Descoperirea si autorizarea medicamentelor pentru punerea pe piata

De-a lungul istoriei s-au descris proprietati curative pentru anumite plante si parti anatomice ale unor animale: Coaja de salcie efect antipiretic Patlagina efect antitusiv, antiinflamator Rame invelite in miere pentru gastrite Creier de oaie pentru insomnie Creier de bufnita pentru cefalee. Tratamentele populare nu au nicio eficacitate dovedita dar uneori pot corespunde unor efecte terapeutice reale: din coaja de salcie s-a extras acidul salicilic, precursorul acidului acetilsalicilic. Traditiile trebuie luate in serios deoarece este posibila descoperirea unor medicamente eficace in diferite boli. La sfarsitul sec.XVIII a inceput dezvoltarea metodelor de extractie, izolare si purificare a constituentilor chimici din surse naturale. In 1806, Sertuner a raportat pentru prima data izolarea unui alcaloid vegetal: morfina, urmata imediat de identificarea codeinei si papaverinei. Pana la mijlocul secolului XIX, utilizarea plantelor ca atare a fost inlocuita pe scara larga de utilizarea extractelor vegetale, mai ales a alcaloizilor. De la mijlocul sec XIX a inceput descoperirea multor substante cu diferite efecte terapeutice urmarindu-se 2 directii principale: descoperirea si dezvoltarea analgezicelor si a anestezicelor (chirurgia nu putea evolua datorita absentei anestezicelor). 1844 oxidul nitric 1846 eterul etilic 1847 cloroformul utilizate ca anestezice 1879 nitroglicerina ca antianginos 1869 cloralhidratul ca sedativ-hipnotic 1886 acetanilidul antipiretic Astfel, treptat industria chimica a inceput sa intre in domeniul farmaceutic, permitand dezvoltarea companiilor farmaceutice multinationale cu o mare capacitate de sinteza a diferite molecule organice si anorganice.

Descoperirea acidului acetilsalicilic Felix Hoffman, un chimist angajat la firma Bayer cauta un medicament care sa amelioreze durerile reumatice ale tatalui sau. Pana in acel moment se folosise salicilatul de sodiu ca antiinflamator dar aceasta substanta determina leziuni importante la nivelul mucoasei bucale si gastrice. Salicilatul de sodiu, substan cu efect analgezic si antiinflamator, era obtinut din acidul salicilic extras din coaja de salcie. Hoffman pornit de la premiza ca aciditatea salicilatului de sodiu era responsabil de leziunile mucoasei bucale si gastrice. A preluat cercetarile efectuate de Gerhardt care incercase sa sintetizeze diferiti salicilati si a imbunatatit calea de sinteza a acidului acetilsalicilic astfel incat in 1897 a reusit punerea la punct a caii de sinteza a acestuia. Cercetatorii de la Bayer au observat ca acidul acetilsalicilic are mai putine reactii adverse si ca este mai eficace decat salicilatul de sodiu in tratamentul durerii, inflamatiei si in scaderea febrei. In 1899 Bayer a inceput comercializarea acidului acetilsalicilic sub forma de pulbere iar din 1900 sub forma de comprimate solubile in apa. In momentul de fa, in fiecare an sunt vndute 50 de miliarde de comprimate de acid acetilsalicilic. In ultimii ani, s-a extins utilizarea acidului acetilsalicilic in tratamentul bolilor cardiovasculare. Dupa descoperirea medicamentului, Bayer a vrut sa-i atribuie o denumire mai comoda decat cea chimica si astfel a aparut denumirea de ASPIRINA a de la acetil iar spir de la Spirea ulmania, numele plantei din care sa izolat acidul salicilic. Descoperirea altor medicamente In 1930 s-a descoperit sulfanilamida un antibiotic eficace in infectiile streptococice. Sulfonamidele au fost folosite ca antibiotice pana in 1940 cand a inceput productia masiva de penicilina. Din 1940 companiile farmaceutice din SUA au inceput productia de steroizi dupa ce se observase ca acestia amelioreaza simptomatologia pacientilor cu poliartrita reumatoida. Treptat procesul de sinteza al steroizilor s-a imbunatatit dar totodata au fost observate si reactiile adverse ale acestora. In 1950 a fost produsa prima pilula contraceptiva care continea progesteron care avea o rat de succes de 60%. Treptat s-au sintetizat analogi de progesteron iar in 1960 a fost pusa pe piata prima pilula contraceptiva ce contine un analog progesteronic si un estrogen sintetic. Se observa ca pentru descoperirea unui medicament sunt parcursi succesivi mai multi pasi:

1) descoperirea unui efect terapeutic al unui produs vegetal sau animal 2) izolarea si identificarea principiului activ 3) stabilirea relatiei structura-activitate 4) sinteza de derivati ai principiului activ cu proprietati farmacodinamice si farmacocinetice imbunatatite. Folosirea ca atare a produselor vegetale sau animale are mai multe dezavantaje: 1) produsul vegetal/animal mai contine si alte substante care pot fi daunatoare 2) concentratia substantei active este variabila functie de conditiile de mediu, perioada anului in care a fost recoltata planta, de partea plantei utilizata:radacina, tulpina, etc. Chiar daca se folosesc extractele vegetale, dezavantajele se pastreaza. In prezent, screeningul pentru noi medicamente pleaca de la produsi naturali. 40% din medicamentele autorizate intre 1983-1994 erau derivate din produse naturale. 60-80% din medicamentele cu proprietati antibiotice sau anticanceroase sunt derivati de produsi naturali, in special vegetali. Dupa identificarea unui compus cu posibile proprietati terapeutice urmeaza etapa de studii non-clinice realizate pe animale de laborator. Studiile non-clinice functie de scopul urmarit sunt de mai multe tipuri: 1) studii de farmacodinamie daca substanta are sau nu un efect ce ne intereseaza: de ex. daca are efect analgezic sau antiinflamator sau anticonvulsivant, etc. 2) studii de farmacocinetica care stabilesc posibilele cai de administrare ale substantei, masoara parametrii farmacocinetici: Bd, concentratie plasmatica, clearance, identifica metabolitii substantei 3) studii de toxicologie : acuta, cronica, studii de mutagenitate, teratogenitate, cancerogenitate. Fara aceste studii, un posibil medicament nu poate trece in etapa de studii clinice (pe om), in care, din motive evidente, nu se verifica datele de toxicitate si mecanismul de actiune. Studiile clinice urmaresc evaluarea eficacitatii clinice a medicamentului, siguranta acestuia si a farmacocineticii.

Eficacitatea clinica reprezinta masura in care o boala evolueaza favorabil sub efectul unui medicament. Se verifica eficacitatea clinica doar pentru acele indicatii pentru care exista argumente ca ar putea exista un beneficiu care sa depaseasca riscurile previzibile. Siguranta clinica reprezinta riscurile pe care le presupune expunerea unei persoane la substanta de cercetat. Farmacocinetica studiaza absorbtia, evolutia concentratiei plasmatice, eliminarea, biodisponibilitatea, comportamentul substantei la pacientii cu IH/IR, interactiunile medicamentoase intre substanta cercetata si diferite inductoare sau inhibitoare enzimatice. Evaluarea clinica se realizeaza in 3 faze: 1. faza 1 studii pe voluntari sanatosi se studiaza siguranta si farmacocinetica substantei; pentru medicamentele anticanceroase studiile de faza 1 se realizeaza pe pacienti voluntari 2. faza 2 studii pe pacienti voluntari care sufera de o boala susceptibila sa beneficieze de pe urma substantei de cercetat este o evaluare preliminara a eficacitatii substantei 3. faza 3 studii pe un numar mare de pacienti voluntari obligatoriu se utilizeaza loturi martor sunt studii de evaluare certificationala a eficacitatii si sigurantei. Dupa terminarea acestor cercetari compania farmaceutica depune la autoritatea de reglementare in domeniul medicamentului o cerere de autorizare si documentatia stiintifica completa care cuprinde: 1. date administrative ale producatorului 2. documentatia farmaceutica date privind sinteza chimica, proprietatile fizico-chimice ale substantei, forma farmaceutica utilizata 3. documentatia farmacologica si toxica rezultatele cercetarilor non-clinice 4. documentatia clinica rezultatele studiilor clinice efectuate. Daca beneficiul depaseste riscul, medicamentului acorda APP-ul. In general descoperirea unui nou medicament dureaza 10-15 ani. Din 10,000 de molecule studiate cam 5 ajung medicamente autorizate. Genericele Dupa disparitia drepturilor de exclusivitate asupra unui medicament, acesta poate fi produs de orice alta companie farmaceutica cu conditia efectuarii unor studii clinice de atunci autoritatea competenta in domeniul

bioechivalenta studii de farmacocinetica comparata, care sa demonstreze ca produsul generic atinge aceleasi concentratii plasmatice, are acelasi T1/2 si clearance. Produsul generic trebuie sa fie interschimbabil cu cel original. Dupa punerea pe piata, cercetarile pot continua urmarindu-se: 1. reevaluarea eficacitatii studii de faza 4 2. eficacitatea pentru alte indicatii terapeutice neautorizate faza 3b 3. comportamentul medicamentului utilizat in terapie fara niciun fel de interventie pentru decelarea unor noi reactii adverse studii de farmacovigilenta.

******