4.1. PREPARATE INJECTABILE. INIECTABILIA (F.R. X) 4.1.1.

Generaliti A Definiie Preparatele injectabile sunt soluii, suspensii, emulsii sterile sau pulberi sterile care se dizolv sau se suspend ntr-un solvent steril nainte de folosire; sunt repartizate n fiole sau flacoane i sunt administrate prin injectare. n grupa medicamentelor injectabile intr i comprimatele pentru soluii injectabile condiionate steril n flacoane i se utilizeaz dizolvate sau sub form de comprimate implant. Medicamentele injectabile fac parte din grupa medicamentelor parenterale. Cuvntul parenteral deriv din limba greac de la cuvintele: par = n afar i enteron intestin (adic medicamente care ocolesc tractul digestiv). B. Istoric Utilizarea administrrii parenterale este o descoperire a ultimelor secole. Observaiile legate de aceast posibil administrare au fost fcute cu mult timp n urm i au dus la concluzia c n acest mod ptrund n mediul intern al organismului unele substane cu diferite efecte toxice n urma nepturilor unor insecte sau a mucturilor de arpe etc. Pai importani n aceast direcie s-au fcut n urma descoperirii circulaiei sanguine la nceputul sec. al XVII-lea de William Harvey (1616) fizician i fiziolog englez. Primele administrri prin injectare au fost fcute de Sir Christopher Wren (1632-1723) care a administrat la cine unele lichide ca: bere, vin, lapte etc. Cam n aceeai perioad Johan Daniel Major (1634-1693) a folosit o sering de argint gradat pentru a msura volumul lichidului injectat. Desigur, cunotinele limitate n domeniu bacteriologiei i fiziologiei au fost factori generatori de numeroase accidente. n sec. al XIX-lea Louis Pasteur a evideniat existena microorganismelor i a studiat tehnica sterilizrii a medicamentelor injectabile (1858). Tot n acest secol contribuii importante n acest domeniu au fost aduse de Robert Koch care aplic sterilizarea cu aer cald i cu vapori de ap iar Chamberland inventeaz filtrul antibacterian care-i poart numele. n 1853 Charles Gabriel Pravaz chirurg francez inventeaz seringa de metal i sticl aa cum o cunoatem iar ca design a cunoscut mbuntiri ulterior (A. Wood i alii). Alexander Wood scoian din Edinburgh administreaz o soluie de sulfat de atropin cu acest tip de sering. n continuare n literatura de specialitate de la sfritul sec. al XIX-lea este tot mai evident subliniat importana sterilizrii seringilor i a soluiilor injectabile.

n 1923 Florence Siebert descoper pirogenele. n 1908 Codexul francez oficineaz preparatele injectabile (prima farmacopee care introduce aceste preparate). Preparatele injectabile devin oficinale n F.R. IV (1926) iar n F.R. V apare i o monografie de generaliti (Iniectabilia). n F.R. IX (1976) monografia general este Iniectiones, iar n F.R. X (1993) denumirea monografiei generale de preparate injectabile este Iniectabilia. C. Avantaje Preparatele injectabile au urmtoarele avantaje: - efect rapid (calea i.v.); - posibilitatea obinerii formelor cu activitate prelungit (calea i.m.); - evitarea efectelor adverse pe tractul digestiv; - dozaj exact; - evitarea inactivrii unor substane de ctre sucul digestiv (penicilina G); - administrarea unor substane medicamentoase care nu sunt absorbite n intestin (vitamina B12); - posibilitatea administrrii medicamentelor pe pacieni n stare de incontien sau cnd pe tractul digestiv nu este posibil (vom, diaree). D. Dezavantaje Preparatele injectabile prezint i unele dezavantaje: - mod de administrare traumatizant; - administrarea necesit personal calificat; - administrarea presupune costuri suplimentare datorit recipientelor, proceselor tehnologice, sterilizare etc.; - intoleran local. E. Clasificare. Medicamentele injectabile se clasific dup mai multe criterii E1. Dup locul administrrii: - intradermic (i.d.) mai ales n scop diagnostic; - subcutanat (s.c.) se administreaz soluii i suspensii izotonice, izohidrice care sunt preluate de sistemul limfatic i apoi ajung n torentul sanguin;

- intramuscular (i.m.) se pot administra soluii, suspensii apoase i uleioase; preparate vscoase apoase; - intravenos (i.v.) se pot administra numai soluii i emulsii U/A. Pe aceast cale se obine cel mai rapid efect; - intracardiac; - intraocular; - intrarahidian; - intraarticular; - intraarterial. E2. Dup gradul de dispersie: - soluii; - suspensii; - pulberi; - comprimate. E3. Dup durata de aciune: - cu efect rapid; - cu aciune prelungit. E4. Dup modul de condiionare: - unidoz; - multidoz. E5. Dup natura vehiculului: - soluii apoase; - soluii uleioase; - cu vehicul vscos; - amestec de solveni (cosolveni). 4.1.2. Formularea preparatelor injectabile Pentru obinerea preparatelor injectabile este nevoie (n afar de condiii speciale de preparare care s asigure sterilitatea), de substane active, respectiv auxiliare de calitate deosebit care s se presteze la administrri parenterale.

