God bless us, everyone! ENDOCRINOLOGIE I.

INTRODUCERE IN ENDOCRINOLOGIE

Coordonarea functiilor organismului prin mesageri chimici Mesageri chimici: 1. Neurotransmitatori- eliberati in sinapse 2. Hormoni endocrini- eliberati in sange 3. Hormoni neuroendocrini- eliberati in sange de catre neuroni 4. Substante paracrine/autocrine- actioneaza local 5. Citokine- peptide cu efect auto-/para-/endocrine ( ex: limfokine, adipokine)

Unii mesageri actioneaza asupra majoritatii celulelor organismului ( ex: STH), altii doar asupra unor tesuturi tinta specific. Structura si sinteza hormonilor 1. Hormonii polipeptidici Alcatuiesc majoritatea. Sintetizati in RER al celulelor endocrine sub forma de preprohormoni, clivati in lumenul RER prohormoni, transferati aparatului Golgi care ii prelucreaza enzimatic hormoni impachetati si depozitati in vezicule. Acestia sunt exocitati ( in urma unui semnal ce determina cresterea concentratiei Ca2+ sau AMPc in citosol) si eliberati in sange. Sunt hidrosolubili. 2. Hormonii steroidieni Structura asemanatoare colesterolului ( care este precursor al sintezei acestor hormoni). Nu se depoziteaza ( spre deosebire de cei polipeptidici). Sunt liposolubili. 3. Hormonii derivati din tirozina a. Hormoni tiroidieni Sintetizati in tiroida din tiroglobulina, eliberati in sange. Aici sunt legati de globulina de legare a tiroxinei. Complexul format elibereaza lent hormonii pentru a fi captati de tesuturi. Liposolubili. b. Hormoni medulosuprarenalieni Epinefrina si norepinefrina. Sintetizate inglobate in vezicule si depozitate eliberate prin exocitoza. Sunt hidrosolubili.

Secretia, transportul si eliminarea din circulatie a hormonilor

Initierea si durata secretiei dupa stimulare variaza de la cateva secunde ( ex: epinefrina) pana la luni integi ( ex: hormonii tiroidieni). Concentratiile hormonilor in circulatie sunt foarte mici ( picograme pana la micrograme/ mL de sange). Ratele de secretie ale glandelor sunt, de asemeni, foarte mici (g sau mg/zi) Controlul secretiei hormonale prin feed-back Mecanismul de feed-back negativ previne activarea excesiva a sistemelor hormonale. Punctul de control este, deseori, gradul de activitate asupra tesuturilor tinta: dupa depasirea unui prag de activitate intervin semnale feed-back ce inhiba secretia de hormon ( inhibitia se manifesta atat ca scadere a ratei eliberare, cat si ca scadere a ratei de sinteza, prin scaderea transcriptiei si translatiei). Descarcari hormonale importante se pot declansa prin feed-back pozitiv, prin care actiunea biologica a unui hormon induce amplificarea secretiei lui Ex: 1. Concentratia LH datorita actiunii estrogenilor asupra hipofizei anterioare 2. LH actioneaza asupra ovarelor secretia suplimentara de estrogenic 3. Estrogenii stimuleaza suplimentar hipofiza concentratia LH din nou Ciclul se repeat pana la atingerea unui optim al concentratiei LH, si atunci intervin mecanisme inhibtorii. Eliberarile hormonilor prezinta variatii ciclice, datorate ciclului nictemeral, alternarii anotimpurilor sau mecanismelor neurologice, lucru de care trebuie sa se tina cont in cazul dozarilor hormonale. Transportul sangvin al hormonilor 1. Hormonii hidrosolubili circula in stare libera 2. Hormonii liposolubili circula in principal sub forma de complexe cu proteinele plasmatice. O mica fractie este sub forma libera ( aceasta fiind forma in care pot fi captati sau inlaturati mai usor).

Eliminarea din circulatie Hormonii sunt inlaturati din sange prin : 1. Metabolizarea la nivel tisular ( celulele tinta pot endocita complexele hormon-receptor. Receptorii sunt reciclati, iar hormonii metabolizati). 2. Legarea de tesuturi 3. Excretia hepatica prin bila (unii hormoni steroidieni sunt conjugatiin ficat si eliminate prin bila. In afectiunile hepatice, concentratiile acestor hormone pot creste semnificativ) 4. Excretia renala: unii hormoni hidrosolubili ( sau liposolubili conjugati) *Hormonii peptidici si catecolaminele sunt degradati enzimatic in sange. **Hormonii legati de protein plasmatice se elimina mai lent din circulatie Viteza de inlaturare a hormonilor din sange se numeste rata de clearance metabolic ( mL plasma epurata de hormon intr-un minut). Determinata prin metode radiodozimetrice ( cu hormoni marcati radioactiv).

Mecanismul de actiune a hormonilor Receptorii hormonali si activarea acestora Receptorii hormonali sunt proteine ce prezinta o inalta specificitate pentru un singur hormon sunt influentate doar tesuturile ce prezinta receptori pentru acel hormon. Interactiunea hormon-receptor declanseaza o cascada de reactii in celula. Receptorii pot fi localizati : in membrana celulara- pentru hormonii peptidici si catecolamine in citoplasma- in special pentru hormonii steroidieni ( ce traverseaza liber membrana) in nucleu- pentru hormonii tiroidieni Mecanismele de reglare a numarului si sensibilitatii receptorilor Numarul receptorilor hormonali ai celulelor tinta variaza: 1. Cresterea concentratiei hormonale/amplificarea legarii de receptor determina, uneori, reducerea numarului de receptori active, proces numit reglare prin diminuare down regulation realizat prin: - Inactivarea unor receptori Diminuarea - Inactivarea unor proteine de semnalizare ( din cascada) responsivitatii - Internalizarea receptorului tesutului tinta la - Distrugerea receptorilor actiunea hormonului - Diminuarea sintezei receptorilor

2. Actiunea unui hormone determina o reglare prin amplificare up regulation realizata prin: Tesut mai sensibil la - Cresterea sintezei de receptori actiunile hormonilor - Cresterea disponibilitatii receptorilor Semnalizarea intracelulara dupa activarea recetorului hormonal A. Receptorii membranari 1. Receptorii asociati cu canale ionice Toti neurotransmitatorii ( ex: Ac-colina, nrepinefrina) actioneaza asura unor receptori-canal, determinand deschiderea/inchiderea unui canal pentru unul/mai multi ioni ( ex: Na+, K+, Ca2+). La fel, si unii hormone actioneaza prin activarea unor receptori asociati unor canale ionice. 2. Receptorii cuplati cu proteine G Majoritatea receptorilor membranari sunt cuplati cu proteine G (trimeri ). Interactiunea hormon-receptor determina schimbarea conformatiei receptorului proteina G atasata inlocueste GDP cu GTP subunitatea (cu GTP) eliberata si initiaza diferite cai ( ex: calea adenilat-ciclazei, calea fosfolipazei C etc). Semnalizarea se opreste prin inlaturarea hormonului si hidroliza GTP la GDP subunitatea inactivata. Unii hormone sunt cuplati cu protein G inhibitoare ( Gi), altii cu protein G stimulatoare (Gs) arie larga de raspunsuri celulare la actiunea diferitilor hormoni. B. Receptorii hormonali intracelulari si acrivarea genelor Hormonii liposolubili ( steroizi, tiroidieni, retinoizi, vitamina D) se leaga de receptori proteici din interiorul celulei. Complexul hormon-receptor se leaga la o secventa reglatoare ( din structura promotorului genei) a ADN, numita element de raspuns activarea/inhibitia transcriptiei genice. Efectul unui hormone asupra diferitelor tesuturi depinde nu doar de natura receptorului, ci si de genele asupra carora acesti receptori actioneaza. Mecanismele de mediere intracelulara prin mesageri secunzi 1. AMPc Interactiunea intre complexul hormon-receptor si o proteina Gs initiaza calea adenilat-ciclazei, cu cresterea consecutive a concentratiei citosolice de AMPc si initierea unei cascade enzimatice cu efecte diverse, in functie de tesut ( ex: celula tiroidiana stimulata prin AMPc isi creste sinteza de hormone, celulele epiteliului tubilor renali isi cresc permeabilitatea pentru apa etc). Interactiunea complexului cu o proteina Gi inhiba adenilat-ciclaza.

