Rezumat Claudiu Cobuz

UNIVERSITATEA DE MEDICIN I FARMACIE GR.T.
POPA FACULTATEA DE MEDICIN
UNIVERSITATEA DE MEDICIN I FARMACIE GR.T.POPA
Motto: Dac cineva avanseaz cu ncredere n directia visurilor sale, va cunoaste un succes neobsinuit n vremuri obisnuite. Henry David Thoreau
CONDUCTOR TIINIFIC,
PROF.UNIV.DR. GEORGETA DATCU
REZUMAT
TEZ DE DOCTORAT
CONDUCTOR TIINIFIC,
PROF.UNIV.DR. GEORGETA DATCU HIPERTENSIUNEA ARTERIAL N DIABETUL ZAHARAT TIP 1
CLAUDIU COBUZ
REZUMAT
DOCTORAND,
IAI DOCTORAT - 2010 TEZ DE
CUPRINS
INTRODUCERE ............................................................................................................1 CAPITOLUL I. Motivaia studiului......................................................................................1 CAPITOLUL II. Scopul i obiectivele cercetrii..................................................................2 CAPITOLUL III. Material i metod ...................................................................................3 CAPITOLUL IV. Date epidemiologice ................................................................................4 IV.1. Analiza descriptiv a lotului de studiu.....................................................................4 IV.2. Caracteristicele pacientului cu diabet zaharat tip 1 si HTA .....................................5 CAPITOLUL V. Tensiunea arterial n diabetul zaharat tip 1 ............................................ 10 V.1. Analiza parametrilor tensionali............................................................................... 10 V.2. Indexul diurn........................................................................................................... 14 V.3. Impactul hiperbaric (LOAD) sistolic, diastolic, total.............................................. 17 V.4. Index hipertensiv (PTE).......................................................................................... 19 V.5. Presiunea pulsului (PP)........................................................................................... 19 V.6. Hipertensiunea nocturn ......................................................................................... 20 V.7. Hipertensiunea de halat alb n diabetul zaharat tip 1............................................... 20 V.8. Hipertensiunea din perioada special ...................................................................... 21 CAPITOLULI VI. Aspecte corelaionale ale hipertensiunii arteriale n diabetul zaharat tip 1 ............................................................................................. 24 VI.1. Antecedente HTA, diabet ...................................................................................... 24 VI.2. Profilul metabolic al pacientului cu DZ tip 1 i hipertensiune arterial ................. 24 VI.3. Complicaii cronice specifice diabetului zaharat ................................................... 31 VI.4. Corelaia markeri clinici ai insulinorezistenei HTA n diabetul zaharat tip 1.... 34 CAPITOLUL VII. Analiza n dinamic a tensiunii arteriale vs. glicemie n diabetul zaharat tip 1........................................................................... 39 VII.1. Profilul glicemic................................................................................................... 39 VII.2. Corelaia TA vs. Glicemie n funcie de momentul msurrii .............................. 46 VII.3. Corelaia TA vs. hipoglicemie ............................................................................. 47 VII.4. Corelaia TA vs. hiperglicemie ............................................................................ 50 VII.5. Corelaia TA vs. amplitudinea creterii glicemice (pre/postprandial) .................. 52 CAPITOLUL VIII. Microalbuminuria factor de risc n diabetul zaharat tip 1................. 54 VIII.1. Evaluarea prezenei microalbuminuriei .............................................................. 54 VIII.2. Microalbuminuria i caracteristicile lotului ........................................................ 55 VIII.3. Microalbuminuria marker de risc pentru complicaiile cronice specifice diabetului zaharat tip 1 ....................................................................................... 58 VIII.4. Microalbuminuria marker pentru afectarea cardiovascular n DZ tip 1.......... 60 VIII.5. Microalbuminuria i metabolismul lipidic .......................................................... 61 VIII.6. Profilul tensional al pacienilor cu DZ tip 1 cu microalbuminurie i fr diagnostic anterior documentat de HTA............................................................. 62 VIII.7. Relaia dintre microalbuminurie i tensiunea arterial n diabetul zaharat tip 1. 63 CAPITOLUL IX. Profilul pacientului cu diabet zaharat tip 1 i HTA ................................ 66 CAPITOLUL X. Perspectivele pe care le deschide teza ..................................................... 67 CONCLUZII ....................................................................................................................... 68 BIBLIOGRAFIE................................................................................................................. 71
Hipertensiunea arterial n diabetul zaharat tip 1 - REZUMAT
INTRODUCERE
Hipertensiunea arterial n diabetul zaharat tip 1, subiect interdisciplinar, care intereseaz cardiologia i diabetologia, ramuri ale medicinii interne, este un concept de actualitate extrem, hipertensiunea arterial i diabetul zaharat fiind ntr-o cretere alarmant, necontrolat i cucerind practic lumea. Cunoaterea ct mai exact a cauzelor i mecanismelor hipertensiunii arteriale n diabetul zaharat tip 1 are importan practic decisiv, descifrarea lor constituind baza tratamentului antihipertensiv. Scopul acestei teze de doctorat este de a cerceta condiiile de apariie a hipertensiunii arteriale n diabetul zaharat tip 1, aspectul profilului tensional, factorii care influeneaz acest profil. Caracterul de noutate rezult din preocuparea de a gsi o corelaie ntre modificrile precoce ale profilului tensional al pacientului cu diabet zaharat tip 1 i aspectul profilului glicemic, care s contribuie la o mai bun cunoatere a istoriei naturale a bolii i a prognosticului, cu ameliorarea diagnosticului i a terapeuticii. Elementul de noutate este reprezentat de monitorizarea continu simultan a celor doi parametri: tensiunea arterial i glicemia, metod neutilizat pn n prezent n studiile clinice din Romnia.
CAPITOLUL I
Motivaia studiului
Caracterul de noutate rezult din preocuparea de a gsi o corelaie ntre modificrile precoce ale profilului tensional al pacientului cu diabet zaharat tip 1 i aspectul profilului glicemic, care s contribuie la o mai bun cunoatere a istoriei naturale a bolii i a prognosticului, cu ameliorarea diagnosticului i a terapeuticii. Unul dintre aspectele unice ale monitorizrii ambulatorii continue a TA este abilitatea de a nregistra variaiile diurne. Momentul diagnosticului hipertensiunii arteriale n diabetul zaharat tip 1 este dup mai muli ani de evoluie a bolii. Hipertensiunea arterial este de obicei secundar nefropatiei i afecteaz pn la 30% din cazuri. Momentul apariiei poate fi anticipat prin urmrirea modificrilor tensionale circadiene. Creterea tensiunii arteriale, la nceput numai a tensiunii arteriale sistolice, n timpul somnului, influeneaz circulaia glomerular, determinnd modificri hemodinamice intrarenale cu evoluie spre microalbuminurie i distrucie a structurii.[1] Un alt aspect cercetat n teza de doctorat este relaia dintre HTA i microalbuminurie n diabetul zaharat tip 1. Conexiunea microalbuminurie, hipertensiune arterial (HTA) diabet zaharat tip 1 rezult, mai ales n practica 1
medical, din concepia actual propus de Societatea European de Cardiologie care adug noiunea de risc total cardiovascular [2]. n diabetul zaharat tip 1, n primii ani de evoluie, este caracteristic prezena microalbuminuriei, a crei inciden medie (mai mare dup primii 5 ani de la diagnostic) este de 3-6% pe an [3] ajungnd astfel la o prevalen de 30-44% la 10 ani. Proteinuria clinic este rar n primii 10 ani de evoluie a diabetului zaharat tip 1, apoi incidena acesteia crete, atingnd un maximum de 2-3% pe an la 13-20 de ani de evoluie; dup mai mult de 20 de ani de durat a diabetului zaharat tip 1 incidena proteinuriei scade din nou, rmnnd n jurul unei valori de 0,5% pe an [4; 5]. Tensiunea arterial crete de obicei pe msur ce funcia renal se deterioreaz. Ocazional, pacienii cu diabet zaharat tip 1 pot avea valori tensionale crescute precoce n evoluia diabetului, date de o hipertensiune arterial esenial coincidental, dar pe msur ce se accentueaz microalbuminuria, tensiunea arterial crete cu aproximativ 2-5 mmHg pe an. Cea mai precoce modificare a tensiunii arteriale ambulatorii descris la pacienii diabetici normotensivi i normoalbuminurici este diminuarea scderii fiziologice a valorilor tensionale n cursul nopii, fenomen denumit non-dipper [6]. Elementul de noutate este reprezentat reprezentat de monitorizarea continu simultan a celor doi parametri: tensiunea arterial i glicemia, metod neutilizat pn n prezent n studiile clinice din Romnia. Rezultatele obinute vor demonstra efectele modificrile glicemice circadiene, hipo i hiperglicemia asupra ale valorilor tensionale cu importante consecine asupra stresului hemodinamic. Monitorizarea ABPM i CGMS contureaz profilul tensional i glicemic n diabetul zahart tip 1, cu avantaje nete fa de msurarea intermitent a tensiunii arteriale i a glicemiei, oferind premisele pentru o intervenie terapeutic adecvat.
CAPITOLUL II
Scopul i obiectivele cercetrii
n contextul acestor caracteristici ale hipertensiunii arteriale n diabetul zaharat tip 1, principalele obiective al acestui studiu sunt de a analiza profilul tensional al pacientului cu diabet zaharat tip 1 cu vechime de cel puin 5 ani i de a stabili influena factorilor metabolici asupra acestuia, analiza profilul tensional i aspectul profilului glicemic, pentru a identifica corelaiile dintre tensiunea arterial i glicemie la monitorizarea pe 24 ore, att n ceea ce privete vechimea bolii, ct i modificrile tensionale n contextul episoadelor hipo i hiperglicemice, care este prevalena microalbuminuriei la aceast categorie de pacieni, pentru a identifica corelaiile dintre tensiunea arterial i prezena microalbuminuriei i care factori sunt relevani pentru riscul de apariie i progresie a microalbuminuriei n diabetul zaharat tip 1. Obiectivul final este stabilirea profilului pacientului cu diabet zaharat tip 1 i hipertensiune arterial. 2
Tabelul 1. Obiectivele cercetrii Obiectivele cercetrii determinarea aspectului profilului tensional la pacientul cu diabet zaharat de tip 1; stabilirea corelaiei ntre parametrii tensiunii arteriale i glicemie; influena caracteristicelor metabolice asupra profilului tensional n diabetul zaharat tip 1 modificrile tensionale n timpul episoadelor hipo, hiperglicemice; determinarea prevalenei microalbuminuriei n diabetul zaharat tip 1 cu vechime mai mare de 5 ani; stabilirea corelaiei dintre tensiunea arterial msurat obiectiv cu ABPM (Ambulatory blood pressure monitoring) i prezena microalbuminuriei; care factori sunt relevani pentru riscul de apariie i progresie a microalbuminuriei n diabetul zaharat tip 1; profilul pacientului cu diabet zaharat tip 1 i hipertensiune arterial.
CAPITOLUL IV
Date epidemiologice
IV.1. Analiza descriptiv a lotului de studiu Lotul de studiu a cuprins 351 pacieni cu diabet zaharat tip 1. Repartiia cazurilor n funcie de vrst evideniaz o pondere mare a cazurilor cu vrste cuprinse ntre 30 i 60ani. Vrsta minim a pacienilor din lotul de studiu a fost de 18ani iar valoarea maxim a vrstei a fost de 65 ani. Valorile vrstelor din lotul analizat prezint o distribuie omogen. Vrsta n funcie de sexul pacienilor evideniaz valori minime mai mici la persoanele de sex feminin (60ani). Vrsta medie n lotul de studiu prezint diferene semnificative n funcie de sexul pacienilor, att statistica F (F=11.72) ct i nivelul de semnificaie al testului susin aceast concluzie (p=0.0007, 95%CI), aceasta fiind de 42.7 ani10.8SD pentru pacienii de sex masculin i de 38.6 ani11.4SD pentru pacienii de sex feminin. Valoare minim a vrstei pacienilor a fost de 18ani i maxim de 65 ani. Frecvena sexului masculin a fost de 54.99%. Repartiia cazurilor n funcie de sexul pacienilor a fost omogen. n lotul studiat frecvena cazurilor din mediu urban (214 cazuri 60.97%) a fost semnificativ mai mare comparativ cu frecvena cazurilor din mediul rural (137 cazuri 39.03%). Vechimea diabetului zaharat prezint o frecven maxim pentru intervalul 5-20ani, n lotul de studiu valoare maxim nregistrat fiind de 51 ani. Valoarea medie a vechimii diabetului a fost de 15.7 ani (15.78.8SD) prezentnd valori minime de 5 ani i maxime de 51 ani. Intervalul cuartilic (50%) indic faptul c 50% dintre pacieni au prezentat o vechime a diabetului de pan in 15 ani (Q50=15ani). Cei mai muli pacieni cu diabet zaharat tip 1 au o vechime a bolii ntre 5 i 10 ani (33,3%), intervalul cuartilic Q75 evideniaz c 75% dintre pacieni au avut o vechime a diabetului de pn n 21 ani. Ulterior numrul pacienilor scade progresiv, odat cu creterea vechimii bolii. Acest fapt se poate explica prin creterea mortalitii datorit complicaiile cronice ale diabetului, care se tie c apar i se agraveaz odat cu creterea duratei bolii. Principala cauz de deces a pacienilor cu diabet zaharat tip 1 este legat de complicaiile microangioptice, n special insuficiena renal terminal, determinat de nefropatia diabetic [7]. Romnia se caracterizeaz printre rile cu europene cu cea mai mic inciden a diabetului zaharat tip 1. Indiferent de vrsta la debutul bolii, sperana de via este 4
CAPITOLUL III
Material i metod
n studiu au fost inclui pacieni cunoscui cu diabet zaharat tip 1, cu o vechime a bolii de cel puin 5 ani, aflai n evidena Centrelor de Diabet, Nutriie i Boli Metabolice Iai i Suceava. Criteriile de excludere au fost hipertensiunea arterial secundar nondiabetic, complicaii ale diabetului sau hipertensiunii care contraindic utilizarea monitoarelor de glicemie sau tensiune, refuzul pacientului. (tabel) Tabelul 2. Selecia pacienilor Criterii de includere Criterii de excludere diagnostic de diabet zaharat tip 1 cu hipertensiunea arterial o vechime de cel puin 5 ani nondiabetic refuzul pacientului Toti pacienii au fost evaluai din punct de vedere tensional prin monitorizare continu a tensiunii arteriale. Un sublot de 112 pacieni au fost monitorizai simultan tensionall i glicemic (prin monitorizare glicemic continu), timp de 24 ore, pentru a verifica dac pattern-ul tensional este reproductibil i influenat de controlul glicemic.

HTA
redus cu cel puin 15 ani. Factori de pronostic negativ ai mortalitii sunt prezena complicaiilor cronice, durata de evoluie a diabetului zaharat, sedentarismul, consumul de alcool, i debutul la pubertate al diabetului [8]. n diabetul zaharat, hemoglobina glicozilat este considerat, de peste 20 ani, standardul de aur pentru aprecierea hiperglicemiei cronice. Determinarea acestui parametru este util nu att pentru diagnosticarea diabetului zaharat, ci pentru aprecierea controlului metabolic de durat al pacientului. n funcie de controlul glicemic de durat, exprimat prin hemoglobina glicozilat (HbA1c), pacienii cu diabet zaharat tip 1 au prezentat: valori sub 7% (expresie a unui control glicemic bun); valori peste 7% (expresia a dezechilibrului metabolic). Lotul de studiu a cuprins un numr semnificativ de cazuri ce prezentau diabet zaharat tip 1 dezechilibrat 84.62% (297 cazuri). Asocierea strns cu riscul complicaiilor pe termen lung, evideniate n studii epidemiologice i clinice a impus stabilirea unor valori int specifice, cu scopul de a preveni sau ntrzia apariia complicaiilor cronice. Studiul DCCT a demonstrat c tratamentul intensificat al hiperglicemiei i reducerea nivelului HbA1c are importante efecte benefice n reducerea riscului de apariie a complicaiilor cronice specifice [9]. Pacienii din lotul de studiu au prezentat, n majoritate, insulinoterapie n schem intensificat (89.5 %). Concluziile DCCT au stabilit beneficiile terapiei intensive insulinice pentru normalizarea valorilor glicemice [10]. Pentru a ntrzia complicaiile microvasculare i neurologice, aceast terapie a fost recomandat pentru toi pacienii cu DZ tip 1. Din pcate, frecvena i severitatea episoadelor hipoglicemice este crescut n acest regim terapeutic. Indicele de mas corporal prezint o distribuie omogen n lotul studiat, frecvena maxim a cazurilor este ntlnit pentru intervalul valorilor ale IMC de [22-26]. Obezitatea este definit de anumii indicii antropometrici, cum ar fi indicele de mas corporal (IMC), circumferina abdominal, indicele abdominofesier. Dintre acetia, IMC este indicatorul cel mai des utilizat, dar nu ofer informaii cu privire la distribuia esutului adipos. Modulul de distribuie a esutului gras a fost remarcat a fi un factor determinant al riscului de boli cardiovasculare . Acumularea de grsime n regiunea abdominal se coreleaz cu un risc crescut de bolilor cardiovasculare [11]. Prin urmare, indicii antropometrici sunt tot mai folosii n cercetare i clinic. Exist date n literatur care asociaz prezena obezitii abdominale, ca element sugestiv pentru insulinorezisten, cu prezena patologiei cardiovasculare la pacientul cu diabet zaharat tip 1 [12]. IV.2. Caracteristicele pacientului cu diabet zaharat tip 1 si HTA: Prevalena HTA n lotul studiat Frecvena cazurilor ce prezint HTA n lotul studiat a fost de 33.9% (119 cazuri). n lotul analizat o parte dintre pacienii cu diabet zaharat tip 1 au fost diagnosticai cu HTA pe parcursul monitorizrii n studiu, acetia neurmnd un tratament pentru HTA anterior acestui moment. 5
Prezenta, 33.90%
Absenta, 66.10%
Fig.1. Repartiia cazurilor n funcie de HTA
Cu HTA, 33.9% Fr HTA, 66.1%
HTA sub tratament, 30.5%
HTA fr tratament , 3.4%
Cu HTA
Fr HTA
HTA sub tratament
HTA fr tratament
Fig.2. Repartiia cazurilor n funcie de HTA (cu/fr tratament) Momentul diagnosticului hipertensiunii arteriale n diabetul zaharat tip 1 este dup mai muli ani de evoluie a bolii. Hipertensiunea arterial este de obicei secundar nefropatiei i afecteaz pn la 30% din cazuri. Momentul apariiei poate fi anticipat prin urmrirea modificrilor tensionale circadiene. O cretere a tensiunii arteriale sistolice nocturne se pare c este prima manifestare detectabil a tulburrilor de reglare a tensiunii arteriale n diabetul zaharat tip 1. Asocierea la diabetul zaharat tip 1 a tensiunii arteriale agraveaz prognosticul acestor pacieni i crete rata mortalitii, scurtnd durata vieii i , de aceea, un mijloc esenial de ameliorare al prognosticului, egal ca importan cu un bun control glicemic, este reducerea la ct mai muli pacieni a valorilor tensiunii arteriale sub 130/80 mmHg [13]. Vrsta pacienilor cu diabet zaharat tip 1 i HTA Valoarea medie a vrstei pacienilor cu diabet zaharat tip 1 i HTA a fost de 46.3 ani prezentnd valori minime de 18 ani i maxime de 60ani, iar n cazul absenei HTA s-au regsit aceleai valori minime ns valorile maxime au fost mai mari (65ani). n cazul primului grup (cu HTA) 75% dintre pacieni au prezentat valori ale vrstei de pn n 53ani, iar al doilea grup (fr HTA) de pn n 47ani. Analiza vrstei n funcie de HTA evideniaz valori ale vrstei semnificativ mai mari (F=47.07, p<<0.05, 95%CI) n lotul pacienilor cu diabet zaharat tip 1 i hipertensiune arterial (46.3ani9.9SD) comparativ cu valorile medii ale vrstei pacienilor fr hipertensiune arterial (38.1ani10.9SD). 6
Ocazional, pacienii cu diabet zaharat tip 1 pot avea valori tensionale crescute precoce n evoluia diabetului, date de o hipertensiune arterial esenial coincidental, dar o cretere n timp a tensiunii arteriale la orice pacient trebuie s alerteze asupra prezenei unei posibile boli renale. Pe msur ce se accentueaz microalbuminuria, tensiunea arterial crete cu aproximativ 2-5 mmHg pe an [14]. Pentru a rspunde la aceast ntrebare este important de studiat prevalena HTA la pacienii cu diabet zaharat tip 1 cu o vechime mic a bolii. Chiar dac apare o cretere a tensiunii sistolice diurne cu 9 mmHg, experiena clinic indic n realitate o cretere mic. Sunt posibile dou explicaii: 1. reducerea scderii nocturne a tensiunii arteriale este un indicator de HTA secundar, chiar n absena microalbuminuriei, deoarece oscilaia circadian a tensiunii arteriale este absent n HTA secundar nefropatiei diabetice; [15] 2. reducerea dipping-ului nocturn este un semn precoce al neuropatiei diabetice. n lotul studiat vrsta se coreleaz pozitiv cu apariia HTA, contribuind prin vechimea diabetului zaharat tip 1, dar momentul apariiei poate fi anticipat prin urmrirea modificrilor tensionale circadiene. O cretere a tensiunii arteriale sistolice nocturne se pare c este prima manifestare detectabil a tulburrilor de reglare a tensiunii arteriale n diabetul zaharat tip 1 i poate avea un rol cheie n depistarea precoce a complicaiilor microvasculare specific [16]. Cu ct pacientul este mai tnr atunci cnd hipertensiunea arterial este descoperit, cu att sperana de via este mai mic dac hipertensiunea arterial rmne netratat.
Sexul pacienilor cu diabet zaharat tip 1 n funcie HTA
Repartiia cazurilor n funcie de sexul pacienilor i prezena HTA indic o frecven a HTA de 30.4% la pacienii de sex feminin i 36.8% la pacienii de sex masculin. Se observ o pondere mai mare a procentului de brbai pentru prezena HTA. Rezultatele sunt asemntoare cu datele din literatur, care demonstreaz c pacienii cu diabet zaharat tip 1, de sex masculin, au un risc crescut de apariie HTA [17]. Pentru toate vrstele i pentru toate rasele, femeile cu hipertensiune evolueaz mai bine dect brbaii i prevalena hipertensiunii la femeile n premenopauz este substanial mai mic dect cea a brbailor de aceeai vrst sau a femeilor n postmenopauz. Totui, femeile hipertensive, ca i brbaii, prezint acelai risc relativ al unui eveniment cardiovascular morbid, comparativ cu femeile normotensive. Rezultatele testului neparametric Chi-ptrat (Pearson) demonstreaz absena unei asocieri semnificative ntre sexul pacienilor i HTA (2=1.59, p=0.207, p>>0.05, 95%CI). Riscul prezenei HTA la pacienii cu diabet zaharat de sex masculin este de 1.33 ori mai mare comparativ cu riscul prezenei HTA la pacienii cu diabet zaharat de sex feminin.
Mediul de provenien. Frecvena cazurilor din mediul urban ce prezint HTA este uor mai ridicat (35.05%) comparativ cu frecvena cazurilor cu diabet zaharat tip 1 i
Vechimea diabetului zaharat tip 1 vs. HTA Valoarea medie a vechimii diabetului zaharat n cazul prezenei HTA a fost de 18.8ani prezentnd valori minime de 5ani i maxime de 51ani, iar n cazul absenei HTA s-au regsit aceleai valori minime ns valorile maxime au fost mai mici (45ani). n cazul primului grup (cu HTA) 75% dintre pacieni au prezentat valori ale vechimii DZ de pn n 24ani, iar al doilea grup (fr HTA) de pn n 19ani. Analiza vechimii diabetului zaharat n funcie de HTA evideniaz valori semnificativ mai mari la pacienii cu HTA (F=23.67, p=0.000002, 95%CI (18.8ani9.7SD) comparativ cu valorile medii ale vechimii diabetului zaharat a pacienilor fr hipertensiune arterial (14.1ani7.9SD). Rezultatele obinute sunt asemntoare datelor din literatur, care n cazul diabetului zaharat tip 1, indic o prevalena HTA mic (aproximativ 5%) dup 10 ani de evoluie a bolii, de 33% dup 20 de ani i de 70% dup 40 ani. n prezena nefropatiei diabetice, HTA este prezent la 75-85% dintre cazuri. Din cellalt punct de vedere, hipertensiunea arterial reflect adesea debutul unei nefropatii (ntre 10 i 30 % din pacienii cu istoric de peste 10 ani) [18]. HTA n diabetul zaharat tip 1 i controlul glicemic de durat (HbA1c) Rezultatele obinute n studiul corelrii controlului glicemic cu prezena HTA evideniaz absena unei asocieri semnificative, remarcndu-se ns o frecven mai mare a cazurilor cu HTA i diabet zaharat tip 1 dezechilibrat (92.44%), comparativ cu frecvena cazurilor cu HTA i diabet zaharat bine controlat (7.56%).
HTA vs. controlul glicemic
DZ dezechilibrat DZ echilibrat
Fr HTA
19.40% 80.60%
Cu HTA
92.44%
7.56%
-10%
10%
30%
50%
70%
90%
Fig.3. HTA vs. controlul glicemic al diabetului zaharat Rezultatele testului neparametric Chi-ptrat (Pearson) demonstreaz prezena unei asocieri semnificative ntre controlul diabetului pacienilor i HTA (2=8.46, p=0.03628, p>>0.05, 95%CI). Riscul prezenei HTA n diabetul zaharat dezechilibrat este de 2.9 ori mai mare (OR=2.94, RR=2.22 95%CI). Se constat o diferen a valorilor HbA1c la cazurile ce prezint HTA ce este sub tratament (MHbA1c=8.93) comparativ cu valorile nregistrate la cazurile ce nu se tiau cu HTA i care nu urmau un tratament n acest sens (MHbA1c=9.49). Rezultatele studiului sugereaz c prezena HTA este influenat de nivelul hemoglobinei glicate. Controlul metabolic precar accelereaz progresia bolii renale la pacienii cu DZ tip 1, grbind evoluia spre nefropatie i HTA. Mai 8
HTA din mediul rural (32.12%). Riscul de apariie a HTA la pacienii cu diabet zaharat tip 1 din mediul urban este de 1.14 ori mai mare (OR=1.14). Valoarea raportului de ans indic un risc nesemnificativ. n lotul studiat HTA a fost mai frecvent la pacienii din mediul urban, aceste date sugernd rolului stresului psihic i sistemului nervos n producerea bolii hipertensive. 7
multe studii au constatat o rat de declin a funciei renale mai crescut la pacienii non dipper comparativ cu lotul de control: 7,9 ml/min/an vs. 2,9 ml/min/an [19]. HTA n diabetul zaharat tip 1 i insulinoterapia Rezultatele monitorizrii continue a TA au fost diferite la pacienii cu DZ tip 1 care au primit tratament intensiv fa de cei cu terapie convenional cu insulin. Analiza neparametric n funcie de schema de insulinoterapie i prezena HTA evideniaz un risc de 7.5 ori mai mare de apariia a HTA n cazul insulinoterapiei convenionale comparativ cu insulinoterapia intensificat (RR=7.56, OR=9.56). Concluziile DCCT au stabilit beneficiile terapiei intensive insulinice pentru normalizarea valorilor glicemice (DCCT) [10]. Din alt punct de vedere, multe studii au demonstrat c nu exist corelaii semnificativ statistic ntre hiperinsulinemie i creterea TA. Peters i colaboratorii au demonstrat c pacienii cu DZ tip 1 pot prezenta valori tensionale nocturne crescute, dar aceast cretere nu este legat de hiperinsulinemie, ci de creterea catecolaminelor serice [20]. Tratamentul HTA clase de medicamente Analiza tratamentului la cei 119 pacieni cu diabet zaharat tip 1 i HTA evideniaz predominana medicamentelor cu efect de blocare a axului reninangiotensin-aldosteron.
Tratament
75.63%
Inhibitor al enzimei de conversie Betablocant Diuretic Blocant calcic HTA (netratat) Sartan
CAPITOLUL V
Tensiunea arterial n diabetul zaharat tip 1
V.1. Analiza parametrilor tensionali Tensiunea sistolic nocturn prezint valori semnificativ mai mici comparativ cu tensiunea sistolic diurn, aspecte ce reies din analiza indicatorilor statistici. n perioada diurn valorile tensiunii diastolice cresc semnificativ atingnd maxime de 130 mmHg. Valorile tensiunii medii ating maxime de pn la 147 mmHg n perioada diurn i 129 mmHg n perioada nocturn. Testul ANOVA aplicat valorilor tensionale pentru compararea valorilor nocturne cu cele diurne indic prezena diferenelor semnificative la nivelul tuturor parametrilor tensionali, aspect evideniat de valoare mare a statisticii F i valoarea mic a nivelului de semnificaie a testului comparativ cu valoarea de referin corespunztoare unui interval de ncredere de 95% (p<<0.05, 95%CI). Ritmul circadian caracteristic al TA este reprezentat de creterea tensional n cursul zilei, urmat de scdere pe parcursul nopii. Valorile cele mai mici sunt ntre orele 12 3 a.m., media scderii nocturne a TA variind ntre 5-15% n funcie de gradul activitii zilnice. Acest comportament definete statusul de dipper sau dipping nocturn. Scderea nocturn a TA este legat de variaia stimulrii simpatice. Aceast stimulare este mai crescut la trezire, astfel se explic comportamentul normal circadian al TA de cretere gradat spre valorile diurne. De altfel aceast perioad se coreleaz cu creterea incidenei evenimentelor cardiovasculare, cu creterea catecolaminelor plasmatice i a agregabilitii plachetare. Parametrii monitorizrii tensionale n funcie de statusul hipertensivi/nonhipertensivi Frecvena cardiac nocturn a fost crescut la grupul pacienilor hipertensivi. Un profil anormal al TA nocturne este descris n funcie de raportul TA nocturn/diurn. Ca marker al progresiei spre microalbuminuriei profilul normal tensional nocturn are o valoare predictiv negativ de 84-91%, indicnd un risc sczut. Este important de determinat dac HTA nocturn apare naintea microalbuminuriei sau simultan n vederea stabilirii riscului progresiei nefropatiei, tiind c aceast boal este influenat de valorile tensionale mai mult dect de valorile glicemiei [23].
28.57% 20.17% 10.08% Inhibitor al 7.56% Betablocant Diuretic 5.04% Blocant calcic HTA (netratat) Sartan Diet 12.61%
Fig.4. Repartiia cazurilor n funcie de tratamentul HTA Tratamentul antihipertensiv agresiv ncetinete progresia bolii renale, unele clase terapeutice avnd efect de stopare/reversibilitate a nefropatiei; este bine documentat n literatura medical rolul nefroprotector pe care l au blocantele sistemului renin-angiotensin-aldosteron (inhibitorii enzimei de conversie, sartanii i, mai nou, spironolactona), printr-un efect combinat de reducere a tensiunii arteriale, a tonusului arteriolei eferente i a inflamaiei [21]. Inhibitorii enzimei de conversie a angiotensinei sunt, n prezent, medicaia de elecie pentru tratamentul hipertensiunii arteriale la pacienii cu diabet zaharat tip 1 i pentru ntrzierea declinului funciei renale n nefropatia diabetic. La pacienii cu nefropatie diabetic, administrarea de inhibitori ai enzimei de conversie a angiotensinei determin scderea presiunii n capilarele glomerulare prin vasodilataia arteriolei eferente i reduce astfel eliminrile urinare de albumin [22]. 9
10