n mod succint se vor prezenta condiiile de calitate ale substanelor active i a auxiliarilor utilizai. A. Substanele medicamentoase. Substanele medicamentoase fiind introduse direct sub diferite forme n circulaia general trebuie s fie foarte pure fizico-chimic i microbiologic. Pentru unele substane se utilizeaz sorturi speciale cum este cazul glucozei, cu meniunea pro injectione. Unele impuriti chimice nesemnificative pentru administrarea peroral pot crea probleme mai ales n timpul sterilizrii prin apariia de precipitate sau colorani. De asemenea trebuie folosite pulberi exact dozate mai ales la cele care conin ap de cristalizare (sulfat de magneziu). B. Solvenii. Pentru prepararea medicamentelor injectabile se folosesc urmtorii solveni: B1. Apa distilat pentru preparatele injectabile (Aqua destillata ad iniectabilia F.R. X) Apa distilat utilizat pentru preparatele injectabile trebuie s corespund exigenelor prevzute de aceast monografie n F.R. X i anume: s fie steril, lipsit de impuritile menionate i s nu conin pirogene. Pentru obinerea apei distilate utilizate la preparatele injectabile este foarte important ca distilarea s se fac cu aparatur de distilat corespunztoare, n boxe sterile iar colectarea ei s se fac n vase foarte curate nct s se previn orice contaminare. Chiar respectnd aceste condiii apa distilat poate fi utilizat un timp limitat. n timpul distilrii formele vegetative a microorganismelor sunt distruse nu ns i sporii care n timp trec n form vegetativ, se nmulesc i produc substane pirogene. innd cont de aceste probleme Farmacopeea precizeaz c pentru soluii parenterale s se utilizeze ap proaspt preparat (adic apa utilizat n aproximativ 4 ore de la colectare). Substanele pirogene sunt produi de secreie a microorganismelor sau componente ale peretelui celular al bacteriilor gram negative (endotoxine). Denumirea de pirogene vine din limba greac de la cuvintele piros = foc i genao = a genera. B2. Ulei de floarea soarelui neutralizat (Helianthi oleum neutralisatum F.R. X) Este uleiul cu un indice de aciditate cel mult 0,2. Farmacopeea precizeaz c pentru prepararea soluiilor injectabile i a picturilor pentru ochi se utilizeaz aceast variant de ulei sterilizat cu aer cald timp de 3 ore la 1400C Conservarea acestui solvent se face n recipiente de capacitate mic, nchise etan i ferite de lumin. B3. Solveni miscibili n ap: - Alcoolul poate fi utilizat pentru anumite soluii injectabile ca i cosolvent n concentraii de aproximativ 10%. Peste concentraia de 10% injeciile sunt dureroase dar se pot administra n anumite situaii i pn la concentraie de 30%; - Glicerina este utilizat n concentraie de pn la 10% i cu scopul stabilizrii unor substane medicamentoase, pentru a ntrzia hidroliza acestora. - Propilenglicolul utilizat pn la concentraia de 60% pentru dizolvarea substanelor medicamentoase greu solubile n ap sau care se descompun n ap. Injecia de fenobarbital este preparat cu amestec de propilenglicol + ap;

- Polietilenglicol (PEG, Macrogola F.R. X) ca solveni se utilizeaz PEG-uri cu greutate molecular medie de 200-400 sub form de cosolveni n concentraie de 10-20%; - Lactatul de etil se utilizeaz pentru dizolvarea unor hormoni steroizi; - N-beta hidroxietil lactamida se utilizeaz ca solubilizant pentru tetraciclin; - Dioxolanii sunt produi de condensare ai glicerinei cu aldehide sau cetone; - Dimetilacetamida utilizat ca i cosolvent pentru dizolvarea unor substane medicamentoase. B4. Solveni nemiscibili cu apa - Uleiul de floarea soarelui a fost prezentat anterior; - Ulei de Ricin (ricini oleum F.R. X) este utilizat pentru dizolvarea hormonilor steroizi; - Uleiul de msline (Olivarum oleum); - Oleatul de etil; - Miristat de izopropil este utilizat pentru dizolvarea hormonilor estrogeni; - Carbonatul de etil este utilizat pentru dizolvarea eritromicinei. C. Ali auxiliari Conform F.R. X pentru prepararea medicamentelor injectabile se mai pot utiliza urmtoarele substane auxiliare: - Solubilizani (Tween-uri, propilenglicol, alcool, glicerin etc.); - Ageni de suspensie (gelatin, metilceluloz, carboximetilceluloz etc.); - Ageni de emulsionare (Tween-uri, polietileniglicoli etc.); - Antioxidani (acid ascorbic, vitamia E etc.); - Conservani antimicrobieni. F.R. X prevede ca la prepararea soluiilor injectabile care nu se pot steriliza s fie utilizat metoda de preparare aseptic i de asemenea pot conine un conservant antimicrobian potrivit. Nu se admite adugarea de conservani antimicrobieni n cazul preparatelor injectabile condiionate n volume mai mari de 10 ml indiferent de calea de administrare. De asemenea, F.R. X nu admite utilizarea conservanilor la soluiile apoase injectabile care sunt administrate: intracardiac, intraocular, intrarahidian, intracisternal i peridural. Conservanii utilizai pentru aceast form sunt: nipagin, nipasol, fenol, alcool benzilic etc. 4.1.3. Prepararea medicamentelor injectabile

Pentru prepararea medicamentelor injectabile sunt necesare urmtoarele etape: - amenajarea spaiului de lucru; - sterilizarea spaiului de lucru; - pregtirea recipientelor; - prepararea propriu-zis a soluiilor, suspensiilor i emulsiilor injectabile; - nfiolarea medicamentelor injectabile; - nchiderea recipientelor; - sterilizarea; - signarea fiolelor i ambalarea lor n cutii de carton. A. Amenajarea spaiului de lucru Conform prevederilor F.R. X la prepararea soluiilor injectabile se iau toate msurile pentru a asigura stabilitatea fizico-chimic, microbiologic i biologic a acestor preparate. Pentru a rezolva aceste cerine att spaiile utilizate ct i recipientele utilizate pentru ambalare trebuie s fie pregtite corespunztor. Att n farmacie ct i n industrie, pentru obinerea formelor farmaceutice sterile este nevoie de condiii speciale care c corespund normelor tehnico-sanitare stabilite de G.M.P. n farmacii n absena unor ncperi speciale pentru prepararea formelor farmaceutice sterile trebuie s existe dulapuri sau boxe sterile pentru obinerea acestui gen de preparate. n boxele sterile (sau dulap steril) se utilizeaz ustensile sterilizate, pereii interiori sunt splai cu un dezinfectant potrivit, atmosfera este sterilizat, utiliznd radiaii ultraviolete emise de o lamp (15-20 wati) iar farmacistul (operatorul) trebuie s lucreze cu mnui sterile i echipament steril. Boxa are perei de sticl sau un alt material transparent care s permit vizualizarea tuturor operaiilor efectuate. n industrie unde se preparar cantitii mari de forme farmaceutice sterile este nevoie de spaii compartimentate i mobilate n mod corespunztor. Pereii ncperilor vor fi acoperii cu faian pn la nlimea de 2 m. Tavanul ncperilor sau alte suprafee vor fi vopsite n ulei sau ali derivai similari. Toate instalaiile de ap sau electrice vor fi introduse n tuburi sub tencuial iar pardoseala va fi confecionat din beton foarte fin avnd o nclinaie corespunztoare pentru a asigura scurgerea apei. Dotarea cu mobilier se face strict dup necesitate iar picioarele mobilierului trebuie s aib cel puin 20 cm nlime pentru a asigura posibilitatea unei igienizri corespunztoare. Mesele de lucru sunt confecionate din metal inoxidabil, iar dulapurile trebuie s aib geamuri glisante. Toate compartimentele i mobilierul se menin n condiii de curenie deosebit pentru a evita contaminarea cu microorganisme i vor fi prevzute cu instalaii de ventilaie i aerisire corespunztoare (se pot utiliza dispozitive de filtrare a aerului). Principalele compartimente n care se obin formele farmaceutice sterile sunt: A1. Compartimentul de recepie i depozitare a materiilor prime, recipientelor i ambalajelor. A2. Compartimentul de intrare i echipare a personalului. Personalul va fi echipat diferit n funcie de compartimentele n care i desfoar activitatea i anume:

- personalul care lucreaz n spaii nesterile trebuie aib urmtorul echipament de protecie: halat, bonet, mnui de cauciuc, cizme de cauciuc; - personalul care lucreaz n spaii sterile trebuie s fie instruit special n funcie de activitatea desfurat, iar echipamentul de protecie este urmtorul: halat, bonet, mnui de cauciuc, cizme de cauciuc, ochelari de protecie, masc i huse sterile pe nclminte. nainte de echipare personalul care lucreaz n aceste spaii, intr n vestiar dup care intr n camera cu duuri, de unde intr ntr-un alt vestiar, unde vor mbrca echipamentul steril. A3. Compartimentul de curire i splare a recipientelor i a vaselor utilizate. n aceast ncpere se gsesc spltoare de capacitate mare confecionate din oel inoxidabil. A4. Compartimentul de uscare a recipientelor, vaselor i ustensilelor. Aceast ncpere este prevzut cu aparatur corespunztoare acestui scop i anume: etuve n care recipientele respective vasele utilizate sunt uscate i sterilizate. A5. Compartimentul de preparare i pstrare a apei distilate. Acest compartiment este dotat cu mai multe distilatoare i cu recipiente pentru colectarea, respectiv conservarea apei n condiii de sterilitate. A6. Compartimentul de preparare a formelor sterile. n aceast ncpere are loc prepararea propriu-zis a formelor farmaceutice. ncperea este dotat cu aparatur pentru cntrire (balane), mese pentru prepararea formelor farmaceutice, vase din sticl utilizate pentru obinerea formelor farmaceutice lichide. i n aceast ncpere mesele sunt confecionate tot din oel inoxidabil. Dac este posibil compartimentul de cntrire va fi plasat ntr-o ncpere separat. Dup cntrirea substanelor si dizolvarea lor n solvenii indicai are loc filtrarea soluiilor sterile, apoi condiionarea acestor forme n recipiente corespunztoare. Curenia ncperii, ustensilelor, mobilierului din aceast ncpere este o cerin de prim ordin. A7. Compartimentul de sterilizare. Dup prepararea i ambalarea formelor farmaceutice sterile sunt aduse n compartimentul de sterilizat. Acest compartiment este prevzut cu aparatur corespunztoare (autoclave). A8. Compartimentul pentru control organoleptic. n acest compartiment se realizeaz un control organoleptic de rutin. A9. Compartimentul de finisare. n acest compartiment are loc etichetarea sau signarea fiolelor (dac aceasta nu s-a realizat anterior). A10. Compartimentul de carantin. n acest compartiment dotat cu rafturi sau dulapuri corespunztoare formele farmaceutice obinute se depoziteaz pn la obinerea buletinului de analiz care atest c preparatul respectiv corespunde calitativ i cantitativ. Amplasarea compartimentelor trebuie astfel fcut nct s se poat asigura o desfurare ct mai bun a activitii. B. Sterilizarea spaiului de lucru

Pentru sterilizarea suprafeelor interne a ncperilor de lucru i a mobilierului se folosesc diferite soluii coninnd dezinfectante: soluii hipoclorit de sodiu 2-3%, formol, cloramin, fenosept (0,4-0,5%), bromocet (5-10%). Pentru sterilizarea aerului se utilizeaz: - lmpi cu raze ultraviolete cu lungimea de und de aproximativ 2.500 care funcioneaz nainte i dup prepararea formelor parenterale; - aerosoli cu propilenglicol dispersai n aer, oxid de etilen cu bioxid de carbon etc.; - dispozitive moderne de filtrare i sterilizare a aerului. C. Pregtirea recipientelor C1. Condiii care trebuie ndeplinite de recipientele utilizate pentru condiionarea formelor sterile: Recipientele utilizate pentru ambalarea soluiilor trebuie s ndeplineasc urmtoarele condiii: - s fie transparente, pentru a permite controlul organoleptic, - s fie inerte chimic; - s nu cedeze impuriti preparatelor coninute; - s asigure sterilitatea i stabilitatea preparatelor. C2. Tipuri de recipiente. Pentru condiionarea formelor sterile se utilizeaz urmtoarele tipuri de recipiente: a. Recipiente din sticl a1. Fiole sunt recipiente de diferite forme n general cilindric de diferite capaciti 0,5 ml; 1 ml; 2 ml, 5 ml, 10 ml, 20 ml, 50 ml (cifrele exprimnd volumul de lichid condiionat) capacitatea fiolei fiind mai mare deoarece n fiol rmne un spaiu liber cu aer sau gaz inert deoarece n timpul sterilizrii are loc o dilatare a lichidului condiionat n fiole. Pentru ambalarea preparatelor injectabile se utilizeaz trei tipuri de fiole. n figura 4.1. sunt prezentate: - fiole tip A. Din acest tip se utilizeaz dou variante: varianta nchis i varianta deschis.

