Transmiterea caracterelor monogenice

Legile lui Mendel

Termeni utilizai n genetic

Gen Segment de ADN ce codific un peptid sau o molecul de ARN Poziia unei gene pe cromozom = locus (pl. loci) Alele Forma alternativ a unei gene Ocup acelai locus pe cromozomii omologi i codific acelai caracter.

Cromozomi omologi

locus alel

 Caracter Dominant : o singur alel este necesar pt apariia fenotipului

Caracter Recesiv : ambele alele sunt necesare pt apariia fenotipului (homozogot pt alele recesiv)

Termeni utilizai n genetic

Caractere recesive nu sunt exprimate n stare heterozigot; pentru expresie sunt necesare ambele alele (aa) Caractere dominante sunt exprimate att n stare heterozigot (Aa) ct i n stare homozigot (AA)

Termeni utilizai
Alel: Forma alternativ a unei gene care poate fi recunoscut prin efectele fenotipice alternative sau prin diferene moleculare; fiecare individ motenete 2 alele de la cei 2 parentali. Alel dominant: alel a crui fenotip poate fi detectabil cnd se afl ntr-o singur copie. Alel recesiv: alel a crui fenotip poate fi detectat doar n stare homozigot sau hemizigot Heterozogot: prezena a 2 variante alelice pe cei 2 loci ai cromozomilor omologi. Homozigot: prezena a 2 alele identice pe cei 2 cromozomi omologi. Genotip: constituia genetic a unui individ; tipul de alele prezente pe un locus. Fenotip: totalitatea caracterelor ce caracterizeaz un organism.

Moduri de transmitere a caracterelor monogenice

Se stabilete prin urmrirea transmiterii unui caracter n succesiunea generaiilor Caractere autosomale dominante/recesive Caractere X-linkate dominante/recesive Simboluri pt fiecare tip Alel dominant allele majuscul A Alel recesiv liter mic a.

Gregor Mendel
(1822-1884)

A enunat legile care stau la baza analizei transmiterii trsturilor monogenice

copyright cmassengale 8

Gregor Mendel
Clugr austriac care, dorind s neleag modul de transmitere a caracterelor de la prini la descendeni a efectuat experimente de hibridizare folosind plante. A enunat n 1860 legile ereditii care au pus bazele geneticii ca tiin. Pentru a explica rezultatele obinute a formulat 4 ipoteze n ceea ce privete monohibridarea: 1 .Exist forme alternative ale genelor (alele) 2. Pentru fiecare caracter fiecare organism posed 2 alele. 3. La nivelul gameilor segreg o singur alel. 4. Alelele pot fi dominante sau recesive

Dominant

Recessive

Dominant

Recessive

Pod shape Flower color Purple White

Inflated

Constricted

Pod Color

Green

Yellow

Flower position

Axial

Terminal

Seed color

Yellow

Green Stem length Tall

Dwarf

Seed shape

Round

Wrinkled

Figure 9.7

n experimentele de hibridizare a urmrit caractere monogenice pe parcursul a 3 generaii: n generaia parental (P) a ncruciat 2 organisme care difer printr-un singur caracter (monohibridare): AAx aa

Prima lege Mendel:

n generaia urmtoare (F1) care rezult din ncruciarea a 2 organisme care difer printr-un singur caracter, toi hibrizii sunt identici (Aa) i se exprim caracterul dominant. 2) A ncruciat indivizii din generaia F1.

Legea a II -a Mendel: legea segregrii caracterelor n generaia F2

n generaia F2 apar n procente bine definite indivizi identici cu cei din generaia F1 dar i indivizi identici cu cei din generaia parental (P)

Principiul segregrii caracterelor n generaia F2

Ca i cromozomii omologi exist cte 2 copii pentru fiecare gen; n timpul formrii gameilor cele 2 alele separ (segreg) a.. fiecare gamet va purta doar o copie a respectivei gene; n momentul fertilizrii este restabilit nr.diploid de cromozomi i, respectiv zigotul va prezenta 2 copii ale genei (2 alele).

