FIZIOPATOLOGIA INFLAMAIEI ACUTE Inflamaia este un proces patologic complex care include, pe de o parte fenomene alterative (distructive) i pe de alt

parte, fenomene reacionale vasculoexudative, proliferative precum i fenomene reparatorii. Inflamaia reprezint, aadar, un mecanism nespecific de rspuns-aprare a or anismu!ui !a o a resiune. Aciunea direct a oricruia dintre agenii etiologici ai inflamaiei poate afecta vasele mici, colagenul, proteinele necolagene interstiiale i celulare ale parenchimului ce suport agresiunea. Aceste fenomene alterative elibereaz i sau activeaz o serie de mediatori i enzime (antigene self) care reprezint mecanismul de declanare ( trigger mechanism) a fenomenelor reacionale. Altfel spus, inflamaia ar putea reprezenta reactivitatea structurilor organismului care se traduce prin urmtoarele modificri (mai ales ale microcirculaiei)! - creterea calibrului i permeabilitii vaselor mici, scderea vitezei de circulaie a s"ngelui (staz), modificri celulare leucocitare! marginaie, diapedez, migrarea leucocitelor (chemotaxie), fagocitoz i - constituirea exudatului inflamator.

#eziune $eclanarea reaciei de aprare %ompartiment vascular %ompartiment celular %ompartiment enzimatic proteoliz colagenoliz (fibrinoliz) %ompartiment imun Ac specifici #imfocit ' (limfo*ine)

&ermeabilitate Infiltrate endotelial fibroleucocitare ($() $egranulare lizozomal

'romboz Ischemie Acidoz Anoxie NEC"OZ# +ibroplastie (pitelizare &roliferare (capilar, con,unctiv)

-(&A-A.I(

Fig.1: Fiziopatologia general a inflamaiei

ETIOLOGIA INFLAMAIEI Agenii etiologici ai inflamiei sunt foarte variai put"nd fi grupai /n! 0. )icroorganisme patogene! bacterii, virusuri, parazii1 2. Ageni fizici! radiaii ionizante i neionizante, energia electric, frigul sau i cldura, traumatismele. 3. 4ubstane chimice exogene! poluani atmosferici, insecticide, ierbicide. 5. 4ubstane chimice endogene! acizi biliari, uree, amoniac, glucoz. 6. -eaciile imunologice 7. 8ipoxia. 9 parte dintre agenii etiologici enumerai produc pe l"ng leziunile locale i stimularea sistemului imun. $e exemplu, unii ageni care au proprieti imunogene sau de hapten : se cupleaz cu un ;purttor< i devin antigene complete. Ali ageni produc leziuni moderate /n esuturile lezate, dar aici substanele devenite non self pentru gazd, sunt autoantigenice. -spunsul imun sau autoimun specific, pe care /l induce acest tip de antigene complic reacia inflamatorie, modific"ndu=i mecanismul de declanare, intensitatea i durata, transform"nd=o /ntr=o reacie inflamatorie imunologic i sau autoimunologic. -eiese c, /n afar de varietatea agenilor etiologici, tipul reaciei inflamatorii este determinat i de reactivitatea organismului. MECANI$MUL %E %ECLAN&A"E A INFLAMAIEI 9ricare ar fi agentul etiologic i condiia etiopatogenic, apariia inflamaiei este determinat de un anumit mecanism de declanare. 4e admite c debutul reaciei inflamatorii (indiferent de etiologie) este constitit din dou tipuri de modificri! 0. 4timularea terminaiilor nervoase senzitive 2. Alterri iniiale ale esutului intrestiial i ale celulelor parenchimatoase Aceste esuturi, dezvolt treptat /n ,urul lor modificri vasculare, modificri celulare i modificri umorale, care vor constitui adevrate etape /n evoluia procesului inflamator. '( $)imu!area )ermina*ii!or ner+oase sen,i)i+e 4timularea terminaiilor nervoase senzitive produce (prin reflex de axon) creterea calibrului vaselor mici (arteriole i venule cu un diametru sub 3> microni) i capilare. #a modificri ale calibrului vascular se adaug i creterea permeabilitii vasculare. -( A!)erri ini*ia!e a!e *esu)u!ui in)ers)i*ia! .i a!e ce!u!e!or parenc/ima)oase Aciunea direct a agenilor etiologici ai inflamaiei produce alterri iniale ale esutului interstiial i ale celulelor parenchimatoase. %a urmare, mai ales colagenul i proteinele necolagenice, interstiiale i celulare (eliberate prin lezri /n zona afectat), sunt denaturate de activatori locali sau provenii din plasma sanguin. Astfel, sunt generai o serie de factori chemotactici, iar mai t"rziu o serie de amplificatori umorali ai inflamaiei. MO%IFIC|"I LOCALE ALE P"OCE$ULUI INFLAMATO" Inflamaia acut se caracterizeaz prin trei modificri ma,ore! A. )odificri vasculare cu variaia calibrului vascular i cretera consecutiv a debitului sanguin urmat de modificri structurale la nivelul microcirculaiei care vor permite proteinelor s prseasc torentul circulator1 ?. )odificri celulare cu migrarea leucocitelor din microcirculaie i acumularea lor /n focarul inflamator fenomene ce culmineaz cu fagocitoza1 %. &roducerea de mediatori chimici (modificri metabolice). A( MO%IFIC#"I 0A$CULA"E /n cursul procesului inflamator au loc modificri vasculare /n sectorul microcirculaiei din zona lezat ('abel nr.@)

Tabel V: Modificrile vasculare din focarul inflamator

MO%IFIC#"I 0A$CULA"E INIIALE %IN INFLAMAIE 12N $ECTO"UL MIC"OCI"CULAIEI3

0. )odificri ale calibrului vascular 2. )odificri ale vitezei de circulaie a s"ngelui 3. %reterea permeabilitii vaselor mici 'rebuie precizat de la /nceput c din aceste modificri vasculare rezult cunoscutele semne locale ale inflamaiei! hiperemie (rubor), creterea temperaturii locale (calor), tumefiere (tumor), durere (dolor) i pierderea funcionalitii (functio laesa). )odificrile vasculare, iniale i nespecifice, au o importan primordial /n dezvoltarea procesului inflamator pentru c : /n principal : favorizeaz trecerea din curentul sanguin /n interstiiu, a multor activatori i creeaz condiii pentru migrarea leucocitelor din s"ngele circulant /n focarul inflamator. Modificri ale calibrului vascular )odificrile calibrului vascular /n procesul inflamator cuprind! +az de vasoconstricie iniial (foarte scurt : c"teva secunde) declanat de aciunea direct a agentului etiologic, urmat de +aza de dilataie arteriolo=capilar, /n care crete numrul de capilare active i debitul sanguin (de aproximativ 0> ori). Acest faz de hiperemie activ poate dura p"n la 25 ore. (ste condiionat reflex i umoral1 intervin! A'&=ul, acetilcolina, &A( 21 &AI21 sistemul *ininelor, histamina etc. Modificri ale vitezei de circulaie a sngelui $up faza anterioar, de vasodilataie activ, /n care debitul sanguin este mult crescut, urmeaz o faz de scdere a vitezei circulaiei s"ngelui, p"n la staz, datorat vaso= dilataiei paralitice. 4taza sanguin are urmtoarele consecine! favorizeaz! coagularea intravascular, contribuie la constituirea exudatului inflamator, faciliteaz marginarea leucocitelor la endoteliul vascular, genereaz o stare de hipoxie, care se accentueaz progresiv i perturb metabolismul celular1 prin acumularea unor produi locali de catabolism i blocarea sectorului venos al microcirculaiei. 4e induc leziuni /n endoteliul vascular, care vor mri permeabilitatea vascular. Creterea ermeabilitii vaselor mici )rirea permeabilitii vaselor mici este prezent la toate tipurile de inflamaie, excepie fc"nd unele inflamaii de tip productiv (4aragea). &rincipalele mecanisme celulare, care pot s induc creterea permeabilitii endoteliale sunt prezentate /n 'abelul @I. %onsecinele creterii permeabilitii vasculare sunt! acumularea /n interstiiu iniial a transudatului (ultrafiltrat plasmatic cu conint proteic sczut) i apoi a e!udatului (ultrafiltrat plasmatic bogat /n proteine care poate conine chiar celule)1 apariia edemului (acumularea de ap i ioni /n esutul extravascular) ca urmare a scderii presiunii coloid osmotice intravasculare : prin exudarea proteinelor.