Figura 4.1. Fiol tip A (dup Popocivi Adriana Tehnologie farmaceutic, 2004) - fiole tip B sunt asemntoare fiolelor tip A deosebirea fiind c partea inferioar este rotund aa cum este prezentat n figura 4.2.:

Figura 4.2. Fiol tip B (dup Popovici Adriana Tehnologie farmaceutic, 2004)

- fiole tip C sunt fiole alungite la ambele capete i sunt utilizate pentru soluii buvabile. Acest tip de fiole este prezentat n figura 4.3.:

Figura 4.3. Fiol tip C (dup Popocivi Adriana Tehnologie farmaceutic, 2004)

a2. Flacoane multidoz sunt recipiente din sticl de capacitate mic prevzute cu dop de cauciuc fixat ermetic cu ajutorul unei capsule metalice din aluminiu (capac protector). Aceste flacoane au diferite capaciti de 1 ml, 5 ml, 20 ml i mai rar 50 ml i sunt utilizate pentru condiionarea preparatelor injectabile sub form de pulberi, pulberi liofilizate, comprimate sau suspensii injectabile care se prepar ex-tempore. Forma acestor recipiente este prezentat n figura 4.4.:

Figura 4.4. Flacoane multidoz pentru medicamente injectabile (dup Lupuleasa Dumitru, Popovici Iuliana, Tehnologie farmaceutic, 1997)

a3. Seringi. Sunt recipiente de sticl cilindrice, gradate pentru a asigura dozarea soluiei administrate i sunt prevzute cu un piston. Forma acestor seringi este prezenta n figura 4.5.:

Figura 4.5. Seringi autoinjectabile (dup Popocivi Adriana Tehnologie farmaceutic, 2004) n afar de seringile de sticl se utilizeaz i seringi din plastomer. Seringile se livreaz avnd acul montat pe sering sau ambalat separat. n ambele situaii att seringa ct i acul sunt ambalate steril. C3. Pregtirea fiolelor, recipientelor pentru condiionarea soluiilor sau pulberilor sterile Pentru condiionarea formelor sterile recipientele se pregtesc n urmtorul mod: - tierea fiolelor;

- splarea recipientelor; - uscarea recipientelor operaie care se realizeaz n etuve cu aer uscat la temperaturi cuprinse ntre 1401600C. D. Obinerea preparatelor injectabile F.R. X prevede prelucrarea substanelor active medicamentoase administrate injectabile sub form de soluii, emulsii sau suspensii. Substanele active se cntresc dup care se dizolv sau se disperseaz ntro poriune din solvent sau amestecul de solveni prevzui, completndu-se cu restul de solvent la volumul specificat (m/v). Ca recipient pentru prepararea soluiilor se utilizeaz baloane cotate sau diferite alte recipiente n funcie de cantitatea prevzut. D1. Prepararea soluiilor injectabile La prepararea soluiilor injectabile se vor realiza n afar de dizolvarea substanei active n solvent i urmtoarele operaii: izotonizarea soluiilor injectabile, aducerea la un pH convenabil, filtrarea soluiilor i verificarea modului n care s-a realizat filtrarea. a. Izotonizarea soluiilor injectabile. Izotonizarea este obligatorie pentru soluiile injectabile apoase care conin dizolvate substane cu aciune osmotic (electrolii, glucoz etc.). Osmoza este fenomenul de difuzie a solventului prin membrane semipermeabile care despart dou soluii de concentraii diferite. Apa ca solvent traverseaz membrana celular tinznd s uniformizeze concentraiile celor dou soluii de la cele dou fee ale membranelor. Ionii n general nu difuzeaz sau difuzeaz foarte greu. Prin adugarea unei soluii hipotone n mediul intern solventul trece prin membrana semipermeabil mrind volumul celulelor (fenomen numit turgescen) care dup un anumit timp poate sparge (liza) celula (cnd procesul se petrece n spaiul vascular fenomenul se numete hemoliz). Cnd se adaug o soluie hiperton se produce efectul invers apa trece din spaiul intracelular n spaiul extracelular, celula micorndu-i volumul, citoplasma se aglomereaz desprinzndu-se de membrana celular fenomenul fiind numit plasmoliz. Pentru nlturarea acestor inconveniente este necesar izotonizarea soluiilor administrate parenteral. F:R: X prevede izotonizarea soluiilor injectabile care se administreaz n volum mai mare de 5 ml. Pentru calcularea necesarului de substan izotonizant se pot utiliza mai multe metode: a1. Metoda de izotonizare oficinal n F.R. X. Aceast metod utilizeaz urmtoarea formul:

n care m = masa de substan folosit pentru izotonizarea a 1.000 ml soluie (g) C, C1, C2... Cn - concentraii moleculare a substanelor active din soluia injectabil valori care se obin n urmtorul mod

c = concentraia substanei active n g/l Mr - masa molecular relativ a substanelor active

i, i1, i2...in coeficieni de disociere a substanelor active. Mr masa molecular a substanei izotonizante. i = coeficient de disociere a substanei izotonizante.