2. Calea fosfolipazei C Fosfolipaza C ( activata de o proteina G) scindeaza fosfolipidele membranare ( fosfatidil-inozitol-difosfatul) in IP3 si DAG. IP3 elibereaza Ca2+ din RE si mitocondrii DAG: - activeaza protein-kinaza C ( rezulta o cascada de fosforilari) - contine acid arahidonic ( precursor in sinteza prostaglandinelor si altor hormoni locali). 3. Ca2+- calmodulina Ca2+ intrat in celula se leaga de calmodulina ( patru situsuri pentru Ca2+). Complexul format activeaza protein-kinaze calmodulin-dependente ( ex: activarea miokinazei, enzima ce fosforileaza miozina din muschii netezi, efectul fiind contractia lor). *Pentru a se activa, minim trei din patru situsuri pentru Ca2+ trebuiesc ocupate ( lucru imposibil in repaos, cand concentratia Ca2+ este de 10-7 M). Hormoni cu actiune predominanta la nivelul aparatului genetic 1. Hormonii steroidieni amplifica sinteza proteica Steroizii traverseaza membrana se leaga de receptor complexul format se leaga de regiuni specific ale ADN, activand transcriptia ARNm proteine Ex: Aldosteronul determina, in celulele tubilor renali, sinteza de proteine ce induc reabsorbtia Na+ si secretia K+. 2. Hormonii tiroidieni amplifica transcriptia genica in nucleu T3 si T4 se leaga direct de receptori proteici din nucleu ( ce controleaza functia promotorilor), determinand, in final, formarea a peste 100 tipuri de proteine care accelereaza metabolismul celular in aproape toate celulele organismului. Actiunea acestor hormoni dureaza zile-saptamani. Dozarea hormonilor in sange 1. Radioimunodozarea )))))) ) ) ) ) ) ) - hormon din sangele uman - hormon marcat radioactiv ) - anticorp al hormonului ) complex hormon-anticorp Solutie de hormon de concentratie necunoscuta Solutie cu hormoni marcati radioactiv ))))))

) ) ) ) ) )

O solutie de hormon marcat radioactiv ( concentratie cunoscuta) si o solutie de ser al pacientului ( ce contine hormon in concentratie necunoscuta) sunt puse sa reactioneze cu anticorpul specific hormonului. Complexul hormonanticorp - ) si ) - este separat si dozat prin masurarea radioactivitatii. Cu cat mai mare este radioactivitatea solutiei, cu atat mai mult complex radioactive s-a formatcu atat mai putin hormone contine serul pacientului. 2. Testul de imunoabsorbtie enzimatica ELISA Fisa de dozari hormonale de la biochimie LP

II.

HORMONII HIPOFIZARI SI CONTROLUL EXERCITAT DE HIPOTALAMUS

Hipofiza si relatia ei cu hipotalamusul Hipofiza ( glanda pituitara) doua componente: lobul anterior- adenohipofiza, si lobul posterior- neurohipofiza +parte intermediara ( practic absenta) Hipofiza anterioara secreta : STH (GH, hormon de crestere), ACTH (adrenocorticotrop), TSH ( tireotrop), prolactina si gonadotropi( FSH si LH). Hipofiza posterioara secreta: ADH( hormonul antidiuretic, vasopresina), oxitocina. Hipofiza anterioara esta alcatuita din mai multe tipuri de celule, cate un tip pentru fiecare dintre hormonii principali : 1. Celule somatotrope( 40%) 2.Corticotrope(20%) 3. Tirotrope 4. Gonadotrope 5. Lactotrope ( 3-5 % din fiecare). Cele somatotrope sunt puternic acidofile ( fixeaza puternic colorantii bazici) tumorile hipofizare ce secreta mult STH se numesc tumori acidofile). Hormonii secretati de hipofiza posterioara sunt sintetizati in hipotalamus.

Hipotalamusul controleaza secretia hormonilor hipofizari prin mecanisme hormonale sau impulsuri nervoase. Hipotalamusul primeste semnale ce au ca sursa numeroase arii ale sistemului nervos. Colectand informatii referitoare la homeostazia organismului, le poate folosi pentru controlul secretiei multor hormone hipofizari. 1. Controlul asupra neurohipofizei se realizeaza prin semnale nervoase 2. Controlul asupra adenohipofizei se realizeaza prin hormoni (factori) hipotalamici de eliberare/inhibare, transportati la hipofiza prin sistemul port hipotalamohipofizar.

Sistemul port hipotalamo-hipofizar Defineste o retea vasculara cu traiect de-a lungul tijei pituitare, facand legatura intre plexul vascular al eminentei mediane (structura de la baza hipotalamusului) si reteaua vasculara a hipofizei ( sistem port, adica vasele aferente intra in masa unui organ, iar cele eferente nu sunt tributare direct circulatiei venoase, ci trec, intai, prin masa altui organ, si abia apoi se integreza circulatiei venoase). Hormonii hipotalamici sunt secretati la nivelul eminentei mediane: Neuroni speciali din hipotalamus sintetizeaza hormonii; terminatiile acestor neuroni converg la nivelul eminentei mediane si tuber cinereum. Aceste terminatii nu fac sinapse cu alti neuroni, ci au rolul de a secreta hormonii ( sintetizati) in spatial extacelular. De aici, hormonii sunt absorbiti de sistemul port si transportati la hipofiza anterioara. Hormonii hipotalamici 1. TRH ( hormonul de eliberare a tirotropinei) determina secretia de TSH 2. CRH ( eliberator al corticotropinei) determina secretia de ACTH 3. GHRH ( eliberator al STH) induce seretia de STH ( GH) GHIH ( inhibitor al eliberarii STH, somatostatina) inhiba secretia STH 4. GnRH ( eliberator al gonadotropinelor) induce secretia FSH si LH 5. PIH - inhibitor al secretiei prolactinei. Arii specific din hipotalamus controleaza secretia hormonilor hipotalamici. STH STH ( somatotropina) induce cresterea majoritatii tesuturilor din organism, stimuland cresterea dimensiunilor celulare si amplificarea mitozelor. Efectele metabolice ale STH: 1. Amplificarea ratei de sinteza si acumularea acestora in tesuturi, prin - amplificarea transportului aa prin membrana disponibilitate aa pentru sinteza - amplificarea translatiei ARNm - stimularea transcriptiei ADN - reducerea catabolismului proteic prin utilizarea altor surse de energie (lipide) 2. Stimularea utilizarii lipidelor pentru producerea de energie Elibereaza acizii grasi din tesuturi creste lipemia. Acizii sunt metabolizati la acetil-CoA; in ficat, o parte din acetil-CoA se transforma in aceto-acetil (corp cetonic) creste cetonemia 3. Reducerea utilizarii glucidelor prin - reducerea captarii glucozei in tesuturi STH induce rezistenta la - stimularea GNG ( gluconeogenezei) in ficat insulina, efect diabetogen. *In absenta insulinei si glucozei, STH nu isi exercita efectele.