Tabel V": Principalele mecanisme celulare i mediatorii chimici ce pot determina creterea permea ilitii vasculare (dup !aragea)
Mecanismu! cre.)erii permea4i!i)*ii endo)e!ia!e %ontracia celulelor endoteliale -etracia ,onciunilor inter= %elulare Media)ori c/imici imp!ica*i 8istamina ?radi*i=nina #eucotriene $ec)oru! +ascu!ar afec)a) Timpu! de ac*iune Comen)arii

@enule cu diametrul /ntre 2>=7> m @enule

06=3> minute

$eclanat de cuplarea mediatorilor cu specifici1 )ecanismul este denumit rs uns imediat tranzitor $eclanat de cito*ine care induc reorganizarea cito=s*eletului i cresc ,onciunile dintre celulele endoteliale. Apare la 5=7 ore de la activarea stimulului. Apare prin necroz i detaare celule endoteliu. )ecanismul este denumit rs uns imediat susinut )ecanismul este probabil datorat apoptozei celulare i aciunii cito*inelor. )ecanismul induce creterea /nt"rziat i prelungit a permeabilitii vasculare . )ecanismul este prezent numai /n teritoriile unde leucocitele pot adera la endoteliu. &rin intermediul unei ci intracelulare veziculo=vacuolare.

#ezarea direct endoteliu

%ito*ine! B 'C+ B I#=0 Arsuri, Infecii, Ageni termici, -adiaiile D sau E@, Enele toxine bacteriene -94 (nzime proteoli=tice @(A+

25 ore

9re= zile @enule %apilare Arteriole @enule i capilarele pulmonare @enule -s= puns t"rziu 9re

#ezare end. ;dependent de leucocite %reterea diapedezei

4( MO%IFIC#"ILE CELULA"E $up cum enumer -obbins i colab, /n ;arena rspunsului inflamator< exist mai muli participani! esutul con,unctiv vascularizat, plasma, celulele sanguine provenite din s"ngele circulant, vase de s"nge, constituieni celulari i extracelulari ai esutului con,unctiv etc. 'rstura histologic patognomonic a inflamaiei, /ns, este infiltratul leucocitar. Fn etapele iniale, i /n special c"nd agentul etiologic este bacterian, celula predominant este granulocitul neutrofil. Fn etapele ulterioare i /n timpul rezoluiei fenomenului inflamator predomin celulele mononucleate. Ambele tipuri de fagocite provin din s"ngele circulant, dup ce au aderat la peretele vascular i au trecut prin endoteliul acestuia, /n compartimentul tisular. (le fagociteaz i degradeaz /n vacuola fagocitar agentul etiologic i resturile necrotice ale procesului inflamator, (libereaz extracelular enzime proteolitice (din lizozomii activai) alter"nd secundar zona inflamat, Tabel nr.V"": Principalele evenimente celulare implicate "n procesul inflamator P"INCIPALELE E0ENIMENTE CELULA"E 0. (xtravazarea leucocitelor din lumenul vascular /n spaiul extravascular! )arginaia i rularea Aderarea i diapedeza )igrarea /n interstiiu 2. +agocitoza i deganularea 3. )odificri tisulare induse de leucocit

'( E5)ra+a,area !eucoci)ar presupune mai multe evenimente ce au drept urmare ieirea leucocitelor din vas. Marginaia i rularea Fn mod normal celulele sanguine (leucocitele i eritrocitele) sunt dispuse /n vasele sanguine coaxial (central) ls"nd /ntre ele i peretele vascular un strat de plasm srac /n celule. Fn inflamaie, ca urmare a modificrii dinamicii sangvine locale, leucocitele prssesc ;coloana central< /ndrept"ndu=se spre periferie (margine) fenomen denumit marginaie. Elterior acestea tapeteaz (acoper) peretele vascular. -ostogolirea, aderarea i diapedeza (transmigrarea) leucitar sunt mediate de moleculele de adeziune situate pe leucocite i suprafaa endoteliului vascular printr=un mecanism de tip ;lact = cheie<. &rincipalele molecule de adeziune implicate /n aderarea tranzitorie i rostogolirea (rularea) leucocitar din cursul inflamaiei sunt selectinele. 4electinele, caracterizate printr= un domeniu extracelular care se cupleaz selectiv cu carbohidraii, include 3 tipuri. Tabel V""": #aracteristicele celor $ su tipuri de selectine
A!) denumire $e!ec)ina E $e!ec)ina P (#A)=0 A)& :05> Ce!u!a care o e5pim (doteliu (doteliu Gi plachete &e suprafaa leucocitelor $e!ec)ina L #(%A)=0 Mod de ac*iune a! se!ec)inei 4e cupleaz cu epitopi sialici oligozaharidici ai glicoproteinelor de pe suprafaa leucocitelor 4e cupleaz cu resturi glucidice carbohidrate ale gligoproteinelor de tip mucinic de pe suprafaa celulelor endoteliale $)a)usu! 6n condi*ii 7a,a!e Absent &rezent /n corpii Hei= bel &alade ai celulelor endoteliale &rezent /n &)C $)imu!ea, e5primarea I#=0 'C+ 8istamin 'rombin &A+

I#=0

#derarea i transmigrarea $up rulare, leucocitele ader str"ns la endoteliul vascular. Elterior, leucocitele se insinueaz printre celulele endoteliale, traverseaz membrana bazal (diapedez) i a,ung /n spaiul extravascular. Aderarea leucocitar dei influenat i de ali factori (de exemplu ionii de %a) este mediat esenial de moleculele de adeziune situate pe suprafaa celulelor endoteliale i leucocitare ('abel ID). Moleculele de adeziune ale celulelor endoteliale fac parte din! = superfamilia imunglobulinelor! I%A)=0 (intercellular adhension molecule), @%A)=0 (vascular cell adhension molecule) = din grupul selectinelor! (#A)=0 (endothelial leucocIte adhension molecule). = Integrinele (glicoproteine transmembranare hetero=dimere) sunt prezente /n mod normal pe suprafaa membranei leucocitare dar pot funciona ca receptori i pentru matricea extracelular. Fn ciuda faptului c sunt exprimate /n condiii bazale pe suprafaa leucocitelor, integrinele nu ader la liganzii corespunztori dec"t atunci c"nd leucocitele sunt stimulate de ageni chemotactici sau de ali stimuli (adesea produi de endoteliul sau celulele din focarul inflamator).