Coeficientul de disociere a substanei izotonizante se calculeaz astfel:

n care: n = numr de ioni n care disociaz substana respectiv: - i = 1 pentru substane care nu disociaz n soluie; - i = 1,5 pentru substane ca disociaz n doi ioni; - i = 2 pentru substane care disociaz n trei ioni; - i = 2,5 pentru substane care disociaz n patru ioni Soluiile coloidale nu se izotonizeaz.

a2. Izotonizarea soluiilor injectabile bazat pe punctele crioscopice a soluiilor respective Scderea punctului crioscopic a unor soluii este direct proporional cu presiunea osmotic (concentraia soluiei). Punctul de congelare a serului este n jur de -0,520. Din valorile punctului crioscopic a diferitelor soluii se poate calcula cantitatea de izotonizant necesar (valorile sunt trecute n anumite tabele). a3. Calcularea cu ajutorul Valorii echivalente de clorur de sodiu S-a determinat echivalentul ntre soluiile de 1% a unor substane medicamentoase i o anumit cantitate de clorur de sodiu. Aceast valoare se nmulete cu concentraia soluiei i cifra obinut se scade din 0,9. a4. Metode grafice

Pe abscis se trece concentraia n procente a soluiei coninnd substana medicamentoas de izotonizat iar pe ordonat cantiatea necesar de izotonizant. b. Aducerea la pH convenabil F.R. X precizeaz c n toate cazurile pH-ul preparatelor injectabile trebuie s asigure stabilitatea acestora. Sunt numite soluii izohidrice soluiile cu pH-ul identic sau asemntor serului sanguin (pH = 7,36 7,42). Dac pH-ul scade sub 7,36 apare acidoza care se manifest iniial prin com i apoi moarte. Dac pH-ul crete peste 7,42 apare alcaloza manifestat prin spasme tetaniforme). Limitele de pH compatibile cu viaa sunt ntre 6,9-7,85. La prepararea soluiilor injectabile aducerea la un pH convenabil se realizeaz cu soluii tampon. Alegerea tamponului se face n funcie de stabilitatea fizico-chimic a substanei active i de toleran. c. Dup dizolvarea substanei active i a auxiliarului urmeaz: filtrarea care se realizeaz utiliznd diferite materiale filtrante (hrtie de filtru, vat, filtre poroase, membrane filtrante) astfel nct s rezulte soluii limpezi lipsite de particule n suspensie apoi se nfioleaz sau se ambaleaz n recipiente. d. Verificarea soluiilor injectabile filtrate se realizeaz examinnd soluia injectabil dup cteva rsturnri a recipientelor n faa unui ecran 50/50 cm jumtate alb, jumtate negru ntr-un unghi perpendicular pe raza de lumin a unui tub de neon sau a unui bec electric mat de 100 W. D2. Prepararea suspensiilor injectabile Suspensiile injectabile apoase sau uleioase se prepar din substane active aduse la gradul de finee prevzut n monografia respectiv cu sau fr ageni de suspensie. Un factor de importan major la prepararea suspensiilor injectabile este mrimea particulelor. F.R. X prevede ca mrimea particulelor n suspensiile injectabile trebuie s corespund probei de pasaj, proba realizat prin trecerea suspensiei prin acul de sering nr. 16. Particulele trebuie s aib diametrul de cel Cei mai utilizai ageni de suspensie sunt soluiile coloidale de carboximetilceluloza sodic, metilceluloza pentru soluii apoase iar pentru soluiile uleioase stearatul de aluminiu. Ca vehicul cel mai frecvent utilizat este serul fiziologic (soluie de clorur de sodiu 9). Suspensiile se prepar numai aseptic. D3. Prepararea emulsiilor injectabile Emulsiile injectabile administrate i.v. (emulsii U/A) sunt forme sterile sub form de dispersii eterogene ( o faz lipofil i una hidrofil i un emulgator). Ca faz lipofil se utilizeaz uleiurile prezentate ca solveni pentru preparate parenterale. Faza hidrofil = faza apoas. Emulgatorii utilizai pot fi: Tween, gelatin etc.).

La prepararea emulsiilor injectabile un parametru de o importan deosebit este mrimea particulelor bolie). Emulsiile se sterilizeaz prin autoclavare la 110-1200C timp de 15-30 minute i sunt condiionate n recipiente siliconate care realizeaz o suprafa hidrofob. D4. Prepararea pulberilor de uz parenteral Substanele active mpreun cu auxiliarii aduse la gradul de finee cerut se divizeaz n recipiente. Recipientul trebuie s fie corespunztor ca volum astfel nct s se poat dizolva substana respectiv n volumul de solvent prevzut. n acest mod se condiioneaz: antibioticele, hormonii i n general substanele care se descompun n prezena apei. E. nfiolarea preparatelor injectabile Preparatele injectabile sunt distribuite imediat n fiole, umplerea lor fcndu-se cu seringi automate care au posibilitatea de a doza cantitatea de produs. n industrie se utilizeaz maini automate de capacitate mare. F. nchiderea recipientelor Dup umplere, recipientele sunt nchise ntr-un spaiu aseptic. nchiderea se poate rezolva prin: - nclzire la incandescen a fiolei n jurul capilarului, i apoi prin uoar rotire se nchide vrful fiolei; - prin aplicarea la vrful fiolei a unei picturi de sticl topit care nchide orificiul. G. Sterilizarea Sterilizarea preparatelor injectabile prin autoclavare este eficient n privina formelor vegetative nu ns i pentru pirogene. Pentru depirogenare este necesar nclzirea la 180-2000C timp de 60 de minute. Depirogenarea (ndeprtarea pirogenelor) se poate realiza astfel: - prin utilizarea filtrelor Seitz cu diametrul porilor inferior moleculelor substanelor pirogene. Inconvenientul este saturarea reelei filtrante rapid i evident, eecul operaiei; - prin absorbie cu crbune activ. Dezavantajul, pe de o parte este absorbia i a altor substane, iar pe de alt parte crbunele poate cataliza i unele reacii chimice; - prin tratare cu oxidani (permanganat de potasiu, peroxid de hidrogen, hipoclorii, dar aceste substane pot oxida i unele substane active; - prin utilizarea unor fermeni care pot descompune substanele pirogene.