STH stimuleaza cresterea cartilajului si osului Este cel mai evident efect al STH, realizat prin: stimularea utilizarii proteinelor de catre condrocite si celulele osteogenice stimularea inmultirii condrocitelor transformarea condrocitelor in cellule osteogenice formarea de os nou

Mecanismele cresterii osoase 1. La copii, epifizele sunt despartite de diafiza printr-un cartilaj epifizar. Prin formarea de cartilaj nou, urmata de osificarea sa alungirea diafizei. 2. Osteoblastii localizati in periost depun os nou la suprafata celui vechi. Osteoclastele inlatura osul mai vechi. STH stimuleaza intens osteoblastii efect net de crestere in grosime a osului Multe din efectele STH sunt exercitate su ajutorul unor substante numite somatomedine ( Insulin-like growth factors) Exista multe ipoteze referitor la IGF. Esential: STH induce sinteza, in ficat, a unor IGF, protein cu rol important in procesul de crestere, actionand asemanator insulinei. In absenta IGF apare nanismul, chiar la concentratii crescute de STH. STH are timpul de injumatatire in sange ( t1/2) de 20 min, spre deosebire de IGF- 20 ore prin intermediul IGF ( sintetizat datorita STH), STH isi prelungeste actiunea in timp.

Reglarea secretiei de STH Secretia de STH este stimulate in caz de : inanitie ( deci malnutritie proteica) hipoglicemie, hipolipemie efort fizic, emotii traumatisme *Secretia e, fiziologic, crescuta in primele doua ore de somn profund. Mult mai accentuata la copii. La batrani este de 25% fata de adolescenti.

Rolul hipotalamusului in reglarea secretiei de STH Hipotalamusul controleaza secretia STH prin doi hormoni: GHRH si GHIH. GHRH este secretat in nucleul ventromedial al hipotalamusului ( sensibil la variatiile glicemiei), se leaga de receptori ai membranelor celulelor hipofizare si activeaza calea adenilat-ciclazei AMPc, ale carui efecte sunt: - de scurta durata: acumularea Ca2+ intracelular fuziunea veziculelor ce contin STH cu membrana exocitoza STH

de lunga durata: inducerea transcriptiei ADN noi molecule de STH.

Anomalii ale secetiei STH 1. Panhipopituitarismul- reducerea secretiei tuturor hormonilor adenohipofizei ( cauza este una congenitala/tumorala) 2. Nanismul- este, de obicei, rezultatul deficitului generalizat al secretiei de hormoni adenohipofizari, insa poate fi cauzat si exclusive de deficitul secretiei STH sau somatomedinei C ( IGF-1). In acest caz se poate recurge la tratament prin administrare de STH uman, foarte eficient daca e aplicat inca din copilarie. *Panhipopituitarismul dobandit apare in cazul tumorilor (craniofaringiom, tumori cromofobe etc) sau trombozei vaselor hipofizare ( mai frecvent la femei in perioada postpartum, pe fond de soc circulator). Efecte: hipotiroidism, reducerea sintezei de glucocorticoizi si gonadotropi. 3. Gigantismul datorat hipersecretiei STH ( din cauza unei tumori adenohipofizare) la persoanele aflate in crestere ( la care epifizele nu au fuzionat cu diafiza). Asociat cu hiperglicemie celulele pancreatice devin hiperactive, insa au tendinta de a degenera in timpdiabet zaharat 4. Acromegalia hipersecretie de STH la persoanele adulte ( epizife fuzionate la diafiza). Cresc tesuturile moi ( la nivelul fetei, membrelor), unele viscere si oasele cu osificare desmala ( oasele calvariei). *Reducerea secretiei de STH poate fi responsabila de inducerea unor modificari asociate cu imbatranirea, ca urmare a reducerii acumularii de proteine, inlocuirea lor cu lipide reducerea functionalitatii anumitor organe, scaderea masei musculare etc. Hipofiza posterioara si relatia ei cu hipotalamusul Neurohipofiza secreta: ADH- sintetizat in principal in nucleul supraoptic al hipotalamusului. Oxitocina- sintetizata in nucleii paraventriculari ai hipotalamusului.

Acestia sunt exocitati ( la nivelul terminatiilor nervoase din neurohipofiza) sub forma de complex cu neurofizina. ADH Creste permeabilitatea tubilor renali si colectori reabsorbtia apei si concentrarea urinei. Mecanism: in interiorul celulelor tubilor exista vezicule ale caror membrane contin aquaporine. Prin legarea ADH de receptori specifici se initiaza calea adenilat-ciclazei AMPc veziculele sunt integrate in membrana celulara permeabilitate crescuta

pentru apa. In absenta ADH, aquaporinele sunt internalizate impermeabilitate pentru apa diureza crescuta.

Reglarea secretiei de ADH Reglarea osmotica Cresterea concentratiei lichidelor organismului stimuleaza nuclei supraoptici, acestia descarca impulsuri ce ajung la terminatiile din neurohipofiza exocitoza ADH. Diluarea lichidelor inhiba acesti nuclei. Cresterea secretiei ADH indusa de hipovolemie Hipovolemia determina cresterea accentuata a concentratiei ADH, concentratii la care se manifesta efectul puternic vasoconstrictor al ADH ( vasopresina). Mecanism: in atrii exista receptori de distensie, stimulate de incarcarea de volum. Odata stimulate, receptorii trimit semnale catre SNC ce inhiba secretia ADH. In hipovolemie (deficit de umplere a atriilor), receptorii nu sunt stimulate secretia marcata de ADH ( asemenea receptori baroreceptori- exista si in aorta si carotide). Oxitocina 1.Determina contractii ale uterului gravid. 2.Faciliteaza ejectia laptelui din glandele mamare. Mecanism: stimularea mamelonului prin supt semnal catre nuclei supraoptici ai hipotalamusului, acestia descarca impulsuri eliberarea de oxitocina, care stimuleaza contactia celulelor mioepiteliale eliberarea laptelui.

III.

HORMONII METABOLICI TIROIDIENI

Tiroida- situate anterior traheei, 15-20 g, secreta T3, T4 si calcitonina. Sinteza si secretia hormonilor tiroidieni Tiroida secreta T3 in proportie de 7% si T4-93% (in tesuturi, e convertit la T3). Anatomia tiroidei: Este alcatuita din foliculi, delimitati de celule epiteliale cuboidale, iar in interior contin o masa lichida coloid, a carui principala componenta este o proteina- tiroglobublina. Tiroida este foarte bogat vascularizata. Iodul este necesar sintezei T3 si T4- aport necesar: 50 mg/an, 1 mg/saptamana. Metabolizarea iodului: ingerat sub forma de I-, absorbit asemeni Cl-, o cincime este retinut de tiroida, restul se excreta pe cale renala. Pompa de I- - I- din circulatie este transportat active in celulele epiteliale cuboidale. Activitatea pompei este stimulate de TSH.

Oxidarea I- : La nivelul membrane apicale a celulelor epiteliale se gaseste o peroxidaza ce transforma I- in I2 sau I3- ( forme in care se poate lega de tirozina). Dupa oxidare, iodul trece in coloid.

