFENICOLUL MECANISMUL DE ACIUNE

bacteriostastic prin inhibarea sintezei proteinelor microbiene datorit fixrii pe subunitatea 50S a ribozomilor bacterieni, cu interferarea formrii de noi lanuri peptidice. Fa de H. influenzae, N. meningitidis i Bacteroides cloramfenicolul poate avea efect bactericid.

Rezistena la cloramfenicol, care a aprut prin folosire ndelungat, este mediat plasmidic i se datoreaz n principal produciei de acetiltransferaz, o enzim bacterian ce inactiveaz antibioticul.

CLORAMFENICOLUL Indicaii
Utilizarea clinic este mult limitat n prezent datorit toxicitii sale mari i a faptului c s-au selecionat multe bacterii rezistente. are avantajul activitii asupra unor germeni rezisteni la alte antibiotice i al penetraiei bune n multe esuturi, n special n meninge i creier. Se utilizeaz n infecii grave, n care sensibilitatea agentului cauzal i/sau localizarea sa nu permit alte opiuni terapeutice. febr tifoid i alte salmoneloze meningite cu Haemophyllus influenzae abcesele cerebrale i encefalitele bacteriene, n special cu bacterii anaerobe (pentru c ptrunde foarte bine n LCR) Septicemii de origine abdominal sau genital (n special cu bacterii anaerobe Gram-negativ).

CLORAMFENICOLUL Farmacocinetica
Se absoarve rapid dup administrarea oral, n proporie de 75-90%. trece mai nti n limf i se concentreaz foarte mult n vasele limfatice i n ganglionii limfatici i abia dup aceea ajunge n snge => f util n tratamentul febrei tifoide (S typhi se multiplic n ganglionii limfatici). Distribuia tisular este foarte bun datorit liposolubilitii moleculei sale. Trece uor n sistemul nervos central i n lichidul cefalorahidian (LCR), unde realizeaz concentraii comparabile cu cele plasmatice. Este inactivat prin glucuronoconjugare hepatic, cu riscul creterii nivelului su plasmatic n afeciunile hepatice grave precum i la bolnavi cu imaturitate hepatic.

CLORAMFENICOLUL Farmacocinetica
Prin urin se elimin n proporie de 90% sub form inactiv i doar un procent mic sub form activ => cloramfenicolul este inactiv n infeciile urinare chiar dac acestea sunt produse de microbi asupra crora este activ pe antibiogram. Cloramfenicolul se administreaz n principal pe cale oral, n doze fracionate, pe o durat maxim de 14 zile Se poate administra i intravenos sau topic

CLORAMFENICOLUL Reacii adverse

1. REACII ADVERSE HEMATOLOGICE anemia aplastic, cu leucopenie i agranulocitoz, cu evoluie frecvent ireversibil cauz idiosincrazic, fenomenele fiind independente de doz i putndu-se dezvolta chiar dup un timp de la terminarea tratamentului. Exist i accidente hematopoietice benigne, de natur toxic, dependente de doz, manifestate prin anemie, leucopenie i trombocitopenie, efect datorat probabil inhibrii sintezei proteinelor mitocondriale la nivelul celulelor hematopoietice. 2. la bolnavii cu deficit de glucozo-6-fosfatdehidrogenaz cloramfenicolul poate produce anemie hemolitic sever. Mai pot aprea complicaii neuro-psihice de ordin toxic.

CLORAMFENICOLUL Reacii adverse

3. sindromul cenuiu (anorexie, vom, diaree, deshidratare, cianoz, letargie), care apare la nou-nscui, cel mai adesea dup 4 zile de tratament, n condiiile administrrii unor doze mari de cloramfenicol. Cauza - incapacitatea ficatului nou-nscutului de a inactiva cloramfenicolul prin glururonoconjugare si eliminarea renal redus a formei neconjugate.

4. reacii adverse la nivel digestiv manifestate prin grea, vom, diaree.

MACROLIDELE
AnB ce conin un inel lactonic alifatic de dimensiuni mari.

ERITROMICINA prototipul clasei

Macrolide de semisintez:

ROXITROMICINA, CLARITROMICINA, JOSAMICINA

Azalidele AZITROMICINA nrudite cu macrolidele

MACROLIDELE SPECTRUL ANTIMICROBIAN

Bacterii Gram-pozitiv aerobe
Streptococi Pneumococi bacilul tetanic bacilul crbunos Treponema pallidum coci Gram-negativ aerobi bacterii anaerobe.

Germeni rezisteni la peniciline Chlamydia M.Pneumoniae Helicobacter pylori Stafilococi, deoarece nu sunt distruse de penicilinaz.

MACROLIDELE Eritromicina mecanism de aciune

are proprieti bacteriostatice sau bactericide, n funcie de concentraia antibioticului i de specia microbian. Este activ i fa de germenii intracelulari, realiznd concentraii mari n macrofage i leucocitele polinucleare. Aciunea este optim la un pH alcalin, cnd predomin forma neionizat. Se fixeaz reversibil pe subunitatea ribozomial 50S i mpiedic sinteza proteinelor bacteriene. Procesul de fixare este competitiv pentru eritromicin, clindamicin i cloramfenicol, fapt ce poate determina interaciuni antagonice..