Integrinele astfel activate sufer modificri conformaionale care le confer afinitate crescut fa de moleculele de adeziune endotelial. Fn procesul inflamator, creterea aderrii leucocitare la endoteliul vascular se poate realiza prin urmtoarele mecanisme (+ig.05)! - (xprimarea mai multor moleculelor de adeziune pe suprafaa celulelor, (xprimarea pe suprafaa celulelor a unor noi molecule de adeziune, - %reterea afinitii moleculelor de adeziune. Fig.1$: Mecanisme care induc aderarea leucocitelor la endoteliu "n inflamaie% #&a determin o cretere a numrului i a afinitii moleculelor de adeziune leucocitar% cito'inele (()*+) induc e,primarea moleculelor de adeziune pe suprafaa celulelor endoteliale% ali mediatori (-.F) determin am ele efecte (dup /umar, #otran, 0o ins: 1asic Patholog2, &th 3dition, +445).

)ediatorii chimici rezultai /n procesul inflamator au efecte diferite asupra moleculelor de adeziune . Astfel! +raciune C8a a complementului! Acioneaz asupra moleculelor de adeziune leucocitare :integrine (#+A=0, )ac=0 i &06>=J6)1 %rete exprimarea integrinelor pe suprafaa leucocitelor% %rete afinitatea integrinelor fa de endoteliului prin modificarea conformaiei structurale a acestora. Adeziunea celular /n acest caz este dependent de neutrofile IL-' influeneaz aderarea prin urmtoarele! Acioneaz asupra moleculelor de adeziune exprimate pe celulele endoteliale ((#A)=0, I%A)=0, @%A)=0)1 crete sinteza proteinelor de adeziune pe suprafaa celulelor endoteliale% stimuleaz exprimarea pe suprafaa celulelor endoteliale a moleculelor de aderare. Adeziunea celular este /n acest caz dependent de endoteliu

 TNF are urmtoarele efecte! crete aderarea celular acion"nd asupra moleculelor de adeziune exprimate pe celulele endoteliale dar i pe leucocite. $up cuplarea stabil la suprafaa endotelial, leucocitele migreaz printre celulele endoteliale, de=a lungul ,onciunilor intercelulare i apoi traverseaz membrana bazal degradat ca urmare a secreiei i eliberrii colagenazelor. $iapedeza leucocitelor are loc predominant /n venulele sistemului vascular sistemic i /n capilarele pulmonare. Tabel "%: -rasturile principale ale moleculelor de adeziune implicate "n aderarea leucocitar %ategoria moleculelor de adeziune endoteliale -eceptorii (moleculele de adeziune) leucocitari #+A=0 (%$ 00a %$0K) )ac= 0 (%$ 00b %$0K) @#A :5

4E?'I&E-I

+EC%.IA

I%A) :0 In)e rine @%A) :0 &(%A) :0 $e!ec)ine (#A) : 0

Aderarea B&)C, Blimfocitelor Aderarea! Blimfocitelor Bmonocitelor Aderarea! Btrombocite, Bmonocite, B&)C Aderarea &)C

4ialIl #eLisD

Mi rarea 6n in)ers)i*iu 6mpo)ri+a unui radien) c/imic $up extravazare, leucocitele migreaz spre focarul inflamator /mpotriva unui gradient de concentraie chimic, fenomen denumit c&emota!ie. &rincipalele substane cu aciune chemotactic pentru leucocite sunt prezentate /n tabelul nr.@I. Agenii chemotactici se cupleaz cu receptorii specifici de pe suprafaa leucocitelor, scopul final fiind creterea calciului intracelular. %reterea calciului citosolic (prin eliberare din depozit sau prin creterea influxului extracelular) constituie factorul trigger al deplasrii leucocitare. #ocomoia este urmarea contraciei stucturilor contractile ale citoscheletului. #eucocitele se deplaseaz prin emiterea de pseudopode care se ancoreaz /n matricea extracelular i care apoi trag restul celulei. $irecia deplasrii este dictat de densitatea receptorilor pentru chemoatractant de pe o anumit parte a celulei. -( Fa oci)o,a .i de ranu!area +agocitoza este un proces activ care consum energie i se realizeaz /n trei etape interconectate! - recunoatera i ataarea particulei la leucocitul fagocitant1 /nglobarea i formarea vacuolelor fagocitare1 - distrugerea sau degradarea materialului ingerat. -ecunoaterea i ataarea celor mai multe microorganisme este favorizat de opsonizare (gr.opsonein M a pregti pentru m"ncare). %ele mai importante opsonine sunt! Imunglobulinele A (IgA) +ragmentul %3b a complementului Ac i componente ale complementului se aeaz pe suprafaa bacteriilor /n aa fel /nc"t regiunea prin care acetia se leag la receptori, numit regiune +c este expus spre

exterior. $ispunerea uniform a Ac pe /ntreaga suprafa a celulei int are o mare importan /n fagocitoz. -eceptorii +c din membrana plasmatic a fagocitelor interacioneaz cu Ac leg"nd cele dou suprafee membranare printr=un mecanism de tip fermoar (membrane=zippering=mechanism) ce face posibil fagocitoza (+ig.06).

Fig.1': Fagocitoza se realizeaz printr*un mecanism 6mem rane*zipper7 : distri uirea uniform a anticorpilor pe suprafaa celulei*int face posi il fagocitarea acesteia (dup .. 8oicule, )iliana Puiu* 1iologia molecular a celulei, 3d. 9ll, +44:) Fn afar de IgA i fragmentul %3b , /n sens facilitant al activrii fagocitozei par s acioneze i histamina, bradi*inina i p8=ul mediului. Fnglobarea i formarea vacuolelor fagocitare. $up opsonizarea adecvat a microorganismelor i fixarea de fagocit prin puni opsonice, se activeaz motilitatea membranei plasmatice1 se emit pseudopode, care se /nchid germenele /ntr=o vezicul. 9dat internalizat, vezicula poart numele de fagozom1 ce este /mpins spre centrul fagocitului. )embrana vacuolei fuzioneaz apoi cu membrana granulelor lizozomale (fagolizozomul) unde materialul fagocitat este supus aciunii enzimelor hidrolitice lizozomale. )ecanismul de activare al echipamentului enzimatic lizozomal are la baz formarea complexului Ag=receptor. Fn momentul legrii Ac la receptorul +c din membrana macrofagului, se deschide un canal de CaN ce este cuplat la receptor. Influxul ionilor de Ca determin deplasarea potenialului de membran spre valori pozitive, ceea ce are ca rezultat activarea enzimelor lizozomale. $istrugerea sau degradarea materialului ingerat reprezint ultima etap /n fagocitoz. (xist dou mari categorii de mecanisme litice ('abel D)! 9xigen=independente 9xigen dependente Tabel %: ;istrugerea sau degradarea materialului ingerat Prin mecanisme o5i en-independen)e a. &rin enzime litice
lizozim lactoferin ?&I

b. &rin p8 acid
acid lactic

Prin mecanisme o5i en-dependen)e a. Independente de mieloperoxidaz b. $ependente de mieloperoxidaz