Tiroglobulina in celulele epiteliale foliculare se sintetizeaza ( in RER), prelucreaza (in aparatul Golgi) o proteina tiroglobulina ce contine numeroase resturi de tirozina. Din celule, ea este eliberata in coloid. Iodarea tirozinei- organificarea iodului ( tiroglobuluinei?) Resturile de tirozina din componenta tiroglobulinei se mono-/diiodureaza, apoi aceste resturi se cupleaza intre ele, rezultand T3 si T4, aflati,insa, in structura tiroglobulinei. Depozitarea tiroglobulinei- spre deosebire de alte glande endocrine, tiroida poate depozita hormoni sub forma de tiroglobulina iodurata. Rezervele sunt suficiente pentru 2-3 luni. Eliberarea T3 si T4 din tiroida Celulele cuboidale pinociteaza colloid ( deci si tiroglobulina iodurata). Proteazele lizozomale scindeaza tiroglobulina iodata, eliberand T3 si T4. Acestia difuzeaza prin membran bazala in capilare. *Trei sferturi di resturile de tirozina iodate nu conduc la formarea T3 si T4, ramanand sub forma de mono-/diiodotirozina dupa actiunea proteazelor. Acestea nu sant eliberate in circularie, iar enzima deiodinaza extrage din ele iodul, redandu-l tiroidei. Ratele de secretie a T3 si T4 Se elibereaza 93% T4 si 7% T3, insa o mare parte din T4 este deiodata lent hormonal principal ce actioneaza este T3, intr-o cantitate de 35g/zi. Transportul T3 si T4 Patrunzand in circulatie, T3 si T4 de leaga de proteine: proteina de legare a tiroxinei, albumina. Datorita afinitatii crescute pentru protein, T3 si T4 sunt cedati lent tesuturilor ( T3 cedat mai usor). In celule, se leaga de alte proteine, depozitandu-se si fiind utilizati lent, in decurs de zile/saptamani. Instalarea efectului T3 si T4 se produce lent, atingand un maxim in 10-12 zile, persistand, insa, pana la 6-8 saptamani. Efectele fiziologice ale T3 si T4 Receptorii pentru T3 si T4 sunt situati in nucleu, formand un complex cu receptorul pentru retinoidul X, complex legat la nivelul unor elemente de raspuns ( la hormoni tiroidieni) ale ADN. Legarea T3 ( in special) activeaza complexul se initiaza transcriptia. Efectul global este amplificarea transcriptiei multor gene, rezultand proteine ce amplifica activitatile functionale in intreg corpul ( la concentratii mari de T3 si T4, metabolismul bazal este amplificat cu 60-100%). 1. Creste numarul/activitatea mitocondriilor creste productia de ATP.

2. Stimuleaza transportul activ al ionilor prin membrana, in special ATP-aza Na+/K+. 3.Stimuleaza cresterea organismului, in special a creierului, mai ales la fat si copil. 4.Accelereaza metabolismul glucidelor- captarea glucozei,creste glicoliza, GNG etc 5. Accelereaza metabolismul lipidic- practice toate procesele; in special, mobilizarea lipidelor din tesutul adipos creste concentratia acizilor grasi( AG) in sange (scade cea a colesterolului, fofolipidelor, trigliceridelor), creste -oxidarea AG. Scaderea secretiei T3 si T4 determina depunerea de lipide in ficat si, frecvent, ateroscleroza (prin cresterea colesterolemiei). 6. Creste necesarul de vitamine ( din cauza accelerarii metabolismului) 7. Scade greutatea corporala; stimuleaza apetitul 8. Asupra sistemului cardio-vascular -creste fluxul sangvin in tesuturi ( in special in tesuturi,pentru eliberarea caldurii) -creste frecventa cardiac -creste forta miocardului ( insa la concentratii mari de hormon aceasta scade, din cauza scaderii masei miocadului) *creste presiunea sistolica,scade cea diastolica presiunea medie se mentine 9. Creste frecventa respiratorie ( datorita consumului sporit de O2 si productiei de CO2) 10. Accelereaza motilitatea gastrointestinala ( hipersecretiediaree, hipoconstipatie) 11. Stimuleaza SNC- procesele mentale 12 Creste forta musculara (putin; in hipersecretie aceasta scade si apare tremorul) 13. Somnul se instaleaza greu in hipertiroidism, in hipo- somnolenta accentuata 14. Accelereaza secretia majoritatii glandelor. Reglarea secretiei de T3 si T4 TSH (tirotropina) stimuleaza secretia T3 si T4 prin: - stimularea proteolizei tiroglobulinei iodurate - amplificarea activitatii pompei de I- stimularea organificarii I- ( tiroglobulinei?) - cresterea dimensiunilor, numarului si activitatii celulelor tiroidiene TSH actioneaza prin initierea caii adenilat-ciclazei in celulele tiroidiene AMPc ce declanseaza o cascada cu toate efectele de mai sus. Secretia de TSH este controlata de TRH (produs de hipotalamus). TRH se leaga de receptorii membranari ai celulelor hipofizare, initiaza calea fosfolipazei-C efect final de eliberare a TSH. *Frigul amplifica rata secretiei de TRH (deci si de TSH) in vederea accelerarii termogenezei de catre T3 si T4. Emotiile scad secretia TRH, TSH (caci aceste stari cresc rata metabolica si productia de caldura). T3 si T4 scad secretia de TSH a adenohipofizei ( feed-back) * Substantele antitiroidiene scad secretia de T3 si T4 (tiocianatii, propil-tiouracilul, iodurile anorganice in exces etc)

Bolile tiroidiene 1. HipertiroidsmulCauze: adenomul tiroidian, actiunea imunoglobulinelor tirostimulante-TSI (anticorpi rezultanti unui process autoimun; acestea se leaga de receptorii pentru TSH, mentinand activ sistemul AMPc timp indelungat). Simptome: agitatie crescuta,sudoratie, intoleranta la caldura, scaderea ponderala, diaree, fatigabilitate cu insomnia, tremor, exoftalmie. Tratament: tiroidectomie, tratament cu iod radioactiv (in caz de adenom). 2. HipotiroidismulCauze: proces autoimun (cu efect de distrugere si fibrozare a glandei), deficitul de iod in dieta, tiroidita. Simptome: fatigabilitate, somnolenta extrema, frecventa cardiac redusa, constipatie, gandire inceata, insuficienta functiilor de hranire a tesuturilorinasprirea tegumentelor, mixedem- acumularea de hialuronat si condroidin-sulfat in spatial extracelular, ateroscleroza boala coronariana etc Tratament: administrare de T3 * Cretinismul- hipotiroidism in perioada fetala sau copilarie.

IV.

HORMONII CORTICOSUPRARENALIENI

Glandele suprarenale- alcatuite din: -zona medulara- secreta catecolmine -zona corticala- secreta corticosteroizi Corticosteroizii: 1. mineralocorticoizi- efecte asupra eletrolitilor ( aldosteronul) 2. glucocorticoizi- influenteaza metabolismul glucidic, lipidic, proteic (aldosteronul) 3. androgeni, estrogenic

Sinteza si secretia hormonilor corticosuprarenalieni ( HC) Corticala prezinta 3 zone, independente in actiune:

1. glomerulara- contine aldosteron-sintaza sintetizeaza aldosteron. Secretie reglata de angiotensina-II si K+. 2. fasciculata- secreta cortisol, corticosteron, mici cantitati de androgeni si estrogenic. Secretie reglata de ACTH. 3. reticulata- secreta androgeni suprarenalieni, mici cantitati de estrogeni si glucocorticoizi. Secretie reglata prin ACTH. HC sunt derivati din colesterol Celulele corticale preiau colesterolul din LDL ( avand receptori membranari pentru acesta), il endociteaza (cu tot cu LDL), enzimele lizozomale elibereaza colesterolul; in mitocondrii: colesterol colesterol-desmolaza pregnenolona, etapa limitanta de viteza in procesul sintezei HC *ACTH creste numarul de receptori pentru colesterol, faciliteaza eliberarea lui din LDL si accelereaza etapa limitanta de viteza ( ultima o face si angiotensina-II). Pornind de la pregnenolona, toti HC vor fi sintetizati prin sisteme enzimatice mitocondriale sau ale RE. Transportul HC: cortizolul circula legat de proteine plasmatice- transcortina sau albumina preluat mai greu de tesuturi ( t1/2=75min). Aldosteronul- 60% legat, 40% liber t1/2=20min. HC sunt metabolizati in ficat HC sunt conjugate cu acid glucuronic sau sulfati. Hormonii conjugati sunt inerti, 25% se excreta prin bila, 75% patrund in circulatie si sunt filtrati la nivel renal. Aldosteronul Este principalul mineralocorticoid ( 90% din activitate) Efecte: Amplifica reabsorbtia tubulara ( in celulele principale ale tubilor colectori) a Na+ si secretia K+. efectul net al cresterii concentratiei de aldosteron este cresterea cantitatii de Na+ din lichidul extacelular si reducerea celei de K+. Scaderea concentratiei de aldosterone duce la pierderi urinare de Na+ (10-20 g/zi in cazul absentei aldosteronului) si conservarea K+ in lichidul extracelular. * Aceleasi efecte le are si in glandele salivare, sudoripare si intestin. Mecanismul actiunii Aldosteronul ( liposolubil) difuzeaza prin membrane celulelor epiteliale tubulare, se leaga de un receptor din citoplasma; complexul format patrunde in nucleu si induce transcriptia unor gene formarea de proteine implicate in transportul ionilor de Na+, K+, H+ ( proteine canal, enzime adjuvante ale ATP-azei Na+/K+ etc). Efectul actiunii aldosteronului apare dupa 45 min de la patrunderea in celula.

