A.

Factorii care determin imunogenitatea antigenelor

Pentru a avea calitatea de antigen, o substan trebuie s ndeplineasc o serie de condiii sau factori care se refer la: I. II. III. molecula de antigen; organismul gazd stimulat; modalitaile de administrare a antigenului.

I.

Condiii dependente de molecula de antigen

1) calitatea de non-propriu (non-self), de strin este o condiie esenial, o substan fiind cu att mai imunogen, cu ct este mai strin, mai diferit de substanele proprii ga dei! aceast proprietate este determinat de structura primar, de secvena monomerilor ntr"o macromolecul, dar #i de structura steric a acesteia, care permite e$punerea la suprafa a acelor secvene specifice, nentlnite la substanele proprii! de e$%, &ormonii proteici sunt antigene slabe pentru c au o structur c&imic relativ uniform la specii animale diferite! de e$%, insulina ('()) *a) se compune din dou lanuri polipeptidice + #i ,, de -1 #i respectiv .) de aminoaci i! diferenele de secven la molecule de insulin de diferite proveniene, sunt limitate la aminoaci ii din po iiile /, 0 #i 1) #i ultimul aminoacid carbo$iterminal! astfel, nefiind imunogen, insulina de origine animal poate fi folosit n terapia diabetului a&arat insulino"dependent! -) greutatea molecular influenea imunogenitatea, bune imunogene fiind n general substanele a cror greutate molecular este mai mare de 1) 2*a! e$% ovalbumina 3 g%m% 4 1)2*a! serumalbumina 3 g%m% 4 () 2*a% +ceast regul are e$cepii n ambele sensuri: a) cel mai mic polipeptid sintetic fa de care s"a obinut un rspuns imun n +c avea 11)) *a! glucagonul este cea mai mic molecul proteic natural imunogen 3 g%m% ./)) *a! se pare c anumite molecule polipeptidice cu g%m% mic se pot lega de anumite componente proprii organismului cu rol de purttor, fcndu"le accesibile limfocitelor #i deci imunogene, un e$emplu n acest sens fiind sensibili area organismului fa de penicilin (fig%)! b) gelatina, de$tranul 3 de#i au g%m% mare, nu sunt imunogene! de e$%, de$tranul este un polimer al *"gluco ei cu g%m% variabil (') 3 1)) 2*a), produs de sinte al unor bacterii capsulate (Leuconostoc mesenteroides), utili at ca nlocuitor de plasm dup &emoragii mari pentru refacerea volemiei! totu#i prin in5ectare repetat, pot aprea +c" anti"de$tran! 3) rigiditatea moleculei 3 este o condiie necesar, deoarece prin rotaia liber n 5urul a$ului propriu al moleculei a determinanilor antigenici, se pierde imunogenitatea, deoarece sunt

e$pu#i limfocitelor mereu ali determinani antigenici! de e$%, gelatina (protein re ultat prin denaturarea colagenului) de#i are g%m% mare, nu este imunogen datorit bogaiei n resturi de glicocol care determin o lips de rigiditate a moleculei! prin inserarea unor aminoaci i aromatici (67r, 6rp, P&e), molecula devine rigid #i imunogen, deoarece se asigur o dispunere n coluri a lanurilor polipeptigice! 4) izomerismul optic influenea imunogenitatea, n sensul c moleculele cu ++ levogiri sunt mai imunogene dect cele cu ++ de$trogiri! se pare ca moleculele levogire sunt mai imunogene pentru c pot fi mai u#or degradate de ctre en imele din fagoli o omii celulelor fagocitare, regula fiind c un antigen este cu att mai imunogen, cu ct este mai u#or desfcut n componente de ctre en imele li o omale ale macrofagelor!