MACROLIDELE Eritromicina INDICAII

de prim alegere n: pneumonia cu Mycoplasma pneumoniae Legionelloza pneumonia cu Chlamydia trachomatis la sugar, forme grave de enterocolit cu Campylobacter jejuni n difterie, tuse convulsiv, eritrasm. este indicat ca o alternativ a penicilinei, la pacienii alergici la aceasta din urm, care sufer de infecii streptococice, pneumococice, stafilococice usoare, antrax, actinomicoz, sifilis recent, infecii cu Listeria monocytogenes. Dac se poate administra o penicilin, aceasta este de preferat eritromicinei deoarece penicilinele sunt bactericide, iar eritromicina poate fi mai frecvent cauz de reacii adverse. topic n terapia acneei vulgare.

MACROLIDELE Eritromicina - Farmacocinetica

Eritromicina are o biodisponibilitate relativ mic dup administrarea oral, care este redus de prezena alimentelor. se elimin prin bil i fecale, n concentraii mari. Se poate administra oral sau injectabil. Eritromicina poate prezenta interaciuni medicamentoase semnificative - inhib citocromul P450 i diminu procesul de metabolizare al unor medicamente asociate, cu creterea concentraiei lor plasmatice (teofilin, cafein, anticoagulante orale, digoxin, ergotamin, carbamazepin, triazolam).

MACROLIDELE Eritromicina Reacii adverse

fenomenele iritative digestive durere la locul injeciei tromboze dup adminstrare i.v. Administrarea intravenoas de doze mari de eritromicin poate afecta tranzitoriu auzul hepatita colestatic (poate mima o colecistit acut) Reacii alergice - mult mai rar dect la peniciline i sunt mult mai puin severe Interaciuni medicamentoase inhibitor cit P450 n asociere cu ergotamina i cu alte substane vasoconstrictoare, poate provoca ischemii grave. Asocierea cu terfenadina sau astemizolul (antihistaminice anti-H1) poate cauza uneori aritmii grave, n special torsada vrfurilor.

MACROLIDELE Claritromicina
Roxitromicina i claritromicina au un profil farmacologic superior datorit penetrabilitii ridicate n macrofage i leucocite, fapt ce le crete eficacitatea n infeciile cu Legionella sau Chlamydia. Au avantajul unei biodisponibiliti superioare eritromicinei dup administrarea oral i a unui timp de njumtire mai lung, fapt ce le permite administrarea n dou doze zilnice. n plus, sunt mai puin iritante gastric n comparaie cu eritromicina. Totui, speciile de streptococi i stafilococi rezistente la eritromicin sunt rezistente i la aceste dou macrolide de sintez. O alt indicaie a claritromicinei o reprezint terapia de eradicare a infeciilor cu Helicobacter pylori la bolnavii cu ulcer gastric sau duodenal. Schemele folosite variaz de obicei, asociindu-se unul sau mai multe chimioterapice antibacteriene cu antisecretorii gastrice.

MACROLIDELE Azitromicina
Azitromicina este mai activ dect eritromicina fa de chlamydii (n uretrita cu Chlamydia poate fi suficient o doza unic de 1 g),fa de H.influenzae, Legionella, Neisseria, Bordetella, Salmonella. Este mai puin activ fa de stafilococi i streptococi. biodisponibilitate bun dup administrarea oral, redus de alimentele administrate concomitent. Antiacidele i ntrzie absorbia i reduc nivelul concentraiilor serice maxime. Se acumuleaz n esuturi i n macrofage, de unde este eliberat lent (T1/2 = 60 ore). Doz unic / zi Se elimin n totalitate prin bil i doar ntr-o proporie mic urinar. Nu afecteaz funcia sistemului enzimatic al citocromului P450. Reaciile adverse care pot aprea sunt reprezentate de cefalee, ameeli, creterea enzimelor hepatice, icter colestatic, eritem cutanat sau angioedem.

LINCOSAMIDELE
lincomicin i clindamicin bacteriostatice prin inhibarea sintezei proteice bacteriene dup legare pe subunitatea ribozomal 50S pe un situs comun cu eritromicina. lincosamidele, eritromicina, dar i cloramfenicolul pot intra n competiie pentru acelai situs de fixare, deci nu se vor asocia rezistena la lincosamide este ncruciat cu cea la eritromicin Clindamicina este indicat pe cale oral sau injectabil n tratamentul infeciilor severe cu germeni anaerobi, Gram-pozitiv i Gram-negativ, n special cu Bacteroides fragilis. clindamicina trebuie considerat un antibiotic de rezerv deoarece favorizeaz suprainfecia cu tulpini de Clostridium difficile, dezvoltnd o colit pseudo-membranoas grav. Aceasta se poate trata cu vancomicin sau metronidazol.