Excesul de aldosteron duce la: 1. Cresterea volumului extracelular, datorita reabsorbtiei implicite a apei 2. Creste tensiunea arteriala. Aceasta induce amplificarea secretiei renale de Na+ si apa ( natriureza si diureza de presiune). Astfe, in pofida excesulu de aldosteron, excretia de Na+ revine la valorile normale in scurt timp, fenomen numit de scapare a aldosteronului . Totusi, hipertensiunea arterial se mentine. 3. Hippopotasemie ( pana la 2 mEq/L) slabiciune musculara severa, cauzata de afectarea excitabilitatii electrice a membranelor fibrelor nervoase si musculare. 4. Alcaloza usoara ( aldosteronul stimuleaza antiportul Na+/H+ secretia de H+) Deficitul de aldosteron duce la: 1. Hiperpotasemie toxicitate cardiaca aritmii, reducerea contractilitatii insuficienta cardiaca. 2. Pierderea de Na+ si Cl-, scaderea volumului extracelular si sangvin soc circulator si deces ( in cateva zile dupa incetarea secretiei de aldosteron) 3. Incapacitatea de absorbtie a Na+, Cl- si apei la nivel intestinal diaree. Reglarea secretiei de aldosteron 1. Cresterea concentratiei K+ extracelular stimuleaza intens secretia 2. Amplificare activitatii sistemului renina-agiotensina ( ca urmare a scaderii debitului sangvin renal) stimuleaza secretia *Pentru secretie este necesar ACTH, insa acesta nu regleaza secretia. In absenta ACTH, secretia este semnificativ diminuata.

Cortizolul ( hidrocortizon) Cel mai important glucocorticoid ( 95% din activitate) Efecte: 1. In metabolismul glucidic - Stimuleaza gluconeogeneza ( GNG), inducand la nivel hepatic- transcriptia genelor responsabile de formarea enzimelor acestui process; totodata, mobilizeaza aa din din tesuturi substrat pentru enzimele GNG. - Reduce utilizarea glucozei de catre celule ( probabil prin inhibarea transformarii NADH+H+NAD+ +H2; NAD+ este necesar glicolizei; in acest caz, el e in cantitati foarte mici in celula glicoliza inhibata) Hiperglicemie. La concentratii crescute de cortisol, hiperglicemia e corelata cu rezistenta tesuturilor la insulin diabet suprarenalian. 2. In metabolismul proteic

Mobilizeaza aa din tesuturile extrahepatice ( prin inhibarea importului de aa in celula, inhibarea transcriptiei, in timp ce catabolismul protei continua). *De aceea, in cantitati mari, cortizolul duce la slabiciune musculara grava si la scaderea functiilor imunologice - Amplifica transportul aa in hepatocite; dispunand de atata substrat, acestea sintetizeaza cantitati mari de protein plasmatice - creste proteinemia 3. In metabolismul lipidic - Mobilizeaza AG din tesutul adipos si stimuleaza -oxidarea lor ( in pofida acestui fapt, exesul de cortizol induce obezitate in regiunea cervicala si toracica ceafa de bizon si facies lunata). 4. In rezistenta la stres Stresul de orice natura fizic sau psihic- determina cresterea secretiei de ACTH cresterea marcata a sintesei de cortizol ( in traumatisme, infectii, caldura/frig intens, imobilizare indelungata etc). Efectul benefic al cortizolului consta, probabil, in aprovizionarea structurilor lezate ( stresate) cu aa si glucoza ( in vederea repararilor celulare) 5. In rezistenta la inflamatii Cantitatile crescute de cortizol pot suprima procesul inflamator, prevenindu-l, sau inversand unele din efectele sale ( in cazul in care este deja initiat); accelereaza dezinflamarea prin - Stabilizarea membrane lizozomale nu mai sunt eliberate proteaze - Reducerea permeabilitatii capilarelor - Reducerea migrarii leucocitelor - Induce supresia sistemului imunitar ( reduce numarul de eozinofile si limfocite; actiunea prelungita duce la atrofia organelor limfoide) - Atenueaza reactia febrila ( reduce eliberarea interleukinei-1, substanta la care centrul termoreglator hipotalamic este foarte sensibil) De aceea, cortizolul este administrat pacientilor a caror inflamatie este un pericol in sine ( ex: in glomerulo-nefrita acuta, reumatism articular acut etc)

Mecanismul actiunii cortizolului Cortizolul difuzeaza prin membrana ( liposolubil), se leaga de un receptor citoplasmatic complexul format patrunde in nucleu si se leaga la elemente de raspuns pentru cortizol din ADN, induce transcriptia proteine a caror actiune in ansamblu duce la efectele enumerate mai sus. Reglarea secretiei de cortizol 1. Stimularea ACTH stimuleaza secretia de cortizol. Hipotalamusul secreta CRH ( factorul de eliberare a corticotropinei) care, prin sistemul port hipotalamo-hipofizar, ajunge la hipofiza si determina secretia ACTH. Actiunea ACTH asupra celulelor

corticalei suprarenale se manifesta prin activarea caii adenilat-ciclazei AMPc, care activeaza enzimele responsabile de sinteza hormonilor. *Stresul e un factor ce determina descarcarea unor imulsuri in hipotalamus, iar acesta elibereaza CRF. 2. Inhibarea Cortizolul inhiba in mod direct secretia de CRF si de ACTH reglare prin feedback negativ ( totusi, stimuli strsanti pot anula acest mecanism). *Secretia este crescuta dimineata si mai redusa seara.

Anomaliile secretiei corticosuprarenaliene 1. Hipocorticismul- boala Addison Cauze: proces autoimun, neoplazii, infectii ce distrug glanda ( tuberculoza) Simptome: deficit de aldosteron efectele inerente; deficit de cortizol slabiciune musculara, sensibilitate crescuta la stres; pigmenatia melanica a mucoaselor si tegumentelor ( la om, aldosteronul exercita efectele MSH) Tratament: administrare de mineralo- si glucocorticoizi ( sau analogi sintetici) 2. Hipercorticismul- sindromul Cushing Cauze: adenoame hipofizare sau suprarenaliene, anomalii ale hipotalamusului Simptome: mobilizarea lipidelor din membrele inferioare si depunerea lor in regiunea cervicala si toracica facies lunata si ceafa de bizon, hirsutism ( pilozitate facial excesiva), hiperglicemie. Efecte: reducerea proteinelor tisulare vergeturi purpurii, slabiciune musculara, imunosupresie si osteoporoza severa. Tratament: excizia tumorii, reducerea secretie ACTH ( cu medicamente), radioterapia, suprarenalectomia. 3. Hiperaldosteronismul primar- sindrom Conn Caracterizat prin episoade de paralizie.