Mecanismele inde endente de o!igen sunt o categorie filogenetic veche i, /n cadrul ei, aciunea litic este realizat de p8=ul acid i de enzimele hidrolitice activate la un p8 acid (/n condiii de anaerobioz). a( En,ime!e !i)ice sunt coninute de dou categorii de granule! unele ;primare<, azurofile i altele ;secundare< de trei ori mai numeroase, mai mici i mai puin dense1 primele conin mieloperoxidaz, lizozim, hidrolaze acide, proteine cationice i elastaz1 ultimele conin lizozim, lactoferin, proteine cationice, toate cu aciune litic fa de materialele proteice i poli=lipozaharidice. 4e pare c produsul de sintez al granulelor secundare este destinat, /n mare parte, eliminrii extracelulare. Li,o,imu! are capacitatea de a hidroliza extracelular (/n mediu) peretele celular al germenilor, perete ce conine acid muranic. Aermenii devin astfel sensibili la ocul osmotic. Aermenii ;rezisteni< pot deveni susceptibili la aciunea con,ugat a lizozimului i complementu=lui, precum i a unor liganzi imuni (tip Ig A). 4PI (bactericidal permeabilitI increasing protein) protein cationic eliberat la nivelul granulelor este capabil s altereze permeabilitatea bacteriilor. -eprezint circa 0O din greutatea unui &)C.
#izozimul, ?&I i lactoferinul sunt denumite defensine (un grup de peptide care distrug microbii prin formarea de ;guri< /n membrana acestora)

7( p9-u! acid, un element important al mecanismului oxigen : independent, este generat /n cursul fagocitozei, prin formarea unor compui metabolici activi (de exemplu, acidul lactic), care scade considerabil p8=ul vacuolei digestive. -eacia optimal pentru activitatea fagocitar maxim se situeaz la un p8 /ntre 7,> i K,>. Mecanismele de endente de o!igen (+ig.07) sunt de dou tipuri ! a( Independen)e de mie!opero5ida, 1MPO31 /n cursul lor pot fi distruse legturi de tipul :%M%=, :C82=, acizi nucleici, enzime heminice, CA$8 CA$&8. 7(%ependen)e de mie!opero5ida,: /n cursul lor sunt distruse, dar mai eficient, aceleai tipuri de legturi, chiar /n relaie direct cu germenul prin cloramine i cloramide (cu a,utorul gruprilor halid). Ambele tipuri de mecanisme necesit un metabolism celular puternic aerob, cu sisteme enzimatice i sisteme de control antioxidative. /n cadrul acestora se formeaz un echivalent oxidant. &roducerea radicalilor liberi de oxigen se realizeaz pe dou ci! Prin c<tig de electroni: /n care adugarea unui electron la oxigenul molecular genereaz, /ntr=o prim faz superoxid (9 2() sau, /n prezena hidrogenului, ap oxigenat (8292)1 ulterior, superoxidul i apa oxigenat formeaz radicalul hidroxil (98P) i oxigen molecular. -adicalul hidroxil este cel mai puternic bactericid cunoscut, iar superoxidul este cunoscut ca un puternic chemotactic.

Fig.1( : Mecanisme actericide o,igendependente (dup /umar, #otran, 0o Patholog2, =th 3dition, +44:)

ins, 1asic

FIZIOPATOLOGIA FAGOCITOZEI
'ulburrile celulelor implicate /n fagocitoz pot fi ('ab! DI i DII)! 0. )orfolologice, 2. +uncionale, prin alterarea! chemotactismului, aderenei, diapedezei, motilitii i a fagocitozei propriu=zise 3. %antitative (neutropenie). Tabel %": Modificri morfologice (cu interesarea "n special a granulaiilor) MO%IFIC#"I ALE G"ANULAIILO" AZU"OFILE 1P"IMA"E3 Absen /n leucemii mielocitare %antitative Cumr diminuat /n #eucopenia congenital disgranulopoietic Cumr crecut /n anumite stri leucemice %oninut incomplet - $eficit congenital de peroxidaz Anemie refractar - 4tri preleucemice %alitative - %riza blastic din leucemia granulocitar cronic @ariante anormale (corpi Auer) - ?oala %hedia*=8igashi - ?oli inflamatorii cronice - #eucoza acut mieloblastic MO%IFIC#"I ALE G"ANULELO" $PECIFICE 1$ECUN%A"E3 Absen /n leucemii mielocitare %antitative Cumr diminuat /n #eucopenia congenital disgranulopoietic Cumr crecut /n anumite stri leucemice %alitative %oninut incomplet = #eucemia mielocitar cronic Tabel nr. %"": Modificri ale funciilor leucocitelor Modificri ale generrii de factori chemotactici )ecanism umoral $efecte de complement, Inhibitori serici IgA, limfo*ine )ecanism celular propriu=zis 4dr. Aldrich His*ott $ermatite, eczeme, inf. cu 4tafilococ auriu 4dr. Qob hiper Ig( i hiper IgA 8iperalimentare 4tri de denutriie proteocaloric

'ulburri ale chemotaxiei

10

$iabet, ciroz Ceutropenii din sdr. $e leucocit lene &oliartrita reumatoid, boala 8odg*in

%reterea, prin generarea necontrolat de factori chemotactici! 'ulburri ale &osthemodializ marginaiei, Goc endotoxinic aderenei i a &ancreatit motilitii 4cdere asociat cu tulburri chemotactice! Administrarea de medicamente care cresc A)&c, $isfuncie actinic $efecte de recunoatere i legare de fagocit 8iperestrogenism (sarcina) 'ulburri ale $efecte /n procesul de ingestie fagocitozei Infecii cu &seudomonas Acidul acetilsalicilic, fenilbutazona, indometacinul $efecte ale mecanismelor bactericide (ale funciei de distrugere) 4dr %hedia* : 8igashi $eficit de lactoferin $efict de liz peroxidativ! - $efict de mieloperoxidaz - $eficit de glutation reductaz - $eficit de glutation sintetaz - $eficit de catalaz - $eficit de vitamina ( - boli granulomatoase cronice #eucemii acute 'ulburri 4dr $oLn mixte $eficit de fosfataz alcalin leucocitar 8istiocitoza ME%IAIA C9IMIC# A INFLAMAIEI $eoarece numrul i informaiile cu privire la mediatorii chimici ai inflamaiei sunt mult prea vaste pentru a putea fi tratate /n detaliu /n aceast carte, vom trece /n revist trasturile comune ale acestora i vom detalia doar cele mai importante sisteme i molecule implicate /n inflamaie. 'rsturile comune ale mediatorilor chimici din inflamaie! )ediatorii pot fi p!asma)ici sau i !oca!i; produi de celulele din focarul inflamator (vezi tabel DIII)1 )ediatorii plasmatici (sistemele complement, al coagulrii i al *ininelor) sunt prezeni sub form de precursori (inactivi) care pentru a putea participa la inflamaie trebuie activai, de obicei, prin cliva, protelolitic. )ediatorii celulari pot fi! &reformai /n granulele secretorii (de ex. histamina /n mastocite) sau 4intetizai ;de novo< ca rspuns la aciunea unor stimuli. %ei mai muli mediatori /i exercit efectul prin cuplare cu receptorii specifici. (xist totui mediatori care prezint activiti enzimatice i sau toxice directe (de ex. enzimele lizozomale). )ediatorii pot aciona asupra celulelor int care, secundar elibereaz molecule efectoare.