Categ. Box & Whisker Plot: TA sistolica

Plot of Means and Conf. Intervals (95.00%) TENSIUNEA DIASTOLICA DIURNA 84 82
Categ. Box & Whisker Plot:
TA diastolica
nocturn: F(1, 945) = 35.0553, p = 0.00000; diurn: F(1,3695) = 63.2679, p = 0.00000; 150
nocturn: F(1,945) = 32.9631, p = 0.00000 diurn: F(1,3695) = 49.8166, p = 0.0000 95 90
140
85 80
125.0
130 TA sistolica
77.31 74.62 68.69 64.42
114.4 110 108.2
70 65 60
Values means diastolic
120
TA diastolica
120.6
75
80 78 76 74 72 70 68 66
6 6.15 6.3 6.45 7 7.15 7.3 7.45 8 8.15 8.3 8.45 9 9.15 9.3 9.45 10 10.15 10.3 10.45 11 11.15 11.3 11.45 12 12.15 12.3 12.45 13 13.15 13.3 13.45 14 14.15 14.3 14.45 15 15.15 15.3 15.45 16 16.15 16.3 16.45 17 17.15 17.3 17.45 18 18.15 18.3 18.45 19 19.15 19.3 19.45 20 20.15 20.3 20.45 21 21.15 21.3 21.45 22
100
55
90 fara HTA cu HTA fara HTA DIURN
TA medie
cu HTA
Mean MeanSE MeanSD
50 fara HT A cu HTA fara HT A DIURN

Frecv enta cardiaca
cu HTA
Mean MeanSE MeanSD
NOCTURN
NOCT URN
nocturn: F(1,945) = 25.3423, p = 0.00000 diurn: F(1,3695) = 35.0245, p = 0.00000 110 105 100 95 90 TA medie 85 80.86 80 75 70 65 fara HTA cu HTA fara HTA DIURN cu HTA NOCTURN Mean MeanSE MeanSD 84.86 94.26 91.89
Frecventa cardiaca 100 95 90 85 80 75 70 65 60 55 50 65.30
nocturn: F(1,945) = 20.7976, p = 0.00001 diurn: F(1,3695) = 0.0947, p = 0.7582
Fara HTA Cu HTA
79.73
79.59
ORA
68.70
Fig.7. Valorile medii ale tensiunii diastolice diurne n funcie de momentul msurrii
Plot of Means and Conf. Intervals (95.00%) TENSIUNEA ARTERIALA MEDIE - diurna
Mean MeanSE MeanSD
102 100 98 96 Values 94 92 90 88 86 84

6 6.15 6.3 6.45 7 7.15 7.3 7.45 8 8.15 8.3 8.45 9 9.15 9.3 9.45 10 10.15 10.3 10.45 11 11.15 11.3 11.45 12 12.15 12.3 12.45 13 13.15 13.3 13.45 14 14.15 14.3 14.45 15 15.15 15.3 15.45 16 16.15 16.3 16.45 17 17.15 17.3 17.45 18 18.15 18.3 18.45 19 19.15 19.3 19.45 20 20.15 20.3 20.45 21 21.15 21.3 21.45 22
fara HTA
cu HTA
fara HTA DIURN
cu HTA
NOCTURN
Fig.5. Valorile medii ale TAS, TAD, frecvenei cardiace n funcie de momentul msurrii (cu HTA/fr HTA)
Evaluarea n dinamic a tensiunii arteriale diurne Tensiunea arterial sistolic prezint modificri semnificative n intervalul diurn (ora 6.00 ora 22.00).
Plot of Means and Conf. Intervals (95.00%) TENSIUNEA SISTOLICA DIURNA 136 134 132 130 Values means systolic 128 126 124 122 120 118 116 114 112 110
6 6.15 6.3 6.45 7 7.15 7.3 7.45 8 8.15 8.3 8.45 9 9.15 9.3 9.45 10 10.15 10.3 10.45 11 11.15 11.3 11.45 12 12.15 12.3 12.45 13 13.15 13.3 13.45 14 14.15 14.3 14.45 15 15.15 15.3 15.45 16 16.15 16.3 16.45 17 17.15 17.3 17.45 18 18.15 18.3 18.45 19 19.15 19.3 19.45 20 20.15 20.3 20.45 21 21.15 21.3 21.45 22
Fara HTA Cu HTA
ORA
Fig.8. Valorile medii ale tensiunii arteriale medii diurne n funcie de momentul msurrii (cu HTA/fr HTA)
ORA
FARA HTA CU HTA
Fig.6. Valorile medii ale TAS diurne n funcie momentul msurrii 11
Analiza statistic a relevat faptul c exist variaii semnificative statistice pe parcursul perioadei diurne (active) att pentru tensiunea arterial sistolic, ct i pentru tensiunea arterial diastolic i medie. Se constat valori tensionale crescute n primele ore ale dimineii, cu increment mai accentuat n cazul pacienilor cu HTA. Este cunoscut faptul c infarctul miocardic i accidentul vascular cerebral sunt mai frecvente n primele ore ale dimineii. n lotul studiat valori tensionale crescute au fost nregistrate n intervalul orar 5 9. 12

Plot of Means and Conf. Intervals (95.00%) FRECVENTA CARDIACA DIURNA

Plot of Means and Conf. Intervals (95.00%) Tensiunea arteriala sistolica 135 nocturna
90 88 86 84 82 80 Values 78 76 74 72 70 68 66 64 1 6 11 16 21 26 31 36 41 46 51 56 61 ORA Fara HTA Cu HTA

105 100
23 0 1 2 3 4 22.15 22.45 23.15 23.45 22.3 23.3 0.3 1.3 2.3 3.3 4.3 5 5.3
130 125 120 115 110
Values
ORA
Fig.9. Valorile medii ale frecvenei cardiace diurne n funcie de momentul msurrii
Fig.10. Valorile medii ale TAS nocturne n funcie momentul msurrii vs. prezena /absena HTA
Frecvena cardiac diurn nu a prezentat diferene semnificativ statistic n funcie de statusul hipertensiv / nonhipertensivi. Neuropatia diabetic autonom este o complicaie tardiv i un factor de risc important pentru mortalitate. Maser i colaboratorii a demonstrat o corelaie puternic ntre neuropatia autonom cardiac i creterea riscului de mortalitate [24]. Prevalena neuropatiei autonome cardiace printre pacienii cu diabet zaharat tip 1 cu o vechime de cel puin 10 ani este crescut. Magnitudinea fluctuaiilor frecvenei cardiace este modulat de sistemul nervos autonom. Variabilitatea frecvenei cardiace este considerat cel mai precoce indicator pentru disfuncia cardiac autonom [25]. n populaia general, ritmul circadian al balanei simpatovagale este reprezentat de o predominan simpatic pe parcursul zilei i o predominan parasimpatic pe parcursul nopii. Hjalmarson a demonstrat c variaia diurn este alterat la pacienii cu diabet zaharat tip 1 care au suferit infarct miocardic, demonstrnd o scdere n cursul dimineii i un procent ridicat n cursul serii [26]. Prevenia total a neuropatiei autonome la pacientul diabetic nu este posibil [27]. Indici ca variabilitatea frecvenei cardiace pot evalua i caracteriza variaia n activitatea simpatic i parasimpatic. Astfel, detecia precoce a disfunciei autonome i utilizarea unei metode adecvate de abordare pentru a mbunti alterarea sistemului nervos autonom, este de importan vital. Deoarece disfuncia autonom cardiac este asociat cu creterea mortalitii, strategii terapeutice care s ncetineasc progresia i s reduc frecvena cardiac (alfa sau betablocante i agoniti parasimpatici) pot reprezenta soluia. Evaluarea n dinamic a tensiunii arteriale nocturne Tensiunea arterial sistolic nocturn Se remarc faptul c tensiunea sistolic nocturn prezint o evoluie descresctoare semnificativ, aspect evideniat de evoluia curbei privind valorile medii ale tensiunii sistolice n perioada nocturn. Scderea semnificativ are loc n prima parte a intervalului 22.00h-0.00h. 13
Tensiunea diastolic nocturn Se remarc faptul c tensiunea diastolic nocturn prezint o evoluie descresctoare parial semnificativ, aspect evideniat de evoluia curbei privind valorile medii ale tensiunii diastolice n perioada nocturn. Scderea semnificativ are loc n prima parte a intervalului 22.00h-22.45h, valori ce sunt semnificativ mai ridicate comparativ cu valorile nregistrate dup ora 23.00h. Se mai remarc de asemenea faptul c dup ora 5.00h dimineaa valorile tensiunii diastolice tind s creasc uor.
Plot of Means and Conf. Intervals (95.00%) Tensiunea arteriala diastolica nocturna 80 78 76 74 72 Values 70 68 66 64 62 60 0.3 1.3 2.3 3.3 4.3 22.3 22.15 22.45 23.15 23.3 23.45 5.3 0 1 2 3 4 23 5 Fara HTA Cu HTA
ORA
Fig.11. Valorile medii ale TAD nocturne n funcie momentul msurrii vs. prezena /absena HTA
Tensiunea medie nocturn Tensiunea arterial medie rmne aproximativ constant ncepnd cu ora 23.00h pn la ora 5.00h. Modificri semnificative ale valorilor tensiunii medii 14
sunt semnalate n intervalul 22.00h-23.00h comparativ cu celelalte valori i de asemenea ntre valorile cuprinse n intervalul 23.00h-5.00h i cele nregistrate dup ora 5.00h. Tabelul urmtor (analiz n pereche - analiz Post-hoc) evideniaz clar momentele de timp ntre care apar diferene semnificative pe parcursul intervalului nocturn studiat.
Plot of Means and Conf. Intervals (95.00%) Tensiunea arteriala medie nocturna 96 94 92 90 88 Values 86
avea un rol cheie n depistarea nefropatiei diabetice. Creterea TA, la nceput numai a TAS, n timpul somnului influeneaz circulaia glomerular determinnd modificri hemodinamice intrarenale cu evoluie spre microalbuminurie i distrucie a structurii [28]. Dac creterea tensional nocturn, manifestat ca HTA nocturn determin microalbuminurie, aceast observaie este util ca un marker potenial al nefropatiei i poate furniza un raionament pentru tratamentul persoanelor susceptibile naintea instalrii microalbuminuriei. Frecvena cardiac nocturn Frecvena cardiac nocturn prezint modificri semnificative pe perioada nocturn
Pl ot of Means and Conf. Intervals (95.00%) Frecventa cardi aca nocturna 80
84 82 80 78 76 22.15 22.45 23.15 23.45 0.3 1.3 2.3 3.3 4.3 5.3 Fara HTA Cu HTA
Values
78 76 74 72 70 68 66 64 62 60 Fara HT A Cu HT A
ORA
Fig.12. Valorile medii ale tensiunii arteriale medii nocturne n funcie momentul msurrii vs.prezena /absena HTA
La evaluarea iniial Tad medie nocturn i diurn i Tas medie nocturn a fost semnificativ mai mare n grupul pacieniilor cu hipertensiune arterial. Un profil anormal al TA nocturne este descris n funcie de raportul TA nocturn/diurn. Ca marker al progresiei spre microalbuminuriei profilul normal tensional nocturn are o valoare predictiv negativ de 84-91%, indicnd un risc sczut. Este important de determinat dac HTA nocturn apare naintea microalbuminuriei sau simultan n vederea stabilirii riscului progresiei nefropatiei, tiind c aceast boal este influenat de valorile tensionale mai mult dect de valorile glicemiei [23]. ntr-un studiu publicat n 2002, Lurbe i colab. au demonstrat c la pacieni cu DZ tip 1 cu cretere a tensiunii arteriale sistolice nocturne se observ o predispoziie spre microalbuminurie. n contrast la pacienii cu scdere tensional normal n cursul nopii progresia spre microalbuminurie este puin probabil [1]. Valoarea predictiv pozitiv a profilului tensional nocturn anormal pentru progresia spre microalbuminurie a fost de 22% la evaluarea iniial i 32% la evaluarea final. Analiza statistic a indicat c riscul progresiei spre microalbuminurie difer semnificativ la pacienii cu profil tensional nocturn normal fa de pacienii cu profil tensional nocturn anormal. eci riscul microalbuminuriei, marker al bolii renale n DZ tip 1 este foarte jos la pacienii care rmn normotensivi. O cretere a tensiunii arteriale sistolice nocturne se pare c este prima manifestare detectabil a tulburrilor de reglare a TA n DZ tip 1. O cretere precoce a TA nocturne poate 15
22.15 22.45 23.15 23.45
0.3
1.3
2.3
3.3
4.3
5.3
ORA
Fig.13. Valorile medii ale frecvenei cardiace nocturne n funcie momentul msurrii vs. prezena /absena HTA
V.2. Indexul diurn Unul dintre aspectele unice ale monitorizrii ambulatorii ale TA este abilitatea de a nregistra variaiile diurne ale TA.
Indexul diurn (%)
Non-dipper 67.5%
Dipper 32.5%
Dipper Non-dipper
Fig.14. Indexul diurn (%)
Un aspect important este semnificaia patologic a acestor aspecte i relevana lor clinic. Sunt cteva ci poteniale prin care aspectul nondipping poate modifica prognosticul. Prima, dac presiunea diurn este utilizat ca nivel de 16