8ig% 9tructura penicilinei #i trasformarea sa ntr"o substan imunogen prin cuplare cu o protein 3 purttor%

) persistena moleculei !n organism (mai ales a epitopilor)! substanele care sunt complet degradate, cum este ca ul celor fagocitate de ctre leucocitele P:;;, nu mai pot stimula funciile imunitare, deoarece att eliminarea rapid a +g"lui, ct #i remanena sa ca molecul intact n fagocite, scade antigenitatea pn la anulare! ") compoziia c#imic $i comple%itatea moleculei de antigen! a) compozitia c#imica " proteinele #i glicoproteinele 3 +g puternice! " lipidele, poli a&aridele, aci ii nucleici 3 +g slabe! " lipidele #i aci ii nucleici 3 se pot comporta ca &aptene! " poli a&aridele ramificate 3 bune imunogene! b) comple%itatea moleculei 3 &omopolimerii nu sunt imunogeni, dar &eteropolimerii au aceast calitate! de e$%, polipeptidele alctuite din .31 aminoaci i (++) diferii, sunt

imunogene deoarece succesiunea aminoaci ilor (structura primar) determin structura secundar, teriar, ceea ce e$plic imunogenitatea puternic a proteinelor naturale! " *%+% ai proteinelor pot fi secveniali (succesiunea ++ n lanul polipeptidic) sau conformaionali (++ din regiuni diferite ale unui lan sau din lanuri diferite, pot fi adu#i n apropiere de legturi 9"9 sau de legturi necovalente)! de e$%, peptidul buclat al li o imului (fig% 0) " prin reducere sau alc&ilare este anulat reacia cu +c anti"<=!

8ig% 9tructura peptidului buclat al li o imului i olat din albu#ul de ou de gin 3 1-0 ++ (+rnon #i 9ela, 10(), citai de :iller #i colab%, 1001)%

" n general se consider c +c produ#i fa de proteinele naturale sunt diri5ai mai ales fa de determinanii conformaionali #i mai rar fa de cei secveniali (fig% 0)! demonstrarea e$istenei determinanilor conformaionali n structura proteinelor globulare a e$plicat #i mecanismul de legare +g"+c ba at pe complementaritatea de tip lact"c&eie%

8ig% +% >pitop secvenial! ,% epitop conformaional%

&) modul de e%primare a '.A. pe suprafaa moleculelor purttoare 3 s"a demonstrat c onele imunologic importante trebuie s fie situate la suprafaa moleculei #i accesibile celulelor sistemului imunitar, nu ascunse n interiorul moleculei! se e$plic astfel, de ce polimerii ramificai sunt mai imunogeni dect cei liniari%

II Condiii care se re(er la organismul gazd

1) maturitatea sistemului lim(oid (imunocompetena)" inocularea unui antigen la un organism care nu #i"a de voltat precursorii celulari, respectiv limfocitele care s e$prime receptorii pentru +g, nu numai c nu induce un rspuns imun, dar poate determina fenomenul de toleran imunologic! )) *+rsta organismului 3 la vrstele e$treme, rspunsul imun este mai slab! imediat dup na#tere, sistemul imunitar nu este suficient de matur funcional! la vrste naintate, se produc modificri fi iologice, inclusiv la nivelul sistemului imunitar, cum ar fi : scderea numrului de limfocite 6& (a5uttoare), cre#terea proporiei de limfocite 6s (supresoare), scderea activitii celulelor ;? (natural uciga#e), ceea ce conduce la instalarea unei stri de imunodepresie fi iologic, responsabil n mare msur de cre#terea incidenei bolilor infecioase (mai ales virale) #i neopla ice (mai frecvente dect la aduli)! 3) condiia (iziologic a organismului n momentul ntlnirii cu antigenul poate face ca stimulul antigenic s fie inoperant, pentru c organismul nu"l recepionea sau nu reacionea la intensitatea normal, cum ar fi n urmtoarele situaii: - n sarcin 3 cnd organismul se afl n aceast condiie, se manifest o toleran imunologic materno"fetal care se manifest de la nceputul #i pe tot parcursul sarcinii! ns#i nidarea este favori at de faptul c sperma conine factori imunosupresori, spermato oi ii nu pre int molecule @:A de clasa B, ca #i sinciiotrofobla#tii #i citotrofobla#tii% Clterior, progesteronul are o aciune in&ibitorie asupra limfocitelor 6 (care au receptori pentru &ormon), determin scderea numrului #i activitii celulelor ;?, cre#te concentraia complementului seric, mai ales la sfr#itul perioadei% Se constat o diminuare a imunitii celulare , mediat de 6&1 ! in acelasi timp, &ormonul gonadotrofin corionic (AD@) in&ib diferenierea limfocitelor 6c (citoto$ice) #i o stimulea pe cea a 6s! se remarc #i o accentuare a imunitii umorale ! " n cursul tratamentelor cu imunosupresoare ( de e$% corticosteroi i cu efect antiinflamator)! " n starea de malnutriie (caren de proteine, de vitamine, minerale)! 4) specia animalului imunizat 3 aceast condiie ilustrea rolul factorilor genetici! cu ct +g provine de la o specie mai ndeprtat filogenetic de specia animalului imuni at, cu att rspunsul va fi mai intens, desi e$ista si e$ceptii : insulina de cal #i bovin, nu difer structural mult de cea uman, fiind tolerat de ctre om! la specii apropiate: om #i maimu sunt diferene structurale mici ntre proteine, astfel c la inoculari interspecie se obine un rspuns imun slab%