11

Tabel %""": #lasificarea mediatorilor chimici "n funcie de locul de origine

'( Media)ori ce!u!ari preforma*i .i s)oca*i 6n ranu!e secre)orii a. 9is)amina! mastocite, bazofile, plachete b. $ero)onina! &lachete, mastocite c. En,ime !i,o,oma!e! &)C, macrofage -( Media)ori ce!u!ari sin)e)i,a*i <de no+o= a. b. c. d. e. f. Pros)a !andine! toate leucocitele, plachetele, endoteliul, Leuco)riene! toate leucocitele, PAF! toate leucocitele, endoteliul, "O$! toate leucocitele, NO! macrofagele, Ci)o>ine? limfocitele, macrofagele, endoteliul. @( Media)ori p!asma)ici 1sursa maAor es)e fica)u!3 a. Fac)oru! BII 19a eman3 ce activeaz sis)emu! >inine!or 17radi>inina3 sis)emu! coa u!an) sis)emu! fi7rino!i)ic

7( $is)emu! comp!emen) anafilatoxine! %3a, %6a %3b %omplexul de atac membranar! %6b=J

)ediatorii pot aciona asupra celulelor int care, secundar elibereaz molecule efectoare. +uncia mediatorilor chimici este foarte strict reglat. 9dat eliberai, cei mai muli mediatori, fie sunt rapid inactivai de enzime, fie eliminai, fie degradai. )istamina (face parte din categoria aminelor biogene) este format /n diferite esuturi ale organismului prin decarboxilarea enzimatic a unui acid aminat! histidina de ctre histidin=decarboxilaz. -ezervele principale de histamin se afl /n mastocitele tisulare i /n echivalentul lor sanguin, bazofilele, ea fiind stocat /n granule, care conim i heparin (de care este legat prin fore electrostatice, prote,"nd=o fa de eventuala degradare prin histaminaz). Aceast rezerv de histamin este gata de a fi eliberat imediat ce survine un stimul. 4timulii care pot determina eliberarea histaminei sunt! agresiunile fizice (de exemplu! traumatisme, arsuri)1 reaciile imune care implic cuplarea Ig ( la poriune +c a receptorilor situai pe celulele mastocitare1 fragmentele %3a i %6b ale complementului aa numitele anafilato,ine, neuropeptide (de ex. substana &), unele cito*ine (de ex. I#=0 i I#=K). Alte esuturi conin histamin non=mastocitar. (ste cazul epidermei, mucoasei gastrointestinale i sistemului nervos central1 /n aceste esuturi histamina nu este stocat /n granule i deci turnoverul ei este rapid. %atabolismul histaminei se realizeaz predominant sub aciunea histaminazei, care transform histamina /n acid imidazolacetic. Fn numeraoase esuturi se descrie o activitate histaminazic nespecific. Fn celule sanguine implicate /n inflamaie, histaminaza se gsete cel mai mult /n eozinofile. Fn procesul inflamator, histamina este principalul mediator al fazei timpurii i are urmtoarele efecte! dilatare arteriolar, crete permeabilitatea vascular, contracia endoteliului venular, lrgete ,onciunile intercelulare endoteliale.

12

*erotonina (6=hidroxitriptamina) este un mediator secundar al inflamaiei. (ste eliberat din trombocite, mastocite, creier (celule serotoninergice), celulele enterocromafine ale intestinului. Intervine /n reglarea comportamentului i somnului. Fn inflamaie! poteneaz aciunea algogen a bradi*ininei, crete permeabilitatea capilar prin constricie venular, stimuleaz marginaia leucocitar, activeaz procesele de cicatrizare. +nzimele lizozomale (sunt tratate /n subcapitolul! &roduii leucocitelor). *istemul ,ininelor are ca produs final bradi*ininogenul rezultat din *ininogenul cu greutate molecular mare (high molecular Leight *inin*ogen 8)HR). 4istemul *ininelor acioneaz /ntr=o anumit secven, care /ncepe de la factorul DII (factorul 8ageman). Activarea factorului 8ageman are trei efecte (+ig. 0S)! declanarea cascadei coagulrii, declanarea sistemului fibrinolitic prin activarea proactivatorului plasminogenului, genereaz activatorul pre*alicreinei (care duce la formarea bradi*ininei). ?radi*inina este agentul efector ma,or al sistemului *ininelor. Fn inflamaie, *ininele sunt activate direct de aciunea agentului inflamator i a plasminei i indirect, prin descrcarea de histamin (care activeaz factorul de contact :+ DII 8ageman). Rininele rezultate sunt vasoactive (dilat vasele mici i pe cele cerebrale), chemotactice (cresc permeabilitatea capilar) i /mpreun cu serotonina sunt algogene. Aciunea lor succede celei histaminice i este de scurt durat. Fn organism, ele sunt descompuse rapid de o categorie de peptidaze foarte active numite *inaze. Fac)oru! BII 1fac)oru! 9a eman3 9MCD Fac)oru! BIIa

$is)emu! Dinine!or BIIa Da!icrein 9MCD Pre>a!icrein 4radi>inin $is)emu! fi7rino!i)ic Da!icrein P!asmino en P!asmin

$is)emu! coa u!rii BIIa BI BIa

Pro)rom7in 1II3 Fi7rin

Trom7in 1IIa3 Fi7rino en

$is)emu! comp!emen) P!asmin

Fi7rinopep)ide %e radarea fi7rinei

13

C@

C@a

Fig. 1-: !istemele mediatoare plasmatice ale inflamaiei, activarea lor de ctre factorul >(( (factorul ?ageman), interrelaia dintre ele i efectele lor ma@ore (dup /umar, #otran, 0o ins, 1asic Patholog2, =th 3dition, +44:) *istemul coagulant este activat /n inflamaiile acute (o serie de substane anticoagulante au efecte antiinflamatori). $eclanarea coagulrii se realizeaz nespecific (/n urma contactului fibrinogenului extravazat cu proteinele modificate din interstiiu) i sau specific (prin factorul DII activat de ctre mucopolizaharidele alterate). Fn toate /mpre,urrile, consecinele sunt! transformarea protrombinei /n trombin i a fibrinogenului /n fibrin. 'rombina stimuleaz aderarea leucocitelor la endoteliul vascular iar fibrina i produii de degradare ai fibrinei reprezint factori chemotactici puternici pentru &)C, cresc"nd totodat i permeabilitate vascular. *istemul fibrinolitic &recursorul plasmatic inactiv al sistemului (plasminogenul) poate fi activat /n plasmin activ de o serie de *inaze plasmatice, tisulare i bacteriene. #a r"ndul ei, plasmina poate fi inactivat de anumite alfa=globuline plasmatice. Fn inflamaie, plasminogenul este activat! = direct de un activator al plasminogenului (eliberat din endoteliu, leucocite sau alte esuturi), = indirect, printr=un mecanism de feed=bac*! histamina eliberat timpuriu mrete activitatea fibrinolitic a plasmei, probabil prin accelerarea conversiei plasminogenului /n plasmin. &rocesul de activare al plasminogenului genereaz pe parcurs plasminopeptizi (care favorizeaz tranformarea *ininogenelor /n *inin) i /n final, plasmin. Aceasta are capacitatea, pe de o parte, de a activa direct sau prin intermediul %0=esterazei, bradi*ininogenul i, pe de alt parte, de a scinda direct factorul %3, gener"nd %3a cu aciune chemotactic. Fn felul acesta plasmina constituie o punte /ntre cele dou sisteme ;/n cascad< (complement i de coagulare). P!asmina are cel puin patru efecte! - digestia fibrinogenului i fibrinei (fibrinoliza), - activarea factorului 8ageman (/n special prin declanarea activrii sistemului *ininelor), - activarea %' pentru a forma esteraza %' pe calea clasic a secvenelor complementului, - clivarea %3 pentru a produce fragmente %3a anafilatoxinice, chemotactice, vasodilatatoare i de cretere a permeabilitii. *istemul com lement Activarea complementului din serul a,uns /n interstiii are loc /n condiiile interaciunii sale! direct cu proteinele modificate din teritoriul lezat sau indirect prin intermediul factorului DII 8ageman activat, sau al complexelor imune. +aptul este demonstrat de scderea titrului complementului din s"nge i de suprimarea stadiilor timpurii ale inflamaiei, prin blocarea sau epuizarea lui prealabil. Tabel %"V: Participarea complementului la reacia inflamatorie (fecte vasculare %rete permeabilitatea vascular @asodilataie prin eliberri de histamin, Activeaz calea lipoooxigenazei /n neutrofile i monocite. %rete afinitatea integrinelor, (fect chemotactic pentru neutrofile, monocite, eozinofile i bazofile. Acioneaz ca opsonine, 4timuleaz fagocitoza /n cazul celulelor care exprim pe suprafaa lor receptorul %3b (neutrofile i macrofage). = %3a i %6a = %3a i %6a = %6a = %6a = %6a = %3b = %3bi