Monohibridare
ncruciare ntre 2 organisme care difer printr-un singur caracter

P Generation (true-breeding parents) Purple flowers F1 Generation White flowers All plants have purple flowers

Fertilization among F1 plants (F1 F1)

F2 Generation
3/

of plants have purple flowers

4

1/

of plants have white flowers

4

(a) Mendels crosses tracking one characteristic (flower color)

Figure 9.8a

Constituia genetic

Monohybrid Cross

Dac cele 2 alele sunt codominante: situaia antigenelor eritrocitare M i N codificate de alelele codominante M/N MM X NN Generatia F1: MN In generatia F2: (MM/MN/NN) Raport fenotipic de 1:2;1 Raport genotipic 1:2:1
M M

N
MN

MM

MN

b NN

Dihibridare
ncruciri ntre organisme care difer prin 2 caractere Genele care codific aceste caractere sunt situate pe cromozomi diferii care segreg independent la nivelul gameilor Legea 3 a lui Mendel (principiul segregrii independente a caracterelor): Ereditatea primului caracter nu influeneaz ereditatea celui de-al doilea caracter.

Dihibridare
P: BBTT x bbtt: gameii sunt BT i respectiv bt n generaia F1 toi indivizii sunt BbTt Hibridizarea ntre 2 indivizi din generaia F1: BbTt x BbTt Fiecare gamet primete cte o alel din fiecare locus. (BT/Bt/bT/bt). Fiecare descendent va avea 4 alele n cei 2 loci genetici (ex: BbTt). Numrul combinaiilor posibile = 9. Raportul fenotipurilor este 9:3:3:1

BbTt x BbTt
BT BT Bt BBTt bT BbTT bt BbTt

BBTT
BBTt
BbTT BbTt

Bt
bT bt

BBtt
BbTt Bbtt

BbTt

Bbtt
bbTt bbtt

bbTT
bbTt

Trihibridare: ncruciare ntre 2 organisme care difer prin 3 caractere

Trihibridare: raportul ntre fenotipuri

27:9:9:9:3:3:3:1

Principii ale trsturilor monogenice

Relaia dominan/recesivitate O alel poate masca efectul aletei alele 2. Principiul segregrii Cele 2 alele ce codific un caracter segreg n momentul formrii gameilor 3. Principiul segregrii independente n cazul a 2 caractere diferite, genele care codific aceste caractere segreg independent la nivelul gameilor 1.

ncurbarea marginilor limbii

Inseria lobului urechii

Poziia policelui

Afeciuni monogenice
Sunt rezultatul unei mutaii ntr-o gen particular 1994 - 6678 caractere monogenice
6178 - autozomale 412 cromozomii sexuali

Tipuri de transmitere

AFECIUNI MONOGENICE
Autozomal Dominante (A.D.) Autozomal Recessive (A.R) X-linkate Recesive (XL-R) - Dominante (XL-D) Mitocondriale

Incidena afeciunilor monogenice

Dei fiecare n parte are o inciden n populaie, constituie colectiv o problem major de sntate public. ~ 5 - 8 % din internrile n spitalele de pediatrie i ~1 % din internrile n spital la vrsta adult. 9 % din decesele <18 ani sunt determinate de boli monogenice. ~1- 2 % din populaie prezint o boal monogenic. Majoritatea au debutul clinic n copilrie; Sperana de via este redus n cazul a 60% din afeciuni; Se estimeaz c fiecare individ este purttor a 1-5 gene recesive

Transmiterea Autosomal Dominant

Peste 3700 caractere i boli AD Majoritatea apar prin cstoria unui individ afectat, heterozigot cu un individ normal. Majoritatea sunt afeciuni foarte rare n populaie; chiar i n cazul celor mai frecvente, frecvena mutaiei genice n populaie este de 0,001.