III. Condiii care se re(er la modalitile de administrare a antigenelor 1) @alea de administrare (inoculare)! calea parenteral este preferat pentru c antigenul vine rapid n contact cu celulele imunocompetente din ganglionii limfatici regionali, dup inoculare pe cale i%d%, s%c%, i%m% sau cu cele din splin dup inoculare i%v% Pe cale bucal +g sunt degradate de en imele digestive (e$cepie: vaccinul antipoliomielitic)! -) @antitatea de +g inoculat sau do a! do ele prea mari sau prea mici pot avea efect contrar celui scontat, astfel c n loc de rspuns se instalea tolerana imunologic de on nalt sau 5oas% *o ele fracionate, repetate la intervale optime determin producerea unei cantiti mari de +c, mai mare dect dac aceea#i do de +g s"ar administra printr"o in5ecie unic! .) Bntervalul dintre imuni ri! administrarea prelungit #i la intervale prea scurte a aceluia#i +g, poate determina supresia imunologic #i nu activarea funciilor imunitare! 1) +socierea cu ad5uvani! un adjuvant este o substan sau un comple$ de substane, de origine mineral, organic sau biologic (endoto$ine, ,@D, ad5uvant pertussis), care administrate mpreun cu un +g mresc imunogenitatea acestuia% Cn antigen stimulea funciile imunitare mai eficient n asociere cu un ad5uvant, deoarece este mai bine fagocitat de ctre macrofage #i mai bine pre entat de ctre acestea celulelor limfoide (se formea granuloame bogate n macrofage n esuturi) #i astfel se prelunge#te stimularea antigenic #i cre#te sinte a de anticorpi% Punctul de plecare n utili area ad5uvanilor a fost vaccinul 6+, (anato$in tetanic, Salmonella paratyphi + #i ,) #i observaia c rspunsul n +c anti"anato$in tetanic este mai mare de apro$% -) de ori, fa de ca ul cnd aceasta se administrea singur% Bntensitatea mare a rspunsului imun este re ultatul unui aflu$ mare de macrofage #i limfocite la locul in5ectrii celulelor de Salmonella (bacterii Dram negative), datorit unei reacii inflamatorii #i cre#terii capacitii imunogene a +g"lui, datorit pre enei <P9 (endoto$ina din structura peretelui celular al bacteriilor Dram negative)% 8enomenul este important, mai ales dac +g are o g%m% mic, astfel c prin amestecarea cu substane care i cresc reinerea (remanena) #i dispersia n organism se obine cre#terea timpului de contact cu celulele sistemului imunitar% @el mai folosit este ad5uvantul 8reund, un amestec emulgator care conine /'E ulei de parafin sau ,a7ol 8 #i 1'E emulgator (lanolin, +rlacel + sau monooleat de mano )% 9ub aceast form, amestecul constituie ad5uvantul 8reund incomplet (se administrea parenteral #i nu i%v%)% +d5uvantul 8reund complet conine n plus #i o suspensie inactivat de celule de Mycobacterium tuberculosis sau de cear *, e$tras din peretele celular al acestor bacterii (compus din