Categ. Box & Whisker Plot: Awake sistolic Load Awake Sys Load: F(1,88) = 1.6635, p = 0.2005; KW-H(1,90) = 0.0697, p = 0.7917 80 70 60 Awake sistolic Load 50 40 32.7 30 20 10 0 Fara HTA Hipertensiunea arteriala Cu HTA Mean MeanSE MeanSD 39.9
referin, nondipperii prin definiie sunt expui la o TA crescut care poate determina afectri ale organelor int. n al doilea rnd nondipperii vor avea o scdere modest a TA fa de dipperi. O cretere excesiv matinal are semnificaie patogenic deci, avnd n vedere acest criteriu, non-diperri ar trebui s fie printre cei cu risc crescut [29]. n al treilea rnd, dac o scdere excesiv a TA nocturne este asociat cu afectri ischemice ale diferitelor organe, nondipperii sunt mai puin expui la acestea dect dipperii. Valorile medii ale indexului diurn sunt semnificativ mai mici n cazul pacienilor cu HTA (p=0.03643, F=4.477, 95%CI). Valorile medii ale indexului sistolic diurn sunt semnificativ mai mici n cazul pacienilor cu HTA (p=0.015, F=4.04, 95%CI). Valorile medii ale indexului diurn diastolic sunt semnificativ mai mici n cazul pacienilor cu HTA (p=0.01186, F=4.04, 95%CI). Se constat c n cazul pacieniilor cu diabet zaharat tip 1 hipertensivi, predomin profilul tensional nondipper. Cea mai precoce modificare a tensiunii arteriale ambulatorii descris la pacienii cu diabet zaharat tip 1 normotensivi i normoalbuminurici este diminuarea scderii fiziologice a valorilor tensionale n cursul nopii, fenomen numit non-dipper. Fenomenul non-dipper n diabetul zaharat tip 1 poate fi interpretat astfel: este considerat o manifestare precoce a neuropatiei diabetice vegetative i const n meninerea pe timpul nopii a tonusului simpatic la niveluri ridicate, apropiate celor diurne, spre deosebire de subiecii de control, la care se constat predominana nocturn a activitii parasimpatice pe fondul scderii fiziologice a tonusului simpatic. pe baza unui studiu de metaanaliz se presupune c la persoanele cu DZ tip 1 i nefropatie incipient creterea TA nocturne duce la apariia microalbuminuriei. Pe de alt parte cele dou condiii pot aprea concomitent [30]. este important de determinat dac HTA nocturn apare naintea microalbuminuriei sau simultan n vederea stabilirii riscului progresiei nefropatiei, tiind c aceast boal este influenat de valorile tensionale mai mult dect de valorile glicemiei. V.3. Impactul hiperbaric (LOAD) sistolic, diastolic, total Distribuia valorilor tensionale LOAD sistolica i diastolic este neomogen, nregistrndu-se o frecven mare a cazurilor pentru valori cuprinse n intervalul 20-40 i 80-100 mmHg x h/24h pentru LOAD sistolica respectiv 1020, 30-40 i 80-90 mmHg x h/24h pentru LOAD diastolic. Impactul hiperbaric sistolic diurn nu prezint diferene semnificative la pacienii cu hipertensiune arterial comparativ cu cei fr hipertensiune arterial (F=1.66, p=0.20, p>0.05, 95%CI). Sunt remarcate ns valori mai mari la pacienii ce prezint HTA. Impactul hiperbaric sistolic nocturn prezint diferene semnificative la pacienii cu hipertensiune arterial comparativ cu cei fr hipertensiune arterial (F=5.85, p=0.017, p<<0.05, 95%CI). Sunt remarcate valori semnificativ mai mari la pacienii ce prezint HTA. 17
Fig.15. Valorile medii ale impactului hiperbaric sistolic diurn n funcie HTA
n cazul impactului hiperbaric diastolic diurn este nregistrat o valoare medie uor mai sczut n cazul pacienilor cu hipertensiune arterial datorat faptului c 50% dintre acetia au valori sub 25. Impactul hiperbaric diastolic diurn nu prezint diferene semnificative la pacienii cu hipertensiune arterial comparativ cu cei fr hipertensiune arterial (F=0.003, p=0.949, p>>0.05, 95%CI). Valoarea maxim a impactului hiperbaric diastolic nocturn n cazul pacienilor cu tensiune arterial este semnificativ mai mare comparativ cu valoare maxim nregistrat la pacienii fr tensiune arterial. Impactul hiperbaric diastolic nocturn prezint diferene semnificative la pacienii cu hipertensiune arterial comparativ cu cei fr hipertensiune arterial (F=4.69, p=0.032, p<<0.05, 95%CI). Sunt remarcate valori semnificativ mai mari la pacienii ce prezint HTA. Impactul hiperbaric sistolic total prezint diferene semnificative la pacienii cu hipertensiune arterial comparativ cu cei fr hipertensiune arterial (F=14.12, p=0.0045, p<<0.05, 95%CI). Sunt remarcate valori semnificativ mai mari la pacienii ce prezint HTA. Impactul hiperbaric diastolic total nu prezint diferene semnificative la pacienii cu hipertensiune arterial comparativ cu cei fr hipertensiune arterial (F=0.3, p=0.58, p<<0.05, 95%CI). Sunt remarcate ns valori uor mai ridicate la pacienii ce prezint HTA. Impactul hiperbaric este un parametru ce combin creterile tensionale cu timpul ct aceste valori depesc normalul. Practic, se analizeaz aria de sub curba tensional i limita superioar a normalului. Modificri semnificative statistic s-au descris n ceea ce privete parametrii sistolici. Astfel se descrie importana valorilor tensiunii arteriale sistolice, mai ales n aprecierea afectrii organelor int. Impactul hiperbaric sistolic se coreleaz cu creterea gradului hipertensiunii arteriale, n timp ce impactul hiperbaric diastolic nu prezint diferene semnificative la pacienii hipertensivi. Din punct de vedere al perioadei s-au nregistrat creteri semnificative mai ales pe parcursul perioadei nocturne. Creterea ncrcturii tensionale sistolice este o manifestare precoce, care susine modificrile patologice din timpul somnului cu evoluie spre constituirea complicaiilor cronice specifice. 18
V.4. Index hipertensiv (PTE) n lotul studiat 16.2% dintre pacieni au prezentat pe parcursul a 24 ore de monitorizare un procent de peste 25% dintre valori ale tensiunii sistolice peste limita normal, n timp ce 83.8% dintre pacieni au prezentat mai puin de 25% dintre valori peste limita normal. Valorile indexului hipertensiv (PTE) sistolic la pacienii cu hipertensiune arterial (16.46%) sunt semnificativ mai mari comparativ cu pacienii fr tensiune arterial (8.91%) (p=0.009, F=6.93, 95%CI) n lotul studiat 10.5% dintre pacieni au prezentat pe parcursul a 24 ore de monitorizare un procent de peste 25% dintre valori ale tensiunii diastolice peste limita normal n timp ce 89.5% dintre pacieni au prezentat mai puin de 25% dintre valori peste limita normal.
INDEX HIPERTENSIV SISTOLIC (PTE) (%)
INDEX HIPERTENSIV DIASTOLIC (PTE%)
25% 10.5%
intraglomerular, fluxul plasmatic glomerular i rata de filtrare per nefron se menin n limite normale. n cazul diabetului zaharat tip 1 cu vechime de cel puin 10 ani, autoreglarea este afectat, deoarece arteriola aferent este mult dilatat i rspunsul su miogenic la hipertensiunea sistemic este slab. n consecin, microcirculaia glomerular nu este protejat fa de variaiile TA sistemice i hipertensiunea intraglomerular, care apare chiar la diabeticii normotensivi, este accentuat atunci cnd TA crete. S-a constatat c o cretere cu 10 mmHg a presiunii pulsului corespunde unei mriri cu 20% a riscului de mortalitate cardiovascular, pentru acelai nivel al tensiunii arteriale sistolice V.6. Hipertensiunea nocturn Hipertensiunea nocturn, definit prin faptul c valorile tensionale sunt mai mari n timpul nopii dect n timpul zilei, a fost ntlnit la 36 pacieni.
Hipertensiunea nocturna
Tensiunea nocturn < tensiunea diurn, 89.74% Tensiunea nocturn > tensiunea diurn, 10.26%
25%, 16.20%
<25%, 83.80%
<25%
25%
<25% 89.5%
<25% 25%
Hipertensivi, 7.12% Nonhipertensivi, 3.13%
Fig.16. Indexul hipertensiv sistolic i diastolic (PTE%) Valorile PTE diastolic la pacienii cu hipertensiune arterial (13.24%) sunt semnificativ mai mari comparativ cu pacienii fr tensiune arterial (6.89%) (p=0.0243, F=5.18, 95%CI). Se constat c indexul hipertensiv variaz semnificativ statistic cu valorile tensionale. Se observ c, n ciuda tratamentului antihipertensiv, se menin uneori valori tensionale peste limita superioar a normalului. Valorile indexului hipertensiv s-au corelat pozitiv cu gradele hipertensiunii arteriale. Variaiile semnificativ statistic sunt n sensul creterii indexului cu oragnicizarea HTA pentru cel sistolic, dar i n sensul meninerii pentru cel diastolic. V.5. Presiunea pulsului (PP) Presiunea pulsului (PP) diurn prezint diferene semnificative la pacienii cu hipertensiune arterial comparativ cu cei fr hipertensiune arterial (F=3.87, p=0.0.357, p<<0.05, 95%CI). Sunt remarcate valori sczute la pacienii fr HTA. Presiunea pulsului (PP) nocturn prezint diferene semnificative la pacienii cu hipertensiune arterial comparativ cu cei fr hipertensiune arterial (F=4.55, p=0.002142, p<<0.05, 95%CI). Sunt remarcate valori mai sczute la pacienii ce nu prezint HTA. Creterea presiunii pulsului arterial este un bun indicator al scderii complianei arteriale i apare n special la pacienii cu diabet zaharat tip 1. O cretere a tensiunii arteriale la o persoan nediabetic duce la un rspuns autoreglator constnd n constricia arteriolei aferente, astfel nct presiunea 19
Tensiunea nocturn < tensiunea diurn Tensiunea nocturn > tensiunea diurn Hipertensivi Nonhipertensivi
Fig.17. Hipertensiunea nocturn
Apariia hipertensiunii nocturne la pacienii cu diabet zaharat tip 1 este de 29.24 ori mai mare n cazul hipertensivilor comparativ cu riscul pe care l prezint cei fr hipertensiune arterial. Hipertensiunea nocturn reprezint o form de hipertensiune diagnosticat exclusiv prin monitorizarea continu. Situaiile clinice care determin apariia acestui fenomen n diabetul zaharat tip 1 sunt: nefropatia diabetic ce determin hipertensiune arterial secundar; neuropatia autonom; afectarea organelor int. Mecanismul de producere este reprezentat de o cretere a presiunii hidrostatice la nivel glomerular, ceea ce duce la o form de hipertensiune sodiu indus. Afeciunea poate conduce la afectarea organelor int, n special accidentul vascular cerebral [33]. Dac creterea tensional nocturn, manifestat ca HTA nocturn determin microalbuminurie, aceast observaie este util ca un marker potenial al nefropatiei i poate furniza un raionament pentru tratamentul persoanelor susceptibile naintea instalrii microalbuminuriei. V.7. Hipertensiunea de halat alb n diabetul zaharat tip 1 Pentru a stabili care este prevalena hipertensiunii de halat alb la pacienii cunoscui cu diabet zaharat tip 1; care factori antropometrici sau metabolici sunt relevani pentru hipertensiunea de halat alb n diabetul zaharat tip 1; dac tensiunea 20
10.0 Hb A1c 9.5 9.0
vechime diabet
arterial msurat obiectiv cu ABPM, este mrit la pacienii cu vechime de pn la 15 ani a diabetului zaharat tip 1, aparent normotensivi, am selectat un sublot de 112 pacieni fr diagnostic anterior documentat de hipertensiune arterial. Dintre cei 112 pacieni cu diabet zaharat tip 1, 62 erau de sex masculin i 50 de sex feminin. Vrsta medie a subiecilor a fost de 38,3 11 ani, cu variaii ntre 18 i 50 ani. Vechimea DZ a variat ntre 5 i 15 de ani, cu o medie de 12,96 3,92 ani. Din cei 112 de pacieni, 49 au prezentat valori tensionale crescute la determinarea clinic cu tensiometrul aneroid, valori care s-au ncadrat n gradul I al HTA (TA sistolic<159 mmHg, TA diastolic<99 mmHg). Dup monitorizarea ABPM, 20 pacieni au continuat s prezinte valori tensionale crescute, corespunztor unei prevalene de 25,89% a hipertensiunii de halat alb.
Pacientifara diagnosticanteriorde HTA
pacienii hipertensivi. n ceea ce privete necesarul insulinic nu s-a identificat o diferen semnificativ statistic ntre cele 2 grupuri, dar cea mai apropiat corelaie cu insulina este n legtur cu numrul de injecii zilnice: valori tensionale semnificativ crescute, att pentru Tas ct i pentru Tad, au fost decelate la pacienii cu mai multe injecii pe zi (p<0,05).
Categ. Box & Whisker Plot: Hb A1c Hb A1c: F(1,81) = 4.8018, p = 0.0313 Include condition: multiplu=1 and lot='A' 12.0 11.5 11.0 10.5 9.65 28 26 24 22 20 18 16 14 12 10 8 6 7.5 7.0 Hipertensivi HTA de halat alb Tensiunea arteriala Mean MeanSE MeanSD 4 2 normotensivi HT A halat alb T ensiunea arteriala HTA Mean MeanSE MeanSD 11.3 12.3 16.1 Categ. Box & Whisker Plot: Vechime diabet F(2,109) = 3.0167, p = 0.0531; KW-H(2,112) = 4.4833, p = 0.1063 Include condition: lot='A'
8.5 8.0
8.22
HTA de halat alb, 25.89% Normotensivi, 56.25% Hipertensivi, 43.75%
Fig.19. HbA1c medie Vechimea diabetului a cazurilor n funcie de HTA din lotul pacienilor fr diagnostic anterior de HTA
HTA, 17.86%
Normotensivi
Hipertensivi
HTA de halat alb
HTA
Fig.18. Prevalena HTA de halat alb n lotul studiat
Frecvena este mare la pacienii foarte tineri i cu vechime de peste 10 ani a diabetului zaharat tip 1. Prevalena hipertensiunii de halat alb n lotul studiat a fost de 25,89%, valoare similar cu rezultatele altor studii [34]. Pentru a determina care factori, metabolici i antropometrici, sunt relevani pentru hipertensiunea de halat alb n diabetul zaharat tip 1 am mprit sublotul de pacieni hipertensivi n 2 grupuri. Pacienii au fost evaluai comparativ din urmtoarele puncte de vedere: antropometric (prin indicele de mas corporal, IMC); vrst; sex; control metabolic (prin hemoglobina glicozilat, HbA1c); vechimea bolii; necesarul insulinic pe 24 ore. Din punct de vedere al controlului ponderal nu s-au gsit diferene ntre cele 2 grupuri, dei s-a constatat o tendin la valori tensionale mai mari la pacienii supraponderali. Pacienii cu hipertensiune confirmat au prezentat tendina de a fi mai vrstnici i cu predominana sexului masculin. Controlul metabolic de durat sa dovedit c are un rol important n apariia hipertensiunii de halat alb n diabetul zaharat tip 1. Pacienii cu HTA de halat alb au prezent dezechilibru glicemic de durat mai puin important fa de cei confirmai hipertensivi, dar cu semnificaie statistic pentru apariia acestui fenomen comparativ cu pacienii care au fost considerai normotensivi (8,220,78% fa de 6,220,88%, p< 0,05). Vechimea bolii a fost mai mare la pacienii care au prezentat hipertensiune de halat alb, comparativ cu pacienii normotensivi, dar fr semnificaie statistic fa de 21
Rezultatele studiului au demonstrat c frecvena hipertensiunii de halat alb este nalt la pacienii cu un control metabolic de durat precar. n felul acesta hipertensiunea de halat alb ar putea fi considerat preambulul hipertensiunii clinic manifeste n diabetul zaharat tip 1. Plecnd de la aceste date se pune problema atitudinii terapeutice care trebuie adoptat la aceti pacieni. Iniierea tratamentului antihipertensiv rmne o dilem clinic i sunt date care continu s fie dezbtute dac hipertensiunea de halat alb este un fenomen inocent sau un factor de risc cardiovascular. [35] Este important de urmrit aceti pacieni din punct de vedere tensional pentru a determinat cai dintre ei vor deveni hipertensivi, n ce interval de timp i care este efectul asupra complicaiilor cronice specifice. V.8. Hipertensiunea din perioada special Este cunoscut c infarctul de miocard i accidentul vascular cerebral sunt mai frecvente n primele ore ale dimineii. Acest fenomen a fost surprins la un numr de 87 pacieni cu vechimea diabetului zaharat de 19,75 4,57 ani. Chiar n lipsa afectrii organelor int, aceste valori tensionale sunt mai mari dect cele nocturne, dar mai mici dect cele diurne. n diabetul zaharat tip 1 creterea valorilor tensionale se suprapune peste hiperglicemiile matinale. Hipoglicemia determin ea nsi creterea valorilor tensionale. Astfel se adaug un stres hemodinamic suplimentar, care crete riscul vital la aceti bolnavi. Se poate specula c hiperinsulinemia nocturn determin o stare relativ de hipoglicemie care ar fi putut apare n timpul somnului, ceea ce ar fi determinat modificri ale TA matinale. n acest studiu o relaie clar ntre scderea nocturn a glicemiei i modificarea nocturn a TA va fi demonstrat ulterior prin 22
analiza n dinamic a tensiunii arteriale vs. Glicemie. Mai multe studii au demonstrat c nu exist corelaii semnificativ statistic ntre hiperinsulinemie i creterea TA. Peters et al. au demonstrat c aceast cretere a TA matinale nu este determinat de hiperinsulinemie, ci de creterea nivelului catecolaminelor serice. Un argument mpotriva rolului insulinei vine i din studiile pe pacieni cu insulinom. La fel ca i pacienii cu insulinom i spre deosebire de diabeticii tip 2, pacienii cu DZ 1 au hiperinsulinemie care nu este dat de insulinorezisten [36].
Plot of Means and Conf. Intervals (95.00%) Tensiunea sistoloca Fara HTA: F(12,327) = 1.5476, p = 0.1058 Cu HTA: F(12,345) = 2.0748, p = 0.0180 Include condition: interval_a>=6 and interval_a<=9 145 140 135 130 Values 125 120 115 110 105 100 6 7 8 6.15 6.30 6.45 7.15 7.30 7.45 8.15 8.30 8.45 9 Fara HTA Cu HTA
CAPITOLUL VI
Aspecte corelaionale ale hipertensiunii arteriale n diabetul zaharat tip 1
VI.1. Antecedente HTA, diabet Riscul HTA n cazul prezenei antecedentelor heredocolaterale HTA este de 3.85 ori mai mare (RR=3.85), aspect explicat i de prezena unei corelaii inverse semnificative ntre HTA i antecedentele heredocolaterale HTA. Antecedentele familiale de hipertensiune arterial se ntlnesc mai frecvent n anamneza pacienilor hipertensivi. Se tie de mult c prinii pacienilor cu diabet zaharat cu proteinurie au TA medie mai ridicat comparativ cu prinii pacienilor cu diabet zaharat fr proteinurie, iar pacienii care au un printe cu istoric de HTA au un risc relativ de trei ori mai mare de a dezvolta hipertensiune arterial fa de cei fr asemenea antecedente; aceste asocieri par a fi independente de existena diabetului zaharat la prinii pacienilor diabetici [38]. n ultimii ani, tot mai multe studii confirm aceast observaie [39,40], dei exist i unii autori care nu au constatat asocierea respectiv [41]. Riscul prezenei HTA n cazul existenei antecedentelor heredocolaterale de DZ este de 3.59 ori mai mare (RR=3.59), aspect explicat i de prezena unei corelaii semnificative ntre HTA i antecedentele heredocolaterale DZ. Antecedentele familiale de diabet zaharat sunt considerate un factor de insulinorezisten care, n unele studii, a fost demonstrat c ar crete riscul de microalbuminurie i hipertensiune arterial [42, 43]. Profilul fumtor/ nefumtor al pacienilor cu diabet zaharat tip 1 n funcie de prezena HTA Frecvena pacienilor cu diabet zaharat tip 1 fumtori ce prezint HTA (68.2%) este semnificativ mai mare comparativ cu cea a pacienilor cu diabet zaharat tip 1 nefumtori ce prezint HTA (25.96%). Apariia HTA la pacienii cu diabet zaharat tip 1 este de 2.63 ori mai mare n cazul fumtorilor comparativ cu riscul pe care l prezint nefumtorii. Riscul decesului prin infarct miocardic sau insuficien cardiac este de 3-5 ori mai mare n cazul asocierii dintre fumat i HTA. n plus, riscul de deces prin accident vascular cerebral este dublu. Exist dovezi c fumatul favorizeaz progresia bolii renale diabetice [44]. VI.2. Profilul metabolic al pacientului cu DZ tip 1 i hipertensiune arterial VI.2.1. Metabolismul lipidic Mai multe studii au evaluat rolul lipidelor n progresia tulburrilor hemodinamice, att n diabetul zaharat tip 1, ct i n diabetul zaharat tip 2 [45]. Toate aceste studii au demonstrat c, la pacienii cu diabet zaharat, dislipidemia este un important factor de risc pentru dezvoltarea bolii vasculare. 24
ORA
Plot of Means and Conf. Intervals (95.00%) Tensiunea diastolica Fara HTA: F(12,327) = 3.3357, p = 0.0001 Cu HTA: F(12,345) = 2.4615, p = 0.0043 Include condition: interval_a>=6 and interval_a<=9 95 90 85 80 Values 75 70 65 60 55 6 7 8 6.15 6.30 6.45 7.15 7.30 7.45 8.15 8.30 8.45 9
Fara HTA Cu HTA
ORA
Fig.20. Valorile medii ale tensiunii sistolice i diastolice in perioada special Pecis et al. au demonstrat o tendin la valorile tensionale crescute matinal la pacienii cu diabet zaharat tip 1 normotensivi, normoalbuminurici cu predominana activitii simpatice [37]. La aceti pacieni monitorizarea continu a tensiunii arteriale reprezint un real avantaj, fiind un important argument pentru instituirea tratamentului, soluia fiind reprezentat de utilizarea unor preparate antihipertensive cu durat de aciune mai lung, care s acopere i aceast perioad.
23
Colesterolul total Exist o corelaie semnificativ ntre tensiunea sistolic, diastolic i cea medie cu valorile colesterolului total (r>0.7, p<<0.05, 95%CI), aspect explicat prin creterea semnificativ a valorilor tensionale odat cu creterea valorilor colesterolului total. Exist o corelaie semnificativ ntre indexul diurn i valorile colesterolului total (r=-0.6, p<<0.05, 95%CI). Creterea valorilor colesterolului total duce la scderea valorilor indexului diurn. Exist o corelaie semnificativ ntre impactul hiperbaric sistolic i valorile colesterolului total (r=0.49, p=0.006, 95%CI) i de asemenea ntre valorile colesterolului total care influeneaz semnificativ impactul hiperbaric diastolic, ducnd la creterea acestuia (r=-0.513, p=0.002, 95%CI). Nu exist o corelaie semnificativ ntre indexul hipertensiv i valorile colesterolului total (r<-0.1, p>>0.05, 95%CI). Exist o corelaie semnificativ ntre presiunea pulsului i valorile colesterolului total (r>0.6, p<<0.05, 95%CI). Colesterolul total creste presiunea pulsului att diurn (r=0.65, p=0.001) ct i nocturn (r=0.7621, p=0.0023). Datele prezentate demonstreaz rolul important al hipercolesterolemiei asupra aparatului cardiovascular n diabetul zaharat tip 1. HTA i hipercolesterolemia sunt factori importani pentru apariia complicaiilor micro i macrovasculare. Sunt date care indic nivele suboptimale de tratament pentru dislipidemie:doar 16-38% dintre pacienii cu DZ tip 1 sunt controlai. [46,47] Parametrii tensionali analizai sunt influenai n mod semnificativ de valorile colesterolului. Se constat o cretere a impactului hiperbaric sistolic i diastolic cu valorile colesterolului. Indexul hipertensiv scade cu accentuarea hipercolesterolemiei, ducnd la apariia profilului non dipper. Astfel, n cazul diabetului zaharat tip 1 care asociaz i hipercolesterolemie important, ne ateptm la modificri tensionale semnificative. LDL-colesterolul Exist o corelaie semnificativ ntre tensiunea arterial sistolic (r=0.43, p=0.0042), diastolic (r=0.731, p=0.003) i valorile LDL-colesterolului (95%CI). Se remarc o corelaie semnificativ ntre tensiunea medie i valorile LDL, astfel pentru valori crescute ale LDL tensiunea medie prezint valori ridicate. Exist o corelaie semnificativ ntre indexul diurn i valorile LDL-colesterolului (r=-0.6, p<<0.05, 95%CI). Creterea valorilor LDL-colesterolului duce la scderea valorilor indexului diurn. Exist o corelaie semnificativ ntre impactul hiperbaric sistolic i valorile LDL-colesterolului (r=0.547, p<<0.05, 95%CI) i deasemenea valorile LDL-colesterolului influeneaz semnificativ impactul hiperbaric diastolic, ducnd la creterea acestuia (r=0.41, p=0.02, 95%CI). LDL crescut (care este patologic) duce la creterea impactului hiperbaric diastolic. Exist o corelaie semnificativ ntre indexul hipertensiv sistolic i valorile LDL-colesterolului (r=0.603, p=0.0078, 95%CI) i de asemenea se remarc o asociere moderat ntre valorile LDLcolesterolului i indexul hipertensiv diastolic (r=0.54, p=0.0158, 95%CI). Exist o corelaie semnificativ ntre presiunea pulsului i valorile LDLcolesterolului (r>0.50.08, p<<0.05, 95%CI). Valorile ridicate ale Ldl colesterol creste semnificativ presiunea pulsului. Creterea LDL-colesterolului se ntlnete n 25
diabetul zaharat tip 1 dezechilibrat, direct proporional cu gradul dezechilibrului metabolic. Mecanismul patogenic implicat este reprezentat de anomalii structurale ale LDL ceea ce conduce la scderea afinitii receptorilor specifici i a clearanceului plasmatic [48,49]. Mecanismul disfunciei endoteliale i aterosclerozei accelerate din diabetul zaharat tip 1 este multifactorial i nu este n totalitate elucidat. Modificri postsecretorii ale particulelor LDL, incluznd oxidarea i glicarea, au fost propuse ca mecanism potenial. Studii din literatur au asociat disfuncia arterial cu aceste modificri.[50] Analiza statistic a demonstrat creterea valorilor tensiunii arteriale sistolice i diastolice, a ncrcturii hipertensive, a presiunii pulsului odat cu accentuarea dislipidemiei. Scderea indexului diurn, cu apariia profilului tensional non-dipper caracterizeaz modificrile profunde determinate de metabolismul lipidic asupra sistemului cardiovascular n diabetul zaharat tip 1. HDL-colesterolul HDL-colesterolul a prezentat valori mai mari, semnificative statistic la pacienii hipertensivi. Exist o corelaie invers semnificativ ntre tensiunea sistolic, diastolic i cea medie i valorile HDL-colesterolului (r<-0.6, p<<0.05, 95%CI). Exist o corelaie moderat ntre indexul diurn i valorile HDLcolesterolului (r>0.4 p<<0.05, 95%CI). Creterea valorilor HDL-colesterolului duce la o uoar cretere a valorilor indexului diurn. Exist o corelaie semnificativ invers ntre impactul hiperbaric sistolic i valorile HDLcolesterolului (rdiastolic=-0.62, rsistolic=-0.58, p<<0.05, 95%CI). Exist o corelaie moderat ntre indexul hipertensiv i valorile HDLcolesterolului (r<0.3, p<<0.05, 95%CI). Nu exist o corelaie semnificativ ntre presiunea pulsului i valorile HDL-colesterol, ns se observ o scdere uoar a valorilor presiunii pulsului odat cu creterea valorilor HDL-colesterol. HDL-colesterolul n diabetul zaharat tip 1 influeneaz aspectul profilului tensional. n urma analizei statistice se constat valori tensionale mai reduce, ncrctur i indice hipertensiv mai mici la pacienii care au valori ridicate ale HDL-colesterolului. De asemenea i profilul non-dipper este influenat de aceast fracie lipidic. n concluzie HDL-colesterol are efect protector asupra hemodinamicii n diabetul zaharat tip 1. Trigliceridele n cazul pacienilor cu HTA, valorile trigliceridelor sunt semnificativ mai mari. Exist o corelaie semnificativ ntre tensiunea sistolic, diastolic i cea medie cu valorile trigliceridelor (r>0.4, p<<0.05, 95%CI). Exist o corelaie semnificativ ntre indexul diurn i valorile trigliceridelor (r=-0.6, p<<0.05, 95%CI). Creterea valorilor trigliceridelor duce la scderea valorilor indexului diurn. Exist o corelaie semnificativ ntre impactul hiperbaric sistolic / diastolic i valorile trigliceridelor (rsistolic=0.7441, p=0.0025, 95%CI, rdiastolic=-0.8709, p=0.0143, 95%CI). Exist o corelaie semnificativ ntre indexul hipertensiv i valorile trigliceridelor (r>0.72, p<<0.05, 95%CI). Nu exist o corelaie semnificativ ntre presiunea pulsului i valorile trigliceridelor (r<0.09, p>>0.05, 95%CI), ns se observ o cretere uoar a valorilor presiunii pulsului odat cu 26
creterea valorilor trigliceridelor. Hipertrigliceridemia influeneaz n sens negativ profilul tensional n diabetul zaharat tip 1. Spre deosebire de ceilali parametri lipidici, trigliceridele sunt variabile mai dinamice, fiind mai susceptibile la variaii mari n funcie de alimentaia pacientului. Rezultatele prezentate arat c anomaliile metabolismului lipidic influeneaz profilul tensional n diabetul zaharat tip 1. Diferene semnificative statistic apar n principal n cazul parametrilor tensiunii arteriale sistolice, dar i diastolice. Indexul diurn i presiunea diferenial au o importan deosebit n cazul afectrii organelor int. Valorile extreme nu ofer nici un fel de informaii utile n aprecierea gravitii bolii. VI.2.2. Metabolismul proteic Patogenia hipertensiunii arteriale este una complex i multifactorial. Pe lng factorii cunoscui (genetici, hemodinamici,neurogeni, sodiul, factorii endocrini i umorali, reactivitatea vascular), cercetarea fundamental vine cu studii ce dovedesc existena de influene patogenice ale metabolismului proteinelor pentru HTA. Acidul uric Experimente recente i numeroase studii clinice care ncearc s demonstreze implicarea acidului uric n patogenia HTA. Modele experimentale pe om arat relaia invers proporional ntre acidul uric, oxidul nitric i vasodilataia dependent de acetilcolin [51] i mbuntirea funciei endotelial prin tratamentul cu Allopurinol al bolnavilor cu insuficien cardiac congestiv sau diabet [52]. Acidul uric nu prezint diferene semnificative ntre pacienii cu hipertensiune arterial comparativ cu cei fr hipertensiune arterial (F=3.52, p=0.0608, 9%%CI). Se remarc ns o uoar cretere a valorilor acidului uric la pacienii cu hipertensiune arterial. Hiperuricemia se observ frecvent la pacienii hipertensivi netratai i s-a dovedit c aceasta se coreleaz cu existena nefrosclerozei [53]. Exist o corelaie semnificativ ntre tensiunea sistolic, diastolic i cea medie i valorile acidului uric (r>0.5, p<<0.05, 95%CI). Valorile crescute ale acidului uric duc la creterea valorilor tensionale. Exist o corelaie moderat semnificativ ntre indexul diurn i valorile acidului uric (r=0.4, p<<0.05, 95%CI). Creterea valorilor acidului uric duce la scderea moderat a valorilor indexului diurn. Exist o corelaie semnificativ ntre impactul hiperbaric sistolic / diastolic i valorile acidului uric (r=0.46, p=0.0045, 95%CI, valorile crescute ale acidului uric duc la creterea impactului hiperbaric. Nu exist o corelaie semnificativ ntre indexul hipertensiv i valorile acidului uric (r<-0.1, p>>0.05, 95%CI). Exist o corelaie semnificativ ntre presiunea pulsului i valorile acidului uric (r>0.61, p<<0.05, 95%CI). Presiunea pulsului creste semnificativ cu creterea valorilor acidului uric. Creterea acidului uric poate fi considerat un marker al creterii presiunii pulsului, n special la pacienii care au i nefropatie. Valorile acidului uric influeneaz semnificativ profilul tensional n diabetul zaharat tip 1. Parametrii de tonicitate i de pulsatilitatte ai nregistrrii ABPM prezint valori crescute, sugernd scderea complianei vasculare. 27
Acidul uric poate fi asociat cu risc crescut de hipertensiune, aa cum demonstreaz mai multe studii din literatur [54,55]. Mecanismul care determin creterea valorilor tensionale include aciunea direct a acestuia asupra celulelor netede vasculare. De asemenea au fost implicate i alte mecanisme ca activarea sistemului renin-angiotensin-aldosteron, scderea oxidului nitric, disfuncia endotelial. Sunt date care sugereaz c agenii care determin scderea acidului uric seric pot duce la scderea valorilor tensionale. De aceea, ca o privire spre viitor, acidul uric reprezint o posibil int a tratamentului antihipertensiv [56]. Uree Ureea, alturi de creatinina i acidul uric prezint valori normale iniial i cresc doar din stadiul IV de nefropatie diabetic. Valorile medii ale ureei prezint diferene semnificativ statistice ntre pacienii cu hipertensiune arterial (Muree=41.620.6) comparativ cu cei fr hipertensiune arterial (Muree=33.811.4) (F=41.61, p=0.000, 9%%CI). Exist o corelaie semnificativ ntre tensiunea sistolic, diastolic i cea medie i valorile ureei (r>0.07, p<<0.05, 95%CI). Exist o corelaie semnificativ ntre indexul diurn i valorile ureei (r<-0.6, p<<0.05, 95%CI). Creterea valorilor ureei duce la scderea valorilor indexului diurn. Exist o corelaie moderata ntre impactul hiperbaric sistolic i valorile ureei (r=0.405, p<<0.05, 95%CI), creterea valorilor ureei ducnd la creterea impactului hiperbaric (r>0.4, p<<0.05, 95%CI). Exist o corelaie semnificativ ntre indexul hipertensiv i valorile ureei (r=0.08, p>>0.05, 95%CI). Exist o corelaie semnificativ ntre presiunea pulsului i valorile ureei (r>0.8, p<<0.05, 95%CI). Creatinina n lotul selectat, valorile medii ale creatininei prezint diferene semnificative ntre pacienii hipertensivi comparativ cu cei fr tensiune arterial. Valoarea medie a creatininei la pacienii du DZ tip 1 hipertensiv este semnificativ mai mare comparativ cu valoarea nregistrat la non-hipertensivi (F=42.41, p=0.00, 95%CI). Exist o corelaie semnificativ ntre tensiunea sistolic, diastolic i cea medie i valorile creatininei, tensiunea crescnd semnificativ odat cu creterea valorilor creatininei. Pentru tensiunea sistolic coeficientul de corelaie calculat a fost de r=0.61, p=0.02, valori calculate pentru un interval de confiden de 95%CI. Exist o corelaie semnificativ ntre indexul diurn i valorile creatininei (r<-0.6, p<<0.05, 95%CI). Valorile indexului diurn scad semnificativ odat cu creterea valorilor creatininei Astfel procentul de pacieni cu profil non dipper crete odat cu creterea valorilor creatininei. Mai multe studii au constatat o rat de declin a funciei renale mai crescut la pacienii non dipper comparativ cu lotul de control: 7,9 ml/min/an vs. 2,9 ml/min/an [58]. Tensiunea arterial ambulatorie este crescut la pacienii cu diabet zaharat tip 1 care au o rat crescut de excreie a albuminei (microalbuminurie sau proteinurie clinic), chiar n absena unor modificri detectabile ale TA clinice; aceste creteri sunt corelabile cu severitatea retinopatiei diabetice i a neuropatiei vegetative. [1] 28
Exist o corelaie semnificativ ntre impactul hiperbaric sistolic i valorile creatininei (r>0.7, p<<0.05, 95%CI), valorile crescute ale creatininei duc la creterea valorilor impactului hiperbaric. Exist o corelaie semnificativ ntre indexul hipertensiv i valorile creatininei (r>0.3, p<<0.05, 95%CI), valorile crescute ale creatininei duc la creterea indexului hipertensiv. Exist o corelaie semnificativ ntre presiunea pulsului i valorile creatininei (r>0.5, p<<0.05, 95%CI). Presiunea pulsului crete semnificativ odat cu creterea valorilor creatininei. Parametrii monitorizrii ABPM s-au corelat semnificativ cu nivelurile creatininei. Mai mult, statusul non dipper s-a asociat semnificativ cu severitatea afectrii renale i cu declinul funciei renale. Parametrii tensionali sistolici nocturni i tensiunea arterial medie s-au asociat semnificat cu funcia renal, expresie a modificrilor de stiffness arterial i arteroscleroz, o problem frecvent la pacienii cu diabet zaharat tip 1 i risc crescut de nefropatie. Presiunea pulsului s-a dovedit a fi semnificat statistic influenat de valorile creatininei, marker al patologiei arteriale coronare [58].
CLEARANCE-UL DE CREATININA 15 30 ml/minut
70% 60% 50% 40% 30% 20% 0.57% 10% 0%
66.67% 90 ml/minut
6.27%
30 60 ml/minut
26.49%
60 90 ml/minut
Fig.21. Repartiia cazurilor n funcie de valorile clearance-ului de creatinin Valorile clearence-ului de creatinin sunt semnificativ mai mari pentru pacienii cu HTA comparativ cu valorile nregistrate la pacienii fr HTA (F=30.5, p=0.00, 95%CI). Se constat un procent mare de pacieni cu afectare renal. Hipertensiunea arterial este mai frecvent ntlnit la pacienii cu afectare renal mai sever. Rezultatele se altur concluziilor datelor din literatur care au demonstrat c tensiunea arterial crete pe msur ce funcia renal se deterioreaz. VI.2.3. Metabolismul glucidic S-a demonstrat c nivelurile crescute ale glucozei au efect toxic direct pe rinichi, determinnd supresia replicrii celulare, scderea activitii ciclice celulare i inducerea de rupturi cromozomale. Hiperglicemia determin, de asemenea, mrirea rinichilor i ngroarea membranei bazale prin stimularea activitii enzimelor din calea pentozfosfailor i prin creterea nivelurilor de uridintrifosfat [59]. Controlul glicemic precar ar putea contribui la apariia sau agravarea hipertensiunii arteriale i prin creterea insulinorezistenei ca urmare a lipsei 29
supresiei produciei hepatice de glucoz [60]; ameliorarea controlului glicemic ar putea ameliora rezistena la insulin. Hemoglobina glicozilat Se apreciaz c pacienii au avut un control glicemic de lung durat bun dac valoarea hemoglobinei glicozilate (HbA1c) a fost sub 7%, mediu dac HbA1c a fost ntre 7 i 8% i precar dac HbA1c a fost peste 8%. Valorile hemoglobinei glicozilate prezint diferene semnificative la pacienii cu hipertensiune arterial comparativ cu pacienii fr tensiune arterial, valoarea nivelului de semnificaie a testului ANOVA susinnd aceast concluzie (F=0.84, p=0.35, 95%CI). Valorile hemoglobinei glicozilate sunt semnificativ mai mari n cazul pacienilor cu HTA. ntre tensiunea arterial sistolic i HbA1c exist o corelaie semnificativ, coeficientul de corelaie Pearson avnd o valoare mare (r=0.51, p=0.03, 95%CI). Tensiunea arterial diastolic i medie se coreleaz semnificativ cu HbA1c (r>0.6, p<<0.05, 95%CI). Exist o corelaie moderat ntre indexul diurn i valorile hemoglobinei glicozilate (r<-0.4, p<<0.05, 95%CI). Creterea valorilor hemoglobinei glicozilate duce la scderea valorilor indexului diurn. Controlul metabolic precar accelereaz progresia bolii renale la pacienii cu DZ tip 1. Mai multe studii au constatat o rat de declin a funciei renale mai crescut la pacienii non dipper comparativ cu lotul de control: 7,9 ml/min/an vs. 2,9 ml/min/an. Pe de alt parte, pe msur ce se accentueaz microalbuminuria, tensiunea arterial crete cu aproximativ 25 mmHg pe an [61]. Exist o corelaie semnificativ ntre impactul hiperbaric sistolic/diastolic i valorile hemoglobinei glicozilate (r>0.3, p<<0.05, 95%CI), valorile ridicate ale hemoglobinei glicozilate duc la creterea impactului hiperbaric. Exist o corelaie semnificativ direct ntre indexul hipertensiv i valorile hemoglobinei glicozilate (r>0.6, p<<0.05, 95%CI). Exist o corelaie semnificativ ntre presiunea pulsului i valorile hemoglobinei glicozilate (r>0.61 p<<0.05, 95%CI). Creterea valorilor hemoglobinei glicozilate duce la creterea presiunii pulsului n special al celui nocturn. Datele culese au artat clar c monitorizarea ABPM a TA a fost diferit la pacienii cu DZ tip 1 care aveau un control metabolic de durat bun sau precar. La pacienii cu control glicemic precar, declinul fiziologic nocturn a TA sistolice i diastolice a fost diminuat fa de pacienii cu valori ale HbA1c bune. Absena scderii TA nocturne este asociat cu complicaii cardiovasculare la pacienii cu DZ tip 1. Creterea TA nocturne indic utilizarea agenilor antihipertensivi ca inhibitori ai enzimei de conversie i blocani ai receptorului de angiotensin II. Pe de alt parte profilul tensional nocturn normal sugereaz doar un control glicemic optim fr intervenii terapeutice antihipertensive. n ultimii ani s-au efectuat studii care au dovedit cu certitudine efectul important al controlului glicemic n dezvoltarea nefropatiei diabetice. S-a demonstrat c riscul de progresie a eliminrilor urinare de albumin i de scdere a funciei renale a fost semnificativ mai mic la pacienii cu un echilibru glicemic mai bun comparativ cu cei cu un echilibru glicemic precar [62]. n esen, controlul metabolic de durat, exprimat prin valoarea hemoglobinei glicozilate, reprezint un parametru deosebit de important pentru 30
monitorizarea persoanelor cu diabet zaharat. Datele prezentate sugereaz n mod clar c valoarea HbA1c se coreleaz cu momentul apariiei i cu aspectul hipertensiunii n diabetul zaharat tip 1. VI.3. Complicaii cronice specifice diabetului zaharat MACROANGIOPATIA Complicaiile macroangiopatice se ntlnesc mai rar n diabetul zaharat tip 1 comparativ cu diabetul tip 2 unde reprezint cauza major de deces. Principalele forme de macroangiopatie sunt reprezentate de cardiopatia ischemic, accidentul vascular cerebral i arteriopatia obstructiv cronic a membrelor inferioare. Complicaiile macroangiopatice au avut o frecven de 19,3% n lotul studiat, aceasta fiind n special reprezentat de AOMI (10.5%), boal coronarian 6% i AVC 2.8%. Profilul tensional i afectarea cardiovascular n diabetul zaharat tip 1 angina pectorala, arteriopatie obliterant, AVC (macroangiopatie) Rezultatele testului neparametric Chi-ptrat (Pearson) demonstreaz prezena unei asocieri semnificative ntre HTA i macroangiopatie (2=43.9, p=0.00, p>0.05, 95%CI). Riscul pe care l prezint pacienii cu HTA pentru macroangiopatie este de 2.76 ori mai mare comparativ cu pacienii ce nu prezint hipertensiune arterial (p<<0.05, 95%CI). n cazul pacienilor cu HTA, macroangiopatia a avut o pondere semnificativ (74.5%) valoare foarte mare comparativ cu manifestrile macroangiopatiei la pacienii ce nu prezint HTA (27%). Studii recente au artat c riscul de boal cerebrovascular i de boal vascular periferic este crescut la pacienii cu diabet zahrat tip 1 i hipertensiune arterial [63]. Dintre complicaiile microangiopatice, frecvena cea mai ridicat o au complicaiile oculare, urmate de afectarea renal. De remarcat procentul ridicat de pacieni care au prezentat simultan 2 sau mai multe complicaii cronice specifice diabetului zaharat.
Complicatii in DZ tip 1
Polineuropatie 57.26% Retinopatie Nefropatie Stadiu II Stadiu III Stadiu IV
17.95%
26.21% 17.66% 1.14% 7.41%
Polineuropatie Retinopatie Nefropatie
Stadiu II
Stadiu III
Stadiu IV
Fig.22. Repartiia cazurilor n funcie de complicaiile specifice diabetului zaharat tip 1
RETINOPATIA Creterea tensiunii arteriale reprezint un factor de risc comun pentru retinopatia diabetic i nefropatie, dei relaia microalbuminurie HTA n diabetul 31
zaharat tip 1 este mai complex. Mult timp s-a considerat c HTA este veriga de legtur care explic asocierea retinopatie nefropatie. Recentul studiu multicentric EURODIAB a artat c: prevalena retinopatiei este corelat semnificativ cu HTA, att la pacienii cu albuminurie ct i la cei normoalbuminurici creterea prevalenei retinopatiei la pacienii cu HTA este semnificativ mai mare n prezena proteinuriei. Studiul efectuat de Stephenson i col, pe o parte din populaia EURODIAB a explorat mai profund aceast relaie artnd c, la pacienii cu retinopatie, rata de excreie urinar a albuminei crete exponenial cu creterea valorilor tensiunii arteriale, fenomen ce nu are loc la pacienii fr retinopatie diabetic. Aceste date pledeaz pentru faptul c prezena retinopatiei la pacienii cu diabet zaharat tip 1 este expresia unei anumite vulnerabiliti genetice, care se exprim printr-o relaie direct ntre albuminurie i valorile tensiunii arteriale. [64] Riscul pe care l prezint pacienii cu HTA pentru retinopatie este de 2.57 ori mai mare comparativ cu pacienii ce nu prezint hipertensiune arterial (p<<0.05, 95%CI). n cazul pacienilor cu HTA, retinopatia a avut o pondere semnificativ (74%) valoare foarte mare comparativ cu numrul de cazuri ce prezint retinopatie la pacienii ce nu prezint HTA (47%). NEFROPATIA n cazul diabetului zaharat tip 1, hipertensiunea arterial i are debutul n jurul perioadei de microalbuminurie i joac un rol critic n agravarea proteinuriei i a declinului RFG la pacienii cu nefropatie [65]. Modificrile tensiunii arteriale ambulatorii, chiar cele precoce (non-dipper), sunt considerate un factor important de risc pentru mortalitatea cardio-vascular i general la pacienii cu diabet zaharat tip 1. Monitorizarea tensiunii arteriale n ambulator este n prezent cea mai valoroas metod pentru diagnosticul HTA la pacienii cu diabet zaharat tip 1, deoarece permite depistarea precoce, precum i predicia evoluiei nefropatiei diabetice [66]. Monitorizarea tensiunii arteriale la pacientul cu diabet zaharat tip 1 nu este un scop n sine, ci un obiectiv pentru cuantificarea riscului. Rezultatele testului neparametric Chi-ptrat (Pearson) demonstreaz prezena unei asocieri puternice ntre HTA i nefropatie (2=23.2, p=0.00, p>0.05, 95%CI). Riscul pe care l prezint pacienii cu HTA pentru nefropatie este de 3.03 ori mai mare comparativ cu pacienii ce nu prezint hipertensiune arterial (p<<0.05, 95%CI). n cazul pacienilor cu HTA, retinopatia a avut o pondere semnificativ (23.5%) valoare foarte mare comparativ cu numrul de cazuri ce prezint nefropatie la pacienii ce nu prezint HTA (7.7%). Se remarc faptul c la pacienii cu hipertensiune arterial 27.08% dintre pacieni prezint stadiul III al nefropatiei i acelai procent regsim cu stadiul IV n timp ce n cazul absenei HTA nu se regsesc cazuri cu stadiul IV al nefropatiei. S-a constatat c HTA apare ncepnd cu stadiul III al nefropatiei, n stadiul II regsim un numr foarte mic de cazuri (4.17%). Tensiunea arterial crete de obicei pe msur ce funcia renal se deterioreaz. Exista o corelaie semnificativ ntre stadiul nefropatiei i prezena HTA la pacienii cu diabet zaharat tip 1 (2=47.65, p=0.00, p<<0.05, r=0.81, 95%CI). 32