Activarea, aderarea i chemotaxia +agocitoz

14

Activarea cascadei complementului genereaz dou tipuri de factori importani /n patogenia inflamaiei! anafilatoxine (%3a i %6a) sau factori anafilactici i factori chemotactici. 4istemul complement este reprezentat de proteine plasmatice care ,oac un rol important at"t /n inflamaie ('abel DI@) c"t i /n imunitate. (l funcioneaz /n principal /n imunitate av"nd ca scop final generarea unui complex de atac membranar ;pore li*e< ()A%). Aceste proteine realizeaz adevrate ;guri; /n structurile mebranare ale microbilor.
FO$FOLIPI%E MEM4"ANA"E ACI% A"A9I%ONIC

%iclooxigenaza &rostaglandina A2 (&AA2) &rostaglandina 82 (&A82) &rostacicline &AI2 @asodilataie Agregarea plachetar 'romboxan A2 'DA2 @asoconstricie Agregarea plachetar

6= #ipooxigenaza 6=&8('(

06=#ipooxigenaza

06= 8&('( 6=8('( #eucotriene #'?5 #eucotaxie #'%5 #'$5 #'(5 @asoconstricie &ermeabilitate mrit #ipoxine #DA5 #D?5

&rostaglandine &A$2, &A(2, &A+- @asodilataie (dem

Fig.1': !inteza produilor acidului arahidonic i rolul lor "n inflamaie (dup #arcio ?elen A Pathoph2siolog2, +44=) Metaboliii acidului ara&idonic &roduii derivai din metabolismul acidului arahidonic intervin /n numeroase procese biologice (inflamaia, hemostaza) ,uc"nd un rol important /n funcionarea normal a sistemului cardiovascular, renal, respirator, etc. Acidul arahidonic este un acid gras polinesaturat prezent /n cantiti mari la nivelul membranei celulare. (ste eliberat de la nivelul structurilor fosfolipidice membranare prin actvarea fosfolipazelor, ca urmare a stimulilor inflamatori sau a altor mediatori chimici cum ar fi fraciunea %6a a complementului. Fn timpul proceselor inflamatorii o important surs de fosfolipaze o constituie lizozomii din polimorfonuclearele neutrofile. )etabolismul acidului arahidonic cuprinde dou ci ma,ore (+ig.06)! 0. %alea ciclooxigenazei 2. %alea lipooxigenazei denumite astfel dup enzima care iniiaz aceste ci metabolice.

15

'( Ca!ea cic!oo5i ena,ei Iniial se formeaz un endoperoxid ciclic : prostaglandina A2 (&AA2) care sub aciunea unei peroxidaze se transform /n prostaglandina 82 (&A82). Aceasta din urm este instabil i constitue precursorul produilor finali de metabolism ai acestei ci (&A(2, &A$ 2, &A+2a, &AI2 i tromboxan 'DA2). +iecare din aceti produi rezult /n urma aciunii unei enzime specifice, unele dintre ele prezente doar la nivelul unor anumite esuturi. $e exemplu, plachetele sanguine conin enzima trom o,an sintetaz, ceea ce face ca principalul produs final al &A82 la acest nivel s fie 'DA2. Acesta este un puternic vasoconstrictor i are efect facilitator asupra agregrii plachetare, dar este la r"ndul su un produs instabil transform"ndu=se rapid /n forma inactiv 'D?2. #elulele endoteliului vascular conin predominant prostaciclin sintetaz, care duce la formarea prostaciclinei &AI2 substan cu efect puternic vasodilatator i inhibitor al agregabilitii plachetare. #a nivelul celulelor mastocitare principalul produs final este &A$2 care alturi de &A(2 i &A+2 exercit o aciune vasodilatatoare i de potenare a formrii edemului. Aspirina i antiinflamatoriile nesteroidiene exercit o aciune inhibitorie asupra ciclooxigenazei inhib"nd astfel sinteza prostaglandinelor. $in contra, lipooxigenaza nu este inhibat de administrarea acestor medicamente. -( Ca!ea !ipoo5i ena,ei &rima etap o constitue adiia unei grupri hidroperoxid la carbonul 6=, 02=, sau 06= a acidului arahidonic /n prezena enzimei 6=, 02=, i respectiv 06=lipooxigenaz. %el mai cunoscui sunt metaboliii rezultai /n urma aciunii 6=lipooxigenazei, enzim prezent /n special la nivelul polimorfonuclearelor neutrofile. Iniial, se formeaz un produs instabil 6=8&('(, care este ulterior redus la 6=8('( (o substan cu efect chemotactic asupra neutrofilelor) sau formeaz un grup de compui denumii leucotriene. &rima din acest grup este denumit leucotriena A5 (#'A5), care la r"ndul ei va forma prin hidroliz enzimatic leucotriena ?5 (#'?5) sau prin adiia de glutation, leucotriena %5 (#'%5). #'%5 este transformat /n leucotriena $5 (#'$5) i aceasta /n final /n leucotriena (5 (#'(5). #'?5 este un puternic agent chemotactic i determin agregarea neutrofilelor. #'% 5, #'$5 i #'(5, exercit efecte vasoconstrictoare, bronhospasm i creterea permeabilitii vasculare. #a nivelul neutrofilelor se produc i lipo,ine (derivai trihidroxi= ai acidului arahidonic) care au un puternic efect proinflamator. Fn consecin, fiecare etap a inflamaiei poate fi mediat de prostaglandine i leucotriene. &rostaglandinele i leucotrienele sunt prezente la nivelul exudatului inflamator i agenii care inhib ciclooxigenaza exercit in vivo aciune antiinflamatorie. Alucocorticoizii medicamente cu efect puternic antiinflamator induc sinteza unei proteine cu efect inhibitor asupra fosfolipazei A2 enzim implicat /n sinteza acidului arahidonic pornind de la fosfolipidele celulare. ?loc"nd sinteza acidului arahidonic glucocorticoizii /mpiedic generarea de prostaglandine i leucotriene. Factorul activator lac&etar ./#F0 +actorul activator plachetar reprezint i el un mediator derivat din fosfolipide. $eriv prin stimularea antigenic a bazofilelor sensibilizate cu Ig(, determin"nd! agregarea plachetelor i eliberarea factorilor inclui /n acestea, creterea permeabilitii vasculare, chemotaxia, aderarea i agregarea leucocitelor i o serie de modificri hemodinamice sistemice. +actorul activator plachetar poate fi produs de numeroase celule cum ar fi! bazofile, neutrofile, monocite i celulele endoteliale. +actorul activator plachetar acioneaz direct pe celulele int dar stimuleaz i sinteza unor mediatori cum ar fi prostaglandinele i leucotrienele.