TRANSMITEREA AUTOZOMAL DOMINANT

Risc de transmitere de ctre o persoan afectat = 50%
An x nn An (50%); nn (50%)
An x An AA (25%); An (50%); nn (25%) AA x nn An (100%) AA x An AA (50%); An (50%)

Risc de transitere de ctre o persoan neafectat = 0% (teoretic)

nn x nn nn (100%)

Ambele sexe sunt afectate n mod egal.

Transmiterea A.D.
Afeciunea apare n fiecare generaie Afectarea egal a celor 2 sexe Riscul de transmitere la descendeni este de 50% pentru fiecare sarcin. 2 genitori afectai dar heterozigoi (Aa) pot avea i descendeni normali (aa).

Alele letale dominante

Au o frecven mai mic dect a celor letale autozomal recesive deoarece:
Indivizii heterozigoi afectai mor nainte de a ajunge la vrsta reproducerii sau nu supravieuiesc; Scap eliminrii doar n cazul n care decesul apare dup vrsta reproducerii ex: Boala Huntington

Afeciuni dominante
Acondroplazia este o form de piticism; Polidactilia se transmite uneori A.D.

Figure 9.17

Afeciuni autosomal dominante

Neurofibromatoza Tumori benigne mici, formate n special din cel. nervoase prezente sub piele sau n diferite esuturi.

Fenotipul variaz de la forme moderate severe; uneori afectare neurologic; afeciunea prezint expresivitate variabil.
Gena e situat pe cromozomul 17.

Expresivitate variabil: Neurofibromatoza

Pete caf au lait tumori

Boala Huntington
Indivizii cu boala Huntington prezint degenerare neuronal progresiv; Degradarea funciilor cognitive, micri neregulate. Gena e situat pe cromozomul 4. Fenotipul n general devine manifest dup 30 ani. Proteina codificat, huntingtina conine un numr mare de reziduuri glutamice comparativ cu proteina normal.

Acondroplazia
Inciden 1: 25.000 indivizi; Extremitatea cefalic i trunchiul se dezvolt normal; membrele superioare/inferioare sunt scurte. Doar heterozigoii prezint afeciunea. Homozigoii nu suprevieuiesc. Riscul de transmitere la descendeni a mutaiei este de 50%.

Transmiterea autosomal recesiv

Riscul de transmitere la descendeni

Risc de 25% de a avea descendeni afectai dac ambii genitori sunt heterozigoi
Na X Na NN; Na; Na; aa 25% 50% 25%

Risc sczut pt descendenii unui individ afectat.

NN x aa Na(100%)

Alte posibiliti de combinaii a parentalilor:

NN x Na NN (50%); Na (50%); aa x Na Na(50%); aa(50%).

Transmiterea Autosomal Recesiv

Indivizii afectai sunt homozigoi pt. mutaia genic; Heterozigoii sunt clinic neafectai dar transmit mutaia genic Dac un copil este afectat, ambii parentali sunt cel puin heterozigoi pt mutaia genic Dac ambii parentali sunt heterozogoi, 25% din descendeni sunt afectai, homozigoi pentru mutaia genic, 50% sunt heterozigoi, clinic normali i 25% sunt homozigoi pentru alela normal.

Transmiterea AR
Ambele sexe sunt n mod egal afectate Riscul de recuren pentru fiecare sarcin este de 25% dac ambii prini sunt heterozigoi; Afeciunea apare frecvent n urma cstoriilor consangvine.

Siclemia
Afeciune A.R. caracterizat prin modificarea formei eritrocitului din disc biconcav n eritrocit cu form de secer ce traverseaz cu dificultate vasele de calibru mic; agregarea eritrocitelor n aceste vase determin obstrucia lor i crize dureroase.