H. Signatura fiolelor

Signatura este preferabil s se fac nainte de splare, uscare i sterilizarea fiolelor pentru a se evita eventualele erori n ceea ce privete coninutul fiolei. Signatura se poate face i dup condiionare prin aplicarea etichetelor de hrtie. Pe eticheta fiolei sau flaconului tipizat sunt nscrise urmtoarele: - denumirea produsului injectabil; - cantitatea i concentraia; - modul de administrare; - productorul; - seria i termenul de valabilitate. n funcie de modul de administrare se utilizeaz cerneal litografic de diferite culori: - pentru injectabile i.m.; subcutanate culoare albastr; - pentru injectabile i.v.; culoare verde; - pentru injectabile uz veterinar culoarea neagr. Fiolele se ambaleaz n cutii compartimentate corespunztor, i prevzute cu etichete. 4.1.4. Caractere i control. Conservare F.R. X prevede verificarea urmtorilor parametrii pentru preparatele injectabile: A. Aspect A1. Soluii injectabile trebuie s fie limpezi, practic lipsite de particule n suspensie. Controlul se face pe 25 fiole sau pe 10 flacoane care conin pulberi pentru preparatele injectabile dizolvate. Controlul se face n faa unui ecran pe jumtate alb pe jumtate negru, dup cteva rsturnri ntr-un unghi perpendicular pe raza de lumin a unui tub de neon sau a unui bec electric mat de 100 W. A2. Suspensiile injectabile dup o agitare de 1-2 minute trebuie s fie omogene i fr reziduuri fixate pe fundul i pe gtul fiolei sau al flaconului. Pot prezenta un uor sediment redispersabil prin agitare i trebuie s corespund probei de pasaj. Pentru verificarea suspensiilor injectabile uleioase se admite o uoar nclzire la 370C. A3. Emulsiile injectabile trebuie s aib aspect omogen dup agitare i s nu prezinte nici un semn de separare a fazelor. A4. Pulberile pentru suspensii sau soluii injectabile trebuie s se disperseze uniform. B. Culoarea este dependent de substana activ sau de sau solvent. O eventual colorare nu trebuie s fie mai intens dect coloraia etalonului de culoare prevzut n monografia respectiv.

C. pH-ul apropiat pe ct posibil de neutralitate i se verific poteniometric. D. Controlul sterilitii se face conform F.R. X. E. Controlul impuritilor pirogene se face conform F.R. X i este obligatoriu pentru medicamentele injectabile administrate n cantiti mai mari de 10-15 ml. F. Uniformitatea volumului se verific conform indicaiilor F.R. X pe 10 fiole utiliznd o sering potrivit pentru a determina volumul n ml. Volumul de lichid injectabil care trebuie s existe n fiole este cel prezentat n tabelul 4.1.:

Tabelul 4.1. Volumul de lichid injectabil declarat (n mililitri) Volumul de lichid care trebuie introdus n fiole (n mililitri) i abaterea admis Pentru lichide injectabile apoase 1,0 2,0 3,0 4,0 5,0 10,0 20,0 1,1 5 % 2,2 5% 3,2 5% 4,25 5% 5,3 5% 10,5 3% 20,6 3% 1,2 5% 2,3 5% 3,3 5% 4,4 5% 5,5 5% 10,8 3% 21,0 3% Pentru lichide vscoase

G. Uniformitatea masei se efectuat pe 10 flacoane de pulbere, iar masa individual a coninutului pe flacon poate s prezinte fa de masa medie calculat abaterile prevzute n tabelul 4.2.: Tabel 4.2. Masa medie a coninutului pe flacon Abatere admis A B 10% 20% 7,5% 15% 5% 10%

Pn la 120 mg

120 mg pn la 300 mg

300 mg i mai mult de 300 mg

H. Dozarea se efectueaz conform prevederilor din monografia respectiv. Pentru soluii, suspensii i emulsii injectabile coninutul n substan activ calculat procentual se admite o abatere de 5% fa de valoarea declarat dac monografia nu prevede altfel. Pentru pulberi injectabile dozarea se face conform prevederilor din monografia respectiv. Pentru coninutul n substan activ pe flacon se admit fa de valoarea declarat abaterile procentuale prevzute n paragraful uniformitatea masei (F.R. X). La monografiile speciale sunt prevzute i identificrile respective. Preparatele injectabile se condiioneaz n recipiente nchise etan. Observaie: (F.R. X): La prepararea soluiilor injectabile toate operaiile se efectueaz n flux continuu. 4.1.5. Soluii injectabile oficinale n F.R. X 1. Iniectabile Acidi Ascorbici Soluie injectabil de acid ascorbic

Soluia injectabil de acid ascorbic (100 mg/ml) este o soluie steril i apirogen de ascorbat de sodiu n ap pentru preparate injectabile din care a fost ndeprtat oxigenul. Ascorbatul de sodiu se obine din hidrogenocarbonat de sodiu i acid ascorbic. Aciune farmacologic i ntrebuinri: aport de vitamina C.

2. Iniectabile amitriptylini hydrochloridi Soluie injectabil de clorhidrat de amitriptilin

Soluia injectabil de clorhidrat de amitriptilin (25 mg/ml) este o soluie steril de clorhidrat de amitriptilin dizolvat n ap pentru preparate injectabile. Aciune farmacologic i ntrebuinri: antidepresiv.

3. Iniectabile Clacii Chloridi Soluie injectabil de clorur de calciu

Soluia injectabil de clorur de calciu (100 mg sau 200 mg/ml) este o soluie steril de clorur de calciu n ap pentru preparate injectabile. Aciune farmacologic i ntrebuinri: aport de calciu.

4. Iniectabile Coffeini Et Natrii Benzoatis Soluie injectabil de cafein i benzoat de sodiu

Soluia injectabil de cafein i benzoat de sodiu (250 mg/ml) este o soluie steril de cafein i benzoat de sodiu, dizolvate prin nclzire la aproximativ 700C, n ap pentru preparate injectabile. Aciune farmacologic i ntrebuinri: stimulant cortical (psihomotor).

5. Iniectabile Deslanosidi Soluie injectabil de deslanozid

Soluia injectabil de deslanozid (0,2 mg/ml) este o soluie steril de deslanozid dizolvat, prin intermediul unui amestec de alcool i propilenglicol, n ap pentru preparate injectabile. Aciune farmacologic i ntrebuinri: cardiotonic.

6. Iniectabile Digoxini Soluie injectabil de digoxin

Soluia injectabil de digoxin (0,25 mg/ml) este o soluie steril de digoxin dizolvat, prin intermediul unui amestec de alcool i propilenglicol, n ap pentru preparate injectabile. Aciune farmacologic i ntrebuinri: cardiotonic.