Nefropatie vs. HTA
80% 70% 60% 50% 40% 30% 20% 10% 0% 10%
HTA absent HTA prezenta
HTA absent
HTA prezenta
71.43%
Se observ o cretere a procentului de neuropatie vegetativ odat cu creterea prevalenei HTA. Totui, comparativ cu retinopatia i cu neuropatia periferic, n cazul neuropatiei vegetative, aceast cretere nu este mare, ajungnd la aproximativ o treime din cazuri. VI.4. Corelaia markeri clinici ai insulinorezistenei hipertensiunea arterial n diabetul zaharat tip 1 Indicii antropometrici (indicele de mas corporal, circumferina abdominal, indicele abdomino-fesier) reprezint parametri importani pentru practica clinic, fiind corelai cu prezena fenomenului de insulinorezisten. Relaia biunivoc dintre insulinorezisten i disfuncia endotelial aduce argumente fiziopatologice n sprijinul celor epidemiologice care au artat o asociere semnificativ ntre riscul apariiei hipertensiunii arteriale i insulinorezisten n diabetul zaharat tip 1. n practic, evidenierea fenomenului de insulinorezisten n diabetul zaharat tip 1, este dificil deoarece sunt necesare proceduri scumpe i invazive cum ar fi tehnicile de clamp glicemic sau testul de toleran la glucoz intravenos. La ora actual se ncearc estimarea indirect a insulinorezistenei prin indici antropometrici uor de determinat, precum indicele de mas corporal, circumferina abdominal, indicele abdomino-fesier [69]. Diabetul zaharat tip 1 se caracterizeaz att prin insulinodeficien ct i prin insulinorezisten. Hiperglicemia per se influeneaz sensibilitatea la insulin; hiperglicemia cronic este o cauz major de insulinorezisten la pacienii cu diabet zaharat tip 1. Indicele de mas corporal vs. HTA Valoarea medie a indicelui de mas corporal (IMC) a pacienilor cu diabet zaharat n cazul prezenei HTA a fost de 25.99 prezentnd valori minime de 15.8 i maxime de 37, iar n cazul absenei HTA s-au regsit valori minime de 16.41 ns valorile maxime au fost mai mari ajungnd la 42. n cazul primului grup (cu HTA) 75% dintre pacieni au prezentat valori ale IMC de pn n 29.05, iar al doilea grup (fr HTA) de pn n 26.79. Analiza IMC n cazul pacienilor cu diabet zaharat n funcie de HTA evideniaz valori semnificativ mai mari la pacienii cu HTA (F=10.007, p=0.001, 95%CI) (25.993.93SD) comparativ cu valorile medii ale IMC n cazul pacienilor cu diabet zaharat fr hipertensiune arterial (24.544.31SD). Obezitatea Obezitatea, factor de risc pentru bolile cardiovasculare, este n cretere att n rile dezvoltate ct i rile n curs de dezvoltare. n Romnia, incidena obezitii n rndul adulilor este de 10% - 50%, n funcie de definiiile utilizate. Obezitatea este definit de anumii indicii antropometrici. Dintre acetia, IMC este indicatorul cel mai des utilizat, dar nu ofer informaii cu privire la distribuia esutului adipos. Modulul de distribuie a esutului gras a fost remarcat a fi un factor determinant al riscului de boli cardiovasculare . Acumularea de grsime n regiunea abdominal se coreleaz cu un risc crescut de bolilor cardiovasculare. Prin urmare, indicii antropometrici sunt tot mai folosii n cercetare i clinic. 34
41.67% 4.17% 0%
Fr nefropatie 71.43% 41.67% Stadiul II 0% 4.17%
27.08% 28.57%
27.08%
0%
Stadiul III 28.57% 27.08% Stadiul IV 0% 27.08%
Fig.23. HTA vs. nefropatie Hipertensiunea arterial este mai frecvent ntlnit la pacienii cu afectare renal mai sever. Rezultatele obinute sunt asemntoare datelor din literatur, care au demonstrat c tensiunea arterial crete pe msur ce funcia renal se deterioreaz [67,68]. Valorile tensiunii sistolice i diastolice sunt semnificativ mai mari la pacieni cu nefropatie, valoarea statisticii F i a nivelului de semnificaie a testului ANOVA susin aceast concluzie. Hipertensiunea arterial i microalbuminuria sunt considerai factori majori de risc cardiovascular la pacientul tnr cu diabet zaharat tip 1. Lipsa de scdere nocturn a TA, observat la analiza profilului tensional circadian, ar putea fi un factor de risc adiional pentru progresia nefropatiei diabetice. NEUROPATIA DIABETIC Neuropatia periferic este cea mai frecvent complicaie a diabetului zaharat i apare precoce n evoluia bolii. Aproximativ 20% dintre pacienii cu diabet zaharat tip 1 au neuropatie clinic manifest dup 10 ani de evoluie a bolii. n cazuistica analizat s-a constatat c neuropatia periferic s-a corelat semnificativ statistic cu prezena HTA. Riscul pe care l prezint pacienii cu HTA pentru polineuropatie periferic este de 2.29 ori mai mare comparativ cu pacienii ce nu prezint hipertensiune arterial (p<<0.05, 95%CI). n cazul pacienilor cu HTA, polineuropatia periferic a avut o pondere semnificativ (28.57%) valoare foarte mare comparativ cu numrul de cazuri ce prezint polineuropatie periferic la pacienii ce nu au HTA (12.5%). La pacienii cu diabet zaharat tip 1 i HTA, neuropatia vegetativ se ntlnete mult mai rar comparativ cu cea periferic i, de obicei, apare dup o evoluie ndelungat a diabetului. Doar la o mic parte din pacienii selectai s-a evideniat prezena neuropatiei vegetative (11,65%). De menionat c, de multe ori, la acelai pacient s-au constatat mai multe forme de neuropatie vegetativ. Cel mai frecvent s-a ntlnit neuropatia cardiovascular, urmat de hipoglicemia necontientizat i neuropatia digestiv. 33

Obezitate vs. HTA
80% 70% 60% 50% 40% 30% 20% 10% 0% 10% 20%
HTA absent HTA prezenta HTA absent HTA prezenta

Obezitatea abdominala
Cu HTA Fr HTA
71.12%
64.71% 52.50% 47.50% 60%
fara obezitate abdominala
19.28%
80.72%
35.29% 28.88%
40%
cu obezitate abdominla
Normoponderali 71.12% 28.88% Supraponderali 64.71% 35.29% Obezitate gr.I 47.50% 52.50% Obezitate gr.II 60% 40%
47.03%
52.97%
-10%
10%
30%
50%
70%
90%
110%
Fig.24. Repartiia cazurilor n funcie de gradul de obezitate vs. HTA Exist o asociere semnificativ ntre obezitate i hipertensiunea arterial aspect demonstrat att de valoarea statisticii Chi-ptrat (2=8.46, p=0.0372, 95%CI) ct i de coeficientul de corelaie neparametric (r=0.4548, p=0.01068, 95%CI) Rezultatele testului neparametric Chi-ptrat (Pearson) demonstreaz prezena unei asocieri semnificative ntre HTA i obezitate (2=4.51 p=0.03368, p>0.05, 95%CI). Riscul pe care l prezint pacienii obezi pentru HTA este de 1.62 ori mai mare comparativ cu pacienii ce nu sunt obezi (p<<0.05, 95%CI). Analiza corelaional a valorilor tensiunii arteriale n funcie de valorile IMC evideniaz o corelaie direct semnificativ ntre IMC i tensiunea arterial sistolic/diastolic (r=0.5, p=0.1, 95%CI). Tensiunea arterial sistolic nu prezint o asociere semnificativ cu IMC. Exist o corelaie semnificativ ntre indexul diurn i valorile IMC (r<-0.6, p<<0.05, 95%CI). Creterea valorilor IMC duce la scderea valorilor indexului diurn. Exist o corelaie semnificativ ntre impactul hiperbaric sistolic/diastolic i valorile IMC (r>0.3, p<<0.05, 95%CI), valorile ridicate ale IMC duc la creterea impactului hiperbaric diastolic i la scderea impactului hiperbaric sistolic. Nu exist o corelaie semnificativ direct ntre indexul hipertensiv i valorile IMC (r<0.6, p>>0.05, 95%CI). Exist o corelaie semnificativ ntre presiunea pulsului i valorile IMC (r>0.7 p<<0.05, 95%CI). Creterea valorilor IMC duce la creterea presiunii pulsului n special al celui nocturn. Circumferina abdominala, indice abdomino fesier Un marker antropometric important de insulinorezisten este reprezentat de obezitatea abdominal. n lotul studiat distribuia obezitii abdominale a fost mai mare la sexul feminin comparativ cu procentul obinut pentru sexul masculin, diferen semnificativ statistic. Rezultatele testului neparametric Chi-ptrat (Pearson) demonstreaz prezena unei asocieri semnificative ntre obezitatea abdominal i HTA (2=41.37, p=0.000, p<<0.05, 95%CI). Evaluarea riscului pe care l prezint prezena obezitii abdominale n apariia HTA s-a evaluat prin estimarea parametrilor de ans i risc calculai n urma realizrii tabelului de contingen. 35
Fig.25. Obezitate abdominala vs. HTA Pentru a caracteriza influena prezenei sau absenei obezitii abdominale asupra profilului tensional, am mprit lotul de lucru n dou grupuri
160 145.6 140 116 120 100 81 80 60 40 20 0
Tas diurn Tad diurn Tam diurn Tas diurn Tad diurn Grup 2 Tam diurn
74.4
81.3
85 TA diurna
Grup 1
140 125 120 100 80 62 60 40 20 0 TA nocturna 72.4 71 81.7 112.3
Tas nocturn Tad nocturn Tam nocturn Grup 1
Tas nocturn Tad nocturn Tam nocturn Grup 2
Fig.26. Parametrii TA i obezitatea n DZ tip 1 Tad medie nocturn i diurn i Tas medie nocturn a fost semnificativ mai mare n grupul pacienilor obezi. Frecvena cardiac a fost semnificativ crescut att ziua ct i noaptea la pacienii cu obezitate. Analiza statistic a regresiei a artat o cretere semnificativ a Tas nocturne asociat cu obezitatea. 36
Att tensiunea arterial sistolic diurn, ct i tensiunea arterial diastolic nocturn a fost mai mic la pacienii din primul grup. n funcie de controlul metabolic de durat, exprimat prin hemoglobina glicozilat (HbA1c) am mprit pacienii n 2 loturi: cu valori sub 7% (expresie a unui control glicemic bun) i cu valori peste 7% (expresia a dezechilibrului glicemic). Astfel, primul lot a cuprins 168 pacieni cu valoarea medie a HbA1c de 6,22 0,78%, iar n al doilea grup de 183 pacieni media HbA1c a fost de 7,65 0,65%. Analiza statistic a demonstrat c ntre obezitatea abdominal i HbA1c nu exist o corelaie semnificativ statistic, coeficientul de corelaie Pearson avnd o valoare mic [F(1,349) = 0.423425, p = 0.5157], dei indicele masei corporale a fost mai mare la pacienii cu diabet zaharat dezechilibrat. Rezultatele au artat n mod clar c indicii antropometrici au fost predictori buni pentru hipertensiunea arterial n diabetul zaharat tip 1. n special prezena obezitii de tip central, evaluat prin circumferina abdominal i indicele abdomino-fesier s-a asociat cel mai bine cu un risc crescut de apariie a hipertensiunii arteriale la pacienii cu DZ tip 1. Datele culese demonstreaz o corelaie pozitiv ntre valorile ridicate ale indicelui de mas corporal i valorile tensionale. Obezitatea de tip abdominal induce valori tensionale crescute, ceea ce adaug nc un factor de stres hemodinamic n condiiile dezechilibrului glicemic al pacientului cu diabet zaharat tip 1. Exist date n literatur care asociaz prezena obezitii abdominale, ca element sugestiv pentru insulinorezisten, cu prezena patologiei cardiovasculare la pacientul cu diabet zaharat tip 1 [70]. Insulinoterapia Diabetul zaharat tip 1 i HTA se asociaz, fapt demonstrat de mai multe trialuri clinice, iar hiperinsulinemia, consecin a insulinorezistenei poate fi considerat cauz de hipertensiune. Rezultatele monitorizrii continue a TA au fost diferite la pacienii cu DZ tip 1 care au primit tratament intensiv fa de cei cu terapie convenional cu insulin. Valorile tensiunii sistolice sunt semnificativ mai mari in insulinoterapia intensificat, rezult faptul c acestea difer semnificativ n funcie de schema de insulinoterapie. Valorile tensiunii diastolice sunt semnificativ mai mari in insulinoterapia intensificat, rezult faptul c acestea difer semnificativ n funcie de schema de insulinoterapie. Valorile MAP nu difer semnificativ n funcie de schema de insulinoterapie. Doza de insulin (uniti/kg) Exist o corelaie semnificativ ntre tensiunea sistolic, diastolic i cea medie i valorile dozei de insulin administrata (r=0.02, p>>0.05, 95%CI). Nu exist o corelaie semnificativ ntre indexul diurn i valorile dozei de insulin (r<0.6, p>0.05, 95%CI). Creterea valorilor dozei de insulin duce la creterea valorilor indexului diurn. Exist o corelaie semnificativ ntre impactul hiperbaric sistolic i valorile dozei de insulin (r>0.6, p<<0.05, 95%CI), valorile mari ale dozei de insulin ducnd la scderea acestuia (r=-0.413, p=0.02, 95%CI). 37
Nu exist o corelaie semnificativ ntre indexul hipertensiv i valorile dozei de insulin (r<-0.1, p>>0.05, 95%CI). Exist o corelaie moderat ntre presiunea pulsului i valorile dozei de insulin (r>0.4, p<0.05, 95%CI). Studii anterioare au demonstrat c pacienii cu DZ tip 1 pot prezenta valori nocturne crescute ale TA i aceast cretere poate fi datorat hiperinsulinismului [71]. Pentru a ntrzia complicaiile microvasculare i neurologice, aceast terapie a fost recomandat pentru toi pacienii cu DZ tip 1. Din pcate, frecvena i severitatea episoadelor hipoglicemice este crescut n acest regim terapeutic. ntrun studiu publicat n 1998, Azar i colaboratorii au pornit de la ipoteza conform creia un pacient cu control strict al glicemiei, care poate fi nsoit de hipoglicemii nocturne subclinice cu cretere a catecolaminelor poate determina creterea TA n DZ tip 1 cu tratament intensiv [53]. Din alt punct de vedere, multe studii au demonstrat c nu exist corelaii semnificativ statistic ntre hiperinsulinemie i creterea TA. Peters i colaboratorii au demonstrat c aceast cretere a TA nocturne nu este determinat de hiperinsulinemie, ci de creterea nivelului catecolaminelor serice [20]. Un argument mpotriva rolului insulinei vine i din studiile pe pacieni cu insulinom. La fel ca i pacienii cu insulinom (i spre deosebire de pacienii cu DZ tip 2), pacienii cu DZ tip 1 au hiperinsulinemie care nu este dat de insulinorezisten. n final, cu sau fr o hiperinsulinemie nocturn la pacienii tratai intensiv, o stare relativ de hipoglicemie poate apare i poate determina creterea catecolaminelor care pot duce la creteri ale TA nocturne. Alte studii au demonstrat modificri ale catecolaminelor serice la diabetici. Faptul c att TA nocturn ct i frecvena cardiac crescute au fost prezente la pacienii tratai intensiv demonstreaz un nivel crescut al catecolaminelor n acest grup comparativ cu cel tratat convenional. Astfel, un regim de insulinizare adecvat, care s previn aceste modificri importante i de durat ale glicemiei, se impune n tratamentul acestor pacieni. n concluzie, rezultatele studiului sugereaz n mod clar c profilul tensional n diabetul zaharat tip 1 este influenat de prezena obezitii, n special cea cu distribuie abdominal. Astfel se justific importana clinic a indicilor antropometrici. n ceea ce privete necesarul insulinic s-a identificat o diferen semnificativ statistic ntre doza de insulin/kg corp i creterea valorilor tensionale, dar cea mai apropiat corelaie cu insulina este n legtur cu numrul de injecii zilnice: valori tensionale semnificativ crescute, att pentru Tas ct i pentru Tad, au fost decelate la pacienii cu mai multe injecii pe zi (p<0,05). Sunt necesare studii prospective ulterioare, care vor crete puterea semnificaiei statistice i vor contribui la caracterizarea corelaiile descrise dintre indicii antropometrici i necesarul insulinic markeri clinici de insulinorezisten i riscul apariiei i progresiei hipertensiunii arteriale n diabetul zaharat tip 1.
38

Categ. Box & Whisker Plot: Glicemie vs. HTA F = 11.0264, p = 0.0009; KW-H(1,686) = 11.9737, p = 0.0005 360 340
CAPITOLUL VII
Analiza n dinamic a tensiunii arteriale vs. glicemie n diabetul zaharat tip 1
VII.1. Profilul glicemic n studiu au fost inclui un sublot de 112 pacieni cunoscui cu diabet zaharat tip 1, cu o vechime a bolii de cel puin 5 ani, aflai n evidena Centrelor de Diabet, Nutriie i Boli Metabolice Iai i Suceava. Pacienii au fost evaluai att din punct de vedere tensional (monitorizare continu a tensiunii arteriale) ct i glicemic (monitorizare glicemic continu) n mod simultan,timp de 24 ore, pentru a verifica dac pattern-ul tensional este reproductibil i influenat de controlul glicemic. n lotul de pacieni selectat, din punct de vedere al monitorizrii glicemice, am descris 3 perioade per pacient: perioada de hipoglicemie (valori < 70 mg/dl); perioada de normoglicemie (valori ntre 70 i 180 mg/dl); hiperglicemie (valori > 180 mg/dl). [31] n ceea ce privete numrul i procentul valorilor glucozei pe domenii glicemice n urma monitorizrii continue a glucozei (CGMS) distribuia numeric a valorilor glucozei interstiiale a artat predominant valori ntre 70 180 mg/dl (62.05%), urmate ca procent de valorile > 180 mg/dl (36.1%). Un procent mic a fost nregistrat de valorile < 70 mg/dl. (1.84)
Profil glicemic
Episoade de hiperglicemie (valori > 180 mg/dl) 36.10% Episoade de hipoglicemie (valori < 70 mg/dl) 1.84%
320 300 280 Glicemie 260 240 220 200 180 160 140 120 Fara HTA HTA Cu HTA Mean MeanSE MeanSD 223.54 247.09
Fig.28. Indicatorii statistici ai valorilor glicemiei vs. HTA
Glicemia pre/postprandial Glicemie postprandial crete semnificativ comparativ cu glicemia preprandial.