V.

INSULINA SI GLUCAGONUL

Anatomia functionala a pancreasului Pancreasul e alcatuit din : Acini, secreta sucuri digestive Insule Langerhans, cu Celule , 25%, secreta glucagon Celule , 60%, secreta insulin

Celule , 10%, secreta somatostatina Celule PP, secreta polipeptid pancreatic

Insulina Este un hormon asociat excesului de enegie cand regimul alimentar e bogat in energie, se secreta multa insulin, care are rolul de a depozita energia sub forma de glicogen ( in aportul crescut de glucide) sau lipide ( aport de AG); promoveaza captarea aa de catre cellule. Structura si sinteza Proteina alcatuita din doua lanturi polipeptidice, unite prin punti -S-S-. Sintetizata de ribozomi sub forma de preproinsulina, scindata in RE proinsulina, clivata in aparatul Golgi insulina, secretata; circula libera ( nelegata) in sange, t 1/2=6 min. Dupa captarea de catre receptori, este scindata ( exceptand fragmentul legat de receptor) de catre insulinaza ( predominant in ficat, mai putin in alte tesuturi). Activarea receptorilor Receptor format din doua subunitati ( pe fata externa) si doua ( in structura membranei). Legarea insulinei la autofosforilarea activarea unei tirozin-kinaze associate, care fosforileaza multe enzime intracelulare, in special IRS ( substratul receptorului insulinic, exista mai multe tipuri de IRS). Consecinte: 1. Creste capacitatea majoritatii celulelor organismului ( mai putin neuronii) de a capta glucoza ( prin inserarea in membrane a unor transportori pentru glucoza). 2. Creste permeabilitaeta membrane pentru aa, K+, fosfat internalizarea lor. 3. Se modifica rata transcriptiei noi proteine (canal, si nu numai). Efectele asupra metabolismului glucidic 1. Stimuleaza captarea glucozei in muschi ( putin permeabili la glucoza, exceptand perioadele de efort); acestia utilizeaza, in principiu, AG. In hiperglicemie ( postprandiala), insulin induce captarea glucozei, care poate fi utilizata direct sau depozitata sub forma de glicogen ( care va constitui o sursa de glucoza in perioadele de consum energetic intens). 2. Stimuleaza captarea intrahepatica a glucozei si utilizarea ei glicogen - Inactiveaza fosforilaza hepatica ( deci glicogenoliza) - Activeaza glucokinaza ( glucoza fosforilata nu poate parasi celula) - Activeaza glicogen sintaza In lipsa insulinei ( in hipoglicemie) se produc efectele inverse

Activarea fosforilazei glicogenoliza glucoza-6-P Activarea glucozo-6-fosfatazei glucoza, care patrunde in circulatie Corectarea si controlul hipoglicemiei. 3. Stimuleaza conversia excesului de glucoza in AG 4. Inhiba gluconeogeneza ( ce are loc in ficat) *Celulele cerebrale sunt permeabile la glucoza, independent de insulin. In caz de hipoglicemie severa apare socul hipoglicemic iritabilitate nervoasa, lesin, convulsii, coma, deces. Efectele asupra metabolismului lipidic 1. Stimuleaza sinteza (a) si depozitarea (b) lipidelor a. Stimuleaza transportul glucozei in hepatocite. Excesul- ce nu poate fi transformat in glicogen- se transforma in acetil-CoA sinteza de AG; in plus, concentratia crescuta de glucoza duce la formarea in exces a citratului, care activeaza enzima acetil-CoA carboxilaza, responsabila de prima etapa a sintezei de acizi grasi. AG+glicerol trigliceride, eliberate in sange si inglobate in LDL/VLDL. b. -Activeaza lipoprotein-lipaza din capilarele tesutului adipos AG sunt eliberati, astfel incat pot patrunde in adipocite. -Inhiba lipazele din interiorul adipocitelor trigliceridele nu sunt hidrolizate AG nu pot patrunde in circulatie. -Creste transportul glucozei in adipocite ( glucoza glicoliza glicerol-fosfat, transformat in glicerol. Glicerol+AG trigliceride; deci glucoza furnizeaza un substrat al sintezei trigliceridelor in adipocite). Deficitul de insulina duce la amplificarea accentuata a utilizarii lipidelor, datorita activarii lipazei adipocitare ( inhibata de insulina). Astfel, creste considerabil concentratia sangvina de AG. Acestia sunt preluati, in parte, de ficat si utilizati in: Sinteza de fosfolipide si cholesterol cresterea lipemiei/colesterolemiei dezvoltarea aterosclerozei. -oxidare ( intensa, datorita cantitatii mari de substrat) concentratii mari de acetil-CoA. O parte din Ac-CoA se transforma in acetoacetil (corp cetonic), eliberat in sange cetoza ( cetonemie severa), acidoza.

Efectul asupra metabolismului proteic Stimuleaza sinteza si depozitarea proteinelor prin: stimularea transportului aa in cellule accelerarea translatiei ( in absenta insulinei, ribozomii sunt inactivi) inhibarea catabolismului proteic inhibarea GNG ( deci crutarea de aa, principalul substrat al acestui proces)

Lipsa insulinei induce depletia proteica, cresterea cantitatii plasmatice de aa si cresterea excretiei de uree (catabolit proteic) . *Insulina si STH interactioneaza sinergic pentru promovarea cresterii.

Mecanismul secretiei de insulina Creste glicemia glucoza transportata in celule glucokinaza glucoza-6-PATP, care inhiba canalele de K+ ATP-sensibile; canalele se inchid depolarizare deschiderea canalelor de Ca2+ voltaj-dependente creste concentratia Ca2+ intracelular fuziunea veziculelor ( ce contin insulina) cu membrana exocitoza insulinei. *Exista si alti factori care, inducand depolarizarea, determina secretia de insulina. Reglarea secretiei 1. Glicemia Creste glicemia creste brusc secretia de insulina glucoza captata de tesuturi scade glicemia scade ( foarte rapid) secretia de insulina. 2. AA Individual- efect minor de stimulare; impreuna cu glucoza- stimuleaza puternic. 3. Hormonii gastrointestinali Ingestie de alimente secretia de hormoni g-i, care stimuleaza secretia cresterea anticipata a insulinemiei; impreuna cu glucoza, stimuleaza puternic. 4. Hormoni Glucagonul, STH, cortizolul, estrogenii, progesteronul stimuleaza secretia utilizarea acestor hormoni in tratament ( doze mari) poate duce la aparitia diabetului zaharat ( hipersecretia celulelor hipersolicitarea lor- induce atrofia lor). 5. Parasimpaticul amplifica secretia Importanta insulinei in alternanta intre metabolismul glucidic/lipidic Glicemie scazuta putina insulin utilizarea lipidelor pentru obtinerea energiei, economisirea glucozei. Glicemie crescuta multa insulina utilizarea glucozei pentru obtinerea energiei, depozitarea lipidelor. Acest mecanism de alternanta e controlat, in plus, de catre: STH si cortizol, in hipoglicemie, determinand utilizarea lipidelor. *Epinefrina determina cresterea concentratiei glucozei (necesara sistemului nervos vegetativ in perioadele de stres), dar si a AG.