7. Iniectabile Dinatrii Hydrogenophsphatis [32P] Soluie injectabil de hidrogenofosfat [32P] disodic

Soluia injectabil de hidrogenofosfat [32P] disodic (74-740 MBq/ml sau 2-20 mCi/ml) este o soluie izotonic, care conine radionuclidul fosfor-32.

Aciune farmacologic i ntrebuinri: diagnosticul i tratamentul unor afeciuni hematologice i a unor tumori maligne.

8. Iniectabile Dopamini Hydrochloridi Soluie injectabil de clorhidrat de dopamin

Soluia injectabil de clorhidrat de dopamin (5 mg/ml) este o soluie steril i apirogen de clorhidrat de dopamin dizolvat ntr-un amestec format din ap pentru preparate injectabile, alcool i propilenglicol, din care a fost ndeprtat oxigenul. Aciune farmacologic i ntrebuinri: adrenomimetic.

9. Iniectabile Doxepini Hydrochloridi Soluie injectabil de clorhidrat de doxepin

Soluia injectabil de clorhidrat de doxepin (12,5 mg sau 25 mg/ml) este o soluie steril de clorhidrat de doxepin n ap pentru preparate injectabile. Soluia mai conine clorur de sodiu, propilenglicol i are pH-ul ajustat la 6,0 cu acid clorhidric 0,1 mol/l. Aciune farmacologic i ntrebuinri: antidepresiv.

10. Iniectabile Etamsylatii Soluie injectabil de etamsilat

Soluia injectabil de etamsilat (125 mg/ml) este o soluie steril de etamsilat dizolvat n ap pentru preparate injectabile din care a fost ndeprtat oxigenul. Aciune farmacologic i ntrebuinri: hemostatic.

11. Iniectabile Furosemidi Soluie injectabil de furosemid

Soluia injectabil de furosemid (10 mg/ml) este o soluie steril de furosemid n ap pentru preparate injectabile Aciune farmacologic i ntrebuinri: diuretic.

Soluie injectabil de glucoz

Soluia injectabil de glucoz (200 mg, 330 mg sau 400 mg/ml) este o soluie steril i apirogen de glucoz n ap pentru preparate injectabile, cu pH-ul ajustat la 4,0 cu acid clorhidric 0,1 mol/l.

Aciune farmacologic i ntrebuinri: aport de glucoz (energetic).

13. Iniectabile Glyceryli Trinitratis Soluie injectabil de trinitrat de gliceril

Soluia injectabil de trinitrat de gliceril (5 mg/ml) este o soluie steril i apirogen de trinitrat de gliceril. Se preparar prin diluarea soluiei concentrate de trinitrat de gliceril cu un amestec format din alcool, ap pentru preparate injectabile i propilenglicol, din care a fost ndeprtat oxigenul. Aciune farmacologic i ntrebuinri: coronarodilatator.

14. Iniectabile Heparini Natrici Soluie injectabil de heparin sodic

Soluia injectabil de heparin sodic (5 oo U.I./ml( este o soluie steril i apirogen de heparin sodic n ap pentru preparate injectabile, cu pH-ul ajustat la 7,5. Soluia conine un stabilizant potrivit i se prepar pe cale aseptic. Aciune farmacologic i ntrebuinri: anticoagulant.

15. Iniectabile Hydroxyprogesteroni Caproatis

Soluie injectabil de caproat de hidroxiprogesteron

Soluia injectabil de caproat de hidroxiprogesteron (125 mg/ml) este o soluie steril de caproat de hidroxiprogesteron dizolvat, prin intermediul alcoolului benzilic, n ulei de floarea-soarelui neutralizat i sterilizat. Aciune farmacologic i ntrebuinri: hormon progestativ.

16. Iniectabile Insulini Soluie injectabil de insulin

Soluia injectabil de insulin (40 U.I./ml) este o soluie steril de insulin n ap pentru preparate injectabile, cu pH-ul ajustat la 3,0 cu acid clorhidric 0,1 mol/l. Soluia conine un antimicrobian potrivit i se prepar pe cale aseptic. Aciune farmacologic i ntrebuinri: hipoglicemiant.

17. Iniectabile Lidocaini Hydrochloridi Soluie injectabil de clorhidrat de lidocain

Soluia injectabil de clorhidrat de lidocain (10 mg, 20 mg sau 40 mg/ml) este o soluie steril de clorhidrat de lidocain n ap pentru preparate injectabile. Aciune farmacologic i ntrebuinri: anestezic local.

18. Iniectabile Magnesii Sulfatis Soluie injectabil de sulfat de magneziu

Soluia injectabil de sulfat de magneziu (200 mg/ml) este o soluie steril i apirogen de sulfat de magneziu n ap pentru preparate injectabile. Aciune farmacologic i ntrebuinri: anticonvulsivant, tocolitic i n tratamentul hipomagneziemiei.

19. Iniectabile Methylergometrini Hydrogenomaleatis Soluie injectabil de hidrogenomaleat de metilergometrin

Soluia injectabil de hidrogenomaleat de metilergometrin (0,2 mg/ml) este o soluie steril de hidrogenomaleat de metilergometrin n ap pentru preparate injectabile, cu pH-ul ajustat la 3,2 cu hidroxid de sodiu 1 mol/l. Aciune farmacologic i ntrebuinri: hemostatic uterin.

20. Iniectabile Natrii Chloridi Soluie injectabil de clorur de sodiu Soluia injectabil de clorur de sodiu (100 mg sau 200 mg/ml) este o soluie steril i apirogen de clorur de sodiu n ap pentru preparate injectabile. Aciune farmacologic i ntrebuinri: aport de clorur de sodiu.