What Works for Peas Also Works for Humans

Albinismul

An albino woman

Afeciuni autozomal recesive - Heterozigoii (Na) sunt neafectai deoarece o singur copie a genei este suficient. - Heterozigoii sunt numii purttori. Ei transmit alela recesiv descendenilor. - Doar homozigoii (aa) sunt afectai; - Cstoriile consangvine cresc incidena bolii. - Afeciunea apare n mod egal la ambele sexe. -Fibroza chistic - Boala Tay-Sachs -Fenilcetonuria - Siclemia

Fibroza chistic
Fibroza chistic este cea mai comun afeciune genetic letal la caucazieni. Deficitul unui reglator al conductanei transmembranare pentru canalele de clor. Reducerea concomitent a transportului apei duce la secreia unui mucus gros ce se acumuleaz n arborele respirator i ductele pancreatice; interfer cu respiraia, digestia i funcia hepatic susceptibilitate la pneumonii i alte infecii.

Fibroza chistic
cea mai frecvent afeciune monogenic letal n SUA cauzat de mutaii n gena CFTR care intervine n transportul transmembranar al Cl-; secreia unui mucus foarte dens (afectarea consecutiv a transportului apei).

F508

Fenilcetonuria (PKU)
Indivizii cu fenilcetonurie sunt lipsii de o enzim necesar metabolismului fenilalaninei; Locusul genic e pe cromozomul 12. Exist teste de screening al n.n. prin determinarea fenilalaninei n urin. Neinstituirea unei diete restrictive n fenilalanin din primii ani de via leziuni cerebrale ireversibile i retard mental sever.

Genele sex-linkate
Genele de pe cromozomul X se numesc X-linkate; mutaiile n aceste gene se exprim fenotipic mai frecvent la sexul . Mutaiile n genele situate pe cz. X nu se transmit tat fiu. XaY x XX XaX; XY (fete purttoare i biei neafectai).

Transmiterea X-linkat recesiv

Transmiterea X-linkat recesiv

XaX + XY XaX; XX; XaY; XY

50% risc de a avea un biat afectat 50% risc de a avea o fat purttoare
XaX +XaY XaXa (25%); XaY (25%); XaX (25%); XY (25%).

Transmitea X-linkat recesiv

Toate descendentele unui tat afectat vor fi purttoare
XX + XaY XaX; XY Afeciunea nu se transmite de la tat la fiu XaX +XY XaX; XX; XaY; XY

Caracteristici ale transmiterii X-linkate recesive

Caracterele X-linkate recesive sunt mult mai frecvente la sexul masculin (hemizigoi). O femeie va exprima un caracter X-linkat recesiv doar n stare homozigot. Caracteristici:
a. Un tat afectat va transmite mutaia genic la toate fiicele sale (obligatoriu heterozigote) dar nu i fiilor si.
b. Alela nu se transmite din tat n fiu. c. Toi fii unei mame afectate (homozigot recesiv) vor exprima alela recesiv d. Dac o femeie este purttoare, 1/2 din fii si vor exprima mutaia genic; 1/2 din fiice vor fi purttoare i1/2 vor fi normale.

Afeciuni X-linkate recesive: distrofia muscular Duchenne/ Becker, daltonismul, hemofilia, deficiena de G6PDH.

Transmiterea X-linkat Exemple de afeciuni

Distrofia muscular Duchenne
/Becker

Hemofilia (A i B) Sindromul X fragil (retard mental )

Deficiena imun X-linkat

Daltonismul

Daltonismul
La nivelul retinei exist 3 tipuri de receptori pt. lungimile de und corespunztoare culorilor albastru, verde i rou. Fiecare receptor este codificat de o gen; acestea sunt situate pe cromozomul X n cazul receptorilor pt.culorile verde i albastru. Daltonismul apare n general doar la sexul masculin; femeile heterozigote pentru una sau ambele mutaii genice au o vedere normal.

Daltonismul
50% din descendenii a unei femei heterozigote vor avea daltonism. Dac tatl prezint daltonism toate descendentele sale vor fi heterozigote dar neafectate.