Categ. Box & Whisker Plot: GLICEMIE KW-H(1,6206) = 20.2940, p = 0.000007; F(1,6204) = 17.9896, p = 0.00002 280 260 240 220 glicemie 200 180 160 140 120 100 Preprandial MOMENT Postprandial Mean MeanSE MeanSD 178.7
187.9
Fig.29. Valorile medii ale glicemiei n funcie momentul prandial al msurrii
Glicemia pre/postprandial vs. HTA

Categ. Box & Whisker Plot: Glicemia medie
Episoade de normoglicemie (valori ntre 70 i 180mg/dl) 62.06%
preprandial: F(1,4766) = 21.8358, p = 0.00000; KW-H(1,4768) = 43.4032, p = 0.0000 postprandial F(1,1436) = 2.8180, p = 0.09340; KW-H(1,1438) = 6.3285, p = 0.0119
280 260 240
Fig.27. Repartiia n funcie de domeniul glicemic
220 200 183.5 184.6 191.0
Durata episoadelor de hipoglicemie a fost n medie de 30 5,5 minute, durata medie a perioadei de hiperglicemie a fost de 6,44 0.92 ore, iar durata normoglicemiei a fost de 61,72 5,6 ore. Valorile medii ale glicemiei prezint diferene semnificative ntre cele dou grupuri de pacieni cu diabet zaharat tip 1. Astfel, pacienii ce prezint hipertensiune arterial au valori semnificativ mai mari ale glicemiei comparativ cu pacienii ce nu sunt hipertensivi. 39
glicemie
180 160 140 120 100 80
173.7
fara HTA
cu HTA
fara HTA
cu HTA
Mean MeanSE MeanSD
MOMENT preprandial
MOMENT postprandial
Fig.30. Valorile medii ale glicemiei n funcie de momentul prandial al msurrii
40
Rezultatele studiului demonstreaz faptul c att preprandial (F=21.8, p<<0.00, 95%CI) ct i postprandial (F=12.8, p=0.00093, 95%CI) valorile glicemiei se menin semnificativ mai ridicate la pacienii cu HTA comparativ cu pacienii fr HTA. Toate valorile tensionale prezint diferene semnificative n funcie de momentul prandial al msurtori. Astfel, toate valorile tensionale sunt semnificativ mai mari postprandial, aspect demonstrat de valoarea statisticii F (F>>1.85) i valoarea nivelului de semnificaie (p<<0.05, 95%CI). Tensiunea diastolic a crescut semnificativ postprandial comparativ cu momentul preprandial (F=142.9, p<<0.05, 95%CI). Datele culese demonstreaz o corelaie pozitiv ntre valorile ridicate ale glicemiei i valorile tensionale. Durata i magnitudinea hiperglicemiei induce valori tensionale crescute, ceea ce adaug nc un factor de stres hemodinamic n condiiile dezechilibrului glicemic circadian al pacientului cu diabet zaharat tip 1. PROFIL GLICEMIC vs. HTA Analiza evideniaz faptul c pe parcursul perioade de hipoglicemie valorile glicemiei (F=31.3421, p=0.00, 95%CI) ) difer semnificativ ntre cei cu HTA comparativ cu cei fr HTA. Acelai aspect se ntlnete i n cazul perioadei de normoglicemie. Un aspect diferit este regsit n cazul perioadei de hiperglicemie. n acest interval pacienii cu HTA prezint valori semnificativ mai mari ale glicemiei (F=32.3, p<<0.05, 95%CI) comparativ cu cei ce nu prezint HTA. Glicemia n perioada diurn
Plot of Means and Conf. Intervals (95.00%) Evolutia glicemiei si TA sistolice/diastolice diurne 260 240 220 200 180 Values 160 140 120 100 80 60 40
6 6.15 6.3 6.45 7 7.15 7.3 7.45 8 8.15 8.3 8.45 9 9.15 9.3 9.45 10 10.15 10.3 10.45 11 11.15 11.3 11.45 12 12.15 12.3 12.45 13 13.15 13.3 13.45 14 14.15 14.3 14.45 15 15.15 15.3 15.45 16 16.15 16.3 16.45 17 17.15 17.3 17.45 18 18.15 18.3 18.45 19 19.15 19.3 19.45 20 20.15 20.3 20.45 21 21.15 21.3 21.45 22
Glicemia n perioada diurn vs. HTA

Plot of Means and Conf. Intervals (95.00%) Glicemie diurna Fara HTA: F = 1.963, p = 0.0193; KW-H = 78.5768, p = 0.1039 Cu HTA: F = 1.7578, p = 0.0002; KW-H = 107.2120, p = 0.0006 260 240 220 200 Values 180 160 140 120 100
6 6.15 6.3 6.45 7 7.15 7.3 7.45 8 8.15 8.3 8.45 9 9.15 9.3 9.45 10 10.15 10.3 10.45 11 11.15 11.3 11.45 12 12.15 12.3 12.45 13 13.15 13.3 13.45 14 14.15 14.3 14.45 15 15.15 15.3 15.45 16 16.15 16.3 16.45 17 17.15 17.3 17.45 18 18.15 18.3 18.45 19 19.15 19.3 19.45 20 20.15 20.3 20.45 21 21.15 21.3 21.45 22
fara HTA cu HT A
ORA
Fig.32. Valorile medii ale glicemiei diurne n funcie momentul msurrii
n perioada diurn valorile glicemiei oscileaz semnificativ att la pacienii cu hipertensiune arterial (F=1.21, p=0.1193, 95%CI) ct i la cei fr hipertensiune arterial. (F=1.75, p=0.0002, 9%%CI). Glicemia n perioada nocturn Valorile glicemiei pe perioada nocturn au nregistrat o cretere uoar n intervalul orar 23.00 0.00 dup care s-a meninut o descretere progresiv pn la ora 5.30.
Mean Plot of multiple variables grouped by ORA (GLICEMIE_TENSIUNE.sta 32v*6334c)
Include condition: Ev olutia glicemiei si TA sistolice/diastolice nocturne
Mean; Whisker: Mean0.95 Conf. Interval 240 220 200 180 160 140 120 100
0.3
1.3
2.3
3.3
4.3
0.15
0.45
1.15
1.45
2.15
2.45
3.15
3.45
4.15
4.45
5.15
5.3
22.15
22.45
23.15
Fig.31. Valorile medii ale glicemiei diurne n funcie momentul msurrii
23.45
ORA
Se observ o cretere a valorilor medii ale glicemiei n pe perioada prandial, valori ce sunt semnificativ mai mari comparativ cu alte valori ale glicemiei nregistrate pe parcursul zilei. 41
Fig.33. Valorile medii ale glicemiei nocturne n funcie momentul msurrii Pe perioada nocturn sunt nregistrate variaii semnificative, remarcabil este faptul c ncepnd cu ora 0.00h se constat o scdere progresiv a valorilor medii ale glicemiei. 42
5.45
22.3
23.3
ORA
glicemie sys dia
80 60 glicemie sys dia
23

Plot of Means and Conf. Intervals (95.00%) Valorile glicemiei diurne in dinamica - perioada de normoglicemie F(1,1657) = 56.282835, p = 0.024118492413 175 170 165 Values glicemie 160 155 150 145
Glicemia n perioada nocturn vs. HTA

Plot of Means and Conf. Intervals (95.00%) Glicemia nocturna in dinamica Fara HTA F = 1.5290, p = 0.0349; Cu HTA F = 0.4381, p = 0.9965; 210
200
190 Values
180
170
160
140
22.15 22.3 22.45 23 23.15 23.3 23.45 0 0.15 0.3 0.45 1 1.15 1.3 1.45 2 2.15 2.3 2.45 3 3.15 3.3 3.45 4 4.15 4.3 4.45 5 5.15 5.3 5.45
150 fara HTA cu HTA
135
6 6.15 6.3 6.45 7 7.15 7.3 7.45 8 8.15 8.3 8.45 9 9.15 9.3 9.45 10 10.15 10.3 10.45 11 11.15 11.3 11.45 12 12.15 12.3 12.45 13 13.15 13.3 13.45 14 14.15 14.3 14.45 15 15.15 15.3 15.45 16 16.15 16.3 16.45 17 17.15 17.3 17.45 18 18.15 18.3 18.45 19 19.15 19.3 19.45 20 20.15 20.3 20.45 21 21.15 21.3 21.45 22
fara HTA cu HTA
ORA
ORA
Fig.34. Valorile medii ale glicemiei nocturne
Values glicemie
n perioada nocturn valorile glicemiei scad semnificativ la pacienii fr hipertensiune arterial (F=1.52, p=0.034, 95%CI) n timp ce la pacienii cu hipertensiune arterial scderile nu sunt semnificative (F=0.43, p=0.99, 9%%CI). O ipotez original a studiului nostru a constituit-o investigarea relaiei dintre variabilitatea oscilaiilor glicemice i tensiunea arterial n diabetul zaharat tip 1. n concordan cu datele culese, Bode et al (2005) au observat c persoanele cu DZ tip 1 au variabilitate glicemic mai mare dect cele cu DZ tip 2 [72]. Analiza statistic a demonstrat corelaii directe ntre aspectul profilului glicemic i prezena HTA n DZ tip 1. Perioadele de hiperglicemie se regsesc cel mai adesea postprandial. Studii care au utilizat monitorizarea CGMS au identificat, n mod similar episoade de hiperglicemie postprandial important, n ciuda glicemiei prandiale n inte terapeutice [73, 74] GLICEMIA DIURN N DINAMIC
Plot of Means and Conf. Intervals (95.00%) Valorile glicemiei diurne in dinamica - perioada de hipoglicemie F(1,1657) = 1.01594102, p = 0.436612430334 80 75 70 Values glicemie 65 60 55 50 45 40
6 6.15 6.3 6.45 7 7.15 7.3 7.45 8 8.15 8.3 8.45 9 9.15 9.3 9.45 10 10.15 10.3 10.45 11 11.15 11.3 11.45 12 12.15 12.3 12.45 13 13.15 13.3 13.45 14 14.15 14.3 14.45 15 15.15 15.3 15.45 16 16.15 16.3 16.45 17 17.15 17.3 17.45 18 18.15 18.3 18.45 19 19.15 19.3 19.45 20 20.15 20.3 20.45 21 21.15 21.3 21.45 22
Fig.36. Valorile medii ale glicemiei diurne n funcie momentul msurrii vs. HTA n perioada normoglicemic
n perioada de normoglicemie pacienii cu HTA prezint valori ale glicemiei semnificativ mai mari, n timp ce n aceeai perioad pacienii fr HTA prezint valori ale glicemiei mai mici.
Plot of Means and Conf. Intervals (95.00%) Valorile glicemiei diurne in dinamica - perioada de hiperglicemie F(1,1657) = 61.5120673, p = 0.00026856
250
240
230
220
210
200
6 6.15 6.3 6.45 7 7.15 7.3 7.45 8 8.15 8.3 8.45 9 9.15 9.3 9.45 10 10.15 10.3 10.45 11 11.15 11.3 11.45 12 12.15 12.3 12.45 13 13.15 13.3 13.45 14 14.15 14.3 14.45 15 15.15 15.3 15.45 16 16.15 16.3 16.45 17 17.15 17.3 17.45 18 18.15 18.3 18.45 19 19.15 19.3 19.45 20 20.15 20.3 20.45 21 21.15 21.3 21.45 22
fara HTA cu HTA
ORA
Fig.37. Valorile medii ale glicemiei diurne n funcie momentul msurrii vs. HTA n perioada de hiperglicemie
fara HTA cu HTA
ORA
Fig.35. Valorile medii ale glicemiei diurne n perioada hipoglicemic
Se remarc faptul c pe parcursul perioadei de hipoglicemie valorile glicemiei sunt mai ridicate la cei fr HTA n timp ce la pacienii cu HTA valorile glicemiei sunt mai sczute pe anumite intervale. 43
n cazul perioadei de hiperglicemie valorile glicemiei sunt semnificativ mai mari la pacienii cu HTA iar la cei fr HTA valorile glicemiei sunt mai mici. GLICEMIA N DIMANIC NOCTURN Analiza statistic a indicat o corelaie semnificativ ntre prezena HTA i oscilaiile glicemice. Pacienii hipertensivi au prezentat valori glicemice crescute atta diurn, ct i nocturn. Astfel apare impactul important al oscilaiilor glicemice asupra stresului hemodinamic preexistent. 44

Plot of Means and Conf. Intervals (95.00%) Valorile glicemiei nocturne in dinamica - perioada de hipoglicemie F(1,1657) = 1.165711293, p = 0.265955460 100
90
80
70
60
22 22.15 22.30 22.45 23 23.15 23.30 23.45 0 0.15 0.30 0.45 1 1.15 1.30 1.45 2 2.15 2.30 2.45 3 3.15 3.30 3.45 4 4.15 4.30 4.45 5 5.15 5.30 5.45
50
fara HTA cu HTA
ORA
Plot of Means and Conf. Intervals (95.00%) Valorile glicemiei nocturne in dinamica - perioada de normoglicemici F(1,1657) =0.8247413, p = 0.819777638 140
130
Values glicemie
120
110
100
VII.2. Corelaia TA vs. Glicemie n funcie de momentul msurrii Corelaia TA vs. glicemie pre/postprandial Corelaiile dintre glicemie i parametrii tensionali sunt semnificative n perioada postprandial (r<<0.3, p<<0.05). Frecvena cardiac nu prezint o corelaie semnificativ nici postprandial nici preprandial. Valorile crescute ale glicemiei postprandiale duc la o crete semnificativ a parametrilor tensionali. Corelaia TA vs. glicemie nocturn /diurn Analiza corelaional evideniaz aspecte diferite n ceea ce privete corelaia dintre glicemie i tensiunea arterial n funcie de perioada zilei. Astfel tensiunea medie i frecvena cardiac prezint o corelaie semnificativ n intervalul diurn n timp ce pe perioada nocturn doar frecvena cardiac se coreleaz cu glicemia. Att diurn ct i nocturn dac glicemia crete tensiunea sistolic, tensiunea arterial diastolic i cea medie cresc semnificativ. Frecvena cardiac prezint o cretere semnificativ pe perioada diurn odat cu creterea glicemiei. Corelaii glicemie vs. tensiune arterial la pacienii fr hipertensiune arterial a pacienii fr tensiune arterial parametrii tensionali prezint o corelaie slab cu valorile glicemiei, aspect demonstrat prin valoare mic a coeficienilor de corelaie i valoare mare a nivelului de semnificaie a testului Pearson. Aprecierile au fost fcute pentru un interval de confiden de 95%. Tabelul 3. Valorile coeficientului de corelaie glicemie nocturn/diurn vs. TA
Glicemie vs. Tensiune Tensiune Tensiune sistolic medie diastolic Pacieni fr tensiune arterial 0.0047 0.0513 0.0565 0.921 ns 0.0180 0.446 ns 0.275 ns 0.0320 0.175 ns 0.229 ns 0.0135 0.568 ns Frecvena cardiac 0.0549 0.243 ns 0.4939 0.000 ss
Values glicemie
90
80 22 22.15 22.30 22.45 23 23.15 23.30 23.45 0 0.15 0.30 0.45 1 1.15 1.30 1.45 2 2.15 2.30 2.45 3 3.15 3.30 3.45 4 4.15 4.30 4.45 5 5.15 5.30 5.45 fara HTA cu HTA
Nocturna
ORA
Plot of Means and Conf. Intervals (95.00%) Valorile glicemiei nocturne in dinamica - perioada de hiperglicemie F(1,1657) = 1.4889953511, p = 0.0102210 260 250 240 230 Values 220 210 200 190 180
Diurna
Corelaii glicemie vs. tensiune arterial la pacienii cu hipertensiune arterialValorile parametrilor tensionali att nocturn ct i diurn cresc odat cu creterea valorilor glicemiei. Corelaii semnificative n special sunt nregistrate n perioada diurn. Tabelul 4. Valorile coeficientului de corelaie glicemie nocturn/diurn
Glicemie vs. Tensiune Tensiune Tensiune sistolic medie diastolic Pacieni cu tensiune arterial 0.3912 0.0669 0.0885 0.047 ss 0.3760 0.001 ss 0.146 ns 0.0617 0.009 ss 0.054 ns 0.0738 0.002 ss Frecvena cardiac 0.0154 0.738 ns 0.0563 0.017 ss
Nocturna
22 22.15 22.30 22.45 23 23.15 23.30 23.45 0 0.15 0.30 0.45 1 1.15 1.30 1.45 2 2.15 2.30 2.45 3 3.15 3.30 3.45 4 4.15 4.30 4.45 5 5.15 5.30 5.45
fara HTA cu HTA
ORA
Fig.38. Valorile medii ale glicemiei nocturne n funcie momentul msurrii vs. HTA n perioada de hipoglicemie normoglicemie hiperglicemie
Diurna
45
46
Corelaia glicemiei cu tensiunea diferenial Tensiunea diferenial nocturn prezint oscilaii importante pn la ora 0.00h dup care valorile medii se menin aproximativ constante dar semnificativ mai mici comparativ cu cele din prima parte a intervalului nocturn (nainte de ora 0.00h). Indexul diurn Exist o corelaie semnificativ ntre indexul diurn i glicemia pacienilor, aspect ce demonstreaz o scdere a indexului diurn odat cu creterea valorilor glicemice (r=-0.427, p=0.21, 95%CI). Concret valorile ridicate ale glicemiei influeneaz semnificativ indexul diurn. Impactul hiperbaric Exist o corelaie direct semnificativ ntre valorile glicemiei i valorile load sistolic/diastolic. Exist o corelaie direct semnificativ ntre valorile glicemiei i valorile impactului hiperbaric sistolic/diastolic. Corelaia ntre glicemia nocturn i magnitudinea modificrilor nocturne ale Tas i Tad a fost foarte semnificativ. Aceast corelaie nalt demonstreaz nu numai c dezechilibrul glicemic al pacientului cu diabet zaharat tip 1 hipertensiv poate fi estimat pe baza magnitudinii scderii TA nocturne, ci indic i faptul c scderea important a TA nocturne este asociat cu un rspuns mai bun al aciunii insulinei postprandial. Recunoaterea asocierii HTA cu diabetul zaharat tip 1 a dus la ipoteza c modificrile metabolismului glucidic sunt implicate n HTA i complicaiile ei. Deoarece etiologia HTA este heterogen nu exist un criteriu sigur care s indice ce subgrup de hipertensivi va avea variabilitate glicemic accentuat. Identificarea unui astfel de subgrup ne poate ajuta s nelegem relaia dintre oscilaiile glicemice i hipertensiune i poate contribui la dezvoltarea unor strategii de viitor pentru a preveni complicaiile HTA. n acest studiu variabilitatea glicemic a avut prevalena mai mare la pacienii hipertensivi nondipperi. Magnitudinea dezechilibrului glicemic poate fi prezis de magnitudinea scderii tensionale nocturne. Aceste rezultate creeaz posibilitatea c o reducere a TA nocturne poate fi util pentru a stratifica gradul dezechilibrului glicemic la pacienii hipertensivi. Studii anterioare au demonstrat c hiperinsulinemia i activitatea simpatic alterat sunt implicate n apariia HTA eseniale i a complicaiilor ei [75]. VII.3. Corelaia TA vs. hipoglicemie Dintre cele 198 momente n care a fost determinat hipoglicemie s-a constatat c acestea au constituit uneori momente consecutive (mai mult de 15 minute ct era intervalul dintre dou determinri) realizndu-se astfel perioade de hipoglicemie. Astfel, analiza a evideniat faptul c acestea au fost prezente la 14 pacieni (pentru un pacient s-au fcut 96 determinri pe parcursul a 24 ore). Cei 14 pacienii la care s-au nregistrat aceste episoade hipoglicemice au fost repartizai astfel: 9 cazuri de hipertensivi si 5 cazuri normotensivi. Riscul pentru hipertensiune este de 3.14 ori mai mare n timpul perioadei de hipoglicemie comparativ cu perioada de normoglicemie. 47
nregistrarea continu a tensiunii arteriale n timpul perioadei de hipoglicemie a relevat valori crescute att pentru TA sistolic, ct i pentru TA diastolic, valori considerate semnificativ statistice (p<0,05). Comportamentul tensional n intervalele de hipoglicemie a fost caracterizat de creteri ale parametrilor tensionali, aspect evideniat n studiul urmtor. Pentru analiz a fost luat n studiu un interval de timp n care valorile glicemie s-au meninut n domeniul de hipoglicemie, n acest fel observndu-se clar modul de evoluie al parametrilor tensionali. Studiul a fost realizat att pe perioada nocturn ct i pe perioada diurn. Tratamentul insulinic intensiv este asociat cu un rspuns diminuat al catecolaminelor la scderea valorilor glicemiei, care poate modifica comportamentul aparatului cardiovascular n aceste condiii. Debitul cardiac, n mod normal, crete n condiii de hipoglicemie, dar diminuarea acestei augmentri poate duce la scderea livrrii glucozei i altor substraturi metabolice ctre periferie [76]. Rspunsul cardiovascular la hipoglicemie a fost examinat la subieci sntoi, fr diabet zaharat, dup administrarea intravenoas n bolus a insulinei. [77] Aceste studii anterioare nu au prezentat efectele hipoglicemiei asupra funciei diastolice, care este o component important a performanei cardiace. [78] Analiza intervalului de hipoglicemie nocturn
Categ. Box & Whisker Plot: T ensiunea sistolica Categ. Box & Whisker Plot: Tensiunea diastolica F = 5.6414, p = 0.000021 hipoglicemie nocturna 140 130 120 Tensiunea sistolica 110 100 90 80 70 mom 1 mom 2 mom 3 mom 4 interval nocturn hipoglicemic Mean MeanSE MeanSD 89.00 119.33 Tensiunea diastolica 85 80 76.00 .00 75 70 65 60 55 50 45 40 35 mom 1 mom 2 mom 3 mom 4 mom 5 interval hipoglicemic nocturn Mean MeanSE MeanSD 41.00 47.00 54.00 65.00 F = 3.677001, p =0.000249 hipoglicemie nocturna
75.33
106.00
86.50
Frecventa cardiaca
F = 5.161, p =0.00457 hipoglicemie nocturna 90 85 80 75 70 HR 65 61.0 60 55 50 45 mom 1 mom 2 mom 3 mom 4 interval hipoglicemic nocturn Mean MeanSE MeanSD 63.0 67.3 61.5
Fig.39. Valorile medii ale parametrilor tensionali n intervalul de hipoglicemie nocturn 48
Analiza intervalului de hipoglicemie diurn

Categ. Box & Whisker Plot: T ensiunea sistolica F = 12.0902, p = 0.003796; hipoglicemie diurna 220 200 180 Tensiunea sistolica 160 140 120 117.00 111.00 100 80 60 mom 1 mom 2 mom 3 mom 4 mom 5 mom 6 mom 7 mom 8 mom 9 Mean MeanSE MeanSD 133.00 121.00 161.00 150.50 127.67 174.00 170.00
Modificri tensionale sunt att pe perioada de zi, ct i pe perioada nocturn, analiza statistic demonstrnd cretere tensionale mai accentuate pe perioada diurn la aceeai magnitudine a hipoglicemie. n concluzie, studiul demonstreaz o corelaie pozitiv ntre valorile sczute ale glicemiei i valorile tensionale. Durata i magnitudinea hipoglicemiei induce valori tensionale crescute, ceea ce adaug nc un factor de stres hemodinamic la pacientului cu diabet zaharat tip 1. VII.4. Corelaia TA vs. hiperglicemie Dintre cele 3882 momente n care a fost determinat hiperglicemie s-a constatat c acestea au constituit uneori momente consecutive (mai mult de 15 minute ct era intervalul dintre dou determinri) realizndu-se astfel perioade de hiperglicemie. Astfel, analiza a evideniat faptul c acestea au fost prezente la 67 pacieni (pentru un pacient s-au fcut 96 determinri). Cei 67 pacienii care au nregistrat aceste episoade hiperglicemie au fost repartizai astfel: 41 cazuri de hipertensivi si 26 cazuri normotensivi. Riscul pentru creterea valorilor tensionale n perioada de hiperglicemie este de 4.87 ori mai mare comparativ cu valorile tensionale din perioada de normoglicemie. Analiza intervalului de hiperglicemie nocturn
Categ. Box & Whisker Plot: Mean MeanSE MeanSD Tensiunea sistolica Categ. Box & Whisker Plot: Tensiunea diastolica F = 11.0639, p = 0.003870; hiperglicemie nocturna 90 85 130 80 116.00 112.90 110 109.62 109.00 Tensiunea diastolica Tensiunea sistolica 120 75 70 65 60 55 90 50 80 mom 1 mom 2 mom 3 mom 4 interval hipoglicemic nocturn Categ. Box & Whisker Plot: Frecventa cardiaca Mean MeanSE MeanSD 45 mom 1 mom 2 mom 3 mom 4 mom 5 interval hipoglicemic nocturn Mean MeanSE MeanSD 63.42 64.26 66.93 68.04 64.42 F = 10.4975, p = 0.00866; hiperglicemie nocturna 140
interval hipoglicemic diurn

Categ. Box & Whisker Plot: Tensiunea diastolica Categ. Box & Whisker Plot: Frecventa cardiaca
F = 15.3848, p = 0.001225; hipoglicemie diurna 150 140 130 100 Tensiunea diastolica 120 110 100 90 80 70 60 50 mom 1 mom 2 mom 3 mom 4 mom 5 interval hipoglicemic diurn Mean MeanSE MeanSD 50 40 mom 1 75.00 90.50 109.00 104.00 103.00 Frecventa cardiaca 90 80 70 63.00 60 120 110
F = 6.8323, p = 0.007473; hipoglicemie diurna
91.00 85. 85.00 78.00 67.00
66.00
mom 2
mom 3
mom 4
mom 5
interval hipoglicemic diurn
Fig.40. Valorile medii ale parametrilor tensionali n intervalul de hipoglicemie diurn Analiza intervalului de hipoglicemie att n perioada nocturn ct i pe perioada diurn sunt semnalate creteri semnificative ale parametrilor tensionali aa cum este ilustrat i n figurile anterioare. Toate episoadele hipoglicemice au fost nsoite de modificri tensionale. Odat cu scderea rapid a glucozei plasmatice se produc o serie de rspunsuri adaptative cum ar fi eliberarea de catecolamine i creterea activitii cardiace, cu creterea tensiunii arteriale sistolice i diastolice, ceea ce conduce la un stres cardiovascular important. Studiul nostru este printre puinele din literatura de specialitate, care a urmrit rspunsul cardiovascular (n termeni de valori tensionale i frecven cardiac) la hipoglicemie n diabetul zaharat tip 1. Se constat c pacienii cu diabet zaharat tip 1 prezint o cretere semnificativ a valorilor tensionale sistolice i diastolice n timpul perioadei de hipoglicemie, care, mpreun cu creterea frecvenei cardiace, determin cretere important a debitului cardiac. Modificrile cardiovasculare n hipoglicemie au fost similare ca magnitudine, dar ntrziate la pacienii hipertensivi. Creterea activitii cardiace ca rspuns la hipoglicemie per se este diminuat la pacienii cu diabet zaharat tip 1. Cum era de ateptat rspunsul de contrareglare n acest studiu este modificat, manifestat prin modificri tensionale ample, dar cu moment de apariie la distan fa de debutul hipoglicemiei. 49
100
F = 13.9437, p = 0.00118; hiperglicemie nocturna 95 90 85 Frecventa cardiaca 80 75 70 65.42 65 60 55 50 mom 1 mom 2 mom 3 mom 4 interval hipoglicemic nocturn Mean MeanSE MeanSD 64.38 66.00 68.50
Fig.41. Valorile medii ale parametrilor tensionali n intervalul de hiperglicemie nocturn 50
Analiza intervalului de hiperglicemie diurn