Glucagonul Polipeptid secretat de celulele , hiperglicemiant prin: 1. Inducerea glicogenolizei Activeaza calea adenilat-ciclazei in hepatocite AMPc activarea proteinkinazei A activarea fosforilazei b, ce transforma fosforilaza b in fosforilaza a, care scindeaza glicogenul glucoza-1-P glucoza, eliberata in sange hiperglicemie. 2. Amplificarea gluconeogenezei, prin captarea aa in hepatocyte *In plus, are effect hiperlipemiant ( mobilizeaza AG) Reglarea secretiei 1. Glicemia- creste glicemia scade secretia scade glicemia creste secretia 2. AA- concentratii cestute de aa creste secretia ( glucagonul va determina transformarea aa in glucoza) 3. Efortul fizic creste secretia

Somatostatina inhiba secretia de glucagon si insulin Polipeptid secretat de celulele , atunci cand creste concentratia glucozei, aa, AG ( in urma ingestiei de alimente). Efecte: 1. Inhiba secretia de glucagon si insulina 2. Reduce motilitatea stomacului/intestinului/colecistului 3. Reduce procesele de secretie/absorbtie la nivel gastrointestinal Prelungirea perioadei de asimilatie a substantelor nutritive, incetinirea utilizarii lor de catre tesuturi, prevenind epuizarea lor rapida. Diabetul zaharat Sindrom caracterizat prin afectarea metabolismului glucidic, lipidic si proteic pe fond de deficit de insulina sau de insulinorezistenta. 1. Diabetul de tip I ( insulinodependent) Cauzat de leziunile celulelor ( infectii virale, boli autoimune, predispozitie ge netica). Se instaleaza, in general, in jurul varstei de 14 ani ( se mai numeste diabet zaharat juvenil). Glicemia poate creste la 300-1200 mg/dL ( implicit apare glicozuria, la orice valori mai mari de pragul de 180 mg/dL). Cresterea glicemiei determina deshidratarea organismului, glucoza extracelulara atragand osmotic apa din celule. Concomitent, este diminuata absorbtia tubulara a apei

 diureza osmotica. Efectul global este poliuria, deshidratarea generala a organismului si setea permanenta simptome clasice ale diabetului zaharat. Hiperglicemia cronica determina leziuni tisulare, avand ca rezultat: - Cresterea riscului de accident coronarian, accident vascular cerebral - Afectiuni renale, retinopatie, orbire, ischemie, gangrena a membrelor - Neuropatie periferica, disfunctii ale sistemului nervos autonomy - Hipertensiune arterial, ateroscleroza. Creste intensitatea utilizarii lipidelor cresterea severa a ce tonemiei (expirul are miros de acetona) aci-doza severa coma diabetica ( intervin, insa, mecanisme de compensare a acidozei- hiperventilatia si retentia renala a ionilor de HCO3-). Surplusul de lipide conditioneaza cresterea colesterolemiei ateroscleroza. Se amplifica utilizarea proteinelor depletie, corelata cu astenie si polifagie. 2. Diabetul de tip II ( noninsulinodependent) Cel mai des intalnit ( peste 90% din pacienti), debuteaza, de obicei, dupa varsta de 30 de ani ( diabet cu debut la varsta adulta). Caracterizat prin rezistenta tesuturilor la actiunea insulinei.cel mai important factor de risc ( care induce insulinorezistenta) este obezitatea ( se presupune ca excesul de AG altereaza sistemul de semnalizare celulara a insulinei); alti factori ce determina insulin-rezistenta sunt: hipersecretia de cortizol, de STH, androgeni (sindromul ovarelor polichistice,cauze genetice). In prima faza, e caracterizat prin hiperinsulinemie ( pe fond de hiperglicemie). In faza secunda, insulinemia scade (celulele se atrofiaza). Diagnosticul diabetului: 1. Glicozuria- absenta in mod normal 2. Glicemia a jeun- normal: 80-90 mg/dL; valori peste 110 mg/dL indica diabet zaharat sau insulinorezistenta marcata. 3. Testul de toleranta la glucoza ingestia ( a jeun) a 1g glucoza/kg corp. Normal: glicemia creste la 120-140 mg/dL, apoi revine la in aproximativ 2 ore. Diabet: glicemie peste 140 mg/dL,revine in 4-6 ore, nu scade sub nivelul initial. 4. Insulinemia in diagnostic diferential ( tip I- foarte mica/nedetectabila; tip II- hiperinsulinemie) 5. Respiratia cu miros de acetone ( corpii cetonici fiind volatili). Insulinomul Cauzat de adenomul celulelor Langerhans cantitati mari de insulin hipoglicemie; apare socul insulinic creste excitabilitatea SNC nervozitate extrema, tremor generalizat, transpiratii; la glicemii de 20-50 mg/dL apar convulsii si se instaleaza coma (pentru tratament- glucoza intravenos; altfel, leziunile nervoase sunt ireversibile).

VI.

PARATHORMONUL, CALCITONINA, VITAMIN D

Concentratia Ca extracelular este determinata de raportul intre absorbtia intestinala si excretia renala a Ca, precum si de captarea/eliberarea Ca in/din oase, procese reglate de PTH, calcitonina si vitamina D. homeostaza Ca e strans asociata cu cea a fosfatului. Principiile reglarii concentratiei Ca si fosfatului Ca Din cantitatea totala de Ca, 1% se afla in celule, 0,1% in lichidul extracelular,restul -in oase. Calciul plasmatic este : 41% legat de proteine, 9% legat de anioni, 50% liber ( ionizat)- in concentratie de 2,4 mEq/L, aceasta fiind forma activa a calciului.

Hipocalcemia induce hiperexcitabilitatea SN si tetanie ( hipocalcemie creste permeabilitatea membranei pentru Na+ depolarizare facilitata descarcari spontane contractie musculara ( tetanica) sau convulsii. Hipercalcemia deprima SN si activitatea musculara,se reduce intervalul Q-T al EKG etc Fosfatul: 85% in oase, 14-15% in celule, sub 1% in lichidul extracelular. Se gaseste sub forma de HPO42- si H2PO4-. La pH acid, H+ + HPO42- H2PO4Sistem de tampon + 2La pH bazic, H2PO4 H + HPO4 acido-bazic Absorbtia si excretia de Ca si fosfat Absorbtia intestinala a Ca este dificila, vitamina D o stimuleaza ( din aportul zilnic de 1000 mg, 100 se absorb, restul se excreta). Fosfatul se absoarbe integral. Excretia renala :

Ca e filtrat prin glomeruli; 90% e absorbit in tubii proximali; reabsorbtia restului de 10% e selectiva ( calcemie scazuta reabsorbtie integral, calcemie crecuta excretie marcata). Fosfatul e filtrat glomerular; in hipofosfatemie e reabsorbit integral; in caz de exces, excretia renala e direct proportional cu fosfatemia.

Osul- relatia cu Ca si fosfatul Alcatuirea osului Matrice organica a. 90-95% colagen rezistenta la forte de tensiune b. Substanta fundamentala- lichid extracellular, proteoglicani Saruri de Ca si fosfat ( hidroxiapatita Ca10(PO43-)6(OH)2 ). *Aceste saruri pot conjuga si alte metale, astfel incat metalele grele si cele radioactive se pot acumula in os, putand duce la aparitia cancerului osos.

Datorita arhitecturii osoase ( modului de dispunere a cristalelor de hidroxiapatita adiacent fibrelor de colagen), osul prezinta o deosebita rezistenta, atat la tractiune ( datorita colagenului), cat si la comprimare ( datorita cristalelor, solide, incomprimabile). Mecanismul mineralizarii osoase La inceput, osteoblastele secreta monomeri de collagen si substanta fundamentala. Monomerii polimerizeazafibre de colagen. Rezulta un tesut cartilaginos numit osteoid ( osteoblastele inglobate in acest tesut devin inactive- osteocite), in care incep sa precipite saruri, dispunandu-se in jurul fibrelor de colagen. Aceste saruri au o organizare amorfa, insa - in timp se reorganizeaza, luand forma cristalina ( totusi, o parte raman in stare amorfa, putand fi mobilizate din os in caz de necesitate de Ca). *Sarurile de Ca nu precipita si in alte tesuturi, datorita unor inhibitori (pirofosfatul). In conditii patologice, acestea se pot depune in peretii arteriali ( arterioscleroza), in tesuturile degenerate sau in trombi sangvini vechi. Schimbul de Ca intre os si lichidul extracelular O parte din calciul osos este disponibil pentru schimburi ( 1% din Ca total, adica cel din sarurile amorfe); la fel,excesul de Ca al organismului se poate depozita in os capacitatea de reglare a calcemiei. Remodelarea osoasa- formarea si resorbtia

Osteoblastele sunt responsabile de formarea de os nou. Resorbtia osului se datoreaza osteoclastelor- fagocite multinucleate ( derivate din monocite). Osteoclastele emit prelungiri care secreta : Enzime proteolitice ( din lizozomi) dizolvarea matricei organice Acizi ( lactic, citric) solubilizarea sarurilor osoase.