glicolipide si peptidoglicolipide, cu efect ad5uvant F aci i micolici esterificai cu tre&alo )% 9timulea proliferarea celulelor imunocompetente, maturarea #i activarea acestora, ca #i sinte a de +c% Gn general, ad5uvanii se utili ea pentru imuni area animalelor% Ali ad,u*ani: " sruri de aluminiu " compu#i ai aluminiului cu capacitate ad5uvant, care n soluii apoase au proprietatea de a adsorbi diferite tipuri de proteine, constituind precipitate gelatinoase cu caliti de ad5uvant 3 de e$%, gelul de &idro$id de aluminiu, alaunul dublu de amoniu, alaunul de potasiu 3 prin inocularea n organism a acestor geluri, proteina antrenat la formarea lor este eliberat treptat n esuturi, gelul fiind astfel un depozit de antigen ce asigur remanena mare a antigenului n esuturi #i intensificarea rspunsului imun! siliciul (sub forma dio$idului de siliciu sau a silicatului de aluminiu &idratat numit #i bentonit) " stimulea reactivitatea 9%B% c&iar dac sunt administrate separat de +g, avnd deci caliti de ad5uvani cu aciune central sau imunomodulatoare)%

-. .peci(icitatea si (actori care determin speci(icitatea antigenelor

9pecificitatea unui +g const n capacitatea acestuia de a fi recunoscut de efectorii imunitari (receptorii celulari ai limfocitelor #i molecule libere de +c) a cror sinte a indus"o! aceast recunoa#tere are ca efect combinarea specific a +g"lor cu efectorii corespun tori% 9pecificitatea este influenat de compo iia c&imic #i conformaia steric a moleculelor de +g (de epitopi) #i la rndul su influenea sinte a #i afinitatea anticorpilor% :olecula purttor contribuie la recunoa#terea +g"lor de ctre limfocitele 6 #i la declan#area rspunsului imun specific, respectiv la imunogenitatea +g% 9pecificitatea +g"lor naturale #i n special a proteinelor animale, este multipl, e$istnd mai multe specificiti: de specie, de grup, de organ, de stadiu e*oluti* etc. Specificitatea de specie sau izotipic (gr% isos 4 acela#i) se refer la faptul c membrii unei specii au +g specifice speciei lor numite izoantigene, care lipsesc la alte specii% *e e$emplu, +g"le de pe suprafaa mu#c&ilor striai, a leucocitelor, a moleculelor de albumin, de +c (Bg), se deosebesc de +g"le e$istente la nivelul organelor, celulelor sau moleculelor analoge ale altor specii, deci specificitatea de specie sau i otipic este comun tuturor membrilor unei specii% Antigenele #etero(ile constituie o e$cepie de la regula specificitii de specie #i se caracteri ea prin faptul c sunt e$primate la nivelul indivi ilor unor specii diferite, c&iar foarte ndeprtate filogenetic% *in punct de vedere c&imic sunt n ma5oritate de natur poli a&aridic% >$emplul tipic de +g &eterofile l constituie Ag-le Forssman, care sunt pre ente la mamifere, reptile, pe#ti, bacterii, unele