Categ. Box & Whisker Plot: Tensiunea sistolica Categ. Box & Whisker Plot: Tensiunea diastolica F = 5.0972, p = 0.00000; hiperglicemie diurna 160 150 140 Tensiunea sistolica 130 120 110 100 90 mom 1 mom 3 mom 5 mom 7 mom 9 mom 11 mom 13 mom 2 mom 4 mom 6 mom 8 mom 10 mom 12 interval hiperglicemic diurn Categ. Box & Whisker Plot: Frecventa cardiaca 119.9 112.7 128.7 131.0 130.2130.1 128.0 126.4127.9127.5 100 95 90 Tensiunea diastolica 85 80 75 70 65.7 65 60 55 Mean MeanSE MeanSD 50 mom 1 mom 3 mom 5 mom 7 mom 9 mom 11 mom 2 mom 4 mom 6 mom 8 mom 10 mom 12 interval hiperglicemic diurn Mean MeanSE MeanSD 67.5 68.5 70.6 70.7 66.1 68.1 74.1 72.3 72.9 79.4 81.0 F = 2.3304, p = 0.00000; hiperglicemie diurna
126.3124.9
125.8
VII.5. Corelaia TA vs. amplitudinea creterii glicemice (pre/postprandial) (CUT OF LEVEL) Tensiunea arterial, n mod normal, scade n perioada postprandial i atinge un minim ntre 30 i 60 minute postprandial. Giugliano et al. au demonstrat c hiperglicemia acut la subiecii normali determin creteri semnificative alte tensiunii arteriale sistolice i diastolice [81]. Pentru a defini relaia ntre excursiile glicemice postprandiale i tensiunea arterial n diabetul zaharat tip 1 am analizat n dinamic profilul tensional i profilul glicemic.
Summary: Amplitudine glicemica
Kolmogorov-Smirnov d=.07819, p> .20; Lilliefors p> .20 Expected Normal 35 30 25 No. of obs. 20 15 10 5 0 -50 0 50 100 150 X <= Category Boundary 200 Expected Normal Value 2 1 0 -1 -2 -3 0 20 40
200
Normal P-Plot: Amplitudine glicemica
F = 2.3024, p = 0.00000; hiperglicemie diurna 110
100 89.2 89.0 88.8 88.4 84.8 83.9 82.7
60
80
Frecventa cardiaca
90
100 120 Value
140
160
180
200
80
79.478.9 78.7 78.6 77.0 76.2 74.774.0 74.4 73.0 66.1
70
Amplitudine glicemica
60
50 mom 1 mom 2 mom 3 mom 4 mom 5 mom 6 mom 7 mom 8 mom 9 mom 10 mom 11 mom 12 mom 13 mom 14 mom 15 mom 16 mom 17 mom 18 Mean MeanSE MeanSD
Summary Statistics:Amplitudine glicem Valid N=112 Mean= 85.617054 Minimum= 11.279100 Maximum=188.767000 Std.Dev.= 49.529179
180 160 140 120 100

85.62
80 60 40 20 0 -20
interval hiperglicemic diurn
Fig.42. Valorile medii ale parametrilor tensionali n intervalul de hiperglicemie diurn Analiza intervalului de hiperglicemie att n perioada nocturn ct i pe perioada diurn sunt semnalate creteri semnificative ale parametrilor tensionali aa cum este ilustrat i n figurile anterioare. De remarcat este faptul c n intervalele de hipoglicemie creterile parametrilor tensionali sunt mult mai mari comparativ cu creterile sesizate n perioada de hiperglicemie. Posibilitatea ca hiperglicemia s determine cretere tensional prin efectul osmotic per se nu trebuie exclus. Hiperglicemia acut induce, de asemenea, creterea agregrii plachetare i a vscozitii sangvine. Analiza a demonstrat o ntrziere semnificativ intre momentul debutului perioadei hiperglicemice i apariia modificrilor tensionale. Acest aspect poate fi explicat prin timpul necesar pentru ca hiperglicemia s activeze cile metabolice presupuse c ar media efectele vasculare: auto-oxidarea glucozei, calea poliol i a ciclooxigenazei. Toate aceste ci sunt strict asociate cu hiperglicemia i pot crete producerea de substane oxigen-reactive, n principal anioni superoxid, care inactiveaz oxidul nitric endogen [79]. Mai mult, concentraia plasmatic a insulinei poate atenua efectele vasculare ale hiperglicemiei, posibil prin abilitatea insulinei de a induce vasodilataie mediat de oxidul nitric [80]. 51
Se constat o diferen semnificativ ntre valoarea medie a amplitudinii glicemice la pacienii cu HTA comparativ cu a celor fr HTA, la acetia din urm valoarea medie este semnificativ mai mic (83.2250.80SD). (F=3.15, p=0.006, 95%CI).
Categ. Box & Whisker Plot: Amplitudine glicemica F(1,111) = 3.1573, p = 0.006930; KW-H(1,68) = 0.4068, p = 0.5236 160 140 120 Amplitudine glicemica 100 83.2 80 60 40 20 Fara HTA HTA Cu HTA Mean MeanSE MeanSD
92.2
Fig.43. Valorile medii ale amplitudinii creterii glicemice vs. HTA Corelarea parametrilor tensionali cu valoarea amplitudinii glicemice postprandiale evideniaz prezena unei corelaii semnificative pozitive pentru TA sistolic i diastolic, o corelaie semnificativ a amplitudinii glicemice cu TA 52
medie. De asemenea studiul demonstreaz prezena unei corelaii semnificative ntre amplitudinea glicemic i frecvena cardiac. Aspectul tensiunii arteriale n timpul hiperglicemiei postprandiale Creterile glicemice postprandiale au fost de 85.6 49.5 mg/dl [intervalul de variaie 11.28 188.7 mg/dl]). Curba ROC poate fi utilizat pentru a evalua eficacitatea unui biomarker n determinarea unei populaii bolnave i nonbolnave.
Tabelul 5. Modificri tensionale n timpul hiperglicemiei postprandiale Parametru Preprandial Postprandial p Grup 1 Tas 136,2 21,2 mm Hg 132,3 14,2 mm Hg ns (< 43.6 mg/dl) Tad 87,3 13,8 mm Hg 86,4 12,6 mm Hg ns Grup 2 Tas 132.1 17.7 mm Hg 148.6 26.4 mm Hg <0,05 (>43.6 mg/dl) Tad 73.4 14.3 mm Hg 82 12 mmHg <0,05 Datele culese demonstreaz o corelaie pozitiv ntre valorile ridicate ale glicemiei i valorile tensionale. Durata i magnitudinea hiperglicemiei induce valori tensionale crescute, ceea ce adaug nc un factor de stres hemodinamic n condiiile dezechilibrului glicemic circadian al pacientului cu diabet zaharat tip 1.
CAPITOLUL VIII
Microalbuminuria factor de risc n diabetul zaharat tip 1
Fig. 44. Curba ROC
Residuals ( T A - Amplitudine) vs. observed Amplitudine cutt off level = 43.5 100 80 Residuals: TA - Amplitudine glicemica 60 40 20 0 -20 -40 -60 -80 -100 -120 -140 0 20 40 60 80 100 120 140 160 180 200 Amplitudine glicemica
Fig.45. Valoarea rezidual n funcie de nivelul cut off level Pentru a evalua efectul modificrilor glicemice postprandiale asupra tensiunii arteriale, profilele glicemice postprandiale au fost mprite n 2 grupuri n funcie de maximul creterii glicemiei, punctul cutt of level demonstrat anterior (43.6 mg/dl). O scdere uoar, fiziologic a tensiunii arteriale sistolice ct i diastolice, dar fr semnificaie statistic a fost nregistrat la grupul cu o cretere mic a glicemiei postprandiale (pn la 43.6 mg/dl). Pe de alt parte n grupul cu cretere mai mare a glicemiei postprandiale s-a constatat creteri semnificativ statistice att a tensiunii arteriale sistolice ct i a tensiunii arteriale diastolice, valori crescute care s-au meninut pe parcursul perioadei hiperglicemice. (tabelul 5) 53
VIII.1. Evaluarea prezenei microalbuminuriei Prezena microalbuminuriei n DZ tip 1 indic apariia nefropatiei incipiente, iar HTA este de obicei absent. Conform definiiilor actuale ale HTA (140/90 mmHg, n cursul determinrilor obinuite), persoanele cu DZ tip 1 susceptibile pentru boal renal vor avea HTA dup apariia microalbuminuriei. Studii mai recente au demonstrat la monitorizarea ambulatorie automat a TA la pacienii cu DZ tip 1 i microalbuminurie creteri nocturne ale tensiunii arteriale sistolice (TAS) fa de pacienii cu DZ tip 1 fr microalbuminurie. Aceste studii au demonstrat c persoanele cu DZ tip 1 i nefropatie incipient asociaz de obicei HTA nocturn. Pe baza unui studiu anterior cross-sectional se sugereaz c la persoanele cu DZ tip 1 i nefropatie incipient creterea TA nocturne duce la apariia microalbuminuriei [82]. Evaluarea funciei renale s-a fcut prin determinarea eliminrilor urinare de proteine i a ratei de filtrare glomerular. Rezultatele indic faptul c majoritatea pacienilor cu diabet zaharat tip 1 cu o vechime de cel puin 5 ani erau normoalbuminurici (72.08%), microalbuminurie fiind prezent la 15.67%, iar macroalbuminurie la 12,25%. Evaluarea clearance-ului de creatinin raportat la eliminrile urinare de proteine ne arat c valoarea clearance-ului este mai mic la pacienii cu macroalbuminurie comparativ cu cei cu normoalbuminurie i cu microalbuminurie. Valorile clearance-ului de creatinin difer semnificativ n funcie de eliminrile urinare de proteine la pacienii cu diabet zaharat tip I (F=13.56, p<<0.05, 95%CI). Astfel, valoarea acestuia este semnificativ mai mic la cazurile cu macroalbuminurie comparativ cu valorile nregistrate la cazurile 54
normoalbuminurice (p=0.000) respectiv la cazurile cu microalbuminurie (p=0.000001). Nu s-au remarcat diferene semnificative ale clearanceului de creatinin ntre cazurile NA i microalbuminurice (p=0.410235, 95%CI). Rezultatul testului de corelaie Pearson demonstreaz existena relaiei inverse semnificative ntre clearance-ul de creatinin i proteinurie (r=-0.5, p<<0.05, 955CI). Acest lucru se explic prin faptul c microalbuminuria apare precoce n evoluia bolii renale diabetice, mult nainte de a ncepe scderea filtrrii glomerulare. Acest fapt ne arat, o dat n plus, importana determinrii microalbuminuriei ca marker precoce de afectare renal la pacienii cu diabet zaharat tip 1. VIII.2. Microalbuminuria i caracteristicile lotului n funcie de eliminrile urinare de proteine, pacienii din lotul studiat au fost mprii n 3 grupuri: normoalbuminurie; microalbuminurie; macroalbuminurie. Pacienii au fost evaluai comparativ din urmtoarele puncte de vedere: antropometric (prin indicele de mas corporal, IMC); vrst; sex; control glicemic de durat (prin hemoglobina glicozilat, HbA1c); vechimea bolii; necesarul insulinic pe 24 ore. Valorile microalbuminuriei nu sunt influenate semnificativ de valorile indicelui de mas corporal (F=0.34996, p=0.704, 95%CI). Corelaie semnificativ cu IMC se ntlnete n grupul pacienilor hipertensivi. Dup cum se poate, media indicilor de mas corporal este mai mare la persoanele cu HTA. Cea mai mare diferen se constat ntre pacienii cu microalbuminurie. Putem justifica aceste rezultate prin numrul relativ mic de cazuri n grupul cu macroalbuminurie (care ar putea induce un grad de eroare n rezultatele analizei statistice), precum i printr-o stare de nutriie deficitar la unii dintre aceti pacieni. Vrsta pacienilor difer semnificativ doar n cazul macroalbuminuriei, aceasta fiind semnificativ mai mare comparativ cu vrsta pacienilor NA (p=0.034, 95%CI) sau cu microalbuminurie (p=0.041, 95%CI). Pacienii hipertensivi sunt mai vrstnici - numrul pacienilor scade progresiv, odat cu creterea vechimii bolii. Acest fapt se poate explica prin creterea mortalitii prin complicaiile cronice ale diabetului, care se tie c apar i se agraveaz odat cu creterea duratei bolii. Se observ o cretere a procentului de brbai odat cu creterea eliminrilor urinare de proteine (76.7% brbai vs. 23.26% femei cu macroalbuminurie). Compararea eliminrilor urinare de proteine n funcie de sexul pacienilor duce la concluzia c exist o asociere semnificativ (2=9.9, p=0.00708, p<0.05, 95%CI), aspect demonstrat i de rezultatul testului de corelaie neparametric (Spearman Rank R, r=0.51, p=0.008, 95%CI) ce indic prezena semnificativ a macroalbuminuriei la pacienii de sex masculin (76.74%). Rezultatele testului neparametric Chi-ptrat (Pearson) demonstreaz absena unei asocieri semnificative ntre sexul pacienilor i microalbuminurie 55
(2=0.52, p=0.46957, p>0.05, 95%CI). Riscul pe care l prezint pacienii de sex masculin pentru microalbuminurie este de 1.19 ori mai mare comparativ cu persoanele de sex feminin, fiind ns nesemnificativ statistic. n cazul pacienilor de sex masculin macroalbuminuria a avut o pondere semnificativ (76.7%) comparativ cu sexul feminin (23.3%). Rezultatele testului neparametric Chi-ptrat (Pearson) demonstreaz absena unei asocieri semnificative ntre sexul pacienilor i macroalbuminurie (2=0.52, p=0.46957, p>0.05, 95%CI). Riscul pe care l prezint pacienii de sex masculin pentru macroalbuminurie este de 2.73 ori mai mare (RR=2.73) comparativ cu persoanele de sex feminin, fiind ns semnificativ statistic. Sexul masculin rmne dominant i n ceea ce privete prezena HTA vs eliminrile urinare de proteine. Studii anterioare au demonstrat influena profilului hormonal asupra permeabilitii vasculare i metabolismul cii poliol, care se asociaz cu complicaii microvasculare [83]. Rezultatele obinute sunt n concordan cu majoritatea studiilor din literatur care au artat c eliminrile urinare de proteine se coreleaz direct cu echilibrul glicemic de lung durat (HbA1c).
Controlul glicemic vs. eliminarile urinare de proteine 100% 80% 60% 40% 20% 0% 20%
DZ prost controlat BD bine controlat Microalbuminurie 92.73% 7.27% Normoalbuminurie 81.42% 18.58% DZ prost controlat BD bine controlat
92.73% 81.42%
93.02%
7.27%
18.58% 6.98%
Macroalbuminurie 93.02% 6.98%
Fig.46. Asocierea HbA1c (controlul glicemic) vs. eliminrile urinare de proteine Exist o corelaie semnificativ ntre HbA1c i proteinurie demonstrat de valoarea mare a coeficientului de corelaie (r=0.48, p=0.0357). Clearance-ul de creatinin nu se coreleaz semnificativ cu HbA1c (r=0.05, p=0.309). Acest fapt vine n contradicie cu majoritatea studiilor efectuate pe pacieni diabetici, dar nu este prima dat cnd s-a raportat aceast contradicie [117]. O posibil explicaie ar fi faptul c, odat ajuni n stadii avansate de afectare renal, pacienii devin mai contieni de importana unui bun control glicemic. Valorile HbA1c difer semnificativ n funcie de eliminrile urinare de proteine n diabetul zaharat tip 1 (F=3.62, p=0.0277, 95%CI). Astfel, valoarea acesteia este semnificativ mai mare la cazurile cu macroalbuminurie (p=0.044) respectiv microalbuminurie (p=0.037) comparativ cu valorile nregistrate la cazurile cu normoalbuminurie. Nu s-au remarcat diferene semnificative ale HbA1c ntre cazurile cu macroalbuminurie i microalbuminurie (p=0.9109, 95%CI). 56

Plot of Means and Conf. Intervals (95.00%) Hb A1c Fara HTA: F(2,229) = 0.9046, p = 0.4062; KW-H(2,232) = 2.4251, p = 0.2974 Cu HTA: F(2,116) = 6.4329, p = 0.0022; KW-H(2,119) = 10.3109, p = 0.0058 12.0 11.5 11.0 10.5 Values 10.0 9.5 9.1 9.0 8.5 8.0 7.5 NA macroalbuminurie microalbuminurie Fara HTA Cu HTA 8.5 9.9 9.3 9.9 9.5
diabetice. Analiza prevalentei nefropatiei a evideniat o frecven ridicat a cazurilor ce se ncadreaz n stadiul III (27.7%). Vechimea diabetului duce la o cretere semnificativ a gradului nefropatiei. Vechimea diabetului prezint valori medii diferite n funcie de stadiu nefropatiei. Datele obinute sunt similare cu cele din literatur: n diabetul zaharat tip 1, n primii ani de evoluie, este caracteristic prezena microalbuminuriei, a crei inciden medie (mai mare dup primii 5 ani de la diagnostic) este de 3-6% pe an [86], ajungnd astfel la o prevalen de 30-44% la 10 ani. Agravarea nefropatiei s-a corelat pozitiv cu vechimea diabetului, valori sczute ale clearance-ului de creatinin ntlnindu-se la pacienii cu o vechime mai mare a bolii. Necesarul zilnic de insulin a prezentat valori medii variind ntre 0.68 i 0.73 uniti pe kg.corp. Necesarul de insulin nu difer semnificativ n funcie de excreia urinar de albumin a pacienilor cu diabet zaharat tip 1 (F=0.61, p=0.54, 95%CI).
Insulinoterapie vs. eliminarile urinare de proteine 60% 50% 40% 30% 20% 10% 0%
Insulinoterapie convenional Insulinoterapie intensificat Microalbuminurie 50.00% 31.03% Normoalbuminurie 32.22% 55.93% Insulinoterapie convenional Insulinoterapie intensificat
Fig.47. Valorile medii ale HbA1c n funcie HTA i microalbuminurie Expunerea prelungit a celulelor mezangiale la concentraii crescute de glucoz determin creterea expresiei transportorului specific de membran al glucozei (GLUT 1), realiznd astfel o cretere a ratei de utilizare intracelular a glucozei de ctre celulele mezangiale. Ca urmare, la nivelul matricei extracelulare crete sinteza de colagen IV i scade sinteza de proteoglican heparan-sulfat iar la nivelul membranei bazale glomerulare crete sinteza de fibronectin [84]. S-a demonstrat c nivelurile crescute ale glucozei au efect toxic direct pe rinichi, determinnd supresia replicrii celulare, scderea activitii ciclice celulare i inducerea de rupturi cromozomale. Hiperglicemia determin, de asemenea, mrirea rinichilor i ngroarea membranei bazale prin stimularea activitii enzimelor din calea pentozfosfailor i prin creterea nivelurilor de uridintrifosfat [267]. n esuturi precum rinichiul, care nu necesit insulin pentru a prelua glucoza, hiperglicemia crete glucoza intracelular i crete fluxul de glucoz prin calea poliol, ducnd la o concentraie intracelular crescut de sorbitol i fructoz, cu creterea osmolaritii intracelulare, cu influx de ap i, n cele din urm, cu afectarea osmotic a celulei. Toate aceste mecanisme explica degradarea progresiv a funciei renale, degradare accelerat de prezena unui control glicemic de durat precar. Valorile vechimii diabetului difer semnificativ n funcie de eliminrile urinare de proteine pacienilor cu diabet zaharat tip I (F=3.62, p=0.0277, 95%CI). Astfel, valoarea acesteia este semnificativ mai mare la cazurile cu macroalbuminurie (p=0.0018) comparativ cu cele nregistrate n cazul microalbuminuriei, i de asemenea acestea sunt semnificativ mai mare comparativ cu valorile nregistrate la cazurile normoalbuminurice. Nu s-au remarcat diferene semnificative ale vechimii DZ ntre cazurile cu microalbuminurie i cele normale din punct de vedere a albuminuriei (p=0.7952, 95%CI). La pacienii cu diabet zaharat tip 1 exist o strns corelaie ntre vechimea diabetului pe de o parte i, pe de alt parte, apariia i agravarea nefropatiei 57
50.00%
55.93%
31.03%
32.22%
17.78%
13.02%
Fig.48. Eliminrile urinare de proteine vs. insulinoterapie Compararea eliminrilor urinare de proteine n funcie de insulinoterapie duce la concluzia c exist o asociere semnificativ (2=9.7, p=0.0075, p<0.05, 95%CI), aspect demonstrat i de rezultatul testului de corelaie neparametric (Spearman Rank R, r=0.54, p=0.029, 95%CI) ce indic prezena semnificativ a microalbuminuriei (31.07%) la pacienii cu insulinoterapie convenional. Controlul metabolic de durat precar s-a asociat cu insulinoterapia n schem neintensificat. VIII.3. Microalbuminuria marker de risc pentru complicaiile cronice specifice diabetului zaharat tip 1 Retinopatia diabetic Recent s-a demonstrat c microalbuminuria este un important marker independent de risc pentru retinopatia diabetic proliferativ, ca i pentru hipertensiune (cretere medie cu 3mmHg-an) [87]. Pacienii cu diabet zaharat tip 1 i boal renal diabetic avansat prezint de regul afectare ocular important, iar prezena retinopatiei diabetice severe (proliferative) este un criteriu diagnostic 58
esenial pentru eliminarea altor cauze de boal renal cronic la pacienii cu diabet zaharat. Totui sunt date epidemiologice care demonstreaz c relaia reciproc nu este valabil. Astfel, dei marea majoritate a pacienilor cu diabet zaharat tip 1 va dezvolta retinopatie diabetic n cursul vieii, numai 25 35% dintre acetia vor fi afectai n acelai timp i de boala renal diabetic. n lotul de studiu 197 cazuri au prezentat retinopatie diabetic i a reprezentat 56.12% din cazuri. Retinopatia diabetic prezint o asociere semnificativ cu eliminrile urinare de proteine (2=27.92, p<<0.05, 95%CI), aceasta manifestndu-se la 90.7% din pacienii cu macroalbuminurie.
Retinopatie vs. albuminurie / HTA Retinopatie absent
100% 90.00% 80% 61.11% 60% 38.89% 40% 41.94% 20% 0% 20% 10.00% 31.58% 32.84% 9.09% 58.06% 68.42% 67.16% 90.91%
Retinopatie prezent
Neuropatia periferic este cea mai frecvent complicaie a diabetului zaharat i apare precoce n evoluia bolii. Aproximativ 20% dintre pacienii cu diabet zaharat tip 1 au neuropatie clinic manifest dup 10 ani de evoluie a bolii. n cazuistica analizat s-a constatat c neuropatia periferic s-a corelat semnificativ statistic cu stadiul nefropatiei diabetice. Din datele analizate se observ o cretere a procentului de pacieni afectai de neuropatie periferic odat cu creterea eliminrilor urinare de proteine n ceea ce privete neuropatia vegetativ s-a observat a fi mai frecvent la pacienii cu microalbuminurie, diferenele fiind semnificative statistic . La pacienii cu diabet zaharat tip 1 i microalbuminurie neuropatia vegetativ se ntlnete mult mai rar comparativ cu cea periferic i, de obicei, apare dup o evoluie ndelungat a diabetului. Doar la o mic parte din pacienii selectai s-a evideniat prezena neuropatiei vegetative (11,65%). Se observ o cretere a procentului de neuropatie vegetativ odat cu creterea eliminrilor urinare de proteine. Totui, comparativ cu retinopatia i cu neuropatia periferic, n cazul neuropatiei vegetative, aceast cretere nu este mare, ajungnd la aproximativ o treime din cazuri. VIII.4. Microalbuminuria marker pentru afectarea cardiovascular n diabetul zaharat tip 1 Complicaiile macroangiopatice se ntlnesc mai rar n diabetul zaharat tip 1 comparativ cu diabetul tip 2 unde reprezint cauza major de deces. Principalele forme de macroangiopatie sunt reprezentate de cardiopatia ischemic, accidentul vascular cerebral i arteriopatia obstructiv cronic a membrelor inferioare. Boala cardiovascular a avut o frecven de 19,3% n lotul studiat, aceasta fiind n special reprezentat de AOMI (10.5%), boal coronarian 6% i AVC 2.8%.
Macroangiopatievs.eliminarileurinaredeproteine
Fr afectare Cuafectare
MicroalbuminNormoalbumiMacroalbumi urie nurie nurie Fr HTA Retinopatie absent 38.89% 58.06% 10.00% Retinopatie prezent 61.11% 41.94% 90.00%
MicroalbuminNormoalbumiMacroalbumi urie nurie nurie Cu HTA 31.58% 32.84% 9.09% 68.42% 67.16% 90.91%
Fig.49. Asocierea retinopatiei diabetice vs. eliminrile urinare de proteine
Exist o asociere semnificativ ntre prezena retinopatiei i HTA n funcie de eliminrile urinare de proteine. Creterea tensiunii arteriale reprezint un factor de risc comun pentru retinopatia diabetic i nefropatie, dei relaia microalbuminurie HTA n diabetul zaharat tip 1 este mai complex. Mult timp s-a considerat c HTA este veriga de legtur care explic asocierea retinopatie nefropatie. Recentul studiu multicentric EURODIAB a artat c: prevalena retinopatiei este corelat semnificativ cu HTA, att la pacienii cu albuminurie ct i la cei normoalbuminurici creterea prevalenei retinopatiei la pacienii cu HTA este semnificativ mai mare n prezena proteinuriei. Studiul efectuat de Stephenson i col, pe o parte din populaia EURODIAB a explorat mai profund aceast relaie artnd c, la pacienii cu retinopatie, rata de excreie urinar a albuminei crete exponenial cu creterea valorilor tensiunii arteriale, fenomen ce nu are loc la pacienii fr retinopatie diabetic. Aceste date pledeaz pentru faptul c prezena retinopatiei la pacienii cu diabet zaharat tip 1 este expresia unei anumite vulnerabiliti genetice, care se exprim printr-o relaie direct ntre albuminurie i valorile tensiunii arteriale [88]. Neuropatia diabetic Se observ o cretere a procentului de neuropatie vegetativ odat cu creterea eliminrilor urinare de proteine. Din numrul total de 112 pacieni evaluai 63 cazuri (56.25%) au prezentat neuropatie diabetic. 59
65.12%
Macroalbuminurie
34.88%
88.93%
NA
11.07%
85.45%
Microalbuminurie
14.55%
Fig.50. Asocierea macroangiopatiei vs. eliminrile urinare de proteine Exist o asociere semnificativ ntre boala coronarian i eliminrile urinare de proteine (2=16.78, p=0.00023, p<<0.05, 95%CI). 60
Rezultatele testului neparametric Chi-ptrat (Pearson) demonstreaz absena unei asocieri semnificative ntre microalbuminurie i macroangiopatie (2=0.53, p=0.46, p>0.05, 95%CI). Riscul pe care l prezint pacienii cu microalbuminurie pentru macroangiopatie este de 1.31 ori mai mare comparativ cu pacienii cu normoalbuminurie. n cazul pacienilor cu macroalbuminurie macroangiopatia a avut o pondere semnificativ (65.1%) comparativ cu manifestrile macroangiopatiei la pacienii cu normoalbuminurie (34.8%). Rezultatele testului neparametric Chiptrat (Pearson) demonstreaz prezena unei asocieri semnificative ntre prezena macroangiopatiei i macroalbuminurie (2=69.7, p=0.000, p<<0.05, 95%CI). Riscul pe care l prezint pacienii cu macroalbuminurie pentru macroangiopatie este de 5.88 ori mai mare (RR=5.88) comparativ cu pacienii cu normoalbuminurie. n concluzie, putem afirma c prezena microalbuminuriei n diabetul zaharat tip 1 se coreleaz statistic semnificativ cu complicaiile cronice microangiopatice i neuropatice specifice. VIII.5. Microalbuminuria i metabolismul lipidic Mai multe studii experimentale au descris prezena de leziuni renale asociate cu anomalii ale metabolismului lipidic i au sugerat posibila influen a dislipidemiei asupra afectrii renale [89]. Toate aceste studii au demonstrat c, la pacienii diabetici, dislipidemia este un important factor de risc pentru dezvoltarea bolii vasculare. Cu toate acestea, rolul jucat de hiperlipidemie n scderea funciei renale i n progresia albuminuriei la pacienii cu nefropatie diabetic rmne, deocamdat, controversat. O metaanaliz a studiilor recente aprute n literatur a artat c scderea lipidelor s-a asociat cu o rat mai mic de deteriorare a funciei renale, efect care a fost comparabil cu cel al inhibitorilor enzimei de conversie a angiotensinei asupra prezervrii funciei renale. Efectele medicaiei hipolipemiante asupra proteinuriei au fost mai puin clare, constatndu-se totui o tendin de scdere a proteinuriei [94].
Scatterplot: colesterol vs. PROTEINURIE (Casewise MD deletion) PROTEINURIE = -924.8 + 7.8111 * colesterol_mod Correlation: r = 0.40018 9000 8000 7000 6000 PROTEINURIE 5000 4000 3000 2000 1000 0 -1000 80
Dintre fraciile lipidice analizate, doar colesterolul total s-a asociat, statistic semnificativ, direct cu eliminrile urinare de proteine i indirect cu clearance-ul de creatinin. Rezultatele arat c la pacienii cu diabet zaharat tip 1 exist o relaie direct, statistic semnificativ, ntre valorile colesterolului total i afectarea renal exprimat prin eliminrile urinare de proteine i rata de filtrare glomerular. Aceste rezultate sunt n concordan cu majoritatea studiilor recente care au raportat o frecven mare a hipercolesterolemiilor la pacienii cu nefropatie diabetic [90]. VIII.6. Profilul tensional al pacienilor cu DZ tip 1 cu microalbuminurie i fr diagnostic anterior documentat de HTA. n lotul de studiu au fost inclui 232 cazuri cu diabet zaharat tip 1 ce nu au fost diagnosticai anterior cu HTA. Analiza a evideniat faptul c 36.63% din cazuri au fost non-dipper.
Dipper Non-dipper
10.0% Macroalbuminurie 74.7% NA 19.4% Microalbuminurie
90.0%
25.3%
80.6%
0%
20%
40%
60%
80%
100%
Fig.51. Aspectul eliminrilor urinare de albumin n funcie de profilului dipper/non-dipper Analiz multivariat Rezultatele analizei multivariate indic factorii predictivi ai profilului tensional nocturn. n acest studiu s-au luat n discuie rezultatele corelaiei multiple avndu-se n vedere modificrile profilului dipper/non-dipper. Valoarea semnificativ a nivelului de semnificaie (p) calculat n cazul variabilei intercept indic faptul c pe lng factorii luai n studiu mai sunt i ali factori predictivi n determinarea profilului non-dipper. Tabelul 6. Corelaia multipl al profilului non-dipper vs. factori favorizani
Corelaie parial Intercept Microalbuminurie Dezechilibru lipidic HbA1c Vechimea DZ Insulinoterapia Coeficient de corelaie (Beta) 0.724821 0.620978 0.54733 0.644631 0.257106 Std.Err. 0.044100 0.054794 0.057421 0.049877 0.05498 t 0.60137 19.1568 12.2069 16.9532 8.56441 0.54987 p 95% interval de confiden 0.87731 0.000000 0.000292 0.034240 0.000057 0.078912
100
120
140
160
180
200
220
240
260
280
300
320
340
colesterol
95% confidence
Fig.52. Dreapta de regresie n corelaia colesterol total vs. proteinurie
Analiza statistic a indicat c riscul progresiei spre microalbuminurie difer semnificativ la pacienii cu profil tensional nocturn normal fa de pacienii cu profil tensional nocturn anormal. n acest studiu riscul microalbuminuriei n 62
61