16

Tabel %V: Mediatorii lipidici i aciunea lor ma@or Ac*iune &irogenic @asoconstricie @asodilataie, permeabilitatea %ontracia %), permeabilitatea %hemotaxie leucocitar Agregarea plachetar Media)or !ipidic &A(2 'DA2 &AI2, &A(2, &A$2, &A+2 #'%5, #'$5, #'(5 #'?5, 6=8('(, &A+ 'DA2, &A+

Cito,inele %ito*inele sunt polipeptide produse de numeroase celule, /n special limfocite i macrofage activate, care moduleaz funcia a diferite celule. %unoscute de mult timp ca fiind implicate /n rspunsul imun celular, cito*inele ,oac un rol important /n procesul inflamator. %ele mai importante cito*ine implicate /n medierea inflamaiei par a fi! I#=0, 'C+ i I#=K. Il=0 i 'C+ prezint numeroase proprieti biologice. Ambele sunt produse de macrofagele activate. I#=0 poate fi produs i de alte celule. 4ecreia lor este stimulat de endotoxine, complexe imune, toxice exogene, factori fizici i o serie de procese inflamatorii. (fectele lor se realizeaz pe trei ci! - efectul autocrin : acioneaz chiar pe celulele care le produc, - efectul paracrin : acioneaz pe celulele din vecintate (noduli limfatici, spaiile articulare), - efect endocrin : acioneaz la nivel sistemic. Fn inflamaie, efectele cele mai importante se realizeaz prin aciunea la nivelul celulelor endoteliale i la nivelul fibroblastelor. #a nivel endotelial, I#=0 i 'C+ determin o serie de modificri reunite sub numele de ;activare endotelial<. Aceasta include sinteza i exprimarea la suprafa a moleculelor de adeziune endotelial care induc o cretere a efectului trombogen al endoteliului. (le sunt /n mare parte responsabile de apariia febrei /n faza acut a inflamaiei. 'C+ determin de asemenea agregarea i activarea neutrofilelor, eliberarea enzimelor proteolitice de la nivelul celulelor mezenchimale, fiind responsabil de distruciile tisulare. 'C+ induce sinteza oxidului nitric care mediaz efectul hipotensor /n cadrul ocului septic, diminu contractilitatea miocardului i relaxarea musculaturii netede vasculare. Tabel %V": Principalele efecte ale ()*+ i -.F
$u7s)ra)u! (fect sistemic (rspunsul de faz acut) Efec)e +ebr 4omnolen scade apetitul sintez a proteinelor de faz acut efecte hemodinamice (oc) neutrofilie crete adezivitatea leucocitar crete sinteza de &AI activitate procoagulant scade eliberarea de anticoagulani crete eliberarea de I#=0,I#=K,I#=7, &$A+ accentueaz proliferarea crete sinteza de colagen activeaz colagenaza activeaz proteazele crete sinteza de &A( crete secreia de citochine (I#=7,I#=0)

(fecte la nivel de endoteliu

(fecte la nivel de fibroblaste

(fecte pe leucocite

17

'rebuie subliniat c efectele I#0 'C+ depind de titrul acestora. IFN- este un puternic activator al macrofagelor i neutrofilelor stimul"nd enzimele responsabile de arderile oxidative i distrugerea microbilor fagocitai. $e asemenea, este un stimul important pentru sinteza oxidului nitric. C/emo>ine!e reprezint o familie de proteine denumite astfel deoarece au efect chemoatractant pentru celulele inflamatorii. ILEF este un polipeptid de dimensiuni mici (K>>> Rdaltoni) produs de macrofagele activate i de alte celule cu un puternic efect chemotactic i de activare a neutrofilelor. A!)e c/emo>ine includ! factorul plachetar B cu efect chemotactic pentru neutrofile, monocite i eozinofile, M#P*+(monoc2te chemoattractant protein*+) chemotactic pentru monocite, 09.-3! =chemotactic pentru celulele ' %$5 N cu memorie i monocite i eota,in = chemotactic pentru eozinofile. -olul acestora este de recrutare a diferitelor populaii celulare la nivelul inflamaiei. Tabel %V"": Principalele tipuri de cito'ine (?ulin (van A Pathoph2siolog2, !lova' 9cademic Press, +44:) Grupu! mare de ci)o>ine Limfo>ine In)er!eu>ine Fac)ori de necro, In)erferoni Fac)ori s)imu!a)ori de co!onii Fac)ori de cre.)ere Fac)ori )ransforman*i Tipu! de ci)o>ine )A+, ))I+, )%+, #)I+, '+, 8-+s I#=0,...............I#=06 'C+= caectin,'C+==limfotoxin I+C=, I+C=, I+C=, I+C= A=%4+, A)=%4+, )=%4+ A+A+, b+A+, (A+, CA+, &$A+, @(A+ 'A+=, 'A+= I#=K, CA&=2, &+=5, 'A )%&=0, )I&, -AC'(4 84&s, A-&s, 49$

- c/emo>ine - c/emo>ine
Pro)eine de s)res

%ito*inele proinflamatorii! Interleu*ina 0 (I#=0) si 'C+ mediaza migrarea si activarea locala a celulelor fagocitare si eliberarea mediatorilor lipidici de tipul &A(2, tromboxanului si factorului activator plachetar (&A+). I#=0 induce si sinteza de I#=K, care este un factor chemotactic extrem de activ pentru neutrofile si monocite, stimuland totodata si eliberarea enzimelor din neutrofile. I#=0 si 'C+ actioneaza sinergic pentru a media efectele inflamatorii locale si sistemice, si anume! local, produc chemotaxia neutrofilelor, eliberarea de granule, amplifica metabolismul oxidativ1 la distanta, tintele celulare sunt celulele endoteliale, hepatocitele, fibroblastii. +ebra din cadrul raspunsului inflamator, avand rol protectiv, este consecinta indirecta a actiunii I#=0 pe celulele endoteliale capilare din hipotalamus. Acestea secreta prosta= glandine, care ridica pragul termostatului hipotalamic.

P"O%U&II LEUCOCITELO" &olimorfonuclearele neutrofilele i macrofagele activate de agenii chemotactici i complexele imune elibereaz radicali liberi de oxigen i enzime lizozomale care contribuie la reacia inflamatorie. 1adicalii liberi de o!igen (12*) sunt implicai /n urmtoarele procese! lezarea celulelor endoteliale i creterea permeabilitii vasculare, inactivarea antiproteazelor cum ar fi 0=antitripsina,

18

 lezarea altor celule (celule tumorale, eritrocite), peroxidarea lipidelor. Ceutrofilele conin la nivel lizozomal o parte din mediatorii inflamaiei acute ('abel). (liberarea acestora de la nivelul neutrofilelor se face pe mai multe ci, cum ar fi! moartea celular, eliberarea /n timpul digestiei intracelulare i prin endocitoz. /roteazele neutre includ enzime cum ar fi elastaza, colagenaza i catepsina care mediaz leziunile tisulare prin degradarea elastinei, colagenului i a altor proteine tisulare. &roteazele pot scinda fraciunile %3 i %6 a complementului gener"nd anafilatoxine. Ralicreina eliberat de la nivel lizozomal determin sinteza bradi*ininei. &roteinele cationice exercit numeroase efecte biologice! = degranularea mastocitar i creterea permeabilitii vasculare = efect chemotactic pentru monocite = imobilizeaz neutrofilele la locul inflamaiei. Tabel %V""": #onstituenii stocai "n granulele PM. (?ulin (van A Pathoph2siolog2, !lova' 9cademic Press, +44:) %onstitueni 4ubstane anti= microbiene &roteinaze neutre 8idrolaze acide Azurofile )ieloperoxidaza #izozim $efensine ?&I (lastaza %atepsina A &roteinaza 3 %atepsina ? %atepsina $ Alucuronidaza )anozidaza +osfolipaza A2 %ondroitin 5=sulfat G"ANULE 4pecifice #izozim #actoferin %olagenaza Activator de %omplement +osfolipaza A2 $epozite mici