plante% >$emple de mamifere 8orssman po itive " om de grup +, cal, cine, pisic, capr, oaie, cmil, #oarece, cobai! 8orssman negative 3 om cu alt grup sanguin, cimpan eu, goril, bovine, iepure% +lte +g &eterofile: +g"ul H& 3 pre ent la maimua Macaccus rhesus #i pe eritrocitele umane a /'E dintre indivi i, numii H& po itivi% +lte &eteroantigene sunt comune unor specii de mamifere #i unor bacterii: " +g + din sistemul +,I #i poli a&aridul capsular al pneumococului serotip JBK! " ,, ,, ,, #i virusul variolic ! " +g , ,, ,, #i ! coli serotip I/L (tulpin enteropatogen)! - +g A (pe &ematiile din grupul )) #i "ersinia pestis (agentul patogen al ciumei)% @onsecinele e$istenei +g"lor &eterofile sunt, de regul, negative, ga dele care pre int +g comune cu anumii ageni infecio#i, putnd reaciona n dou moduri: 1) reacionea mai slab sau se instalea tolerana imunologic fa de ace#ti ageni, putnd constitui adevrate re ervoare naturale ale agenilor infecio#i respectivi (focare de infecie)! -) reacionea normal, dar +c produ#i vor recunoa#te #i vor interaciona ncruci#at #i cu +g proprii organismului, conducnd n ca ul unor infecii netratate sau incorect tratate la complicaii de tipul bolilor autoimune% *e e$%, streptococii &emolitici de grup serologic + pre int +g comune (proteina : din structura peretelui celular bacterian #i acidul &ialuronic capsular) cu fibra muscular cardiac, membrana glomerular #i respectiv cu esutul con5unctiv, astfel c persoanele care sufer de infecii streptococice cronice pot face complicaii de tipul carditei reumatismale, glomerulonefritei poststreptococice sau reumatismului degenerativ)% *in punct de vedere practic, +g"le &eterofile au cteva aplicaii:
1) >$istena unor antigene comune ric2ettsiilor ( #ic$ettsia pro%azec$ii 3 bacterie para it obligat intracelular, agentul patogen al tifosului e$antematic) #i unei tulpini de &roteus (&roteus '()*), a fcut posibil evidenierea +c"lor anti" ric2etsii #i imunodiagnosticul tifosului prin reacia de paraaglutinare Meil"8eli$, ba at pe o reacie imunologic ncruci#at, cu +g nespecifice, scopul fiind nlocuirea celor specifice, dificil de obinut% -) Heacia ,ordet 3 Massermann (H,M) " folosit ca test de screening al populaiei pentru imunodiagnosticul sifilisului, de evideniere a +c"lor specifici ce reacionea ncruci#at cu +g cardiolipinic de diagnostic% +g"ul cardiolipinic este de natur lipoproteic, preparat artificial n laborator 4 e$tract de cord bovin F lecitin)% +gentul etiologic al sifilisului " bacteria +reponema pallidum (bacterie necultivabil pe medii artificiale) , are n structura sa +g foarte asemntoare cu cele eliberate din esuturile le ate (cardiolipina 4 +g comun unor bacterii si membranei plasmatice si mitocondriale 3 la celulele animale si eliberat in cursul infectiei cu agentul patogen al sifilisului), astfel c +g cardiolininic, va reaciona ncruci#at cu +c antitreponemici% Cn test po itiv va fi obligatoriu urmat de un test de confirmare cu +g treponemice, specifice%

Specificitatea de grup sau alotipica (gr% allos 4 diferit) este caracteristic unor grupe de indivi i dintr"o specie% +ceste +g se numesc aloantigene #i se ntlnesc la nivelul &ematiilor, limfocitelor #i n domeniile constante ale lanurilor din strucura moleculelor de Bg% *e e$emplu, la nivelul &ematiilor