Plot of Means and Conf. Intervals (95.00%) TA sistolica Fara HTA: F(2,459) = 3.9079, p = 0.0208; KW-H(2,462) = 5.6870, p = 0.0582 Cu HTA: F(2,233) = 3.7243, p = 0.0256; KW-H(2,236) = 6.2036, p = 0.0450 155 150 145 Values TA sistolica 140 135 130.95 130 125 120 115 124.878 119.971 121.5 138.25 143.19
grupul cu profil tensional nocturn normal a fost cu 70% mai mic dect n grupul cu TA nocturn modificat. La evaluarea iniial i pe parcurs valorile HbA1c au fost mai mari la pacienii care au dezvoltat n final microalbuminurie.. Deci riscul microalbuminuriei, marker al bolii renale n DZ tip 1 este foarte jos la pacienii care rmn normotensivi. O cretere a TAS nocturne se pare c este prima manifestare detectabil a tulburrilor de reglare a TA n DZ tip 1. O cretere precoce a TA nocturne poate avea un rol cheie n depistarea nefropatiei diabetice. Creterea TA, la nceput numai a TAS, n timpul somnului influeneaz circulaia glomerular determinnd modificri hemodinamice intrarenale cu evoluie spre microalbuminurie i distrucie a structurii. VIII.7. Relaia dintre microalbuminurie i tensiunea arterial n diabetul zaharat tip 1
HTA vs. eliminarile urinare de proteine 100% 80% 60% 40% 20% 0% 20%
Fr HTA Cu HTA Microalbuminurie 65.45% 34.55% Fr HTA Cu HTA
110 NA microalbuminurie albuminurie macroalbuminurie Fara HTA Cu HTA
Fig.54. Valorile medii ale TA sistolice n funcie HTA i microalbuminurie

Plot of Means and Conf. Intervals (95.00%) TA diastolic Fara HTA: F(2,459) = 4.7271, p = 0.0093; KW-H(2,462) = 6.7900, p = 0.0335 Cu HTA: F(2,233) = 2.6156, p = 0.0753; KW-H(2,236) = 6.9313, p = 0.0313 86 84 82 81.5 80.0
73.52% 65.45%
76.74%
34.55% 26.48%
23.26%
80 78 Values 76 74 72 70
75.8
75.9 74.0 72.2
Normoalbuminurie 73.52% 26.48%
Fig.53. Eliminrile urinare de proteine vs. HTA Rezultatele obinute n urma testelor de asociere a HTA cu eliminrii urinare de proteine duc la concluzia c exist o asociere semnificativ (2=41.4, p=0.000, p<<0.05, 95%CI), aspect demonstrat i de rezultatul testului de corelaie neparametric (Spearman Rank R, r=0.67, p=0.00014, 95%CI) ce indic prezena semnificativ a macroalbuminuriei la pacienii cu HTA (76.74%). Rezultatele testului neparametric Chi-ptrat (Pearson) demonstreaz absena unei asocieri semnificative ntre HTA i microalbuminurie (2=1.46, p=0.227, p>0.05, 95%CI). Riscul pe care l prezint pacienii cu microalbuminurie pentru HTA este de 1.36 (RR=1.36) ori mai mare comparativ cu persoanele normoalbuminurice, riscul fiind ns nesemnificativ statistic. n cazul pacienilor cu macroalbuminuria, HTA a avut o pondere semnificativ (76.7%) comparativ cu lotul pacienilor cu normoalbuminurie (26,5%). Rezultatele testului neparametric Chi-ptrat (Pearson) demonstreaz prezena unei asocieri semnificative ntre macroalbuminurie i HTA (2=41.37, p=0.000, p<<0.05, 95%CI). Riscul pe care l prezint pacienii cu macroalbuminurie pentru HTA este de 6.47 ori mai mare (RR=6.47) comparativ cu persoanele normoalbuminurice. 63
68 66 NA microalbuminurie albuminurie macroalbuminurie Fara HTA Cu HTA
Fig.55. Valorile medii ale TA diastolice n funcie HTA i microalbuminurie

Categ. Box & Whisker Plot: TA sistolica KW-H(2,349) = 9.52360465, p = 0.0086; F(2,346) = 7.85947376, p = 0.0005 170
160
150 TA sistolica 138.1
140 128.4 123.6 120
130
110 Mean MeanSE MeanSD
100 microalbuminurie NA albuminurie macroalbuminurie
Fig.56. TA sistolic medie a cazurilor n funcie de eliminrile urinare de proteine
64

Categ. Box & Whisker Plot: TA diastolica KW-H(2,349) = 9.035186 p = 0.0109; F(2,346) = 4.59108, p = 0.0108 95
90
CAPITOLUL IX
Profilul pacientului cu diabet zaharat tip 1 i hipertensiune arterial
Analiza de regresie multipl este o metod pentru a vizualiza explicaia fenomenelor i predicie a evenimentelor viitoare. Astfel prin aplicarea acestor tehnici putem realiza, n cazul nostru, profilul pacientului cu diabet zaharat tip 1 i hipertensiune arterial avnd n vedere parametrii analizai n studiul de fa (vrsta, sex, mediu de provenien, vechime diabet, control glicemic, insulinoterapie, IMC etc.). Rezultatele analizei multivariate indic factorii predictivi ai profilului pacientului cu diabet zaharat tip1 i hipertensiune arterial. Analiza profilului s-a realizat n raport cu: vrsta, sex, fumat, mediu de provenien, vechime diabet, IMC, control glicemic, insulinoterapie, microalbuminuria, dezechilibrul lipidic (colesterol total, HDL, LDL, trigliceride), dezechilibru proteic (uree, creatinin), dezechilibru glucidic (HbA1c), vechimea diabetului zaharat, schema insulinoterapiei (intensificat/convenional) i a fost realizat utiliznd metode de analiz multivariat. Tabelul 7. Corelaia multipl al profilului pacientului cu DZ tip 1 cu HTA
Corelaie parial Coeficient decorelaie(Beta) Std.Err. (Beta) B Std.Err. B t p
85 TA diastolica 79.8 76.9 75 73.4
80
70
65 Mean MeanSE MeanSD
60 microalbuminurie NA albuminurie macroalbuminurie
Fig.57. TA diastolic medie a cazurilor n funcie de albuminurie Hipertensiunea arterial este mai frecvent ntlnit la pacienii cu afectare renal mai sever. Rezultatele se altur concluziilor datelor din literatur care au demonstrat c tensiunea arterial crete pe msur ce funcia renal se deterioreaz. De asemenea, se constat c riscul de apariie a hipertensiunii arteriale crete cu accentuarea eliminrilor urinare de proteine. Relaia dintre microalbuminurie i valorile tensiunii arteriale la pacienii tineri cu diabet zaharat tip 1 este complex. Studiile de screening efectuate au artat c 60% dintre pacienii tineri cu diabet zaharat tip 1 i microalbuminurie au valori tensionale mai ridicate dect valorile int de 130/80 mmHg. Microalbuminuria este considerat, alturi de gradul controlului metabolic, cel mai important parametru de prognostic pentru apariia complicaiilor i mortalitatea de cauz general. n ceea ce priete morbiditatea cardiovascular, microalbuminuria pare a fi un factor de risc independent fa de ateroscleroz. n stadiile incipiente ale hipertensiunii arteriale, valorile sistolice ale acesteia sunt mai bine corelate cu prezena microalbuminuriei, iar determinarea tensiunii arteriale ambulatorii a relevat asocierea microalbuminuriei cu fenomenul non-dipping (absena scderii fiziologice nocturne a valorilor tensiunii arteriale), ceea ce ar putea fi interpretat ca o afectare mai sever a funciei renale la acest grup de pacieni [91]. La nivelul hemodinamicii intrarenale s-a evideniat faptul c pacienii cu hipertensiune arterial i microalbuminurie prezint o scdere important a capacitii vasodilatatorii ca rspuns la administrarea de inhibitori ai enzimei de conversie a angiotensinei, ceea ce sugereaz c microalbuminuria ar putea fi i un marker de nefroscleroz.
Intercept clearence de creatinina Varsta IMC UNITATI/KG Proteinurie LDL colesterol HDL colesterol Mediul de provenienta Sex Fumator Creatinina Uree Hb A1c Antecedente HC HTA Trigliceride Colesterol total Albuminurie Schema de insulin Vechime DZ
-204.09 -0.26102 -0.02445 0.18127 0.20371 0.25542 0.52174 0.72164 0.72777 -0.98454 1.40735 1.71295 1.95473 1.95984 2.11946 3.33370 5.95656 5.16626 6.40900 7.16699 0.392807 0.144561 0.197506 0.116081 0.197820 2.906624 0.829079 0.146555 0.206914 0.129697 0.410197 0.110496 0.111795 0.120443 0.830588 3.342417 0.160977 0.115022 0.147461 -0.004 -0.001 0.027 0.506 0.000 0.058 0.070 0.731 -0.504 0.423 0.930 -0.903 -0.854 1.612 2.711 -2.860 3.120 5.372 6.954
50.43412 0.00529 0.00708 0.02895 0.28806 0.00017 0.03341 0.03379 0.14716 0.21507 0.13481 0.75035 0.00246 0.03070 0.12057 0.00665 0.03369 0.11657 0.38590 0.00786
-4.0467 -0.66451 -0.1691 0.91778 1.75489 1.29116 1.72769 2.07657 4.96582 -2.3417 3.14082 0.17381 1.40036 1.75306 0.99180 1.60573 1.78211 1.03281 3.55582 1.13245
0.000135 0.508613 0.866183 0.361979 0.083783 0.201021 0.088584 0.041623 0.005254 0.002213 0.002494 0.000862 0.000165 0.000084 0.003248 0.001129 0.007919 0.000035 0.000691 0.000026
65
66
Valorile coeficienilor de corelaie indic puterea de asociere a fiecrui parametru cu profilul pacientului cu diabet zaharat tip 1 i hipertensiune arterial. Astfel, putem spune c pacientul cu DZ tip 1 i hipertensiune arterial prezint vechime mare a DZ (75% din pacienii cu HTA au vechimea DZ mai mare de 12 ani), schema de insulinoterapie convenional, prezena macroalbunuriei, valori crescute ale colesterolului total, valori crescute ale trigliceridelor, prezint antecedente HC de HTA, DZ dezechilibrat (HbA1c), uree i creatinin crescute, mediul de provenien urban, sex masculin, fumtor (acetia prezint risc dublu) i vrsta peste 40 ani (75% dintre pacienii hipertensivi au vrsta peste 40 ani).
CONCLUZII
1. 2. 3. 4. 5. 6. Analiza lotului de studiu a inclus 351 cazuri cu diabet zaharat tip 1, normoponderali, cu o vechime medie de 15.7 ani, cu o preponderena sexului masculin (54.9%), cu o vrst medie de 40.9 ani. Pacienii din lotul de studiu au prezentat, n majoritate, dezechilibrului glicemic de durat, dei primeau tratament cu insulin n schem intensificat (89.5 %). Hipertensiunea arterial este prezent la 33.9% dintre pacienii cu diabet zaharat tip 1 cu vechime mai mare de 5 ani. Se observ o pondere mai mare a sexului masculin pentru prezena HTA, care este un factor de risc pentru apariia complicaiilor micorangiopatice i macroangiopatice. Valoarea medie a vechimii diabetului zaharat tip 1 n cazul prezenei HTA a fost de 18.8 ani. Datele acestui studiu indic faptul c apariia HTA n diabetul zaharat tip 1 este dependent de durata bolii, de controlul glicemic de durat. n diabetul zaharat tip 1, tratamentul hipertensiunii arteriale este bazat pe inhibitorii enzimei de conversie ai angiotensinei i are ca int meninerea tensiunii arteriale la valori sub 130/80 mmHg i sub 120/75 mmHg, dac este prezent afectarea renal. Momentul apariiei HTA n DZ tip 1 poate fi anticipat prin urmrirea modificrilor tensionale circadiene. Analiza statistic a relevat faptul c exist variaii semnificative statistice pe parcursul perioadei diurne (active) att pentru tensiunea arterial sistolic, ct i pentru tensiunea arterial diastolic i medie. Se constat valori tensionale crescute n primele ore ale dimineii, cu increment mai accentuat n cazul pacienilor cu HTA. Analiza statistic a relevat faptul c Tad medie nocturn i diurn i Tas medie nocturn au fost semnificativ mai mari n grupul pacienilor cu hipertensiune arterial. Cea mai precoce modificare a tensiunii arteriale descris la pacienii cu diabet zaharat tip 1 normotensivi i normoalbuminurici este diminuarea scderii fiziologice a valorilor tensionale n cursul nopii. Impactul hiperbaric sistolic se coreleaz cu creterea gradului hipertensiunii arteriale, n timp ce impactul hiperbaric diastolic nu prezint diferene semnificative. Indexul hipertensiv prezint variaii semnificativ statistic n sensul creterii cu oragnicizarea HTA pentru cel sistolic, dar i n sensul meninerii pentru cel diastolic. Creterea presiunii pulsului arterial este un bun indicator al scderii complianei arteriale i apare n special la pacienii cu diabet zaharat tip 1. 68
CAPITOLUL X
Perspectivele pe care le deschide teza
Utilizarea monitorizrii tensionale n diabetul zaharat tip 1 poate fi considerat ca standard de evaluarea datorit informaiilor furnizate. Monitorizarea tensional continu n DZ tip 1 descoper aspecte, cum ar fi HTA de halat alb, HTA nocturn, HTA din perioada special, inaccesibile altor metode. Evaluarea riscului nefropatiei n stadiile incipiente ale DZ tip 1 ofer cele mai bune premise pentru a preveni progresia spre microalbuminurie. n condiiile n care creterea tensional nocturn, manifestat ca HTA nocturn determin microalbuminurie, aceast observaie este util ca un marker potenial al nefropatiei i poate furniza un raionament pentru tratamentul persoanelor susceptibile naintea instalrii microalbuminuriei. Controlul factorilor de risc (care duc la creterea valorilor tensionale), chiar i n condiiile lipsei afectrilor organice, trebuie realizat ct mai precoce n DZ tip 1. Cercetarea din tez subliniaz importana obinerii controlului glicemiei, alturi de controlul tensional n managementul DZ tip 1. Monitorizarea simultan continu glicemic i tensional a relevat corelaiile care se stabilesc ntre valorile tensionale i cele glicemice, pe parcursul perioadelor excursiilor anormale ale glucozei (hipo, hiperglicemie). n felul acesta se deschide perspectiva unui tratament integrat al DZ tip1 prin mijloace hipogliemice, dar i de scdere tensional care s reduc stresul hemodinamic. Metoda monitorizrii tensionale deschide mari perspective pentru mbuntirea controlului tensional. *** Teza de doctorat poate constitui baza altor viitoare cercetri, care vor contribui la cunoaterea ct mai exact a mecanismelor hipertensiunii arteriale n diabetul zaharat tip 1; n felul acesta existnd perspectivele unei conduite ct mai exacte i concrete n vederea creterii calitii vieii acestor pacieni. 67
7. 8.
9. 10. 11. 12. 13.
14. Riscul de apariie a hipertensiunii nocturne la pacienii cu diabet zaharat tip 1 este de 29.24 ori mai mare n cazul prezenei patologiei hipertensive. 15. Datele acestui studiu demonstreaz c frecvena hipertensiunii de halat alb este nalt la pacienii cu vechime de peste 10 ani a diabetului zaharat tip 1 i cu un control metabolic de durat precar. n felul acesta hipertensiunea de halat alb poate fi considerat preambulul hipertensiunii arteriale clinic manifeste. 16. Hipertensiunea din perioada special (cnd riscul de infarct miocardic i accident vascular cerebral este mai mare) a fost ntlnit la un numr de 87 pacieni cu vechimea diabetului zaharat de 19,75 4,57 ani. 17. Datele acestui studiu indic faptul c HTA n diabetul zaharat tip 1 este dependent de prezena altor factori de risc: antecedente heredocolaterale, statusul de fumtor. 18. Parametrii tensionali analizai sunt influenai n mod semnificativ de anomaliile metabolismului lipidic. Se constat o cretere a impactului hiperbaric sistolic i diastolic cu valorile colesterolului. Valorile tensiunii arteriale sistolice i diastolice, a ncrcturii hipertensive, a presiunii pulsului cresc odat cu accentuarea LDL-colesterolemiei i hipertrigliceridemiei. HDLcolesterol are efect protector asupra hemodinamicii n diabetul zaharat tip 1. 19. Studiul relaiei dintre modificrile metabolismului proteic i HTA a demonstrat o relaie direct, semnificativ statistic, ntre valorile acidului uric, ureei i creatininei i profilul tensional n DZ tip 1. Parametrii de tonicitate i de pulsatilitatte prezint valori crescute, dependente de acidul uric, sugernd scderea complianei vasculare. Parametrii tensionali sistolici nocturni i tensiunea arterial medie s-au asociat semnificat cu funcia renal, expresie a modificrilor de stiffness arterial i arteroscleroz. Presiunea pulsului s-a dovedit a fi semnificat statistic influenat de valorile creatininei, marker al patologiei arteriale coronare. 20. Hiperglicemia cronic are un rol cauzal n apariia i dezvoltarea hipertensiunii arteriale: la pacienii cu control glicemic precar, declinul fiziologic nocturn a TA sistolice i diastolice este diminuat. 21. HTA se coreleaz statistic semnificativ cu prezena i gravitatea altor complicaii ale diabetului: macroangiopatie (2.76); microangiopatia ocular (2.57); nefropatia diabetic ( 3.03); polineuropatia diabetic periferic (2.29). 22. Evaluarea insulinorezistenei prin markeri clinici indici antropometrici n diabetul zaharat tip 1 este important deoarece se poate stabili prezena unui risc suplimentar de evoluie spre apariia HTA: rezultatele studiului sugereaz n mod clar c profilul tensional n diabetul zaharat tip 1 este influenat de prezena obezitii, n special cea cu distribuie abdominal. 23. O ipotez original a studiului nostru a constituit-o investigarea relaiei dintre variabilitatea oscilaiilor glicemice i tensiunea arterial n diabetul zaharat tip 1. Analiza statistic a demonstrat corelaii directe ntre aspectul profilului glicemic i prezena HTA n DZ tip 1. 24. Modificrile glicemice circadiene, hipo i hiperglicemia determin creteri ale valorilor tensionale cu importante consecine asupra stresului hemodinamic. 69
25. 26. 27.
28. 29.
30. 31. 32.
33.
34. 35.
36.
Un regim terapeutic adecvat, care s permit obinerea strii de euglicemie, fr oscilaii importante ale glucozei plasmatice, asigur o evoluie ndelungat fr apariia complicaiilor cronice specifice. La pacienii cu diabet zaharat tip 1, dar fr hipertensiune arterial parametrii tensionali prezint o corelaie slab cu valorile glicemiei. Riscul pentru hipertensiune este de 3.14 ori mai mare n timpul perioadei de hipoglicemie comparativ cu perioada de normoglicemie. Hiperglicemia postprandial influeneaz comportamentul tensional: o scdere uoar, fiziologic a tensiunii arteriale sistolice ct i diastolice a fost nregistrat la grupul cu o cretere mic a glicemiei postprandiale (pn la 43.6 mg/dl). n grupul cu cretere mai mare a glicemiei postprandiale s-a constatat creteri semnificativ statistice att a tensiunii arteriale sistolice ct i a tensiunii arteriale diastolice. 34.5% din pacienii cu microalbuminiurie au prezentat HTA Incidena microalbuminuriei la pacienii cu diabet zaharat tip 1 este de 15.67%. Aceasta concord cu variaiile ratei de filtrare glomerular determinat prin clearance-ul de creatinin care este sczut sub 90 ml/min la 37,2% din pacienii cu diabet zaharat tip 1. Riscul apariiei HTA este mic la pacienii cu microalbuminurie (1.36), dar crete semnificativ pe msur ce funcia renal se deterioreaz (6.47 la pacienii cu macroalbuminurie). Prezena i agravarea eliminrilor urinare de proteine se coreleaz statistic semnificativ cu sexul masculin, vechimea diabetului, colesterol total i cu alte complicaii cronice specifice: retinopatia (56.12%), neuropatia (56.25%) Hiperglicemia cronic are un rol cauzal n apariia microalbuminuriei i dezvoltarea hipertensiunii arteriale: 92.7% din pacienii cu microalbuminurie au un control glicemic precar (HbA1c > 8%) n timp ce dintre diabeticii cu macroalbuminurie 93.02% prezint un diabet zaharat prost controlat. n stadiile incipiente ale hipertensiunii arteriale n diabetul zaharat tip 1, valorile sistolice ale acesteia sunt mai bine corelate cu prezena microalbuminuriei, iar determinarea tensiunii arteriale ambulatorii a relevat asocierea microalbuminuriei cu fenomenul nondipper. n esen, evaluarea riscului nefropatiei n stadiile incipiente ale DZ tip 1, prin monitorizare periodic continu a TA, ofer cele mai bune premise pentru a preveni progresia spre microalbuminurie. Monitorizarea ABPM i CGMS contureaz profilul tensional i glicemic n diabetul zaharat tip 1, cu avantaje nete fa de msurarea intermitent a tensiunii arteriale i a glicemiei, oferind premisele pentru o intervenie terapeutic adecvat. Originalitatea studiului nostru, prin analiza simultan a oscilaiile circadiene glicemice i tensionale, poate fi considerat un element de noutate absolut i cu valoare de referin, care aduce date tiinifice importante pentru nelegerea aspectelor intime ale hipertensiunii arteriale n diabetul zaharat tip 1. 70
Hipertensiunea arterial n diabetul zaharat tip 1 - REZUMAT 20. Peters A, Gromeier S, Kohlmann T, Look D, Kerner W. Nocturnal blood pressure elevation in related to adrenomedullary hyperactivity; but not to hyperinsulinemia, in nonobese normoalbuminuric type 1 diabeties. J Clin Endocrinol Metab 1996,81:307-312 21. Ritz E, Dikow R. Hypertension and antihypertensive treatment of diabetic nephropathy. Nat Clin Pract Nephrol 2006; 2(10): 562-567 22. Rossing P, Parving HH, de Zeeuw D. Renoprotection by blocking the RAAS in diabetic nephropathy fact or fiction? Nephrol Dial Transplant 2006; 21: 2354-2357 23. Poulsen PL, Hansen KW, Mogensen CE, Ambulatory blood pressure in the transition from normo to microalbuminuria : a longitudinal study in IDDM patients Diabetes 1994;43:1248-1253 24. Maser RE, Mitchell BD, Vinik AI, Freeman R. The association between cardiovascular autonomic neuropathy and mortality in individuals with diabetes: a metaanalysis. Diabetes Care 2003: 26: 18951901 25. Vinik AI, Maser RE, Mitchell BD, Freeman R. Diabetic autonomic neuropathy. Diabetes Care 2003:26: 15531579 26. Hjalmarson A, Gilpin EA, Nicod P et al. Differing circadian patterns of symptom onset in subgroups of patients with acute myocardial infarction. Circulation 1989: 80: 267275 27. Ewing DJ, Campbell IW, Clarke BF. The natural history of diabetic autonomic neuropathy. QJ Med 980: 193: 95108 28. Pecis M,Azevedo MJ, Gross JL : Glomerular hyperfiltration is associated with blood pressure abnormalities in normotensive normoalbuminuric IDDM patients. Diabetes Care 1997;20:13291333 29. Kario K, Pickering TG, Umeda Y, et al. Morning surge in blood pressure as a predictor of silent and clinical cerebrovascular disease in elderly hypertensives: a prospective study. Circulation 2003;107:1401-1406. 30. Iyengar SK, Fox KA, Schachere M et al. Linkage analysis of candidate loci for end-stage renal disease due to diabetic nephropathy. J Am Soc Nephrol 2003; 14[Suppl]: S195-S201 31. Gross ML, Dikow R, Ritz E. Diabetic nephropathy: recent insights into the pathophysiology and the progression of diabetic nephropathy. Kidney Int Suppl 2005; 94: S50-S53. 32. Raij L. The pathophysiologic basis for blocking the renin-angiotensin system in hypertensive patients with renal disease. Am J Hypertens 2005; 18: 95S-99S 33. Lee A. Hebert. Effects of blood pressure control on progressive renal disease in blacks and whites. Hypertension.1996; 28:139 142. 34. Lilliam Flores, Margarita Gimnez, Enric Esmatjes. Prognostic significance of the white coat hypertension in patients with type 1 diabetes mellitus. Diabetes Research and Clinical Practice 2006; 74(1):21-25. 35. Chrysant SG. Treatment of white coat hypertension. Curr Hypertens Rep. 2000; 2(4):412-7. 36. Yki Jarvinen H, Koivisto VA. Insulin resistance in type 1 diabetes, prevalence, pathogenesis, and therapeutic approaches Ann Clin Res 1984, 16:71-83. 37. Pecis M, Azevedo MJ, Gross JL : Glomerular hyperfiltration is associated with blood pressure abnormalities in normotensive normoalbuminuric IDDM patients. Diabetes Care 1997; 20:13291333. 38. Kasiske BL, O'Donnell MP, Schmitz PG et al. Renal injury of diet-induced hypercholesterolemia in rats. Kidney Int 1990; 37: 880-891. 39. Fagerudd JA, Tarnow L et al. Predisposition to essential hypertension and development of diabetic nephropathy in IDDM patients. Diabetes 1998; 47: 439-444. 40. Freire MB, Ferreira SR et al. Familial hypertension and albuminuria in normotensive type 1 diabetic patients. Hypertension 1994; 23: 1256-1258. 41. Norgaard K, Mathiesen ER et al. Lack of familial predisposition to cardiovascular disease in type 1 (insulin-dependent) diabetic patients with nephropathy. Diabetologia 1991; 34: 370-372. 42. De Cosmo S, Bacci S et al. High prevalence of risk factors for cardiovascular disease in parents of IDDM patients with albuminuria. Diabetologia 1997; 40: 1191-1196. 43. Yip J, Mattock M et al. Insulin resistance in family members of insulin-dependent diabetic patients with microalbuminuria. Lancet 1993; 341: 369-370. 44. Sawicki P., U. Didfurgeit, I. Muhlhauser, et al. Smoking is associated with progression of diabetic nephropathy, Diabetes Care 1994;17: 126131.
BIBLIOGRAFIE
1. 2. 3. 4. 5. 6. 7. 8. 9. 10. 11. Lurbe E,Redon J,Kesani A et al. Increase in nocturnal blood pressure and progression to microalbuminuria in type 1 diabetes N Engl J Med,2002, 37:797-805 European Society of Cardiology Guidelines for the management of the arterial hypertension 2007. www.escardio.org Krolewski AS, Warram JH, Christlieb AR et al. The changing natural history of nephropathy in type 1 diabetes. Am J Med 1985; 78: 785-794. Kofoed-Enevoldsen A, Borch_Johnsen K, Kreiner S et al. Declining incidence of persistent proteinuria in type 1 diabetic patients in Denmark. Diabetes 1987; 36: 205-209 Forsblom CM, Groop PH, Ekstrand A et al. Predictive value of microalbuminuria in patients with insulin-dependent diabetes of long duration. BMJ 1992; 305: 1051-10 Nielsen FS, Hansen HP, Jacobsen P et al. Increased symphatetic activity during sleep and nocturnal hypertension in type 2 diabetic patients with diabetic nephropathy. Diabetic Med 1999; 16: 555-562 Guja C, lonescu-Tirgovite C. Epidemiologia diabetului zaharat. n: Ionescu-Tirgovite C. (coordonator). Tratat de diabet Paulescu Editura Academiei Romne, Bucureti, 2004, pg. 447-469 Stoicescu M, Scridon T: Mortality predictive factors of the diabetic Ketoacidosis, Al XXVIII-lea Congres Naional de Diabet, Cluj Napoca, p.201, 22-24 mai 1997 Nathan DM, Cleary PA, et al. Diabetes Control and Complications Trial: Intensive diabetes treatment and cardiovascular disease in patients with type 1 diabetes. N Engl J Med 2005;353:2643-2653 Genuth S: Insights from the diabetes control and complications trial/epidemiology of diabetes interventions and complications study on the use of intensive glycemic treatment to reduce the risk of complications of type 1 diabetes. Endocr Pract 2006;12(Suppl. 1):34-41 Wei M, Gaskill SP, Haffner SM, Stern MP. Waist circumference as the best predictor of non insulin dependent diabetes mellitus (NIDDM) compared to body mass index, waist/hip ratio and other anthropometric measurements in Mexican Americansa 7- year prospective study. Obes Res. 1997;5:16 Sobel BE: Coronary disease in type 1 diabetes: causal contiguity and clinical implications (Editorial). Diabetes Care 26:16291630, 2003 Guidelines for the Management of Arterial Hypertension, The Task Force for the Management of Arterial Hypertension of the European Society of Hypertension (ESH) and of the European Society of Cardiology (ESC). Eur Heart J 2008; 28:1462-1536 Daniels BS, Goetz FC. Diabetes and the kidney. In: Davidson JK, editor. Clinical Diabetes Mellitus. A Problem-Oriented Approach, 2nd edition. New York: Thieme Medical Publishers, Inc, 1991, 444-45 Lurbe E, Redon J, Kesani A i col. Increase in nocturnal blood pressure and progression to microalbuminuria in type 1 diabetes. N Engl J Med 2002, 37:797-805 Brotman, D. J., Girod, J. P., Thomas, i col. Increase in Nocturnal Blood Pressure and Progression to Microalbuminuria in Diabetes. N Engl J Med 2003; 348:260-264 Hadjadj S, Aubert R, Fumeron F, et al. Study Group and DESIR Study Group. Increased plasma adiponectin concentrations are associated with microangiopathy in type 1 diabetic subjects. Diabetologia 2005; 48(6): 1088-1092 erban V, Timar R, Vlad A. Diabetul zaharat i hipertensiunea arterial. Ed. Brumar, 2004: 26 27 Daniels BS, Goetz FC. Diabetes and the kidney. In: Davidson JK, editor. Clinical Diabetes Mellitus. A Problem-Oriented Approach, 2nd edition. New York: Thieme Medical Publishers, Inc, 1991, 444-454
12. 13. 14. 15. 16. 17. 18. 19.
71
72
Hipertensiunea arterial n diabetul zaharat tip 1 - REZUMAT 45. Jenkins AJ, Lyons TJ et al. Lipoproteins in the DCCT/EDIC cohort: associations with diabetic nephropathy. Kidney Int 2003; 64: 817-828 46. Harris MI: Health care and health status and outcomes for patients with type 2 diabetes. Diabetes Care 2000; 23:754758 47. McFarlane SI, Jacober SJ, Winer N, Kaur J et al. Control of cardiovascular risk factors in patients with diabetes and hypertension at Urban Academic Medical Centers. Diabetes Care 25:718723, 2002 48. Santini SA, Marra G, Giardina B, et al. Defective plasma antioxidant defenses and enhanced susceptibility to lipid peroxidation in uncomplicated IDDM. Diabetes 1997; 46: 18531858. ; 49. Graier WF, Kostner GM. Glycated low-density lipoprotein and atherogenesis: the missing link between diabetes mellitus and hypercholesterolaemia? Eur J Clin Invest. 1997; 27: 457459 50. Toikka JO, Ahotupa M, Viikari JS, et al. Constantly low HDL-cholesterol concentration relates to endothelial dysfunction and increased in vivo LDL-oxidation in healthy young men. Atherosclerosis. 1999; 147: 133138 51. Kanabrocki EL, Third JL, Ryan MD Circadian relationship of serum uric acid and nitric oxide. JAMA 2000; 283:22402241 52. Butler R, Morris AD, Belch JJ Allopurinol normalizes endothelial dysfunction in type 2 diabetics with mild hypertension. Hypertension 2000; 35:746751 53. Messerli FH, Frohlich ED, Dreslinski GR, Suarez DH, Aristimuno GG.Serum uric acid in essential hypertension: an indicator of renal vascularinvolvement. Ann Intern Med 1980; 93:817821 54. Niskanen LK, Laaksonen DE, Nyyssnen K, et al. Uric acid level as a risk factor for cardiovascular and all-cause mortality in middle-aged men: a prospective cohort study. Arch Intern Med 2004; 164:1546-51; 55. Forman JP, Choi H, Curhan GC. Plasma uric acid level and risk for incident hypertension among men. J Am Soc Nephrol 2007;18:287-92. 56. Kanbay M, Ozkara A, Selcoki Y, et al. Effect of treatment of hyperuricemia with allopurinol on blood pressure, creatinine clearence, and proteinuria in patients with normal renal functions. Int Urol Nephrol 2007;39:1227-33 57. Azar ST, Birbari A: Nocturnal blood pressure elevations in patients with type 1 diabetes receiving intensive insulin therapy, compared with that in patients receiving conventional insulin therapy. J Clin Endocrinol Metab 1998; 83: 3190-3193 58. Nawrot T, Den Hond E, Thijs L, Staessen JA. Isolated systolic hypertension and the risk of vascular disease. Curr Hypertens Rep 2003; 5: 372379 59. Schwieger J, Fine LG. Renal hypertrophy, growth factors, and nephropathy in diabetes mellitus. Semin Nephrol 1990; 10: 242-253 60. Arslanian S, Heil BV, Kalhan SC. Hepatic insulin action in adolescents with insulin-dependent diabetes mellitus: relationship with long-term glycemic control. Metabolism 1993, 42: 283-290 61. Daniels BS, Goetz FC. Diabetes and the kidney. In: Davidson JK, editor. Clinical Diabetes Mellitus. A Problem-Oriented Approach, 2nd edition. New York: Thieme Medical Publishers, Inc, 1991, 444-454 62. Perkins BA, Ficociello LH et al. Microalbuminuria and the risk for early progressive renal function decline in type 1 diabetes. JAm Soc Nephrol 2007; 18(4): 1353-1361 63. Sundquist K, Li X. Type 1 diabetes as a risk factor for stroke in men and women aged 15-49: a nationwide study from Sweden. Diabet Med 2006; 23(11): 1261-1267 64. J. M. Stephenson, J. H. Fuller, G. -C. Viberti, A. -K. Sjolie and R. Navalesi. Blood pressure, retinopathy and urinary albumin excretion in IDDM: the EURODIAB IDDM Complications Study. Diabetologia 1995 38(5): 599-603 65. Mogensen CE. Prevention and treatment of renal disease in insulin-dependent diabetes mellitus. Semin Nephrol 1990; 10: 260-273 66. Holl RW, Pavlovici M, Heintze E et al. Circadian blood pressure during the early course of type 1 diabetes. Analysis of 1,011 ambulatory blood pressure recordings in 354 adolescents and young adults. Diabetes Care 1992; 22: 1151-1157 67. Parving HH. Hypertension and diabetes: the scope of the problem. Blood Pressure 2001; 1 O(Suppl.2): 25-31; 68. Mogensen CE. Systemic blood pressure and glomerular leakage with particular reference to diabetes and hypertension. J Intern Med 1994; 235: 297-316
Hipertensiunea arterial n diabetul zaharat tip 1 - REZUMAT 69. Katherine V. Williams, John R. Erbey, et al. Can Clinical Factors Estimate Insulin Resistance in Type 1 Diabetes? Diabetes 2000; 49 (4): 626-632 70. Sobel BE: Coronary disease in type 1 diabetes: causal contiguity and clinical implications (Editorial). Diabetes Care 26:16291630, 2003 71. Holl RW, Pavlovic M, Heinze E,Thon A: Circadian blood pressure during the early course of type 1 diabetes: analysis of 1,011 ambulatory blood pressure recordings in 354 adolescents and young adults. Diabetes Care 1999;22:1151-1157 72. Bruce W. Bode, Sherwyn Schwartz, Harrison A. Stubbs, Jon E. Block. Glycemic characteristics in continuously monitored patients with type 1 and type 2 diabetes. Normative values. Diabetes Care, 2005 28(10):2361-6. 73. Boland E, Monsod T, Delucia M, Brandt CA, Fernando S, Tamborlane WV: Limitations of conventional methods of selfmonitoring of blood glucose: lessons learned from 3 days of continuous glucose sensing in pediatric patients with type 1 diabetes. Diabetes Care 2001; 24:1858 1862. 74. Ceriello A: The emerging role of postprandial hyperglycaemic spikes in the pathogenesis of diabetic complications. Diabet Med 1998; 15:188 193. 75. Reaven GM, Lithell H, Landsberg L: Hypertension and associated metabolic abnormalities: the role of insulin resistance and the sympathoadrenal system. N Engl J Med 334:374381, 1996. 76. Hilsted J, Bonde-Petersen F, Norgaard MB, Greniman M, Christensen NJ, Parving HH, Suzuki M. Haemodynamic changes in insulin-induced hypoglycaemia in normal man. Diabetologia 26: 328 332, 1984. 77. Fisher BM, Gillen G, Dargie HJ, Inglis GC, Frier BM. The effects of insulin-induced hypoglycaemia on cardiovascular function in normal man: studies using radionuclide ventriculography. Diabetologia 30: 841845, 1987. 78. Fisher BM, Gillen G, Hepburn DA, Dargie HJ, Frier BM. Cardiac responses to acute insulininduced hypoglycemia in humans. Am J Physiol Heart Circ Physiol 1990;258: H1775H1779. 79. Giugliano D, Ceriello A, Paolisso G. Diabetes mellitus, hypertension and cardiovascular disease: which role for oxidative stress? Metabolism. 1995;44:363-368. 80. Baron AD. Hemodynamic actions of insulin. Am J Physiol. 1994;267:E187-E202. 81. Giugliano, D Marfella R, Coppola L, Verrazzo G, Acampora R, Giunta R, Nappo F, Lucarelli C, DOnofrio F: Vascular effects of acute hyperglycemia in humans are reversed by L-Arginine. Circulation 1997;95(7): 1783 1790. 82. Lurbe E,Redon J,Pascual JM, Tacons J, Alvarez V,Batlle D: Altered blood pressure during sleep in normotensive subjects with type 1 diabetes. Hypertension 1993;21:227-235. 83. Williamson JR: Sex steroid dependency of diabetes-induced changes in polyol metabolism, vascular permeability, and collagen cross-linking. Diabetes 1986;35:2027. 84. Heilig VW, Kreisberg JI, Freitag S, et al. Antisense GLUT 1 protects mesangial cells from glucose induction of GLUT 1 and fibronectin expression. Am J Physiol 2001; 280: F657-F666. 85. Schwieger J, Fine LG. Renal hypertrophy, growth factors, and nephropathy in diabetes mellitus. Semin Nephrol 1990; 10: 242-253. 86. Koren W, Koldanov R, Pronin VS et al. Enhanced erythrocytes Na/H exchange predicts diabetic nephropathy in patients with IDDM. Diabetologia 1998; 41: 201-205 87. Parving HH, Hommel E, Mathiesen ER, et al Prevalence of microalbuminuria, arterial hypertension, retinopathy, and neuropathy in patients with insulin dependent diabetes Br Med J (Clin Res Ed) 1988; 296:156-160. 88. Stephenson J. M., J. H. Fuller, G. -C. Viberti, A. -K. Sjolie and R. Navalesi. Blood pressure, retinopathy and urinary albumin excretion in IDDM: the EURODIAB IDDM Complications Study. Diabetologia 1995 38(5): 599-603. 89. Viberti GC, Keen H, Wiseman MJ. Raised arterial pressure in parents of insulin dependent diabetics. BMJ 1987; 295: 515-517. 90. Hadjadj S, Pean F et al. Different patterns of insulin resistance in relatives of type 1 diabetic patients with retinopathy or nephropathy. Diabetes Care 2004; 27: 2661-2668. 91. Minram A, Rbstein J, DuCalair G: Is microalbuminuria a marker of early intrarenal vascular dysfunction in essential hypertension?, Hypertension, 1994; 23: 1018-21.
73
74
Curriculum vitae Lista lucrri publicate