Hemofilia n familiile regale din Europa

Hemofilia este o afeciune X-linkat determinat de un deficit al factorilor de cuagulare. Regina Victoria a Angliei era purttoare a acestei mutaii; printre numeroii si descendeni cu hemofilie se numr i Alexis, fiul arinei Alexandra i a arului Rusiei.

 Hemofilia
Queen Victoria Albert

Alice

Louis

Alexandra

Czar Nicholas II of Russia

Alexis

Figure 9.31

Transmiterea X-linkat dominant

1. Puine caractere/afeciuni se transmit X-linkat dominant. 2. Example:
a.Hipoplazia smalului dentar (smal subire cu anomalii ale coloraiei). b.Trombopatia constitutional (hemoragii severe prin deficite trombocitare).

3. Femeile heterozigote exprim caracterul/afeciunea (frecvent ntr-o form moderat) dar brbaii fac forme mai severe ale bolii.

Transmiterea Y-Linkat
1. Existena caracterele Y-linkate (transmiterea holandric) nu a fost confirmat. Excepii: genele implicate n diferenierea gonadei masculine (gena SRY) i fertilitate. 2. Pilozitatea conductului auditiv pare a fi Ylinkat, dar fenotipul este complex i ar putea fi rezultatul unor gene A.R. i/sau efectul testosteronului.

Caractere sex-influenate
Anumite caractere apar doar la un sex fr a fi determinate de gene situate pe cz. X. Uneori un caracter pare a fi determinat de o alel dominant la un sex i care se manifest recesiv la cellalt sex. Exeplu: alopecia frontal. La brbai alela se manifest dominant ( apare att la genotipurile homo/heterozigote); femeile sunt afectate doar n stare homozigot i fenotipul se caracterizeaz prin pierderea uniform a prului i nu prin alopecie (pr rar) Situaia este mult mai complex.

Transmiterea mitocondrial
Mitocondriile sunt transmise doar de ctre
mam;

Nu exist risc de a avea descendeni

afectai dac boala este prezent la tat
Exemplu clasic: atrofia optic Leber.

Termeni utilizai
Hemizigoi: avnd din nr. de alele, sunt hemizigoi pt. toate alelele situate pe cz.X Expresivitate variabil: variabilitatea semnelor clinice; severitate clinic diferit. Penetran: frecvena manifestrii n fenotip a unei gene. Polialelism: un locus poate fi ocupat de cel puin 3 alele aflate n relaia de dominan/recesivitate sau codominan.

Relaia genotip-fenotip este uneori mult mai complex dect cea sugerat de legile mendeliene
Polialelism Dominana incomplet Penetran Pleiotropie Heterogenitate genetic Caractere poligenice Factori de mediu

Polialelismul i grupele sangvine

Pentru o gen exist mai mult de 3 variante alelice Sistemul de grup sangvin ABO 3 alele: IA, IB,codominante i alela i, recesiv

Figure 9.20

Sistemul de grup sangvin ABO

Tipul de antigene eritrocitare determin tipul de grup sangvin: A, B, AB sau O (nici un antigen).

Grupele sangvine ABO

Table 29.2

Fenotipuri ale descendentilor

Table 4-1

Copyright 2006 Pearson Prentice Hall, Inc.

 Hipercolesterolemia
Dominan incomplet: homozigoii prezint forme clinice mult mai severe ale bolii

Penetrana
Frecvena manifestrii n fenotip a unei mutaii genice Numrul indivizilor purttori ai mutaiei este mai mare dect numrul indivizilor afectai penetrana este incomplet
Neurofibromatoza tip I penetran de 80%

Polidactilia (A.D.): penetran de 60%

Pleiotropia
Pleiotropia reprezint impactul unei gene asupra mai multor caractere Exemplu: siclemia

Individual homozygous for sickle-cell allele Sickle-cell (abnormal) hemoglobin

Abnormal hemoglobin crystallizes, causing red blood cells to become sickle-shaped