umane e$ist apro$% 1)) de determinani antigenici diferii care pot provoca reacii imunologice, grupai n -) de sisteme aloantigenice (+,), H&, <eNis, Bi, ?ell, :;9s, *uff7 etc%)% *eosebirile antigenice de specie #i de grup sunt cunoscute #i la organismele procariote: astfel, stafilococii, salmonelele pre int n structura lor epitopi care pot fi situai la diferite niveluri ale celulei, cu specificitate de specie, prin urmare bacteriile pot fi u#or difereniate, cu a5utorul anticorpilor specifici anti"Staphylococcus sp% #i anti"Salmonella sp% Gn cadrul aceleia#i specii e$ist specificiti serologice de grup (serogrupuri) sau de tip (serotipuri) care permit diferenierea tulpinilor bacteriene utili nd seruri monospecifice de grup #i de tip (de e$%, serotipi area tulpinilor de Salmonella sp%)% 9pecificiti de grup #i de tip sunt pre ente #i la virusuri #i pot fi mai numeroase (la virusurile gripale) sau mai puin numeroase (virusul variolei)% 9erotipi area bacteriilor #i virusurilor are o mare importan practic, pentru imunodiagnosticul bolilor infecioase, dar n special n studiile de epidemiologie% Specificitatea de organ este caracteristic unor organe sau esuturi, indiferent de specie% *e e$%, e$ist unele organe, cum ar fi ficatul, cristalinul, cu *%+% specifici lor, care nu sunt pre eni la nivelul altor organe ale aceluia#i organism, dar e$primai pe ficatul sau cristalinul indivi ilor altor specii% Specificitatea de stadiu evolutiv sau de de voltare ontogenetic caracteri ea ma5oritatea celulelor organismului, dar mai ales celulele sistemului limfoid% *e e$%, limfocitele 6 aflate n stadii timpurii de de voltare ontogenetic e$prim anumii *%+%, care dispar la celulele mature, aprnd ali *%+% caracteristici acestui stadiu de difereniere% Cn alt e$emplu l constituie +g"le specifice esuturilor #i lic&idelor embrionare, care la maturitate dispar, reaprnd n ca uri patologice, de e$emplu n neopla ii, prin derepresia genelor care codific aceste proteine, represate la na#tere, fenomenul fiind numit reversie antigenic% *eci, e$ist #i specificiti antigenice patologice, de un interes deosebit fiind +g"le neopla ice sau oncofetale: antigenul carcinoembrionic (- A) #i alfa"fetoproteina (AF&)% <a indivi ii snto#i aceste +g se gsesc n cantiti e$trem de mici, de ordinul nano" #i pico"gramelor% <a pacienii cu anumite forme de cancer (de colon #i alte locali ri la nivelul tubului digestiv 3 @>+! &epatom primar #i metasta e &epatice3 +8P) aceste +g sunt pre ente n cantiti mari att n ser, ct #i pe membranele celulelor anumitor esuturi #i organe! +8P evideniat n timpul sarcinii este #i un mar2er bioc&imic al unor maladii genetice ale ftului% +g"le oncofetale, aprute prin reversie antigenic, sunt diferite de +g"le tumorale specifice (tumor specific antigens.+SA)%

/alena antigenelor 3 termen preluat din c&imie care desemnea numrul de epitopi e$primai, ce pot reaciona cu situsurile combinative ale moleculelor de +c (fig%)% Kalena unui +g are o valoare dubl fa de numrul moleculelor de +c din clasa BgD cu care poate reaciona, aceste molecule avnd cte - situsuri combinative, care leag - epitopi% *eterminarea valenei +g"lor se face prin reacii imunoc&imice de precipitare! astfel, s"a stabilit c o molecul de +g are n medie 1)3-) epitopi 4 1)3-) valene% +precierea valenei unui +g comple$ este relativ, deoarece dup prelucrarea n :" fage, pot fi e$puse #i situsuri intramoleculare anterior mascate, inaccesibile +c"lor%
aceast practic a varioli rii

,%

8ig% 9c&eme care ilustrea valena antigenelor: +% +g tetravalent, cu n epitopi repetitivi, dintre care 1 pot reaciona cu - molecule de BgD, datorit conformaiei spaiale! ,% +g 1"valent, cu 1 epitopi diferii, ce 1 reacionea cu 1 mol%de BgD%