1. Claudiu Cobuz, Georgeta Datcu. Pacientul cu diabet zaharat tip 1 i hipertensiune arterial: provocri de abordare. Revista Romn de Bioetic, Vol. 8, Nr. 3, Iulie - Septembrie 2010. Claudiu Cobuz, Laura Mihalache, Georgeta Datcu. Blood pressure profile in type 1 diabetes mellitus. Romanian Journal of Diabetes Nutrition & Metabolic Diseases, 2010; 17(2):83-90. C. Cobuz, Georgeta Datcu. Relaia hipertensiune arterial microalbuminurie n diabetul zaharat tip 1. Rev Med Chir Soc Med Nat Iasi. 2010; 114(1):52-8. C. Cobuz, Raluca Maria Popescu. Relaia indici antropometrici (markeri clinici de insulinorezisten) hipertensiunea arterial n diabetul zaharat tip 1. Revista romn de anatomie funcional i clinic, macro- i microscopic i de antropologie. 2009; VIII(4):592-597. C. Cobuz, Georgeta Datcu. Hipertensiunea de halat alb n diabetul zaharat tip 1. Revista Romn de Cardiologie. 2009; XXIV( 4):271-275. C. Cobuz Implicaiile monitorizrii automate a tensiunii arteriale (ABPM) n diabetul zaharat tip 1. Rev Med Chir Soc Med Nat Iasi. 2009;113(2): 353-362 Nume / Prenume Cobuz Claudiu Adres Iai, Str. Pcurari, nr.126, bl.584, etaj 5, ap.17 Telefon 0745 415611 E-mail cobuzclaudiu@yahoo.com Naionalitate romana Data naterii 12 mai 1980 Starea civila Cstorit, un copil Experiena profesional 2006 prezent Perioada Funcia sau postul ocupat Medic rezident (prin concurs naional de intrare n rezideniat noiembrie 2005) Specialitatea - Diabet zaharat, nutriie si boli metabolice Numele i adresa angajatorului - Clinica de Diabet zaharat, nutriie si boli metabolice, Spitalul Universitar Sf. Spiridon Iai 2006 prezent Perioada Funcia sau postul ocupat Doctorand cu frecventa (prin concurs) Specialitatea Cardiologie Universitatea de Medicina si Farmacie Gr. T. Popa Iai Teama tezei de doctorat - Hipertensiunea arterial n diabetul zaharat tip 1 Educaie i formare 1995 1999 Perioada Calificarea / diploma obinut - Diploma de Bacalaureat nr.:R/ 014559 (media examenului de bacalaureat = 9,70) Numele i tipul instituiei de nvmnt - Colegiul Naional tefan cel Mare, Suceava 1999 2005 Perioada Calificarea /diploma obinut - Diploma de Licen cu titlul Doctor Medic nr. : x / 0079826 (media examenului de licen = 9,98) Numele i tipul instituiei de nvmnt - Universitatea de Medicina si Farmacie Gr. T. Popa Iasi, Facultatea de Medicina 1.08.2003 31.08.2003 Perioada Calificarea / diploma obinut - Medical student training Numele i tipul instituiei de nvmnt KASR EL AINI Cairo Hospital, Medical School, Egipt Limbi strine cunoscute Engleza, franceza nivel avansat de scriere, citire, discurs oral Membru n Societi tiinifice: Societatea de Medici i Naturaliti Societatea Romn de Diabet, Nutriie i Boli metabolice (S.R.D.N.B.M) Societatea de Nutriie din Romania 75 76
2.
3. 4.
5. 6.
European Association for the Study of Diabetes (EASD) Competene i aptitudini organizatorice: 2008 prezent Membru n Senatul Universitii de Medicin i Farmacie Gr.T.Popa Iai (reprezentant ales al medicilor rezideni din Centrul Universitar Iasi) 2002 2004 coordonator al programului pentru studeni TRANSMED in cadrul S.S.S.M.N. IAI 2003 2004 Secretar general al Seciei Studeni a Societii de Medici i Naturaliti (S.S.S.M.N.) 2002 2003 redactor la revista studenilor mediciniti din Iai Anamneza Studeneasc 2001 2004 organizare campanii de educaie sanitara in licee si scoli : Antidrog; Boli cu transmitere sexuala; Resuscitarea cardio-respiratorie in cadrul S.S.S.M.N. IAI Realizri: absolvire atelier de lucru Teoria i practica interviului motivaional. Nivel I Iai, iunie 2010 participare la Al 36 lea Congres naional al S.R.D.N.B.M, Sibiu, mai 2010 absolvire cursul Bazele nutriiei Iai , aprilie 2010 participare la Al 3 lea Congres al Societii de Nutriie din Romania, Iai, aprilie 2010 participare la Al 35 lea Congres National al S.R.D.N.B.M, Sinaia, mai 2009 absolvire Al II-lea Curs de nutriie pentru rezideni, Iai, iunie 2009 absolvire Curs de instruire a educatorilor pacienilor cu diabet zaharat. Iai, martie 2009 participare la Congresul EASD 2009 Viena - sponsorizare ctigat prin concurs organizat de S.R.D.N.B.M punctaj maxim la concursul pentru medicii rezideni organizat de S.R.D.N.B.M, cu lucrarea Hemoglobina A1c: importanta, structura, corelaie cu glicemia, tehnici de determinare, standardizare, metode de exprimare (DCCT, IFCC) si unificarea acestora, februarie 2009 Participare la Al 2 lea Congres al Societatii de nutriie din Romania, Iai martie 2008 absolvire curs Nutriia la omul sntos i bolnav, Timioara, octombrie 2008 participare la cea de-a 13 ediie a Simpozionului naional Diabetul Zaharat al Copilului i Adolescentului Timioara , aprilie 2008 absolvire al cursului Calea adevrului in cercetarea medicala Timioara, noiembrie 2007 participare la Congresul EASD 2008 Roma sponsorizare ctigat prin concurs organizat de S.R.D.N.B.M participare la Congresul de Cardiologie Sinaia septembrie 2007 77
participare la Simpozionul Sindromul metabolic: o provocare pentru cardiologia secolului XXI martie 2006, Iai participare la Conferina De la ghiduri la practica: Hipertensiunea arteriala eseniala, sindroame coronariene acute fara supradenivelare ST varia noiembrie 2007,Iasi participare la Cursul intensiv de gastroenterologie martie 2006, Iasi participare la simpozionul Studiul FIELD si controlul riscului cardiovascular in DZ mai 2006, Iasi participare la simpozionul Tratamentul integrat al bolii coronariene mai 2006, Iai
78

Rezumat Claudiu Cobuz

Încărcat de

Informații document

Titlu original

Drepturi de autor

Formate disponibile

Partajați acest document

Partajați sau inserați document

Opțiuni de partajare

Vi se pare util acest document?

Este necorespunzător acest conținut?

Drepturi de autor:

Formate disponibile

Rezumat Claudiu Cobuz

Încărcat de

Drepturi de autor:

Formate disponibile

UNIVERSITATEA DE MEDICIN I FARMACIE GR.T.

POPA FACULTATEA DE MEDICIN

UNIVERSITATEA DE MEDICIN I FARMACIE GR.T.POPA

IAI DOCTORAT - 2010 TEZ DE

Hipertensiunea arterial n diabetul zaharat tip 1 - REZUMAT

Hipertensiunea arterial n diabetul zaharat tip 1 - REZUMAT

Hipertensiunea arterial n diabetul zaharat tip 1 - REZUMAT

Hipertensiunea arterial n diabetul zaharat tip 1 - REZUMAT

Hipertensiunea arterial n diabetul zaharat tip 1 - REZUMAT

Hipertensiunea arterial n diabetul zaharat tip 1 - REZUMAT

Fig.1. Repartiia cazurilor n funcie de HTA

Cu HTA, 33.9% Fr HTA, 66.1%

HTA sub tratament, 30.5%

HTA fr tratament , 3.4%

HTA sub tratament

Hipertensiunea arterial n diabetul zaharat tip 1 - REZUMAT

Hipertensiunea arterial n diabetul zaharat tip 1 - REZUMAT

Hipertensiunea arterial n diabetul zaharat tip 1 - REZUMAT

Hipertensiunea arterial n diabetul zaharat tip 1 - REZUMAT

Hipertensiunea arterial n diabetul zaharat tip 1 - REZUMAT

Hipertensiunea arterial n diabetul zaharat tip 1 - REZUMAT

Categ. Box & Whisker Plot:

nocturn: F(1,945) = 32.9631, p = 0.00000 diurn: F(1,3695) = 49.8166, p = 0.0000 95 90

77.31 74.62 68.69 64.42

114.4 110 108.2

Values means diastolic

Mean MeanSE MeanSD

50 fara HT A cu HTA fara HT A DIURN

Mean MeanSE MeanSD

nocturn: F(1,945) = 20.7976, p = 0.00001 diurn: F(1,3695) = 0.0947, p = 0.7582

Fara HTA Cu HTA

102 100 98 96 Values 94 92 90 88 86 84

fara HTA DIURN

Fara HTA Cu HTA

FARA HTA CU HTA

Fig.6. Valorile medii ale TAS diurne n funcie momentul msurrii 11

Hipertensiunea arterial n diabetul zaharat tip 1 - REZUMAT

Hipertensiunea arterial n diabetul zaharat tip 1 - REZUMAT

90 88 86 84 82 80 Values 78 76 74 72 70 68 66 64 1 6 11 16 21 26 31 36 41 46 51 56 61 ORA Fara HTA Cu HTA

130 125 120 115 110

Hipertensiunea arterial n diabetul zaharat tip 1 - REZUMAT

Hipertensiunea arterial n diabetul zaharat tip 1 - REZUMAT

22.15 22.45 23.15 23.45

Fig.14. Indexul diurn (%)

Hipertensiunea arterial n diabetul zaharat tip 1 - REZUMAT

Hipertensiunea arterial n diabetul zaharat tip 1 - REZUMAT

Hipertensiunea arterial n diabetul zaharat tip 1 - REZUMAT

Hipertensiunea arterial n diabetul zaharat tip 1 - REZUMAT

Hipertensivi, 7.12% Nonhipertensivi, 3.13%

Fig.17. Hipertensiunea nocturn

Hipertensiunea arterial n diabetul zaharat tip 1 - REZUMAT

Hipertensiunea arterial n diabetul zaharat tip 1 - REZUMAT

10.0 Hb A1c 9.5 9.0

HTA de halat alb, 25.89% Normotensivi, 56.25% Hipertensivi, 43.75%

HTA de halat alb

Fig.18. Prevalena HTA de halat alb n lotul studiat

Hipertensiunea arterial n diabetul zaharat tip 1 - REZUMAT

Hipertensiunea arterial n diabetul zaharat tip 1 - REZUMAT

Fara HTA Cu HTA

Hipertensiunea arterial n diabetul zaharat tip 1 - REZUMAT

Hipertensiunea arterial n diabetul zaharat tip 1 - REZUMAT

Hipertensiunea arterial n diabetul zaharat tip 1 - REZUMAT

Hipertensiunea arterial n diabetul zaharat tip 1 - REZUMAT