Sickled cells

Breakdown of red blood cells

Clumping of cells and clogging of small blood vessels

Accumulation of sickled cells in spleen

Physical weakness

Anemia

Heart failure

Pain and fever

Brain damage

Damage to other organs

Spleen damage

Impaired mental function

Paralysis

Pneumonia and other infections

Rheumatism

Kidney failure

Figure 9.21

Expresivitate variabil
Gradul expresiei fenotipice a unei alele poate fi influenat de interaciunea cu alte gene sau factori de mediu. Fenotipul poate fi mai mult sau mai puin sever la indivizi purttori ai aceleiai mutaii.

Expresivitatea fenotipic este determinat i de locaia respectiv tipul de mutaie

Fibroza chistic

- >500 mutaii descrise - 70% din cazuri - mutaii la nivelul aa 508 - Expresia fenotipic variaz n funcie de mutaie

Gena fibrozei chistice heterogenitate alelic

Heterogenitate a locusurilor: o afeciune este determinat de mutaii ntr-un numr de gene

Surditatea: afeciune A.R. apare n urma unor mutaii diferite n aproximativ 50 gene.

Cum putem ti dac 2 indivizi sunt purttori de mutaii n aceeai gen sau n gene diferite?

Complementation Tests Reveal Whether Individuals Expressing a Recessive Trait Carry Mutations in the Same or Different Genes

2 prini cu surditate au doar copii afectai.

AAbb x aaBB AaBb (toi descendenii sunt dublu heterozigoi i fenotipic normali) Mecanismul genetic al complementrii

Another Inadvertent Complementation Test

2 prini cu albinism au descendeni dublu heterozigoti, neafectai Exist cel puin 2 gene implicate n apariia acestui fenotip.

Caractere poligenice
Un caracter este rezultatul interaciunii mai multor gene

 Alela este: a) form alternativ a genei b) un genotip homozigot c) o gen recesiv Genele care sunt exprimate doar n stare homozigot sunt: A. dominante B. recesive C. codominante D. Purttoare de mutaii

 Teoria c diferite perechi de alele se transmit independent descendenilor este principiul: a) uniformitii hibrizilor din generaia F1; b) segregrii caracterelor n generaia F2; c) asortrii independente a caracterelor n generaia F2

 Dac ambii genitori sunt heterozigoi pentru aceeai mutaie genic ce procent din descendeni vor fi heterozigoi?

 Un individ dublu heterozigot este reprezentat: (a) Aabb (b) AaBb (c) AAbb (d) AABb Cte tipuri diferite de gamei produce un individ cu genotipul AAbb ? n cazul monohibridrii raportul fenotipic este: A. 9 : 3 : 3 : 1 B. 1 : 2 : 1 C. 3 : 1 D. 2 : 1 O singur alel recesiv se exprim fenotipic atunci cnd: A. E situat pe orice cromozom B. E o alel autosomal C. Genotipul este XaX D. Genotipul este XaY.

Problem
Dac un biat are grupa O i sora sa grupa AB, care sunt genotipurile i fenotipurile prinilor?

Biat: O (ii) A B sora AB: (I I )

copyright cmassengale 84

Cte tipuri de gamei sunt produi de un organism heterozigot pentru nloci

1. RrYy: 2n = 22 = 4 tipuri de gamei RY Ry rY ry 2. AaBbCCDd: 2n = 23 = 8 gamei ABCD ABCd AbCD AbCd aBCD aBCd abCD abCD

3. MmNnOoPPQQRrssTtQq: 2n = 26 = 64 gamei
copyright cmassengale 85

Un copil de grup sangvin O nu poate avea prini cu grupele sangvine: 1. B and B 2. A and B 3. O and O 4. AB i O

Boli autozomal dominante sau autozomal recesive

Boala Huntington Fibroza chistic Siclemia Boala Tay-Sachs fenilcetonuria