Antigene timo-dependente. 9unt +g care necesit pentru producerea unui rspuns imun umoral, respectiv pentru sinte a de +c, cooperararea dintre limfocitele 6& #i ,% Prototip al acestor +g, sunt proteinele serice &eterologe, polipeptidele sintetice formate din <"aminoaci i, &ematiile &eterologe, flagelina monomer #i n general, produ#i nepolimeri ai% Antigene timo-independente. 9unt +g care determin activarea direct a limfocitelor ,, fr intervenia <imfocitelor 6&% Prin urmare, determin sinte a de +c, la fel de intens la #oarecii normali, ca #i la cei nu i, lipsii de timus #i <6 imunocompetente% +ceste +g sunt n general compu#i polimeri ai, cu numero#i *%+% repetitivi, au o structura tridimensional care favori ea interaciunea cu receptorii de +g de pe membrana <,, au o re isten dosebit la degradarea en imatic #i o persisten ndelungat n organism% *etermin aproape e$clusiv sinte de Bg: ! e$: poli a&aride pneumococice" tip BBB, <P9, de$trani, flagelina polimeri at, polipeptide formate din *"aminoaci i etc% /ariaia antigenic a agenilor in(ecio$i +genii patogeni (virusuri, microorganisme) conin numeroase +g, fiind mo aicuri de antigene, foarte diferite ca locali are, compo iie c&imic (P, DP, D<, <P9, +%;%) #i imunogenitate% Kariaia antigenic

este un re ultat al coevoluiei ga d 3 para it% *eoarece organismele ga d au de voltat mecanisme de aprare fa de microorganismele para ite #i factorii lor virulen, acestea la rndul lor au de voltat noi mecanisme de virulen #i strategii de evitare a rspunsului imun% +cest fenomen al variaiei antigenice repre int un mecanism prin care anumite specii de :%I%patogene sinteti ea succesiv un numr mare de variante diferite ale structurilor de suprafa, pentru a scpa de efectorii imunitari ai ga dei% 9e asigur astfel supravieuirea unei pri din populaia de :%I% infectante, c&iar n pre ena unui rspuns imun foarte eficient, pornind de la care se reface o populaie de :%I% cu o structur antigenic diferit% *up +bra&am #i ,eac&e7, variaia antigenic produs in vivo ar fi determinat de presiunea imun, care ar putea accelera evoluia sau selecia unor noi variante antigenice% *e e$emplu, flagelii sunt structuri imunogene (antigene A) fa de care organismul ga d produce anticorpi% @a re ultat al coevoluiei ga d " para it, acesta din urm contraatac sinteti nd antigene flagelare diferite (+g A 1 #i +g A-)! fenomenul a fost descris sub denumirea de variaie de faz a antigenelor flagelare de la Salmonella sp!, ca un sistem de variaie de fa , controlat genetic de genele structurale cromosomale A1 #i A-% *up 9m7t& (10//), variaia de fa a flagelilor s"ar reali a aleatoriu o dat la fiecare 1) ."1)' generaii #i ar avea un rol deosebit n patogenitate, respectiv n capacitatea bacteriilor de a se adapta la diferite medii ostile n cursul infeciei #i de a n#ela efectorii sistemului imunitar% Cn factor agravant al unei infecii, dar cu valoare adaptativ pentru bacterii este capacitatea fimbriilor de a suferi variaii de fa % +cesta e$plic pe de o parte, &eterogenitatea tulpinilor de ! coli din cile urinare #i capacitatea lor de a adera la diferite niveluri ale cilor urinare prin intermediul ade inelor fimbriale de tip 1 si de tip P, iar pe de alt parte capacitatea de a evita aciunea anticorpilor, cu specificitate fa de ade inele e$primate ntr"o fa anterioar% *ar, e$emplul tipic de variaie antigenic la bacterii l constituie /eisseria gonorrhoeae 3 gonococul, comparat datorit acestei particulariti, de ctre ,% 8inla7 #i 9% 8al2oN, cu un cameleon iscusit% Bn 10/- s"a demonstrat ca diferite tulpini i olate de la bolnavi sunt diferite din punct de vedere antigenic, ceea ce e$plic de ce +c anti"fimbrii nu sunt activi fa de toate tulpinile de gonococ% @elulele de /! gonorrhoeae e$prim n orice moment al e$istenei lor un tip caracteristic de fimbrii, constituite din fimbrilin, o proteina cu g%m% care varia ntre 1/ 3 -1 2*a% 8imbriile mature media aderena la diferite tipuri de celule eucariote care influenea interaciunile cu epiteliile mucoaselor sensibile, endoteliile #i fagocitele% 9"a demonstrat c fimbrilina, proteina de constituie a fimbriilor este codificat nu de o singur gen, ci de cteva sute de gene cromo omale% Denomul bacteriei conine ns mai multe secvene incomplete ale genelor pentru fimbrilin, care sunt tcute, nee$primate (engl%