Aelatinaza Activator de &lasminogen %atepsina ? %atepsina $ Alucuronidaza )anozidaza %itocrom ?66K

Alte substane

%itocrom ?66K )%+ 8istaminaza @itamina ?02

Ali mediatori! Substan]a P determin, de asemenea, vasodilataie i creterea permeabilitii vasculare at"t direct c"t i prin stimularea degranulrii mastocitare. 2!idul nitric este produs de endoteliu, macrofage i alte celule av"nd efect vasodilatator i potenial citotoxic. Av"nd /n vedere c timpul de /n,umtire al oxidului nitric (C9) este ordinul secundelor, acesta va afecta doar celulel situate /n apropierea sursei de oxid nitric. C9 este sintetizat de novo pornind de la #=arginin, oxigen molecular i CA$&8 cu a,utorul enzimei oxid nitric sintetaz. Aeast enzm exist sub trei forme! = 'ip I (ncC94) prezent la nivel neuronal i stimulat de cretera calciului intracelulare (%a NN) = 'ip II (iC94) prezent la nivelul a numeroase celule (hepatocite, fibra miocardoic, epiteliul respirator)1 activarea sa este independent de %a NN. (nzima este prezent i la nivelul enpiteliului celulelor musculare netede i macrofage i este activat de cito*ine i ali mediatori ai inflamiei /n specila I#=0,'C+=, I+C= i de lipopolizaharidul prezent /n peretele celular al bacteriilor gram negative.

19

= 'ip III (ecC94) se gsete /n special la nivelul endoteliului. Activitatea sa depinde de prezena calciului intracelular cu efect de potenare. EFECTELE $I$TEMICE ALE INFLAMAIEI 4emnele clinice i de laborator ale efectelor sistemice induse de inflamaie sunt cunoscute de mult vreme. )ai bine studiate au fost febra i leucocitoza. A devenit evident c invazia microbian, lezarea tisular, reaciile imunologice i procesele inflamatorii induc la gazd o constelaie de rspunsuri, denumite 3rs unsul de faz acut4. -spunsul cuprinde modificri metabolice, endocrinologice, neurologice, imunologice. )a,oritatea modificrilor apar la c"teva ore sau zile dup iniierea infeciei sau inflamaiei. -spunsul de faz acut include creteri masive ale sintezei hepatice de ;proteine de faz acut; ('abel DI@) = reactani de faz acut (vezi i metabolismul proteinelor). +uncia principal a proteinelor pozitive de faz acut = A&& (se numesc pozitive substanele a cror cantitate crete) este aceea de a forma /mpreun cu liganzi de diferite origini complexe protein= ligand, care sunt /ndeprtate din circulaie de ctre celulele -(4. Acest fenomen are ca efect inactivarea proteazelor i neutralizarea moleculelor toxice (anioni superoxid, dimeri de hemoglobin). &rincipalul reglator al genelor A&& este I#=7. $intre A&&, frecvent i facil se dozeaz! %-&, fibrinogenul i haptoglobina. #eucocitoza se /nt"lnete obinuit cu un numr crescut de neutrofile imature circulante. Civelul seric al fierului i zincului sunt sczute, pe c"nd creterea cantitii de ceruloplasmin atrage mrirea coninutului de cupru seric. 'rasturile caracteristice ale rspunsului de faz acut sunt febra i balana negativ de azot. 8ipergamaglobulinemia este frecvent. -spunsul de faz acut are trstura caracteristic de a fi o reacie generalizat a gazdei, indiferent de natura localizat sau sistemic a bolii, care /l induce fiind /n principal determinat de cito*ine. 0spunsul iologic sistemic se caracterizeaz prin! accelerarea @.4.8., pozitivarea reaciilor de floculare ale proteinelor plasmatice, sinteza Tproteinelor de faz acutT, modificarea aspectului electroforetic al serului i al leucogramei. Tabel %"%: 0eactani de faz acut Arup de substane Pro)eine po,i)i+e 1cresc3 &roteine ma,ore &roteine %omplement +actori de coagulare Inhibitori de proteinaze &roteine individuale Amiloidul seric A, %-& %2, %3, %5, %6, %J, ? +ibrinogen, f. von Hillebrand 0= antitripsina, 0=antichimo=tripsina, a0= antiplasmina, inhibitorul 0 al activatorului plasminogenului 8aptoglobin, hemopexin, 49$=)n ceruloplasmin, Alicoproteina acid, #& (a), &roteina transportoare de manoz &roteina trans.de lipopolizaharide Albumina, pre=albumina, 'ransferina, apo AI, apo AII, Alicoproteina bogat /n histidin

&roteine transportoare de metale Alte proteine

Pro)eine ne a)i+e 1scad3

$iagnosticul de reacie inflamatorie se stabilete folosind teste nespecifice, ce definesc prezena fenomenului fr a=i preciza /ns i cauza, dar care /i msoar gravitatea i permit urmrirea evoluiei sale. E0OLUIA INFLAMAIEI

20

%onsecinele inflamaiei acute sunt influenate de natura i intensitatea agentului etiologic, de sediul i esutul afectat precum i de capacitatea gazdei de a reaciona. Fn general, inflamaia acut are urmtoarele posibiliti evolutive! 1. "e,o!u*ie comp!e) Atunci c"nd leziunea este limitat, c"nd cantitatea de esut distrus este mic i c"nd esutul lezat are capacitatea de regenerare, evoluia este ctre regenerare complet histologic i funcional. Acest tip de evoluie implic neutralizarea mediatorilor chimici, cu refacerea permeabilitii vasculare i oprirea migrrii leucocitelor. (fectul combinat al macrofagelor i drena,ul limfatic determin dispariia edemului inflamator, a celulelor inflamatorii i detritusurilor necrotice. @indecarea propriu=zis /ncepe din stadiile precoce de evoluie ale inflamaiilor acute. (a se intersecteaz cu fenomenele lezionale pe care /ncepe s le substituie /nc de la /nceputul fazei de asanare a focarului inflamator. @indecarea anatomic (restitutio ad integrum) este varianta spre care evolueaz de obicei inflamaiile localizate la nivelul mucoaselor i epiteliilor de acoperire, cele produse de ageni etiologici cu patogenitate redus i cei care provoac fenomene lezionale moderate. @indecarea fr sechele presupune, /ntre altele, lezarea exclusiv a celulelor endoteliale sau epiteliale, fr lezarea stromei con,unctive. @indecarea prin cicatrizare apare atunci c"nd inflamaia apare /n esuturi lipsite de capacitatea de regenerare, sau c"nd leziunea intereseaz o zon relativ /ntins. Fn plus incapacitatea resorbiei complete a exudatului inflamator determin organizarea acestuia cu formarea unui esut fibros. 5. E+o!u*ia spre cronici,are este condiionat de! structura antigenic a agentului inflamator, formarea /n cursul procesului inflamator de ;autoimunogene<, formarea de complexe imune toxice sau i persistena fenomenelor de auto/ntreinere.

21