Matricea si sarurile dizolvate sunt fagocitate de osteoblaste si eliberate in sange. Prin activitatea lor, osteoblastele sapa tuneluri in os ( 1mm diametru, cativa milimetri lungime), apoi dispar. Tunelul format este invadat de osteoblaste, astfel depunandu-se os nou sub forma de cercuri concentrice (lamele). Depunerea inceteaza atunci cand osul nou incepe sa afecteze vasele ce iriga zona ramane un canal central ce contine aceste vase- canal haversian. Ansamblul canal haversian si tesutul osos nou din jurul lui se numeste osteom. Importanta remodelarii consta in: Ajustarea rezistentei osoase ( la presiuni mari, osul se ingroasa, si invers) Remodelarea formei osului ( in concordanta cu solicitarea) Pastrarea rezistentei osului ( osul vechi este, relativ, mai fragil)

Rata formarii si resorbtiei osoase este egala, exceptand perioada de crester si cea de convalescenta consecutiva fracturii osoase, cand se maximizeaza activitatea tuturor osteoblastelor (in plus, din celule stem osteoprogenitoare se formeaza noi osteoblaste), astfel incat in, in scurt timp, intre cele doua capete din fractura se formeaza o masa de tesut osteoblastic si matrice organica noua, tesut numit calus osos. *Sudarea capetelor e grabita prin suprasolicitare mecanica.

Vitamina D Familie de substante sterolice, cea mai importanta fiind D3 Metabolismul D3 7-dehidrocolesterol ( substanta din piele) raze UV D3 (colecalciferol) (1) 25-hidroxicolecalciferol (2) 1,25-dihidroxi-D3 ( forma cea mai activa a D3)- stimuleaza absorbtia intestinala a Ca. Datorita mecanismului de feed-back in reactia 1 ( desfasurata in ficat), este prevenita metabolizarea excesiva a D3, astfel incat aceasta se poate depozita in ficat. Reactia 2 se desfasoara in tubii proximali ai rinichilor ( in absenta lor, efectele vitaminei D dispar), in prezenta PTH. Excesul de Ca inhiba secretia PTH reactia 2 inhibata, si invers. Efectele vitaminei D

1. Stimuleaza absortia intestinala a Ca prin: a. Stimularea formarii proteinei de legare a Ca in celulele epiteliului intestinal facilitarea transportului Ca din lumen in celula. b. Stimularea fosfatazei alkaline si a unei ATP-aze Ca-dependente ( la ce bun? nu se stie). 2. Stimuleaza absorbtia intestinala a fosfatului 3. Reduce excretia renala a Ca si fosfatului 4. Asupra osului: a. In cantitati mari stimuleaza resorbtia osoasa b. In cantitati moderate stimuleaza mineralizarea osoasa. PTH Hormon polipeptidic hipercalcemiant, sintetizat in celulele principale ale glandelor parotide ( situate posterior de tiroida, in numar de 4). Sintetizat de ribozomi- preprohormon in RE transformat in prohormon in aparatul Golgi clivat si transformat in hormon inglobat in vezicule. Efecte 1. Stimuleaza mobilizarea Ca si fosfatului din oase prin - Efectul imediat-osteoliza. Membranele osteoblastelor si osteocitelor prezinta receptori pentru PTH; legandu-se, PTH activeaza pompa de Ca2+, inducand eliberarea rapida a Ca si fosfatului din sarurile amorfe vecine celulelor. - Efectul intarziat-activarea osteoclastelor. Acestea nu au receptori pentru PTH, totusi primesc un semnal de la osteocite ( ce leaga PTH), care activeaza imediat osteoclastele ( acestea proliferandu-se, totodata). Rezultatul este devorarea osului si eliberarea continutului sau in sange. 2. Reduce excretia renala a Ca, o amplifica pe cea a fosfatului - Creste absorbtia Ca2+ in tubii distali ( creste si absorbtia Mg2+ si H+) - Reduce reabsorbtia fosfatului ( si a Na+, K+, aa). 3. Stimuleaza absorbtia intestinala de Ca si fosfat ( indirect, prin stimularea sintezei 1,25-(OH)2-D3 in rinichi). Mecanismul actiunii PTH Legarea PTH de receptorul sau initiaza calea adenilat-ciclazei AMPc, care determina, in final, cresterea secretiei de acizi si enzime de catre osteoclaste, precum si activarea sintezei 1,25-(OH)2-D3. Reglarea secretiei PTH Scade concentratia Ca extracelular creste secretia de PTH creste concentratia Ca extracelular scade secretia PTH.

Calcitonina Hormon peptidic hipocalcemiant, secretat de celulele parafoliculare ale tiroidei. Efect: scade calcemia prin: -Reducerea activitatii/diviziunilor osteoclastelor si a efectului osteolitic. -La nivel renal, are efecte opuse PTH. *Are un efect slab la adult; la copil, efectul e mult mai pronuntat. Reglarea secretiei: se secreta consecutiv cresterii calcemiei. Reglarea calcemiei-rezumat In cazul variatiilor calcemiei, prima linie de aparare o constituie eliberarea/depunerea Ca din/in sarurile amorfe ale osului. A doua linie de aparare sunt mecanismele hormonale. Fiziopatologia afectiunilor osoase si a celor induse de anomalii ale PTH si D3 1. Hipoparatiroidismul In deficitul de PTH, osteoclastele devin aproape inactive mobilizare a Ca foarte redusa poate aparea hipocalcemia. Apare tetania. Muschii laringieni prezinta sensibilitate la spasmele tetanice ( ce produc obstructia cailor respiratorii, principal cauza de deces in tetanie). Tratament: administrarea PTH,Ca si vit D. 2. Hiperparatiroidismul - Primar, tumora a paratiroidelor. Se ativeaza osteoclastele demineralizare extinsa cavitati osoase mari, pline cu osteoclaste (osteita fibroasa chistica). Se produc foarte usor fracture osoase. Calcemia creste fulminant toate e fectele hipercalcemiei. Apar calcificari metastatice ( se depune Ca in alveole pulmonare, tubi renali calculi, in peretii arteriali deces in cateva zile). - Secundar, compensator hipocalcemiei. 3. Rahitismul-deficitul de vitamina D In special la copil ( apare mai ales primavara). In lipsa de D, PTH incearca sa previna hipocalcemia, induce mobilizarea masiva a Ca din os resorbtie osoasa severa si fragilizarea osului. 4. Osteomalacie- rahitismului adultului Apare in deficitul de D, mai ales in steatoree ( incapacitate de absorbtie a lipidelor, D fiind liposolubila) excretia prin fecale a D si Ca 5. Osteoporoza- reducerea matricei osoase Scade activitatea osteoblastelor de producer a osteoidului, din cauza : - Inactivitatii individului ( lipsa solicitarii mecanice) - Lipsa vitaminei C - Malnutritie ( lipsa de proteine pentru a sintetiza matricea).