21. Iniectabile Natrii Chromatis [51Cr] Soluie injectabil de cromat [51Cr] de sodiu

Soluia injectabil de cromat [51Cr] de sodiu (37 185 MBq/ml sau 1 5 mCi/ml) este o soluie izotonic, steril care conine radionuclidul crom 51. Aciune farmacologic i ntrebuinri: investigarea tulburrilor hematologice (pentru marcarea hematiilor)

22. Iniectabile Natrii Iodidi [125I] Soluie injectabil de iodur [125I]de sodiu

Soluia injectabil de iodur [125I] de sodiu (37 370 MBq/ml sau 1 10 mCi/ml) este o soluie izotonic care conine radionuclidul iod 125 i tiosulfat de sodiu sau ali ageni reductori. Aciune farmacologic i ntrebuinri Aciune farmacologic: pentru scintigrafie n investigarea funciei tiroidiene.

2.3. Inieictabile Natrii Iodidi [131I] Soluie injectabil de [131I]iodur de sodiu

Soluia injectabil de iodur [131I] de sodiu (370 3700 MBq/ml sau 1+ - 100 mCi/ml) este o soluie izotonic, care conine radionuclidul iod 131 i tiosulfat de sodiu sau ali ageni reductori. Aciune farmacologic i ntrebuinri: investigarea funciei tirodiene, tratamentul tireotoxicozei i a cancerului tirodian.

24. Iniectabile Natrii Iodohippurati [131I] Soluie injectabil de iodohipurat [131I] de sodiu

Soluia injectabil de iodohipurat [131I] de sodiu (7,4 185 MBq/ml sau 0,2 5 mCi/ml) este o soluie izotonic de (2-iodobenzamid [131I]) acetat de sodiu care conine radionuclidul iod-131. Aciune farmacologic i ntrebuinri: utilizat pentru scintigrafie n investigarea funciei renale.

25. Iniectabile Natrii Pertechnetatis [99mTc] Soluie injectabil de pertechnetat [99mTc] de sodiu

Soluia injectabil de pertechnetat [99mTc] de sodiu (370 3700 MBQ/ml sau 1+ - 100 mCI/ml) este o soluie izotonic, care conine radionuclidul techneiu-99m. Aciune farmacologic i ntrebuinri: utilizat n scintigrafia creierului, a tiroidei i a glandelor salivare.

26. Iniectabile Natrii Rosei Bengalensis [131I] Soluie injectabil de roz bengal [131I] sodic

Soluia injectabil de roz bengal [131I] sodic (18,5 185 MBq/ml sau 0,5 5 mCi/ml) este o soluie de 4,5,6,7-tetracloro-2,4,5,7-tetraiodo [131I] fluoresceinat de disodiu, care conine radionuclidul iod-131.

Aciune farmacologic i ntrebuinri: utilizat pentru scintigrafie n investigarea funciei de excreie biliar.

27. Iniectabile Oxytocini Soluie injectabil de oxitocin

Soluia injectabil de oxitocin (1 U.I. sau 5 U.I./ml) este o soluie steril care conine oxitocin de sintez dizolvat n ap pentru preparate injectabile, cu pH-ul ajustat la 3,0-4,0 cu acid acetic 100 g/l. Aciune farmacologic i ntrebuinri: ocitocic.

28. Iniectabile Papaverini Hydrochloridi Soluie injectabil de clorhidrat de papaverin

Soluia injectabil de clorhidrat de papaverin (40 mg sau 100 mg/ml) este o soluie steril de clorhidrat de papaverin dizolvat prin nclzire la aproximativ 500C n ap pentru preparate injectabile i poate conine stabilizani potrivii. Aciune farmacologic i ntrebuinri: antispastic.

29. Iniectabili Pentoxifyllini Soluie injectabil de pentoxifilin

Soluia injectabil de pentoxifilin (20 mg/ml) este o soluie steril de pentoxifilin dizolvat prin nclzire la aproximativ 500C, n ap pentru preparate injectabile. Soluia conine 6,2 mg/ml clorur de sodiu. Aciune farmacologic i ntrebuinri: vasodilatator.

30. Iniectabile Phenobarbitali Soluie injectabil de fenobarbital

Soluia injectabil de fenobarbital (100 mg/ml) este o soluie steril de fenobarbital n propilenglicol. Aciune farmacologic i ntrebuinri: anticovulsivant, hipnotic i sedativ.

31. Iniectabile Phytomenadioni Soluie injectabil de fitomenadion

Soluia injectabil de fitomenadion (10 mg/ml) este o soluie steril de fitomenadion dizolvat, prin intermediul unor ageni de solubilizare potrivii, n ap pentru preparate injectabile, cu pH-ul ajustat la 6,0 cu tampon acetat pH 5,9. Soluia conine conservat antimicrobian potrivit. Aciune farmacologic i ntrebuinri: vitamin cu efect n coagularea sngelui.

32. Iniectabile Piracetami Soluie injectabil de piracetam

Soluia injectabil de piracetam (200 mg/ml) este o soluie steril de piracetam n ap pentru preparate injectabile. Aciune farmacologic i ntrebuinri: neurotonic.

33. Iniectabili Procaini Hydrochloridi Soluie injectabil de clorhidrat de procain

Soluia injectabil de clorhidrat de procain (10 mg sau 40 mg/ml) este o soluie steril i apirogen de clorhidrat de procain n ap pentru preparate injectabile, cu pH-ul ajustat la 4,2 cu acid clorhidric 0,1 mol/l i poate conine stabilizani potrivii. Aciune farmacologic i ntrebuinri: anestezic local.

34. Iniectabili Procaini Hydrochloridi Soluie injectabil de clorhidrat de procain

Soluia injectabil de clorhidrat de procain (80 mg/ml) este o soluie steril de clorhidrat de procain n ap pentru preparate injectabile, cu pH-ul ajustat la 4,2.

35. Iniectabile L-Seleni Methionini [75Se] Soluie injectabil de L-seleni [75Se] metionin

Soluia injectabil de Lseleno [75Se] metionin (16,65 20,35 MBq/ml sau 0,45 0,55 mCi/ml) este o soluie izotonic i apirogen care conine radionuclidul seleniu-75 nglobat n L-metionin (C5H11NO2S) prin nlocuirea sulfului cu seleniu. Aciune farmacologic i ntrebuinri: folosit pentru scintigrafia pancreasului.