silent genes)% +cestea conin pe lng unele secvene conservate #i unele foarte variabile% 8uncionarea lor este condiionat de fenomenul de conversie a genelor, care se produce printr"un mecanism asemnator celui descris sub denumirea de modelul casetei, care implic e$istena unui situs de e$primare #i deplasarea aleatorie a uneia din genele tcute n acest situs, care nlocuie#te #i deplasea gena anterior functional% +stfel se sinteti ea un nou tip de molecule de fimbrilin% 8enomenul e$plic ncercrile nereu#ite de a obine un vaccin anti"ade ine pentru profila$ia gonoreei% +lte e$emple de variaie antigenic la diferii ageni infecio#i:

0lebsiella pneumoniae - bacterie capsulata care determin infecii cronice, dificil de tratat! s"a ncercat stimularea imunitii, utili nd antigene capsulare ?"specifice ca vaccinuri anti" ade ine% Bmunoterapia ?"specific a trebuit s acopere cele mai frecvente serotipuri dintre cele () de serotipuri capsulare identificate n cadrul acestei specii% Cn vaccin -1"valent ?"specific, acoper L)"() E dintre tulpinile de 0! pneumoniae i olate din ca uri de bacteriemie! +rypanosoma sp! " membrana plasmatic a acestui para it este acoperit de un nveli# gros de glicoproteine variabile de suprafa (DK9) #i mpac&etarea strns a acestor molecule mpiedic accesul +c3lor la epitopii criptici% 9e aprecia ca 0E din genomul tripanosomelor codific sinte a #i rearan5rile genelor pentru DK9, deci o cantitate mare de informatie genetica, dar foarte necesara, pentru a asigura supravieuirea para itului n snge, n contact cu anticorpii!

.trategii *irale de e*itare a rspunsului imun 3 la unele virusuri, para ii absolui ai celulelor vii, au aprut mecanisme care le permit s evite efectele neutrali ante ale rspunsului imun #i s se menin n natur% +ceste mecanisme acionea la diferite niveluri #i asigur: 1) persistena virusului n organismul unui individ! -) persistena virusului n populaie prin variaie antigenic! " aceasta se reali ea prin deri*a antigenic (drift genetic si antigenic " mutaii punctiforme care determin modificri n structura spiculelor virale cu rol esenial n infecio itate) #i prin reasortare genetic (shift genetic) 3 fenomen determinat de recombinarea segmentelor de +H; genomic ale virusurilor cu genom multipartit, cnd o celula ga d este infectat simultan cu - virusuri diferite, aprnd noi tulpini virale! de e$, apariia de noi tulpini de virus gripal n timp, se e$plic prin astfel de pseudorecombinri ntre un virus gripal uman #i unul animal (aviar, porcin)% 9imilar, in ca ul virusului ABK, e$ist dificulti pentru producerea unui vaccin profilactic eficient, dificulti att de ordin imunologic (rata mare de mutaii ale proteinelor de suprafa gp 1-) #i p-1), ct #i logistic, care se refer la testarea eficienei vaccinului n ca ul acestei infecii cronice, cu perioad mare de laten, asimptomatic! tradiional, vaccinurile s"au de voltat pentru proteia populaiei mpotriva bolilor acute, cu evoluie epidemic% >$ist preocupri #i pentru obinerea unor vaccinuri terapeutice, destinate tratamentului persoanelor de5a infectate (ABK po itive)%